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"Procédé de préparation d'amines du groupe de l'indane.
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir de nouvelles aminés, lorsqu'on fait agir sur des composés de l'indane dont un groupe aminoalcoyl est fixé au moya@@ ali- cyclique qui port en outre un groupe hydroxyle libre ou sub- stitué, des agents capables de scinder ce dernier groupe en
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même temps que l'atome d'hydrogène fixe à un atome de carbone
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vo à, si J1 av.e formation d'une double liaison, et qu'on trans" forsie le cas échéant ces aminés en leurs composés d'anuco- niums.
Pour préparer les prod ui ts initiaux de ce Genre qui n'ont pas encore été décrits jusque présent, on procède par exemple de la rnani'3re suivante: On fait réagir des indanones avec des composés carbonyliquen et des substances qui contien- nent le groupement Les indanones entrant en due compte sont a-ilisi que ses dérivés sub-
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stitués dans l'un ou dans les deux noyaus, les substituants
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étant par exemple des groupes hydroxyles, alc;oxy, aralcoxyt acyloxy;) alcoyle9 N02r arr;inogt'nes, alcoylami.nogenes, acy1.... amino-bries, carba.loo:,y ou dos aLomea d'halogène, te, Pour cette réaction en emploiera comme cojnposé ;.arbo:1%liqae i10taJ21- ment le fcrmaJ.d6hy.:.1G" parmi les composes possédant le groupe- ment 'N11 on ;WllttolDbl'a :p0.1' exemple 18.
Il à. z <5 tl.>. y 1, 1;ni 1,: : e . la di- é ï il ,y À aZl À n e la dipropyla.nn.net la li ï. b i,lt y 1 1" à. i'i e la mcthylëthyl" amine.. la inc t iJà;1 ;,rsp y.l.at<j,ne , à a, m é i; h ylj¯b e :.> ;#y.î, a,zài n.e la, ,-1é lh;j.lL -. stéa.rflamine la di i.i.l, yF. aJ7-.l nc la diéthanolamine, la .<né ;;1.-iyli -.. am : iié: ; lL ' é t li-yi xnir e i ' ii.Il, ylami1J. e ; la d 1µ shyfl!;3J:1. ;ioé 1:lijTl zwi ine , l'aniline, la N--'méthyl--.ani'!.ine.. les iapii. tj:1 x.m in : s la pipéri- digne, la moi:pho li ne , l a pyrrol.i-.dine, ], / im L de.:.; Q?w i ne , ,1-a thia- zolid i{18, la t sl t J:a?>.à>. i r o 1 s o qaiL n o 1. é 1. ne , la P m':.i1yd.t'<)iluj. noJA :I.nc: la phenomorpholine, ].
Ju=> :i,;>.;J py r i à ii >.>< e ; 1 1; 1.> o :iz j,=l x. ;? ii; o i;, jr:. à.. d jr. =: 1- ' a;.i:1. ;.i.o "ùhi a ;; o.l .. l, s b en z,j.lL eoeÀ n .t.i> ' " iz o l ; leur:?, :3 ;3 6 :i i.<;.é substi- tuëa dans le n?jra:o. ou a.ssi. j.. i.. " aa:;r,qa;.1.1,a.qi>-e Les aminés p.i;.é>'5, 1=é.e<s son'.. employées avanta.or.secnt #...=i=xs. for.ne de leurs ela.,
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Les aminocétones ainsi obtenues peuvent être réduites de manière connue en oarbinols correspondants. Comme agent réduc- teur approprié, on employera par exemple les amalgames tels que l'amalgame de sodium ou d'aluminium, l'hydrogene active oata- lytiquement en employant alors comme catalyseur,% par exemple la platine. le palladium ou le nickel, etc.
Mais on pourra aussi employer. des agents qui agissent comme les composés de Grignard pour transformer legroupement #CO en un groupement #C#R, dans lequel R représente par exemple un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle. Les composés carbinoliques définie ci-dessus peuvent cependant aussi être préparés autrement. On peut les préparer par exemple en faisant réagir avec des amines les halogène-al- coyl-indanes convenablement substitues. On obtient aussi des produits initiaux appropriés en faisant réagir des indanones avec de la cyanhydrine et en réduisant les nitriles obtenus en amines correspondantes.
Dans tous ces composes carbinoliques, le groupe hydroxyle peut le cas échéant être substitué, c'est-à-dire esté- @ifié, par exemple par des acides carboxyliques tels que les acides acétique, propionique ou benzoïque, par des acides sul- foniques ou halogènehydriques ou par des acides xanthogéniques, ou éthérifié par exemple par un reste benzylique ou triphényl- méthylique.
La scission du groupe hydroxyle libre ou substitué que porte le noyau alicyclique, avec formation d'une double liai- son, suivant le procédé de la présente invention, peut être effectuée au moyen des agents connus pour cette réaction. On peut par exemple scinder un groupe hydroxyle libre en faisant
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agir des acides minéraux, avantageusement dans desdissol- vante tels que l'acide acétique glacial, l'alcool, le dio- xane, etc., ou en faisant agir du chlorure de zinc, des bisulfates, de l'acide formique, acétique, oxalique, on
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toluénesulfoniqwe, des anhydrides ou des halogénures d'acides, tels que l'anhydride acétique, le chlorure de benzoyle, le pentoxyde de phosphore ou des halogénures du phosphore,
des sels d'acides carboxyliques ou des catalyseurs tels que l'iode.
La scission d'un groupe hydroxyle tertiaire tel qu'on l'ob- tient par exemple en effectuant la réaction de Grignard mention- née plus haut, peut aussi avoir lieu le cas échéant, en faisant agir un agent de Grignard à température élevée. Un groupe hydroxyle estérifi@ correspondant peut être scindé non seulement avec les agents précitée, mais éventuellement aussi avec des
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hydroxydes alealirs ou des bases aloalino-terreuses, des car- bonates, des sels d'acides carboxyliques,, des bases organiques telles que la pyri'Une, la diméthy).ani1iner etc,, Au lieu d i - ployer les agents précités, ou en combinaison avec ces agents, on peut aussi cpére." à température élevée et/on sous pression réduite. Le cas échéant on cpère aussi en présenee de gaz in- différents.
Au liez de soinder directement 1"acide halogênehy- drique des éthers-se.s diacides halogénehydriques, on peut aussi remplacer 1"halogène de manière connue par un reste d'ammonium quaternai" et scinder ce reste, Les produits >btenus par le procédé de la présente invention sont des <;11inoalcoyl-indènes qui distillent en g.5 néra.l sans se décorasse:- et forment des sels solubles dans
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l'eau, cristallisant bien,-A titre d'exemple on mentionnera les produits finals suivants :
le 2-(diméthylamino-méthyl)- indènej, le 2-(diéthyleaflino-methyl)-indéne, le 2-(dipropylamino- mêthy.l)-indêne, le 2-(dibatylamino-môthyl)-mdéne, le 2-(N-pi- péridino-mëthyiDdene, le 2'-(N-morpholino-mêthyl)-:indene, le 2-(1'= diméthylaminc-éthyl)-indêne, le 2-(2t-p1pér1dino-éthyl)-in- d'àae, le 2-(1-diéthylamino-leéthyl-éthyl)-indène9 le 2- (méthylamino-méthyl )..indene les 1-alcoyl-2-(dialooylamino- méthyl)-indénes, les l-phényl-2-(dialooyl-amino-methyl)-in- diènes, les 2(diooylamino-méthyl)-3-alooyl--'indène6, ainsi
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que leurs produits de substitution au noyau,
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Les am1'loalcoyl-indênes peuvent être transformes le
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cas échéant par des méthodes en elles-'mêmes connues en com-
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posés d"as3S!Oïiit'.ais correspondants, par exemple en ellore-,
brome-- on <oiie-alcyla/ces et aralcoyla.tea en dielcoyleO- oulfonates, en alcoyle- ou aryle-sulfonatose été.
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Les exemples suivants illustrent la présente inven-
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tion sans toutefois la l:i...."I1:tte:!:'. Sauf mention spéciale les quantités indiquées ; a ntendent en poids.
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l,mnïndie 1, On chauffe à l' éb;..li t:lOr1p au ré:i::r':Lgérant à reflux² pendant 1/4 d'heure:, 1 partie de chlorhydrate du 1,-a-oxy- 2'-(N-pipëridino'"méthyl)-indanep de formule
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fondant à 206,5 - 27 e avec 10 parties d'un mélange d'acide
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acétique glacial et d'acide chlorhydrique concentré en pro-
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portion de 4:1, On évapore la solution réactionllalle et sèche 8oigneu&GI11Ën-J"t; le résidu, sous un vide élève.
On obtient ainsi des Ck'15'c'1:...,: fondât à 2,34-.236 Ce prUuÍ 1; est le chlorhydrate du 2-- i--p1p xi vraaruiny. )-.ndn de formules
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qui, déjà aprés une rec+j.stai1iLsa.t.lon dans #1 mélange de a1- coal est d'ëther acétique (1:3), possède le point de fusion constant 4? 235'"2?7 - La base mise en liberté,, dCi:t..'1 p,d'éboO 9 1;j7-kttt. forme iine ruasse ;:': :g..i'"c... .i.2.'sy ;i'oniazrit à 36-"57 , f,J*1.ie;:ent s*1<.ni;?,; dans la plupart t1iH::': d"\.EïOl'\i"2.\J';8" Comme produite :ln1,tlau:;{ on PEH':t1; aussi e41j >],#;<r<##3" les "'".'il'.';Gi. ri'.'L;" et les 2i ':y:f'w'n.' j.Ty.l¯';:r' Ci,-,.' t.:!?.e-:''.fi1'CGâ:'",:.,''.:' ;5'.;' ?1.,,a.-.JjT,Y'".
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2-(N-pipéridino-méthyl)-indane, par exemple les éthen@-sels des aoides acétique,propionique, benzoique, les éthers-sels d'acides sulfoniques et l'éther-oxyde benzilique.
Pour prépayer les produits initiaux, on peut opérer par exemple de la manière @uivante:
On chauffe à l'ébullition, au réfrigérant à reflux, en remuant, 6,6 parties d'a-indanone dissous dans 30 ocm d'alcool absolu, avec 3,75 parties de paraformaldéhyde et 6,2 parties de chlorhydrate de pipéridine.Lorsqu'il s'est formé une solution homogène, on remue encore 1/2 hetxre. On ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et refroidit ; il se sépare de beaux cristaux qu'on essore et Recristallise dans un mélange d'alcool et d'éther acétique (1:4).Le ohlor- hydrate du 1-oxo-2-(N-piperidino-méthyl)-indane ainsi obtenu, de formule :
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fond à l'état pur à 2140 en se décomposant. Pour réduire ce chlorhydrate)un en dissout 53,2 parties dans 900 parties d'eau et introduit lentement dans la solution refroidie à la glace, en remuant, 600 parties d'amalgame de sodium à 5%. On ajoute simultanément, goutte à goutte, 150 parties d'acide acétique à 50% de façon que la réaction soit toujours faiblement acide.
Lorsque la réaction est terminée on filtre, alcali-aise le fil- trat avec une solution de carbonate de sodium et reprend dans de l'éther la base hutleuse qui s'est sépara. On sèche la
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solution éthérée sur du carbonate de potassium puis évapora l'éther. On dissout le résidu huileux dans 10 fois son poids d'éther acétique et neutralise cette solution avec la. quan- tité calculée d'acide chlorhydrique dissous dans de l'éther acétique. Les cristaux qui se séparant sont un mélange des deux dérivés 1-indanols isomères possibles, les chlorhydrates du 1-a- et du 1-ss-oxy-2-(N-piperidino-méthyl)-indane.
On obtient le composé a en recristallisant le mélange dans un mélange d'alcool et d'éther acétique (1:2); il fond à 206,5 - 207 et forme un benzoate fondant à 165-166 . On obtient le composé ss à partir des eaux-mères en transformant le chlorhydrate en base libre et en distillant l'huile obtenue; p.d'éb.0,1 128- 129 . Le chlorhydrate de cette base fond à 169-170 .
Exemple 2.
On chauffe pendant peu de tempe à l'ébullition 1 partie du chlorhydrate du 1-ss-oxy-2-(N-pipéridino-méthyl)-indane, de formule :
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fondant à 169-170 , (obtenu par exemple suivant les indioa- tions de l'exemple 1) avec 2 parties d'acide chlorhydrique, et évapore la solution réactionnelle à sec dans le vide. On
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obtient ainsi le chlorhydrate du 2-(N-pipéridino-méthyl)-- indène décrit à. l'exemple 1, fondant à 235-237 , partir duquel on peut isoler la base libre fondant à 36-37 .
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On dissout 1,1 partie de 2 (rd.-pipéridxnométhy.)¯ indène dans 2 parties d'acétone et chauffe peu de temps avec 1 partie d'iodure de méthyle. La cristallisation a bientôt lieu. L'iodométhylate obtenu fond à 168-170 (cristallisé dans un mélange d'alcool et d'éther acétique).
On secoue pendant quelques heures 3,5 parties de cet iodométhylate en présence d'eau,avec 2 parties de chlo- rure d'argent fraîchement préparé, filtre et évapore la solu- tion aqueuse., On obtient ainsi le ohlorométhylate de 2-(N-
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pïpéridirio-méthyl)-îndène, de formule:
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qui forme des cris-taux facilement solubles dans l'eau.
On obtient de manière analogue aussi le diméthylsul- fonate fondant à 115-117 .
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;&xerrU2.le !..
On chauffe 1/2 heure à l'ébullition, au réfrigérant à z-eflux, iuie solution de 1 partie du mélange des chlorhydra- tes de 1-oxy-2-(N-morpho1ino-méthyl)-indene stéréoisomères,
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de formule générale :
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dans 10 parties d'acide acétique glacial, avec 3 parties d'acide chlorhydrique concentré, On évapore la solution ré- actionne'.ne; le résidu cristallise après l'avoir séché soigneu-
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sement, Le chlorhydrate de 2-.(N-morpholino-.méthyl)-indéne> de formule:
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ainsi obtenu, recristallise dans de l'alcool, fond à 234-235 .
La base libre bout à 115-120 sous une pression de 0,2 mm, Point de fusion 57-59 ,
Pour préparer le produit initial on peut opérer par exemple de la façon suivants:
On chauffe lentement, en remuant,5,3 parties d'a-
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-ndanone, . p3 partie de paraformaldéhyde et 4-,92 parties de chlorhydrate de morpholine, dans 30 parties de dicxane Il se produit rapidement une vive réaction qu'on laisse se produire sans continuer de chauffer. Ce mélange réactionnel homogène se remplit au bout de peu de temps d'une masse
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-ristalline VOlt;Ul1ineuse. Après avoir refroidi on filtre et recristallise dans de l'alcool à 98%.
Le chlorhydrate de
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1-oxo-2-.(N-morpholino-méthà,1)<-inàene, de formule 9
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ainsi obtenu, fond à 160-161 . On hydrogène 1 partie de ce chlorhydrate dans 10 parties d'acide acétique glacial, en présence de 0,1 partie d'oxyde de platine. Lorsque la quan- tité calculée d'hydrogène a été absorbéep on interrompt l'hy- drogénation et filtre le platine de la solution d'acide acé- tique glaciale Cette solution contient les chlorhydrates des
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1-e-oxy- et 1-p-oxy-2-(X-morpholino-méthyl)-indanes isomères peut être Immédiatement traitée avec de l'acide chlorhydrique concentré pour scinder l'eau.
Exemple-4.
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On dissout 1 partie du mélange des l'-oxy-2-(dimethyl- asino-mëth.yD-in&anee stéréoloombres, de formule:
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/5rêparé par exemple par oondensation de 1'a-inàanone avec le :formaldéhyde et la d:hBëthylamine, et réduction du 1-oxo-2- (diméthylamino=métll)-indane ainsi obtenu avec de l'amalgame d (1 aluminium) dans 3 parties d'acide bromhydxique à 48% et abandonne cette solution pendant quelques jours à elle-même.
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Puis on met la base en liberté; p d i h ç .0005 c Le chlorhydrate, recristallisé dans un mélange d'alcool et d'éther acétique.forme des cristaux fondant à 209-210 .
Ce produit est le chlorhydrate du 2-(diméthylamino-méthyl)-indène, de formu-
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On obtient de manière analogue par exemple le 5-méthoxy- 2-(N-pipéridino-méthyl)-indène soue forme d'une huile cristal- lisant lorsqu'on l'abandonne à elle-même, d'un p.d'éb. 0.07 134-136 . donnant un chlorhydrate fondant à 192-194 ; on peut aussi obtenir d'autres dérivés analogues possédant des groupa alcoxy ou hydroxyles, par exemple en position 5 ou 7, ainsi que des dérivés substitués dans le noyau alicyclique, par exem- ple par des groupes alcoyles,
Exemple 5.
A une solution de 3,7 parties du mélange des 1-méthyl-
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i-oxy-2-(N-pipéridino-méthyl)-îndanes stéréoîaomères de for- mule :
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dans 37 parties d'acide acétique glacial, on ajout 8 parties
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d'acide chlorhydrique concentre, chauffe ,a solution d'un rouge
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bordeaux 1/4 d'heure à l'ébullition et évapore à ses- Le résidu cristallin est le chlorhydrate de l-méthyl-2-(N-pipéri- dino-méthyl)-indene de formule:
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qui,recristallisé dans de l'alcool à 95% donne des cristaux prismatiques fondant à 259 . La base libre bout à 125-127 sous une pression de 0,15 mm.
Pour préparer le produit initial on peut.opérer par exemple-de la façon suivante
A partir d'une solution refroidie à la glace de 53,2 parties du chlorhydrate de l-oxo-2-(N-pipéridino-méthyl)-indane décrit à l'exemple 1, se décomposant à 214 , on libère la base au moyen d'ammoniaque et la reprend dans de l'éther. La solution dans l'éther, soigneusement séchée, est introduite goutte à goutte dans une solution de Grignard préparée à par- tir de 60 parties d'iodure de méthyle et de 11,5 parties de tournure de magnésium dans de l'éther, de façon que le mélange réactionnel se maintienne à l'ébullition.
On chauffe à l'ébul- lition encore 1/4 d'heure au 'bain-marie et décompose avec de la glaee et une solution de chlorure d'ammonium. Il se forme une émulsion qui, par addition d'acide acétique à 50% se sépare en deux Couches, On évapore la couche éthérée séchée, et remue le résidu avec de 1 éther de pétrole (point d'é@ullition 50 ). La fraction soluble dans l'éther de pétrole
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contient les -métlyiIwoxyy2(Imipr.daz49mét'ra.)-.zaranes isomères et peut être immédiatement soumise à la scission d'eau.
On peut préparer de manière analogue les 1-éthyl-
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1-oxy-2-(Hpipéri.dixxa-mtbyl)indanes isomères et à partir de ceux-ci le l-éthyl-2-(N-pipéridino-méthyl)-indène de for- mule :
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Pod'éb. 0911:;2=1'}5 .. Le chlorhydrate fond 6 242-243 0 Le l-phényl-2-(N-p1pér1dino-méthyl)-1ndène prépa- ré de manière analogue forme une huile d'un p.d'éb. 0,4 190 et un chlorhydrate fondant à 230-232 .
Lorsqu'on emploie comme produits initiaux les
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1-orty-2-jN-pipéridino-méihyl)-indanes qui portent en posi- tion 1 par exemple un groupe a.11ylep éthynyle ou vinyle, on obtient les 1-allyl- 1-éthynyl- ou l-vinyl-2-(N-pipéridino- mèthyl)-îndènes C01'x'es pondants" ËSSi.A', On dissout J. partie du .éla..ngc des A-oxy-2 .(né- Lié ihyl HtrOT-somèra d rnu>zii>,1 ;
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dans 5 parties d'acide iCJhlorhyd1:'i).ue concentré et abandonne le tout pendant 24 heures à lui-même. Puis on chauffe 1/2 neure à 50 , dilue avec de l'eau et met la base en liberté.
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PQd'ébQ O06 76-78 , Le chlorhydrate de cette base recriotal- lisé dans un mélange d'alcool et d'éther acétique, forme des feuillets incolores fondant à 212-213 .
Ce chlorhydrate est
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le chlorhydrate du 2-(métbylamino-méthyl}indene de formule:
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Le produit initial peut être préparé par exemple de la façon suivante-.
On chauffe peu de ternes à l'ébullition 5,3 parties
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dU=1ndanone 1,32 partie Ae paraformaldéhyde et 6 parties de bromhydrate de méthylbenzyl-amine dans 30 parties de dio- mane. De la solution réactionnelle homogène il se sépare en
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refroidissant le brornhydrate du 1-oxo=2-(N=méthylbenzylamino- m6thyl).nindaP.1e de forMule:
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fendant a 153=.154 Co A une solution aqueuse v refroidie à la glacer de 22,4 parties de ce composa, on ajoute lentement!. en remuant, 540 parties d'amalgame de sodium à 5%.
En ajoutant
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s.1Jn;t1.1;,@,r<\(.n.t goutte à goutte, de 1" acide acétique à 50%9
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hn< int,À?:j3 .i;..,oàn.J'=k,:,,i z:'éaclà.oan<#lLl> ableasu i,ot.'<.=Sn 1;ii filtre et met en liberté la base du filtrat acide. On la pu-
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rii'1o par distillation.
La fraction qui distille à 160-I'TO sous une pression de 091 mm est un mélange des 1-oxy-2-(Nméthylbenzyl-amino-méthyl}-indanee et6àréoiaomëree Pour scinder le groupa benzyle, on secoue une solution alcoolique de 6,4 parties de ce produit, en présence de 0,1 partie de noir de palladium dans une atmosphère d'hydrogène à 40-50 . La quan- tité d'hydrogène calculée pour 1 molécule est absorbée. Aprêe
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avoir filtre et évapore, on alealinine avec une solution d;hy- droxyde de sodium et obtient ainsi le mélange des 1-oxy-2- (mêthyla!Bino-'méthy3.)-iiic!anes etdrécisombreso duquel on peut immédiatement scinder de l'eau.
Reveudieatione : La pré@ente intention a pour objet:
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1.) Un procédé de préparation de nouvelles amines, consistant à faire agir sur des composta de l'indane dont un groupe amino- alooyl est fixe au noyau alicyclique qui porte en outre un
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groupe hydroxyle libro ou substitue# des agents capables de scinder ce dernier groupe @n même tempo que l'atome d'hydrogène fixé à un atome de carbone voisin, avec .formation d'une double liaison, et à transformer le cas échéant ces amines en leurs composes d'ammoniums.
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2.) Ce progéd6 peut être en outre oaraotérisé par les points suivants pris ensemble ou séparément:
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o ) Où emploie gomme produits 1nitiatc les 2-amino- métnylbindanes 3'a.o.s.aas:.aaa dont le noyau zlioyclique .Porte un groupe hydroxyle libre on subetitud.
.b.) On emploie comme produits initiaux les X<-03<y-2- :.pipéridztl,' indanev 3.) Les 2=aminoalaoylindène5 en tant que aa.raaia teïma par le procédé défini sous' 1 et 2 a b ou oes mêiaes produits obtenus par tout autre pro0éd6e pour ?ea ' 4 ,,râ.¯. cation? antrest que la théragautiqUaà .
4,o) Les m''.i7.HCaRd'3'1.,'t".Xb4Râ#31S o.i'1'=Gî;iâ,n43'',.'et"d.o' pour leurs emplois autres que la x purqa.s:. , 5 0) 'Le (pd.cidxé3;hyl) =re pour ses ;;.. tions'autres que la thérapeutique