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Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Zwischenproduktes bei der Synthese von Biotin.
Biotin (auch Vitamin H genannt) ist eine wertvolle Substanz, welche sowohl einen wachstumsfördernden Effekt als auch einen präventiven und therapeutischen Effekt bei Hauterkrankungen usw. besitzt.
S. A. Harris et al. fanden ein Verfahren zur Herstellung von d-Biotin, wobei dl-Biotin zuerst hergestellt und sodann unter Verwendung von l-Arginin optisch getrennt wird (J. Am. Chem. Soc., Vol. 66 [1944], S. 1756 ; ibid. vol. 67 [1945], S. 2096). Dieses Verfahren ist jedoch mühsam und mit grossen Verlusten verbunden.
Anderseits ist ein von M. W. Goldberg et al. entwickeltes Verfahren bekannt, wobei d-Biotin unter Verwendung eines optisch aktiven Zwischenproduktes hergestellt wird (USA-Patentschriften Nr. 2, 489, 232, Nr. 2, 489, 233, Kr. 2, 489, 235, Nr. 2, 489, 236, Nr. 2, 489, 238, Nr. 2, 519, 720 und Nr. 2, 579, 682). Dieses Verfahren wird in der Folge als "Verfahren (A)" bezeichnet. Das Verfahren (A) umfasst die Umsetzung eines Thiophanhalogenids mit einem Salz der d-Camphersulfonsäure und die fraktionierte Umkristallisierung des erhaltenen diastereomeren d-Camphersulfonats, wobei 1-Thiophan-d-camphersulfonat als Provitamin d-Biotin erhalten wird.
Es ist auch ein verbessertes, von M. Murakami et al. vorgeschlagenes Verfahren für die Herstellung von dl-Biotin bekannt (japanische Patentschriften Nr. 31669/1970, Nr. 37775/1970, Nr. 37776/1970 und Nr. 3580/1971).
Dieses Verfahren wird in der Folge als"Verfahren (B)"bezeichnet. Die Verbesserung besteht in der Einführung einer 4-Carboxyl-butyl-Gruppe in die 4-Position von dl-l, 3-Dibenzyl-hexahydrothieno [3, 4-d]- imidazol-2, 4-dion (diese Verbindung wird in der Folge als "Verbindung (V) " bezeichnet), welches man mit preiswert erhältlichem 1, 4-Dihalogenmagnesium-butan umsetzt und sodann mit Kohlendioxyd behandelt, wobei ein Zwischenprodukt von dl-Biotin erhalten wird.
Bezüglich der Verfahren (A) und (B) fanden M. Gerecke et al. ein verbessertes Verfahren, wobei d-Bio- tin unter Verwendung der optisch aktiven Verbindung (V), gewonnen durch die optische Trennung von d-Biotin in einer frühen Stufe der Synthese hergestellt wird (Helv. Chim. Acta, Vol. 53 [1970], S. 991). Dieses Ver-
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"Verfahren (C) " bezeichnet ; es wird durchSchema I (Fortsetzung)
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R = Benzyl ; R1 = Cholesteryl oder Cyclohexyl ;
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;-imidazolidin-4, 5-dicarbonsäure erhalten wird. Die optische Auftrennung der Verbindung (VII) mit Ephedrin ergibt einen optisch aktiven Monoester (VIIa).
Die Verbindung (VIIa) kann auch durch optische Trennung eines Triäthylaminsalzes des Reaktionsproduktes der Verbindung (VI) mit einer optisch aktiven Alkoholverbindung (z. B. Cholesterin) gewonnen werden. Die optisch aktive Verbindung (VIIa) wird mit Lithiumborhydrid unter Ringschluss reduziert, wobei ein optisch aktives Lacton (IV) erhalten wird, welches sodann in ein optisch aktives Thiolacton (V) umgewandelt wird, d. h. in die Verbindung (V) durch Behandlung mit Kaliumthioacetat in N, N-Dimethylformamid oder N, N-Dimethylacetamid als thiolactonierendes Agens (d. h. ein Reagens, welches fähig ist, ein Lacton in ein Thiolacton umzuwandeln). Die so erhaltene Verbindung (V) wird gemäss Verfahren (A) oder (B) in d-Biotin umgewandelt.
Wie vorhin erwähnt, stellt Verfahren (C) eine Verbesserung gegenüber den Verfahren (A) und (B) dar, im Hinblick auf die Erzeugung eines optisch aktiven Zwischenproduktes durch optische Trennung in einer frühen Stufe der Synthese von d-Biotin. Dieses Verfahren (C) hat jedoch den Nachteil, dass eine teure optisch aktive Verbindung, wie z. B. Ephedrin oder Cholesterin, verwendet werden muss. Ein weiterer Nachteil ist, dass das Anhydrid der Dicarbonsäure (VI) als Zwischenprodukt isoliert und ein unbequemes Agens, wie z. B. Lithiumborhydrid oder Kaliumthioacetat, verwendet werden muss. Daher ist das Verfahren (C) industriell nicht zufriedenstellend.
Als Ergebnis umfangreicher Studien wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von d-Biotin entwickelt, durch welches die vorerwähnten Nachteile der bekannten Verfahren, im besonderen des Verfahrens (C), ausgeschaltet werden können und das Lacton (IV) und vor allem das Thiolacton (V) einfach und wirtschaftlich, in optisch aktiver Form mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das folgende Schema veranschaulicht :
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Schema in
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;- 1, 3-propandiolhydrochlorid in einer hohen Ausbeute, z. B. von mehr als 90%.
Bei der Thiolactonierung stellt man fest, dass die Umwandlung des Lactons (IV) in das Thiolacton (V) leicht und mit guter Ausbeute erreicht werden kann, indem man als thiolactonierendes Agens die Kombina- tion eines Alkalimetallhydrogensulfides (z. B. Natriumhydrogensulfid, Kaliumhydrogensulfid) und Schwefelkohlenstoff oder die Kombination von Phosphorpentasulfid und Imidazol verwendet. Man bemerkt auch, dass das Lacton (IV) in optisch aktiver Form in das entsprechende Thiolacton (V) ohne Epimerisation an der 3a-
Position umgewandelt werden kann. Es ist auch vorteilhaft, dass solche leicht zugänglichen und preiswerten
Reagentien, wie sie vorher erwähnt wurden, als thiolactonierendes Agens verwendet werden können.
Wie dargelegt, wird im erfindungsgemässen Verfahren die sogenannte "asymmetrische. Synthese" ange- I wendet ; durch sie ist es möglich, das Lacton (IV) und das Thiolacton (V) leicht, in guter Ausbeute und ohne langwierige und mühevolle Schritte bei der optischen Auftrennung zu erzeugen. Da man weiss, dass diese Ver- bindungen wichtige Schlüssel-Zwischenprodukte bei der Synthese von Biotin und dessen verwandten Verbin- dungen, wie z. B. o'-Dehydrobiotin und X-Methyl-desthio-biotin, sind, bietet die Erfindung ein vorteilhaftes
Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen in optisch aktiver Form.
Beim Schritt [1] wird die Dicarbonsäure (I) oder ein reaktives Derivat davon, wie z. B. Säureanhydrid,
Ester oder Halogenid, mit einem optisch aktiven primären Amin, wie z. B. (R)-l-Phenäthylamin oder (18, 2S) - (+) -Threo-l- (p-nitrophenyl) -2-amino-1, 3-propandiol, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten
Lösungsmittels, wie z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes (z. B. Benzol, Toluol) oder eines Äthers (z. B. Dioxan), vorteilhaft in Gegenwart einer basischen Substanz, wie z. B. eines tertiären Amins (z. B. Py- ridin, Triäthylamin, n-Tributylamin) umgesetzt. Wenn kein Lösungsmittel vorhanden ist, wird die Umset- zung durchgeführt, indem man die Reaktantenmischung schmilzt.
Manchmal kann ein günstiges Resultat er- zielt werden, indem man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchführt, bis eine Zwischen- verbindung der Formel
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worin R und R1 die obige Bedeutung haben, gebildet wird und man nach Entfernen des Lösungsmittels den Rest schmilzt.
Die Umsetzung kann in einem grossen Temperaturbereich durchgeführt werden, zweckmässig bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Vorzugsweise wird die Umsetzung durchgeführt, während das Nebenprodukt Wasser azeotrop aus dem Reaktionssystem entfernt wird. Die für die Umsetzung benötigte Zeit ist abhängig von der Art der Reaktanten und des Lösungsmittels, der Umsetzungstemperatur, usw. Wenn die Umsetzung unter Rückfluss durchgeführt wird, kann man sie gewöhnlich innerhalb 1 bis 20 h ausführen.
Die Gewinnung des hergestellten Trions (II) aus der Reaktionsmischung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zum Beispiel wird die Reaktionsmischung abgekühlt und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Wenn das erzeugte Trion (II) beim Abkühlen nicht leicht ausfällt, wird das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung entfernt ; der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Die Ausbeute des Produktes in diesem Schritt ist nahezu quantitativ.
Beim Schritt [2] wird die Reduktion des Trions (II) mit einem Metallhydrid gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol (z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol), einem Äther (z. B. Diäthyl-
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wähnten Lösungsmitteln, bei einer Temperatur in einem Bereich von -600C und einem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Es ist zuweilen günstig, dass ein organisches tertiäres Amin (z. B. Triäthylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin), eine anorganische Base (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd), oder ein anorganisches Salz (z. B. Natriumearbonat, Kaliumcarbonat, ein dibasisches Natriumphosphat, ein tribasisches Natriumphosphat) im Reaktionssystem vorhanden ist.
Als Metallhydrid kann z. B. ein Alkaliborbydrid (z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Kalziumborhydrid), die Kombination eines Alkaliborhydrids (z. B. Natriumborhydrid) mit Aluminiumchlorid, ein Alkalialkoxyborbydrid (z. B. Natriummethoxyborhydrid), ein Alkalialkoxyalumlniumby- drid (z. B. Natriumäthoxyaluminiumhydrid, Lithium thoxyaluminiumhydrid), usw. verwendet werden. Es
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kann auch ein Diboran, hergestellt durch Umsetzung eines Metallhydrids, z. B. Natriumborhydrid, mit Bortrifluorid, verwendet werden.
Wenn die Reduktion bei relativ hoher Temperatur, z. B. zwischen 00C und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird, wird der Amidalkohol (III) in guter Ausbeute erhalten. Wenn anderseits die Reduktion bei relativ niedriger Temperatur, z. B. zwischen-60 und 10 C, durchgeführt wird, ergibt sich in guter Ausbeute ein Dion der Formel
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worin Rund R1 die obige Bedeutung haben. Dieses Dion (XIII) wird leicht und mit guter Ausbeute in den Amid- alkohol umgewandelt, indem man es mit einem Metallhydrid bei einer Temperatur zwischen 00C und dem
Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels, gewöhnlich bei Raumtemperatur, behandelt.
Die Gewinnung des Amidalkohols (III) oder des Dions (XIII) aus der Reaktionsmischung kann leicht in an sich bekannter Weise erreicht werden, z. B. indem man die Reaktionsmischung unterhalb Raumtemperatur abkühlt, eine Säure hinzufügt, um das überschüssige Metallhydrid zu zersetzen, Wasser zufügt und das aus- gefällte Produkt sammelt. Die Gewinnung kann auch erreicht werden, indem man die Reaktionsmischung mit einem geeigneten Lösungsmittel schüttelt, das Lösungsmittel aus dem sich ergebenden Extrakt eliminiert und das Produkt aus einem beliebigen geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
In Schritt [3] kann die Hydrolyse des Amidalkohols (III) sauer oder basisch durchgeführt werden. Die Verwendung einer Säure wird für gewöhnlich vorgezogen, da nicht nur der das Lacton (IV) ergebende Ringschluss, sondern auch die Bildung des Salzes des optisch aktiven primären Amins mit der Säure stattfindet, wobei letzteres für die leichte Rückgewinnung des Reagens von Vorteil ist. Beispiele für die Säure sind anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie z. B. Essigsäure und Ameisensäure.
In Schritt [4] kann die Umwandlung eines Lactons (IV) in ein Thiolacton (V) leicht bei Verwendung eines geeigneten thiolactonierenden Agens, nämlich einer Kombination eines Alkalimetallhydrogensulfides und Schwefelkohlenstoff, oder der Kombination von Phosphorpentasulfid und Imidazol, erreicht werden.
In einem für die Umwandlung typischen Verfahren wird ein Alkalihydrogensulfid (z. B. Natriumhydrogensulfid, Kaliumhydrogensulfid) in einem polaren Lösungsmittel (z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Di- methylacetamid, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan) aufgelöst und nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Magnesiumsulfat oder einem Molekularsieb wird Schwefelkohlenstoff in äquimolarer oder leicht überschüssiger Menge dem Alkalihydrogensulfid bei Raumtemperatur hinzugefügt. Sodann wird das Lacton (IV) hinzugefügt und die Mischung wird einige Stunden auf 100 bis 150 C erhitzt. Nach der Reaktion wird verdünnte Säure, wie z. B. verdünnte Salzsäure, der Reaktionsmischung zugefügt und die erhaltene Mischung wird mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.
B. Äthylacetat, Toluol) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser oder verdünnter Säure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat od. ähnl. getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder n-Hexan, behandelt, wobei man das Thiolacton (V) in hoher Ausbeute erhält. Anderseits kann der erwähnte Extrakt für kurze Zeit mit verdünnter Salzsäure und Zinkpulver, oder mit Essigsäure und Zinkpulver, behandelt werden, wobei man das Thiolacton (V) in besserer Ausbeute und grösserer Reinheit erhält.
Falls ein thiolactonierendes Agens, bestehend aus Phosphorpentasulfid und Imidazol, verwendet wird, ist das folgende Verfahren vorteilhaft :
Das Lacton (IV) und Imidazol (oder 2-Methylimidazol) werden in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst (z. B. Sulfolan, Pyridin, o'-Picolin) ; ein tertiäres Amin (z. B. Triäthylamin, tri-tertiäres Butylamin) und Phosphorpentasulfid werden hinzugefügt ; die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur einige Stunden lang gerührt und dann bei etwa 100 C 20 bis 50 h unter Rückfluss gehalten ; die Reaktionsmischung wird dann wie bei der Verwendung des thiolactonierenden Agens, bestehend aus dem Alkalihydrogensulfid und Schwefelkohlenstoff, behandelt. Das Thiolacton (V) wird in hoher Ausbeute und grosser Reinheit erhalten.
Die folgenden Beispiele 1 bis 34 sollen die Erfindung genauer veranschaulichen, aber die Erfindung soll durch diese Beispiele nicht eingeschränkt werden. Das Beispiel 35 zeigt die ausserhalb des Rahmens der Erfindung liegende weitere Verarbeitungsstufe auf Biotin.
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Beispiel l : Eine Mischung aus cis-(1,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäure (50,0 g), (R)-1-Phenäthylamin (17,9 g) und Toluol (200 ml) wird gerührt und 15 min unter Rückfluss gehalten. Nach Entfernen des Toluols wird die Mischung 1 h lang auf 220 bis 2400C erhitzt. Äthanol (600 ml) wird zum Rückstand zugefügt, wobei das Reaktionsprodukt aufgelöst wird. Nach Abkühlen der Lösung in einem Eisbad wird der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol (200 ml) gewaschen, wobei man 50, 2 g (81%) cis-1, 3-Dibenzyl-
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5- [ (R)-l-phenäthyl]-hexahydropyrro [3, 4-d] imidazol-2, 4, 6-trionBeispiel 2 : Eine Mischung des Anhydrids von cis-1, 3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4, 5-diearbon- säure (30, 0 g), (R)-1-Phenäthylamin (11,36 g) und Toluol (90 ml) wird gerührt und 1 h lang auf 60 bis 650C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, wobei man cis-1, 3-Dibenzyl-4- [ - (R)-1-phenäthylcarbamoyl]-5-carboxy-2-oxo-imidazolidin (34,6 g, 87, 7%) erhält.
Fp. 193 bis 1940C.
IR (Nujol) 3320 cm -1 (NH) j 1738,1655 cm-1 (C = 0).
Dieses Produkt (25, 0 g) wird erhitzt und 1 h lang bei 220 bis 2400C geschmolzen. Der Rückstand wird aus Äthanol (300 ml) umkristallisiert, wobei man cis-1,3-Dibenzyl-5-[(R)-1-phenäthyl]-hexahydropyrro- [3, 4-d]imidazol-2, 4, 6-trion (21, 0 g, 87, 4%) erhält.
Fp. 157 bis 1590C.
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Beispiel 3 : Zu einer Lösung des Trions (65, 5 g), hergestellt gemäss Beispiel 1 in Äthanol (500 ml), werden 23, 3 g 97%iges Natriumborhydrid bei eim r Temperatur unter der Raumtemperatur hinzugefügt. Die Mischung wird 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird die Mischung durch Hinzufügen von Essigsäure (35 ml) neutralisiert und im Vakuum konzentriert. Eine Suspension des Rückstandes in Wasser (500 ml) wird 1, 5 h gerührt. Das Reaktionsprodukt wird gefiltert und mit Wasser (200 ml) und Äther (150 ml) gewaschen, wobei als Filterrückstand cis-1,3-Dibenzyl-4-[N-(R)-1-phenäthylcarbamoyl]-5-hy- droxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on (64, 1 g, 97%) erhalten wird.
Fp. 121 bis 1230C.
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Dieses Produkt (10, 0 g) wird zweimal aus einer Mischung von Isopropanol (70 ml) und Wasser (20 ml) umkristallisiert, wobei man die optisch reine Probe (5,0 g) erhält.
[α]D25-9,6 (C = 2 in CHCl3).
Beispiel 4 : Zu einer Lösung aus cis-1,3-Dibenzyl-5-[(R)-1-phenäthyl]-hexahydropyrro [3,4-d] - imidazol-2, 4, 6-trion (20, 0 g) in Methanol (200 ml) wird 97%iges Natriumborhydrid (3, 55 g) unter Eiskühlung hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 7 h lang gerührt und durch Hinzufügen von Essigsäure (10 ml) neutralisiert. Wasser (200 ml) wird der Mischung beigefügt und der Niederschlag wird abfiltriert, wobei cis-1,3-Dibenzyl-5-[(R)-1-phenäthyl]-6-hydroxy-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol-2,4- - dion (6,0 g, 30%) erhalten wird.
Fp. 170 C.
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Anderseits wird das Filtrat im Vakuum konzentriert, Wasser (200 ml) wird dem Rückstand beigefügt, und das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform (300 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand an Öl wird durch Säulenchromatographie fraktioniert auf Silicagel (150 g) unter Verwendung von Benzol-Äthyl- acetat (1: 1) als Lösungsmittel, wobei cis-1,3-Dibenzyl-5-[(R)-1-phenäthyl]-6-hydroxy-hexahydropyrro- [3,4-d] imidazol-2,4-dion (5,3 g, 26%) und cis-1,3-Dibenzyl-4-[N-(R)-1-phenäthylcarbamoyl]-5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on (6, 9 g, 34%) erhalten wird.
Fp. 114 bis 1160C.
Die Infrarotspektren der beiden Proben werden mit denen der authentischen Proben identifiziert.
Zu einer Lösung des im vorangegangenen Experiment hergestellten Dions (10, 0 g) in Methanol (100 ml), gekühlt in einem Eisbad, wird Natriumborhydrid (3, 75 g) zugefügt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 15 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von Essigsäure (10 ml) neutralisiert und mit Wasser (150 ml) verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei cis-1,3-Dibenzyl-4-[N- - (R)-1-phenäthylcarbamoyl]-5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on (9,5 g) erhalten wird.
Fp. 113 bis 1160C.
Das Infrarotspektrum der Probe ist mit dem der authentischen Probe identisch.
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Beispiel 5 : Eine Mischung von cis-1,3-Dibenzyl-4-[N-(R)-1-phenäthyl-carbamoyl]-5-hydroxymethyl-tetrahydromidazol-2-on, [a] D25-9,6 (C = 2 in CHCl3), (20,0 g), Dioxan (250 ml) und 20%iger Schwefelsäure (150 g) wird gerührt und 2 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert und mit Wasser
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3-Dibenzyl-hexahy-Beispiel 6: Eine Mischung des Anhydrids von cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarbonsäure (50, 0 g), (R)-l-Phenäthylamin (18, 9 g) und Toluol (200 ml) wird gerührt und bei 105 bis 110 C 2 h lang unter Rückfluss gehalten. Das Toluol wird abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird 1 h auf 210 bis 220 C erhitzt. Cis-1,3-Dibenzyl-5-[(R)-1-phenäthyl]-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion, welches als Rückstand zurückgeblieben ist, wird in Äthanol (750 ml) aufgelöst und 97% iges Natriumborhydrid (23, 3 g) wird bei unter 100C zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Nach Beendigung der Reduktion wird die Mischung durch Hinzufügen von Essigsäure (35 ml) neutralisiert und im Va-
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(100 ml) 2 h lang erhitzt.
Nach der Reaktion wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die n-Butanolschicht wird getrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Niederschlag wird durch Filtrierung gesammelt, wobei cis-1, 3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3, 4-d] imidazol-2, 4-dion (44, 6 g, 93,1%) erhalten wird.
Fp. 96 bis 1010C.
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+13, 8 Beispiel 7 : Eine Mischung des Anhydrids von cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarbonsäure (10, 0 g), (+)-1-Phenyl-2-(p-tolyl)-äthylamin (7,55 g) und Xylol (40 ml) wird erhitzt und bei etwa 600C geschmolzen. Das Reaktionszwischenprodukt kristallisiert bei 120 bis 1300C und schmilzt bei 160 bis 170 C. Die Reaktion wird durch zweistündiges Erhitzen bei 240 bis 250 C beendet. Die Lösung des erhaltenen Rückstandes in Äthanol wird durch Behandlung mit Holzkohle entfärbt und zur Trockne verdampft, wobei das viskose Öl von cis-1,3-Dibenzyl-5-[(+)-1-phenyl-2-(p-tolyl)-äthyl]-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol-2,4,6- - trion (17, 5 g) erhalten wird.
IR (Nujol) 1780,1700 bis 1710 cm-1 (C = 0).
Beispiel 8: Einer Lösung des Trions (7, 89 g), hergestellt gemäss Beispiel 7, in 95%igem Äthanol (50 ml), wird 97% iges Natriumborhydrid (2, 3 g) unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, durch Zufügen von 17, 5% iger Salzsäure neutralisiert und mit Eiswasser (50 ml) verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt, wobei das optisch aktive cis-1,3-Dibenzyl-4-{N-[(+)-1-phe- nyl-2- (p-tolyl)-äthyl]-carbamoyl}-5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on (6,18 g) erhalten wird.
Fp. 124 bis 125 C.
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8clBeispiel 9 : Eine Mischung aus Amidalkohol (3, 0 g), hergestellt gemäss Beispiel 8, Dioxan (30ml) und 20%iger Schwefelsäure (20 ml) wird unter Rühren 1 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung auf einDrittel des ursprünglichen Volumens konzentriert und mit Wasser (50 ml) verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d]imidazol-2,4- -dion (1,53 g, 84, 5%) erhalten wird.
Fp. 106, 5 bis 109 C.
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20 +2, 60 (CBeispiel 10 : Eine Mischung aus 15, 7 g des Anhydrids von cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5- -dicarbonsäure,8,4gvon (+)-1-(2-Naphthyl)-äthylamin
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wird der Rückstand bei etwa 2100C 1 h lang erhitzt.
Der kristalline Rückstand wird aus 800 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 20, 17 g (88%) cis-1, 3-Dibenzyl-5- [(+)-1-(2-naphthyl)-äthyl]-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion erhalten wird.
Fp. 174 bis 175 C.
[ ] +82, 50 (C = 2 in CHClg).
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IR (Nujol) 1780, 1705, 1680 cm -1 (C = 0).
Beispiel 11 : Eine Suspension von 5, 0 g des Trions, hergestellt gemäss Beispiel 10, in 90 ml Äthanol wird auf -5 C abgekühlt, und 1, 55 g Natriumborhydrid werden zugefügt. Die Mischung wird 22 h auf -5 bis 6 C, 20 h auf 6 bis 11 Oc und sodann 3 Tage auf Raumtemperatur gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung auf PH 6 bis 7 unter Zufügen von Essigsäure neutralisiert und sodann mit 200 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 4, 75 g (94, 3%) cis-1, 3- - Dibenzyl-4- {N - [ (+) -lr (2-naphthyl) -äthyl] -carbamoyl} -5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on.
Fp. 170 bis 1750C.
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Der Niederschlag wird durch Filtrierung gesammelt, wobei man 1, 26 g (96,5%) optisch aktives (+)-cis-1,3- -Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d]imidazol-2,4-dion erhält.
Fp. 106 bis 1090C.
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Das Infrarotspektrum der Probe ist identisch mit dem der authentischen Probe.
Beispiel 13 : Eine Mischung aus cis-1,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäure (6,10 g), (+)-1-(2-Thienyl)-äthylamin,
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und der Rückstand wird auf etwa 2000C erhitzt. Der erhaltene Rest wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei cis-l, 3-Dibenzyl-5- [1- (2-thienyl)-äthyl] -hexahydropyrro [3, 4-d] imidazol-2, 4, 6-trion (6, 64 g, 87%) erhalten wird.
Fp. 143 bis 1460C.
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e ] Beispiel14 :EineMischungvoncis-1,3-Dibenzyl-4-{N-[1-(2-thienyl)-äthyl]-carbamoyl}-5-carboxy-2-oxo-imidazolidin (25, 0 g) und Toluol (200 ml) wird in ein mit einem Wasserseparator ausgestattetes Gefäss gefüllt und 15 h unter Rückfluss gehalten, während das Wasser aus der Reaktionsmischung entfernt wird. Das Toluol wird verdampft und der kristalline Rest wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gleiche Trion (20, 5 g, 85, 3%) wie das gemäss Beispiel 13 hergestellte erhält.
Fp. 143 bis 1460C.
Beispiel 15 : Natriumborhydrid (2, 69 g) wird einer Suspension des gemäss Beispiel 13 hergestellten Trions (7, 66 g) in Äthanol (100 ml) in einem Eisbad hinzugefügt. Die Mischung wird 4 h bei 0 bis 50C und 21 h bei 20 bis 250C gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zufügen von Essigsäure (6 ml) neutralisiert und mit Wasser (l l) verdünnt. Der Niederschlag wird filtriert, wobei man cis-1,3-Dibenzyl-4-{N-[1-(2-
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Fp. 108 bis 129 C.
[α]D20+17,7 (C = 2 in CHClg).
IR (Nujol) 3400,3240 cm -1 (OR und NH) ; 1670,1640 cm (C = 0).
Beispiel 16 : Eine Mischung aus dem Amidalkohol (2, 0 g), hergestellt gemäss Beispiel 15, Dioxan (50 ml) und 20%ger Schwefelsäure (30,0 g) wird unter Rühren bei 88 bis 890C 1 h unter Rückfluss gehalten.
Die Reaktionsmischung wird auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert, mit Wasser (50 ml) verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrierung gesammelt, wobei cis- -1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazol-2,4-dion (1,36 g, 95%) erhalten wird.
Fp. 100 bis 103 C.
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Das Infrarotspektrum der Probe wird mit dem der authentischen Probe identifiziert.
Beispiel 17 : Eine Mischung aus cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarbonsäure (50,0 g), (1S,2S)-(+)=threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol (29, 88 g), Toluol (560 ml) und Pyridin (130 ml) wird gerührt und 15 h unter Rückfluss gehalten. Das Toluol wird destilliert, bis 5 ml Wasser aus dem Destillat abgeschieden sind (3 h). Nach Konzentrieren der Mischung im Vakuum werden 76, 40 g Rückstand aus
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igemBeispiel 18 : Einer Suspension des Trions (59, 0 g), hergestellt gemäss Beispiel 17 in 95% igem Äthanol (560 ml) wird Natriumborhydrid (16, 87 g) bei einer Temperatur von unter 50C zugefügt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt.
Die Mischung wird durch Hinzufügen von Essigsäure (33 ml) neutralisiert, im Vakuum unter 600C konzentriert und Äthylacetat (560 ml) und Wasser (450 ml) weri den zum Rückstand hinzugefügt. Die Äthylacetatschichte wird getrennt und im Vakuum konzentriert. Wenn der Ölrückstand (55, 83 g) mit Isopropanol (170 ml) trituriert wird, tritt die Kristallisation sofort ein. Das
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wird.
Fp. 181, 5 bis 183 C.
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H +18, 200Beispiel 19 : In einem Eisbad wird Natriumborhydrid (16, 87 g) einer Suspension des Trions (59, 0 g), hergestellt gemäss Beispiel 17, in 95%igem Äthanol (600 ml) zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von Essigsäure (33 ml) neutralisiert, im Vakuum unter 600C konzentriert und Äthylacetat (560 ml) und Wasser (450ml) werden zum Rückstand hinzugefügt. Die Äthylacetatschichte wird getrennt und im Vakuum konzentriert, wobei als Ölrückstand (58, 3 g) cis-1,3-Dibenzyl-4- {N-[(1S,2S)-+)-threo-1-hydroxymethyl-2-(p-nitrophenyl)-2-hydroxyäthyl]-carbamoyl}-5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on erhalten wird.
Eine Mischung aus dem öligen Produkt und 17, 5% iger Salzsäure (280 ml) wird bei Rühren 2 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird 1 h unter 50C abgekühlt und der Niederschlag wird filtriert, wobei cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazol-2, 4-dion (30,0 g, 84%) erhalten wird.
Fp. 98 bis 100 C.
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Das Infrarotspektrum der Probe wird mit dem der authentischen Probe identifiziert.
Beispiel 20 : Eine Mischung des Amidalkohols, hergestellt in Beispiel 18,
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H +18, 20(50, 0 g) und 17, 5% niger Salzsäure (250 ml) wird gerührt und 2 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird 1 hunter 50C abgekühlt und der Niederschlag wird filtriert, wobei cis-l, 3-Dibenzyl-hexahy- drofuro [3, 4-d] imidazol-2, 4-dion (29, 5 g, 97,8%) erhalten wird.
Fp. 115 bis 1160C.
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:] gerührt und bei 101 bis 1020C 15 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert, wobei ein viskoser Rückstand cis-1,3-Dibenzyl-5-[(1S,2S)-(+)-threo-1-hydroxymethyl-2-(p-methylsulfonylphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexahydropyrro[3,4-d[imidazol-2,4,6-trion (79,35 g, 99, 7%) erhalten wird.
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B +29, 00Beispiel 22 : Einer Suspension aus cis-1,3-Dibenzyl-5-[(1S,2S)-(+)-threo-1-hydroxymethyl-2-(p- -methylsulfonyl)-2-hydroxyäthyl]-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion (78,2 g) in 95%igem Ätha- nol wird 97%iges Natriumborhydrid (35, 7 g) zugefügt. Die Mischung wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Durch die gleiche wie in Beispiel 18 beschriebene Weiterführung der Reaktion erhält man cis-I, 3-Di-
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{N- [ (IS, 2S)- (+)-threo-1-hydroxymethyl-2- (p-methylsulfonylphenyl)-2- (hydroxy)-äthyl-carb-(50, 0 g) wird 17, 5% iger Salzsäure (250 ml) zugefügt und die Mischung wird 2 h unter Rückfluss gehalten. Durch die gleiche wie in Beispiel 20 beschriebene Weiterführung der Reaktion erhält man cis-1, 3-Dibenzyl- -hexahydrofuro [3,4-d[imidazol-2,4-dion (26,93 g, 95%).
Fp. 115 bis 116 C.
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wird.
Fp. 121 bis 123 C.
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und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Schwefelkohlenstoff (7, 5 ml) wird der Lösung zugefügt und die erhaltene Mischung wird etwa 30 min bei Raumtemperatur gerührt, sodann werden 10, 0 g cis- -1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d]imidazol-2,4-dion, [ a] +620 (C = 2 in CHClg), zugefügt. Die Mischung wird unter Rühren 4 h bei 1100C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von 12% tiger Salzsäure (300 ml) angesäuert und das Reaktionsprodukt wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schichte wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Toluol aufgelöst, sodann wird 7%ige Salzsäure (100 ml) und Zinkpulver (10 g) der Lösung zugefügt.
Die Mischung wird gerührt und 2 h auf 60 bis 650C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert und der Niederschlag auf dem Trichter wird mit Toluol gewaschen.
Die Toluolschichte wird getrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft, wobei 10, 44 g (99, 5%) cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion als kristalliner Rückstand erhalten wird. Das Infrarotspektrum des Rückstandes ist in jeder Hinsicht identisch mit dem der optisch reinen, durch Umkristallisierung hergestellten Probe. Der Rückstand (10, 44 g) wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei 8, 41 g (80%) der optisch reinen Probe erhalten werden.
Fp. 123 bis 125 C.
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B +91, 00 (C = 1Beispiel 32 : Schwefelkohlenstoff (7, 5 ml) wird unter Rühren einer Lösung aus Kaliumhydrogensulfid in N, N-Dimethylacetamid zugefügt [diese Lösung wird hergestellt, indem man eine Mischung aus Kaliumhydroxyd (5, 2 g) und 150 ml N, N-Dimethylacetamid mit Schwefelwasserstoff sättigt und sie über 21 g wasserfreiem Natriumsulfat trocknet]. Cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion (10,0 g) wird der Lösung zugefügt und die Mischung wird gerührt und 5 h auf 1100C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von 21% tiger Salzsäure (200 ml) angesäuert und das Reaktionsprodukt wird mit 200 ml Toluol extrahiert. Die organische Schichte wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Methanol (30 ml) und Wasser (10 ml) trituriert und der Niederschlag wird durch Filtrierung gesammelt, wobei cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion (8, 5 g, 81%) erhalten wird.
Fp. 122 bis 124 C.
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Das Infrarotspektrum der Probe ist identisch mit dem der authentischen Probe.
Beispiel 33 : Einer Lösung aus cis-1,3-Dibenzyl-bhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion (10,0 g) und Imidazol (10, 5 g) in 100 ml Sulfolan, werden Triäthylamin (60 ml) und Phosphorpentasulfid (20, 6 g) zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt und bei 95 bis 1000C 40 h unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Reaktion werden 300 ml Toluol und ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis (5 g) der in einem Eisbad gekühlten Reaktionsmischung hinzugefügt, sodann wird 18% igue Salzsäure zugefügt und die erhaltene Mischung wird filtriert. Die organische Schichte wird mit Wasser und verdünnter Säure gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstandsöl (11, 5 g) erhalten wird.
Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Äther und Petroläther trituriert und der Niederschlag wird filtriert, wobei cis-1, 3- -Dibenzyl-hexahydrothieno[3,4-d] imidazol-2,4-dion (8,5 g, 81%) erhalten wird.
Fp. 121 bis 123 C.
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Das Infrarotspektrum der Probe ist identisch mit dem der authentischen Probe.
Beispiel 34 : Triäthylamin (300 ml) und Phosphorpentasulfid (41 g) werden einer Lösung aus 10, 0 g cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d]imidazol-2,4-dion, [ a] +620 (C = 2 in CHClJ, und Imidazol (21 g) in 150 ml a-Picolin zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt und bei etwa 100 C 48 h unter Rückfluss gehalten. Äthylacetat (390 ml) und ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis (5 g) werden der in einem Eisbad gekühlten Reaktionsmischung zugefügt, sodann werden Wasser (150 ml) und eine gesättigte Natriumchloridlösung (100 ml) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wird filtriert. Die organische Schichte wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Toluol aufgelöst, sodann wird 7%ige Salzsäure (100 ml) und Zinkpulver (10 g) hinzugefügt.
Die Mi-
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schung wird gerührt und 2 h auf 60 bis 650C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert. Die Toluolschichte wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther trituriert und der Niederschlag wird gefiltert, wobei cis-l, 3-Dibenzyl-hexahydro-
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bei 68 bis 730C 5 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von 3N Schwefelsäure (280 g) unter 200C zersetzt.
Die organische Schichte wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei als Rückstandsöl 76 g cis-1,3-Dibenzyl-4-hydroxy-4-(3-äthoxypropyl)-hexahydrothieno- [3, 4-d] imidazol-2-on erhalten wird.
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wird mit einer 10%igen wässerigen Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das ölige cis-1,3-Dibenzyl-4-(3-äthoxypropyliden)-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol- - 2-on (etwa 62 g) wird in 600 ml Isopropanol und in Gegenwart von 3, 1 g Palladiumoxyd bei Raumtemperatur und 15 bis 20 atm Druck 1 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung wird im Vakuum konzentriert. Das ölige cis-1,3-Dibenzyl-4-(3-äthoxypropyl)-hexahydrothieno [3,4-d] imidazol-2-on (etwa 62 g) wird in einer Mischung aus Essigsäure (180 ml) und 35% tiger Salzsäure (210 ml) aufgelöst.
Die entstehende Mischung wird unter Rühren 3 h auf 70 bis 750C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und eine kleine Menge Toluol wird dem Rückstand zugefügt und zur Trockne verdampft, bis die Essigsäure und die Salzsäure fast ganz entfernt sind. Dem erhaltenen Rückstand werden 200 ml Toluol und 600 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird durch Holzkohlenbehandlung entfärbt. Die wässerige Schicht wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 80 ml Aceton trituriert. Der Mederschlag wird filtriert, wobei
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wird.
Fp. 138 bis 1390C.
[a ] -230 (C = 1 in Methanol).
IR (Nujol) 1710 bis 1700 cm-l (C = 0).
Eine Mischung aus dem oben beschriebenen Thiophaniumehlorid (50, 0 g), 200 ml wasserfreiem Toluol und Natriummalonat, hergestellt aus Diäthylmalonat (140 g) und 98% Natriummethoxyd (20, 7 g), wird gerührt und 3 h bei 95 bis 1000C unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen einer Mischung aus 95%iger Schwefelsäure (19,3 g) und 200 ml Wasser unter 100C angesäuert. Der erhaltenen Mischung wird Toluol (200 ml) zugefügt, die Toluolschichte wird getrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert, um das Toluol und das überschüssige Diäthylmalonat zu entfernen. Das sirupartige cis- -1,3-Dibenzyl-4-(4,4-dicarboxybutyl)-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2-on (etwa 67 g) wird in 540 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure aufgelöst.
Die Mischung wird unter Rühren bei 120 bis 1250C 10 h unter Rückfluss gehalten. Toluol (210 ml) wird unter Rühren der Reaktionsmischung zugefügt und die Toluolschichte wird getrennt. Die wässerige Schichte wird im Vakuum konzentriert (unter 800C), 30 ml Wasser und 60 ml Toluol werden dem Rückstand zugegeben und die Mischung wird durch Hinzufügen von 20o/oigem 1\atriumhy- droxyd (75 ml) neutralisiert. Die erhaltene Mischung wird phosgenisiert, indem man eine 30%ige Lösung von Phosgen in Toluol (75 ml) und 20%iges Natriumhydroxyd (60 ml) zugibt. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von 35%iger Salzsäure (30 ml) unter 20 C angesäuert.
Der Niederschlag wird durch Filtrierung gesammelt, wobei 28, 2 g (91%) des Rohproduktes gewonnen werden, welches aus Wasser umkristallisiert wird, wobei 25, 4 g (83, 5%) reines d-Biotin erhalten werden.
Fp. 228 bis 2300C.
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