BE1020183A3 - Farmaceutische samenstelling voor gebruik bij de behandeling en preventie van gingivitis en parodontitis. - Google Patents

Abstract

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling omvattende tocoferolen en/of tocotrienolen, ascorbinezuur, polyfenolen en farmaceutisch acceptable excipienten en/of verdunmiddelen, het heeft verder betrekking op het gebruik van de farmaceutische samenstelling bij de preventie of behandeling van gingivitis of parodontitis in mensen of dieren, op een werkwijze voor het bereiden van de farmaceutische samenstelling en/of een kit omvattende de farmaceutische samenstelling.

Description

FARMACEUTISCHE SAMENSTELLING VOOR GEBRUIK BIJ DE PREVENTIE EN BEHANDELING VAN GINGIVITIS EN PARODONTITIS

Veld van de uitvinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling omvattende tocoferolen en/of tocotrienolen, ascorbinezuur, polyfenolen en farmaceutische acceptabele exipiënten en/of verduhmiddelen. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van dergelijke farmaceutische samenstellingen, op het gebruik van een dergelijk farmaceutische samenstelling bij de behandeling of preventie van gingivitis of parodontitis in mensen of dieren, en op een kit omvattende een dergelijke farmaceutische samenstelling.

Achtergrond van de uitvinding

Elke ontstekingsreactie van weefsel in een organisme kan worden beschouwd als een reactie op weefselschade dat is veroorzaakt door chemische fysische of biologische factoren. Het doel van een dergelijke reactie is het elimineren van de oorzaak van deze reacties en voor het creëren van geschikte omstandigheden voor het herstellen van het beschadigde weefsel.

Tijdens ontsteking van een weefsel, produceren zogenaamde polymorfe nucleaire leukocyten een aanzienlijke hoeveelheid vrije zuurstof radicalen. Deze radicalen verstoren het evenwicht tussen de oxidatieve en anti-oxidatieve processen. Vanwege deze verstoring van het evenwicht worden fïbroblasten gestimuleerd tot het maken van collagenasen, dat leidt tot de afbraak van collageenvezels in het gebied dat ontstoken is {Brenneisen et al., Hydrogen peroxide (H202) increases the steady-state mRNA levels of collagenease/MMP-1 in human dermal fibroblasts. Free Radie Biol Med 1997:22: 515-524).

Verder sterven veel van de ontstekingscellen af en komen enzymen vrij zoals catpsine en gelatinicine of elastasen. Deze enzymen zijn in staat tot het afbreken van verschillende eiwitten in bindweefsel, waardoor meer nog schade wordt veroorzaakt.

De levende cellen (en extra cellulaire ruimte) hebben bepaalde beschermende mechanismen tegen oxidatieve processen. De twee meest belangrijke beschermende mechanismen zijn enzymen die vrije zuurstof radicalen afbreken, bij voorbeeld katalase, en de aanwezigheid van anti-oxidatieve micronutriënten in het gebied van het beschadigde weefsel.

Een van de meest belangrijke anti-oxidatieve micronutriënten is ascorbinezuur (vitamine C). Deze verbinding is essentieel voor de hydroxylering van proline en lysine en is dus kritisch voor de vorming van collageenvezels. Zoals is aangetoönd in verschillende studies geeft een lage serum concentratie van ascorbinezuur een grotere kans op het ontwikkelen van parodontitis. (Nishida et al, Dietary vitamin C and the risk for periodontal disease. J. Peridontol. 2000: 71: 1215-1223; Amaliya et al., Java project on periodontal diseases: the relationship between vitamin C and the severity of peridontitis. J. Clin. Peridontol. 2007: 34: 299-304). Echter, het gebruik van andere anti-oxidatieve micronutriënten of combinaties van micronutriënten voor de preventie of behandeling van parodontitis is niet eerder uitgebreid onderzocht.

Het individuele gebruik van polyfenolen voor het gebruik in de behandeling van parodontitis is beschreven in de literatuur (Makimura et al., Inhibitory effect of tea catechins on collagenese activity. J. Peridontol 1993: 64:630-636). Echter, de verkregen resultaten waren slecht. Een combinatietherapie van polyfenolen met bijvoorbeeld anti-oxidatieve micronutriënten zoals ascorbinezuur is niet eerder onderzocht.

Uit een klinisch en experimenteel onderzoek is duidelijk geworden dat cholecalciferol (vitamine D) een belangrijke rol kan spelen bij de preventie van parodontitis {Krall et al, Calcium and vitamin D suppléments reduce tooth loss in the elderly. Am. J. Med. 2001:111: 452-456). Het effect van cholecalciferol is waarschijnlijk niet alleen gebaseerd op de preventie van afbraak van peridontaal bot, maar ook op zijn anti-microbiële functie (Jagelaviciene et al., The relationship between general osteoporosis of the organism and periodontal diseases. Medicina Kaunas 2006: 42: 613-618).

Hoewel verschillende benaderingen zijn gevolgd voor het vinden van een wijze voor het voorkomen of behandelen van gingivitis of parodontitis zijn de resultaten die tot op heden zijn verkregen relatief slecht. Er is dus nog steeds behoefte aan een product dat gingivitis of parodontitis kan voorkomen of kan behandelen.

Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

Zoals hierboven aangegeven, is een gebalanceerde farmaceutische samenstelling die kan worden gebruikt voor de preventie of behandeling van gingivitis of parodontitis nog niet eerder beschreven, laat staan dat het al op de markt is gebracht. Het is daarom een doel van de onderhavige uitvinding om een geneesmiddel verschaffen dat kan worden gebruikt voor de preventie of behandeling van gingivitis of parodontitis. De term farmaceutische samenstelling die wordt gebruikt in de onderhavige aanvrage betekent een samenstelling die geschikt is voor humaan en dierlijk gebruik en die in staat is tot het initiëren van een gezondheidsbevorderende reactie in of op het humane of dierlijke lichaam. Een voedingssupplement met de hierboven beschreven eigenschappen zou dus vallen binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding.

Een eerste aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling omvattende: - 2 tot 25 gew% tocoferolen en/of tocotrienolen; 15 tot 40 gew% ascorbinezuur; - 5 tot 30 gew% polyfenolen; 15 tot 30 gew% farmaceutische acceptabele exipiënten en/of verdunmiddelen

Zoals kan worden afgeleid uit het experimentele deel hieronder, wordt met de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding een verassend grote reductie bereikt bij het voorkomen van bloedingen van het gingiva. Het verminderen van dergelijke bloedingen wordt over het algemeen beschouwd als een indicatie dat het weefsel zich aan het herstellen is van bijvoorbeeld parodontitis. Het moge duidelijk zijn dat de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding in staat is tot het voorkomen of behandelen van gingivitis of parodontitis.

Hoewel sommige van de bestanddelen van de onderhavige uitvinding eerder zijn gebruikt of getest op hun werkzaamheid bij de preventie of behandeling van gingivitis of parodontitis, zijn zij nooit eerder in combinatie gebruikt. Bovendien, de werkzaamheid van de bestanddelen afzonderlijk is aanzienlijk lager dan de werkzaamheid van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding. Met andere woorden, er is hier sprake van een synergistisch effect tussen de bestanddelen van de geclaimde samenstelling wanneer deze wordt gebruikt voor de preventie of behandeling van gingivitis of parodontitis.

Van het ascorbinezuur dat in de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding wordt gebruikt wordt aangenomen dat het gunstige effect van tocoferolen en/of tocotrienölen verder wordt verbeterd. Het helpt bij het regenereren van tocoferolen en/of tocotrienolen radicalen en verbetert daarmee de anti-oxidant werking van tocoferolen en/of tocotrienolen. (Nikt, Action of ascorbic acid as a scavenger of active and stable oxygen radicals, The American Journal of Clinical Nutrition, 1991; 54:1119S-24S).

Bij voorkeur zijn de tocoferolen die worden gebruikt alfa-, bèta, gamma of delta tocoferolen, of een mengsel daarvan. De polyfenolen die worden gebruikt zijn bij voorkeur afgeleid van een groene thee extract.

Naast de hierboven genoemde bestanddelen, kan de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding bij voorkeur ook omvatten cholecalciferol. De hoeveelheid cholecalciferol die wordt gebruikt in de samenstelling is bij voorkeur 0,001 gew% tot 0,5 gew%. De aanwezigheid van cholecalciferol in de samenstelling volgens de uitvinding is in het bijzonder relevant wanneer de samenstelling wordt gebruikt door mensen. Over het algemeen omvat het humane dieet niet voldoende hoeveelheden cholecalciferol. In het bijzonder in de winter zijn de serum cholecalciferol niveaus in mensen relatief laag. Over het algemeen, omvat het dierlijke dieet meer dan voldoende cholecalciferol en extra toevoeging daarvan is meestal niet noodzakelijk.

In een samenstelling die in het bijzonder geschikt is voor gebruik in dieren wordt 5 tot 10 gew% curcuma longa extract gebruikt. Bij voorkeur wordt het product Biocurcumax gebruikt, hoewel andere curcuma longa extracten ook kunnen worden gebruikt. Het voordeel van het gebruik maken van Biocurcumax is dat zijn biobeschikbaarheid erg goed is. Naast de curcuma longa is de samenstelling die bijzonder geschikt is voor dieren omvat 15 tot 45 gew%, bij voorkeur 20-30 gew% SAMe ( S-adenosylmethionine). Het geniet verder de voorkeur om ook toe te voegen aan deze samenstelling 0,1 tot 3 gew% zink en/of sporen van selenium. De hoeveelheid selenium die wordt gebruikt is bij voorkeur 0,0001 gew% tot 0,01 gew%.

In een zeer de voorkeur genietende uitvoeringsvorm van de onderhavige samenstelling voor gebruik in dieren, hoewel het ook kan worden toegediend aan mensen, omvat de samenstelling 2-5 gew% tocoferolen en/of tocotrienolen, 10-20 gew% ascorbinezuur, 5-15 gew% polyfenolen, 20-30 gew% exipiënten en/of verdunmiddelen, 5-10 gew% curcuma longa extract en 30-45 gew% ( S-adenosylmethionine. Bij voorkeur omvat de samenstelling ook 0,1-3 gew% zink of zouten daarvan en optioneel sporen van selenium. Indien de hierboven beschreven samenstelling wordt toegediend aan mensen, omvat de samenstelling optioneel ook 0,1-1 gew% cholecalciferol.

In een de voorkeur genietende uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding voor gebruik in mensen, omvat de samenstelling 20-25 gew% tocoferolen en/of tocotrienolen, 30-40 gew% ascorbinezuur, 20-30 gew% polyfenolen, 15-25 gew% farmaceutisch acceptabele exipiënten en/of verdunmiddelen en optioneel 0,1 -1 gew% cholecalciferol.

In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm, kan de hierboven beschreven samenstelling voor mensen ook omvatten S-adenosylmethionine. In een dergelijke samenstelling wordt bij voorkeur 15-45 gew%, meer bij voorkeur 20-30 gew% S-adenosylmethionine gebruikt.

De samenstelling volgens de uitvinding kan ook omvatten exipiënten en/of verdunmiddelen teneinde een formulering te maken die kan worden toegediend of gemakkelijk kan worden aangebracht en stabiel blijft over langere tijdsperiode. Exipiënten die worden gebruikt in farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding zijn bij voorkeur microkristallijn cellulose, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, of stearinezuur. Echter het is ook mogelijk om gebruik te maken van andere vergelijkbare exipiënten, zoals beschreven in The Handbook of Pharmaceutical Excipients of Rowe et al., 2006.

De samenstelling wordt bij voorkeur geformuleerd als een tablet, met suiker bekleedde pil, capsule, pastille, vloeistof, drinkbare suspensie, of zalf. Het geniet het meest de voorkeur om de samenstelling te formuleren als een tablet.

Bij voorkeur worden de menselijke of dierlijke patiënten een totale dagelijkse dosering toegediend van 10-200 mg/kg lichaamsgewicht van de samenstelling, bij voorkeur 25-150 mg/kg lichaamsgewicht, meest bij voorkeur 75-125 mg/kg lichaamsgewicht. Deze totale dagelijkse dosering wordt bij voorkeur bereidt via eenmaal of tweemaal daagse toediening van de farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding.

Een bijzonder de voorkeur genietende enkele doseringseenheid van de uitvinding voor mensen omvat 400 mg tot 2000 mg, bij voorkeur 500 mg tot 1250 mg, meest bij voorkeur circa 1000 mg.

Een andere eenheidsdosering van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding, die in het bijzonder geschikt kan zijn voor het toedienen aan dieren, bijvoorbeeld (honden en katten), hoewel het ook kan worden toegediend aan mensen, omvat 200 tot 1000 mg, bij voorkeur 300 tot 600 mg, meest bij voorkeur circa 550 mg.

Het geniet in het bijzonder de voorkeur om de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding toe te dienen aan mensen of dieren die een geschiedenis hebben van gingivitis of parodontitis. Een tweede aspect van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutische samenstelling zoals die hierboven is beschreven.

Een derde aspect van de onderhavige uitvinding van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een kit omvattende de hierboven beschreven farmaceutische samenstelling. Bij voorkeur omvat de kit een blisterverpakking (doordrukverpakking) of een houder, zoals bijvoorbeeld een fles.

De uitvinding zal nu verder worden beschreven aan de hand van de niet beperkende voorbeelden.

VOORBEELDEN

Materiaal en methoden

De farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvinding werd getest op 32 patiënten die lijden aan parodontitis. De patiënten waren tussen 18 en 65 jaar oud en hadden tenminste acht peridontale pockets van 4mm of meer, verspreid over tenminste vier dentitie elementen. Uitsluitingscriteria waren diabetes mellitus, nier insufficiëntie, zwangerschap, gebruik van anticoagulentia en regelmatig gebruik van immuno onderdrukkende geneesmiddelen.

Alle patiënten ontvingen dezelfde instructies ten aanzien van tand verzorging en ontvingen ook dezelfde tandpasta. De patiënten dienden zichzelf toe dan wel de samenstelling volgens de uitvinding of een placebo. De totale dagelijkse dosering van de actieve ingrediënten van de farmaceutische samenstelling die werd gebruikt was: - 200 mg D, L alfa-tocoferol acetaat; - 600 mg ascorbinezuur; - 10 microgram cholecalciferol; - 400 mg groene thee extract, 98%. Polyfenolen.

Deze totale dagelijkse dosering was verdeeld over vier enkele doseringseenheden, namelijk capsules. Twee capsules werden genomen in de ochtend 7 BE 2011/0484 en twee in de avond. De capsules met de farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding kon niet visueel worden onderscheiden van de placebo capsules.

Het voorkomen van bloedingen van het gingiva alsmede de hoeveelheid en diepte van de peridontale pockets werd bepaald voorafgaand aan de studie door tandartsen. Dit werd opnieuw gedaan drie maanden en zes maanden nadat de samenstelling werd gebruikt. Een duidelijke verbetering werd gedefinieerd als een afname van de hoeveelheid van gingivale bloedingen of als een vermindering van de som van de pocketdiepte met tenminste 40%. Voor statistische analyse werd gebruikt gemaakt van de zogenoemde een one-tailed t-test.

Resultaten

Na zes maanden nam de hoeveelheid van gingiva bloedingen in patiënten die waren behandeld met de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding af met 46% vergeleken met 27% bij de placebogroep. In de groep die de samenstelling volgens de uitvinding kreeg vertoonde 38% van de patiënten een aanzienlijke afname van de opgetelde pocketgrootte. In de placebo groep was deze afname slechts 12,5%. De resultaten tonen duidelijk de voordelige effecten van de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding aan.

Claims (18)

1. Farmaceutische samenstelling omvattende: - 2 to 25 gew% tocoferolen en/of tocotrienolen; - 15 to 40 gew% ascorbinezuur; - 5 to 30 gew% polyfenolen; en - 15 to 30 gew% farmaceutisch acceptabele excipienten en/of verdunmiddelen.

2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, verder omvattende 0,01 and 0,5 gew% cholecalciferol.

3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, verder omvattende 5 tot 10 gew% curcuma longa extract.

4. Farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1-3 verder omvattende 15-45 gew% S-adenosylmethionine, bij voorkeur 20-30 gew% S-adenosylmethionine.

5. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 3 of 4, verder omvattende 0,1 tot 3 gew% zink of zouten daarvan en/of sporen van selenium.

6. Farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1-5, waarin de polyfenolen zijn verkregen uit een groene thee extract.

7. Farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1-6, waarin de tocoferolen zijn alfa-, bèta, gamma of delta tocoferol, of een mengsel daarvan.

8. Farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1-7, waarin de excipienten die worden gebruikt zijn gekozen uit de groep die bestaat uit microkristallijn cellulose, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, of stearinezuur.

9. Farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1-8, waarin de samenstelling is geformuleerd als een tablet, een suiker bekleedde capsule, pastille, vloeistof of drinkbare suspensie of zalf.

10. Farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1-9, voor gebruik in de preventie en behandeling van gingivitis of parodontitis in mensen of dieren.

11. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 10, waarin de menselijke of dierlijke patiënten een totale dagelijkse dosis krijgen toegediend van 10-200 mg/kg lichaamsgewicht van de samenstelling, bij voorkeur 25-150 mg/kg lichaamsgewicht, meest bij voorkeur 75-125 mg/kg.

12. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 10 of 11, waarin de farmaceutische samenstelling eenmaal of tweemaal per dag wordt toegediend.

13. Farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 10-12, waarin een eenheidsdosering voor mensen omvat 400 mg tot 2000 mg, bij voorkeur 500 tot 1250 mg en meest bij voorkeur circa 1000 mg.

14. Farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 10-12, waarin een eenheidsdosering voor dieren omvat 200 tot 1000 mg, bij voorkeur 300 tót 600 mg, meest bij voorkeur circa 550 mg.

15. Farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 10-14, waarin de samenstelling wordt toegediend aan mensen die een geschiedenis hebben van het lijden aan gingivitis of parodontitis.

16. Werkwijze voor het vervaardigen van een farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1-9.

17. Kit omvattende een farmaceutische samenstelling volgens een van de conclusies 1-9.

18. Kit volgens conclusie 17, waarin de kit is een doordrukverpakking of een houder.