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Die Erfindung betrifft nicht-toxische verzehrbare Futterzusatzmittel, die bei der Zucht von domestizierten Wiederkäuern, z. B. Rindern, Schafen, Ziegen und Rotwild verwendet werden können, um den Anteil an bei der Fermentation im Pansen entstehendem Methan zu vermindern und den Anteil an Propionsäure in der Pansenflüssigkeit zu erhöhen und dadurch die Wachstumsrate der Tiere und/oder den Wirkungsgrad der Futterumwandlung zu steigern.
Bei Wiederkäuern geht ein wesentlicher Anteil der insgesamt in Form von Futter aufgenommenen Energie in Form von Methan verloren, das während der Fermentation des Futters im Pansen gebildet wird, und ein weiterer wesentlicher Anteil der Gesamtenergieaufnahme geht in Form von Fermentationswärme verloren. So kann z. B. bei Lämmern die Methanproduktion etwa 10% der insgesamt aufgenommenen Energie verbrauchen, und auf die Fermentationswärme entfallen etwa weitere 6%. Die erfindungsgemässen Futterzusatzmittel bewirken eine Zunahme des Propionsäureanteils in der Pansenflüssigkeit und insbesondere die Zunahme des Propionsäureanteils auf Kosten von Methan und/oder Essigsäure.
Es ist bekannt, dass dies eine wünschenswerte Wirkung bei der Ernährung von Wiederkäuern ist, da Propionsäure ein in wesentlich höherem Masse tauglicher Vorläufer von Glucose, aus der das Tier Energie und Wachstum bezieht, ist als Essigsäure, während jener Teil der vom Tier aufgenommenen Nahrung, der in Methan umgewandelt wird, dem Tier einfach verloren geht, da das Methan durch Aufstossen ausgeschieden wird. So hat die durch die erfindungsgemässen Mittel erreichte Modifikation des Pansenstoffwechsels eine äusserst nützliche Wirkung ; und es wird angenommen, dass sie die Wachstumsrate und den Wirkungsgrad der Futterumsetzung bei Wiederkäuern steigert.
Die Erfindung bezieht sich daher auf nicht-toxische wachstumsfördernde verzehrbare Futterzusatzmittel für domestizierte Wiederkäuer, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie eine neue Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R 1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder eine Acetylgruppe stehen, und entweder die Kohlenstoffatome 3, 3'und 9'sämtlich in der R-Konfiguration vorliegen, X eine Äthylen-'oder transVinylengruppe und Y eine Gruppe Y 1 der allgemeinen Formel
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darstellt, worin X 1 an die CH :
-Gruppe und das Ringkohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebunden sind und worin X1 für eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe und Z für ein Natrium-,
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EMI2.2
EMI2.3
an das Sauerstoffatom gebunden sind, und in welcher X'eine Äthylengruppe bedeutet, oder die Kohlenstoffatome 3, 3'und 9'sämtlich in der S-Konfiguration vorliegen, X eine Äthylengruppe und Y eine Gruppe y der allgemeinen Formel
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darstellt, in welcher X'und Z die obige Bedeutung haben ; als Wirkstoff zusammen mit einem festen oder flüssigen, nichttoxischen, verzehrbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Ein geeignetes flüssiges Verdünnungsmittel oder ein Träger ist z. B. Trinkwasser, Voll- oder Magermilch.
Ein geeignetes festes, nicht-toxisches, verzehrbares Verdünnungsmittel oder ein Träger ist z. B. ein herkömmliches, ernährungsphysiologisch ausgewogenes Futtermittel für Wiederkäuer, z. B. ein typisches Rinder- oder Schaffutter, bestehend aus Getreideprodukten wie Gersten- oder Mais-
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schrot, Seetangschrot, Knochenschrot oder-mehl, Kalk, Salz, Harnstoff, Melassen, Vitaminen und Spurenmineralien ; oder ein inertes festes Verdünnungsmittel oder ein Träger ohne Nährwert, z. B.
Kaolin, Talkum, Calciumcarbonat, Fullererde, Attapulgit, gemahlene Muschelschalen oder gemahlener Kalkstein ; es kann aber auch Stärke oder Lactose sein.
Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche in dem erfindungsgemässen Futterzusatzmittel verwendet werden können, sind :
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Streptomyces griseus Stamm SS-20, wie von Okami et al. in The Journal of Antibiotics,
1976, Bd. XXIX, S. 1019 bis 1025, und Kitahara, ebendort, 1977, Bd. XXX, S. 714 bis
719, beschrieben. Dieser Stamm ist beim Fermentation Research Institute, Chiba, Japan, unter der Nr. FERM-P No. 3448 hinterlegt ; 2. IGI 122378, ein Metabolit, isoliert aus der Fermentation von S. griseus, Stamm hinterlegt bei National Collection of Bacteria, Ministry of Agriculture, Fisheries and Food, Torry
Research Station, 135 Abbey Road, Aberdeen AB9 8DG, Schottland, unter der Nr. NCIB
11371. Dieses Material ist mit Aplasmomycin identisch ; 3.
Faktor B, eine Verbindung der Molekularformel C42 H BNaO , die ein Co-Metabolit von
Aplasmomycin bei der Fermentation von S. griseus, NCIB 11371 und ein Monoacetylderivat hievon ist, dessen relative Stereochemie gegebenenfalls dieselbe wie von Aplasmomycin ist : 4. Faktor C, eine Verbindung der Molekularformel C H,,, BNaQ , welche ein Co-Metabolit von Aplasmomycin bei der Fermentation von S. griseus, NGIB 11371, und ein Diacetyl-
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derivat hievon ist, dessen relative Stereochemie gegebenenfalls dieselbe wie von Aplas- momycin ist.
Das erfindungsgemässe Mittel kann die Form eines angereicherten Futtermittels für die direkte Verfütterung an Tiere aufweisen, in welchem Fall sie 5 bis 3000 TpM einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem üblichen Futtermittel für Wiederkäuer enthält ; oder sie kann in Form eines konzentrierten, mit einem üblichen Futtermittel für Wiederkäuer zu verdünnenden Vorgemisches vorliegen mit dem ein angereichertes, für die direkte Verfütterung an Tiere geeignetes Futtermittel hergestellt werden kann, und ein solches Vorgemisch enthält 0,3 bis 50 Gew.-% einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem üblichen ernährungsphysiologisch ausgewogenen Futtermittel für Wiederkäuer, einem inerten festen Verdünnungsmittel ohne Nährwert, z. B. gemahlenem Kalkstein, oder Stärke oder Lactose.
In dem erfindungsgemässen Mittel ist die Verbindung der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise in Mischung mit einem gewöhnlichen festen Futtermittel, in Futterblöcken oder Salzlecken, gelöst oder suspendiert im Trinkwasser oder, für junge Tiere wie Lämmer oder Kälber, gelöst in Voll- oder Magermilch zubereitet. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird in Futtermittel, Futterblöcke, Salzlecken, Trinkwasser, Voll- oder Magermilch in einer solchen Menge eingearbeitet, dass jedes behandelte Tier pro Tag 0,01 mg/kg Körpergewicht bis 30 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise 0, 01 bis 10 mg/kg Körpergewicht der Verbindung der allgemeinen Formel (I) aufnimmt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann den Tieren aber auch oral in Form einer die Verbindung langsam freisetzenden, in den Pansen einzuführenden Pille verabreicht werden, so dass das Tier eine ähnliche Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) pro Tag resorbiert.
Die Tiere können eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) während im wesentlichen ihrer ganzen Wachstumsperiode oder nur während eines Teils davon, z. B. der ersten Zeit und/oder des Zeitraums vor dem Schlachten, erhalten. Die durch Verwendung des erfindungsgemässen Mittels erzielte Wachstumsbeschleunigung ermöglicht es, Fleischtiere in kürzerer Zeit als üblich auf Marktoder Schlachtgewicht zu bringen oder aber schwerere Tiere bis zum Ende der normalen Wachstumsperiode zu produzieren. Der durch Verabreichung des erfindungsgemässen Mittels erzielte höhere Wirkungsgrad der Futterverwertung erlaubt es, dass behandelte Tiere das jeweils gewünschte Gewicht erreichen und dabei weniger Futter aufnehmen als auf das gleiche Gewicht gemästete unbehandelte Tiere.
Bei optimalen wachstumsfördernden Verabreichungsmengen werden keine Anzeichen einer toxischen Wirkung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) beobachtet.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise in zwei oder mehreren aufeinanderfolgenden Stufen serienmässig mit einem Verdünnungsmittel oder Träger verdünnt, um eine gleichmässige Vermischung sicherzustellen.
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R'fürZ ein Natriumion darstellt, kann hergestellt werden, indem man einen Aplasmomycin produzierenden Stamm oder Mutanten von Streptomyces griseus in einem wässerigen Nährmedium, das Quellen für assimilierbaren Kohlenstoff, Stickstoff, Bor und ein Natriumsalz enthält, unter aeroben Bedingungen bei einer Temperatur zwischen 10 und 370C züchtet, die Kultur filtriert und das Produkt auf herkömmliche Weise aus dem Filtrat isoliert.
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Menge von 0,05 bis 2 Gew./Vol.-% eingebracht wird,
Das Nährmedium kann zusätzlich kleinere Mengen anderer Elemente wie Phosphor z.
B. in Form von Kaliumhydrogenorthophosphat oder Diammoniumhydrogenphosphat ; Magnesium z. B. in Form von Magnesiumsulfat oder Magnesiumcarbonat ; Schwefel z. B. in der Form eines Sulfatsalzes ; Kalium z. B. in Form von Kaliumchlorid, Kaliumcarbonat oder Kaliumdihydrogenorthophosphat ; sowie Spuren von Salzen von Elementen wie Kupfer, Zink, Eisen, Mangan und Molybdän, enthalten.
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Eine geeignete Temperatur für die Fermentation ist 28OC, und das Produkt kann aus dem Kulturfiltrat auf herkömmliche Weise, z. B. durch Extraktion des Filtrats mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ohne Einstellung des PH-Wertes, anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes, isoliert werden.
Ein geeigneter Stamm von Streptomyces griseus ist bei der National Collection of Industrial Bacteria unter der Nummer NCIB 11371 hinterlegt. Dieser Organismus lässt sich wie folgt beschreiben :
Die verwendeten Medien wurden entsprechend den Rezepten für das "International Streptomyces Project (ISP)"zubereitet und entsprechen den von Shirling, E. B. 6 Gottlieb, D (1966) in "Methods for characterisation of Streptomyces species" in International Journal of Systematic Bacteriology, 16 (3), 313-340, beschriebenen.
Inkubationsbedingungen - Temperatur 30OC, dunkel gezüchtet.
ISP2 Hefeextrakt/Malzextrakt
4 Tage 3 bis 4 mm-gut erhabene, faltige, glasige Kolonien, dunkelrehbraun ; Kehrseite braungrau.
10 Tage 10 mm ; Wachstum am Rand unter der Flüssigkeitsoberfläche mit erhabenen, fal- tigen, wässerigen rehbraun/grauen Kolonien ; Kehrseite unverändert ; keine Farbe im
Nährmedium.
ISP3 Haferschrot-Nährmedium
4 Tage - 1 bis 2 mm-dünn, wässerig, manchmal mit einem Loch in der Mitte. Kehr- seite sehr blass braun/grau.
10 Tage - 4 bis 6 mm ; wachsig-hefige, glatte, graubraune Kolonien ; Kehrseite unver- ändert ; sehr schwache braune Verfärbung des Nährmediums.
ISP4 Anorganische Salze - Stärke-Nährmedium
4 Tage - 1 bis 2 mm ; schöne, nasse, dichte, kompakte Kolonien ; blass rehbraun ; Kehr- seite blass rehbraun/grau.
10 Tage : wenig weiteres Wachstum ; nun wachsig, leicht erhaben, faltig mit unregelmässi- gen Kanten ; blass rehbraun ; Kehrseite unverändert ; keine Verfärbung des Nährmediums.
ISP5 Glycerin-Asparagin-Nährmedium
4 Tage - 1 bis 2 mm erhabene Kolonien ; faltig und das Nährmedium an den Kolonierän- dern niederdrückend ; glasig rehbraun ; Kehrseite blass rehbraun/grau.
10 Tage - 3 bis 5 mm ; wachsig, erhaben und faltig ; gelblich-rehbraun ; Kehrseite unver- ändert.
ISP7 Tyrosin-Nährmedium
4 Tage - 2 bis 3 mm ; gut erhabene, faltige, glasig rehbraune Kolonien ; Kehrseite grau- braun ; Medium wird schwach braun.
10 Tage - 10 mm ; wachsig, faltig, gelblich/dunkel braun-grau mit einigen pulverig grauen Flächen ; Kehrseite dunkel graubraun, jedoch Verfärbung des Nährmediums fest- stellbar.
ISP 9 Kohlenstoff lieferndes Nährmedium (Carbon utilisation agar)
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<tb>
<tb> Zusatz <SEP> 4 <SEP> Tage <SEP> 10 <SEP> Tage <SEP> Ergebnis
<tb> Wasser <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> mm <SEP> ; <SEP> über-sehr <SEP> dünn, <SEP> rauchschwemmt, <SEP> sehr <SEP> grau, <SEP> überschwemmt
<tb> dünn,"rauchgrau"
<tb> Glucose <SEP> l <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> mm, <SEP> schön, <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 3 <SEP> mm, <SEP> dicht,
<tb> eher <SEP> quallenartig, <SEP> erhaben <SEP> wachsig,
<tb> braungrau <SEP> braungrau, <SEP> Kehrseite
<tb> unverändert
<tb> Arabinose <SEP> Etwas <SEP> besser <SEP> als <SEP> wie <SEP> Wasser
<tb> Wasser
<tb>
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<tb>
<tb> Zusatz <SEP> 4 <SEP> Tage <SEP> 10 <SEP> Tage <SEP> Ergebnis
<tb> Cellulose <SEP> unbestimmbar <SEP> wie <SEP> Wasser
<tb> Fructose <SEP> 1 <SEP> mm <SEP> ;
<SEP> dichte, <SEP> er- <SEP> 4 <SEP> bis <SEP> 5 <SEP> mm, <SEP> dicht, <SEP> erhabene <SEP> glasige <SEP> haben, <SEP> wachsig, <SEP> ++
<tb> Kolonien, <SEP> braun-faltig, <SEP> rissig,
<tb> grau <SEP> ; <SEP> Kehrseite <SEP> braun-grau
<tb> braun-grau
<tb> Inosit <SEP> Wie <SEP> Arabinose <SEP> etwas <SEP> besser <SEP> als <SEP> +
<tb> Wasser
<tb> Mannit <SEP> 2 <SEP> mm, <SEP> dichte, <SEP> erha- <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 3 <SEP> mm, <SEP> dicht,
<tb> bene, <SEP> glasige, <SEP> reh- <SEP> erhaben, <SEP> wachsig, <SEP> ++ <SEP>
<tb> braune <SEP> Kolonien <SEP> mit <SEP> rehbraun <SEP> ; <SEP> Kehrseite
<tb> Löchern <SEP> in <SEP> der <SEP> Mitte <SEP> ; <SEP> rehbraun.
<tb>
Kehrseite <SEP> rehbraun
<tb> Raffinose <SEP> wie <SEP> Arabinose <SEP> wie <SEP> Wasser
<tb> Rhamnose <SEP> wie <SEP> Wasser <SEP> wie <SEP> Wasser
<tb> Sucrose <SEP> wie <SEP> Wasser <SEP> wie <SEP> Wasser
<tb> Xylose <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> mm, <SEP> sehr <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 3 <SEP> mm, <SEP> leicht
<tb> dünn, <SEP> kurz, <SEP> samtig, <SEP> erhaben, <SEP> samtig, <SEP> hell <SEP> ++ <SEP>
<tb> rehbraun <SEP> rehbraun/grau <SEP> ;
<tb> gegebenenfalls
<tb> Sporenbildung
<tb>
Temperaturtoleranz : Auf Trypton/Hefe-Bruhe (ISP1). Niedrigste untersuchte Temperatur 19"C, recht gutes Wachstum ; bestes Ergebnis um 28 C ; Temperaturen über 37 C werden nicht vertragen.
Morphologie :
Es handelt sich um einen schwach sporenbildenden Stamm ; wenn Sporen festgestellt werden können, liegen sie in kurzen Ketten vor, sind glattwandig und fassförmig.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
1. zur Herstellung der oben unter a) definierten neuen Verbindungen eine entsprechende Ver- bindung der allgemeinen Formel (I), in welcher X und X 1 für eine trans-Vinylengruppe stehen, über einem Platin- oder Palladiumkatalysator selektiv oder nicht-selektiv hydriert ; oder
2. zur Herstellung der oben unter b) definierten neuen Verbindungen einen Ap1asmomycin oder ICI 122378 produzierenden Stamm von S. griseus, wie oben definiert, in Gegenwart eines Kalium-, Lithium-, Cäsium-, Ammonium-oder R R''R RN-Salzes in dem wässerigen
Nährmedium züchtet ;
oder
3. zur Herstellung der oben unter c) definierten neuen Verbindungen eine entsprechende Ver- bindung der allgemeinen Formel (I), in welcher X eine Äthylengruppe und Y eine Gruppe y2 ist, worin X'eine cis-Vinylengruppe darstellt, über einem Platin-oder Palladiumka- talysator hydriert ; oder
4. zur Herstellung der oben unter d) definierten neuen Verbindungen eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher X eine Äthylengruppe und Y eine Gruppe y2 ist, mit
Kalium-, Lithium- oder Cäsiumhydroxyd oder Kalium-, Lithium- oder Cäsiumcarbonat um- setzt.
Selbstverständlich kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Z die eine Bedeutung hat, auf übliche Weise, z. B. mittels Ionenaustauscherharzen, in eine ähnliche Verbindung überführt werden, worin e eine andere Bedeutung hat.
Aplasmomycin und die Faktoren B und C sind auch gegen Kokken wirksam. Diese Wirksamkeit
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wird durch die Hemmung des Kokkenwachstums in Hühnernierenzellen, die mit Sporoziten entspre- chend dem im Journal of Parasitology, 58,664-668 (1972) beschriebenen Standardtest beimpft wur- den, nachgewiesen. In diesem Test ist Aplasmomycin in einer Konzentration von 0, 037 TpM gegen
Eimeria tenella wirksam, zeigt jedoch eine toxische Wirkung gegenüber den Wirtszellen erst in einer Konzentration von 9 TpM. Ebenso zeigt eine Mischung der Faktoren B und C eine Aktivität gegen E. tenella in einer Konzentration von 0, 012 TpM, toxische Wirkungen gegenüber den Wirtszellen erst in einer Konzentration von 1 TpM.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel 1 : Vormischungen, welche zum Verdünnen mit einem tierischen Futtermittel geeignet sind, können hergestellt werden, indem 1, 5,10, 25 oder 50 g Aplasmomycin in ein Standardfutter für Brathühner, welches aus gemahlenem Mais und Fischmehl und dem Zusatz von mit Lysin, Methionin, Vitaminen und Mineralstoffen besteht, derart eingearbeitet werden, dass das Endgewicht 500 g beträgt.
Andere Vormischungen können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wobei das Aplasmomycin durch eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) ersetzt wird.
Beispiel 2 : Vormischungen, welche zum Verdünnen mit einem tierischen Futtermittel geeignet sind, können auch nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt werden, wobei jedoch gemahlener Kalkstein an Stelle des Standardfutters für Brathühner verwendet wird.
Beispiel 3 : Ein Futtermittel, welches zur direkten Verfütterung an Geflügel geeignet ist, kann hergestellt werden, indem 500 g gemäss Beispiel 1 oder 2 erhaltene Vormischung mit 4, 5 kg eines Standardfutters für Brathühner innig gemischt wird und daraufhin die so erhaltene Mischung mit 955 kg eines Standardfutters für Brathühner gemischt wird unter Herstellung eines Geflügelfutters, das 1, 5,10, 25 oder 50 g Aplasmomycin pro Tonne, je nach der Konzentration der Verbindung in der verwendeten Vormischung, enthält.
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