AT256063B

AT256063B - Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: AT256063B
Application number: AT879565A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-10-16
Filing date: 1965-09-28
Publication date: 1967-08-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Ammoniumverbindungen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin zwei der Reste   Ri,     R2,   R3 und R4 n-Decyl, einer niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, gegebenenfalls veräthertes niederes Hydroxyalkyl oder gegebenenfalls verestertes niederes Carboxyalkyl und einer niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl bedeuten und X das Anion einer Säure darstellt. 
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 Anion einer schwefelhaltigen organischen Säure, insbesondere einer Sulfonsäure wie der Methansulfonsäure, der Benzolsulfonsäure oder der Toluolsulfonsäure dar. Bevorzugt sind Chlor, Brom und der Methansulfonsäurerest. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   R, X (III),    worin   R. i, Rs, Rg   und   R4   die obige Bedeutung haben, quaternisiert. 



   Das tertiäre Amin der Formel II wird vorzugsweise in ungefähr äquivalenter Menge mit der Verbin- 
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 unter Erwärmung, z. B. auf ungefähr   50-1300 c.   



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemässe Umsetzung so durchgeführt, dass der einzuführende Rest R4 einen niederen Alkenyl-, Alkinyl-, gegebenenfalls verätherten niederen Hydroxyalkyl- oder gegebenenfalls veresterten niederen Carboxyalkylrest darstellt. 



   Die als Ausgangsprodukte benutzten tertiären Amine der Formel (II) sind im wesentlichen bekannte Substanzen und können in üblicher Weise durch Einführung der gewünschten Reste aus primären oder sekundären Aminen hergestellt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen quaternären Ammoniumverbindungen sind als fungizide oder fungistatische Mittel verwendbar. Sie haben sich insbesondere als wirksam gegen Dermatophyten erwiesen, die vorwiegend Fussmykosen verursachen (z. B. Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum und Epidermophyton floccosum), sowie gegen andere Dermatophyten (z. B. Trichophyton schoenleinü 

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 und Microsporum canis). Sie wirken aber auch gegen Hefen wie Candida albicans, Schimmelpilze wie Aspergillus fumigatus und Bakterien wie Streptokokken, Staphylokokken, Coli und Pyocyaneus und weisen demgemäss ein breites antimikrobielles Spektrum auf. Da die Fussmykose durch Hefen und Bakterien mitbedingt sein kann, sind die angegebenen Verbindungen für diese Indikation besonders geeignet. 



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mengen von zirka 0, 2-5% vermischt mit einem für die lokale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. in Pulverform oder in flüssiger Form, z. B. als Lösung, Suspension, Emulsion oder Aerosol vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel 1 : 100 g n-Didecyl-methylamin werden in 300 ml Aceton gelöst und mit 50 g Allylbromid versetzt. Die'Mischung wird während 5 h unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der zähflüssige Rückstand dreimal mit je 500 ml Petroläther (Siedebereich   40-450 C)   extrahiert und im Vakuum bei   500 C getrocknet.   Man erhält   n-Didecyl-allyl-methyl-ammoniumbromid   als farbloses, hygroskopisches Wachs vom Schmelzpunkt   40-45   C.   



   Beispiel 2: 100 g n-Didecyl-methylamin werden in 300 ml Aceton gelöst und mit 30 g Allylchlorid versetzt. Die Mischung wird während 5   hunter Rückfluss gekocht.   Nach dem Abdestillieren des Lösungs- 
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 wässerigemim Vakuum eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält n-Didecyl-allyl-methylammoniumchlorid als farbloses, zähes und hygroskopisches Öl, das mit der Zeit erstarrt. 



   Beispiel 3 : 100 g n-Didecyl-allylamin werden in 400 ml Petroläther (Siedebereich   40-45   C)   gelöst und unter Rühren 37, 5 g Dimethylsulfat zugetropft. Die Mischung wird während 2   h unter Rückfluss   erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tag filtriert man den erhaltenen Brei ab und wäscht 
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 wird das ausgeschiedene Salz abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält n-Didecyl-dimethylallyl-methyl-ammoniumbromid als weisses, hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt   66-67 C.   



   Beispiel 5 : 100g n-Didecyl-methylamin werden in 400ml Petroläther (Siedebereich 40-45  C) gelöst, mit 40 g Propargylbromid versetzt und während 5   h unter Rückfluss   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Öl abgetrennt, mehrmals mit Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. 
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Beispiel 7 : 100 g n-Didecyl-propargylamin werden in 300 ml   Petrolätber   (Siedebereich 40-45  C) gelöst, mit 40 g Propargylbromid versetzt und während 5   h unter Rückfluss   erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Öl abdekantiert und das Öl noch zweimal mit je 300 ml Petroläther (Siedebereich   40-450 C) eXtrahiert.   Das unlösliche Öl wird im Vakuum getrocknet Man erhält n-Didecyl-   dipropargyl-ammoniumbromid   als farbloses, viskoses Öl ; nD26  = 1,5023. 



   Beispiel   8 : 100 g   n-Didecyl-propargylamin werden in 400 ml Aceton gelöst, mit 40 g Allylbromid versetzt und während 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand dreimal mit je 300 ml Petroläther (Siedebereich   40-45 0 C) eXtrahiert.   Das unlösliche Öl wird im Vakuum getrocknet. Man erhält n-Didecyl-allyl-propargyl-ammoniumbromid als farbloses, viskoses Öl ; nD22  =   1, 5032.    



   Beispiel   9 : 100 g   n-Didecyl-methylamin werden in 400 ml Aceton gelöst, mit 40 g Äthylenbromhydrin versetzt und während 5   h unter Rückfluss   erhitzt. Nach dem Abdampfen des Acetons extrahiert man das zurückbleibende Öl dreimal mit je 200 ml Petroläther (Siedebereich 40-45  C) und trocknet das unlösliche Öl im Vakuum. Man erhält n-Didecyl-hydroxyäthyl-methyl-ammoniumbromid als leicht 
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 hiert man den Rückstand dreimal mit je 200 ml Petroläther (Siebedereich   40-45   G)   und trocknet das unlösliche Öl im Vakuum.

   Man erhält n-Didecyl-methoxybutyl-methyl-ammoniumbromid als gelbes, viskoses Öl ;   n2 0 = 1, 4873.   
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<tb> 
<tb> 12 <SEP> :n-Didecyl-allyl-methyl-ammoniumbromid....... <SEP> 2g
<tb> Titandioxyd <SEP> 3g
<tb> Desodoriertes <SEP> Wollfett <SEP> 2g
<tb> Gelbes <SEP> Vaselin <SEP> 3g
<tb> Stearin <SEP> 6g
<tb> Cetylalkohol <SEP> 6g
<tb> Tween <SEP> 60.................................. <SEP> 5g
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> g
<tb> 
 
Desodoriertes Wollfett, gelbes Vaselin, Stearin, Cetylalkohol und Tween 60 werden in den oben angegebenen Mengen miteinander auf einem Dampfbad geschmolzen   (A).   Das zirka 75   C heisse Wasser wird in einem Guss zur zirka   70-75   C   heissen Schmelze A hinzugegeben. Das Ganze wird auf Raumtemperatur kalt gerührt.

   Verdunstetes Wasser ist dabei laufend durch destilliertes Wasser zu ersetzen (B). 



   Der Wirkstoff und das Titandioxyd werden, nachdem sie einzeln fein gesiebt worden sind, miteinander gemischt (C). Die Salbengrundlage B wird allmählich zur Pulvermischung C hinzugemischt, wobei darauf geachtet wird, dass die Pulvermischung C mit der Salbengrundlage B gut angerieben und in letzterer fein verteilt wird. Verdunstetes Wasser wird ersetzt. 



   Beispiel 14 : Herstellung von Salbe nachstehender Zusammensetzung : 
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<tb> 
<tb> n-Didecyl-allyl-methyl-ammoniumbromid <SEP> ....... <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Kieselsäure <SEP> #Aeresil" <SEP> ..................... <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Tiandioxyd <SEP> ............................... <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 20 <SEP> g <SEP> 
<tb> Glycerin <SEP> rein <SEP> 15 <SEP> g <SEP> 
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> g
<tb> 
 
Der Wirkstoff wird bei zirka 50   C in dem Wasser gelöst (A). Die Kieselsäure und das Glycerin werden in einer Reibschale mittels eines Homogenisators homogen vermischt (B). Die Lösung A wird langsam der Mischung B zugemischt, wobei ständig mittels eines Homogenisators gerührt wird. Die erhaltene Masse ist vorerst etwas dickflüssig, wird aber nach gutem Homogenisieren dünnflüssiger (C).

   Zur Mischung C wird ein fein gesiebtes Gemisch von Titandioxyd und Talk portionsweise zugemischt. Nach jeder Zugabe wird homogenisiert, so dass eine feine knollenfreie Salbe entsteht. Nachdem allfällig verdunstetes Wasser ersetzt ist, wird die Salbe in Tuben abgefüllt und letztere verschlossen. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin zwei der Reste   Ri, R Rg   und   R4   n-Decyl, einer niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, gegebenenfalls veräthertes niederes Hydroxyalkyl oder gegebenenfalls verestertes niederes Carboxyalkyl und einer niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl bedeuten und X das Anion einer Säure darstellt, quaternisiert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste Ri, R2, Ra und R4 den Allylrest darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste Ri, R2, Ra und R4 den Allylrest und ein anderer den Methylrest darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste Ri, R2, Ra und R4 den Hydroxyäthylrest darstellt. <Desc/Clms Page number 4>

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste Ri, R Rg und R4 den Hydroxyäthylrest und ein anderer den Methylrest darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R1, R2, R3 und R4 den Methoxyäthylrest darstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R1, R2, R3 und R4 den Methoxyäthylrest und ein anderer den Methylrest darstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R, R2, Ra und R4 den Carbäthoxymethylrest darstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R1, R2, R3 und R, den Methylrest darstellt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R4 niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, gegebenenfalls veräthertes niederes Hydroxyalkyl oder gegebenenfalls verestertes niederes Carboxyalkyl bedeutet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Quaternisierung ein Bromid verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man n-Didecyl-methylamin mit Allylbromid quaternisiert.