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PROCEDE-DE PREPARATION.DE.NOUVEAUX AMINOHALOGENOPYRAZOLES ET PRODUITS '.CONFORMES. A CEUX OBTENUS PAR CE PROCEDE,
La présente invention a principalement pour objet un procédé de préparation de 3-amino-5-halogénopyrazoles disubstitués en position 4,4, de formule -
EMI1.1
ou de formule tautomère
EMI1.2
où Ri représente le reste d'un hydrocarbure aliphatique inférieur compor- tant au plus 3 atomes de carbone, R2 le reste d'un hydrocarbure aliphatique, alicyclique ou aromatique monocyclique, et Hal un atome de chlore ou de bro- me, ainsi que leurs sels.
Les composés définis ci-dessus, en particulier le 3-amino-4-méthyl-
EMI1.3
4.-butyl-5bromopyrazole et aussi le 3-am.nno-.-méthyl--butyl-5-chloropyrazole, exercent une action sédative et peuvent être utilisés comme calmants.
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L'invention a aussi pour objets les produits conformes à ceux obtenus par ce procédé.
Ces nouveaux aminopyrazoles sont obtenus en traitant les amino- pyrazolones de formule
EMI2.1
ou de formule tautomère par des agents de chloruration ou de bromuration.
Parmi ceux-ci, les chlorures ou les bromures de l'acide phosphorique, tels que l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore et le'pentabromure de phosphore conviennent particulièrement bien. La réaction est effectuée de préférence à chaud, par exemple à 100 ou au-dessus.
Les produits de départ peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'esters d'acides cyanacétique disubstitués sur l'hydrazine. '
Ces nouveaux aminohalogénopyrazoles sont des bases, à partir desquelles on peut préparer des sels, à l'aide des acides les plus divers, inorganiques ou organiques. Parmi ces sels, ceux des acides employés en thérapeutique, par exemple des acides bromhydrique, salicylique, acétylsa- licylique, sont particulièrement importants.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procé- dé défini ci-dessus; ces produits rie sont toutefois pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes, en tant qu'ils sont employés en thérapeutique humaine.
La mise en oeuvre de l'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après. Les parties en poids et les parties en volume sont dans les mêmes relations que les grammes et les centimètres cubes. Les tem- pératures sont exprimées en degrés C.
Exemple 1.
On chauffe pendant 2 heures, au bain-marie bouillant, 5 parties en poids de 3-amino-4,4-diéthylpyrazolone-(5), obtenue à partir de diéthyl- cyanacétate d'éthyle.et d'hydrazine, avec 20 parties en volume d'oxychlorure de phosphore; le dérivé pyrazolonique passe peu à peu en solution. Lorsque la réaction est terminée, on évapore sous vide la plus grande partie de l'excès de l'oxychlorure de phosphore. On ajoute de l'eau au résidu, en laissant la température du mélange réactionnel monter à 60 environ.
On filtre pour séparer les impuretés insolubles éventuellement présentes et ajoute au filtrat acide un excès d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium.
EMI2.2
On refroidit à environ 25 et essore le 3-amino-l,-diéthyl-5-chloropyrazo- le,.précipité à l'état cristallin, de formule :
EMI2.3
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Le rendement est d'environ 4 parties en poids. Ce.nouveau produit fond en se décomposant à 162 environ. Il est facilement -soluble dans les' acides.
@
Par dissolution dans l'alcool éthylique contenant de l'acide chlorhydrique et addition d'éther, on peut obtenir lé chlorhydrate de ce composé, fondant à 210 .
Exemple 2.
EMI3.1
On broye 4,3 parties de 3-amino--n-butyl-.-méthyl-pyrazolone- (5), obtenue en faisant réagir le n-butyl-méthyl-cyanacétate d'éthyle sur l'hydrazine, 'avec 8,6 parties de pentabromure de phosphore et chauffe'pro- gressivement à 100 . En maintenant à cette température, le mélange se li- quéfie et finalement se solidifie de nouveau. Au bout de 2 heures, on refroidit-et décompose l'excès des composés bromés du phosphore avec de l'eau glacée. Après une digestion assez longue, le bromhydrate du 3-amino-
EMI3.2
4-n-butyl-4-méthyl-5-bromopyrazole se sépare sous forme bien cristallisée.
Le rendement est d'environ 6 parties en poids. Après recri-stallisation dans de l'eau, il est pur -et fond à 206 - 2070.
On dissout à chaud 10 parties en poids du bromhydrate dans 50 parties en volume d'eau. A la solution, on ajoute de l'ammoniaque aqueux en excès, puis essore. Après recristallisation dans de l'eau, le 3-amino-4-
EMI3.3
n-butyl-4-méthyl-5-bromopyrazole libre fond à 144 - 146 .
Formule
EMI3.4
Exemple 3.
EMI3.5
On chauffe 5 parties en poids de 3-amino-.4-phényl---éthyl--py- razolone-(5) et 20 parties en volume d'oxychlorure de phosphore, pendant 3 heures à 1000; le dérivé pyrazolonique passe peu à peu en solution. Le mélange réactionnel refroidi est décomposé avec de la glace et l'on ajoute ensuite un excès de solution aqueuse d'ammoniaque. Après un repos de 2 jours, on extrait le produit précipité à l'aide de chloroforme, on agite la solu- tion chloroformiqué en refroidissant, avec une solution 2 n d'hydroxyde de sodium et évapore à siccité. Après recristallisation dans du méthanol,
EMI3.6
on obtient 4 parties environ en poids, de 3-amino-4-phényl-4-éthyl-5-chlo- ropyrazole, fondant de 163 à 165 , de formule
EMI3.7
Exemple 4.
En opérant de la même manière que dans les exemples 1 à 3 à partir des produits de départ correspondant, de'formule :
EMI3.8
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on peut préparer par traitement à l'aide d'oxychlorure ou d'oxybromure de phosphore, les composés définis au tableau récapitulatif ci-après :
EMI4.1
EMI4.2
<tb> R1 <SEP> R <SEP> Hal <SEP> P.F.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mé <SEP> thyl <SEP> n-butyl <SEP> chlore <SEP> 157
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> méthyl <SEP> iso-butyl <SEP> chlore <SEP> 168
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> méthyl <SEP> iso-butyl <SEP> brome <SEP> 157-159
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> méthyl <SEP> heptyl <SEP> chlore <SEP> 1570
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> méthyl <SEP> cyclohexényle <SEP> chlore <SEP> 180
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> éthyl <SEP> éthyl <SEP> brome <SEP> 165
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> éthyl <SEP> n-butyl <SEP> chlore <SEP> 152-1530
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> éthyl <SEP> n-butyl <SEP> brome <SEP> 1850
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> éthyl <SEP> phényl <SEP> brome <SEP> env.
<SEP> 1450
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-propyl <SEP> n-propyl <SEP> chlore <SEP> 1740
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-propyl <SEP> n-propyl <SEP> brome <SEP> 162-1630
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-propyl <SEP> n-butyl <SEP> chlore <SEP> 1670
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-propyl <SEP> n-butyl <SEP> brome <SEP> 160
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> allyl <SEP> allyl <SEP> chlore <SEP> 1500
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> allyl <SEP> n-butyl <SEP> chlore <SEP> 160-162
<tb>
Les points de fusion indiqués sont, pour la plupart, des tempé- ratures de fusion accompagnée de décomposition.
Les 3-amino-pyrazolones-(5) disubstituées en position 4,4, em- ployées comme produits de départ, peuvent être obtenues par réaction d'un ester cyanacétique disubstitué correspondant sur l'hydrazine.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux détails d'exécution ci-dessus décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW AMINOHALOGENOPYRAZOLES AND COMPLIANT PRODUCTS. TO THOSE OBTAINED BY THIS PROCESS,
The main subject of the present invention is a process for the preparation of 3-amino-5-halogenopyrazoles disubstituted in position 4,4, of formula -
EMI1.1
or tautomeric formula
EMI1.2
where R 1 represents the residue of a lower aliphatic hydrocarbon having not more than 3 carbon atoms, R 2 the residue of a monocyclic aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbon, and Hal a chlorine or bromine atom, as well as their salts.
The compounds defined above, in particular 3-amino-4-methyl-
EMI1.3
4.-Butyl-5bromopyrazole and also 3-am.nno -.- methyl - butyl-5-chloropyrazole, exert a sedative action and can be used as sedatives.
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Another subject of the invention is the products conforming to those obtained by this process.
These new aminopyrazoles are obtained by treating the amino-pyrazolones of formula
EMI2.1
or of tautomeric formula with chlorinating or brominating agents.
Of these, chlorides or bromides of phosphoric acid such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxybromide and phosphorus pentabromide are particularly suitable. The reaction is preferably carried out hot, for example at 100 or above.
The starting materials can be obtained, for example, by reacting esters of disubstituted cyanacetic acids with hydrazine. '
These new aminohalogenopyrazoles are bases, from which salts can be prepared, using the most diverse acids, inorganic or organic. Among these salts, those of the acids used in therapy, for example hydrobromic, salicylic or acetylsalicylic acids, are particularly important.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above; however, these products are not protected by the present patent in themselves, as they are used in human therapy.
The implementation of the invention is illustrated by the nonlimiting examples below. Parts by weight and parts by volume are in the same relationship as grams and cubic centimeters. Temperatures are expressed in degrees C.
Example 1.
5 parts by weight of 3-amino-4,4-diethylpyrazolone- (5), obtained from ethyl diethyl cyanacetate and hydrazine, are heated for 2 hours in a boiling water bath with 20 parts. by volume of phosphorus oxychloride; the pyrazolonic derivative gradually goes into solution. When the reaction is complete, most of the excess phosphorus oxychloride is evaporated off in vacuo. Water is added to the residue, allowing the temperature of the reaction mixture to rise to about 60.
Filtered to separate any insoluble impurities present and added to the acidic filtrate an excess of 10% sodium hydroxide solution.
EMI2.2
The mixture is cooled to about 25 and the 3-amino-1, -diethyl-5-chloropyrazole, precipitated in the crystalline state, of formula:
EMI2.3
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The yield is about 4 parts by weight. This new product melts and decomposes to about 162. It is easily soluble in acids.
@
By dissolving in ethyl alcohol containing hydrochloric acid and adding ether, the hydrochloride of this compound can be obtained, melting at 210.
Example 2.
EMI3.1
4.3 parts of 3-amino-n-butyl -.- methyl-pyrazolone- (5), obtained by reacting ethyl n-butyl-methyl-cyanacetate with hydrazine, are ground, with 8, 6 parts of phosphorus pentabromide and gradually heated to 100. Maintaining at this temperature, the mixture becomes liquid and finally solidifies again. After 2 hours, the excess brominated phosphorus compounds are cooled and decomposed with ice water. After a rather long digestion, the hydrobromide of 3-amino-
EMI3.2
4-n-Butyl-4-methyl-5-bromopyrazole separates out in a well crystallized form.
The yield is about 6 parts by weight. After recrystallization in water, it is pure and melts at 206 - 2070.
10 parts by weight of the hydrobromide are dissolved in 50 parts by volume of water. To the solution, excess aqueous ammonia is added, then filtered off. After recrystallization from water, 3-amino-4-
EMI3.3
Free n-butyl-4-methyl-5-bromopyrazole melts at 144-146.
Formula
EMI3.4
Example 3.
EMI3.5
5 parts by weight of 3-amino-.4-phenyl-ethyl-pyrazolone- (5) and 20 parts by volume of phosphorus oxychloride are heated for 3 hours at 1000; the pyrazolonic derivative gradually goes into solution. The cooled reaction mixture is decomposed with ice and then an excess of aqueous ammonia solution is added. After standing for 2 days, the precipitated product is extracted with chloroform, the chloroform solution is stirred while cooling, with 2 n sodium hydroxide solution and evaporated to dryness. After recrystallization from methanol,
EMI3.6
approximately 4 parts by weight of 3-amino-4-phenyl-4-ethyl-5-chloropyrazole, melting point 163 to 165, of formula
EMI3.7
Example 4.
By operating in the same way as in Examples 1 to 3 from the corresponding starting products, de'formule:
EMI3.8
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the compounds defined in the summary table below can be prepared by treatment with the aid of phosphorus oxychloride or oxybromide:
EMI4.1
EMI4.2
<tb> R1 <SEP> R <SEP> Hal <SEP> P.F.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mé <SEP> thyl <SEP> n-butyl <SEP> chlorine <SEP> 157
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> methyl <SEP> iso-butyl <SEP> chlorine <SEP> 168
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> methyl <SEP> iso-butyl <SEP> bromine <SEP> 157-159
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> methyl <SEP> heptyl <SEP> chlorine <SEP> 1570
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> methyl <SEP> cyclohexenyl <SEP> chlorine <SEP> 180
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ethyl <SEP> ethyl <SEP> bromine <SEP> 165
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ethyl <SEP> n-butyl <SEP> chlorine <SEP> 152-1530
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ethyl <SEP> n-butyl <SEP> bromine <SEP> 1850
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ethyl <SEP> phenyl <SEP> bromine <SEP> approx.
<SEP> 1450
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-propyl <SEP> n-propyl <SEP> chlorine <SEP> 1740
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-propyl <SEP> n-propyl <SEP> bromine <SEP> 162-1630
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-propyl <SEP> n-butyl <SEP> chlorine <SEP> 1670
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> n-propyl <SEP> n-butyl <SEP> bromine <SEP> 160
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> allyl <SEP> allyl <SEP> chlorine <SEP> 1500
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> allyl <SEP> n-butyl <SEP> chlorine <SEP> 160-162
<tb>
The melting points given are, for the most part, melting temperatures accompanied by decomposition.
The disubstituted 3-amino-pyrazolones- (5) at position 4,4, used as starting materials, can be obtained by reaction of a corresponding disubstituted cyanacetic ester with hydrazine.
Of course, the invention is in no way limited to the details of execution described above which have been given only by way of example.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.