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Procédé pour la préparation de céto-hydrophénanthrènes
La présente invention se rapporte à la production de certains composés tels que de nouveaux composés céto-hydrophénan- tréniques particulièrement des l-céto-12-méthyl-7-isopropyl- hydrophénanthrènes.
Les nouveaux composés résultant de la présente invention constituent des intermédiaires de valeur pour la synthèse de cer- tains autres composés notamment des composés des séries des sté- rones, par exemple, les hormones sexuelles et surrénales.
On se propose, conformément à l'invention, de préparer des nouveaux céto-hydrophénanthrènes à partir de certains acides résiniquescomme matière première.
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Dans une synthèse type, conforme à l'invention, 1'acide déhydro-abiétique est estérifié ,formant, par exemple le déhydroabiétate de méthyle, et l'ester est ensuite transformé en un alcool résinique tertiaire par emploi d'un réactif de Grignard. L'alcool résinique tertiaire, par exemple le diphényl-t-dehydroabiétinol, est ensuite traité par de l'acide chromique pour y substituer un oxygène cétonique en position I.
La présente invention a plus particulièrement trait à la réaction de l'alcool résinique tertiaire avec l'acide chromique pour produire une cétone, par exemple le 1-céto-12-méthyl- 7-isopropyl-I, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophénanthrène.
Il est important dans la formation de la cétone, que le noyau hydrophénanthrènique de l'alcool résinique tertiaire à traiter par l'acide chromique, soit un noyau saturé tel que les noyaux des acides déhydroabiétique ou tétrahydroabiétique.
La raison en est que, avec certains autres noyaux contenant par exemple une ou deux doubles liaisons,la stabilité du noyau est insuffisante pour résister au traitement par l'acide chromique. Il est également important, dans la formation de la cétone que l'alcool résinique tertiaire à traiter par l'acide chromique soit conforme à la formule suivante :
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dans laquelle Rl est le noyau hydrophénanthrènique saturé, et R2 est un groupe arylique.
Ainsi, l'alcool résinique tertiaire doit être un alcool forme à l'aide d'un réactif de Grignard arylique, de préférence avec un bromure ou un iodure d'aryle non substitué tel que le bromure de phényl magnésium.
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Il faut également mentionner que le noyau des alcools résiniques tertiaires, qui peut être traité conformément à la présente invention, peut avoir plusieurs substituants différents dans des positions variées dans la mesure où les autres substi- tuants ne sont pas tels qu'ils puissent entrer en compétition dans la réaction souhaitée avec les substituants en position I.
Ainsi des composés hydrophénanthrèniques ayant 1 ou plusieurs groupes aminés ou hydroxyl aromatique entreraient en compétition avec la réaction désirée. D'un autre côté des groupes substituants tels que halogène, alkoxy-et nitro-, n'entrent pas en compétition avec la réaction souhaitée.
Dans un traitement type pour former une cétone, le diphényl-t-déhydroabiétinol est dissous danp de l'acide acétique glacial et à cette solution on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution préparée séparément d'acide chromique. On peut faire la solution d'acide chromique par dissolution de trioxyde de chrome dans une petite quantité d'eau et une grande quantité d'acide acétique glacial. Il est préférable dans cette réaction, que la température de la solution de l'alcool ter- tiaire dans l'acide acétique soit maintenue entre 65 C et 95 C., et mieux encore au voisinage de 80 C. Si la température est nettement inférieure à 65 C. le rendement en cétone est consi- dérablement diminué.
D'un autre côté si la température dépasse nettement 95 C. il se produit une dégradation indésirable du noyau hydrophénanthrènique.
Après le traitement ci-dessus décrit la solution est refroidie à la température ambiante, l'acide acétique est enlevé sous vide, et tout excès d'acide chromique présent est détruit par uh traitement à l'aide d'acide sulfureux aqueux ou d'acide sulfurique dilué. Dans ce traitement on peut substituer du
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bisulfite de soude aqueux à l'acide sulfureux. Au repos la solution se sépare en deux couches,la couche supérieure con- tenant le céto-hydrophénanthrène. Cette couche est alors reprise à l'éther et lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 1%. L'éther est ensuite évaporé,laissant un résidu huileux que l'on distille sous vide.
La distillation donne deux fractions la. première étant de la benzophénone, sous-produit de la réac- t'on, et la deuxième le céto hydrophénanthrène.
Conformément à ce que l'on vient de dire, le diphényl- t-déhydroabiétinol, ayant une structure conforme au diagramme A
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ci-dessous, est converti en I-eta-12-thyl-7-isopropyh.3.23 4,9,10,11,12-octahydrophénanthrène, ayant une structure conforme à la formule B ci-dessous.
FORMULE A
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FORMULE B
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La quantité de solvant, l'acide acétique glacial, n'a pas une importance primordiale, mais doit être suffisante pour dissoudre effectivement l'alcool résinique tertiaire à oxyder
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et l'acide chromique employé. La quantité d'eau doit être assez importante pour dissoudre le Cr03 qui engendrera l'acide chromique.
Il fait éviter un grand excès d'eau pour empêcher la précipitation de l'alcool résinique tertiaire de la solution acétique. Le tri- oxyde de chrome est employé en quantité variant de 2 à 10 fois le rapport moléculaire I : I calculé d'après l'alcool résinique à oxyder et de préférence environ 5 fois.
Dans les exemples ci-dessous, la matière première, le diphényl-t-hydroabiétinol, a été préparé en mettant à réagir le dihydroabiétate de méthyl dans de l'éther avec du bromure de phényl-magnésium, le complexe qui en résulte étant hydrolysé à l'aide d'acide dilué pour former l'alcool. L'alcool tertiaire a ensuite été distillé sous vide, passant entre 186 et 191 C sous un mm Hg.
EXEMPLE 1
5 gr. de diphényl-t-déhydroabiétinol préparé comme ci- dessus indiqué ont été dissous dans 45 ml. d'acide acétique gla- cial et le mélange a été chauffé au bain-marie. On y a ajouté goutte à goutte, et en agitant lentement, pendant une période de
1 heure 3/4, 6 gr. de trioxyde de chrome dissous dans 4 ml. d'eau chaude et 40 ml. d'acide acétique glacial. Lorsque tout l'acide chromique a été ajouté on a continué à agiter et à chauffer à environ 80 C pendant 4 heures 1/2. L'acide acétique a ensuite été enlevé sous vide réduit (trompe à eau) et on a ajouté au ré- sidu vert 200 ml. d'acide sulfureux aqueux dilué et 50 ml.d'acide sulfurique I : I dilué.
Par chauffage au bain-marie il se sépara une huile jaune au-dessus de la solution d'un vert bleu foncé.
Le mélange a été refroidi à la température ambiante et on y a ensuite ajouté 200 ml. d'éther pour dissoudre 1"huile jaune.
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La couche aqueuse, après séparation de l'extrait éthéré, a été agitée 2 fois avec de l'éther frais pour enlever toute la matière organique de la solution aqueuse. L'extrait éthéré a été lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau et ensuite extrait avec 5 parties de 80 ml. d'hydroxyde de sodium à 1% pour en enlever tout l'acide organique sous-produit. La solution éthérée a été de nouveau lavée jusqu'à neutralité et séchée sur du sulfate de soude. On a finalement évaporé l'éther qui a laissé une huile rouge orangé pesant 3,4 gr.
Cette huile distillée sous vide, dans un récipient de Claisen ordinaire, sous une pression de 1 mm.Hg., a donné 2 fractions: la première, une huile jaune mobile distillant au-dessous de 150 C étant de la benzophénone, et la seconde, distillant entre 150 C et 200 C étant du 1-céto- 12-méthyl-7-isopropyl-1,2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophénan- thrène (1,2 gr. rendement 43%) qui est une huile très visqueuse de couleur orangée, et qui après refroidissement, se présente sous la forme d'un solide plastique.
EXEMPLE 2
A une solution de 33 gr. de diphényl-t-hydroabiétinol dans 300 ml. d'acide acétique glacial chaud (80 ) placée sur bain-marie, on a ajouté goutte à goutte et en agitant, une solu- tion de 42 gr. de CrO3 dans 30 ml. d'eau chaude et 280 ml. d'a- cide acétique glacial. L'addition a nécessité 1 heure 1/2, après quoi, le chauffage et l'agitation ont été continués pendant 3 heures à la même température (80 ). L'acide acétique a été dis- tillé sous vide, et on a ajouté de l'acide sulfureux dilué et de l'acide sulfurique aqueux dilué tout en continuant à chauffer au bain-marié.
Après refroidissement, la couche huileuse apparue à la surface de la solution verte, a été extraite à l'éther, donnant une couche éthérée jaune qui après séparation de la
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couche aqueuse a été secouée avec de l'acide sulfurique dilué jusqu'à ce que la couche acide devint claire et incolore.Après lavage à l'eau, l'éther, débarrassé d'acide inorganique, a été extrait avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 1%, fournissant une couche alcaline jaune contenant l'acide organique sous-pro- duit. La couche éthérée a ensuite été lavée à l'eau pour la débarrasser de l'alcali, puis séchée sur sulfate de magnésium; l'éther a été évaporé, laissant, comme ci-dessus dans l'exemple 1, une huile rouge-orangé.
Cette huile, par distillation frac- tionnée sous vide a donné : 1 -une huile jaune distillant entre 140 et 150 C sous 3 mm.Hg.benzophénone; 2 - un distillat passant entre 220 et 230 C sous 7 mm. de mercure qui, à la température ambiante se présente sous forme d'un solide plastique rouge-
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.orangé ; le l-céto-12-B!éthyl-7-isopropyl-13 9101112- octahydrophénanthrène. Le rendement en ce dernier corps a été de 9 gr. : soit 46%.
EXEMPLE 3.
L'effet de la température dans l'oxydation du diphényl- t-hydroabiétinol est indiqué dans le tableau I qui suit. Chaque oxydation a été exactement effectuée conformément au procédé donné dans l'exemple I, à cette exception que les distillations fractionnées sous-vide ont été faites dans une colonne de Hickman modifiée à court passage sous 0,035 mm.Hg. Les rende-
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ments en 1-céto-12-méthyl-7-isopropyl-1,2,3,1r,9,1a,11,12- octahydrophénanthrène obtenus, et exprimés en pourcentage, ne sont donnés qu'à titre de comparaison et ne peuvent donner de valeur d'indication sur les rendements réels qui ont été obte- nus, comme cela a été indiqué par exemple dans les exemples 1 et 2 ; est dû au fond à la perte de cétone sous forme de résidu dans la colonne.
Dans chacune des 4 distillations de
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cet exemple, cette quantité résiduaire a été approximativement la même.
TABLEAU I
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<tb> Résultats <SEP> de <SEP> l'oxydation <SEP> de <SEP> 5,00 <SEP> gr. <SEP> de <SEP> Diphényl-t-déhydroa-
<tb>
<tb> biétinol <SEP> à <SEP> différentes <SEP> températures.
<tb>
<tb>
<tb>
Température <SEP> ( C) <SEP> 50 <SEP> 70 <SEP> 80 <SEP> 90
<tb>
<tb> Rendement <SEP> en <SEP> huile <SEP> de
<tb> l'oxydation <SEP> 2.81 <SEP> g. <SEP> 3,51 <SEP> g. <SEP> 3,50 <SEP> g. <SEP> 3,45 <SEP> g.
<tb>
<tb>
Rendement <SEP> en <SEP> benzophénone <SEP> et
<tb> en <SEP> alcool <SEP> tertiaire <SEP> n'ayant
<tb> pas <SEP> réagi, <SEP> de <SEP> la <SEP> distillation
<tb> fractionnée <SEP> de <SEP> l'huile. <SEP> 1.66 <SEP> g. <SEP> 1.60 <SEP> g. <SEP> 1.40 <SEP> g. <SEP> 1,75 <SEP> g.
<tb>
<tb>
Rendement <SEP> en <SEP> cétone <SEP> de <SEP> la <SEP> distillation <SEP> fractionnée <SEP> de
<tb> l'huile. <SEP> 0.56 <SEP> g. <SEP> 1.11 <SEP> g. <SEP> 1.42 <SEP> g. <SEP> 1.13 <SEP> g.
<tb>
<tb>
Rendement <SEP> % <SEP> en <SEP> cétone <SEP> 11.2% <SEP> 22,2% <SEP> 28,5% <SEP> 22,7%
<tb>
<tb> Résidu <SEP> dans <SEP> la <SEP> colonne <SEP> 0.59 <SEP> g. <SEP> 0,60 <SEP> g. <SEP> 0,59 <SEP> g. <SEP> 0,57 <SEP> g.
<tb>
REVENDICATIONS 1.- Produit qui est un des membres du groupe des
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1-céto-12-méthyl-7-isopropy1-hydrophénanthrènes. 2.- Le -eéto--:thyî-7-i sopropyl-1, 3 ., 9 0 339 2- octahydrophénanthrène.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Process for the preparation of ketohydrophenanthrenes
The present invention relates to the production of certain compounds such as novel keto-hydrophenanthrenic compounds particularly 1-keto-12-methyl-7-isopropyl-hydrophenanthrenes.
The novel compounds resulting from the present invention constitute valuable intermediates for the synthesis of certain other compounds, in particular compounds of the sterone series, for example, the sex and adrenal hormones.
It is proposed, in accordance with the invention, to prepare novel keto-hydrophenanthrenes from certain resin acids as raw material.
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In a typical synthesis, in accordance with the invention, the dehydroabietic acid is esterified, forming, for example, methyl dehydroabietate, and the ester is then converted into a tertiary resin alcohol by use of a Grignard reagent. Tertiary resin alcohol, for example diphenyl-t-dehydroabietinol, is then treated with chromic acid to substitute a ketone oxygen in position I.
The present invention relates more particularly to the reaction of tertiary resin alcohol with chromic acid to produce a ketone, for example 1-keto-12-methyl-7-isopropyl-I, 2, 3, 4, 9 , 10, 11, 12-octahydrophenanthrene.
It is important in the formation of the ketone, that the hydrophenanthrene nucleus of the tertiary resin alcohol to be treated with chromic acid, is a saturated nucleus such as the nuclei of dehydroabietic or tetrahydroabietic acids.
The reason is that with some other rings containing for example one or two double bonds the stability of the ring is insufficient to withstand the treatment with chromic acid. It is also important in the formation of the ketone that the tertiary resin alcohol to be treated with chromic acid conforms to the following formula:
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wherein R1 is the saturated hydrophenanthrene ring, and R2 is an aryl group.
Thus, the tertiary resin alcohol should be an alcohol formed using an aryl Grignard reagent, preferably with an unsubstituted aryl bromide or iodide such as phenyl magnesium bromide.
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It should also be mentioned that the nucleus of tertiary resin alcohols, which can be processed in accordance with the present invention, may have several different substituents in various positions as long as the other substituents are not such as to enter into. competition in the desired reaction with the substituents in position I.
Thus hydrophenanthrene compounds having 1 or more amino or aromatic hydroxyl groups would compete with the desired reaction. On the other hand, substituent groups such as halogen, alkoxy- and nitro- do not compete with the desired reaction.
In a typical process to form a ketone, diphenyl-t-dehydroabietinol is dissolved in glacial acetic acid and to this solution is added dropwise, with stirring, a separately prepared solution of chromic acid. Chromic acid solution can be made by dissolving chromium trioxide in a small amount of water and a large amount of glacial acetic acid. It is preferable in this reaction that the temperature of the solution of the tertiary alcohol in acetic acid is maintained between 65 C and 95 C., and better still in the vicinity of 80 C. If the temperature is significantly lower at 65 ° C. the yield of ketone is considerably reduced.
On the other hand, if the temperature clearly exceeds 95 ° C., undesirable degradation of the hydrophenanthrene nucleus occurs.
After the above-described treatment the solution is cooled to room temperature, the acetic acid is removed in vacuo, and any excess chromic acid present is destroyed by treatment with aqueous sulfurous acid or dilute sulfuric acid. In this treatment we can substitute
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sulphurous acid aqueous sodium bisulphite. On standing the solution separates into two layers, the upper layer containing the ketohydrophenanthrene. This layer is then taken up in ether and washed with a 1% sodium hydroxide solution. The ether is then evaporated, leaving an oily residue which is distilled in vacuo.
Distillation gives two fractions 1a. the first being benzophenone, a byproduct of the reaction, and the second being keto hydrophenanthrene.
In accordance with what has just been said, diphenyl-t-dehydroabietinol, having a structure in accordance with diagram A
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below, is converted to I-eta-12-thyl-7-isopropyh.3.23 4,9,10,11,12-octahydrophenanthrene, having a structure according to formula B below.
FORM A
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FORM B
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The amount of solvent, glacial acetic acid, is not of primary importance, but should be sufficient to effectively dissolve the tertiary resin alcohol to be oxidized
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and the chromic acid employed. The amount of water must be large enough to dissolve the Cr03 which will generate chromic acid.
It avoids a large excess of water to prevent precipitation of tertiary resin alcohol from the acetic solution. The chromium trioxide is used in an amount varying from 2 to 10 times the molecular ratio I: I calculated from the resin alcohol to be oxidized and preferably about 5 times.
In the examples below, the raw material, diphenyl-t-hydroabietinol, was prepared by reacting methyl dihydroabietate in ether with phenyl-magnesium bromide, the resulting complex being hydrolyzed at using dilute acid to form alcohol. The tertiary alcohol was then distilled off under vacuum, passing between 186 and 191 C under one mm Hg.
EXAMPLE 1
5 gr. of diphenyl-t-dehydroabietinol prepared as above indicated were dissolved in 45 ml. of glacial acetic acid and the mixture was heated in a water bath. It was added dropwise, with slow stirring, over a period of
1 hour 3/4, 6 gr. of chromium trioxide dissolved in 4 ml. hot water and 40 ml. glacial acetic acid. When all the chromic acid had been added, stirring and heating was continued at about 80 ° C. for 4 1/2 hours. The acetic acid was then removed under reduced vacuum (water pump) and 200 ml of the green residue was added. of dilute aqueous sulfurous acid and 50 ml. of dilute I: I sulfuric acid.
On heating in a water bath a yellow oil separated above the dark blue green solution.
The mixture was cooled to room temperature and then 200 ml was added. ether to dissolve 1 "yellow oil.
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The aqueous layer, after separation of the ethereal extract, was stirred twice with fresh ether to remove all organic material from the aqueous solution. The ethereal extract was washed until neutral with water and then extracted with 5 parts of 80 ml. 1% sodium hydroxide to remove all organic acid by-product. The ethereal solution was washed again until neutral and dried over sodium sulfate. The ether was finally evaporated which left an orange-red oil weighing 3.4 gr.
This oil, distilled under vacuum, in an ordinary Claisen vessel, under a pressure of 1 mm.Hg., gave 2 fractions: the first, a mobile yellow oil distilling below 150 C being benzophenone, and the second , distilling between 150 C and 200 C being 1-keto-12-methyl-7-isopropyl-1,2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthrene (1.2 gr. yield 43% ) which is a very viscous orange-colored oil which, after cooling, appears in the form of a solid plastic.
EXAMPLE 2
Has a solution of 33 gr. of diphenyl-t-hydroabietinol in 300 ml. of hot glacial acetic acid (80) placed on a water bath, a solution of 42 gr. was added dropwise with stirring. of CrO3 in 30 ml. hot water and 280 ml. glacial acetic acid. The addition required 1 1/2 hours, after which heating and stirring was continued for 3 hours at the same temperature (80). The acetic acid was distilled in vacuo, and dilute sulfurous acid and dilute aqueous sulfuric acid were added while continuing to heat in a water bath.
After cooling, the oily layer which appeared on the surface of the green solution was extracted with ether, giving a yellow ethereal layer which after separation of the
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aqueous layer was shaken with dilute sulfuric acid until the acidic layer became clear and colorless.After washing with water, the ether, freed from inorganic acid, was extracted with hydroxide 1% aqueous sodium, providing a yellow alkaline layer containing the organic acid byproduct. The ethereal layer was then washed with water to rid it of the alkali, then dried over magnesium sulfate; the ether was evaporated leaving, as above in Example 1, an orange-red oil.
This oil, by fractional vacuum distillation, gave: 1 -a yellow oil distilling between 140 and 150 ° C. under 3 mm.Hg.benzophenone; 2 - a distillate passing between 220 and 230 C under 7 mm. mercury which at room temperature appears as a red plastic solid-
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.orangy; 1-Keto-12-B! ethyl-7-isopropyl-13 9101112-octahydrophenanthrene. The yield of the latter body was 9 g. : or 46%.
EXAMPLE 3.
The effect of temperature in the oxidation of diphenyl-t-hydroabietinol is shown in Table I below. Each oxidation was carried out exactly according to the method given in Example I, with the exception that the fractional vacuum distillations were done in a modified short-pass Hickman column at 0.035 mm.Hg. Make them
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1-keto-12-methyl-7-isopropyl-1,2,3,1r, 9,1a, 11,12-octahydrophenanthrene obtained, and expressed as a percentage, are only given for comparison and cannot give an indication of the actual yields which have been obtained, as was indicated for example in Examples 1 and 2; is basically due to the loss of ketone as a residue in the column.
In each of the 4 distillations of
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in this example, this residual amount was approximately the same.
TABLE I
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<tb> Results <SEP> of <SEP> the oxidation <SEP> of <SEP> 5.00 <SEP> gr. <SEP> of <SEP> Diphenyl-t-dehydroa-
<tb>
<tb> bietinol <SEP> at <SEP> different <SEP> temperatures.
<tb>
<tb>
<tb>
Temperature <SEP> (C) <SEP> 50 <SEP> 70 <SEP> 80 <SEP> 90
<tb>
<tb> Yield <SEP> in <SEP> oil <SEP> of
<tb> oxidation <SEP> 2.81 <SEP> g. <SEP> 3.51 <SEP> g. <SEP> 3.50 <SEP> g. <SEP> 3.45 <SEP> g.
<tb>
<tb>
Yield <SEP> in <SEP> benzophenone <SEP> and
<tb> in <SEP> tertiary <SEP> alcohol <SEP> not having
<tb> not <SEP> reacted, <SEP> from <SEP> the <SEP> distillation
<tb> fractional <SEP> from <SEP> oil. <SEP> 1.66 <SEP> g. <SEP> 1.60 <SEP> g. <SEP> 1.40 <SEP> g. <SEP> 1.75 <SEP> g.
<tb>
<tb>
Yield <SEP> in <SEP> ketone <SEP> of <SEP> the <SEP> distillation <SEP> fractional <SEP> of
<tb> oil. <SEP> 0.56 <SEP> g. <SEP> 1.11 <SEP> g. <SEP> 1.42 <SEP> g. <SEP> 1.13 <SEP> g.
<tb>
<tb>
Yield <SEP>% <SEP> in <SEP> ketone <SEP> 11.2% <SEP> 22.2% <SEP> 28.5% <SEP> 22.7%
<tb>
<tb> Residue <SEP> in <SEP> the <SEP> column <SEP> 0.59 <SEP> g. <SEP> 0.60 <SEP> g. <SEP> 0.59 <SEP> g. <SEP> 0.57 <SEP> g.
<tb>
CLAIMS 1.- Product which is a member of the group of
EMI8.2
1-keto-12-methyl-7-isopropy1-hydrophenanthrenes. 2.- The -eeto -: thyî-7-i sopropyl-1,3., 9 0 339 2-octahydrophenanthrene.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.