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Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Zwischenproduktes bei der Synthese von Biotin.
Biotin (auch Vitamin H genannt) ist eine wertvolle Substanz, welche sowohl einen wachstumsfördernden Effekt als auch einen präventiven und therapeutischen Effekt bei Hauterkrankungen usw. besitzt.
S. A. Harris et al. fanden ein Verfahren zur Herstellung von d-Biotin, wobei dl-Biotin zuerst hergestellt und sodann unter Verwendung von l-Arginin optisch getrennt wird (J. Am. Chem. Soc., Vol. 66 [1944], S. 1756 ; ibid. vol. 67 [1945], S. 2096). Dieses Verfahren ist jedoch mühsam und mit grossen Verlusten verbunden.
Anderseits ist ein von M. W. Goldberg et al. entwickeltes Verfahren bekannt, wobei d-Biotin unter Verwendung eines optisch aktiven Zwischenproduktes hergestellt wird (USA-Patentschriften Nr. 2, 489, 232, Nr. 2, 489, 233, Kr. 2, 489, 235, Nr. 2, 489, 236, Nr. 2, 489, 238, Nr. 2, 519, 720 und Nr. 2, 579, 682). Dieses Verfahren wird in der Folge als "Verfahren (A)" bezeichnet. Das Verfahren (A) umfasst die Umsetzung eines Thiophanhalogenids mit einem Salz der d-Camphersulfonsäure und die fraktionierte Umkristallisierung des erhaltenen diastereomeren d-Camphersulfonats, wobei 1-Thiophan-d-camphersulfonat als Provitamin d-Biotin erhalten wird.
Es ist auch ein verbessertes, von M. Murakami et al. vorgeschlagenes Verfahren für die Herstellung von dl-Biotin bekannt (japanische Patentschriften Nr. 31669/1970, Nr. 37775/1970, Nr. 37776/1970 und Nr. 3580/1971).
Dieses Verfahren wird in der Folge als"Verfahren (B)"bezeichnet. Die Verbesserung besteht in der Einführung einer 4-Carboxyl-butyl-Gruppe in die 4-Position von dl-l, 3-Dibenzyl-hexahydrothieno [3, 4-d]- imidazol-2, 4-dion (diese Verbindung wird in der Folge als "Verbindung (V) " bezeichnet), welches man mit preiswert erhältlichem 1, 4-Dihalogenmagnesium-butan umsetzt und sodann mit Kohlendioxyd behandelt, wobei ein Zwischenprodukt von dl-Biotin erhalten wird.
Bezüglich der Verfahren (A) und (B) fanden M. Gerecke et al. ein verbessertes Verfahren, wobei d-Bio- tin unter Verwendung der optisch aktiven Verbindung (V), gewonnen durch die optische Trennung von d-Biotin in einer frühen Stufe der Synthese hergestellt wird (Helv. Chim. Acta, Vol. 53 [1970], S. 991). Dieses Ver-
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"Verfahren (C) " bezeichnet ; es wird durchSchema I (Fortsetzung)
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R = Benzyl ; R1 = Cholesteryl oder Cyclohexyl ;
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;-imidazolidin-4, 5-dicarbonsäure erhalten wird. Die optische Auftrennung der Verbindung (VII) mit Ephedrin ergibt einen optisch aktiven Monoester (VIIa).
Die Verbindung (VIIa) kann auch durch optische Trennung eines Triäthylaminsalzes des Reaktionsproduktes der Verbindung (VI) mit einer optisch aktiven Alkoholverbindung (z. B. Cholesterin) gewonnen werden. Die optisch aktive Verbindung (VIIa) wird mit Lithiumborhydrid unter Ringschluss reduziert, wobei ein optisch aktives Lacton (IV) erhalten wird, welches sodann in ein optisch aktives Thiolacton (V) umgewandelt wird, d. h. in die Verbindung (V) durch Behandlung mit Kaliumthioacetat in N, N-Dimethylformamid oder N, N-Dimethylacetamid als thiolactonierendes Agens (d. h. ein Reagens, welches fähig ist, ein Lacton in ein Thiolacton umzuwandeln). Die so erhaltene Verbindung (V) wird gemäss Verfahren (A) oder (B) in d-Biotin umgewandelt.
Wie vorhin erwähnt, stellt Verfahren (C) eine Verbesserung gegenüber den Verfahren (A) und (B) dar, im Hinblick auf die Erzeugung eines optisch aktiven Zwischenproduktes durch optische Trennung in einer frühen Stufe der Synthese von d-Biotin. Dieses Verfahren (C) hat jedoch den Nachteil, dass eine teure optisch aktive Verbindung, wie z. B. Ephedrin oder Cholesterin, verwendet werden muss. Ein weiterer Nachteil ist, dass das Anhydrid der Dicarbonsäure (VI) als Zwischenprodukt isoliert und ein unbequemes Agens, wie z. B. Lithiumborhydrid oder Kaliumthioacetat, verwendet werden muss. Daher ist das Verfahren (C) industriell nicht zufriedenstellend.
Als Ergebnis umfangreicher Studien wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von d-Biotin entwickelt, durch welches die vorerwähnten Nachteile der bekannten Verfahren, im besonderen des Verfahrens (C), ausgeschaltet werden können und das Lacton (IV) und vor allem das Thiolacton (V) einfach und wirtschaftlich, in optisch aktiver Form mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das folgende Schema veranschaulicht :
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Schema in
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;- 1, 3-propandiolhydrochlorid in einer hohen Ausbeute, z. B. von mehr als 90%.
Bei der Thiolactonierung stellt man fest, dass die Umwandlung des Lactons (IV) in das Thiolacton (V) leicht und mit guter Ausbeute erreicht werden kann, indem man als thiolactonierendes Agens die Kombina- tion eines Alkalimetallhydrogensulfides (z. B. Natriumhydrogensulfid, Kaliumhydrogensulfid) und Schwefelkohlenstoff oder die Kombination von Phosphorpentasulfid und Imidazol verwendet. Man bemerkt auch, dass das Lacton (IV) in optisch aktiver Form in das entsprechende Thiolacton (V) ohne Epimerisation an der 3a-
Position umgewandelt werden kann. Es ist auch vorteilhaft, dass solche leicht zugänglichen und preiswerten
Reagentien, wie sie vorher erwähnt wurden, als thiolactonierendes Agens verwendet werden können.
Wie dargelegt, wird im erfindungsgemässen Verfahren die sogenannte "asymmetrische. Synthese" ange- I wendet ; durch sie ist es möglich, das Lacton (IV) und das Thiolacton (V) leicht, in guter Ausbeute und ohne langwierige und mühevolle Schritte bei der optischen Auftrennung zu erzeugen. Da man weiss, dass diese Ver- bindungen wichtige Schlüssel-Zwischenprodukte bei der Synthese von Biotin und dessen verwandten Verbin- dungen, wie z. B. o'-Dehydrobiotin und X-Methyl-desthio-biotin, sind, bietet die Erfindung ein vorteilhaftes
Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen in optisch aktiver Form.
Beim Schritt [1] wird die Dicarbonsäure (I) oder ein reaktives Derivat davon, wie z. B. Säureanhydrid,
Ester oder Halogenid, mit einem optisch aktiven primären Amin, wie z. B. (R)-l-Phenäthylamin oder (18, 2S) - (+) -Threo-l- (p-nitrophenyl) -2-amino-1, 3-propandiol, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten
Lösungsmittels, wie z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes (z. B. Benzol, Toluol) oder eines Äthers (z. B. Dioxan), vorteilhaft in Gegenwart einer basischen Substanz, wie z. B. eines tertiären Amins (z. B. Py- ridin, Triäthylamin, n-Tributylamin) umgesetzt. Wenn kein Lösungsmittel vorhanden ist, wird die Umset- zung durchgeführt, indem man die Reaktantenmischung schmilzt.
Manchmal kann ein günstiges Resultat er- zielt werden, indem man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchführt, bis eine Zwischen- verbindung der Formel
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worin R und R1 die obige Bedeutung haben, gebildet wird und man nach Entfernen des Lösungsmittels den Rest schmilzt.
Die Umsetzung kann in einem grossen Temperaturbereich durchgeführt werden, zweckmässig bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Vorzugsweise wird die Umsetzung durchgeführt, während das Nebenprodukt Wasser azeotrop aus dem Reaktionssystem entfernt wird. Die für die Umsetzung benötigte Zeit ist abhängig von der Art der Reaktanten und des Lösungsmittels, der Umsetzungstemperatur, usw. Wenn die Umsetzung unter Rückfluss durchgeführt wird, kann man sie gewöhnlich innerhalb 1 bis 20 h ausführen.
Die Gewinnung des hergestellten Trions (II) aus der Reaktionsmischung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Zum Beispiel wird die Reaktionsmischung abgekühlt und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Wenn das erzeugte Trion (II) beim Abkühlen nicht leicht ausfällt, wird das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung entfernt ; der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Die Ausbeute des Produktes in diesem Schritt ist nahezu quantitativ.
Beim Schritt [2] wird die Reduktion des Trions (II) mit einem Metallhydrid gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol (z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol), einem Äther (z. B. Diäthyl-
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wähnten Lösungsmitteln, bei einer Temperatur in einem Bereich von -600C und einem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Es ist zuweilen günstig, dass ein organisches tertiäres Amin (z. B. Triäthylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin), eine anorganische Base (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd), oder ein anorganisches Salz (z. B. Natriumearbonat, Kaliumcarbonat, ein dibasisches Natriumphosphat, ein tribasisches Natriumphosphat) im Reaktionssystem vorhanden ist.
Als Metallhydrid kann z. B. ein Alkaliborbydrid (z. B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Kalziumborhydrid), die Kombination eines Alkaliborhydrids (z. B. Natriumborhydrid) mit Aluminiumchlorid, ein Alkalialkoxyborbydrid (z. B. Natriummethoxyborhydrid), ein Alkalialkoxyalumlniumby- drid (z. B. Natriumäthoxyaluminiumhydrid, Lithium thoxyaluminiumhydrid), usw. verwendet werden. Es
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kann auch ein Diboran, hergestellt durch Umsetzung eines Metallhydrids, z. B. Natriumborhydrid, mit Bortrifluorid, verwendet werden.
Wenn die Reduktion bei relativ hoher Temperatur, z. B. zwischen 00C und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird, wird der Amidalkohol (III) in guter Ausbeute erhalten. Wenn anderseits die Reduktion bei relativ niedriger Temperatur, z. B. zwischen-60 und 10 C, durchgeführt wird, ergibt sich in guter Ausbeute ein Dion der Formel
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worin Rund R1 die obige Bedeutung haben. Dieses Dion (XIII) wird leicht und mit guter Ausbeute in den Amid- alkohol umgewandelt, indem man es mit einem Metallhydrid bei einer Temperatur zwischen 00C und dem
Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels, gewöhnlich bei Raumtemperatur, behandelt.
Die Gewinnung des Amidalkohols (III) oder des Dions (XIII) aus der Reaktionsmischung kann leicht in an sich bekannter Weise erreicht werden, z. B. indem man die Reaktionsmischung unterhalb Raumtemperatur abkühlt, eine Säure hinzufügt, um das überschüssige Metallhydrid zu zersetzen, Wasser zufügt und das aus- gefällte Produkt sammelt. Die Gewinnung kann auch erreicht werden, indem man die Reaktionsmischung mit einem geeigneten Lösungsmittel schüttelt, das Lösungsmittel aus dem sich ergebenden Extrakt eliminiert und das Produkt aus einem beliebigen geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
In Schritt [3] kann die Hydrolyse des Amidalkohols (III) sauer oder basisch durchgeführt werden. Die Verwendung einer Säure wird für gewöhnlich vorgezogen, da nicht nur der das Lacton (IV) ergebende Ringschluss, sondern auch die Bildung des Salzes des optisch aktiven primären Amins mit der Säure stattfindet, wobei letzteres für die leichte Rückgewinnung des Reagens von Vorteil ist. Beispiele für die Säure sind anorganische Säuren, wie z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie z. B. Essigsäure und Ameisensäure.
In Schritt [4] kann die Umwandlung eines Lactons (IV) in ein Thiolacton (V) leicht bei Verwendung eines geeigneten thiolactonierenden Agens, nämlich einer Kombination eines Alkalimetallhydrogensulfides und Schwefelkohlenstoff, oder der Kombination von Phosphorpentasulfid und Imidazol, erreicht werden.
In einem für die Umwandlung typischen Verfahren wird ein Alkalihydrogensulfid (z. B. Natriumhydrogensulfid, Kaliumhydrogensulfid) in einem polaren Lösungsmittel (z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Di- methylacetamid, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan) aufgelöst und nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Magnesiumsulfat oder einem Molekularsieb wird Schwefelkohlenstoff in äquimolarer oder leicht überschüssiger Menge dem Alkalihydrogensulfid bei Raumtemperatur hinzugefügt. Sodann wird das Lacton (IV) hinzugefügt und die Mischung wird einige Stunden auf 100 bis 150 C erhitzt. Nach der Reaktion wird verdünnte Säure, wie z. B. verdünnte Salzsäure, der Reaktionsmischung zugefügt und die erhaltene Mischung wird mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.
B. Äthylacetat, Toluol) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser oder verdünnter Säure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat od. ähnl. getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder n-Hexan, behandelt, wobei man das Thiolacton (V) in hoher Ausbeute erhält. Anderseits kann der erwähnte Extrakt für kurze Zeit mit verdünnter Salzsäure und Zinkpulver, oder mit Essigsäure und Zinkpulver, behandelt werden, wobei man das Thiolacton (V) in besserer Ausbeute und grösserer Reinheit erhält.
Falls ein thiolactonierendes Agens, bestehend aus Phosphorpentasulfid und Imidazol, verwendet wird, ist das folgende Verfahren vorteilhaft :
Das Lacton (IV) und Imidazol (oder 2-Methylimidazol) werden in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst (z. B. Sulfolan, Pyridin, o'-Picolin) ; ein tertiäres Amin (z. B. Triäthylamin, tri-tertiäres Butylamin) und Phosphorpentasulfid werden hinzugefügt ; die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur einige Stunden lang gerührt und dann bei etwa 100 C 20 bis 50 h unter Rückfluss gehalten ; die Reaktionsmischung wird dann wie bei der Verwendung des thiolactonierenden Agens, bestehend aus dem Alkalihydrogensulfid und Schwefelkohlenstoff, behandelt. Das Thiolacton (V) wird in hoher Ausbeute und grosser Reinheit erhalten.
Die folgenden Beispiele 1 bis 34 sollen die Erfindung genauer veranschaulichen, aber die Erfindung soll durch diese Beispiele nicht eingeschränkt werden. Das Beispiel 35 zeigt die ausserhalb des Rahmens der Erfindung liegende weitere Verarbeitungsstufe auf Biotin.
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Beispiel l : Eine Mischung aus cis-(1,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäure (50,0 g), (R)-1-Phenäthylamin (17,9 g) und Toluol (200 ml) wird gerührt und 15 min unter Rückfluss gehalten. Nach Entfernen des Toluols wird die Mischung 1 h lang auf 220 bis 2400C erhitzt. Äthanol (600 ml) wird zum Rückstand zugefügt, wobei das Reaktionsprodukt aufgelöst wird. Nach Abkühlen der Lösung in einem Eisbad wird der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol (200 ml) gewaschen, wobei man 50, 2 g (81%) cis-1, 3-Dibenzyl-
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5- [ (R)-l-phenäthyl]-hexahydropyrro [3, 4-d] imidazol-2, 4, 6-trionBeispiel 2 : Eine Mischung des Anhydrids von cis-1, 3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4, 5-diearbon- säure (30, 0 g), (R)-1-Phenäthylamin (11,36 g) und Toluol (90 ml) wird gerührt und 1 h lang auf 60 bis 650C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, wobei man cis-1, 3-Dibenzyl-4- [ - (R)-1-phenäthylcarbamoyl]-5-carboxy-2-oxo-imidazolidin (34,6 g, 87, 7%) erhält.
Fp. 193 bis 1940C.
IR (Nujol) 3320 cm -1 (NH) j 1738,1655 cm-1 (C = 0).
Dieses Produkt (25, 0 g) wird erhitzt und 1 h lang bei 220 bis 2400C geschmolzen. Der Rückstand wird aus Äthanol (300 ml) umkristallisiert, wobei man cis-1,3-Dibenzyl-5-[(R)-1-phenäthyl]-hexahydropyrro- [3, 4-d]imidazol-2, 4, 6-trion (21, 0 g, 87, 4%) erhält.
Fp. 157 bis 1590C.
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Beispiel 3 : Zu einer Lösung des Trions (65, 5 g), hergestellt gemäss Beispiel 1 in Äthanol (500 ml), werden 23, 3 g 97%iges Natriumborhydrid bei eim r Temperatur unter der Raumtemperatur hinzugefügt. Die Mischung wird 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird die Mischung durch Hinzufügen von Essigsäure (35 ml) neutralisiert und im Vakuum konzentriert. Eine Suspension des Rückstandes in Wasser (500 ml) wird 1, 5 h gerührt. Das Reaktionsprodukt wird gefiltert und mit Wasser (200 ml) und Äther (150 ml) gewaschen, wobei als Filterrückstand cis-1,3-Dibenzyl-4-[N-(R)-1-phenäthylcarbamoyl]-5-hy- droxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on (64, 1 g, 97%) erhalten wird.
Fp. 121 bis 1230C.
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Dieses Produkt (10, 0 g) wird zweimal aus einer Mischung von Isopropanol (70 ml) und Wasser (20 ml) umkristallisiert, wobei man die optisch reine Probe (5,0 g) erhält.
[α]D25-9,6 (C = 2 in CHCl3).
Beispiel 4 : Zu einer Lösung aus cis-1,3-Dibenzyl-5-[(R)-1-phenäthyl]-hexahydropyrro [3,4-d] - imidazol-2, 4, 6-trion (20, 0 g) in Methanol (200 ml) wird 97%iges Natriumborhydrid (3, 55 g) unter Eiskühlung hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 7 h lang gerührt und durch Hinzufügen von Essigsäure (10 ml) neutralisiert. Wasser (200 ml) wird der Mischung beigefügt und der Niederschlag wird abfiltriert, wobei cis-1,3-Dibenzyl-5-[(R)-1-phenäthyl]-6-hydroxy-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol-2,4- - dion (6,0 g, 30%) erhalten wird.
Fp. 170 C.
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Anderseits wird das Filtrat im Vakuum konzentriert, Wasser (200 ml) wird dem Rückstand beigefügt, und das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform (300 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand an Öl wird durch Säulenchromatographie fraktioniert auf Silicagel (150 g) unter Verwendung von Benzol-Äthyl- acetat (1: 1) als Lösungsmittel, wobei cis-1,3-Dibenzyl-5-[(R)-1-phenäthyl]-6-hydroxy-hexahydropyrro- [3,4-d] imidazol-2,4-dion (5,3 g, 26%) und cis-1,3-Dibenzyl-4-[N-(R)-1-phenäthylcarbamoyl]-5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on (6, 9 g, 34%) erhalten wird.
Fp. 114 bis 1160C.
Die Infrarotspektren der beiden Proben werden mit denen der authentischen Proben identifiziert.
Zu einer Lösung des im vorangegangenen Experiment hergestellten Dions (10, 0 g) in Methanol (100 ml), gekühlt in einem Eisbad, wird Natriumborhydrid (3, 75 g) zugefügt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 15 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von Essigsäure (10 ml) neutralisiert und mit Wasser (150 ml) verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei cis-1,3-Dibenzyl-4-[N- - (R)-1-phenäthylcarbamoyl]-5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on (9,5 g) erhalten wird.
Fp. 113 bis 1160C.
Das Infrarotspektrum der Probe ist mit dem der authentischen Probe identisch.
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Beispiel 5 : Eine Mischung von cis-1,3-Dibenzyl-4-[N-(R)-1-phenäthyl-carbamoyl]-5-hydroxymethyl-tetrahydromidazol-2-on, [a] D25-9,6 (C = 2 in CHCl3), (20,0 g), Dioxan (250 ml) und 20%iger Schwefelsäure (150 g) wird gerührt und 2 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert und mit Wasser
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3-Dibenzyl-hexahy-Beispiel 6: Eine Mischung des Anhydrids von cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarbonsäure (50, 0 g), (R)-l-Phenäthylamin (18, 9 g) und Toluol (200 ml) wird gerührt und bei 105 bis 110 C 2 h lang unter Rückfluss gehalten. Das Toluol wird abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird 1 h auf 210 bis 220 C erhitzt. Cis-1,3-Dibenzyl-5-[(R)-1-phenäthyl]-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion, welches als Rückstand zurückgeblieben ist, wird in Äthanol (750 ml) aufgelöst und 97% iges Natriumborhydrid (23, 3 g) wird bei unter 100C zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Nach Beendigung der Reduktion wird die Mischung durch Hinzufügen von Essigsäure (35 ml) neutralisiert und im Va-
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(100 ml) 2 h lang erhitzt.
Nach der Reaktion wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die n-Butanolschicht wird getrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Niederschlag wird durch Filtrierung gesammelt, wobei cis-1, 3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3, 4-d] imidazol-2, 4-dion (44, 6 g, 93,1%) erhalten wird.
Fp. 96 bis 1010C.
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+13, 8 Beispiel 7 : Eine Mischung des Anhydrids von cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarbonsäure (10, 0 g), (+)-1-Phenyl-2-(p-tolyl)-äthylamin (7,55 g) und Xylol (40 ml) wird erhitzt und bei etwa 600C geschmolzen. Das Reaktionszwischenprodukt kristallisiert bei 120 bis 1300C und schmilzt bei 160 bis 170 C. Die Reaktion wird durch zweistündiges Erhitzen bei 240 bis 250 C beendet. Die Lösung des erhaltenen Rückstandes in Äthanol wird durch Behandlung mit Holzkohle entfärbt und zur Trockne verdampft, wobei das viskose Öl von cis-1,3-Dibenzyl-5-[(+)-1-phenyl-2-(p-tolyl)-äthyl]-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol-2,4,6- - trion (17, 5 g) erhalten wird.
IR (Nujol) 1780,1700 bis 1710 cm-1 (C = 0).
Beispiel 8: Einer Lösung des Trions (7, 89 g), hergestellt gemäss Beispiel 7, in 95%igem Äthanol (50 ml), wird 97% iges Natriumborhydrid (2, 3 g) unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, durch Zufügen von 17, 5% iger Salzsäure neutralisiert und mit Eiswasser (50 ml) verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt, wobei das optisch aktive cis-1,3-Dibenzyl-4-{N-[(+)-1-phe- nyl-2- (p-tolyl)-äthyl]-carbamoyl}-5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on (6,18 g) erhalten wird.
Fp. 124 bis 125 C.
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8clBeispiel 9 : Eine Mischung aus Amidalkohol (3, 0 g), hergestellt gemäss Beispiel 8, Dioxan (30ml) und 20%iger Schwefelsäure (20 ml) wird unter Rühren 1 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung auf einDrittel des ursprünglichen Volumens konzentriert und mit Wasser (50 ml) verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d]imidazol-2,4- -dion (1,53 g, 84, 5%) erhalten wird.
Fp. 106, 5 bis 109 C.
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20 +2, 60 (CBeispiel 10 : Eine Mischung aus 15, 7 g des Anhydrids von cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5- -dicarbonsäure,8,4gvon (+)-1-(2-Naphthyl)-äthylamin
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wird der Rückstand bei etwa 2100C 1 h lang erhitzt.
Der kristalline Rückstand wird aus 800 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 20, 17 g (88%) cis-1, 3-Dibenzyl-5- [(+)-1-(2-naphthyl)-äthyl]-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion erhalten wird.
Fp. 174 bis 175 C.
[ ] +82, 50 (C = 2 in CHClg).
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IR (Nujol) 1780, 1705, 1680 cm -1 (C = 0).
Beispiel 11 : Eine Suspension von 5, 0 g des Trions, hergestellt gemäss Beispiel 10, in 90 ml Äthanol wird auf -5 C abgekühlt, und 1, 55 g Natriumborhydrid werden zugefügt. Die Mischung wird 22 h auf -5 bis 6 C, 20 h auf 6 bis 11 Oc und sodann 3 Tage auf Raumtemperatur gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung auf PH 6 bis 7 unter Zufügen von Essigsäure neutralisiert und sodann mit 200 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 4, 75 g (94, 3%) cis-1, 3- - Dibenzyl-4- {N - [ (+) -lr (2-naphthyl) -äthyl] -carbamoyl} -5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on.
Fp. 170 bis 1750C.
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Der Niederschlag wird durch Filtrierung gesammelt, wobei man 1, 26 g (96,5%) optisch aktives (+)-cis-1,3- -Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d]imidazol-2,4-dion erhält.
Fp. 106 bis 1090C.
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Das Infrarotspektrum der Probe ist identisch mit dem der authentischen Probe.
Beispiel 13 : Eine Mischung aus cis-1,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäure (6,10 g), (+)-1-(2-Thienyl)-äthylamin,
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und der Rückstand wird auf etwa 2000C erhitzt. Der erhaltene Rest wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei cis-l, 3-Dibenzyl-5- [1- (2-thienyl)-äthyl] -hexahydropyrro [3, 4-d] imidazol-2, 4, 6-trion (6, 64 g, 87%) erhalten wird.
Fp. 143 bis 1460C.
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e ] Beispiel14 :EineMischungvoncis-1,3-Dibenzyl-4-{N-[1-(2-thienyl)-äthyl]-carbamoyl}-5-carboxy-2-oxo-imidazolidin (25, 0 g) und Toluol (200 ml) wird in ein mit einem Wasserseparator ausgestattetes Gefäss gefüllt und 15 h unter Rückfluss gehalten, während das Wasser aus der Reaktionsmischung entfernt wird. Das Toluol wird verdampft und der kristalline Rest wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das gleiche Trion (20, 5 g, 85, 3%) wie das gemäss Beispiel 13 hergestellte erhält.
Fp. 143 bis 1460C.
Beispiel 15 : Natriumborhydrid (2, 69 g) wird einer Suspension des gemäss Beispiel 13 hergestellten Trions (7, 66 g) in Äthanol (100 ml) in einem Eisbad hinzugefügt. Die Mischung wird 4 h bei 0 bis 50C und 21 h bei 20 bis 250C gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zufügen von Essigsäure (6 ml) neutralisiert und mit Wasser (l l) verdünnt. Der Niederschlag wird filtriert, wobei man cis-1,3-Dibenzyl-4-{N-[1-(2-
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Fp. 108 bis 129 C.
[α]D20+17,7 (C = 2 in CHClg).
IR (Nujol) 3400,3240 cm -1 (OR und NH) ; 1670,1640 cm (C = 0).
Beispiel 16 : Eine Mischung aus dem Amidalkohol (2, 0 g), hergestellt gemäss Beispiel 15, Dioxan (50 ml) und 20%ger Schwefelsäure (30,0 g) wird unter Rühren bei 88 bis 890C 1 h unter Rückfluss gehalten.
Die Reaktionsmischung wird auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens konzentriert, mit Wasser (50 ml) verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrierung gesammelt, wobei cis- -1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazol-2,4-dion (1,36 g, 95%) erhalten wird.
Fp. 100 bis 103 C.
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Das Infrarotspektrum der Probe wird mit dem der authentischen Probe identifiziert.
Beispiel 17 : Eine Mischung aus cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarbonsäure (50,0 g), (1S,2S)-(+)=threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol (29, 88 g), Toluol (560 ml) und Pyridin (130 ml) wird gerührt und 15 h unter Rückfluss gehalten. Das Toluol wird destilliert, bis 5 ml Wasser aus dem Destillat abgeschieden sind (3 h). Nach Konzentrieren der Mischung im Vakuum werden 76, 40 g Rückstand aus
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igemBeispiel 18 : Einer Suspension des Trions (59, 0 g), hergestellt gemäss Beispiel 17 in 95% igem Äthanol (560 ml) wird Natriumborhydrid (16, 87 g) bei einer Temperatur von unter 50C zugefügt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt.
Die Mischung wird durch Hinzufügen von Essigsäure (33 ml) neutralisiert, im Vakuum unter 600C konzentriert und Äthylacetat (560 ml) und Wasser (450 ml) weri den zum Rückstand hinzugefügt. Die Äthylacetatschichte wird getrennt und im Vakuum konzentriert. Wenn der Ölrückstand (55, 83 g) mit Isopropanol (170 ml) trituriert wird, tritt die Kristallisation sofort ein. Das
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wird.
Fp. 181, 5 bis 183 C.
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H +18, 200Beispiel 19 : In einem Eisbad wird Natriumborhydrid (16, 87 g) einer Suspension des Trions (59, 0 g), hergestellt gemäss Beispiel 17, in 95%igem Äthanol (600 ml) zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von Essigsäure (33 ml) neutralisiert, im Vakuum unter 600C konzentriert und Äthylacetat (560 ml) und Wasser (450ml) werden zum Rückstand hinzugefügt. Die Äthylacetatschichte wird getrennt und im Vakuum konzentriert, wobei als Ölrückstand (58, 3 g) cis-1,3-Dibenzyl-4- {N-[(1S,2S)-+)-threo-1-hydroxymethyl-2-(p-nitrophenyl)-2-hydroxyäthyl]-carbamoyl}-5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-on erhalten wird.
Eine Mischung aus dem öligen Produkt und 17, 5% iger Salzsäure (280 ml) wird bei Rühren 2 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird 1 h unter 50C abgekühlt und der Niederschlag wird filtriert, wobei cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazol-2, 4-dion (30,0 g, 84%) erhalten wird.
Fp. 98 bis 100 C.
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Das Infrarotspektrum der Probe wird mit dem der authentischen Probe identifiziert.
Beispiel 20 : Eine Mischung des Amidalkohols, hergestellt in Beispiel 18,
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H +18, 20(50, 0 g) und 17, 5% niger Salzsäure (250 ml) wird gerührt und 2 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird 1 hunter 50C abgekühlt und der Niederschlag wird filtriert, wobei cis-l, 3-Dibenzyl-hexahy- drofuro [3, 4-d] imidazol-2, 4-dion (29, 5 g, 97,8%) erhalten wird.
Fp. 115 bis 1160C.
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:] gerührt und bei 101 bis 1020C 15 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert, wobei ein viskoser Rückstand cis-1,3-Dibenzyl-5-[(1S,2S)-(+)-threo-1-hydroxymethyl-2-(p-methylsulfonylphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexahydropyrro[3,4-d[imidazol-2,4,6-trion (79,35 g, 99, 7%) erhalten wird.
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B +29, 00Beispiel 22 : Einer Suspension aus cis-1,3-Dibenzyl-5-[(1S,2S)-(+)-threo-1-hydroxymethyl-2-(p- -methylsulfonyl)-2-hydroxyäthyl]-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion (78,2 g) in 95%igem Ätha- nol wird 97%iges Natriumborhydrid (35, 7 g) zugefügt. Die Mischung wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Durch die gleiche wie in Beispiel 18 beschriebene Weiterführung der Reaktion erhält man cis-I, 3-Di-
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{N- [ (IS, 2S)- (+)-threo-1-hydroxymethyl-2- (p-methylsulfonylphenyl)-2- (hydroxy)-äthyl-carb-(50, 0 g) wird 17, 5% iger Salzsäure (250 ml) zugefügt und die Mischung wird 2 h unter Rückfluss gehalten. Durch die gleiche wie in Beispiel 20 beschriebene Weiterführung der Reaktion erhält man cis-1, 3-Dibenzyl- -hexahydrofuro [3,4-d[imidazol-2,4-dion (26,93 g, 95%).
Fp. 115 bis 116 C.
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wird.
Fp. 121 bis 123 C.
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und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Schwefelkohlenstoff (7, 5 ml) wird der Lösung zugefügt und die erhaltene Mischung wird etwa 30 min bei Raumtemperatur gerührt, sodann werden 10, 0 g cis- -1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d]imidazol-2,4-dion, [ a] +620 (C = 2 in CHClg), zugefügt. Die Mischung wird unter Rühren 4 h bei 1100C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von 12% tiger Salzsäure (300 ml) angesäuert und das Reaktionsprodukt wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schichte wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Toluol aufgelöst, sodann wird 7%ige Salzsäure (100 ml) und Zinkpulver (10 g) der Lösung zugefügt.
Die Mischung wird gerührt und 2 h auf 60 bis 650C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert und der Niederschlag auf dem Trichter wird mit Toluol gewaschen.
Die Toluolschichte wird getrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft, wobei 10, 44 g (99, 5%) cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion als kristalliner Rückstand erhalten wird. Das Infrarotspektrum des Rückstandes ist in jeder Hinsicht identisch mit dem der optisch reinen, durch Umkristallisierung hergestellten Probe. Der Rückstand (10, 44 g) wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei 8, 41 g (80%) der optisch reinen Probe erhalten werden.
Fp. 123 bis 125 C.
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B +91, 00 (C = 1Beispiel 32 : Schwefelkohlenstoff (7, 5 ml) wird unter Rühren einer Lösung aus Kaliumhydrogensulfid in N, N-Dimethylacetamid zugefügt [diese Lösung wird hergestellt, indem man eine Mischung aus Kaliumhydroxyd (5, 2 g) und 150 ml N, N-Dimethylacetamid mit Schwefelwasserstoff sättigt und sie über 21 g wasserfreiem Natriumsulfat trocknet]. Cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion (10,0 g) wird der Lösung zugefügt und die Mischung wird gerührt und 5 h auf 1100C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von 21% tiger Salzsäure (200 ml) angesäuert und das Reaktionsprodukt wird mit 200 ml Toluol extrahiert. Die organische Schichte wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Methanol (30 ml) und Wasser (10 ml) trituriert und der Niederschlag wird durch Filtrierung gesammelt, wobei cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion (8, 5 g, 81%) erhalten wird.
Fp. 122 bis 124 C.
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Das Infrarotspektrum der Probe ist identisch mit dem der authentischen Probe.
Beispiel 33 : Einer Lösung aus cis-1,3-Dibenzyl-bhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion (10,0 g) und Imidazol (10, 5 g) in 100 ml Sulfolan, werden Triäthylamin (60 ml) und Phosphorpentasulfid (20, 6 g) zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt und bei 95 bis 1000C 40 h unter Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der Reaktion werden 300 ml Toluol und ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis (5 g) der in einem Eisbad gekühlten Reaktionsmischung hinzugefügt, sodann wird 18% igue Salzsäure zugefügt und die erhaltene Mischung wird filtriert. Die organische Schichte wird mit Wasser und verdünnter Säure gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstandsöl (11, 5 g) erhalten wird.
Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Äther und Petroläther trituriert und der Niederschlag wird filtriert, wobei cis-1, 3- -Dibenzyl-hexahydrothieno[3,4-d] imidazol-2,4-dion (8,5 g, 81%) erhalten wird.
Fp. 121 bis 123 C.
EMI11.4
Das Infrarotspektrum der Probe ist identisch mit dem der authentischen Probe.
Beispiel 34 : Triäthylamin (300 ml) und Phosphorpentasulfid (41 g) werden einer Lösung aus 10, 0 g cis-1,3-Dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d]imidazol-2,4-dion, [ a] +620 (C = 2 in CHClJ, und Imidazol (21 g) in 150 ml a-Picolin zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt und bei etwa 100 C 48 h unter Rückfluss gehalten. Äthylacetat (390 ml) und ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis (5 g) werden der in einem Eisbad gekühlten Reaktionsmischung zugefügt, sodann werden Wasser (150 ml) und eine gesättigte Natriumchloridlösung (100 ml) hinzugefügt und die erhaltene Mischung wird filtriert. Die organische Schichte wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Toluol aufgelöst, sodann wird 7%ige Salzsäure (100 ml) und Zinkpulver (10 g) hinzugefügt.
Die Mi-
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schung wird gerührt und 2 h auf 60 bis 650C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert. Die Toluolschichte wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Äther trituriert und der Niederschlag wird gefiltert, wobei cis-l, 3-Dibenzyl-hexahydro-
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bei 68 bis 730C 5 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von 3N Schwefelsäure (280 g) unter 200C zersetzt.
Die organische Schichte wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert, wobei als Rückstandsöl 76 g cis-1,3-Dibenzyl-4-hydroxy-4-(3-äthoxypropyl)-hexahydrothieno- [3, 4-d] imidazol-2-on erhalten wird.
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wird mit einer 10%igen wässerigen Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das ölige cis-1,3-Dibenzyl-4-(3-äthoxypropyliden)-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol- - 2-on (etwa 62 g) wird in 600 ml Isopropanol und in Gegenwart von 3, 1 g Palladiumoxyd bei Raumtemperatur und 15 bis 20 atm Druck 1 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung wird im Vakuum konzentriert. Das ölige cis-1,3-Dibenzyl-4-(3-äthoxypropyl)-hexahydrothieno [3,4-d] imidazol-2-on (etwa 62 g) wird in einer Mischung aus Essigsäure (180 ml) und 35% tiger Salzsäure (210 ml) aufgelöst.
Die entstehende Mischung wird unter Rühren 3 h auf 70 bis 750C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und eine kleine Menge Toluol wird dem Rückstand zugefügt und zur Trockne verdampft, bis die Essigsäure und die Salzsäure fast ganz entfernt sind. Dem erhaltenen Rückstand werden 200 ml Toluol und 600 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird durch Holzkohlenbehandlung entfärbt. Die wässerige Schicht wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 80 ml Aceton trituriert. Der Mederschlag wird filtriert, wobei
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wird.
Fp. 138 bis 1390C.
[a ] -230 (C = 1 in Methanol).
IR (Nujol) 1710 bis 1700 cm-l (C = 0).
Eine Mischung aus dem oben beschriebenen Thiophaniumehlorid (50, 0 g), 200 ml wasserfreiem Toluol und Natriummalonat, hergestellt aus Diäthylmalonat (140 g) und 98% Natriummethoxyd (20, 7 g), wird gerührt und 3 h bei 95 bis 1000C unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen einer Mischung aus 95%iger Schwefelsäure (19,3 g) und 200 ml Wasser unter 100C angesäuert. Der erhaltenen Mischung wird Toluol (200 ml) zugefügt, die Toluolschichte wird getrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert, um das Toluol und das überschüssige Diäthylmalonat zu entfernen. Das sirupartige cis- -1,3-Dibenzyl-4-(4,4-dicarboxybutyl)-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2-on (etwa 67 g) wird in 540 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure aufgelöst.
Die Mischung wird unter Rühren bei 120 bis 1250C 10 h unter Rückfluss gehalten. Toluol (210 ml) wird unter Rühren der Reaktionsmischung zugefügt und die Toluolschichte wird getrennt. Die wässerige Schichte wird im Vakuum konzentriert (unter 800C), 30 ml Wasser und 60 ml Toluol werden dem Rückstand zugegeben und die Mischung wird durch Hinzufügen von 20o/oigem 1\atriumhy- droxyd (75 ml) neutralisiert. Die erhaltene Mischung wird phosgenisiert, indem man eine 30%ige Lösung von Phosgen in Toluol (75 ml) und 20%iges Natriumhydroxyd (60 ml) zugibt. Die Reaktionsmischung wird durch Hinzufügen von 35%iger Salzsäure (30 ml) unter 20 C angesäuert.
Der Niederschlag wird durch Filtrierung gesammelt, wobei 28, 2 g (91%) des Rohproduktes gewonnen werden, welches aus Wasser umkristallisiert wird, wobei 25, 4 g (83, 5%) reines d-Biotin erhalten werden.
Fp. 228 bis 2300C.
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The invention relates to the preparation of an intermediate in the synthesis of biotin.
Biotin (also called vitamin H) is a valuable substance that has both a growth-promoting effect and a preventive and therapeutic effect on skin diseases, etc.
Harris, S.A. et al. found a process for the production of d-biotin, wherein dl-biotin is first produced and then optically separated using l-arginine (J. Am. Chem. Soc., Vol. 66 [1944], p. 1756; ibid. vol. 67 [1945], p. 2096). However, this process is laborious and involves great losses.
On the other hand, one of M. W. Goldberg et al. developed process known, wherein d-biotin is produced using an optically active intermediate (USA patents No. 2, 489, 232, No. 2, 489, 233, Kr. 2, 489, 235, No. 2, 489, 236, No. 2, 489, 238, No. 2, 519, 720 and No. 2, 579, 682). This method is hereinafter referred to as "method (A)". Process (A) comprises the reaction of a thiophane halide with a salt of d-camphor sulfonic acid and the fractional recrystallization of the diastereomeric d-camphorsulfonate obtained, 1-thiophane-d-camphorsulfonate being obtained as provitamin d-biotin.
It is also an improved one developed by M. Murakami et al. proposed method for the production of dl-biotin is known (Japanese Patent Publications No. 31669/1970, No. 37775/1970, No. 37776/1970 and No. 3580/1971).
This method is hereinafter referred to as "method (B)". The improvement consists in the introduction of a 4-carboxyl-butyl group in the 4-position of dl-1,3-dibenzyl-hexahydrothieno [3,4-d] - imidazole-2,4-dione (this compound is described in the Sequence referred to as "compound (V)"), which is reacted with inexpensive 1,4-dihalomagnesium-butane and then treated with carbon dioxide, an intermediate product of dl-biotin being obtained.
Regarding methods (A) and (B), M. Gerecke et al. an improved process in which d-biotin is produced using the optically active compound (V) obtained by the optical separation of d-biotin at an early stage of the synthesis (Helv. Chim. Acta, Vol. 53 [1970] , P. 991). This verse
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"Method (C)" means; it is represented by Scheme I (continued)
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R = benzyl; R1 = cholesteryl or cyclohexyl;
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; -imidazolidine-4,5-dicarboxylic acid is obtained. The optical resolution of the compound (VII) with ephedrine gives an optically active monoester (VIIa).
The compound (VIIa) can also be obtained by optically separating a triethylamine salt of the reaction product of the compound (VI) with an optically active alcohol compound (e.g. cholesterol). The optically active compound (VIIa) is reduced with lithium borohydride with ring closure, whereby an optically active lactone (IV) is obtained, which is then converted into an optically active thiolactone (V), i. H. to the compound (V) by treatment with potassium thioacetate in N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide as a thiolactonating agent (i.e., a reagent capable of converting a lactone into a thiolactone). The compound (V) thus obtained is converted into d-biotin according to process (A) or (B).
As mentioned earlier, method (C) is an improvement over methods (A) and (B) in terms of producing an optically active intermediate by optical resolution at an early stage in the synthesis of d-biotin. However, this method (C) has the disadvantage that an expensive optically active compound, such as. B. ephedrine or cholesterol must be used. Another disadvantage is that the anhydride of the dicarboxylic acid (VI) is isolated as an intermediate and an inconvenient agent, such as e.g. B. lithium borohydride or potassium thioacetate, must be used. Therefore, the method (C) is not industrially satisfactory.
As a result of extensive studies, an improved process for the production of d-biotin has now been developed, by means of which the aforementioned disadvantages of the known processes, in particular process (C), can be eliminated and the lactone (IV) and above all the thiolactone (V ) can be produced easily and economically, in optically active form with high yield and high purity.
The method according to the invention is illustrated by the following scheme:
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Scheme in
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- 1,3-propanediol hydrochloride in a high yield, e.g. B. of more than 90%.
In the case of thiolactonation, it is found that the conversion of the lactone (IV) into the thiolactone (V) can be achieved easily and with good yield by using the combination of an alkali metal hydrogen sulphide (e.g. sodium hydrogen sulphide, potassium hydrogen sulphide) as the thiolactonating agent. and carbon disulfide or the combination of phosphorus pentasulfide and imidazole is used. It is also noted that the lactone (IV) in optically active form converts to the corresponding thiolactone (V) without epimerization at the 3a-
Position can be converted. It is also beneficial to have such readily available and inexpensive
Reagents as mentioned earlier can be used as the thiolactonating agent.
As stated, the so-called "asymmetric synthesis" is used in the process according to the invention; by means of them it is possible to produce the lactone (IV) and the thiolactone (V) easily, in good yield and without lengthy and laborious steps in the optical separation. Since it is known that these compounds are important key intermediates in the synthesis of biotin and its related compounds, such as B. o'-dehydrobiotin and X-methyl-desthio-biotin, the invention offers an advantageous
Process for the preparation of these compounds in optically active form.
In step [1], the dicarboxylic acid (I) or a reactive derivative thereof, such as. B. acid anhydride,
Ester or halide, with an optically active primary amine, such as. B. (R) -l-phenethylamine or (18, 2S) - (+) -Threo-l- (p-nitrophenyl) -2-amino-1, 3-propanediol, in the presence or absence of an inert one
Solvent, such as B. an aromatic hydrocarbon (z. B. benzene, toluene) or an ether (z. B. dioxane), advantageously in the presence of a basic substance, such as. B. a tertiary amine (z. B. pyridine, triethylamine, n-tributylamine) implemented. If no solvent is present, the reaction is carried out by melting the mixture of reactants.
Sometimes a favorable result can be obtained by carrying out the reaction in an organic solvent until an intermediate compound of the formula
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wherein R and R1 have the above meaning, is formed and the remainder is melted after removal of the solvent.
The reaction can be carried out over a wide temperature range, expediently at the boiling point of the solvent used or at the reflux temperature of the reaction mixture. Preferably, the reaction is carried out while the by-product water is azeotropically removed from the reaction system. The time required for the reaction depends on the kinds of the reactants and the solvent, the reaction temperature, etc. When the reaction is carried out under reflux, it can usually be carried out within 1 to 20 hours.
The trione (II) produced can be recovered from the reaction mixture in a manner known per se. For example, the reaction mixture is cooled and the precipitated crystals are collected by filtration. If the generated trione (II) does not readily precipitate on cooling, the solvent is removed from the reaction mixture; the residue is recrystallized from a suitable solvent. The yield of the product in this step is almost quantitative.
In step [2], the reduction of the trion (II) with a metal hydride is usually carried out in an inert solvent such as e.g. B. alcohol (e.g. methanol, ethanol, isopropanol), an ether (e.g. diethyl
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mentioned solvents, at a temperature in a range of -600C and a boiling point of the solvent used, preferably at room temperature. It is sometimes beneficial that an organic tertiary amine (e.g. triethylamine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine), an inorganic base (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide), or an inorganic salt (e.g. sodium carbonate, Potassium carbonate, a dibasic sodium phosphate, a tribasic sodium phosphate) is present in the reaction system.
As a metal hydride, for. B. an alkali borohydride (z. B. lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, calcium borohydride), the combination of an alkali borohydride (z. B. sodium borohydride) with aluminum chloride, an alkali alkoxyborohydride (z. B. sodium methoxyborohydride), an alkali alkoxyaluminium Sodium ethoxyaluminum hydride, lithium thoxyaluminum hydride), etc. can be used. It
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can also be a diborane prepared by reacting a metal hydride, e.g. B. sodium borohydride, with boron trifluoride, can be used.
If the reduction is carried out at a relatively high temperature, e.g. B. is carried out between 00C and the boiling point of the solvent used in each case, the amide alcohol (III) is obtained in good yield. On the other hand, if the reduction is carried out at a relatively low temperature, e.g. B. is carried out between -60 and 10 C, there is a good yield of a dione of the formula
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where Rund R1 have the above meaning. This dione (XIII) is easily converted into the amide alcohol with good yield by treating it with a metal hydride at a temperature between 00C and the
The boiling point of the respective solvent, usually at room temperature, treated.
The amide alcohol (III) or the dione (XIII) can easily be obtained from the reaction mixture in a manner known per se, e.g. B. by cooling the reaction mixture below room temperature, adding an acid to decompose the excess metal hydride, adding water and collecting the precipitated product. Recovery can also be accomplished by shaking the reaction mixture with a suitable solvent, eliminating the solvent from the resulting extract, and recrystallizing the product from any suitable solvent.
In step [3], the hydrolysis of the amide alcohol (III) can be carried out under acidic or basic conditions. The use of an acid is usually preferred because not only does the ring closure resulting in the lactone (IV) take place, but also the formation of the salt of the optically active primary amine with the acid, the latter being advantageous for the easy recovery of the reagent. Examples of the acid are inorganic acids such as. B. hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids, such as. B. acetic acid and formic acid.
In step [4], the conversion of a lactone (IV) to a thiolactone (V) can be easily achieved using a suitable thiolactonating agent, namely a combination of an alkali metal hydrogen sulfide and carbon disulfide, or the combination of phosphorus pentasulfide and imidazole.
In a typical process for the conversion, an alkali hydrogen sulfide (e.g. sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide) is dissolved in a polar solvent (e.g. N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl acetamide, tetramethylurea, hexamethylphosphoric acid triamide, sulfolane) and dried over anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate or a molecular sieve, carbon disulfide is added in an equimolar or slightly excess amount to the alkali hydrogen sulfide at room temperature. The lactone (IV) is then added and the mixture is heated to 100 to 150 ° C. for a few hours. After the reaction, dilute acid, such as. B. dilute hydrochloric acid, added to the reaction mixture and the resulting mixture is treated with a suitable solvent (e.g.
B. ethyl acetate, toluene) extracted. The extract is washed with water or dilute acid, or over anhydrous magnesium sulfate. dried and concentrated. The residue obtained is washed with a suitable solvent, such as. B. ether or n-hexane treated, the thiolactone (V) being obtained in high yield. On the other hand, the extract mentioned can be treated for a short time with dilute hydrochloric acid and zinc powder, or with acetic acid and zinc powder, whereby the thiolactone (V) is obtained in better yield and greater purity.
If a thiolactonating agent consisting of phosphorus pentasulfide and imidazole is used, the following procedure is advantageous:
The lactone (IV) and imidazole (or 2-methylimidazole) are dissolved in a suitable solvent (e.g. sulfolane, pyridine, o'-picoline); a tertiary amine (e.g. triethylamine, tri-tertiary butylamine) and phosphorus pentasulfide are added; the mixture obtained is stirred at room temperature for a few hours and then refluxed at about 100 ° C. for 20 to 50 hours; the reaction mixture is then treated as in the use of the thiolactonating agent consisting of the alkali hydrogen sulfide and carbon disulfide. The thiolactone (V) is obtained in high yield and high purity.
The following examples 1 to 34 are intended to illustrate the invention in more detail, but the invention is not to be limited by these examples. Example 35 shows the further processing step on biotin which is outside the scope of the invention.
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Example l: A mixture of cis- (1,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidine-4,5-dicarboxylic acid (50.0 g), (R) -1-phenethylamine (17.9 g) and toluene (200 ml) The mixture is stirred and refluxed for 15 min. After removing the toluene, the mixture is heated for 1 h to 220 ° to 2400 ° C. Ethanol (600 ml) is added to the residue, the reaction product being dissolved. After cooling the solution in an ice bath, the The precipitate is filtered off and washed with ethanol (200 ml), 50.2 g (81%) of cis-1,3-dibenzyl
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5- [(R) -l-phenethyl] -hexahydropyrro [3, 4-d] imidazole-2, 4, 6-trione Example 2: A mixture of the anhydride of cis-1, 3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidine 4,5-diacid (30.0 g), (R) -1-phenethylamine (11.36 g) and toluene (90 ml) are stirred and heated to 60 ° to 650 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is cooled and the precipitate is filtered off, cis-1,3-dibenzyl-4- [- (R) -1-phenethylcarbamoyl] -5-carboxy-2-oxo-imidazolidine (34.6 g, 87.7 %).
Mp. 193 to 1940C.
IR (Nujol) 3320 cm -1 (NH) j 1738.1655 cm -1 (C = 0).
This product (25.0 g) is heated and melted at 220 to 2400C for 1 hour. The residue is recrystallized from ethanol (300 ml), cis-1,3-dibenzyl-5 - [(R) -1-phenethyl] -hexahydropyrro- [3, 4-d] imidazole-2, 4, 6- trion (21.0 g, 87.4%).
M.p. 157 to 1590C.
EMI6.2
Example 3: 23.3 g of 97% sodium borohydride are added at a temperature below room temperature to a solution of the trione (65.5 g) prepared according to Example 1 in ethanol (500 ml). The mixture is stirred at room temperature for 15 hours. After the reaction, the mixture is neutralized by adding acetic acid (35 ml) and concentrated in vacuo. A suspension of the residue in water (500 ml) is stirred for 1.5 hours. The reaction product is filtered and washed with water (200 ml) and ether (150 ml), the filter residue being cis-1,3-dibenzyl-4- [N- (R) -1-phenethylcarbamoyl] -5-hydroxymethyl tetrahydroimidazol-2-one (64.1g, 97%) is obtained.
M.p. 121 to 1230C.
EMI6.3
This product (10.0 g) is recrystallized twice from a mixture of isopropanol (70 ml) and water (20 ml), the optically pure sample (5.0 g) being obtained.
[α] D25-9.6 (C = 2 in CHCl3).
Example 4: To a solution of cis-1,3-dibenzyl-5 - [(R) -1-phenethyl] -hexahydropyrro [3,4-d] -imidazole-2, 4, 6-trione (20.0 g ) in methanol (200 ml) 97% sodium borohydride (3.55 g) is added with ice-cooling. The resulting mixture is stirred at room temperature for 7 hours and neutralized by adding acetic acid (10 ml). Water (200 ml) is added to the mixture and the precipitate is filtered off, whereby cis-1,3-dibenzyl-5 - [(R) -1-phenethyl] -6-hydroxy-hexahydropyrro [3,4-d] imidazole- 2,4- - dione (6.0 g, 30%) is obtained.
M.p. 170 C.
EMI6.4
On the other hand, the filtrate is concentrated in vacuo, water (200 ml) is added to the residue, and the reaction product is extracted with chloroform (300 ml). The chloroform extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. The oil residue is fractionated by column chromatography on silica gel (150 g) using benzene-ethyl acetate (1: 1) as the solvent, cis-1,3-dibenzyl-5 - [(R) -1-phenethyl] -6-hydroxy-hexahydropyrro- [3,4-d] imidazole-2,4-dione (5.3 g, 26%) and cis-1,3-dibenzyl-4- [N- (R) -1- phenäthylcarbamoyl] -5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-one (6.9 g, 34%) is obtained.
M.p. 114 to 1160C.
The infrared spectra of the two samples are identified with those of the authentic samples.
To a solution of the dione prepared in the previous experiment (10.0 g) in methanol (100 ml), cooled in an ice bath, sodium borohydride (3.75 g) is added. The resulting mixture is stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture is neutralized by adding acetic acid (10 ml) and diluted with water (150 ml). The precipitate is filtered off, cis-1,3-dibenzyl-4- [N- - (R) -1-phenethylcarbamoyl] -5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-one (9.5 g) being obtained.
Mp. 113 to 1160C.
The infrared spectrum of the sample is identical to that of the authentic sample.
<Desc / Clms Page number 7>
Example 5: A mixture of cis-1,3-dibenzyl-4- [N- (R) -1-phenethyl-carbamoyl] -5-hydroxymethyl-tetrahydromidazol-2-one, [a] D25-9,6 (C. = 2 in CHCl3), (20.0 g), dioxane (250 ml) and 20% sulfuric acid (150 g) is stirred and refluxed for 2 h. The reaction mixture is concentrated to one third of the original volume and added with water
EMI7.1
3-dibenzyl-hexahy-example 6: A mixture of the anhydride of cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidine-4,5-dicarboxylic acid (50.0 g), (R) -l-phenethylamine (18, 9 g) and toluene (200 ml) is stirred and refluxed at 105 to 110 ° C. for 2 hours. The toluene is distilled off and the residue obtained is heated to 210-220 ° C. for 1 hour. Cis-1,3-dibenzyl-5 - [(R) -1-phenethyl] -hexahydropyrro [3,4-d] imidazole-2,4,6-trione, which remains as a residue, is dissolved in ethanol (750 ml ) and 97% sodium borohydride (23.3 g) is added at below 100C. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. After the reduction is complete, the mixture is neutralized by adding acetic acid (35 ml) and vacuumed
EMI7.2
(100 ml) heated for 2 h.
After the reaction, the mixture is cooled to room temperature. The n-butanol layer is separated, washed with water and concentrated in vacuo. The precipitate is collected by filtration to give cis -1, 3-dibenzyl-hexahydrofuro [3, 4-d] imidazole-2, 4-dione (44.6 g, 93.1%).
Mp 96-1010C.
EMI7.3
+13, 8 Example 7: A mixture of the anhydride of cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidine-4,5-dicarboxylic acid (10, 0 g), (+) - 1-phenyl-2- (p -tolyl) ethylamine (7.55 g) and xylene (40 ml) are heated and melted at about 600C. The intermediate reaction product crystallizes at 120 to 1300C and melts at 160 to 170C. The reaction is terminated by heating at 240 to 250C for two hours. The solution of the residue obtained in ethanol is decolorized by treatment with charcoal and evaporated to dryness, the viscous oil of cis-1,3-dibenzyl-5 - [(+) - 1-phenyl-2- (p-tolyl) - ethyl] hexahydropyrro [3,4-d] imidazole-2,4,6- - trione (17.5 g) is obtained.
IR (Nujol) 1780.1700 to 1710 cm-1 (C = 0).
Example 8: 97% sodium borohydride (2.3 g) is added to a solution of the trione (7.89 g), prepared according to Example 7, in 95% ethanol (50 ml), while cooling with ice. The mixture is stirred overnight at room temperature, neutralized by adding 17.5% strength hydrochloric acid and diluted with ice water (50 ml). The precipitate is collected, the optically active cis-1,3-dibenzyl-4- {N - [(+) - 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl] carbamoyl} -5-hydroxymethyl tetrahydroimidazol-2-one (6.18 g).
Mp. 124 to 125 C.
EMI7.4
Example 9: A mixture of amide alcohol (3.0 g), prepared according to Example 8, dioxane (30 ml) and 20% sulfuric acid (20 ml) is refluxed with stirring for 1 hour. When the reaction is complete, the mixture is concentrated to one third of the original volume and diluted with water (50 ml). The precipitate is filtered off, whereby cis-1,3-dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazole-2,4-dione (1.53 g, 84.5%) is obtained.
M.p. 106.5 to 109 C.
EMI7.5
20 +2, 60 (C Example 10: A mixture of 15.7 g of the anhydride of cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidine-4,5- -dicarboxylic acid, 8.4 g of (+) - 1- ( 2-naphthyl) ethylamine
EMI7.6
the residue is heated at about 210 ° C. for 1 hour.
The crystalline residue is recrystallized from 800 ml of ethanol, 20, 17 g (88%) of cis-1, 3-dibenzyl-5- [(+) - 1- (2-naphthyl) ethyl] hexahydropyrro [3.4 -d] imidazole-2,4,6-trione is obtained.
Mp. 174 to 175 C.
[] +82.50 (C = 2 in CHClg).
<Desc / Clms Page number 8>
IR (Nujol) 1780, 1705, 1680 cm -1 (C = 0).
Example 11: A suspension of 5.0 g of the trione, prepared according to Example 10, in 90 ml of ethanol is cooled to -5 ° C. and 1.55 g of sodium borohydride are added. The mixture is kept at -5 to 6 ° C. for 22 hours, at 6 to 11 ° C. for 20 hours and then at room temperature for 3 days. After the reaction has ended, the mixture is neutralized to pH 6 to 7 with the addition of acetic acid and then diluted with 200 ml of water. The precipitate is filtered off and washed with water. 4.75 g (94.3%) of cis-1, 3- - dibenzyl-4- {N - [(+) -lr (2-naphthyl) ethyl] carbamoyl} -5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazole are obtained 2-on.
M.p. 170 to 1750C.
EMI8.1
The precipitate is collected by filtration to give 1.26 g (96.5%) of optically active (+) - cis-1,3- -dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazole-2,4-dione .
M.p. 106-1090C.
EMI8.2
The infrared spectrum of the sample is identical to that of the authentic sample.
Example 13: A mixture of cis-1,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidine-4,5-dicarboxylic acid (6.10 g), (+) - 1- (2-thienyl) ethylamine,
EMI8.3
and the residue is heated to about 2000C. The residue obtained is recrystallized from ethanol, cis-1,3-dibenzyl-5- [1- (2-thienyl) -ethyl] -hexahydropyrro [3, 4-d] imidazole-2, 4, 6-trione (6 , 64 g, 87%) is obtained.
M.p. 143 to 1460C.
EMI8.4
e] Example 14: A mixture of cis-1,3-dibenzyl-4- {N- [1- (2-thienyl) -ethyl] -carbamoyl} -5-carboxy-2-oxo-imidazolidine (25.0 g) and toluene ( 200 ml) is filled into a vessel equipped with a water separator and refluxed for 15 h while the water is removed from the reaction mixture. The toluene is evaporated and the crystalline residue is recrystallized from ethanol, the same trione (20.5 g, 85.3%) as that prepared according to Example 13 being obtained.
M.p. 143 to 1460C.
Example 15: Sodium borohydride (2.69 g) is added to a suspension of the trione prepared according to Example 13 (7.66 g) in ethanol (100 ml) in an ice bath. The mixture is stirred at 0 ° to 50 ° C. for 4 hours and at 20 ° to 250 ° C. for 21 hours. The reaction mixture is neutralized by adding acetic acid (6 ml) and diluted with water (1 l). The precipitate is filtered off, cis-1,3-dibenzyl-4- {N- [1- (2-
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Mp. 108 to 129 C.
[α] 20 D + 17.7 (C = 2 in CHClg).
IR (Nujol) 3400.3240 cm -1 (OR and NH); 1670.1640 cm (C = 0).
Example 16: A mixture of the amide alcohol (2.0 g), prepared according to Example 15, dioxane (50 ml) and 20% sulfuric acid (30.0 g) is refluxed with stirring at 88 to 890 ° C. for 1 hour.
The reaction mixture is concentrated to one third of the original volume, diluted with water (50 ml) and cooled in an ice bath. The precipitate is collected by filtration to give cis -1,3-dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazole-2,4-dione (1.36 g, 95%).
Mp. 100 to 103 C.
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The infrared spectrum of the sample is identified with that of the authentic sample.
Example 17: A mixture of cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidine-4,5-dicarboxylic acid (50.0 g), (1S, 2S) - (+) = threo-1- (p-nitrophenyl ) -2-amino-1,3-propanediol (29.88 g), toluene (560 ml) and pyridine (130 ml) is stirred and refluxed for 15 h. The toluene is distilled until 5 ml of water have separated out from the distillate (3 h). After concentrating the mixture in vacuo, 76. 40 g of residue are obtained
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<Desc / Clms Page number 9>
Example 18: Sodium borohydride (16.87 g) is added to a suspension of the trione (59.0 g), prepared according to Example 17 in 95% ethanol (560 ml), at a temperature below 50C. The mixture obtained is stirred at room temperature for 4 days.
The mixture is neutralized by adding acetic acid (33 ml), concentrated in vacuo at 60 ° C., and ethyl acetate (560 ml) and water (450 ml) are added to the residue. The ethyl acetate layer is separated and concentrated in vacuo. When the oil residue (55.83 g) is triturated with isopropanol (170 ml), crystallization occurs immediately. The
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becomes.
Mp. 181.5 to 183 C.
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H +18, 200 Example 19: In an ice bath, sodium borohydride (16.87 g) is added to a suspension of the trione (59.0 g), prepared according to Example 17, in 95% ethanol (600 ml). The mixture is stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture is neutralized by adding acetic acid (33 ml), concentrated in vacuo below 60 ° C., and ethyl acetate (560 ml) and water (450 ml) are added to the residue. The ethyl acetate layer is separated and concentrated in vacuo, leaving as an oil residue (58.3 g) cis-1,3-dibenzyl-4- {N - [(1S, 2S) - +) - threo-1-hydroxymethyl-2- ( p-nitrophenyl) -2-hydroxyethyl] carbamoyl} -5-hydroxymethyl-tetrahydroimidazol-2-one is obtained.
A mixture of the oily product and 17.5% hydrochloric acid (280 ml) is refluxed with stirring for 2 h. The reaction mixture is cooled below 50 ° C. for 1 hour and the precipitate is filtered to give cis-1,3-dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazole-2,4-dione (30.0 g, 84%).
M.p. 98 to 100 C.
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The infrared spectrum of the sample is identified with that of the authentic sample.
Example 20: A mixture of the amide alcohol prepared in Example 18,
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H +18, 20 (50.0 g) and 17.5% hydrochloric acid (250 ml) is stirred and refluxed for 2 h. The reaction mixture is cooled to 1 hour below 50C and the precipitate is filtered, whereby cis-1,3-dibenzyl-hexahydrofuro [3, 4-d] imidazol-2, 4-dione (29.5 g, 97.8%) is obtained.
M.p. 115 to 1160C.
EMI9.5
:] stirred and refluxed at 101 to 1020C for 15 h. The reaction mixture is concentrated in vacuo, a viscous residue cis-1,3-dibenzyl-5 - [(1S, 2S) - (+) - threo-1-hydroxymethyl-2- (p-methylsulfonylphenyl) -2-hydroxyethyl] -hexahydropyrro [3,4-d [imidazole-2,4,6-trione (79.35 g, 99.7%).
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B +29, 00 Example 22: A suspension of cis-1,3-dibenzyl-5 - [(1S, 2S) - (+) - threo-1-hydroxymethyl-2- (p- -methylsulfonyl) -2-hydroxyethyl] -hexahydropyrro [3,4-d] imidazole-2,4,6-trione (78.2 g) in 95% ethanol is added to 97% sodium borohydride (35.7 g). The mixture is stirred for 4 days at room temperature. By continuing the reaction as described in Example 18, cis-I, 3-di-
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{N- [(IS, 2S) - (+) - threo-1-hydroxymethyl-2- (p-methylsulfonylphenyl) -2- (hydroxy) -ethyl-carb- (50.0 g) becomes 17.5% Hydrochloric acid (250 ml) was added and the mixture was refluxed for 2 h. Continuing the reaction as described in Example 20 gives cis-1,3-dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d [imidazole-2,4-dione (26.93 g, 95%).
Mp. 115 to 116 C.
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<Desc / Clms Page number 10>
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<Desc / Clms Page number 11>
becomes.
M.p. 121 to 123 C.
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and left to stand overnight at room temperature. Carbon disulfide (7.5 ml) is added to the solution and the resulting mixture is stirred for about 30 min at room temperature, then 10.0 g of cis-1,3-dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazole-2, 4-dione, [a] +620 (C = 2 in CHClg), added. The mixture is heated at 110 ° C. for 4 hours while stirring. The reaction mixture is acidified by adding 12% hydrochloric acid (300 ml) and the reaction product is extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer is washed with water and concentrated in vacuo. The residue obtained is dissolved in 200 ml of toluene, then 7% hydrochloric acid (100 ml) and zinc powder (10 g) are added to the solution.
The mixture is stirred and heated to 60 ° to 650 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and filtered and the precipitate on the funnel is washed with toluene.
The toluene layer is separated, washed with water and evaporated to dryness, with 10.44 g (99.5%) of cis-1,3-dibenzyl-hexahydrothieno [3,4-d] imidazole-2,4-dione as a crystalline residue is obtained. The infrared spectrum of the residue is identical in every respect to that of the optically pure sample produced by recrystallization. The residue (10.44 g) is recrystallized from aqueous methanol, with 8.41 g (80%) of the optically pure sample being obtained.
Mp. 123 to 125 C.
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B +91.00 (C = 1Example 32: carbon disulfide (7.5 ml) is added with stirring to a solution of potassium hydrogen sulfide in N, N-dimethylacetamide [this solution is prepared by adding a mixture of potassium hydroxide (5.2 g) and saturate 150 ml of N, N-dimethylacetamide with hydrogen sulfide and dry it over 21 g of anhydrous sodium sulfate]. Cis-1,3-dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazole-2,4-dione (10.0 g) is added to the solution and the mixture is stirred and heated for 5 h at 110 ° C. The reaction mixture is acidified by adding 21% hydrochloric acid (200 ml) and the reaction product is extracted with 200 ml of toluene. The organic layer is washed with water and added to Dry evaporates.
The residue is triturated with a mixture of methanol (30 ml) and water (10 ml) and the precipitate is collected by filtration, whereby cis-1,3-dibenzyl-hexahydrothieno [3,4-d] imidazole-2,4- dione (8.5 g, 81%) is obtained.
Mp. 122 to 124 C.
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The infrared spectrum of the sample is identical to that of the authentic sample.
Example 33: A solution of cis-1,3-dibenzyl-bhexahydrofuro [3,4-d] imidazole-2,4-dione (10.0 g) and imidazole (10.5 g) in 100 ml of sulfolane becomes triethylamine (60 ml) and phosphorus pentasulfide (20.6 g) were added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and refluxed at 95 to 1000C for 40 hours. After the reaction has ended, 300 ml of toluene and a filter aid based on kieselguhr (5 g) are added to the reaction mixture, which is cooled in an ice bath, then 18% hydrochloric acid is added and the mixture obtained is filtered. The organic layer is washed with water and dilute acid and concentrated in vacuo to give a residual oil (11.5 g).
The residue is triturated with a mixture of ether and petroleum ether and the precipitate is filtered, whereby cis-1,3-dibenzyl-hexahydrothieno [3,4-d] imidazole-2,4-dione (8.5 g, 81% ) is obtained.
M.p. 121 to 123 C.
EMI11.4
The infrared spectrum of the sample is identical to that of the authentic sample.
Example 34: Triethylamine (300 ml) and phosphorus pentasulfide (41 g) are added to a solution of 10.0 g of cis-1,3-dibenzyl-hexahydrofuro [3,4-d] imidazole-2,4-dione, [a] + 620 (C = 2 in CHClI, and imidazole (21 g) in 150 ml of a-picoline are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 h and refluxed at about 100 ° C. for 48 h. Ethyl acetate (390 ml) and a filter aid are added Kieselguhr base (5 g) is added to the reaction mixture cooled in an ice bath, then water (150 ml) and a saturated sodium chloride solution (100 ml) are added and the resulting mixture is filtered. The organic layer is washed with water and concentrated in vacuo The residue obtained is dissolved in 200 ml of toluene, then 7% hydrochloric acid (100 ml) and zinc powder (10 g) are added.
The Mi
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The mixture is stirred and heated to 60 ° to 650 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and filtered off. The toluene layer is washed with water and concentrated in vacuo. The residue is triturated with ether and the precipitate is filtered, whereby cis-l, 3-dibenzyl-hexahydro-
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kept under reflux at 68 to 730C for 5 h. The reaction mixture is decomposed by adding 3N sulfuric acid (280 g) below 200C.
The organic layer is washed with water and concentrated in vacuo, 76 g of cis-1,3-dibenzyl-4-hydroxy-4- (3-ethoxypropyl) -hexahydrothieno- [3, 4-d] imidazole-2- on is obtained.
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is washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution and twice with water and concentrated in vacuo. The oily cis-1,3-dibenzyl-4- (3-ethoxypropylidene) -hexahydrothieno [3,4-d] imidazol- - 2-one (about 62 g) is dissolved in 600 ml of isopropanol and in the presence of 3.1 g Palladium oxide hydrogenated at room temperature and 15 to 20 atm pressure for 1 hour. The catalyst is filtered off and the solution is concentrated in vacuo. The oily cis-1,3-dibenzyl-4- (3-ethoxypropyl) -hexahydrothieno [3,4-d] imidazol-2-one (about 62 g) is dissolved in a mixture of acetic acid (180 ml) and 35% tiger Dissolved hydrochloric acid (210 ml).
The resulting mixture is heated to 70 ° to 750 ° C. for 3 hours while stirring. The reaction mixture is concentrated in vacuo and a small amount of toluene is added to the residue and evaporated to dryness until the acetic acid and hydrochloric acid are almost entirely removed. 200 ml of toluene and 600 ml of water are added to the residue obtained, and the mixture is decolorized by treating with charcoal. The aqueous layer is concentrated in vacuo and the residue triturated with 80 ml of acetone. The Mederschlag is filtered, whereby
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becomes.
M.p. 138 to 1390C.
[a] -230 (C = 1 in methanol).
IR (Nujol) 1710 to 1700 cm-1 (C = 0).
A mixture of the thiophanium chloride described above (50.0 g), 200 ml of anhydrous toluene and sodium malonate, prepared from diethyl malonate (140 g) and 98% sodium methoxide (20.7 g), is stirred and refluxed for 3 hours at 95 to 1000C held. The reaction mixture is acidified by adding a mixture of 95% sulfuric acid (19.3 g) and 200 ml of water at 100 ° C. Toluene (200 ml) is added to the resulting mixture, the toluene layer is separated, washed with water and concentrated in vacuo to remove the toluene and the excess diethyl malonate. The syrupy cis -1,3-dibenzyl-4- (4,4-dicarboxybutyl) -hexahydrothieno [3,4-d] imidazol-2-one (about 67 g) is dissolved in 540 ml of 47% hydrobromic acid.
The mixture is refluxed for 10 hours at 120 ° to 125 ° C. while stirring. Toluene (210 ml) is added to the reaction mixture with stirring and the toluene layer is separated. The aqueous layer is concentrated in vacuo (below 80 ° C.), 30 ml of water and 60 ml of toluene are added to the residue and the mixture is neutralized by adding 20% strength 1 \ atrium hydroxide (75 ml). The resulting mixture is phosgenated by adding a 30% solution of phosgene in toluene (75 ml) and 20% sodium hydroxide (60 ml). The reaction mixture is acidified by adding 35% hydrochloric acid (30 ml) below 20 ° C.
The precipitate is collected by filtration, 28.2 g (91%) of the crude product being obtained, which is recrystallized from water, 25.4 g (83.5%) of pure d-biotin being obtained.
M.p. 228 to 2300C.
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