AT518982A4 - Arzneimittel gegen männliche Sterilität - Google Patents

Abstract

Kombination von α-Ketoglutarsäure, 5-Hydroxymethylfurfural und Carnosin als Arzneimittel, insbesondere gegen männliche Sterilität. Diese Kombination aus drei Substanzen ist im Gegensatz zu einer Kombination aus α-Ketoglutarsäure und 5-Hydroxymethylfurfural wirksam, wie aus Fig. 2 hervorgeht. In Fig. 2 sind die Mittelwerte der Konzentration der schnell progressiven Spermien (Klasse A Spermien nach WHO-Kriterien), jeweils in Mio/ml, dargestellt. Links (weiße Balken) ist das Ergebnis bei Behandlung mit der erfindungsgemäßen Dreierkombination und rechts (schwarze Balken) das Ergebnis bei Behandlung mit α-Ketoglutarsäure und 5-Hydroxymethylfurfural dargestellt. Es wurde jeweils ein Spermiogramm zu Beginn der Behandlung, nach drei Monaten Behandlung und nach sechs Monaten Behandlung ausgewertet.

Description

Sterilität beim Mann, also die Unfähigkeit, Kinder zu zeugen, wird auf 5-10% geschätzt.

Es ist bekannt, dass bei Sterilität die Umstellung der Lebensgewohnheiten oft eine Besserung bringt. Zahlreiche äußere Einflüsse können die Fortpflanzungszellen stören. Die Ernährung spielt dabei eine sehr zentrale Rolle.

Rauchen und Alkohol beeinträchtigen neben der Libido und Erektionsfähigkeit nachweislich die Fruchtbarkeit. Auch Stresshormone können sich negativ auf die Fertilität auswirken. Ausreichend Schlaf und regelmäßige Bewegung im Freien können helfen, den Stress zu reduzieren.

Oft reicht aber eine Umstellung der Lebensgewohnheiten nicht aus, und andere Therapieformen (z.B. Hormonbehandlungen) sind für die betroffenen Personen oft sehr belastend.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Kombination von α-Ketoglutarsäure, 5-Hydroxymethylfurfural und Carnosin sich höchst positiv auf die Zeugungsfähigkeit auswirkt. Daher ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Kombination von α-Ketoglutarsäure, 5-Hydroxymethylfurfural und Carnosin als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel gegen männliche Sterilität.

Diese Stoffe haben keine Nebenwirkungen, sind im menschlichen Körper stets vorhanden und können daher bedenkenlos eingenommen werden: cx-Ketoglutarsäure (AKG), auch als 2-Oxoglutarsäure oder 2-Oxopentandisäure bezeichnet, tritt z.B. als Zwischenprodukt im Citratzyklus auf. 5-(Hydroxymethyl)furfural (HMF), auch als 5-Oxymethylfurfurol bezeichnet, ist z.B. in Milch, Fruchtsäften, alkoholischen Getränken und Honig nachweisbar. Carnosin ist in erhöhten Konzentrationen im humanen Muskel- und im Gehirngewebe vorhanden.

Die Wirkungen einer Kombination von α-Ketoglutarsäure und 5-Hydroxymethylfurfural wurden schon mehrfach beschrieben: soweit ersichtlich erstmals in EP 0326826 Al als Mittel mit zerstörender Wirkung auf maligne Tumore; später in EP 1565176 Al in Kombination mit N-Acetyl-seleno-L-methionin und N-Acetyl-L-methionin, wiederum als Mittel mit zerstörender Wirkung auf maligne Tumore; und schließlich in EP 1842536 Al als Mittel zur Reduktion von oxidativem Stress und in EP 1362586 Al als Mittel zur Raucher-Entwöhnung oder zur Alkohol-Entwöhnung.

Soweit ersichtlich wurde aber eine positive Wirkung auf die Spermienqualität bisher noch nicht angedacht, und auch die Kombination dieser beiden Stoffe mit Carnosin als Arzneimittel wurde bisher noch nicht in Betracht gezogen.

Grundsätzlich wurde bereits von verschiedenen Autoren vermutet, dass oxidativer Stress bei männlicher Sterilität eine Rolle spielt. Man könnte daher vermuten, dass ein Mittel gegen oxidativen Stress, wie dies z.B. die oben erwähnte Kombination von α-Ketoglutarsäure und 5-Hydroxymethylfurfural ist, bei männlicher Sterilität wirksam sein könnte. Tatsächlich ist die Wirkung dieser Kombination aber - wenn überhaupt vorhanden -äußerst gering, wie weiter unten noch ausgeführt wird. Erst in Kombination mit Carnosin ergibt sich eine signifikante Wirkung. Überraschender Weise hat also diese Kombination von drei Wirkstoffen eine höchst positive Auswirkung auf die Spermienqualität:

In einer systematischen Ejakulatuntersuchung wurden 60 Patienten mit pathologischem Spermiogramm, steriler Ejakulatkultur und ohne Leukospermie gefunden. Als Kontrollgruppe dienten 10 Patienten aus der gleichen Zeit mit normalem Spermiogramm.

Die Konzentration der Carbonylprotein-Menge wurde über 2,4 Dinitro-phenylhydrazin mit der sensitive chemo-luminescence- ELISA-Technik durchgeführt.

Bei 24 der 60 Patienten trat keine signifikante Verbesserung durch die Behandlung ein. Die folgenden Ausführungen betreffen die 36 Patienten, die auf die Behandlung ansprachen.

Bei den beschriebenen Patienten (n=36) lag zu Beginn ein hoher Wert an Carbonylproteinen im Ejakulat von durchschnittlich 1453,23 pmol/ml im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 448,76 pmol/ml vor (n=10).

Diese 36 Patienten nahmen eine Tagesdosis von 8 g AKG, 400 mg 5-HMF und 400 mg Carnosin einmal täglich am Morgen ein.

Die Einnahme erfolgte als Flüssigkeit von ca. 200 ml, wobei 20 ml eines Konzentrates in 180-200 ml Wasser aufgelöst wurden. Die Behandlung erfolgte über die gesamte Zeit bis zum nächsten Spermiogramm (drei bzw. sechs Monate).

Es wurden Spermiogrammuntersuchungen im Abstand von drei Monaten nach WHO-1999-2016-Kriterien durchgeführt.

Da die Zeit von der Produktion im Hoden bis zur Ejakulation ca. drei Monate beträgt, macht ein kürzerer Abstand keinen Sinn. Spermiogramm 1 ist der Ausgangswert, Spermiogramm 2 wurde nach drei Monaten, Spermiogramm 3 nach sechs Monaten analysiert.

Bei 29 Patienten konnte bereits nach dreimonatiger Einnahme eine Steigerung der Spermienkonzentration im Ejakulat im Mittel von 24,15 Mio/ml auf 50,28 Mio/ml verzeichnet werden. Diese Ergebnisse waren statistisch signifikant (p=0,007).

Bei sieben Patienten, die nach dreimonatiger Einnahme noch keine Verbesserung der Spermienqualität aufwiesen, wurde nach sechs Monaten erneut ein Spermiogramm angefertigt. Hier stieg im Mittel die Spermienkonzentration von 20,81 Mio/ml auf 42,07 Mio/ml an. (Nach drei Monaten betrug die Spermienkonzentration im Mittel 24,16 Mio/ml.)

Weiters wurde eine Vergleichsuntersuchung zwischen der ^ Vs -F -i P, ^ m P» -i ^ Vs V ^m'K ί n q f ί ^ υί nnH Η ^ v 7τ.τηΐ nrl/ λτπΚ -5 r~\ ^ +- -5 AKG und 5-HMF durchgeführt. Für die Zweierkombination wurde das Präparat Sanopal® von CYL verwendet. Ein Beutel Sanopal® enthält 2,4 g AKG und 0,24 g HMF. Für die Dreierkombination wurden jeweils 1,4 g AKG, 500 mg HMF und 500 mg Carnosin verabreicht. 19 Patienten erhielten die Dreierkombination, 8 Patienten erhielten Sanopal®. Alle Patienten erhielten täglich in der Früh entweder die Dreierkombination oder Sanopal®. Die Patienten in den beiden Gruppen wurden nach Alter, Dauer der Erkrankung und Spermienkonzentration gematcht. Dies bedeutet, dass die Patienten in diesen Kriterien vergleichbar sind, um hier einen statistischen BIAS durch heterogene Patientengruppen auszuschließen.

Es wurden wiederum bei jedem Patienten drei Spermiogramme nach WHO Kriterien untersucht, und zwar vor der Therapie (1. Spermiogramm), nach drei Monaten (2. Spermiogramm) und nach sechs Monaten (3. Spermiogramm). Die Zeitpunkte wurden so gewählt, da von der Spermienproduktion im Hoden bis zum Verlassen des Körpers durch Ejakulation ein Zeitraum von drei Monaten vergeht.

In den beiliegenden Figuren sind die Ergebnisse dargestellt. In Fig. 1 sind die Mittelwerte der Spermienkonzentration dargestellt, in Fig. 2 die Mittelwerte der Konzentration der schnell progressiven Spermien (Klasse A Spermien nach WHO-Kriterien) , jeweils in Mio/ml. Bei jedem Spermiogramm ist links (weiße Balken) das Ergebnis bei Behandlung mit der erfindungsgemäßen Dreierkombination und rechts (schwarze Balken) das Ergebnis bei Behandlung mit Sanopal® dargestellt. Die Zufallswahrscheinlichkeit bei der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Dreierkombination ist 0,02 für die Spermienkonzentration und 0,04 für die Konzentration der schnell progressiven Spermien, d.h. die Ergebnisse sind statistisch signifikant. (Statistische Signifikanz wird üblicher Weise bis zu einer Zufallswahrscheinlichkeit von 0,05 angenommen).

Hingegen betragen die Zufallswahrscheinlichkeiten bei der Behandlung mit Sanopal® 0,6 für die Spermienkonzentration und 0,8 für die Konzentration der schnell progressiven Spermien, d.h. diese Ergebnisse sind rein zufällig.

Claims (4)

1. Patentansprüche :

   1. Kombination von α-Ketoglutarsäure, 5-Hydroxymethylfurfural und Carnosin als Arzneimittel.
2. 2. Kombination nach Anspruch 1 als Arzneimittel gegen männliche Sterilität.
3. 3. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von α-Ketoglutarsäure zu 5-Hydroxymethylfurfural zwischen 25:1 und 2,5:1 beträgt, und dass das Verhältnis von α-Ketoglutarsäure zu Carnosin ebenfalls zwischen 25:1 und 2,5:1 beträgt.
4. 4. Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie in wässriger Trinklösung vorliegt.