BE471235A - - Google Patents
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Description
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Procédé de préparation de la dihydrostreptomycine.
La présente invention se rapporte à un procédé de fa- brioation de nouvelles substances antibiotiques à usage thérapeutique, et en particulier à une nouvelle substance antibiotique, la dihydrostreptomyoine et ses sels d'acides, et le procédé pour les préparer par réduction catalytique des sels d'acides de streptomycine.
La streptomycine qui est une substance soluble dans l'eau, lévogyre thermostable, azotée, basique, présentant des propriétés à usage thérapeutique est élaborée par des souches du mioroorganisme, Actinomyces grisous dans un milieu de oulture convenable (Proo. soc.Expl.biol.Med.55, 66-69 (1944). La streptomycine est fortement bactériosta- tique vis-à-vis des organeanismes gram-positifs, y compris
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le Bacillusmycoides et le baoilus oereus et contre les or- ganismes gram-négatifs y compris le Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas aeroginosa et Serratia marcescens.
La streptomycine est obtenue à partir du produit d'éla- boration de A.griseus par adsorption sur du oharbon actif suivie d'élution par un solvant acide d'une manière sembla- ble à celle utilisée pour la streptothricine (Proo.Soc.Expl.
Biol.Med. 49, 207-212 (1942). Le produit brut ainsi obtenu est un sel d'acide de streptomycine tel que le chlorhydrate de streptomycine à activité ou pouvoir faible. L'activité ou pouvoir de cet antibiotique est une mesure de la pureté du produit et est déterminée par des méthodesbiologiques sous forme de l'inhibition de croissance de mioroorganismes tels que E.coli et B.subtilis en comparaison avec un étalon d'activité connue. Le présent procédé pour essayer la strep- tomycine est le même que celui utilisé pour la stroptothri-- aine (J.Bact. 45, 408-409 (avril 1943).
Le sel d'acide de streptomycine brut peut être purifié par des adsorptions et élutions sélectives répétées en uti- lisant un milieu adsorbant tels que de l'oxyde d'aluminium lavé à l'acide. Par ce procédé seul, ou en utilisant ce procédé suivi de la préparation du sel d'hélianthine de la streptomycine oristallisé et transformation ultérieure de celui-ci en sel de l'acide minéral désiré, on obtient es- sentiellement des sels d'acide de streptomycine purs. Ces sels d'acides contiennent trois équivalents d'acide par mole de streptomycine basique.
Alors que les sels d'acide de streptomycine ainsi obte- nus se trouvent sous une forme convenant à l'usage théra- peutique, on a trouvé que ces composés ont certains incon- vénients inhérents comprenant un certain degré d'instabi- lité chimique mis en évidence particulièrement dans un mi- lieu contenant des composés capables de réagir avec les ra- dicaux carbonyles. /1/1// @
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On a trouvé actuellement qu'il est possible d'hydrogé- ner les sels de streptomycine pour former les composés de dihydrostreptomyoine correspondants avec un rendement à peu près quantitatif. Les composés de dihydrostreptomyoine sont approximativement aussi actifs oomme antibiotique que les sels de streptomycine et oonviennent tout aussi bien en application clinique.
L'avantage essentiel des composés de dihydrostreptomyoine par rapport aux sels de streptomycine connus antérieurement réside dans la plus grande stabilité des composés de dihydrostreptomyoine en présence de subs- tances capables de réagir avec les radicaux oarbonyles.
Conformément à la présente invention, la dihydrostrep- tomyoine et ses sels d'acides sont préparés selon un pro- cédé qui comprend comme étapes la réaction d'un sel d'acide de streptomycine avec de l'hydrogène en présence d'un cata- lyseur à base de métal noble, et la récupération du sel de dihydrostreptomyoine correspondant à partir du mélange réaotionnel. Les sels des deux substances antibiotiques sont difficiles à distinguer au point de vue analytique, mais on les distingue immédiatement par le fait que les sels de dihydrostreptomyoine sont stables durant 24 heures dans un léger excès d'hydroxylamine dans une solution aqueuse tampon 9 pH 4 alors que les sels d'acide de streptomycine .correspondants sont totalement inaotivés par ce réactif.
Considérées d'un point de vue plus large, les aspects nouveaux de la présente invention comprennent la substance antibiotique nouvelle et à usage thérapeutique de la classe formée par la dihydrostreptomyoine et ses sels d'acide et le procédé pour les préparer par réduction catalytique des sels d'acide de streptomycine. Les sels d'acide visés par la présente invention sont les sels d'écide dans lesquels la m moitié acide ou bien résista à la,réduction, ou bien, si elle est réduite, ne réagit pas ou évite la réduction de la streptomycine durant le processus de réduction. Des sels
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d'acides appropriés sont les sels d'acides minéraux et les sels d'acides organiques dans lesquels la moitié acide con- tient des groupes non réductibles autres que des liaisons C=C.
Pour réaliser le procédé conformément à la présente invention, on dissout une quantité de sel d'acide de strep- tomycine dans l'eau dans laquelle se trouve à l'état de suspension un catalyseur à base de métal noble tel que du platine métallique, de l'oxyde de platine, du palladium métallique, etc., et le mélange est placé dans une atmos- phère d'hydrogène et secoué ou agité durant un temps suf- fisant pour consommer environ une mole d'hydrogène par mole de sels de streptomycine employée sous pression at- mosphérique. En générale la réaction est plus rapide avec du platine qu'avec du palladium, en utilisant une quantité donnée de catalyseur. La quantité de catalyseur utilisée n'est pas cruciale dans la réaction, bien que la vitesse de réduotion soit accélérée ou diminuée par un accroissement ou une diminution de catalyseur.
Il est aussi bien entendu que la durée requise pour que la réaction soit complète peut être écourtée en effectuant la réaction sous une pression plus forte. - Cornue matières premières, il est possible d'utiliser des concentratsen impurs de sels de streptomycine, mais il est préférable d'utiliser un sel d'acide essentiellement pur tel que le trichlorhydrats de streptomycine dans le procédé.
Après que la réduction est complète, on ête le cataly- seul' par filtration et le composé de dihydrostreptomycine est isolé, de préférence en congelant le filtrat et en sè- chant sous vide à l'état gelé. La base libre, la dihydrostrep- tomyoine, peut être préparée à partir d'un sel d'acide en soumettant une solution du sel d'acide à l'action d'une base ou d'un oxyde basique qui forme plutôt quantitativement un s
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sel insoluble avec l'ion acide du sel de streptomycine.
Ain- si par exemple en faisant réagir une solution aqueuse de sulfate de dihydrostreptomyoine aveo l'équivalent stoeahio- métrique d'hydroxyde de baryum, on précipite le sulfate à l'état de sulfate de, baryum insoluble qu'on élimine immé- diatement par filtration et la base libre peut alors être réoupérée à partir du filtrat par précipitation à partir d'un mélange approprié d'eau et de solvant organique, ou par dessication au froid.
Les formules empiriques pour la streptomycine et la dihydrostreptomyoine sont supposées être respectivement C21H39N7O12 et C21H41N7O12 et dans les exemples ci-joints les formules empiriques pour la dihydrostreptomyoine et ses sels ont été désignées conformément. Il est à noter, tou- tefois, que le nombre d'atomes d'hydrogène dans la molé- cule de streptomycine est douteux, et serait mieux rendu par H37-39. De toute façon, la déhydrostreptomyoine a deux atomes d'hydrogène de plus que la streptomycine.
Les exemples suivants illustrent les méthodes pour ef- fectuer la présente invention, mais il est entendu que ces exemples sont donnés à titre de démonstration et non de limitation.
Exemple 1.- Environ 50 mg. d'oxyde de platine (Pt02.2H20) mis en suspension dans 10 cc d'eau sont réduits par de l'hy- drogène et 48,0 mg de chlorhydrate de streptomycine sont ajoutés. On maintient une atmosphère d'hydrogène et le mé- lange est agité durant environ 1-1 1/2 h. temps pendant le- quel il s'absorbe environ un équivalent molaire d'hydrogène par le chlorhydrate de streptomycine, en plus de l'hydro- gène absorbé par le catalyseur. Le catalyseur-est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est gelé et séché sous vide à l'état gelé. Le chlorhydrate de dihydrostreptomyoine est ainsi récupéré sous forme d'une poudre blanche laquelle
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est ensuite sècheée à environ 56 C sous vide sur P205 du rant 2 heures.
Ce produit a une activité d'environ 762 uni- tés par mg. et présente un pouvoir rotatoire ([alpha])D25= -88,7 (c, 1 % dans l'eau).
Le sel d'hélianthine correspondant est préparé en ajou- tant une solution aqueuse chaude de méthylorange au chlor-
EMI6.1
hydrate de dihydrostreptomyoine dissous dans le méthanol.
Des cristaux oranges à reflet métallique se séparent et la produit obtenu après deux recristallisations à partir de méthanol aqueux possède une activité d'environ 350 unités/mg. et répond à l'analyse partielle suivante: Calculée pour
EMI6.2
LG LL 1N?VliAlHlSl- .Jl.J)- Â lA 50,46; 1.71 5,79; N 14,94.
Trouvé: C 50,22; H 5,76; N 15,17.
Exemple II.- Environ 255 mg. d'oxyde de platine, en sus- pension dans 125 cc d'eau contenant une goutte d'acide ohlorhydrique 2N, sont réduits par l'hydrogène et 1,396 g. de chlorhydrate de streptomycine sont ajoutés. Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène durant 1 h. env. temps durant lequel il se consomme environ un équivalent mo- laire d'hydrogène par mole de trichlorhydrate de strepto- mycine en plus de celui absorbé par le catalyseur.
Le cata- lyseur est ensuite éliminé par filtration et la solution est congelée et sèchée à l'état congelé en produisant un rendement quantitatif de chlorhydrate de dihydrostrep- tomycine sous forme d'un solide blanc grenu ayant une activi- té d'environ 750 unités/mg. et possédant un pouvoir rota- toire ([alpha]) D25 = -849 (ce 1% dans l'eau). Une analyse par- tielle de ce produit est comme suit: calculé pour C21H41N7O12.3HCl : N 14,15; Cl 15,35. Trouvé: N 13,91 Cl 15,36.
EMI6.3
Une partie du chlorhydrate de dihydroatxoptomyoine est transformée en sel d'hélianthine cristallisé par le procédé donné dans l'exemple 1, et le produit ainsi obtenu répond à l'analyse partielle suivante:
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Calculé pour C21H41IV7012(C14g153p3)3 a C 50,59; E 5,53 Trouvé: C 50,89 ; E 5,75.
Exemple III.- Des quantités égales de chlorhydrate de strep tomyoine et de chlorhydrate de dihydrostreptomyoine sont traitées par un peu plus d'un équivalent molaire d'hydroxy- lamine tamponée à pH 4 et abandonnées durant 24 h. à 25 C.
Au bout de ce temps, l'activité antibiotique du sel de streptomycine est complètement détruite, tandis que l'acti- vité du sel de dihydrostreptomyoine reste environ égale à 750 unités/mg.
Exemple IV.- Environ 1,5 g' de sulfate de streptomycine est dissous dans environ 125 cc d'eau et on ajoute 0,3 g. de catalyseur au platine (Pt02.2H20). Le mélange est seooué mécaniquement tandis qu'une atmosphère d'hydrogène est maintenue dans la cuve à réaction. Après 1 h. environ, 1 mole d'hydrogène a été absorbée par mole de sulfate de streptomyoine en plus de l'hydrogène absorbé par le cataly- seur. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est congelé et séché à l'état congelé en donnant avec un rendement essentiellement quantitatif du sulfate de dihydrostreptomyoine sous forme d'une poudre blanche volu- mineuse. Ce produit présente une activité d'environ 700
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unit és/mg. et un pouvoir rotatoire (Q()5 = -782 ( c, 1,5 %- dans l'eau).
La formule empirique de ce produit est:
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(C21H41N7012)2.3H2Sfl4. Exemple V.- Environ 2,9 g. de chlorhydrate de streptomycine sont dissous dans 100 ce d'eau et on ajoute 0,3 g. de cata- lyseur formé de palladium métallique, préparé conformément
EMI7.4
à Willstatter et Waldauhmidt-Leitz, Ber. 54, 123 (1921'). Le mélange est placé dans une atmosphère d'hydrogène et secoué mécaniquement. L'absorption d'hydrogène est lente et après deux heures d'agitation environ, on ajoute 0,5rg. de oataly- seur au palladium afin d'accélérer la vitesse de réduction.
Il s'absorbe environ 1 mole d'hydrogène par mole de chlorhy-
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drate de streptomycine après environ 24 h. d'agitation. Le catalyseur estséparé par filtration et le filtrat estcon- gelé et séché sous vide à l'état congelé, en produisant du chlorhydrate de dihydrostreptomycine sous forme d'un solide blanc grenu, ayant une activité d'environ 700 unités/ mg etun pouvoir rotatoire ([alpha]) D25 = -82 (c, 1,0 % dans l'eau) Exemple VI. - A environ 428 mg.de sulfate de dihydrostrep- tomycine dans environ 5 oc. d'eau on ajoute lentement 3,8 cc d'une solution d'hydroxyde de baryum à 0,465 N. Le sulfate de baryum formé est éliminé par filtration.
Des es- sais pour déceler les ions baryum et sulfate dans le fil- trat clair incolore, sont négatifs. Le filtrat est alors mé- langé à un volume d'acétone provoquant une lente séparation d'un préoipité microcristallin pesant environ 110 mg. La solution surnageante est mélangée à environ 10 volumes d'acé- tone, provoquant la séparation d'un second jet de produit blanc microoristallin pesant environ 150 mg. Les deux jets de base libre, de dihydrostreptomycine, présentent une ac- tivité d'environ 750 unités/mg. et un pouvoir rotatoire ([alpha]) D25 = -92 (c,l % dans une solution tampon à pH 7,0).
Lorsqu'ils sont chauffés pur un micro-bloc, les cristaux de la base libre acquièrent une légère couleur jaune à envi- ron 130 C et fondent en une masse molle à 195-205 C avec formation d'une couleur brun-orange et avec dëpart d'une fai- ble quantité de gaz. La formule empirique de la base libre est : C21H41N7O12.
Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
- ------------------------ 1/ Procédé de préparation de la dihydrostreptomycine et de ses sels d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel d'acide de streptonycine sur l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de métal noble, en ce qu'on récupère ensuite le sel correspondant de dihydrostreptomyoine à partir du mélange réactionnel. <Desc/Clms Page number 9>2/ Procédé suivant la revendication 1, dans lequel une solution aqueuse, d'un sel d'acide de streptomycine est hy- drogéné jusqu'à ce qu'environ 1 mole d'hydrogène ait été absorbée par mole de sel de streptomycine.3/ Procédé suivant les revendications 1 et 2, dans le- quel on utilise comme catalyseur de l'oxyde de platine.4/ Procédé suivant les revendications 1 à 3, dans le- quel le chlorhydrate de streptomycine est mis en réaction aveo l'hydrogène et dans lequel on récupère du chlorhydrate de dihydrostreptomyoine à partir du mélange réactionnel.5/ Procédé suivant les revendications 1 à 3, dans le- quel du sulfate de streptomycine est mis en réaotion avec de l'hydrogène et on récupère du sulfate de dihydrostrep- tomyoine à partir du mélange réaotionnel.6/ Procédé suivant les revendications 1 à 5, aaraaté- risé en ce qu'on élimine le composé salin du sel d'acide de la dihydrostreptomycine obtenu par addition au sel en question de l'équivalent stoeahiométrique d'une base qui forme avec le composé salin en question un composé insolu- ble, en ce qu'on sépare par filtration le composé insolu- ble, et en ce qu'on récupère à partir du filtrat, la base libre de la dihydrostreptomyoine.7/ Procédé de prépatation de la dihydrostreptomycine et de ses sels d'acide essentiellement comme décrit.8/ La dihydrostreptomyoine, un composé basique soluble dans l'eau ayant pour formule empirique C21H4N7O12, et un pouvoir rotatoire d'environ ([alpha] )D25= -92 (c, 1,0 % dans un tampon à pH 7,0), une activité antibiotique d'environ 750 unités/mg. fondant à 195-205 C avec décomposition,et ses sels d'acides lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant les revendications 1 à 7.9/ Lessels d'aoide de la dihydrostreptomycine lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant les revendications 1 <Desc/Clms Page number 10> à 5 ou 7.10/ Le chlodrhydrate de dihdyrostroptomycine lorsqu'il est préparé par un prooédé suivant les revendications 4 ou 7 Il/ Le sulfate de dihydrostreptomycine lorsqu'il est préparé par un procédé suivant les revendications 5 ou 7.12/ La diydrostreptomycine lorsqu'elle est préparée par un procédé suivant les revendications 6 ou 7... @
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