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"Procédé de préparation d'amines du groupe de l'indane.
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir de nouvelles aminés, lorsqu'on fait agir sur des composés de l'indane dont un groupe aminoalcoyl est fixé au moya@@ ali- cyclique qui port en outre un groupe hydroxyle libre ou sub- stitué, des agents capables de scinder ce dernier groupe en
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même temps que l'atome d'hydrogène fixe à un atome de carbone
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vo à, si J1 av.e formation d'une double liaison, et qu'on trans" forsie le cas échéant ces aminés en leurs composés d'anuco- niums.
Pour préparer les prod ui ts initiaux de ce Genre qui n'ont pas encore été décrits jusque présent, on procède par exemple de la rnani'3re suivante: On fait réagir des indanones avec des composés carbonyliquen et des substances qui contien- nent le groupement Les indanones entrant en due compte sont a-ilisi que ses dérivés sub-
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stitués dans l'un ou dans les deux noyaus, les substituants
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étant par exemple des groupes hydroxyles, alc;oxy, aralcoxyt acyloxy;) alcoyle9 N02r arr;inogt'nes, alcoylami.nogenes, acy1.... amino-bries, carba.loo:,y ou dos aLomea d'halogène, te, Pour cette réaction en emploiera comme cojnposé ;.arbo:1%liqae i10taJ21- ment le fcrmaJ.d6hy.:.1G" parmi les composes possédant le groupe- ment 'N11 on ;WllttolDbl'a :p0.1' exemple 18.
Il à. z <5 tl.>. y 1, 1;ni 1,: : e . la di- é ï il ,y À aZl À n e la dipropyla.nn.net la li ï. b i,lt y 1 1" à. i'i e la mcthylëthyl" amine.. la inc t iJà;1 ;,rsp y.l.at<j,ne , à a, m é i; h ylj¯b e :.> ;#y.î, a,zài n.e la, ,-1é lh;j.lL -. stéa.rflamine la di i.i.l, yF. aJ7-.l nc la diéthanolamine, la .<né ;;1.-iyli -.. am : iié: ; lL ' é t li-yi xnir e i ' ii.Il, ylami1J. e ; la d 1µ shyfl!;3J:1. ;ioé 1:lijTl zwi ine , l'aniline, la N--'méthyl--.ani'!.ine.. les iapii. tj:1 x.m in : s la pipéri- digne, la moi:pho li ne , l a pyrrol.i-.dine, ], / im L de.:.; Q?w i ne , ,1-a thia- zolid i{18, la t sl t J:a?>.à>. i r o 1 s o qaiL n o 1. é 1. ne , la P m':.i1yd.t'<)iluj. noJA :I.nc: la phenomorpholine, ].
Ju=> :i,;>.;J py r i à ii >.>< e ; 1 1; 1.> o :iz j,=l x. ;? ii; o i;, jr:. à.. d jr. =: 1- ' a;.i:1. ;.i.o "ùhi a ;; o.l .. l, s b en z,j.lL eoeÀ n .t.i> ' " iz o l ; leur:?, :3 ;3 6 :i i.<;.é substi- tuëa dans le n?jra:o. ou a.ssi. j.. i.. " aa:;r,qa;.1.1,a.qi>-e Les aminés p.i;.é>'5, 1=é.e<s son'.. employées avanta.or.secnt #...=i=xs. for.ne de leurs ela.,
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Les aminocétones ainsi obtenues peuvent être réduites de manière connue en oarbinols correspondants. Comme agent réduc- teur approprié, on employera par exemple les amalgames tels que l'amalgame de sodium ou d'aluminium, l'hydrogene active oata- lytiquement en employant alors comme catalyseur,% par exemple la platine. le palladium ou le nickel, etc.
Mais on pourra aussi employer. des agents qui agissent comme les composés de Grignard pour transformer legroupement #CO en un groupement #C#R, dans lequel R représente par exemple un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle. Les composés carbinoliques définie ci-dessus peuvent cependant aussi être préparés autrement. On peut les préparer par exemple en faisant réagir avec des amines les halogène-al- coyl-indanes convenablement substitues. On obtient aussi des produits initiaux appropriés en faisant réagir des indanones avec de la cyanhydrine et en réduisant les nitriles obtenus en amines correspondantes.
Dans tous ces composes carbinoliques, le groupe hydroxyle peut le cas échéant être substitué, c'est-à-dire esté- @ifié, par exemple par des acides carboxyliques tels que les acides acétique, propionique ou benzoïque, par des acides sul- foniques ou halogènehydriques ou par des acides xanthogéniques, ou éthérifié par exemple par un reste benzylique ou triphényl- méthylique.
La scission du groupe hydroxyle libre ou substitué que porte le noyau alicyclique, avec formation d'une double liai- son, suivant le procédé de la présente invention, peut être effectuée au moyen des agents connus pour cette réaction. On peut par exemple scinder un groupe hydroxyle libre en faisant
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agir des acides minéraux, avantageusement dans desdissol- vante tels que l'acide acétique glacial, l'alcool, le dio- xane, etc., ou en faisant agir du chlorure de zinc, des bisulfates, de l'acide formique, acétique, oxalique, on
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toluénesulfoniqwe, des anhydrides ou des halogénures d'acides, tels que l'anhydride acétique, le chlorure de benzoyle, le pentoxyde de phosphore ou des halogénures du phosphore,
des sels d'acides carboxyliques ou des catalyseurs tels que l'iode.
La scission d'un groupe hydroxyle tertiaire tel qu'on l'ob- tient par exemple en effectuant la réaction de Grignard mention- née plus haut, peut aussi avoir lieu le cas échéant, en faisant agir un agent de Grignard à température élevée. Un groupe hydroxyle estérifi@ correspondant peut être scindé non seulement avec les agents précitée, mais éventuellement aussi avec des
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hydroxydes alealirs ou des bases aloalino-terreuses, des car- bonates, des sels d'acides carboxyliques,, des bases organiques telles que la pyri'Une, la diméthy).ani1iner etc,, Au lieu d i - ployer les agents précités, ou en combinaison avec ces agents, on peut aussi cpére." à température élevée et/on sous pression réduite. Le cas échéant on cpère aussi en présenee de gaz in- différents.
Au liez de soinder directement 1"acide halogênehy- drique des éthers-se.s diacides halogénehydriques, on peut aussi remplacer 1"halogène de manière connue par un reste d'ammonium quaternai" et scinder ce reste, Les produits >btenus par le procédé de la présente invention sont des <;11inoalcoyl-indènes qui distillent en g.5 néra.l sans se décorasse:- et forment des sels solubles dans
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l'eau, cristallisant bien,-A titre d'exemple on mentionnera les produits finals suivants :
le 2-(diméthylamino-méthyl)- indènej, le 2-(diéthyleaflino-methyl)-indéne, le 2-(dipropylamino- mêthy.l)-indêne, le 2-(dibatylamino-môthyl)-mdéne, le 2-(N-pi- péridino-mëthyiDdene, le 2'-(N-morpholino-mêthyl)-:indene, le 2-(1'= diméthylaminc-éthyl)-indêne, le 2-(2t-p1pér1dino-éthyl)-in- d'àae, le 2-(1-diéthylamino-leéthyl-éthyl)-indène9 le 2- (méthylamino-méthyl )..indene les 1-alcoyl-2-(dialooylamino- méthyl)-indénes, les l-phényl-2-(dialooyl-amino-methyl)-in- diènes, les 2(diooylamino-méthyl)-3-alooyl--'indène6, ainsi
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que leurs produits de substitution au noyau,
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Les am1'loalcoyl-indênes peuvent être transformes le
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cas échéant par des méthodes en elles-'mêmes connues en com-
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posés d"as3S!Oïiit'.ais correspondants, par exemple en ellore-,
brome-- on <oiie-alcyla/ces et aralcoyla.tea en dielcoyleO- oulfonates, en alcoyle- ou aryle-sulfonatose été.
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Les exemples suivants illustrent la présente inven-
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tion sans toutefois la l:i...."I1:tte:!:'. Sauf mention spéciale les quantités indiquées ; a ntendent en poids.
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l,mnïndie 1, On chauffe à l' éb;..li t:lOr1p au ré:i::r':Lgérant à reflux² pendant 1/4 d'heure:, 1 partie de chlorhydrate du 1,-a-oxy- 2'-(N-pipëridino'"méthyl)-indanep de formule
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fondant à 206,5 - 27 e avec 10 parties d'un mélange d'acide
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acétique glacial et d'acide chlorhydrique concentré en pro-
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portion de 4:1, On évapore la solution réactionllalle et sèche 8oigneu&GI11Ën-J"t; le résidu, sous un vide élève.
On obtient ainsi des Ck'15'c'1:...,: fondât à 2,34-.236 Ce prUuÍ 1; est le chlorhydrate du 2-- i--p1p xi vraaruiny. )-.ndn de formules
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qui, déjà aprés une rec+j.stai1iLsa.t.lon dans #1 mélange de a1- coal est d'ëther acétique (1:3), possède le point de fusion constant 4? 235'"2?7 - La base mise en liberté,, dCi:t..'1 p,d'éboO 9 1;j7-kttt. forme iine ruasse ;:': :g..i'"c... .i.2.'sy ;i'oniazrit à 36-"57 , f,J*1.ie;:ent s*1<.ni;?,; dans la plupart t1iH::': d"\.EïOl'\i"2.\J';8" Comme produite :ln1,tlau:;{ on PEH':t1; aussi e41j >],#;<r<##3" les "'".'il'.';Gi. ri'.'L;" et les 2i ':y:f'w'n.' j.Ty.l¯';:r' Ci,-,.' t.:!?.e-:''.fi1'CGâ:'",:.,''.:' ;5'.;' ?1.,,a.-.JjT,Y'".
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2-(N-pipéridino-méthyl)-indane, par exemple les éthen@-sels des aoides acétique,propionique, benzoique, les éthers-sels d'acides sulfoniques et l'éther-oxyde benzilique.
Pour prépayer les produits initiaux, on peut opérer par exemple de la manière @uivante:
On chauffe à l'ébullition, au réfrigérant à reflux, en remuant, 6,6 parties d'a-indanone dissous dans 30 ocm d'alcool absolu, avec 3,75 parties de paraformaldéhyde et 6,2 parties de chlorhydrate de pipéridine.Lorsqu'il s'est formé une solution homogène, on remue encore 1/2 hetxre. On ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et refroidit ; il se sépare de beaux cristaux qu'on essore et Recristallise dans un mélange d'alcool et d'éther acétique (1:4).Le ohlor- hydrate du 1-oxo-2-(N-piperidino-méthyl)-indane ainsi obtenu, de formule :
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fond à l'état pur à 2140 en se décomposant. Pour réduire ce chlorhydrate)un en dissout 53,2 parties dans 900 parties d'eau et introduit lentement dans la solution refroidie à la glace, en remuant, 600 parties d'amalgame de sodium à 5%. On ajoute simultanément, goutte à goutte, 150 parties d'acide acétique à 50% de façon que la réaction soit toujours faiblement acide.
Lorsque la réaction est terminée on filtre, alcali-aise le fil- trat avec une solution de carbonate de sodium et reprend dans de l'éther la base hutleuse qui s'est sépara. On sèche la
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solution éthérée sur du carbonate de potassium puis évapora l'éther. On dissout le résidu huileux dans 10 fois son poids d'éther acétique et neutralise cette solution avec la. quan- tité calculée d'acide chlorhydrique dissous dans de l'éther acétique. Les cristaux qui se séparant sont un mélange des deux dérivés 1-indanols isomères possibles, les chlorhydrates du 1-a- et du 1-ss-oxy-2-(N-piperidino-méthyl)-indane.
On obtient le composé a en recristallisant le mélange dans un mélange d'alcool et d'éther acétique (1:2); il fond à 206,5 - 207 et forme un benzoate fondant à 165-166 . On obtient le composé ss à partir des eaux-mères en transformant le chlorhydrate en base libre et en distillant l'huile obtenue; p.d'éb.0,1 128- 129 . Le chlorhydrate de cette base fond à 169-170 .
Exemple 2.
On chauffe pendant peu de tempe à l'ébullition 1 partie du chlorhydrate du 1-ss-oxy-2-(N-pipéridino-méthyl)-indane, de formule :
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fondant à 169-170 , (obtenu par exemple suivant les indioa- tions de l'exemple 1) avec 2 parties d'acide chlorhydrique, et évapore la solution réactionnelle à sec dans le vide. On
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obtient ainsi le chlorhydrate du 2-(N-pipéridino-méthyl)-- indène décrit à. l'exemple 1, fondant à 235-237 , partir duquel on peut isoler la base libre fondant à 36-37 .
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On dissout 1,1 partie de 2 (rd.-pipéridxnométhy.)¯ indène dans 2 parties d'acétone et chauffe peu de temps avec 1 partie d'iodure de méthyle. La cristallisation a bientôt lieu. L'iodométhylate obtenu fond à 168-170 (cristallisé dans un mélange d'alcool et d'éther acétique).
On secoue pendant quelques heures 3,5 parties de cet iodométhylate en présence d'eau,avec 2 parties de chlo- rure d'argent fraîchement préparé, filtre et évapore la solu- tion aqueuse., On obtient ainsi le ohlorométhylate de 2-(N-
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pïpéridirio-méthyl)-îndène, de formule:
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qui forme des cris-taux facilement solubles dans l'eau.
On obtient de manière analogue aussi le diméthylsul- fonate fondant à 115-117 .
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;&xerrU2.le !..
On chauffe 1/2 heure à l'ébullition, au réfrigérant à z-eflux, iuie solution de 1 partie du mélange des chlorhydra- tes de 1-oxy-2-(N-morpho1ino-méthyl)-indene stéréoisomères,
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de formule générale :
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dans 10 parties d'acide acétique glacial, avec 3 parties d'acide chlorhydrique concentré, On évapore la solution ré- actionne'.ne; le résidu cristallise après l'avoir séché soigneu-
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sement, Le chlorhydrate de 2-.(N-morpholino-.méthyl)-indéne> de formule:
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ainsi obtenu, recristallise dans de l'alcool, fond à 234-235 .
La base libre bout à 115-120 sous une pression de 0,2 mm, Point de fusion 57-59 ,
Pour préparer le produit initial on peut opérer par exemple de la façon suivants:
On chauffe lentement, en remuant,5,3 parties d'a-
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-ndanone, . p3 partie de paraformaldéhyde et 4-,92 parties de chlorhydrate de morpholine, dans 30 parties de dicxane Il se produit rapidement une vive réaction qu'on laisse se produire sans continuer de chauffer. Ce mélange réactionnel homogène se remplit au bout de peu de temps d'une masse
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-ristalline VOlt;Ul1ineuse. Après avoir refroidi on filtre et recristallise dans de l'alcool à 98%.
Le chlorhydrate de
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1-oxo-2-.(N-morpholino-méthà,1)<-inàene, de formule 9
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ainsi obtenu, fond à 160-161 . On hydrogène 1 partie de ce chlorhydrate dans 10 parties d'acide acétique glacial, en présence de 0,1 partie d'oxyde de platine. Lorsque la quan- tité calculée d'hydrogène a été absorbéep on interrompt l'hy- drogénation et filtre le platine de la solution d'acide acé- tique glaciale Cette solution contient les chlorhydrates des
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1-e-oxy- et 1-p-oxy-2-(X-morpholino-méthyl)-indanes isomères peut être Immédiatement traitée avec de l'acide chlorhydrique concentré pour scinder l'eau.
Exemple-4.
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On dissout 1 partie du mélange des l'-oxy-2-(dimethyl- asino-mëth.yD-in&anee stéréoloombres, de formule:
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/5rêparé par exemple par oondensation de 1'a-inàanone avec le :formaldéhyde et la d:hBëthylamine, et réduction du 1-oxo-2- (diméthylamino=métll)-indane ainsi obtenu avec de l'amalgame d (1 aluminium) dans 3 parties d'acide bromhydxique à 48% et abandonne cette solution pendant quelques jours à elle-même.
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Puis on met la base en liberté; p d i h ç .0005 c Le chlorhydrate, recristallisé dans un mélange d'alcool et d'éther acétique.forme des cristaux fondant à 209-210 .
Ce produit est le chlorhydrate du 2-(diméthylamino-méthyl)-indène, de formu-
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On obtient de manière analogue par exemple le 5-méthoxy- 2-(N-pipéridino-méthyl)-indène soue forme d'une huile cristal- lisant lorsqu'on l'abandonne à elle-même, d'un p.d'éb. 0.07 134-136 . donnant un chlorhydrate fondant à 192-194 ; on peut aussi obtenir d'autres dérivés analogues possédant des groupa alcoxy ou hydroxyles, par exemple en position 5 ou 7, ainsi que des dérivés substitués dans le noyau alicyclique, par exem- ple par des groupes alcoyles,
Exemple 5.
A une solution de 3,7 parties du mélange des 1-méthyl-
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i-oxy-2-(N-pipéridino-méthyl)-îndanes stéréoîaomères de for- mule :
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dans 37 parties d'acide acétique glacial, on ajout 8 parties
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d'acide chlorhydrique concentre, chauffe ,a solution d'un rouge
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bordeaux 1/4 d'heure à l'ébullition et évapore à ses- Le résidu cristallin est le chlorhydrate de l-méthyl-2-(N-pipéri- dino-méthyl)-indene de formule:
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qui,recristallisé dans de l'alcool à 95% donne des cristaux prismatiques fondant à 259 . La base libre bout à 125-127 sous une pression de 0,15 mm.
Pour préparer le produit initial on peut.opérer par exemple-de la façon suivante
A partir d'une solution refroidie à la glace de 53,2 parties du chlorhydrate de l-oxo-2-(N-pipéridino-méthyl)-indane décrit à l'exemple 1, se décomposant à 214 , on libère la base au moyen d'ammoniaque et la reprend dans de l'éther. La solution dans l'éther, soigneusement séchée, est introduite goutte à goutte dans une solution de Grignard préparée à par- tir de 60 parties d'iodure de méthyle et de 11,5 parties de tournure de magnésium dans de l'éther, de façon que le mélange réactionnel se maintienne à l'ébullition.
On chauffe à l'ébul- lition encore 1/4 d'heure au 'bain-marie et décompose avec de la glaee et une solution de chlorure d'ammonium. Il se forme une émulsion qui, par addition d'acide acétique à 50% se sépare en deux Couches, On évapore la couche éthérée séchée, et remue le résidu avec de 1 éther de pétrole (point d'é@ullition 50 ). La fraction soluble dans l'éther de pétrole
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contient les -métlyiIwoxyy2(Imipr.daz49mét'ra.)-.zaranes isomères et peut être immédiatement soumise à la scission d'eau.
On peut préparer de manière analogue les 1-éthyl-
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1-oxy-2-(Hpipéri.dixxa-mtbyl)indanes isomères et à partir de ceux-ci le l-éthyl-2-(N-pipéridino-méthyl)-indène de for- mule :
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Pod'éb. 0911:;2=1'}5 .. Le chlorhydrate fond 6 242-243 0 Le l-phényl-2-(N-p1pér1dino-méthyl)-1ndène prépa- ré de manière analogue forme une huile d'un p.d'éb. 0,4 190 et un chlorhydrate fondant à 230-232 .
Lorsqu'on emploie comme produits initiaux les
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1-orty-2-jN-pipéridino-méihyl)-indanes qui portent en posi- tion 1 par exemple un groupe a.11ylep éthynyle ou vinyle, on obtient les 1-allyl- 1-éthynyl- ou l-vinyl-2-(N-pipéridino- mèthyl)-îndènes C01'x'es pondants" ËSSi.A', On dissout J. partie du .éla..ngc des A-oxy-2 .(né- Lié ihyl HtrOT-somèra d rnu>zii>,1 ;
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dans 5 parties d'acide iCJhlorhyd1:'i).ue concentré et abandonne le tout pendant 24 heures à lui-même. Puis on chauffe 1/2 neure à 50 , dilue avec de l'eau et met la base en liberté.
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PQd'ébQ O06 76-78 , Le chlorhydrate de cette base recriotal- lisé dans un mélange d'alcool et d'éther acétique, forme des feuillets incolores fondant à 212-213 .
Ce chlorhydrate est
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le chlorhydrate du 2-(métbylamino-méthyl}indene de formule:
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Le produit initial peut être préparé par exemple de la façon suivante-.
On chauffe peu de ternes à l'ébullition 5,3 parties
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dU=1ndanone 1,32 partie Ae paraformaldéhyde et 6 parties de bromhydrate de méthylbenzyl-amine dans 30 parties de dio- mane. De la solution réactionnelle homogène il se sépare en
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refroidissant le brornhydrate du 1-oxo=2-(N=méthylbenzylamino- m6thyl).nindaP.1e de forMule:
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fendant a 153=.154 Co A une solution aqueuse v refroidie à la glacer de 22,4 parties de ce composa, on ajoute lentement!. en remuant, 540 parties d'amalgame de sodium à 5%.
En ajoutant
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s.1Jn;t1.1;,@,r<\(.n.t goutte à goutte, de 1" acide acétique à 50%9
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hn< int,À?:j3 .i;..,oàn.J'=k,:,,i z:'éaclà.oan<#lLl> ableasu i,ot.'<.=Sn 1;ii filtre et met en liberté la base du filtrat acide. On la pu-
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rii'1o par distillation.
La fraction qui distille à 160-I'TO sous une pression de 091 mm est un mélange des 1-oxy-2-(Nméthylbenzyl-amino-méthyl}-indanee et6àréoiaomëree Pour scinder le groupa benzyle, on secoue une solution alcoolique de 6,4 parties de ce produit, en présence de 0,1 partie de noir de palladium dans une atmosphère d'hydrogène à 40-50 . La quan- tité d'hydrogène calculée pour 1 molécule est absorbée. Aprêe
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avoir filtre et évapore, on alealinine avec une solution d;hy- droxyde de sodium et obtient ainsi le mélange des 1-oxy-2- (mêthyla!Bino-'méthy3.)-iiic!anes etdrécisombreso duquel on peut immédiatement scinder de l'eau.
Reveudieatione : La pré@ente intention a pour objet:
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1.) Un procédé de préparation de nouvelles amines, consistant à faire agir sur des composta de l'indane dont un groupe amino- alooyl est fixe au noyau alicyclique qui porte en outre un
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groupe hydroxyle libro ou substitue# des agents capables de scinder ce dernier groupe @n même tempo que l'atome d'hydrogène fixé à un atome de carbone voisin, avec .formation d'une double liaison, et à transformer le cas échéant ces amines en leurs composes d'ammoniums.
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2.) Ce progéd6 peut être en outre oaraotérisé par les points suivants pris ensemble ou séparément:
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o ) Où emploie gomme produits 1nitiatc les 2-amino- métnylbindanes 3'a.o.s.aas:.aaa dont le noyau zlioyclique .Porte un groupe hydroxyle libre on subetitud.
.b.) On emploie comme produits initiaux les X<-03<y-2- :.pipéridztl,' indanev 3.) Les 2=aminoalaoylindène5 en tant que aa.raaia teïma par le procédé défini sous' 1 et 2 a b ou oes mêiaes produits obtenus par tout autre pro0éd6e pour ?ea ' 4 ,,râ.¯. cation? antrest que la théragautiqUaà .
4,o) Les m''.i7.HCaRd'3'1.,'t".Xb4Râ#31S o.i'1'=Gî;iâ,n43'',.'et"d.o' pour leurs emplois autres que la x purqa.s:. , 5 0) 'Le (pd.cidxé3;hyl) =re pour ses ;;.. tions'autres que la thérapeutique
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"Process for the preparation of amines of the indane group.
The Applicant has found that new amines can be obtained when reacting indane compounds in which an aminoalkyl group is attached to the alicyclic medium which additionally bears a free or substituted hydroxyl group. , agents capable of splitting the latter group into
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same time as the hydrogen atom attaches to a carbon atom
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vo to, if J1 av.e formation of a double bond, and that these amines are transforested if necessary into their anuconium compounds.
To prepare the initial products of this kind which have not yet been described so far, the following procedure is carried out, for example: Indanones are reacted with carbonyl compounds and substances which contain the group The indanones entering into due account are also its sub-
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stituated in one or in both nuclei, the substituents
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being for example hydroxyl groups, alk; oxy, aralkoxyt acyloxy;) alcoyle9 N02r arr; inogt'nes, alcoylami.nogenes, acy1 .... amino-bries, carba.loo:, y or back aLomea of halogen, te For this reaction will be employed as a cojnposé; .arbo: 1% liqae i10taJ21- ment fcrmaJ.d6hy.:.1G "among the compounds having the group 'N11 on; WllttolDbl'a: p0.1' example 18.
He has. z <5 tl.>. y 1, 1; ni 1 ,:: e. la di- é ï there, there is aZl À n e la dipropyla.nn.net la li ï. b i, lt y 1 1 "à. i'i e mcthylëthyl" amine .. la inc t iJà; 1;, rsp y.l.at <j, ne, à a, m é i; h ylj¯b e:.>; # y.î, a, zài n.e la,, -1é lh; j.lL -. stea.rflamine di i.i.l, yF. aJ7-.l nc diethanolamine, la. <ne ;; 1.-iyli - .. am: iié:; l 'é t li-yi xnir e i' ii.Il, ylami1J. e; the d 1µ shyfl!; 3J: 1. ; ioé 1: lijTl zwi ine, aniline, N - 'methyl -. ani'!. ine .. iapii. tj: 1 x.m in: s pipéri- digne, me: pho li ne, l a pyrrol.i-.dine,], / im L de.:.; Q? W i ne,, 1-a thia- zolid i {18, la t sl t J: a?>. To>. i r o 1 s o qaiL n o 1. é 1. ne, la P m ':. i1yd.t' <) iluj. noJA: I.nc: phenomorpholine,].
Ju =>: i,;> .; J py r i to ii>.> <E; 1 1; 1.> o: iz j, = l x. ;? ii; o i ;, jr :. to .. d jr. =: 1- 'a; .i: 1. ; .i.o "ùhi a ;; o.l .. l, s b en z, j.lL eoeÀ n .t.i> '" iz o l; their:?,: 3; 3 6: i i. <;. é substituted in the n? jra: o. or a.ssi. j .. i .. "aa:; r, qa; .1.1, a.qi> -e The amines pi; .é> '5, 1 = é.e <s are' .. used avanta.or.secnt # ... = i = xs. for.ne of their ela.,
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The aminoketones thus obtained can be reduced in a known manner to the corresponding oarbinols. As a suitable reducing agent, for example, amalgams such as sodium or aluminum amalgam, oatalytically active hydrogen are employed, for example, platinum as catalyst. palladium or nickel, etc.
But we can also use. agents which act like the Grignard compounds to transform the #CO group into a # C # R group, in which R is for example an alkyl, aralkyl or aryl group. The carbinolic compounds defined above can however also be prepared otherwise. They can be prepared, for example, by reacting the suitably substituted halogen-alkyl-indanes with amines. Appropriate initial products are also obtained by reacting indanones with cyanohydrin and reducing the nitriles obtained to the corresponding amines.
In all these carbinolic compounds, the hydroxyl group can optionally be substituted, that is to say esterified, for example by carboxylic acids such as acetic, propionic or benzoic acids, by sulphonic acids. or hydrhalogen or with xanthogenic acids, or etherified, for example, with a benzyl or triphenyl-methyl residue.
Cleavage of the free or substituted hydroxyl group carried by the alicyclic ring, with formation of a double bond, according to the process of the present invention, can be effected by means of agents known for this reaction. For example, a free hydroxyl group can be cleaved by making
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acting with mineral acids, advantageously in dissolving agent such as glacial acetic acid, alcohol, dio-xane, etc., or by causing zinc chloride, bisulphates, formic acid, acetic acid, to act, oxalic, we
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toluénesulfoniqwe, anhydrides or halides of acids, such as acetic anhydride, benzoyl chloride, phosphorus pentoxide or phosphorus halides,
salts of carboxylic acids or catalysts such as iodine.
The scission of a tertiary hydroxyl group as obtained, for example, by carrying out the Grignard reaction mentioned above, can also take place, if necessary, by causing a Grignard agent to act at an elevated temperature. A corresponding esterified hydroxyl group can be cleaved not only with the aforementioned agents, but optionally also with
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hydroxides alealirs or aloalino-earth bases, carbonates, salts of carboxylic acids, organic bases such as pyri'Une, dimethyl) .ani1iner etc ,, Instead of deploying the aforementioned agents, or in combination with these agents, it is also possible to prepare at elevated temperature and / or under reduced pressure. If necessary, also in the presence of indifferent gases.
Instead of directly separating 1 "hydrhalogen acid from hydrochloric acid ethers-esters, it is also possible to replace 1" halogen in a known manner with a quaternary ammonium residue "and to split this residue. The products> obtained by the process of the present invention are <; 11inoalkyl-indenes which distill in g.5 nera.l without decorating: - and form soluble salts in
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water, which crystallizes well, by way of example the following end products may be mentioned:
2- (dimethylamino-methyl) - indenej, 2- (diethyleaflino-methyl) -indene, 2- (dipropylamino-methyl) -indene, 2- (dibatylamino-methyl) -mdene, 2- ( N-pi- peridino-mëthyiDdene, 2 '- (N-morpholino-methyl) -: indene, 2- (1' = dimethylaminc-ethyl) -indene, 2- (2t-p1per1dino-ethyl) -in- of αae, 2- (1-diethylamino-leethyl-ethyl) -indene9 2- (methylamino-methyl) .. indene 1-alkyl-2- (dialooylamino-methyl) -indenes, 1-phenyl-2 - (dialooyl-amino-methyl) -in- dienes, the 2 (diooylamino-methyl) -3-alooyl - 'indene6, as well
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than their nucleus substitutes,
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Am1'loalkyl indene can be transformed on
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where appropriate by methods known in themselves in particular
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posed of as3S! Oïiit'.ais corresponding, for example in ellore-,
bromine-- on <oiie-alkyla / ces and aralcoyla.tea in dielcoylO- oulfonates, en alkyl- or aryl-sulfonatose.
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The following examples illustrate the present invention.
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tion without however the l: i .... "I1: head:!: '. Unless otherwise specified, the quantities indicated; tend by weight.
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l, mnïndie 1, One heats with eb; .. li t: lOr1p at d: i :: r ': Lgérant at reflux² for 1/4 hour :, 1 part of hydrochloride of 1, -a-oxy - 2 '- (N-piperidino' "methyl) -indanep of formula
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melting at 206.5 - 27th with 10 parts of an acid mixture
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glacial acetic and concentrated hydrochloric acid in pro-
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4: 1 portion. The reaction solution is evaporated and the residue is dried under high vacuum.
We thus obtain Ck'15'c'1: ...,: melt at 2.34-.236 Ce prUuÍ 1; is the hydrochloride of 2-- i - p1p xi truearuiny. ) -. ndn of formulas
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which, already after a rec + j.stai1iLsa.t.lon in # 1 mixture of a1- coal is acetic ether (1: 3), has constant melting point 4? 235 '"2? 7 - The liberated base ,, dCi: t ..' 1 p, éboO 9 1; j7-kttt. Form iine ruasse;: ':: g..i'" c .. . .i.2.'sy; i'oniazrit at 36- "57, f, J * 1.ie;: ent s * 1 <.ni;?,; in most t1iH :: ': d" \. EïOl '\ i "2. \ J'; 8" As produced: ln1, tlau:; {on PEH ': t1; also e41j>], #; <r <## 3 "the" '".'il'. '; Gi. ri'. 'L;" and the 2i ': y: f'w'n.' j.Ty.l¯ ';: r' Ci, - ,. ' t.:!?. e -: ''. fi1'CGâ: '",:.,' '.:'; 5 '.;' ? 1. ,, a .-. JjT, Y '".
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2- (N-piperidino-methyl) -indane, for example the ethers-salts of acetic, propionic and benzoic acids, the ethers-salts of sulfonic acids and the ether-benzilic oxide.
To prepay the initial products, we can operate for example in the following way:
6.6 parts of α-indanone dissolved in 30 µm of absolute alcohol, 3.75 parts of paraformaldehyde and 6.2 parts of piperidine hydrochloride are heated to the boil in a reflux condenser with stirring. When a homogeneous solution has formed, another 1/2 hetxre is stirred. A few drops of concentrated hydrochloric acid are added and cooled; it separates from beautiful crystals which are filtered off and recrystallized in a mixture of alcohol and acetic ether (1: 4). 1-oxo-2- (N-piperidino-methyl) -indane ohlorhydrate as well obtained, of formula:
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melts in its pure state at 2140 when decomposing. To reduce this hydrochloride) one dissolves 53.2 parts in 900 parts of water and slowly introduces into the ice-cold solution, while stirring, 600 parts of 5% sodium amalgam. 150 parts of 50% acetic acid are added simultaneously, dropwise, so that the reaction is always weakly acidic.
When the reaction is complete, the filter is filtered, the filtrate is alkalized with sodium carbonate solution and the hutlous base which separated out is taken up in ether. We dry the
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ethereal solution over potassium carbonate then evaporated the ether. The oily residue is dissolved in 10 times its weight of acetic ether and this solution is neutralized with. calculated amount of hydrochloric acid dissolved in acetic ether. The crystals which separate are a mixture of the two possible isomeric 1-indanol derivatives, the hydrochlorides of 1-a- and 1-ss-oxy-2- (N-piperidino-methyl) -indane.
Compound a is obtained by recrystallizing the mixture from a mixture of alcohol and acetic ether (1: 2); it melts at 206.5 - 207 and forms a benzoate melting at 165-166. The compound ss is obtained from the mother liquors by converting the hydrochloride into the free base and by distilling off the oil obtained; bb 0.1 128-129. The hydrochloride of this base melts at 169-170.
Example 2.
1 part of the hydrochloride of 1-ss-oxy-2- (N-piperidino-methyl) -indane is heated for a short time at the boiling point, of formula:
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melting at 169-170, (obtained for example according to the indications of Example 1) with 2 parts of hydrochloric acid, and the reaction solution evaporated to dryness in vacuo. We
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thus obtains the hydrochloride of 2- (N-piperidino-methyl) - indene described in. Example 1, melting at 235-237, from which the free base melting at 36-37 can be isolated.
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1.1 part of 2 (rd.-piperidxnomethy.) ¯ indene is dissolved in 2 parts of acetone and heated for a short time with 1 part of methyl iodide. Crystallization is taking place soon. The iodomethoxide obtained melts at 168-170 (crystallized from a mixture of alcohol and acetic ether).
3.5 parts of this iodomethoxide are shaken for a few hours in the presence of water with 2 parts of freshly prepared silver chloride, filtered and the aqueous solution evaporated. In this way the 2- (chloromethoxide) is obtained. NOT-
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peridirio-methyl) -indene, of formula:
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which forms cris-rates easily soluble in water.
Dimethylsulfonate, melting point 115-117, is also obtained in an analogous manner.
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; & xerrU2.le! ..
Heated for 1/2 hour at the boiling point, in a z-flow condenser, a solution of 1 part of the mixture of hydrochlorides of 1-oxy-2- (N-morpho1ino-methyl) -indene stereoisomers,
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of general formula:
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in 10 parts of glacial acetic acid, with 3 parts of concentrated hydrochloric acid, the reaction solution is evaporated off; the residue crystallizes after having dried it carefully.
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Sement, 2 -. (N-morpholino-.methyl) -indene hydrochloride> of formula:
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thus obtained, recrystallized from alcohol, melts at 234-235.
Free base boils at 115-120 under 0.2mm pressure, Melting point 57-59,
To prepare the initial product one can operate for example in the following way:
Heat slowly with stirring 5.3 parts of a-
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-ndanone,. p3 part paraformaldehyde and 4.92 parts morpholine hydrochloride, in 30 parts dicxane A vigorous reaction quickly takes place which is allowed to occur without continuing to heat. This homogeneous reaction mixture fills up after a short time with a mass
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-rystalline VOlt; Ul1inous. After cooling, it is filtered and recrystallized from 98% alcohol.
Hydrochloride
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1-oxo-2 -. (N-morpholino-metha, 1) <- inaene, of formula 9
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thus obtained, melts at 160-161. 1 part of this hydrochloride is hydrogenated in 10 parts of glacial acetic acid, in the presence of 0.1 part of platinum oxide. When the calculated quantity of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation is stopped and the platinum is filtered from the glacial acetic acid solution. This solution contains the hydrochlorides of
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1-e-oxy- and 1-p-oxy-2- (X-morpholino-methyl) -indanes isomers can be immediately treated with concentrated hydrochloric acid to split the water.
Example-4.
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1 part of the mixture of 1-oxy-2- (dimethyl-asino-mëth.yD-in & anee stereoloombres, of formula:
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/ 5repared for example by oondensation of α-inanone with: formaldehyde and d: hBethylamine, and reduction of 1-oxo-2- (dimethylamino = metll) -indane thus obtained with d (1 aluminum) amalgam in 3 parts of 48% bromhydxic acid and leave this solution for a few days on its own.
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Then the base is released; p d i h ç .0005 c The hydrochloride, recrystallized from a mixture of alcohol and acetic ether, forms crystals, melting at 209-210.
This product is 2- (dimethylamino-methyl) -indene hydrochloride, of the formula
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Analogously, for example, 5-methoxy- 2- (N-piperidino-methyl) -indene is obtained in the form of a crystallizing oil when left on its own, from one wt. eb. 0.07 134-136. giving a hydrochloride mp 192-194; it is also possible to obtain other analogous derivatives having alkoxy or hydroxyl groups, for example in position 5 or 7, as well as derivatives substituted in the alicyclic ring, for example by alkyl groups,
Example 5.
Has a solution of 3.7 parts of the mixture of 1-methyl-
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Stereo-i-oxy-2- (N-piperidino-methyl) -indanes of the formula:
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in 37 parts of glacial acetic acid, add 8 parts
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concentrated hydrochloric acid, heated to a red solution
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Bordeaux quarter of an hour at the boiling point and evaporates to ses- The crystalline residue is l-methyl-2- (N-piperidino-methyl) -indene hydrochloride of the formula:
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which, recrystallized from 95% alcohol, gives prismatic crystals melting at 259. The free base boils at 125-127 under 0.15mm pressure.
To prepare the initial product, one can operate for example as follows
From an ice-cooled solution of 53.2 parts of the 1-oxo-2- (N-piperidino-methyl) -indane hydrochloride described in Example 1, decomposing at 214, the base is liberated in of ammonia and takes it up in ether. The ether solution, carefully dried, is introduced dropwise into a Grignard solution prepared from 60 parts of methyl iodide and 11.5 parts of magnesium turnings in ether, so that the reaction mixture is maintained at the boil.
The mixture is boiled for a further 1/4 hour in a water bath and decomposed with ice and an ammonium chloride solution. An emulsion forms which on addition of 50% acetic acid separates into two layers, the dried ether layer is evaporated, and the residue stirred with petroleum ether (flash point 50). The fraction soluble in petroleum ether
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contains the isomeric -metlyiIwoxyy2 (Imipr.daz49mét'ra.) -. zaranes and can be immediately subjected to water cleavage.
The 1-ethyl-
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1-oxy-2- (Hpiperidixxa-mtbyl) indanes isomers and from these 1-ethyl-2- (N-piperidino-methyl) -indene of the formula:
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Pod'éb. 0911:; 2 = 1 '} 5 .. The hydrochloride melts 6 242-243 0 L-phenyl-2- (N-p1per1dino-methyl) -1ndene prepared in an analogous manner forms an oil of one wt. 'eb. 0.4 190 and hydrochloride, melting at 230-232.
When the initial products are used
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1-orty-2-jN-piperidino-meihyl) -indanes which carry in position 1, for example an a.11ylep ethynyl or vinyl group, one obtains 1-allyl-1-ethynyl- or l-vinyl-2- (N-piperidino-methyl) -indenes C01'x'es laying "ËSSi.A ', J. part of the .éla..ngc of A-oxy-2. (Ne- Lié ihyl HtrOT-somèra d rnu> zii>, 1;
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in 5 parts of concentrated iCJhlorhyd1 acid: 'i) .ue and leaves the whole for 24 hours to itself. Then we heat 1/2 hour to 50, dilute with water and set the base free.
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PQd'ébQ O06 76-78, The hydrochloride of this base recriotalted in a mixture of alcohol and acetic ether, forms colorless sheets melting at 212-213.
This hydrochloride is
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2- (metbylamino-methyl} indene hydrochloride of the formula:
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The initial product can be prepared, for example, as follows.
Little dull is heated to the boil 5.3 parts
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dU = Indanone 1.32 part Ae paraformaldehyde and 6 parts methylbenzylamine hydrobromide in 30 parts dioman. From the homogeneous reaction solution it separates into
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cooling the hydrobromide of 1-oxo = 2- (N = methylbenzylamino-methyl) .nindaP.1e of the formula:
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splitting a 153 = .154 Co To an ice-cold aqueous solution of 22.4 parts of this compound is added slowly !. while stirring, 540 parts of 5% sodium amalgam.
By adding
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s.1Jn; t1.1;, @, r <\ (. n.t drip, from 1 "acetic acid to 50% 9
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hn <int, To?: j3 .i; .., oàn.J '= k,: ,, iz:' éaclà.oan <#lLl> ableasu i, ot. '<. = Sn 1; ii filters and sets loose the base of the acidic filtrate. We pu-
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rii'1o by distillation.
The fraction which distils at 160-I'TO under a pressure of 091 mm is a mixture of 1-oxy-2- (N-methylbenzyl-amino-methyl} -indane et6àréoiaomëree. To split the benzyl group, an alcoholic solution of 6 is shaken, 4 parts of this product, in the presence of 0.1 part of palladium black in an atmosphere of 40-50 hydrogen. The amount of hydrogen calculated per 1 molecule is absorbed.
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having filtered and evaporated, we alealinine with a solution of sodium hydroxide and thus obtain the mixture of 1-oxy-2- (methyla! Bino-'méthy3.) - iiic! anes and drécisombreso from which we can immediately split from the 'water.
Reveudieatione: The present intention has for object:
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1.) A process for the preparation of new amines, consisting in causing indane to act on composta, an amino-alooyl group of which is attached to the alicyclic nucleus which also carries a
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libro hydroxyl group or substitute # agents capable of splitting the latter group @n same time as the hydrogen atom attached to a neighboring carbon atom, with .formation of a double bond, and of converting these amines if necessary in their ammonium compounds.
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2.) This progéd6 can be further enhanced by the following points taken together or separately:
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o) Where uses gum products 1nitiatc 2-amino-métnylbindanes 3'a.o.s.aas: .aaa whose zlioyclique ring .Porte a free hydroxyl group on subetitud.
.b.) The X <-03 <y-2-: .pipéridztl, 'indanev 3.) The 2 = aminoalaoylindene5 are used as initial products as aa.raaia teïma by the method defined under' 1 and 2 ab or oes same products obtained by any other process for? ea '4 ,, râ.¯. cation? antrest that théragautiqUaà.
4, o) The m ''. I7.HCaRd'3'1., 'T ".Xb4Râ # 31S o.i'1' = Gî; iâ, n43 '',. 'And" do' for their other uses that the x purqa.s :. , 5 0) 'Le (pd.cidxé3; hyl) = re for its ;; .. tions' other than therapy