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mit der oben angegebenen Bedeutung für R11 ist, jeder der untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste Ri und R2 Sir Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, jeder der untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R3, R4, R5 und R6 a') Wasserstoff, ein Halogen, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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mit der oben angegebenen Bedeutung für Eg und R9 oder
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Formel- (0)m-Ric')
eine Gruppe der allgemeinen Formel -O-CO-R13 mit der oben für R11 angegebene Bedeutung für R oder der Bedeutung einer Gruppe der allgemeinen Formel
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worin R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen oder d') eine Gruppe der allgemeinen Formel-S-Bil, mit der oben angegebene Bedeutung für Ru ist und hiebei R und R, falls sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine Methylendioxy, Äthylendioxy-oder Propylendloxy-Gruppe bedeuten können, X eine Phenylgruppe oder ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger monocyclischer heterocyclischer Rest ist, welcher zumindest eine Doppelbindung und ein oder zwei Heteroatome aufweist, welche von Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff gebildet sind, wobei, falls X ein stickstoffhaltiger Rest ist,
ein Stickstoffatom an ein Sauerstoffatom unter Bildung eines N-Oxyds gebunden sein kann,
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bedeutet, worin n, 2 oder 3 bedeutet, und der Rest
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bindungen der allgemeinen Formel (1).
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen können in Form aller mögli- chen Stereoisomeren aber auch in Form der Gemische von Stereoisomeren vorliegen.
Für die Namensgebung der erfindungsgemäss herstellbarenVerbindungen werden folgende Bezeichnungen verwendet : (a) falls X eine Phenylgruppe ist gilt folgende Numerierung
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(b) falls X ein 5-gliedriger heterocyclischer Rest ist gilt die folgende Numerierung :
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in welcher Z jenes Heteroatom bedeutet, von welchem ausgehend die Numerierung üblicherweise beginnt, und worin das Symbol ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet.
(e) falls X ein 6-gliedriger monocyclischer heterocyclischer Rest ist, gilt die Numerierung :
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worin Z und das Symbol - - - - die oben angegebene Bedeutung besitzen.
In erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können die Alkylgruppen, Alkenylgruppen und Alkoxygruppen sowohl geradkettig als auch verzweigtkettig sein.
Falls X eine monocyclische heterocyclische Gruppe ist, handelt es sich vorzugsweise um die Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl- oder Imidazolylgruppe, Falls der Rest R eine durch eine Phenylgruppe sub- stituierte Alkylgruppe darstellt, ist diese Phenylgruppe vorzugsweise durch zumindest einen der Substituenten Hydroxy, alkyl, Alkoxy, Alkenyl- und/oder Acetyl substituiert.
ImRahmen des erfindungsgemässen Verfahrens werden vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel (1) hergestellt, in welchen n gleich ist 0,
R die Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel - CONHCH2 COOH oder eine Gruppe der allgemeinen Formel - COOR11 ist, in welcher Ru eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine der Gruppen
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In erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht R6 vorzugsweise dann in 8-Stellung, wenn der Rest R6 die Propyl- oder Allylgruppe ist. Falls m gleich ist 0, stellt Ru vorzugs-
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die Hydroxygruppe oder die Äthoxygruppe substituiert
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze erfindungsgemäss hersteibarer Verbindungen sind deren Natriumsalze und deren Salze mit 2-Amino-äthanol und 2-Amino-2-hdyroxymethyl-propan-1,3-diol.
Beispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren bevorzugtherstellbare und auch bevorzugt zu pharmazeutischen Präparaten weiterverarbeitbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind
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meren gespalten wird.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (tri) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (IB) wird vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise Natrium- äthoxyd, N atriummethoxyd, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, bei vor-
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sulfonsäure, Pyridin-HydroohlorId, ZnCI oderBFg-Ämerat, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweiseBenzol oderToluol, oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei zwischen 20 und 1200C liegenden Temperaturen vorgenommen.
Wie bereits erwähnt, kann eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Methoden in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden.
Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit der Bedeutung einer Cyanogruppe für R durch saure Hydrolyse, beispielsweise mittels Salzsäure oder Schwefelsäure, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Carboxygruppe für R übergeführt werden.
Es ist auch möglich, eine Verbindung der allgemeinen Formel (T) mit der Bedeutung einer Carboxygruppe für R durch Verestern, beispielsweise durch Umsetzung des Alkalimetallsalzes der Säure mit dem gewünschten Alkylhalogenid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Carbalk-
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In Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorliegende freie Hydroxygruppen (R,"R,.) können, beispielsweise mittels Alkylhalogeniden, veräthert werden, jedoch können auch verätherte Hydroxygruppen, beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem Pyridinsalz, vorzugsweise dem Hydrochlorid, oder mit einer starken Säure oder einer Lewissäure, in freie Hydroxygruppen übergefihrt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines stickstoffhaltigen monocyclischen heterocyclischen Restes für X können durch Oxydation, beispielsweise mittels Persäuren, wie Peressigsäure, Permaleinsäure oder Perbenzoesäure, in die entsprechenden N-Oxyde übergeführt werden.
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sich bekannten Methoden in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Tetrazolylgruppe der Formel
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Benzol bei Rückflusstemperatur, in das entsprechende Halogenid übergeführt wir,d anschliessend das Halogenid, beispielsweise mittels Ammoniak, zum entsprechenden Amid umgesetzt wird, weiters das Amid, beispielsweise mittels p-Toluolsulfonsäure in Pyridin, zum Nitril dehydratisiert wird und schliesslich das erhaltene Nitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei zwischen Raumtemperatur und 1000C liegenden Temperaturen umgesetzt wird.
Auch das allenfalls vorzunehmende Versalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
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der allgemeinen Formel
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worin n, R, B, R und E. die oben angegebene Bedeutung besitzen, im sauren Milieu hergestellt werden.
Die ss-Diketone der allgemeinen Formel (IV) können ihrerseits durch Kondensieren eines Essigsäureesters, beispielsweise Methylacetat, Äthylacetat oder Phenylacetat, mit einem entsprechend substituierten o-Hydroxy- -acetophenon der allgemeinen Formel
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werden,Tabelle :
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<tb>
<tb> % <SEP> Inhibition <SEP> im <SEP> Vergleich <SEP> zu
<tb> Verbindung <SEP> Dosierung <SEP> Blindversuchen <SEP> bei <SEP> verschieden
<tb> [mg/kg, <SEP> p.o.] <SEP> langer <SEP> Vorbehandlung
<tb> 15 <SEP> min <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP> 120 <SEP> min
<tb> DSCG <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> AH <SEP> 7725 <SEP> 50 <SEP> 42,6 <SEP> 14,4 <SEP> 13, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 6-Carboxy-2- <SEP> (ss-
<tb> - <SEP> phenyl-vinyl) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> chromo <SEP> 50 <SEP> 69, <SEP> 9 <SEP> 45, <SEP> 8 <SEP> 19, <SEP> 6 <SEP> 16, <SEP> 6 <SEP>
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parat auch in Form einer Suspension oder einer Lösung des Wirkstoffs in einem üblichen verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Dichlordifluormethan oder Dichloretrafluoräthan,
vorliegen und in diesem Falle aus einem druckfesten Behälter, beispielsweise einer Aerosoldose, verabreicht werden. Falls der Wirkstoff Im verwendeten Treibmittel nicht löslich ist, ist es erforderlich, in das Präparat entweder einen Lösungsvermittler, z. B. Äthanol, Dipropylenglykol oder Isopropylmyristat, und/oder einen oberflächenaktiven Stoff, beispielsweise einen nichtionischen oberflächenaktiven Stoff wie Lecithin, als Suspensionshilfsmittel einzubringen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (1) können auch in Pulverform zum Behandeln von aller gischem Asthmaverwendet werden, wobei der zu einem feinen Pulver zerkleinerte Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, vermischt wird und das Gemisch mittels eines geeigneten Zerstäubers verabreicht wird.
Darüber hinaus können die erwähnten Verbindungen (1) auch in üblicher Weise intradermal oder intravenös verabreicht werden.
Die erwähnten Verbindungen (I) können ausser intern auch örtlich, beispielsweise in Form von Cremen, Lotionen oder Pasten für die Hautbehandlung, verabreicht werden. Für solche pharmazeutische Präparate wird der Wirkstoff mit üblichen Salbengrundlagen und Emulgatoren und sonstigen Exzipientia vermischt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch ein Ausführungsbeispiel näher erläutert.
Beispiel : Eine Lösung von 5g 2-Methyl-6-carbäthoxy-chromon und 5,5 g 3-Pyridyl-carboxyl-aldehyd in 100 ml absolutem Äthanol wurde bei OOC unter Rühren langsam mit einer Lösung von 0,5 g Natrium in 50 ml Äthanol versetzt, worauf das erhaltene Gemisch zunächst 2 h auf Raumtemperatur gehalten und dann mit Essigsäure angesäuert wurde. Das erhaltene Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, worauf der erhalteneRückstand mit Wasser verdünnt und der hiebei erhaltene Niederschlag abgetrennt wurde, welcher durch
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erhaltene Gemisch abgekühlt und mit einer 10%igen wässerigen Lösung von einbasischem Natriumphosphat verdünnt wurde.
Der hiebei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und lieferte beim Umkristallisieren aus einem Ge-
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