AT328079B - Verfahren zur herstellung von neuen antibiotisch aktiven pseudotrisacchariden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen antibiotisch aktiven pseudotrisaccharidenInfo
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Description
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen antibiotisch aktiven Pseudotrisacchariden der allgemeinen Formel
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und von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und Schiffsche Base-Qxazolidinderivaten, wobei in der Formel
R2 Wasserstoff oder Hydroxy ;
R Hydroxy, Amino oder monosubstituiertes Niedrigalkylamino ;
R4 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ; und
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; - NRR 12 oder Azido, Y die Gruppe -OR13,-NRR12 oder Nitroso, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R 12 eine Aminoschutzgruppe und R13 13 eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten, kondensiert und, falls notwendig, das erhaltene Pseudotrisaccharid einer oder zwei der folgenden Stufen (a) bis (c) in geeigneter Reihenfolge unterwirft :
(a) Umsetzung einer Oximinogruppe in Stellung 2'zu der Gruppe-NHR durch Blockieren der Oximino- gruppe und darauffolgende Reduktion und/oder Reduktion einer Azidogruppe in Stellung 6'zu-NH , wobei R die obige Bedeutung hat ; (b) Umsetzung einer Oximinogruppe in Stellung 2'in eine Ketogruppe, vorzugsweise mittels Lävulinsäu-
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hat, und dass man aus dem von der Kondensation oder von einer oder zwei der Stufen (a) bis (c) erhaltenen Pseudo-
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Die verwendete Nomenklatur kann erläutert werden, wie folgt.
Die Numerierung der einzelnen Kohlenstoffatome in einem Pseudotrisa. ccharid erfolgt, wie in Formel (A) gezeigt, wenn als Strukturelement der allgemein anerkannte Name des Antibiotikums zugrunde liegt
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B. Gentamicin XKohlenstoffatome durchgeführt, wie in Formel (B) gezeigt. Formel (B) zeigt die Struktur von Garamin, welches aus dem 2-Deoxy-D-streptaminring "S" und dem Carosaminring "G" zusammengesetzt ist.
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Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), dieaber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an andern Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist.
Typisch für solche Gruppen sind unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonylund Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylme-
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4-Dinitrophenyl, Acetyl,äthoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, Carbobenzoxy und 4-Methoxybenzyloxycarbonyl.
Besonders bevorzugt ist die Carbobenzoxygruppe und, in einigen Fällen, Acetyl oder 2, 4-Dinitrophenyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind,
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für solche Gruppen sind unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-und Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, p-Nitrobenzoyl, Tosyl und Acetyl, wobei die Acetylgruppe besonders bevorzugt ist.
Die Monosaccharide der allgemeinen Formel (d) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Jene Verbindungen der Formel (II), worin Y eine Nitrosogruppe darstellt, können durch Reaktion eines Nitrosylhalogenids mit dem entsprechenden Monosaccharid, das eine 1, 2-Doppelbindung enthält, erhalten werden. Das folgende Reaktionsschema illustriert die Herstellung dieser Verbindungen
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Der Ausdruck "Nitroso" als 2-Substituent eines Monosaccharids der Formel (EU) ist zu verstehen als eine Gruppe A (s. unten), die in eine Gruppe B dissoziieren kann. Das Monosaccharid ist daher als Dimeres und Monomeres im Reaktionsgemisch vorhanden.
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wobei MS Monosaccharid bedeutet.
BevorzugteAusgangsverbindungen der Formel (ici) sind jene Verbindungen, worin entweder X die Grup-
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oder alle Wasserstoff bedeuten, oder solche, worin R in den Stellungen 2'und 4'oder in den Stellungen 2'und 5 oder in Stellung 2'Hydroxyschutzgruppen und die übrigen R 11 Wasserstoff bedeuten.
Wenn R 12 in Stellung 3' zusammen mit R 11 in Stellung 4' eine Schutzgruppe darstellt, handelt es sich hiebei um eine Gruppe, die an das Sauerstoffatom in Stellung 4'und an das Stickstoffatom in Stellung 3'gebunden ist. Die Carbonylgruppe ist ein Beispiel einer solchen Schutzgruppe.
Wird eine Verbindung der Formel (III), worin X und Y unabhängig voneinander oder-NRR12 bedeuten, mit einem selektiv blockierten Garamin der Formel (H) kondensiert, erfolgt die Reaktion meistens in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Quecksilbercyanid, Quecksilberbromid, Silbercarbonat, Silberoxyd, Silberperchlorat oder Silbertosylat, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan,
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Tetrahydrofuran, Acetonitril, Nitromethan, Toluol oder Benzol.
Wird eine Verbindung der Formel (EU), die eine Nitrosogruppe in Stellung 2 aufweist, mit einer Verbindung der Formel (II) kondensiert, erfolgt die Reaktion üblicherweise in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Methylenchlorid.
Die Entfernung aller Schutzgruppen, die in einem Pseudotrisaccharid nach erfolgter Kondensation vorhanden sind, kann nach üblichen Methoden, wie Hydrolyse, vorzugsweise in einem alkalischen Medium, Hydrierung, oder mittels Hydrazin, erfolgen. Alkalische Hydrolyse wird bevorzugt in einem Reaktionsmedium durchgeführt, das Natriumhydroxyd, Natrium in Ammoniak oder Ammoniumhydroxyd in Methanol enthält.
In manchen Fällen kann es erwünscht sein, die Schutzgruppen vom Pseudotrisaecharid teilweise zu entfernen, z. B. mit Ammoniumhydroxyd, und dann die übrigen Schutzgruppen in einem stärker alkalischen Medium, wie
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aminring Carbamate und wird die Entfernung der Schutzgruppen in stark alkalischem Medium durchgeführt (z. B. Natriumhydroxyd in Dioxan/Wasser), entsteht zum Teil das entsprechende Harnstoffderivat, also Verbindungen, in denen die beiden Aminogruppen in Stellung 1 und 3 durch eine Carbonylgruppe geschützt sind.
Die Carbonylgruppe kann in einem sehr stark alkalischen Medium und vorzugsweise mit Hydrazin entfernt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine nitrososubstituierteVerbindung der Formel (Cü), worin
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Hydroxygruppe übergeführt werden. Die Überführung in die Gruppe-NHR, wobei R die obige Bedeutung hat, wird durch Blockieren der Qximinogruppe, vorzugsweise mit Acetyl, und darauffolgende Reduktion, vorzugs- weise mit Diboran, erreicht. Soll R im Endprodukt Niedrigalkyl sein, wird die bei der Reduktion entstehende Aminogruppe mit Niedrigalkanoyl acyliert und das erhaltene Amid reduziert. In einer bevorzugten Weise ge- langt man zum Amid durch die Wahl eines Pseudotrisacoharids, das eine oder mehrere Niedrigalkanoyl-Hy- droxyschutzgruppen aufweist, welche durch Migration zu der bei der Reduktion gebildeten Aminogruppe ge- langen.
Das Amid wird zu der gewünschten, die monosubstituierte Niedrigalkylaminogruppe enthaltenden
Verbindung mit demselben Reduktionsmittel übergeführt, welches zur Reduktion der blockierten Cximino- gruppe Verwendung findet. Die Zahl der Kohlenstoffatome in der Niedrigalkanoyl-Hydroxyschutzgruppe (z. B.
Acetyl) entspricht der Zahl der Kohlenstoffatome in der monosubstituierten Niedrigalkylaminogruppe (z. B.
N-Äthylamino).
Ist ein Endprodukt erwünscht, welches in Stellung 61 eine Aminogruppe und in Stellung 2'eine Aminooder monosubstituierte Niedrigalkylaminogruppe aufweist, kann ein oximinosubstituiertes Zwischenprodukt mit einer 6'-Azidogruppe verwendet werden. Dieses Zwischenprodukt kann durch Verwendung eines geeignet substituierten Monosaccharids der Formel (II)) erhalten werden. Es wird dann nach der Reduktion der Case- iminofunktion dieAzidogruppe in die Aminogruppe mittels Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators übergeführt.
Ist ein Endprodukt mit einer 2'-Hydroxygruppe erwünscht, kann die Qximinogruppe in eine Ketogruppe und diese in eine Hydroxygruppe übergeführt werden.Die Überführung in die Ketogruppe erfolgt vorzugsweise mit Lävulinsäure, Salpetrigsäure, Titantrichlorid oder Thallium (m) nitrat und die Reduktion der Ketogruppe wird vorzugsweise mit einem Alkaliborhydrid, z. B. Natriumborhydrid, durchgeführt.
Die Umwandlung der Gruppe-OR.3 in eine Gruppe-NHR, wobei R und R die obigen Bedeutungen haben, [Stufe (c) des erfinderischen Verfahrens erfolgt durch Reaktion eines Pseudotrisaccharids mit einer 6'- OR -Gruppe mit RNH2 oder RNHNH, wobei R die obige Bedeutung hat. Wird RNHNH2 verwendet, muss
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die-NHAminogruppe übergeführt wird. Das Reaktionsschema auf der gleichen Seite illustriert einige der Möglichkeiten, wie Gruppen in einem Pseudotrisaccharid, das aus der Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
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"PTS"in demReaktionsschema bedeutet Pseudotrisaccharid und es werden nur die Substituenten in den Stellungen 2'und 6'angegeben. Die Substituenten in den Stellungen 2'und 6'in den Endprodukten im Reaktionsschema entsprechen den Substituenten R und R5 in den Verbindungen der Formel ).
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R 13Aminoschutzgruppe.
Eine Methode zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (H) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R 11 Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe und R eine Ami- noschutzgruppe bedeuten ; selektiv spaltet und gegebenenfalls eine oder mehrere Schutzgruppen entfernt und/oder in das Molekül einführt.
Beispiele für Verbindungen der Formel (XI) sind N-geschütztes Sisomicin, N-geschütztes Verdamicin I und N-geschütztesAntibiotikum G-52, worin die Hydroxygruppen geschützt sein können. Sisomicin ist 0-2,6-
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Diamino-2, 3, 4, 6-tetradeoxy-a'-D-glycerohex-4-enopyranosyl- (l-cinderivat, weil bei dem Fermentationsverfahren keine andern Verbindungen in erheblichen Mengen herge- stellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XI) werden aus den entsprechenden Verbindungen mit freien Amino und
Hydroxygruppen erhalten, indem man nach Standardmethoden die Amino- und Hydroxygruppen blockiert. Ge- eignete Schutzgruppen sind weiter oben beschrieben und die Gruppen werden durch Reaktion mit reaktiven De- rivaten von Verbindungen, die die Schutzgruppen enthalten, in einem inerten organischen Lösungsmittel ein- geführt. Die Verbindungen der Formel (XI) werden dann durch Hydrolyse, vorzugsweise in saurem Milieu, unter oxydativen Bedingungen oder durch Bestrahlung selektiv gespalten. Die selektive Spaltung der Pseudotrisaccharid der Formel (XI) zu Verbindungen der Formel (X) erfolgt unerwartet und die Leichtigkeit, mit der die Spaltung erfolgt, widerspricht der allgemeinen Lehre.
Wird eine Verbindung der Formel (XI) hydrolytisch gespalten, führt man die Reaktion in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel durch, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Chloroform. Der PH der
Lösung entspricht jenem der verwendeten Standardreagentien, wiep-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlor- wasserstoffsäure oder saure Ionenaustauscherharze (beispie1sweiseAmberlit IR 120, H"1. Wird die Spaltung unter oxydativen Bedingungen durchgeführt, kann diese inAnwesenheit von Unterbromigersäureund Bariumcarbonat oder in Anwesenheit von Persäuren, z. B. m-Chlorperbenzoesäure, erfolgen.
Ist es erwünscht, aus dem Verfahren Garamin zu erhalten, muss das bei der Spaltung entstandene blockierte Garamin von den Schutzgruppen befreit werden. Die Standardmethoden zur Entfernung von Schutzgruppen sind weiter oben beschrieben und umfassen katalytische Hydrierung und alkalische Hydrolyse. Das blockierte Garamin, das bei der Spaltung entsteht, kann auch als solches zur weiteren Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IM verwendet werden. Um jedoch besonders geeignete Ausgangsverbindungen der Formel (U) zu erhalten, mag es von Vorteil sein, eine oder mehrere Schutzgruppen zu entfernen und/oder in das Molekül einzuführen, wie weiter unten beschrieben.
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und muss selektiv entfernbar sein, ohne dass dabei andere Schutzgruppen verändert werden.
Beispiele für diese Art von Schutzgruppen sind 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl oder Alkyliden, vorzugs-
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weise Propyliden, in den Stellungen 4 und 5.
Die Reaktionsfolgen auf den nächsten drei Seiten illustrieren das Verfahren und auch die Herstellung jener Ausgangsverbindungen, von denen eine Hydroxyschutzgruppe, dargestellt durch R14, eliminiert wird.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (EI) ist auch in der belgischen Patentschrift Nr. 805 648beschieben.
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RDie Ausdrücke "Blockieren" einer Amino- oder Hydroxygruppe oder "Einführen von Hydroxy- oder Ami- noschutzgruppen"werden verwendet, um eine Kondensationsreaktion zwischen einem reaktiven Derivat einer Verbindung, die die Schutzgruppe enthält, und einer Verbindung, die eine oder mehrere freie Amino-und/ oder Hydroxygruppen aufweist, zu beschrieben. Beispiele für reaktive Derivate sind Anhydride von Säuren oder Verbindungen Pg-Z, worin Pg die Schutzgruppe darstellt und Z eine Gruppe ist, die unter den Reaktionsbedingungen entfernbar ist.
Spezifische Beispiele sind Carbobenzoxychlorid, 2, 2, 2-Trichloräthoxycar- bonylchlorid, Essigsäureanhydrid, Tosylchlorid, Tritylchlorid, Benzylbromid, Thiolessigsäure, 2, 4-Dinitrofluorbenzol und 2, 2-Dimethoxypropan. Die Kondensationsreaktion kann in einem inerten organischen
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Hydroxygruppe in Stellung 4 und mit einer Aminoschutzgruppe in Stellung 3, die zusammen mit der zu schützenden Aminogruppe ein Carbamat bildet, alkalischen Bedingungen unterworfen werden. Geeignete alkalische Bedingungen werden erhalten durch Ammoniumhydroxyd, Bariumoxyd, Bariumhydroxyd und Natriumhydrid.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. (Das Symbol t kennzeichnet ein Gemisch von Rotameren bei Umgebungstemperatur.) Beispiel l : 1, 3, 3'-Tri-N-carbobenzoxygaramnin (20g) und 3, 4, 6-Tri-O-acetyl-2-deoxy-2-nitroso- -α-D-gluoopyranosylchlorid (9, 34 g) werden in wasserfreiem wiederholt destilliertem Dimethylformamid (200 ml) gelöst und die Lösung wird bei 25 C 88h stehen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit Chloroform und Wasser extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft.
Das erhaltene Produkt wird auf einer Silicagelsäule 60 x 5 cm) mit 3% gem Methanol in Chloroform als Eluent chromatographiert und es wird O-[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-deoxy-
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2-oximino-a'-D-glucopyranosyl- (l-filtriert und getrocknet. Das Acetat wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und auf OOC gekühlt. Eine 1 m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (18,7 ml) wird zugegeben und die Mischung 16h bei 250C belassen. Das überschüssige Reagens wird durch vorsichtiges Zufügen von Wasser zerstört und nach vollendeter Gasentwicklung wird eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Methanol (100 ml) zugegeben und die Lösung bei 25 C bis zur vollständigen Entfernung der Acetatgruppen belassen.
Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Eisessig aufgenommen und in Anwesenheit von 30% Palladium auf Kohlenstoff bei 250C und 3,7 at 18 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat nach Einengung mit Hydrazinhydrat 17 h auf Rückfluss erhitzt.
Der Einengung im Vakuum folgt Chromatographie des Rückstandes auf einer Silicagelsäule, wobei die untere Phase eines Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxyd-Gemisches (1 : 1 : 1) als Eluent verwendet wird, und man erhält Gentamicin X2 (84 mg) als farblosen amorphen
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nach der Aufarbeitung mitAmberlit IR401S-Harz undGefriertrocknung (gefunden : C 44, 98 ; H 7, 77 ;-2-deoxy-2-nitroso-α-D-glucopyranosylchlorid (0,61g) werden in wasserfreiem, wiederholtdestilIiertemDi- methylformamid (4 ml) gelöst und die Lösung wird bei 250C 115 h belassen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit Chloroform und Wasser extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das erhaltene Produkt wird auf einer Silicagelsäule (60 x 2, 5 cm) mit 3% Methanol in Chloroform als Eluent chromatographiert und man erhält O-[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-deoxy-
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2-oximino-a-D-glucopyranosyl- (l- > 4)] -2'-0-acetyl-1, 3, 3'-tri-N-carbobenzoxygaramin (0, 53250C 95 h belassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf Eiswasser (5 1) gegossen, und der Niederschlag wird filtriert, getrocknet und auf einer Silicagelsäule (160 x 5 cm) mit 1% Methanol in Chloroform als Eluent chromatographiert.
Man erhält O-[3,4,6-Tri-O-acetyl-2-deoxy-2-oximino-α-glucopyranosyl-(1#4)]-
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eine 1 M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (6,67 ml) tropfenweise und unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wird bei 7 C 18 h belassen.
Überschüssiges Reagens wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört bis keine Gasentwicklung mehr auftritt. Die Lösung wird eingeengt, Benzol zugegeben und azeotrop destilliert. Das erhaltene trockene, amorphe Produkt wird einem Gemisch von Natrium (0,66 g) in flüssigem Ammoniak (40 ml) bei-700 C zugegeben und die Mischung 2 h gerührt. Die Reaktion wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser unterbunden unddasAmmoniakbei25 CüberNachtverdunstengelassen.DerRückstandwirdineiskaltemWasser (70ml) gelöst und mit Amberlit IRC 50 Harz neutralisiert. Nach 2 h wird die Harzaufschlämmung auf eine Säule gegeben, mit Wasser (zirka 1, 5 1) gewaschen und Gentamicin X2 wird mit 1, 5 N Ammoniumhydroxyd eluiert.
Das basische Eluat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand auf einer Silicagelsäule (110#2,5 cm) mit der unteren Phase einer Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxyd-Mischung (1 : 1 : 1) als Eluent chro-
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X0 C abgekühlt.Eine 1 M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (7, 75 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird bei 7 C 18 h belassen. Das überschüssige Reagens wird durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört, bis keine Gasentwicklung mehr auftritt. Die Lösung wird eingeengt, mit Benzol azeotrop destilliert, und man erhält das Produkt als trockenen, amorphen Feststoff. Dieser wird in Eisessig (70 ml) aufgenommen und über 30% Pd auf Kohlenstoff bei 250C und 3, 7 at 17 h hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, das Filtrat zur Trockne eingedampft und mit Benzol azeotrop destilliert. Der Rückstand wird mit Bariumhydroxyd (5 g) in Wasser (50 ml) gelöst und die Lösung wird unter Rückfluss auf
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und auf einer Silieagelsäule (110x2, 5cm) chromatographiert, wobei die untere Phase eines ChloroformMethanol-Ammoniumhydroxyd-Gemisches (1 : 1 : 1) als Eluent verwendet wird. Man erhält Gentamicin X2 (24 mg) und 2'-N-Äthylgentamicin X2 als farblosen Feststoff nach der Gefriertrocknung. Beide Verbindungen haben identische physikalische Eigenschaften mit den Produkten von Beispiel 1.
(I) 0- [2, 3, 4, 6-Tetra-0-acetyl-2-deoxy-2-oximino-c !-D-glucopyranosyl- (1- 4)]-5, 2', 41-tri-0-aeetyl- -1,3,3'-tri-N-carbobenzoxygaramin (500mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wird mit 1 M Diboran in Tetrahydrofuran (4, 18 ml) wie in (II) reduziert. Das Produkt wird in wässerigem Dioxan (l : l) (40 ml), welches Bariumhydroxyd (2 g) enthält, aufgenommen und wird unter Rückfluss 17 h auf 130 C erhitzt. Die Lö- sung wird mit Amberlit IRC 50-Harz neutralisiert und das Gemisch auf eine Säule aufgegeben. Das Harz wird
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mit Wasser gewaschen und Gentamicin X2 mit 1, 5 M Ammoniumhydroxyd eluiert.
Das basische Eluat wird zur Trockne verdampft, auf einer Silicagelsäule (110 X 2, 5 cm) wie zuvor chromatographiert und man erhält
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X2-1,3,3'-tri-N-carbobenzoxygaramin (500mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wird mit 1 M Diboran in Tetrahydrofuran (4, 18 ml) reduziert wie in (II). Das Produkt wird in wässerigem Dioxan (1:1) (40ml), welches 2 g Natriumhydroxyd enthält, aufgenommen und unter Rückfluss 17 h auf 130 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird wie in (d) aufgearbeitetund man erhält gentamicine (90mg) und 2'-N-Äthylgentamicin X2 mit denselben physikalischen Eigenschaften wie in Beispiel 1.
Beispiel 4: 4,6-Di-O-acetyl-1,2,3-trideoxy-D-erthrohex-1-enopyranose (41, 7 g) wird in wasser-
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von Nitrosylchlorid in wasserfreiem Äthylacetat (25, 5 g) (100 ml) wird zugegeben und das entstandene Gemisch bei -50C 2 h und 45 min belassen. Nach dieser Zeit ist durch Dünnschichtchromatographie vollkommene Umsetzung festzustellen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit wasserfreiem
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formamid (200 ml) gelöst, und die Lösung wird bei 250C 46 h belassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf Eiswasser gegossen undder Niederschlag filtriert, getrocknet, undaufeinerSilicagelsäule (160x2, 5cm) chromatographiert, wobei 1% Methanol in Chloroform als Eluent verwendet wird.
Man erhält 0- [4, 6-Di-0-
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gelöst und die Lösung wird bei 250C 18 h belassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und 0-[2, 4, 6-Tri-o-acetyl-2, 3-dideoxy-2-oximino-a-D-glucopyranosyl- (1 4) ]-5, 2', 4'-tri-o-acetyl-1, 3, 3'- -tri-N-carbobenzoxygaramin (3,2 g) wird abfiltriert und getrocknet. Das Acetat (3, 2 g) wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und auf 0 C abgekühlt. Eine 1 M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (42, 3 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch bei 70C 18 h belassen. Überschüssiges Reagens wird durch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört, bis keine Gasentwicklung mehr auftritt.
Die Lösung wird eingeengt und mit Benzol azeotrop destilliert, um das Produkt als trockenen, amorphen Feststoff zu erhalten. Dieser wird in wässerigem Dioxan (1 : 1) (160 ml), welches Natriumhydroxyd (8 g) enthält, aufgenommen und 17 h unter Rückfluss auf 130 C erhitzt. Die Lösung wird mit Amberlit IRC 50-Harz neutralisiert und dasGemischineineSäulegegeben. DasHarzwirdmitWassergewaschenunddasProduktmit1,5MAmmoniumhydroxyd eluiert.
Das basische Eluat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand auf einer Silicagelsäule (160#2,5cm) chromatographiert, wobei Chloroform-Methanol-7% Ammoniumhydroxyd (15:27: 15)
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X, daschromatographiert wird, wobei die untere Phase eines Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxyd-Gemisches (1 : 1 : 1) als Eluent verwendet wird, und das nach Behandlung mit Amberlit IR401S-Harz und Gefriertrock-
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(gefunden: C 50,91; H 8,41; N 11,33%.C21 H42NN Og-1,3,3'-tri-N-carbobenzoxygaramin (5g) und Natriumazid (5, 7 g) werden in Hexamethylphosphoramid (180 ml) gelöst und die Lösung wird bei 250C 65 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem Eindampfen erhält man ü-[4-ü-Acetyl-6-azido-2, 3, 6-trideoxy-2-oximino-a-D- glucopyranosyl- (1 4) ]-5, 2', 4'-tri- 0- acetyl- -1,3,3'-tri-N-carbobenzoxygaramin als farblosen, amorphen Feststoff.
DasAzidwirdinwasserfreiemPyridin (25 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (5ml) zugegeben.Das Gemisch wird bei 25 C 19h belassen, sodann in Wasser gegossen und das O-[2,4-Di-O-acetyl-6-azido-2,3, 6- - trideoxy-2-oximino-a-D-glucopyranosyl- (l- 4)]-5, 2', 4' -tri-O-acetyl-l, 3, 3'-tri-N-carbobenzoxygaramin in Chloroform aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
DasAcetat wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und auf 0 C abgekühlt. Eine l M Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (41, 5 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch bei 7 C 30 h belassen. Überschüssiges Reagens wird durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört. Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand in Methanol aufgenommen. Es wird in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle bei 4 at und 250C 19 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand in Methanol-konz. Ammoniumhydroxyd (1 : 2) (60 ml) aufgenommen und unter Druck 16 h auf 100 C erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 5% Natriumhydroxyd in Wasser (60 ml) 16 h auf Rückfluss gekocht.
Das Gemisch wird abgekühlt und mit Amberlit IRCSO-Harz neutralisiert. DieAufschlämmung wird auf eine Säule gegeben, das Harz mit Wasser gewaschen und dasAntibiotikum sodann mit 1,5M Ammoniumhydroxyd (21) ehiert.Das basische Eluatwird zur Trockne verdampft und zuerst auf einer Silicagelsäule (160 x 5 cm) mit Chloroform-Methanol-7% Ammoniumhydroxyd als Eluent und dann auf einer Silicagelsäule (100 xlcm) mit der unteren Phase eines Chloroform-MethanolAmmoniumhydroxyd (1 : 1 : 1) Gemisches als Eluent chromatographiert. Nach dem Behandeln mit Amberlit
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Hexamethylphosphoramid (50 ml) gelöst, und das Gemisch wird bei 250C 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Äther gegossen, mit Wasser extrahiert, und die ätherische Lösung über Mägnesiumsulfat getrock- net.
Nach dem Einengen wird das Produkt auf einer Silicagelsäule (58 x 2, 5 cm) chromatographiert, wobei
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Man(160 ml), das N, N, 2, 6-Tetramethylanilin (0, 9 g) enthält, gelöst, und die Lösung wird bei 25 C 94 h belassen.
Die Lösung wird eingeengt, auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und auf einer Silicagelsäule (150 x 5 cm) chromatographiert, wobei 1% Methanol in Chloroform als Eluent verwendet
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[4-0-Acetyl-6-azido-2, 3, 6-trideoxy-2-aximmo-a ;-D-glucopyranosyl- (l--tri-O-acetyl-1,3,3'-tri-N-carbobenzoxygaramin (3 g) wird in Eisessig (75 ml) gelöst, Lävulinsäure (7, 5 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird bei 250C 20 h belassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid (700ml) verdünnt und dreimal mit 5% Natriumbicarbonatin Wasser und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in Dioxan (100 ml) und Wasser (10 ml) aufgenommen.
Die Lösung wird auf 50C abgekühlt, Natriumborhydrid (2 g) In Dioxan (20 ml) und Wasser (40 ml) wird tropfenweise unter Rühren zugegeben, und das Rühren wird für weitere 30 min bei 50C und 1 h bei 250C fortgesetzt. Das überschüssige Natriumborhydrid wird durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure zerstört, und die Lösung wird zur Trockne verdampft. Man erhält 0- [4-0-Acetyl- -3-deoxy-6-O-tosyl-α-D-glucopyranosyl-(1#4)]-5,2',4'-tri-O-acetyl-1,3,3'-tri-N-carbobenzoxygar- amin.
Dieses (150 mg) wird in Methanol (40 ml), das bei OOC mit Ammoniak gesättigt ist, aufgenommen und in einer Bombe 16 h auf 1000C erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand in5%igem Natriumhydroxyd (50 ml) aufgenommen und 16h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit
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1)-1,3,3'-tri-N-carbobenzoxygaramin (2,5 g) wird in wasserfreiem Pyridin (25 ml) gelöst, und Essigsäureanhydrid (2, 3 ml) werden zugegeben. Die Mischung wird bei 25 C 18h belassen, sodann in Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das Acetat (2,5 g) und Natriumazid (2,8 g) werden in Hexamethylphosphoramid (90 ml) gelöst und die Lösung bei 25 C 65 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird In Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Man erhält das Azid als farblosen amorphen Feststoff, der in Methanol aufgenommen wird und In Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle bei 250C und 4at 19 h hydriert wird. Der Katalysator wird abfiltriert
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Natriumhydroxyd (1003'-Deoxy-JI-20A, 31-Deoxy-61-N-methylgentamicin B und 31-Deoxy-6'-N-methyl-JI-20A. Besonders bevorzugte Verbindungen gegen Trichomonas sind 3'-DeoxygentamicinX, 3'-Deoxygentamicln B, Glucosyl-
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21-N-Äthylgentamlein X 2 und 21-N-Äthyl-31-deoxygentamiein X 2.
Die bevorzugten Verbindungen- Athyl- 3'-deoxygentamicin X. Die bevorzugten anthelmintischen Verbindungen sind 3'-DeoxygentamicinX, 2'-N-Äthylgentamicin X2, 3'-Deoxygentamicin B und 6'-N-Methyl-3'-deoxygentamicin B.
In den folgenden Tabellen wird die Aktivität einiger Verbindungen gegen Bakterien und Protozoen beschrieben. Tabelle I
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<tb>
<tb> Mindest-Inhibitionskonzentration <SEP> (T/ml) <SEP>
<tb> 2'-N-Äthyl- <SEP> 3'-Deoxy- <SEP> 3'-Deoxy- <SEP> 3'-Deoxygentamicin <SEP> gent- <SEP> -2'-Näthyl- <SEP> 3'Dexoy- <SEP> -6'-N-methyl
<tb> Organismus <SEP> X2 <SEP> amicin <SEP> X <SEP> 2 <SEP> gentamicin <SEP> X-JI-20A <SEP> gentamicin <SEP> B
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 3, <SEP> 0-7,5 <SEP> 0,5-7,5 <SEP> 7,5- > 25 <SEP> 0,08-0,3 <SEP> < 0,1-0,3
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> C <SEP> 3, <SEP> 0- > 25 <SEP> 3, <SEP> 0- > 25 <SEP> > 25 <SEP> 0, <SEP> 8-7, <SEP> 5 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 1-17, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> > 25 <SEP> < 0,05 <SEP> < 0,1
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 3,0- > 25 <SEP> 3,0-7,
5 <SEP> 7,5 > 25 <SEP> 0,08 <SEP> < 0,1-0,75
<tb> Escherichia <SEP> coli
<tb> (N, <SEP> K <SEP> resistent) <SEP> > 25 <SEP> 3, <SEP> 0-7, <SEP> 5 <SEP> 17, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 08-0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 75-17, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli
<tb> (G <SEP> resistent) <SEP> 17, <SEP> 5- > 25 <SEP> > 25 <SEP> > 25 <SEP> > 25 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> > 25 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli
<tb> (T <SEP> resistent) <SEP> > 25 <SEP> 17, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 17, <SEP> 5 <SEP> > 25 <SEP>
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 17,5- > 25 <SEP> 3,0-7,5 <SEP> 3,0- > 25 <SEP> 0,08-0,8 <SEP> < 0,1-3,0
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa
<tb> (G <SEP> resistent) <SEP> > 25 <SEP> > 25 <SEP> > 25 <SEP> > 25 <SEP> 3, <SEP> 0- > 25 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae
<tb> (N, <SEP> K <SEP> resistent) <SEP> > 25 <SEP> 0, <SEP> 8-3, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 0-7,
<SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 3-0, <SEP> 75 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae
<tb> (G <SEP> resistent) <SEP> > 25 <SEP> > 25 <SEP> > 25 <SEP> 7,5- > 25 <SEP> > 25
<tb>
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T a. belle 1 (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Mindest-Inhibitionskonzentration <SEP> (γ
/ml)
<tb> 2'-N-Äthyl-3'-Deoxy-S'-Deoxy-3'-Deoxygentamicin <SEP> gent- <SEP> -2'-NÄthyl- <SEP> 3'-Deoxy- <SEP> -6'-N-methylOrganismus <SEP> X <SEP> amicin <SEP> X2 <SEP> gentamicin <SEP> X2 <SEP> -JI-20A <SEP> gentamicin <SEP> B
<tb> Providence <SEP> > 25 <SEP> > 25 <SEP> > 25 <SEP> > 25 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> > 25 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> > 25 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 75-3,0
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP>
<tb> Serratia <SEP> marcessans <SEP> > 25 <SEP> 0,8 <SEP> 3,0 <SEP> 3,0 <SEP> 3,0
<tb>
N = Neomycin K = Kanamycin G = Garamycin T = Tobramycin
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Tabelle II In vitro Aktivität
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<tb>
<tb> Mindest- <SEP> Mindest- <SEP>
<tb> Hemmkonzentration <SEP> Abtötungskonzentration
<tb> (99%) <SEP> (') <SEP> I/mI)
<SEP>
<tb> Verbindung <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 48 <SEP> h <SEP>
<tb> 2'-N-Xthylgenta. <SEP> mi- <SEP>
<tb> ein <SEP> X2 <SEP> < 10 <SEP> < 2, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 3'-Deoxygentamiein <SEP> X <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> < 10 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 3'-Deoxy-2'-N- <SEP> < 2, <SEP> 5 <SEP> < 2, <SEP> 5 <SEP> < 2, <SEP> 5 <SEP> < 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> -äthylgentamicin
<tb> X2
<tb> O-a-D-Glucopyranosyl-
<tb> - <SEP> (1- > <SEP> 4)-garamin <SEP> 10 <SEP> < 10 <SEP> 25 <SEP> 10
<tb>
Die neuen Verbindungen sind wertvoll zur Behandlung von Krankheiten, die durch gegen diese Verbindungen empfängliche Mikroorganismen in Mensch und Tier hervorgerufen werden. Weiters sind die Verbindungen nützlich als Konservierungsmittel für medizinische, veterinärmedizinische und kosmetische Zusammensetzungen.
Werden die neuen Verbindungen der Formel (1) topisch oder lokal verabreicht, können Dosisformen verwendet werden, in denen sich die Verbindungen zu zirka 1 bis zirka 10 Gew.-% befinden. Bei oraler Verabreichung können die Verbindungen zu Dosen von zirka 10 bis zirka 100 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden, während bei parenteraler Verabreichung zirka 2 bis zirka 10 mg/kg Körpergewicht und Tag geeignet erscheinen.
Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, können diese als alleinige Wirkstoffe oder in Verbindung mit andern Wirkstoffen enthalten.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, antibiotisch aktiven Pseudotrisacchariden der allgemeinen Formel EMI20.2 und von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und Schiffsche Base-Qxazolidinderivaten, wobei in der Formel <Desc/Clms Page number 21> R Wasserstoff oder Hydroxy ; R Hydroxy, Amino oder monosubstituiertes Niedrigalkylamino ; R4 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ; und R5 Hydroxy, Amino oder monosubsütuiertes Niedrigalkylamino darstellen ;wobei, wenn R2 Hydroxy, R4 Wasserstoff oder Methyl und R 3 Amino sind, R monosubsütuiertes Niedrigalkylamino bedeutet und, wenn R2 und R3 Hydroxy und R4 Wasserstoff oder Methyl sind, R 5 Hy- droxy oder monosubsütuiertes Niedrigalkylamino darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein selektiv blockiertes Garamin der allgemeinen Formel EMI21.1 worin jedes R eineAminoschutzgruppe ist, jedes Ru Wasserstoff oder eineHydroxyschutzgruppebedeutet, und worin R in Stellung 3' zusammen mit R 11 in Stellung 4'eine Schutzgruppe bedeuten kann, mit einem Monosaccharid der allgemeinen Formel EMI21.2 worin R 4 wie oben definiert ist, hal Halogen bedeutet und R 15 Wasserstoff oder-OR13,Xdie Gruppe-OR13,EMI21.3 eine Aminoschutzgruppe und R 13 eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten, kondensiert und, falls notwendig, das erhaltene Pseudotrisaccharid einer oder zwei der folgenden Stufen (a) bis (c) in geeigneter Reihenfolge unterwirft : (a) Umsetzung einer Oximinogruppe in Stellung 2'zu der Gruppe-NHR durch Blockieren der Oximino- gruppe und darauffolgende Reduktion und ! oder Reduktion einer Azidogruppe in Stellung 6'zu - NH, wobei R die obige Bedeutung hat ;(b) Umsetzung einer Oximinogruppe in Stellung 2'in eine Ketogruppe, vorzugsweise mittels Lävulin- säure, Salpetrigsäure, Titantrichlorid oder Thallium (DI) nitrat und darauffolgende Reduktion zu Hydroxy. EMI21.4 Gruppe - OR 13 intung hat, und dass man aus dem von der Kondensation oder von einer oder zwei der Stufen (a) bis (c) erhaltenen Pseudotrisaccharid alle vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Schiffsche Base-Oxazolidinderivat herstellt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jedes Ru in dem Garaminder Formel (H) eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R in dem Garamin der Formel (H) Wasserstoff bedeutet.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass beiden R11 in den Stellungen 2' und 4'oder 2'und 5 des Garamins der Formel P Hydroxyschutzgruppen und das dritte R Wasserstoff <Desc/Clms Page number 22> bedeuten.5. VeriährennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass rein Stellung 2'des Garamins der Formel (LI) eine Hydroxyschutzgruppe ist, und die beiden R 11 in Stellungen 5 und 4'Wasserstoff bedeuten.6. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R12 in Stellung 3'zusammen mit R 11in Stellung 4' des Garamins der Formel (II) eine Carbonylgruppe bedeutet und R11 in Stellung 2' eine Hydroxyschutzgruppe ist. EMI22.1 der Stufe (a) oder der Stufe (b) oder der Stufen (a) und (c) oder (b) und (c) oder (b) und (a) in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt werden.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel (III) hal Chlor bedeutet.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dassin einer Verbin- EMI22.2 bedeuten,12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass hal in einer Verbindung der Formel (m) Chlor oder Brom bedeutet. EMI22.3 und Hydroxyschutzgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formeln (ü) und (LI !) unsubstituiertes oder EMI22.4 <Desc/Clms Page number 23>AnsprUche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Amino-25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe (c) die Umsetzung der Gruppe - OR 13 in die Gruppe-NH durchgeführt wird, indem man die Gruppe EMI23.1 hat.26. Verfahren nach einem der Ansprüche 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass R Tosyl ist.27. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Gruppe - OR 13 in die Azidogruppe durch Reaktion mit einem Azid und die darauffolgende Reduktion durch Hydrierung erfolgt.28. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin R 5 Hydroxy, R 2 EMI23.2 Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, mit einem Monosaccharid der allgemeinen Formel EMI23.3 worin R eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, kondensiert, das erhaltene Pseudotrisaccharid an der Oximinogruppe in Stellung 2'blockiert und reduziert, alle vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder Schiffsche Base-Oxazolidinderivat herstellt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT158775A AT333960B (de) | 1972-11-20 | 1975-02-28 | Verfahren zur herstellung neuer pseudotrisaccharide |
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Applications Claiming Priority (2)
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AT848973A AT328079B (de) | 1972-11-20 | 1973-10-04 | Verfahren zur herstellung von neuen antibiotisch aktiven pseudotrisacchariden |
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1973
- 1973-10-04 AT AT848973A patent/AT328079B/de active
- 1973-10-08 HU HUSC000446 patent/HU168994B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| HU168994B (de) | 1976-08-28 |
| ATA848973A (de) | 1975-05-15 |
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