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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure
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in welcher A Wasserstoff, Hydroxyl, (niederes) Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Acet-
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wenn A mit M zusammengenommen wird, eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoffbindung, und M Wasserstoff, ein pharmazeutisch brauchbares Kation, eine anionische Ladung, wenn A ein quaternärer Pyridiniumrest ist, und wenn M zusammen mit A genommen wird, eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoffbindung darstellen, gekennzeichnet durch die Acylierung einer Verbindung der Formel
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in welcher A die vorstehende Bedeutung hat, oder eines neutralen Salzes hievon (z.
B. das Natriumoder Triäthylaminsalz) mit wenigstens etwa einer äquimolaren Menge eines Acylierungsderivates einer Säure der Formel
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in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa-50 C bis etwa 50 C, und gegebenenfalls, wenn A eine (niedere) Alkanoyloxygruppe bedeutet, die weitere Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit etwa einer äquimolaren Menge eines Pyridins der Formel
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worin Rl und R2 jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter Bildung des entsprechenden quaternären Ammoniuminnensalzes.
Aus Gründen der Klarheit oder Verständlichkeit veranschaulicht die nachstehende Formel IV die Verbindungen der Formel (J), bei welchen A einen quaternären Pyridiniumrest und M eine anionische Ladung bedeuten ; derartige Verbindungen werden auch als quaternäre Pyridiniuminnensalze bezeichnet. Die nachstehende Formel V veranschaulicht die Verbindungen der Formel I, wenn A und M zusammen eine Kohlenstoff-Sauerstoffbindung (d. h. ein Lacton) darstellen.
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Die vorstehend erwähnten pharmazeutisch brauchbaren Kationen umfassen Metallkationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, und organischeAminkationen, wie Trialkylamine, z. B. Tri- äthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ss-phenäthylamin, 2-Ephenamin, N, N'-Dibenzyläthylen-
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worden sind.
Die Acylierungsderivate der Säure der vorstehenden Formel IIL die für die Acylierung der Verbindungen gemäss der Formel 11 geeignet sind, sind dem Fachmann allgemein bekannt und umfassen die entsprechenden Säurehalogenide, Säureazide, Säureanhydride, gemischten Säureanhydride (und insbesondere die gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren hergestellt wurden, wie die niederen alipha- tischen Monoester von Kohlendioxyd, Alkyl- und Arylsulfonsäuren und mehr behinderten Säuren wie Diphenylessigsäure), aktiven Ester (z. B. den p-Nitrophenylester, den 2, 4-DinitrophenylesteroderN-Hydroxysuccinimidester), und aktiven Thioester (z. B. mit Thiophenol oder Thioessigsäure).
Ausserdem kann sie die freie Säure selbst mit der Verbindung der Formel II unter Verwendung von Enzymen oder eines Carbodiimid-Reaktionsmittels (vgl. Sheehand und Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77,1067, [1955]) gekuppelt werden. Ein anderes Äquivalent der 2, 4-Dinitrophenyl- und p-Nitrophenylester ist ein entspre- chendes Azolid, d. h. ein Amid der entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff ein Glied eines quasiaromatischen fünfgliedrigen Ringes mit wenigstens zwei Stickstoffatomen, darstellt, d. h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und ihre substituierten Derivate.
Als ein Beispiel für die allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung eines Azolids wird N, N'-Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel unter Bildung des Carbonsäureimidazolids in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol umgesetzt.
Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, Imidazol, wird ausgefällt und kann abgetrennt und das Imidazolid isoliert werden, jedoch ist dies nicht wesentlich. Die Arbeitsweisen für die Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung eines Cephalosporins und die zur Isolierung des auf diese Weise erzeugten Cephalosporins verwendeten Arbeitsweisen sind in der Technik allgemein bekannt (vgl. USA-Patentschrift Nr. 3, 079, 314. Nr. 3, 117, 126 und Nr. 3, 129, 224 und die brit. Patentschriften Nr. 932. 644, Nr. 957, 570 und Nr. 959,054).
Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung eines solchen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel umfassen Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid), Dimethylsulfoxyd, Methylisobutylketon und Dialkyläther von Äthylenglykol oder Diäthylenglykol. In einigen Fällen kann es erwünscht sein, eine Lösung des Acylierungsmittels in einem Lösungsmittel, wie Benzol, zu einer Lösung eines Salzes von 7-Amino- cephalosporansäure in einem wässerigen organischen Lösungsmittel (z. B. Aceton-Wasser) zuzugeben. In einem solchen Fall kann das Reaktionsmedium entweder eine Phase oder zwei Phasen umfassen, was von der relativen Menge Wasser und Aceton abhängt.
Bei Verwendung eines Zweiphasen-Reaktionsmediums wird kräftiges Rühren natürlich bevorzugt.
Obgleich die Acylierungsreaktion über einen weiten Bereich von etwa-500 C bis etwa + 500 C durchgeführt werden kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen -50 C und etwa + 150 C.
Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind die freien Säuren und die Salze hievon, wobei die freien Säuren die Formeln
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besitzen, wobei Rl und R2 jeweils Wasserstoff oder Methyl darstellen.
Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen der Formel II umfassen 7-Aminocephalosporansäure und Derivate von 7-Aminocephalosporansäure. 7-Aminocephalosporansäure wird durch Hydrolyse von Cephalosporin C hergestellt und hat die Formel
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Die Säurehydrolyse von Cephalosporin C zur Erzeugung von 7-Aminocephalosporansäureführtau- sserdem zur Erzeugung des Lactons, 3-Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäurelacton, welches durch die weitere Hydrolyse der Acetoxy-Gruppe und anschliessende Veresterung im Inneren gebildet wird. Das Lacton besitzt die Formel
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Enzymatische Hydrolyse der Acetoxygruppe der 7 -Aminocephalosporansäure führt zur Bildung von 3-Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäure der Formel
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und eine derartige Verbindung kann mit Benzoesäure oder einer niederen Alkansäure, z. B.
Essigsäure, Propionsäure od. dgl. zur Bildung anderer Ester wieder verestert werden. Vorzugsweise wird die Um-
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besitzt und den Namen 3-Pyridiniummethyl-7-aminodecephalosporansäureinnensalz erhalten hat.
Die vorstehenden Kerne und ihre Herstellung sind in der Technik bekannt und beispielsweise in der USA-aPatentschrift Nr. 3,117,126 und den brit. Patentschriften Nr. 932,644. Nr. 957,570 und Nr. 959,054 beschrieben.
3-Methyl-7-aminodecephalosporansäure der Formel
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wird durch katalytische Reduktion von Cephalosporin C und anschliessende hydrolytische Entfernung der 5-Aminoadipoyl-Seitenkette hergestellt, wie dies in der USA-Patentschrift Nr. 3, 129, 224 beschrieben ist.
Ausgangsmaterialien
Das Ringsystem der Struktur
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heisst 1, 2, 5-Thiadiazol, wobei die Atome wie angegeben numeriert sind.
Das Ausgangsmaterial (als solches oder nach Umwandlung zu einem Säurehalogenid, gemischten An- hydrid, Ester oder ähnlichen Acylierungsderivat) für die Herstellung der antibakteriellen Mittel gemäss der Erfindung hat die Formel
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-benzothiadiazol. Zu einer unter Rührengehaltenen Aufschlämmung, die1,2,5-Thiadiazol-4- carbonsäure. - Eine Mischung von 120 ml Phenetol und 21 g (0, 1207 Mol) 1, 2, 5-Thiadiazol-3, 4-dicarbonsäure wurde 24 h lang auf 145 bis 1500 C erhitzt und unter Ausfällung der
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und zur Entfernung einer kleinen Menge Feststoffmaterial durch Filterpapier filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation im Vakuum entfernt, wobei das Produkt als ein Öl zurück- blieb, das beim Kühlen kristallisierte.
3 - Diazoacetyl-1, 2, 5 -thiadiazol. - Kurz vor der Verwendung wurde eine Lösung von Diazomethan hergestellt, indem man bei 00 C eine Mischung von 500 ml Äther und 135 ml 40% niger wässeriger KOH rührte, während 45 g Nitrosomethylharnstoff in kleinen Anteilen über einen Zeitraum von 1 h zugegeben wurden. Der Äther wurde über Kob-Kügelchen dekantiert und 2, 5 h lang getrocknet. Anschliessend wurde die Lösung in einen 11-Erlenmeyer-Kolben gegossen und unter Rühren und Kühlen in einem Eis-AcetonBad wurde das vorstehend hergestellte und in 150 ml trockenem Äther gelöste 1, 2, 5-Thiadiazol :-3-car- bonylchlorid während einer Zeit von 10 bis 15 min zugegeben.
Nachdem weitere 15 min gerührt wor-
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Beispiel 1 :
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2, 5-Thiadiazol-3-essigsäurel, 5 g 3-Pyridiniummethyl-7-aminodecephalosporansäureinnensalz wurden bei Rumtemperatur mit Methylenchlorid geschüttelt, bis die Mischung homogen wurde, und diese Lösung wird an Stelle der
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7-Aminocephalosporansäurelösung in der Arbeitsweise von Beispiel 1 zur Herstellung von 3-Pyridinium- methyl-7- (1, 2, 5-thiadiazol-3-acetamid)-decephalosporansäure-Innensalz verwendet. Dieses Produkt ist lichtempfindlich, so dass es ratsam ist, es während seiner Herstellung, der anschliessenden Verarbeitung und Verpackung soviel wie möglich gegen Licht zu schützen.
Beispiel 3 : 0, 002 Moll, 2, 5-Thiadiazol-3-essigsäure und 0, 002Mol 2, 4-Dinitrophenol wurden in 10 ml trockenem Dioxan gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. 0, 002 Mol N, N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid wurden zugegeben und die Lösung gut geschüttelt und 45 min bei Raumtemperatur belassen. Der ausgefällte Harnstoff wird durch Filtration entfernt und mit 25 ml Äthylacetat gewaschen.
Das Filtrat und die Ablaugen wurden vereinigt und im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert, wobei als Rückstand das gewünschte 2, 4-Dinitrophenyl-l, 2, 5-thiadiazol-3-acetat erhalten wurde.
0,002 Mol 3-Pyridiniummethyl-7-aminodecephalosporansäure-Innensalz wurden mit Methylenchlorid bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die Mischung homogen war. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt und unter Schütteln werden 0, 002 Mol 2, 4-Dinitrophenyl-l, 2, 5-thiadiazol-3-acetat zugegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur bis zur Vervollständigung der Reaktion belassen.
Die Reaktion wird durch Messen der Intensität der Amidabsorptionsbande bei 1675 cm im Infrarotspek - trum verfolgt. Die Mischung wird filtriert und durch Zugabe von Äther wird das Produkt, 3-Pyridinium- methyl-7 - (1, 2, 5 -thiadiazol-3 -acetamid) -decephalosporansäure- Innensalz, ausgefällt. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, mit Äther wieder ausgefällt, gesammelt, getrocknet ; es wurde gefunden, dass es die ss-Lactamstruktur enthielt, wie durch Infrarotanalyse gezeigt wurde, Staph. aureus bei niedrigen Konzentrationen hemmte und in Wasser stark löslich war.
Beispiel 4 : 10 ml Pyridin wurden unter Rühren zu einer Mischung von 50 ml Wasser und 5 g 7- (l, 2, 5-Thiadiazol-3-acetamid)-cephalosporansäure unter Bildung einer Lösung gegeben, die unter Stickstoff bei etwa 450 C 12 h lang belassen und dann viermal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die wässerige Phase wurde im Vakuum bei etwa 30 C konzentriert und dann durch eine ein stark basisches Anionenaustauschharz der quaternärenAmmoniumart (z. B. "Dowex ; 1') im Acetatzyklus enthaltende Kolonne geleitet. Die Eluate, die das gewünschte Pyridinderivat enthielten, wie polarimetrisch
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kuum konzentriert und anschliessend das so erhaltene Konzentrat in ein grosses Volumen Aceton giesst.
Beispiel 5 : 0,002 Mol 3-Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäurelacton wird mit Methylenchlorid beiRaumtemperatur geschüttelt, bis die Mischung homogen ist. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt und 0,002 Mol 2, 4-Dinitrophenyl-l, 2, -thiadiazol-3 -acetat unter Schütteln zugegeben
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decephalosporansäurelacton ausgefällt. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, durch Zugabe von Äther wieder ausgefällt, durch Filtration gesammelt und getrocknet.
Beispiel6 :0,001Mol7-Aminocephalospransäureund0,004MolTriäthylaminwurdeninMethylenchlorid (2 ml) geschüttelt, bis die Mischung homogen war. Diese Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und 0,001 Mol 2, 4-Dinitrophenyl-1, 2, 5-thiadiazol-3-acetat, gelÏst in 3 ml Methylenchlorid wurden unter Schütteln zugegeben ; die erhaltene Lösung liess man zur Vervollständigung der Reaktion 2 h bei Raumtemperatur stehen. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Messen der Intensität der Amidabsorptionsbande bei 1675 cm-l im Infrarotspektrum verfolgt. Durch Zugabe von trokkenem Äther wurde das Triäthylaminsalz von 7- (l, 2, 5-Thiadiazol-3-acetamid)-cephalosporansäure ausgefällt.
Beispiel 7 : lOg feinverteilte 7-Aminocephalosporansäure wurden in 400 ml siedendem Äthyl- acetat suspendiert und 10 g 1, 2, 5-Thiadiazol-3-acetylchlorid in 40 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss 1 h gekocht, gekühlt und filtriert. 10 ml Anilin wurden zugegeben und
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wobei der Äthylacetatextrakt discardiert wurde. Die wässerige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 1, 2 angesäuert und das Produkt, 7- (l, 2, 5-Thiadiazol-3-acetamid)-cephalosporansäure, zweimal in 300 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert.
Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen (4 x 100 ml), über wasserfreiem MgSO getrocknet, zur Entfernung des Trocknungsmittels filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur zur Ausfällung des Produktes konzentriert, welches gegebenenfalls aus
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wässerigem Aceton oder Äthanol umkristallisiert wird.
Beispiel 8 : HerstellungdesKaliumsalzesvon3-Hydroxymethyl-7- (1, 2, 5-thiadiazol-3-acet- amid) -decephalosporansäure
Es wurde die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 1 wiederholt mit der Abweichung, dass die 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare Menge 3-Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäure und Na-Äthylhexanoat durch K-Äthylhexanoat ersetzt wurde. Das Produkt, das Kaliumsalz von 3-Hydroxymethyl-7- (l, 2, 5-thiadiazol-3-acetamid)-decephalosporansäure, enthielt die ss-Lactambin- dung, wie durch Infrarotanalyse gezeigt wurde, und hemmte Staphylococcus aureus Smith bei niedrigen Konzentrationen.
Beispiel 9 : Herstellung des Kaliumsalzes von 3-Methyl-7- (1, 2, 5-thiadiazol-3-acetamid)-de- cephalosporansäure
Es wurde die allgemeine Arbeitsweise von Beispiel 1 wiederholt mit der Abweichung, dass die 7-Aminocephalosporansäure durch eine äquimolare Menge 3-Methyl-7-aminodecephalosporansäure und Na-Äthylhexanoat durch K-Äthylhexanoat ersetzt wurde. Hiedurch wurde Kalium - 3 - methyl-7 - (1, 2, 5-thiadiazol-3-acetamid)-decephalosporanat erhalten, welches Staphylococcus aureus Smith bei niedrigen Konzentrationen hemmt und durch Infrarotanalyse wurde gezeigt, dass es die ss-Lactamstruktur enthält.
Obgleich in der vorstehenden Beschreibung verschiedene Ausführungsformen der Erfindung in besonderen Einzelheiten angegeben und zur Veranschaulichung ausgearbeitet worden sind, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass die Erfindung auf andere Ausführungsformen anwendbar ist und dass viele der Einzelheiten in einem weiten Bereich variiert werden können, ohne den Grundgedanken und den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
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