BE1015514A6 - Systeme osmotique de delivrance controlee d'un medicament oral. - Google Patents
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Abstract
La présente invention fournit un système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral constitué- (a) d'un coeur constitué d'un mélange homogène de glipizide, d'un polymère hydrophile et d'autres excipients pharmacologiquement acceptables. (b) d'une paroi semi-perméable entourant le coeur, ladite paroi étant imperméable au contenu du coeur, mais perméable aux fluides présents dans l'environnement d'utilisation, et (c) d'une voir de passage à travers la paroi pour la libération des contenus du coeur dans l'environnement d'utilisation, lesquels composants du système sont utilisés en quantités telles que le système osmotique de libération contrôlée de médicament oral est bioèquivalent au Glucotrol XL, la formulation à libération contrôlée commercialement disponible aux Etats Unis d'Amérique.
Description
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SYSTEME OSMOTIQUE DE DELIVRANCE CONTROLEE D'UN MEDICAMENT
ORAL DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte à un système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral pour le glipizide.
HISTORIQUE DE L'INVENTION Theeuwes et Higuchi dans les brevets américains n 3 845 770 ('770) et 3 916 899 ('899) ont décrit une avancée dans la délivrance des agents thérapeutiques qui utilise un système osmotique constitué d'une paroi semi-perméable entourant un compartiment contenant un agent actif. Dans ce système la paroi est perméable au passage d'un liquide extérieur et sensiblement imperméable au passage de l'agent thérapeutique. La libération de l'agent thérapeutique se fait par une voie de passage dans la paroi. Le liquide externe environnant imbibe la paroi semi-perméable et pénètre dans le compartiment à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semi-perméable et par le gradient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable. Une solution aqueuse contenant l'agent thérapeutique est délivrée par la voie de passage.
Ces systèmes sont efficaces pour la délivrance d'un agent thérapeutique qui est soluble dans le liquide et présente un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable contre le liquide externe.
Les systèmes osmotiques que l'on décrit dans les brevets '770 et '899 ne sont pas adaptés aux agents thérapeutiques faiblement solubles dans l'eau car la pression osmotique générée par un tel agent seul est trop faible pour
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provoquer la libération de la formulation de l'agent hors du coeur à une vitesse constante. Theeuwes, dans le brevet américain No. 4 111 202, décrit un dispositif possédant une capacité accrue à délivrer des agents thérapeutiques, y compris les agents insolubles à très solubles dans le liquide. Ce dispositif osmotique comprend un compartiment pour l'agent thérapeutique et un compartiment pour l'agent osmogène aussi appelé compartiment de poussée, séparés par une pellicule interne.
Le liquide qui imbibe la paroi semiperméable et pénètre dans le compartiment de l'agent osmogène provoque une augmentation de volume du compartiment. Celle-ci pousse la membrane contre le compartiment de l'agent thérapeutique, provoquant la délivrance de l'agent thérapeutique dans l'environnement extérieur par la voie de passage du dispositif osmotique.
Ce système était un système pionnier parmi les systèmes auxquels les spécialistes du domaine font en général référence sous le nom de " systèmes de pousser-tirer". Bien que ce système fonctionne avec succès dans l'usage pour lequel il est prévu, et qu'il soit capable de délivrer de nombreux agents thérapeutiques de solubilité variable, cependant son utilisation peut être limitée du fait des étapes et des coûts de fabrication nécessaires à la fabrication et à la mise en place de la pellicule mobile dans le compartiment du dispositif osmotique.
On décrit dans le brevet américain No. 4. 612.008 un dispositif constitué d'une paroi semi-perméable recouvrant un compartiment constitué d'une première composition constituée de l'agent thérapeutique, d'un agent osmogène et d'un osmopolymère, et d'une voie d'accès dans la paroi semi-perméable pour la libération de l'agent thérapeutique. Les composants de la deuxième composition augmentent de volume lors de l'ingestion de liquide depuis l'environnement extérieur et provoquent la libération de l'agent thérapeutique de la première composition à travers la voie de passage.
De façon identique, les brevets
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américains n 5 082 668,5 091 190,5 545 413 et 5 591 454 décrivent aussi des systèmes osmotiques de délivrance d'un médicament dans lesquels le coeur est constitué d'une première couche constituée d'un ingrédient actif et d'une deuxième couche, "compartiment de poussée" ou "lame de déplacement ", celle-là étant capable d'augmenter de volume et de pousser ou de déplacer l'ingrédient actif depuis le c#ur. Dans tous les systèmes cités ci-dessus, ces couches sont présentes sous la forme de deux couches séparées physiquement à l'intérieur du dispositif osmotique de délivrance de médicament.
On a développé ce type de système de pousser-tirer pour fournir une formulation de glipizide à libération contrôlée, qui est commercialement disponible aux Etats-Unis d'Amérique sous le nom de Glucotrol <i> XL.
Cependant, ces brevets ne décrivent pas de systèmes osmotiques de délivrance de médicament à un seul compartiment dans lesquels le c#ur est constitué d'un mélange homogène d'un ingrédient actif, d'un polymère hydrophile, et d'un super désintégrant ou d'un polymère hautement expansible.
Le brevet américain n 4 327 725 ('725) fournit un dispositif de délivrance osmotique pour les agents thérapeutiques difficiles à délivrer en quantités significatives du fait de leur faible solubilité dans les liquides aqueux et les liquides biologiques. Le dispositif osmotique de ce brevet est constitué d'une membrane semiperméable entourant un compartiment qui contient un agent thérapeutique insoluble à très soluble dans les liquides aqueux et les liquides biologiques, et un hydrogel expansible. Lors de l'ingestion de liquide extérieur, l'hydrogel augmente de volume, et en quelques opérations il se mélange à l'agent thérapeutique, formant ainsi une formulation délivrable qui est délivrée par la voie de passage du dispositif.
Ce dispositif fonctionne avec succès dans l'usage pour lequel il est prévu, et il délivre dans le but recherché de nombreux agents thérapeutiques
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difficiles à délivrer. Cependant, l'applicabilité et l'adaptabilité de ce système destiné à délivrer le glipizide d'une manière telle que le système soit bioéquivalent à la formulation du glipizide à délivrance contrôlée commercialement disponible aux États-Unis d'Amérique n'ont pas été décrites.
Compte tenu de la difficulté de délivrance des médicaments à faible solubilité aqueuse, comme le glipizide, par des systèmes osmotiques, et compte tenu du fait que l'on a effectivement utilisé le système plus complexe de pousser-tirer du brevet américain n 4 612 008 pour délivrer le glipizide dans le Glucotrol XL commercialement disponible, un spécialiste du domaine aurait du mal à croire que le système à un seul compartiment puisse être utilisé avec succès pour fournir un système bioéquivalent au Glucotrol* XL.
Le brevet américain n 4 992 278 ('278) présente un problème associé aux systèmes osmotiques de délivrance d'un médicament à un compartiment et enseigne que lorsque l'on utilise des agents de gonflement connus tels que la polyvinylpyrrolidone, l'oxyde de polyéthylène, le polyméthacrylate et similaires, dans des systèmes à un compartiment, la pression de gonflement est tellement forte qu'au contact de l'eau, la membrane semi-perméable éclate et que tout le système se désintègre dans l'estomac après un temps très court. Le problème a été résolu par le mélange avantageux de polymères expansibles du brevet '278 composé d'un copolymère de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle avec un homopolymère d'oxyde d'éthylène.
Cependant, le brevet ne décrit pas de systèmes osmotiques de délivrance de médicament à un compartiment, dans lequel le c#ur est constitué d'un mélange homogène de l'ingrédient actif, d'un polymère hydrophile et d'un super-désintégrant ou d'un polymère fortement expansible.
OBJET DE L'INVENTION
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L'objet de la présente invention est de fournir un système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral constitué d'un c#ur constitué d'un mélange homogène de glipizide, d'un polymère hydrophile et d'excipients pharmaceutiquement acceptables, le c#ur étant entouré d'une membrane semi-perméable possédant à l'intérieur une voie de passage pour la libération du médicament.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral constitué d'un c#ur constitué d'un mélange homogène de glipizide, d'un polymère hydrophile et d'un superdésintégrant ou d'un polymère hautement expansible, dont le c#ur est entouré d'une membrane semi-perméable possédant à l'intérieur une voie de passage pour la libération du médicament. Apparemment, l'objectif inclut l'obtention de deux propriétés du système osmotique de délivrance de médicament, par exemple que le système soit capable de délivrer un médicament à faible solubilité comme le glipizide à une vitesse désirée en développant une pression interne afin de pousser le glipizide sans pour cela développer une pression excessive et faire éclater la membrane semi-perméable.
L'objet de la présente invention est aussi de fournir un système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral pour le glipizide plus simple, plus facile à fabriquer, dans lequel les composants utilisés sont tels que le système est bioéquivalent aux formulations de glipizide à libération contrôlée commercialement disponibles.
RÉSUMÉ DE L'INVENTION La présente invention fournit un système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral constitué -
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(a) d'un c#ur constitué d'un mélange homogène de glipizide, d'un polymère hydrophile et d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, (b) d'une paroi semi-perméable entourant le c#ur, ladite paroi étant imperméable au contenu du c#ur, mais perméable aux liquides présents dans l'environnement d'utilisation, et (c) d'une voie de passage à travers la paroi, pour libération du contenu du c#ur dans l'environnement d'utilisation, dans lequel on utilise les composants du système dans des quantités telles que le système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral est bioéquivalent au Glucotrol" <!) XL,
la formulation de glipizide à libération contrôlée commercialement disponible aux États-Unis d'Amérique.
La présente invention fournit également un système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral constitué - (a) d'un c#ur constitué d'un mélange homogène de glipizide, d'un premier polymère hydrophile et d'un second polymère hydrophile choisi parmi un groupe constitué d'un super-désintégrant et d'un polymère hautement expansible capable de gonfler jusqu'à au moins deux fois son volume lorsqu'il est exposé à un environnement aqueux, et d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, (b) d'une paroi semi-perméable entourant le c#ur, ladite paroi étant imperméable au contenu du c#ur, mais perméable aux liquides présents dans l'environnement d'utilisation, et
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(c) d'une voie de passage à travers la paroi,
pour libération du contenu du c#ur dans l'environnement d'utilisation.
Nous avons découvert un système osmotique novateur de délivrance contrôlée pour l'administration orale de glipizide, qui utilise un mélange homogène d'un polymère hydrophile, ou un mélange d'un polymère hydrophile et d'un super désintégrant ou d'un polymère hautement expansible, tel qu'au contact de l'eau, la pression de gonflement générée ne soit pas assez forte pour que la membrane semiperméable éclate, et qu'en même temps le mélange de polymère hydrophile et de super désintégrant ou de polymère hautement expansible ait un degré élevé de gonflement tel qu'ils soient utilisables en petite quantité.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE LA PRÉSENTE INVENTION La présente invention fournit un système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral constitué - (a) d'un c#ur constitué d'un mélange homogène de glipizide, d'un polymère hydrophile et d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, (b) d'une paroi semi-perméable entourant le c#ur, ladite paroi étant imperméable au contenu du c#ur, mais perméable aux liquides présents dans l'environnement d'utilisation, et (c) d'une voie de passage à travers la paroi, pour libération du contenu du c#ur dans l'environnement d'utilisation,
dans lequel on utilise les composants du système dans des quantités telles que le système osmotique de délivrance
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contrôlée d'un médicament oral soit bioéquivalent au Glucotrol* (j) XL, la formulation de glipizide à libération contrôlée commercialement disponible aux États-Unis d'Amérique.
La présente invention fournit aussi un système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral constitué - (a) d'un c#ur constitué d'un mélange homogène de glipizide, d'un premier polymère hydrophile et d'un second polymère hydrophile choisi parmi un groupe constitué d'un super-désintégrant et d'un polymère hautement expansible capable de gonfler jusqu'à au moins deux fois son volume lorsqu'il est exposé à un environnement aqueux, et d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, (b) d'une paroi semi-perméable entourant le c#ur, ladite paroi étant imperméable au contenu du c#ur, mais perméable aux liquides présents dans l'environnement d'utilisation, et (c) d'une voie de passage à travers la paroi,
pour libération du contenu du c#ur dans l'environnement d'utilisation.
On utilise de préférence le Glipizide, un hypoglycémiant, dans des quantités allant de 2mg environ à 15mg environ dans le système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral de la présente invention.
Le système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral de la présente invention fournit des taux plasmatiques de glipizide qui sont efficaces dans le traitement du diabète sucré de type II, tout en étant bio équivalent aux formulations de glipizide à libération contrôlée commercialement disponibles.
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Les polymères hydrophiles appropriés qui peuvent être utilisés dans la présente invention sont choisis parmi des polymères qui peuvent être d'origine végétale, animale, minérale ou synthétique.
Parmi les exemples de tels polymères on trouve (A) des dérivés de cellulose tels que les hydroxy alkyl celluloses en Ci à C4, les alkyl celluloses hydroxy Ci-4 alkyl Ci¯4, les hydroxy alkyl en Ci à C4 alkyl celluloses en Ci à C4, les carboxylalkyl celluloses et similaires ; les polymères de vinylpyrrolidone tels que la polyvinylpyrrolidone, la polyvinylpyrrolidone ou la crospovidone réticulées ;
(C) les copolymères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle (D) les gommes d'origine végétale, animale, minérale ou synthétique telles que (i) l'agar-agar, les alginates, la carraghénine et la furcellarane dérivées de plantes marines, (ii) la gomme de guar, la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme de karaya, la gomme de caroube et la pectine dérivées de plantes terrestres, (iii) les polysaccharides microbiens tels que le dextrane, la gomme gellan, la gomme rhamsan, la gomme welan, la gomme de xanthane, et (iv) les gommes synthétiques ou semi-synthétiques telles que l'alginate de propylène glycol, l'hydroxypropyle de guar et les amidons modifiés tels que le glycolate sodique d'amidon.
Les polymères hydrophiles expansibles sont présents dans des quantités appropriées telles que l'agent polymère de gonflement montre un gonflement contrôlé et que la paroi ne se rompt ni n'éclate, que la vitesse désirée de délivrance de médicament est obtenue et que l'agent polymère de gonflement ne contribue pas de manière significative à accroître la taille du système osmotique. Le coeur du système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral de la présente invention peut inclure un ou plus d'un des polymères hydrophiles ci-dessus.
La gomme de Xanthane est une gomme polysaccharide microbienne à poids moléculaire élevé obtenue par fermentation aérobie d'hydrates de carbone avec Xanthomonas
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campestris. On peut l'utiliser dans la présente invention comme polymère hydrophile préféré. La gomme de xanthane est disponible en différentes quantités qui ont des tailles de particules variables, et elle est disponible commercialement sous le forme de Rhodigel, Rhodigel EZ, Rhodigel 200, Keltrol T et de gomme de Xanthane Type FF.
Une des réalisations préférées de la présente invention contient de la gomme de xanthane dont la taille des particules est telle que 100 % des particules passent à travers un tamis n 80 ASTM et un minimum de 92 % passent à travers un tamis n 200 ASTM (où ASTM signifie American Society for Testing and Materials, et n 80 indique un tamis à 80 mesh, chacune d'une taille de 180m, sur une longueur de 2,54cm dans chaque direction transversale parallèle aux fils et où n 200 indique un tamis à 200 mesh, chacune d'une taille de 75m, sur une longueur de 2,54cm dans chaque direction transversale parallèle aux fils, le tamis étant en acier inoxydable, laiton ou autre matériau inerte), et dans laquelle la viscosité d'une solution à 1 % de la gomme de xanthane dans une solution à 1 % de KCl à 25 C est de 1400cP.
La gomme de xanthane peut être présente dans le c#ur du système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral dans une quantité allant de 1 % environ à 5 % environ en poids du c#ur.
Les polymères de vinylpyrrolidone, aussi connus sous le nom de polyvinyl pyrrolidone ou de Povidone, sont des polymères synthétiques constitués essentiellement de groupes linéaires de 1-vinyl-2-pyrrolidinone, dont le degré de polymérisation aboutit à des polymères de poids moléculaire varié, ce poids moléculaire se situant entre 2500 et 3000000 Daltons. La PVP est disponible commercialement sous le nom de Kollidon# (BASF), Plasdone et Peristone* (General Aniline). La PVP est classée en différents types selon sa viscosité dans une solution aqueuse. Les différents types de PVP disponibles sont la PVP K-12, la PVP K-15, la PVP K- 17, la PVP K-25, la PVP K-30, la PVP K-60, la PVP K-90 et
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la PVP K-120.
On calcule la valeur K à laquelle on fait référence dans la nomenclature ci-dessus à partir de la viscosité de la PVP en solution aqueuse, par comparaison à celle de l'eau. On peut utiliser la PVP de la présente invention comme polymère hydrophile, soit seule soit en combinaison avec un autre polymère hydrophile. Dans les modes de réalisation préférés, la PVP utilisée est la PVP K-30 qui possède un poids moléculaire de 50.000 Daltons. On l'utilise dans une quantité se situant de 0. 5 % environ à 10 % environ en poids du système, plus préférablement de 1 % environ à 5 % environ en poids du c#ur.
Dans une mode de réalisation de la présente invention, le polymère hydrophile utilisé est constitué d'un mélange de polyvinylpyrrolidone et de gomme de xanthane.
Dans encore un autre mode de réalisation le c#ur du système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral de la présente invention est constitué de gomme de xanthane comme premier polymère hydrophile et d'un super désintégrant comme deuxième polymère hydrophile.
Parmi les exemples de super désintégrants que l'on peut utiliser dans la présente invention, on trouve le glycolate sodique d'amidon, la crospovidone, la croscarmellose de sodium et leurs mélanges. Tous ces super désintégrants sont non solubles dans les liquides aqueux et ont une tendance très élevée à absorber les liquides, ce qui aboutit à les faire gonfler. Le glycolate sodique d'amidon est un sel de sodium de l'éther carboxyméthylique d'amidon, disponible commercialement sous le nom de Vivastar, Primojel et Explotab. La Crospovidone est un homopolymère synthétique réticulé de N-vinyl-2-pyrrolidinone non soluble dans l'eau, disponible commercialement sous le nom de Kollidon et Polyplasdone.
La Croscarmellose sodique est un polymère réticulé de carboxyméthyl cellulose sodique, aussi connue sous le nom de Ac-Di-Sol, et commercialement disponible
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sous le nom de Nymcel ZSX, Pharmacel XL, Primellose ou Solutab. On utilsie les super désintégrants dans une quantité dans la gamme de 0,5 % environ à 5 % environ en poids du c#ur, de préférence de 1 % environ à 3 % environ en poids du c#ur.
Nous avons trouvé que l'on peut obtenir un système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral pour le glipizide en utilisant (i) un polymère hydrophile, ou (ii) un mélange d'un polymère hydrophile avec un super désintégrant ou un polymère hautement expansible. Comme on l'utilise ici, le terme polymère hautement expansible comprend les polymères qui gonflent à au moins deux fois leur volume lorsqu'on les expose à un environnement aqueux.
Le polymère hautement expansible que l'on utilise dans le c#ur du système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral de la présente invention peut comprendre un ou plusieurs polymères choisis parmi le groupe composé de oxyde de polyéthylène, cellulose, celluloses alkyl substituées telles que l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et ses sels alcalins, les acides polyacryliques réticulés, la gomme de xanthane, les polymères de la vinylpyrrolidone, les copolymères de la vinylpyrrolidone et l'acétate de vinyle, et leurs mélanges. On choisit les polymères ou types des polymères que l'on mentionne ci-dessus qui gonflent à au moins deux fois leur volume lorsqu'on les expose à un environnement aqueux.
Le c#ur du système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral de la présente invention peut de plus comprendre des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des agents de gonflement, des composés solubles dans l'eau pour induire l'osmose, des agents mouillants et similaires.
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Des exemples d'agents de gonflement que l'on peut utiliser dans le c#ur du système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral de la présente invention comprennent les dérivés de cellulose tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméyhylcellulose, la carboxyméthylcellulose et ses sels alcalins, et similaires, et leurs mélanges.
On peut utiliser les agents de gonflement dans une quantité dans la gamme de 0,5 % environ à 5 % environ en poids de c#ur. Dans un mode de réalisation l'agent de gonflement que l'on utilise est la carboxyméthylcellulose sodique dans une quantité dans la gamme de 1 % environ à 3 % environ en poids de c#ur.
Le c#ur du système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral de la présente invention peut de plus comprendre des agents osmotiques. Les agents osmotiques que l'on peut utiliser dans le système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral de la présente invention comprennent tous les composés solubles dans l'eau pharmaceutiquement acceptables et pharmacologiquement inertes auxquels on se réfère dans les pharmacopées telles que la Pharmacopée des Etats-Unis, de même que dans le Remington : The Science and Practice of Pharmacy. Les sels solubles dans l'eau d'acides inorganiques et organiques, ou de composés organiques non ioniques ayant une solubilité dans l'eau élevée, par exemple, on préfère généralement les hydrates de carbone tels que le sucre, ou les acides aminés.
Les exemples d'agents que l'on utilise pour induire l'osmose comprennent les sels inorganiques tels que le chlorure de magnésium ou le sulfate de magnésium,le chlorure de lithium, sodium ou de potassium, le phosphate d'hydrogène de lithium, sodium ou potassium, le phosphate dihydrogéné de lithium, sodium ou potassium, les sels d'acides organiques tels que l'acétate de sodium ou de potassium, le succinate de magnésium, le benzoate de sodium, le citrate de sodium ou l'ascorbate de sodium ; les
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hydrates de carbone tels que le mannitol, le sorbitol, l'arabinose, le ribose, le xylose, le glucose, le fructose, le mannose, le galactose, le sucrose, le maltose, le lactose, le raffinose ; les acides aminés solubles dans l'eau tels que la glycine , la leucine, l'alanine, ou la méthionine ; l'urée et similaires, et leurs mélanges.
Les quantités d'agents osmotiques que l'on peut utiliser dépend de l'agent osmotique particulier que l'on utilise et peut se situer dans la gamme de 1 % environ à 95 % environ en poids de c#ur. Dans un mode de réalisation l'agent osmotique que l'on utilise est un mélange de chlorure de sodium et de lactose monohydraté.
Les agents mouillants que l'on peut utiliser dans le système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral de la présente invention comprend des tensio-actifs cationiques tels que les composés ammonium quaternaires, les tensio-actifs cationiques tels que le docusate de sodium, le laurylsulfate de sodium, et similaires, les tensio-catifs non ioniques tels que les polyoxyéthylèniques d'acides gras (polysorbates) et les esters décides gras de sorbitan. Dans un mode de réalisation préféré on utilise le tensio-actif dans une quantité dans la gamme de 0,1 % environ à 5 % environ en poids de c#ur, de façon plus préférée de 0,1 % environ à 1 % environ en poids de c#ur. On utilise de préférence le lauryl sulfate de sodium comme tensio-actif.
De plus, des excipients pharmaceutiques additionnels peuvent être présents dans le c#ur. Les exemples d'autres excipients additionnels comprennent les excipients que l'on utilise dans la mise en comprimés, pendant la fabrication des granulés, par exemples les liants, les lubrifiants, les glissants, les dispersants, les colorants et similaires. Ainsi, il est possible d'utiliser des adjuvants conventionnels comme le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, la cellulose, la cellulose
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microcristalline, ou le stéarate de magnésium, en supplément à ceux mentionnés ci-dessus. Les lubrifiants sont présents de manière caractéristique dans une quantité dans la gamme de 0, 5 % environ à 5 % environ en poids de c#ur.
Dans un mode de réalisation de la présente invention on inclut le lauryl sulfate de sodium conne tensio-actif, dans une quantité dans la gamme de 0,1 % et 5 % en poids de c#ur.
Les matériaux appropriés que l'on peut utiliser dans la présente invention pour former la paroi semi-perméable comprennent les matériaux polymériques microporeux que connaissent bien ceux qui sont compétents dans la technique et on les décrit dans la technique antérieure, par exemple dans le brevet des Etats-Unis N 4 857 336 (RE 34990) et dans le brevet des Etats-Unis N 5 284 662. On préfère les acétates de cellulose comme matériaux pour la formation de la paroi. On peut utiliser une combinaison d'acétates de cellulose avec des degrés différents d'acétylation pour former la paroi semi-perméable. Avec l'augmentation du degré d'acétylation de l'acétate de cellulose, le matériau devient plus perméable aux fluides aqueux. En conséquence, on doit utiliser une combinaison appropriée d'acétates de cellulose pour communiquer une imperméabilité à la paroi.
Une hydroxy alkyl en Ci à C4 alkylcellulose en Ci à C4 et un plastifiant doivent être aussi présents comme composants de la paroi semi perméable.
Une combinaison préférée pour former la paroi est l'acétate de cellulose, de deux types différents, avec des degrés d'acétylation différents, dans une quantité dans la gamme de 78 % environ à 82 % environ en poids de paroi, une hydroxy alkyl en Ci à C4 alkyl cellulose en Ci à C4, de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose, présente dans une quantité dans la gamme entre 5 % environ et 10 % environ en poids de la paroi, un polyalkylène glycol en C2 à C4, de préférence le polyéthylène glycol, de façon plus
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préférée, le polyéthylène glycol 8000, dans une quantité dans la gamme de 10 % environ à 14 % environ en poids de la paroi, et un système de solvant approprié pour former la solution d'enrobage.
Un mode de réalisation préféré de l'invention contient de l'acétate de cellulose 320S et de l'acétate de cellulose 398-10 NF, avec un rapport de poids de 320 S : 398-10 NF étant de 5 :1 environ à 8 : 1 environ.
L'expression une voie de passage à travers la paroi pour libérer les contenus du c#ur dans l'environnement d'utilisation couvre un moyen approprié pour libérer la formulation de médicament à partir du système de délivrance. Cette voie de passage est constituée d'orifices, canaux ou ouvertures et similaires, à travers la paroi semi-perméable préparés au moyen de divers procédés tels que ceux que l'on mentionne dans le brevet des Etats-Unis N 3 916 899. La voie de passage agit comme la connexion entre le c#ur contenant le médicament et le fluide aqueux dans l'environnement. La forme la plus appropriée de voie de passage est un orifice formé par un perçage mécanique ou par laser de la paroi semi-perméable.
On prépare le système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral de la présente invention au moyen de procédés connus, par exemple, mélange, granulation, compression, enrobage etc. On peut granuler le mélange par voie sèche, le granuler par voie humide ou on peut le compresser directement. Dans le procédé de granulation par voie humide, on mélange le médicament avec le polymère hydrophile et les autres excipients pour obtenir un mélange sec. On le granule alors en utilisant un agent de granulation. L'eau est l'agent de granulation préféré. On compresse éventuellement les granules après lubrification, sur une machine rotative à compresser en utilisant des poinçons classiques.
Dans le cas de la granulation par voie sèche, on passe le mélange de médicament sec, le polymère hydrophile et les autres excipients à travers un
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chilsonateur pour obtenir des briquettes du matériau, que l'on passe alors à travers des tamis pour obtenir des granules. On lubrifie ces granules avec un lubrifiant approprié et on les compresse sur une machine à compression rotative. Dans le cas de compression directe, on mélange les composants du système suffisamment et on les compresse directement sur une machine à compression rotative. On soumet les c#urs compressés, obtenus à partir de n'importe quel procédé ci-dessus, à un enrobage, un moulage, une pulvérisation, ou une immersion dans une solution d'un matériau approprié, pour former la paroi semi-perméable.
On perce finalement un orifice dans la paroi semi-perméable en utilisant un moyen de perçage mécanique ou laser. De peut de façon facultative enrober le système osmotique oral ainsi obtenu avec un film d'enrobage non fonctionnel au moyen de procédés classiques connus de ceux qui sont compétents dans la technique.
La présente invention fournit un système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral qui libère la glipizide d'une façon contrôlée pour fournir un profil de niveau sanguin désiré de glipizide qui fournit une efficacité dans le traitement des diabètes. Par exemple, lorsqu'on l'administre en une seule dose dans un état avancé à des sujets humains en bonne santé il fournit une aire sous la courbe de concentration - temps du plasma (AUC) qui est comparable à celle fournie par le système de délivrance contrôlée commercialement disponible aux EtatsUnis d'Amérique. En variante, il fournit des pics de niveau de plasma (Cm) qui sont comparables avec ceux fournis par le système de délivrance contrôlé de médicament oral commercialement disponible aux Etats-Unis d'Amérique.
Ici, le terme capable signifie que 90 pour cent d'intervalles de confiance pour le rapport de la population ....entre le système osmotique de délivrance contrôlée de médicament oral de la présente invention et le système de délivrance contrôlée de médicament oral commercialement disponible aux
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Etats-Unis d'Amérique, dont le nom est Glucotrol XL#, basé sur des transformation logarithmiques de données, est contenu dans les limites de 70 à 135 pour cent pour AUC et Cmax. Les modes de réalisation les plus préférés de la présente invention sont bio équivalents au système de délivrance contrôlée de médicament glipizide. On peut déterminer la bioéquivalence selon les règles et critères de la United States Food and Drug Administration (USFDA).
Les exemples qui suivent ne limitent pas la portée de la présente invention et on les utilise principalement comme illustrations.
Exemple 1 On a obtenu le système osmotique de deliverance contrôlée de médicament oral de la présente invention selon la formulation donnée dans le Tableau 1 ci-dessous-
Tableau 1
EMI18.1
<tb>
<tb> Ingrédients <SEP> Quantité(mg/comp) <SEP> Pourcent
<tb> ( <SEP> %) <SEP> en
<tb> poids <SEP> de
<tb> coeur
<tb> Coeur
<tb> Glipizide <SEP> 5,5 <SEP> 3,33
<tb> Glycolate <SEP> d'amidon <SEP> sodique <SEP> 2,5 <SEP> 1,52
<tb> Gomme <SEP> de <SEP> xanthame <SEP> 10,0 <SEP> 6,06
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 15,0 <SEP> 9,09
<tb> Lactose <SEP> monohydraté <SEP> 130,35 <SEP> 79,0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,65 <SEP> 1,00
<tb> Coeur
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> 320S <SEP> 1,077 <SEP> Enrobé <SEP> à <SEP> un
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> 398 <SEP> 0,
247 <SEP> gain <SEP> de
<tb> 10 <SEP> poids <SEP> de
<tb>
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EMI19.1
<tb>
<tb> Hydroxypropylméthylcellulo <SEP> 0,126 <SEP> 20 <SEP> % <SEP> p/p <SEP> du
<tb> se <SEP> E15 <SEP> coeur
<tb> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 8000 <SEP> 0,198
<tb>
On passe le glipizide, le glycolate d'amidon sodique, la gomme de xabthane, le lactose monohydraté à travers un tamis ASTM (american Society for testing and Materials) # 40. On passe le chlorure de sodium à travers un tamis ASTM #60. On mélange tous les ingrédients pour obtenir un mélange sec et on les granule en utilisant l'eau comme agent de granulation. On sèche les granules obtenus dans un séchoir à lit fluidisé jusqu'à un contenu d'humidité de 2 %, et on les passe à travers un ASTM #20.
On lubrifie alors les granules avec du stéarate de magnésium, que l'on a préalablement passé à travers un tamis ASTM #40. On compresse la masse lubrifiée sur une machine à compression rotative pour obtenir un c#ur, que l'on enrobe avec la solution d'enrobage dans une enrobeuse Glatt Wurster à un gain de poids déterminé. On sèche alors les comprimés dans un séchoir à claies mobiles pendant 48 heures. On fait une voie de passage en perçant un orifice sur un côté du comprimé enrobé, au moyen d'une perceuse manuelle ou à laser.
Exemple 2 On obtient le système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral de la présente invention est obtenu selon le Tableau 2 ci-dessous -
Tableau 2
EMI19.2
<tb>
<tb> Ingrédients <SEP> Quantité <SEP> Pourcentage
<tb> (mg/comp) <SEP> ( <SEP> %) <SEP> en <SEP> poids
<tb> du <SEP> coeur
<tb> Coeur
<tb> Glipizide <SEP> 5,5 <SEP> 3,33
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
<tb>
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> 2,5 <SEP> 1,52
<tb> sodique
<tb> Gomme <SEP> de <SEP> xanthane <SEP> 2,0 <SEP> 1,21
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 15,0 <SEP> 9,09
<tb> Laurylsulfate <SEP> de <SEP> 0,42 <SEP> 0,25
<tb> sodium
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 5,00 <SEP> 3,03
<tb> (PVP <SEP> K-30)
<tb> Lactose <SEP> monohydraté <SEP> 132,93 <SEP> 80,56
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1, <SEP> 65 <SEP> 1,
00
<tb> Enrobage
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> 2,4096 <SEP> Enrobé <SEP> jusqu'à
<tb> 320S <SEP> un <SEP> gain <SEP> de
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> 1,6064 <SEP> poids <SEP> de <SEP> 18 <SEP> à
<tb> 398 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> % <SEP> p/p <SEP> du
<tb> Hydroxypropylméthylcel <SEP> 0,382 <SEP> coeur
<tb> -lulose <SEP> (HPMC <SEP> E15)
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> 0,602
<tb> 8000
<tb> Enrobage <SEP> non <SEP> fonctionnel
<tb> Opadry <SEP> blanc/bleu <SEP> Utilisé <SEP> Enrobé <SEP> jusqu'à
<tb> comme <SEP> une
<tb> solution <SEP> augmentation
<tb> aqueuse <SEP> à <SEP> 15 <SEP> de <SEP> poids <SEP> de
<tb> à <SEP> 17 <SEP> % <SEP> 5 <SEP> % <SEP> p/p <SEP> du
<tb> coeur
<tb>
On fait passer le glipizide, la carboxyméthylcellulose sodique, la gomme de xanthane, le chlorure de sodium,
le PVP K-30 et le lactose monohydraté dans des tamis ASTM appropriés et on les mélange dans un mélangeur jusqu'à obtention d'un mélange sec. On granule ce mélange à l'aide d'eau. On sèche les granulés ainsi obtenus dans un séchoir à lit fluide jusqu'à un contenu d'humidité de 2 % environ, et on les tamise dans un ASTM n 20. On lubrifie ensuite les granulés avec du stéarate de magnésium préalablement tamisé
<Desc/Clms Page number 21>
dans un ASTM n 40, et compressé dans une machine à compresser rotative jusqu'au poids cible de 165mg. On enrobe les coeurs compressés ainsi obtenus avec une solution d'enrobage constituée des acétates de cellulose, du HPMC et du PEG 8000 dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol, jusqu'à une augmentation de poids de 18- 20 % p/p du coeur.
On sèche les comprimés enrobés dans un séchoir à claies mobiles à environ 40 C pendant 12 à 24 heures. On crée une voie de passage en perçant un orifice sur l'un des côtés du comprimé enrobé, par perçage manuel ou perçage laser. Finalement, on enrobe les comprimés percés dans l'enrobage non fonctionnel jusqu'à une augmentation de poids de 5 % p/p.
On soumet les comprimés ainsi obtenus et les comprimés de glipizide à délivrance contrôlée disponibles commercialement, le Glucotrol XL (5mg), à un essai de dissolution utilisant l'appareil de type II de dissolution de la Pharmacopée américaine. On utilise comme milieu de dissolution 900ml de solution tampon de phosphate pH 6. 8, à une température de 37 0. 5 C, à une vitesse de 100tpm. Les résultats de la dissolution sont rapportés dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3
EMI21.1
<tb>
<tb> Temps <SEP> (en <SEP> heures) <SEP> Pourcentage <SEP> de <SEP> médicament <SEP> libéré
<tb> Glucotrol <SEP> XL <SEP> (5mg) <SEP> Comprimés <SEP> oraux <SEP> à
<tb> délivrance
<tb> osmotique
<tb> contrôlée <SEP> de
<tb> l'exemple <SEP> 2
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 16 <SEP> 23
<tb> 6 <SEP> 32 <SEP> 51
<tb> 8 <SEP> 50 <SEP> 66
<tb> 10 <SEP> 69 <SEP> 77
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
<tb>
<tb> 12 <SEP> 86 <SEP> 85
<tb> 16 <SEP> 108 <SEP> 91
<tb> 20 <SEP> 113 <SEP> 94
<tb> 24 <SEP> 114 <SEP> 96
<tb>
Exemple 3 On étudie la biodisponibilité du système de délivrance orale contrôlée de glipizide (Exemple 2) et celle des systèmes de délivrance orale contrôlée de glipizide disponibles sur le marché. On effectue pour ces mêmes systèmes une étude unidose ouverte comparative randomisée croisée.
On utilise comme étalon de référence des comprimés de Glucotrol XL 5mg (Pfizer, USA, Lot No. 0447K01A).
L'évaluation pharmacocinétique est basée sur les taux plasmatiques de glipizide mesurés par prélèvement sanguin. On effectue les prélèvement sanguins avant dosage et aux temps suivants après administration des médicaments de référence et des médicaments testés - 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8,9, 10,11, 12,14, 16,24, 28,32 et 36 heures.
On inclut dans l'étude quatorze volontaires mâles en bonne santé qui effectuent tous l'étude croisée two-way en entier. Les sujets sont à jeun depuis la veille de l'administration du médicament et restent ensuite à jeun pendant 4 heures. Ils ont interdiction de boire de l'eau 2 heures avant administration et 2 heures après. On leur donne 60ml de glucose à 20 % à 1 heure et à 2 heures, toutes les 15 minutes entre 2 et 4 heures, et ensuite à 5, 6,7 heures après administration de la dose. On leur fournit des repas standards 4,6 et 12 heures après et ensuite à des heures appropriées. Les plans de repas sont identiques pour les deux périodes.
On donne aux sujets à jeun depuis la veille un comprimé unique de glipizide (5mg, Exemple 2), qui est le produit
<Desc/Clms Page number 23>
étudié, avec 240ml d'eau à température ambiante, et on administre un comprimé unique de Glucotrol XL 5mg (Pfizer) comme produit de référence.
Le taux plasmatique de glipizide est déterminé à partir d'échantillons sanguins prélevés à différentes heures et on fait une moyenne répartie sur les quatorze volontaires. Les résultats sont rapportés dans le tableau 4 ci-dessous.
Table 4
EMI23.1
<tb>
<tb> Temps <SEP> Taux <SEP> plasmatique <SEP> (ng/ml) <SEP> (Médiane <SEP> ¯ <SEP> SD)
<tb> (heures) <SEP> Comprimé <SEP> de <SEP> glipizide <SEP> Glucotrol# <SEP> XL <SEP> 5mg
<tb> (comprimé <SEP> de <SEP> 5mg, <SEP> (Pfizer)
<tb> Ex.n 2)
<tb> 0 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 00 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 0,00 <SEP> 0,00
<tb> 2 <SEP> 0,00 <SEP> 0,49
<tb> 3 <SEP> 3,91 <SEP> 2,19
<tb> 4 <SEP> 14, <SEP> 05 <SEP> 14, <SEP> 04 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 56,85 <SEP> 47,10
<tb> 6 <SEP> 96,44 <SEP> 75,74
<tb> 7 <SEP> 121,69 <SEP> 99,84
<tb> 8 <SEP> 125,49 <SEP> 113,74
<tb> 9 <SEP> 117,61 <SEP> 112,15
<tb> 10 <SEP> 122,69 <SEP> 134,34
<tb> 11 <SEP> 115,70 <SEP> 135,86
<tb> 12 <SEP> 104,31 <SEP> 127,72
<tb> 14 <SEP> 102,81 <SEP> 117,66
<tb> 16 <SEP> 79,99 <SEP> 98,09
<tb> 24 <SEP> 52,10 <SEP> 63,49
<tb> 28 <SEP> 41,08 <SEP> 45,30
<tb> 32 <SEP> 30,15 <SEP> 33,
35
<tb> 36 <SEP> 21,31 <SEP> 24,56
<tb> 48 <SEP> 7,25 <SEP> 5,94
<tb>
Claims (48)
- REVENDICATIONS 1. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral constitué (a) d'un c#ur constitué d'un mélange homogène de glipizide, d'un polymère hydrophile et d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, (b) d'une paroi semi-perméable entourant le c#ur, ladite paroi étant imperméable au contenu du c#ur, mais perméable aux liquides présents dans l'environnement d'utilisation, et (c) d'une voie de passage à travers la paroi, pour libération du contenu du c#ur dans l'environnement d'utilisation, dans lequel on utilise les composants du système dans des quantités telles que le système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral est bioéquivalent au Glucotrol XL, la formulation de glipizide à libération contrôlée commercialement disponible aux États-Unis d'Amérique.
- 2. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 1, dans lequel le glipizide est présent dans une quantité allant de 2mg environ jusqu'à 15mg environ.
- 3. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 1, dans lequel on choisit le polymère hydrophile parmi un groupe constitué de dérivés de cellulose, de polymères de vinylpyrrolidone, de copolymères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle, de gommes d'origine végétale, <Desc/Clms Page number 25> animale, minérale ou synthétique, d'amidons modifiés et de leurs mélanges.
- 4. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 3, dans lequel le polymère hydrophile est de la gomme de xanthane.
- 5. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 4, dans lequel la taille des particules de la gomme de xanthane utilisée est telle que 100 % environ des particules passent à travers un tamis n 80 ASTM et un minimum de 92 % environ des particules passent à travers un tamis n 200 ASTM.
- 6. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 5, dans lequel la viscosité d'une solution à 1 % de la gomme de xanthane dans une solution à 1 % de KCl à 25 C est de 1400cP.
- 7. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 5, dans lequel on utilise la gomme de xanthane dans une quantité se situant entre 1 % environ et 5 % environ en poids du c#ur.
- 8. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 3, dans lequel le polymère hydrophile est la polyvinylpyrrolidone.
- 9. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 8, dans lequel la quantité de polyvinylpyrrolidone utilisée se situe entre 1 % environ et 5 % environ en poids du c#ur. <Desc/Clms Page number 26>
- 10. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 8, dans lequel la polyvinylpyrrolidone utilisée a un poids moléculaire approximatif de 50.000 Daltons.
- 11. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 3, dans lequel le polymère hydrophile est un mélange de gomme de xanthane et de polyvinylpyrrolidone.
- 12. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 1, dans lequel le c#ur est constitué en outre d'un super- désintégrant.
- 13. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 12, dans lequel on choisit le super-désintégrant parmi un groupe constitué de glycolate sodique d'amidon, de crospovidone croscarmellose de sodium et de leurs mélanges.
- 14. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 12, dans lequel on utilise une quantité de super-désintégrant se situant entre 0,5 % environ et 5 % environ, en poids du c#ur.
- 15. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 1, dans lequel le c#ur est constitué en outre d'un agent de gonflement.
- 16. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 15, dans lequel on choisit l'agent de gonflement parmi un groupe constitué de dérivés de cellulose tels que la <Desc/Clms Page number 27> méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose la carboxyméthylcellulose, et ses sels alcalins, et leurs mélanges.
- 17. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 16, dans lequel on utilise une quantité d'agent de gonflement se situant entre 0,5 % environ et 5 % environ, en poids du c#ur.
- 18. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 16, dans lequel l'agent de gonflement est la carboxyméthylcellulose sodique.
- 19. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 1, dans lequel le c#ur est constitué en outre d'agents osmotiques.
- 20. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 19, dans lequel on utilise comme agent osmotique un mélange de chlorure de sodium et de monohydrate de lactose dans une quantité se situant entre 15 % environ et 95 % environ en poids du c#ur.
- 21. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 1, dans lequel le c#ur est constitué en outre d'un tensioactif.
- 22. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 21, dans lequel on utilise une quantité de tensioactif se situant entre 0,1 % environ et 1 % environ en poids du c#ur. <Desc/Clms Page number 28>
- 23. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 1, dans lequel la paroi semi-perméable est constituée d'un ou plusieurs types d'acétate de cellulose,d' hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) et de polyéthylèneglycol (PEG)8000.
- 24. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 23, dans lequel un ou plusieurs des acétates de cellulose constituent de 78 % environ à 82 % environ en poids de la paroi, le HPMC constitue de 5 % environ à 10 % environ en poids de la paroi, et le PEG 8000 constitue de 10 % environ à 14 % environ en poids de la paroi.
- 25. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral constitué - (a) d'un c#ur constitué d'un mélange homogène de glipizide, d'un premier polymère hydrophile et d'un second polymère hydrophile choisi parmi un groupe constitué d'un super-désintégrant et d'un polymère hautement expansible capable de gonfler jusqu'à au moins deux fois son volume lorsqu'il est exposé à un environnement aqueux, et d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, (b) d'une paroi semi-perméable entourant le c#ur, ladite paroi étant imperméable au contenu du c#ur, mais perméable aux liquides présents dans l'environnement d'utilisation, et (c) d'une voie de passage à travers la paroi, pour libération du contenu du c#ur dans l'environnement d'utilisation. <Desc/Clms Page number 29>
- 26. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 25, dans lequel le glipizide est présent dans une quantité allant de 2mg environ à 15mg environ.
- 27. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 25, dans lequel on choisit le premier polymère hydrophile parmi un groupe constitué de dérivés de cellulose, de polymères de vinylpyrrolidone, de copolymères de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle, de gommes d'origine végétale, animale, minérale ou synthétique, d'amidons modifiés et de leurs mélanges.
- 28. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 27, dans lequel le premier polymère hydrophile est la gomme de xanthane.
- 29. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 28, dans lequel la taille des particules de la gomme de xanthane utilisée est telle que 100 % environ des particules passent à travers un tamis n 80 ASTM et un minimum de 92 % environ des particules passent à travers un tamis n 200 ASTM.
- 30. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 29, dans lequel la viscosité d'une solution à 1 % de la gomme de xanthane dans une solution à 1 % de KCl à 25 C est de 1400cP.
- 31. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 29, dans lequel on utilise la gomme de xanthane dans une quantité se <Desc/Clms Page number 30> situant entre 1 % environ et 5 % environ en poids du c#ur.
- 32. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 27, dans lequel le premier polymère hydrophile est la polyvinylpyrrolidone.
- 33. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 32, dans lequel on utilise la polyvinylpyrrolidone dans une quantité se situant entre 1 % environ et 5 % environ en poids du c#ur.
- 34. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 32, dans lequel la polyvinylpyrrolidone utilisée a un poids moléculaire approximatif de 50.000 Daltons.
- 35. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 27, dans lequel le premier polymère hydrophile est un mélange de gomme de xanthane et de polyvinylpyrrolidone.
- 36. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 25, dans lequel le premier polymère hydrophile est la gomme de xanthane et le second polymère hydrophile est un super-désintégrant.
- 37. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 36, dans lequel on choisit le super-désintégrant parmi un groupe constitué de glycolate sodique d'amidon, de crospovidone croscarmellose de sodium et de leurs mélanges. <Desc/Clms Page number 31>
- 38. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 36, dans lequel on utilise le super-désintégrant dans une quantité se situant entre 0,5 % environ et 5 % environ en poids du c#ur.
- 39. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 25, dans lequel le c#ur est constitué en outre d'un agent de gonflement.
- 40. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 39, dans lequel on choisit l'agent de gonflement parmi un groupe constitué de dérivés de cellulose tels que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose la carboxyméthylcellulose, et ses sels alcalins, et leurs mélanges.
- 41. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 40, dans lequel on utilise l'agent de gonflement dans une quantité se situant entre 0,5 % environ et 5 % environ en poids du c#ur.
- 42. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 40, dans lequel l'agent de gonflement est la carboxyméthylcellulose sodique.
- 43. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 25, dans lequel le c#ur est constitué en outre d'agents osmotiques. <Desc/Clms Page number 32>
- 44. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 43, dans lequel on utilise comme agent osmotique un mélange de chlorure de sodium et de monohydrate de lactose dans une quantité se situant entre 15 % environ et 95 % environ en poids du c#ur.
- 45. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 25, dans lequel le c#ur est constitué en outre d'un tensioactif.
- 46. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 45, dans lequel on utilise le tensioactif dans une quantité se situant entre 0,1 % environ et 1 % environ en poids du c#ur.
- 47. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 25, dans lequel la paroi semi-perméable est constituée d'un ou plusieurs types d'acétate de cellulose,d' hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) et de polyéthylèneglycol (PEG)8000.
- 48. Système osmotique de délivrance contrôlée d'un médicament oral selon la revendication 47, dans lequel un ou plusieurs des acétates de cellulose constituent de 78 % environ à 82 % environ en poids de la paroi, le HPMC constitue de 5 % environ à 10 % environ en poids de la paroi, et le PEG 8000 constitue de 10 % environ à 14 % environ en poids de la paroi.
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