AT339503B

AT339503B - Verfahren zur herstellung von medizinischen verbanden

Info

Publication number: AT339503B
Application number: AT90372A
Authority: AT
Inventors: Gheorghe Ing Cioca; Nicolae Dr Tigaeru; Agrippa Dr Ionescu; Nicolae Dr Chiotan; Mihai Ing Constantinescu; Gheorghe Ing Niculescu
Original assignee: Flacara Rosie Intreprinderea
Priority date: 1972-02-04
Filing date: 1972-02-04
Publication date: 1977-10-25
Also published as: ATA90372A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung medizinischer Verbände auf Basis eines aus Rin- derhaut gewonnenen Kollagens durch Homogenisieren und Lyophilisieren, wobei auf eine Temperatur bis    - 700C abgekühlt   wird, zur Verwendung als temporäres Hautpflaster zur Einhüllung enthäuteter Zonen grosser
Ausdehnung, insbesondere von Brandwunden oder durch Unfälle hervorgerufenen Hautverlusten. 



   Es sind verschiedene Zubereitungsverfahren von Kollagenverbänden als Schaummasse bekannt, wobei
1, 2%ige Kollagenlösungen benutzt werden, die einer Homogenisierung unterworfen und dann in einen   Zylin-   der eingebracht werden, dessen Boden aus einer Frittglasplatte besteht, worauf Luft oder ein inertes Gas unter Druck in diesen Zylinder eingelassen wird. 



   Der Schaum wird mittels einer   normalenKadmiumnitratlösung,   welche anschliessend durch Waschen ent- fernt wird, in den Gelzustand übergeführt. Da das zustandegekommene Blatt spröde ist, wird es mit einem weiteren, ebenfalls kollagenartigen Blatt bedeckt, das fester ist und in welches ein bakterizides oder ein bakteriostatisches Mittel eingeführt werden kann. 



   Diese Kollagenverbandart weist den Nachteil auf, dass sie zur Herstellung viele Arbeitsgänge erfordert, und die Überlagerung mit einer festeren Folie die Entfernung der Sekretionen der zu behandelnden Wunde verhindert. 



   Es ist ferner bekannt, schwammartige Kollagenverbände durch Festfrieren des im Solzustand befindli- chen Kollagens über Nacht bei -200C, herzustellen, wobei die Entziehung des Wassers mittels eines mit Wasser mischbaren, das Kollagen nicht angreifenden Lösungsmittels erfolgt, indem man 3 bis 4 aufeinanderfolgende Bäder benutzt bei einer Wasserentzugsdauer von etwa 8 h, wonach über Nacht an der Luft getrocknet wird. Die auf diese Weise gewonnenen Schwämme haben eine Dichte von 0,015 bis 0,06    g/cm3.   



   Das Verfahren ergibt zwar eine Schwammasse guter Porosität, weist jedoch den Nachteil auf, dass es schwierige und zeitraubende Arbeitsgänge erfordert. 



   Weiters ist auch die Möglichkeit bekannt, die Kollagenschaummasse durch Gefrieren eines sauren Kollagensols und Sublimation des Wassers unter hohem Druck bei einer Temperatur unterhalb des Gefrierpunktes zu gewinnen. Dieses Verfahren ist insoferne nachteilig, als es ein grobporiges Produkt ergibt. 



   In der brit. Patentschrift   Ni.1,   056,007 wird schliesslich ein Verfahren zur Herstellung eines hämostatisehen Stoffes auf Basis von Kollagen, das durch Lyophilisieren einer mit organischen Säuren gequollenen und homogenisierten Kollagenmasse erhalten wird, beschrieben. 



   Durch die in dieser Patentschrift vorgeschlagene Behandlung wird das Kollagen nicht "aufgelöst", sondern grob homogenisiert, ohne am Ende eine homogene, durchsichtig klare Kollagenlösung zu gewinnen. 



   Die nach dieser Patentschrift erhaltene Kollagendispersion   mit undefiniertem Molekulargewichtverhin-   dert naturgemäss auf Grund der Anwesenheit von antigenen Gruppen, die infolge   mechanischer Homogenisie-   rung für ein gequollenes unangegriffenes Kollagen spezifisch sind, die Resorption des Produktes im Organismus und löst beim Anpfropfen antigenartige Reaktionen aus. 



   Die Erfindung beseitigt die aufgezeigten Nachteile dadurch, dass zur Erzielung einer feinen Porosität eine Kollagenpolydispersion mit einem Molekulargewichtsbereich von 30 000 bis 450 000 eines aus Rindshaut gewonnenen Kollagens, die auf eine 0,66 bis 2,   0% ige   Konzentration eingestellt ist, eingesetzt wird, schnell auf eine Temperatur   zwischen -65 und -700C abgekühlt und 2, 5   bis 3, 2 h auf dieser   Temperaturgehalten   wird, worauf durch Vakuumsublimation unter einem Druck von    10-3   bis   10-5   Torr getrocknet und wobei eine Endtemperatur von höchstens   +350C   eingehalten und die Sublimation während einer Zeitspanne zwischen 24 und 48 h durchgeführt wird. 



   In der erfindungsgemäss eingesetzten Kollagenpolydispersion weisen etwa 80% der Teilchen ein Molekulargewicht von etwa   360000   auf. 



   In der Fachliteratur werden mehrere Arten von Kollagenlösungen (aus wiederaufgebautem, reformiertem Kollagen usw. ) beschrieben. Einige mittels neuer Analysenmethoden, wie Kolonnenfraktionierung, Messung des Sedimentationsgleichgewichtes usw., durchgeführte Forschungsarbeiten (1. Ramachandran,   C. N.,   Treatise on Collagen, Chemistry of Collagen, Vol. I, London and New York,   Academic Press [1967] ;   2. Kahw,   L. D. undWitnauer, L. P.,   Abstr. 9th AnnualBiophysical Soeiety Meeting, San Francisco, California   [1965], S. 27)   haben bewiesen, dass die von (1) erzielten niederen Werte im grossen und ganzen für monomere Kollagenlösungen real sind. In Tabelle 1 sind die neuen Messwerte für Kollagen verschiedener Säugetiere angegeben.

   Das Molekulargewicht von aus der Derma von Säugetieren gewonnenen nativen Kollagen hat einen Wert von etwa   300 000,   und das Molekül befindet sich in der Lösung in Form eines Stäbchens mit einer Länge von etwa 2800       und einem Durchmesser von 15   A.   



   Die folgende Tabelle enthält die physikalisch-chemischen Eigenschaften des löslichen Kollagens von Wirbeltieren. 

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   Tabelle 1 Physikalisch-chemische Eigenschaften des löslichen Kollagens von Wirbeltieren 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Kollagenart <SEP> und
<tb> Parameter <SEP> und <SEP> Bestimmungsmethode <SEP> Wert <SEP> Lösungsmittel <SEP> Schrifttum
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> M-durch <SEP> die <SEP> Sedimentationsgleichgewichtsmethode <SEP> 2, <SEP> 5-3,1x105g/Mol <SEP> In <SEP> einer <SEP> Rich <SEP> u.
<tb> 



  Puffermischung, <SEP> Mitarb.
<tb> 



  Mw-durch <SEP> Benutzung <SEP> der <SEP> Sedimen- <SEP> bestehend <SEP> aus <SEP> [1964]
<tb> tationskonstante(s)und <SEP> der <SEP> Citrat <SEP> mit <SEP> (in <SEP> 1
<tb> Viskositätszahl <SEP> (#) <SEP> E <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> x105g/Mol <SEP> PH <SEP> = <SEP> 3,7 <SEP> und <SEP> zitiert)
<tb> E <SEP> Phosphat <SEP> mit
<tb> Mw-durch <SEP> Benutzung <SEP> der <SEP> Roatations- <SEP> PH=7 <SEP> gelöstes
<tb> Kalbfell
<tb> diffusionszahl <SEP> ss <SEP> und <SEP> der
<tb> Viskositätszahl <SEP> (#) <SEP> 2,9 <SEP> x105 <SEP> g/Mol <SEP> 
<tb> E
<tb> L-durch <SEP> die <SEP> Doppelbrechungsmethode <SEP> 2720 <SEP>  
<tb> L-durch <SEP> Benutzung <SEP> der <SEP> Viskositätszahl <SEP> uns <SEP> M <SEP> 2750 <SEP>  
<tb> E
<tb> L-durch <SEP> Benutzung <SEP> der <SEP> Sedimentationskonstante <SEP> und <SEP> M <SEP> 2870 
<tb> Viskositätszahl <SEP> (Eigenviskosität) <SEP> (1/) <SEP> 11,

   <SEP> 5 <SEP> dl/g
<tb> E
<tb> Sedimentationskonstante, <SEP> s20 c,w <SEP> 3,0x10-13s
<tb> 
 

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 Tabelle1 (Fortsetzung) 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Mw-durch <SEP> Benutzung <SEP> der <SEP> Sedimentationskonstante <SEP> (s) <SEP> und <SEP> der <SEP> Viskositätszahl(#) <SEP> 3,5x105 <SEP> g/Mol <SEP> In <SEP> einer <SEP> Engel <SEP> 
<tb> Citrat- <SEP> und
<tb> L-durch <SEP> die <SEP> Lichidiffusionsmethode <SEP> 2800 <SEP>   <SEP> Puffer- <SEP> Beier
<tb> lösung <SEP> mit <SEP> [1963]
<tb> D- <SEP> durch <SEP> Benntzung <SEP> der <SEP> Viskositätszahl <SEP> 15,3  <SEP> Ph=7 <SEP> (in <SEP> 1
<tb> gelöstes <SEP> zitiert)
<tb> Viskositätszahl <SEP> () <SEP> E <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> dl/g <SEP> Kalbfell
<tb> E
<tb> Sedimentationskonstante, <SEP> s20 C, <SEP> w <SEP> 3,

  08x10-13b
<tb> M-durch <SEP> die <SEP> Sedimentationsgleich-Seehund, <SEP> Lewis <SEP> und
<tb> w <SEP> gewichtsmethode <SEP> < 3,5x105g/Mol <SEP> Haifisch <SEP> Pisz[1064]
<tb> (Formiatpuffer- <SEP> (in <SEP> 1 <SEP> zitiert)
<tb> lösung <SEP> mit <SEP> pH <SEP> = <SEP> 3,8)
<tb> Sedimentationskonstante, <SEP> w <SEP> 3,28x10-13s <SEP> Kalbfell
<tb> 20 <SEP> c
<tb> (#)r-auf <SEP> Nullkonzentration <SEP> Citratpuffer-Kahw <SEP> und
<tb> extrapoliert <SEP> 17, <SEP> 0 <SEP> dl/g <SEP> lösung <SEP> mit <SEP> pH <SEP> = <SEP> 3,4 <SEP> Witnauer <SEP> (2)
<tb> viskositätszahl <SEP> (#)E <SEP> 14,2dl/g
<tb> 
 M - Molekulargewicht D-Durchmesser eines Tropokollagenmoleküls   L - Länge   eines Tropokollagenmoleküls S,

   w-Sedimentatonskonstante bei   200C   

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Die Unterschiede zwischen dem in der Fachliteratur zitierten Kollagen und der erfindungsgemäss eingesetzten Kollagenpolydispersion bestehen im wesentlichen darin, dass das mittlere Molekulargewicht der aus der Literatur bekannten Lösungen im Durchschnitt ungefähr   300000 (konstanter   Wert) ausmacht, während das Molekulargewicht der erfindungsgemäss eingesetzten Kollagenpolydispersion zwischen 30 000 und 450 000 variiert. 



   Anschliessend wird eine Tabelle angeführt, aus welcher die verschiedenen Molekulargewichte der Kollagendispersionen hervorgehen, die dem   erfindungsgemäss erhaltenen Produktverbessertetherapeutische   Eigen- 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 



  ) <SEP> cc=0
<tb> Nr. <SEP> dl/g <SEP> 10 <SEP> =0 <SEP> In <SEP> ( <SEP> ) <SEP> M <SEP> IgM <SEP> 
<tb> F1 <SEP> x <SEP> 5, <SEP> 72 <SEP> 0,0500 <SEP> 92 <SEP> 500 <SEP> 4, <SEP> 9660
<tb> F2 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 2,72 <SEP> 0,6021 <SEP> 194300 <SEP> 5,2885
<tb> F <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 1,95 <SEP> 0,8513 <SEP> 270600 <SEP> 5,4323
<tb> F4 <SEP> 9,2 <SEP> 1,68 <SEP> 0,9633 <SEP> 313600 <SEP> 5,4964
<tb> F5 <SEP> 9,65 <SEP> 1,65 <SEP> 0,9845 <SEP> 322400 <SEP> 5,5083
<tb> F6 <SEP> 14, <SEP> 1 <SEP> 1,31 <SEP> 1, <SEP> 1492 <SEP> 401000 <SEP> 5,6030
<tb> F <SEP> 17, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 12 <SEP> 1, <SEP> 2529 <SEP> 459 <SEP> 800 <SEP> 5, <SEP> 6626 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



      ? ?)Beispiel 2 :   Zur Beschleunigung der Behandlung und der Heilung der Wunden sowie hinsichtlich des   schmerzlosen Auswechselns des Verbandes   unter optimalen therapeutischen Bedingungen und ohne Verletzungen in   der Wunde zu verursachen, können der homogenen Kollagenpolydispersion vor dem Einfrieren   und der Sublimation verschiedene bakterizide oder bakteriostatische medizinische Substanzen, wie   Antibioti-   ka u. a., zugegeben werden. So kann Tetracyclin in Mengen von 1, 5 bis 2,0 g/1000 ml Polydispersion und bzw. oder Hydrocortison in Mengen von 0,5 bis 0,75 g/1000 ml Polydispersion zugefügt werden. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren bringt folgende Vorteile : Es führt zu einem Verband guter Kapillarität,   der eine weite Verwendungsmöglichkeit gewährleistet, es enthältHilfsmedikamente, diedemErzeugniswert-    volle Eigenschaften verleihen.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von medizinischen Verbänden auf Basis eines aus Rinderhaut gewonnenen Kollagens durch Homogenisieren und Lyophilisieren, wobei auf eine Temperatur bis -700C abgekühlt wird, dadurch gekennzeichnet, dass zur Erzielung einer feinen Porosität eine Kollagenpolydispersionmit einem Molekulargewichtsbereich von 30000 bis 450000 eines aus Rindshaut gewonnenen Kollagens, die auf eine 0,66 bis 2, 0% ige Konzentration eingestellt ist, eingesetzt wird, schnell auf eine Temperatur zwischen - 65 und -700C abgekühlt und 2, 5 bis 3,2 h auf dieser Temperatur gehalten wird,

worauf durch Vakuumsubli- mation unter einem Druck von 10-3 bis 10-5 Torr getrocknet und wobei eine Endtemperatur von höchstens +350C eingehalten und die Sublimation während einer Zeitspanne zwischen 24 und 48 h durchgeführt wird.