<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von flüchtigen medizinischen Präparaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von flüchtigen medizinischen Präparaten.
Ein vorteilhaftes Anwendungsgebiet der Erfindung ist z. B. die symptomatische Behandlung von Schnupfen. Man hat für diesen Zweck bisher Nasentropfen verwendet, die sympatomimetische Amine enthalten. Ein Stoff, der sehr gute Eigenschaften gezeigt hat, ist Cyclopentadrinhydrochlorid. Dieses ist zur Herabsetzung von Schwellungen der Schleimhäute sehr wirksam, ohne dass eine merkliche Reizung des Zentralnervensystems auftritt, was sonst bei dieser Art von Verbindungen eine übliche Nebenwirkung ist. Auch die Wimpernfunktion wird durch das Mittel nicht beeinflusst ; dies ist eine wesentliche Voraussetzung dafür, dass der normale Abwehrmechanismus des Körpers gegen nasale Infektionen nicht unwirksam gemacht wird. Cyclopentadrinhydrochlorid ist in Wasser leicht löslich und nicht flüchtig.
Es ist daher zur Verabreichung in Form von wässerigen Lösungen, Nasentropfen und Nasensprays sehr gut geeignet.
Solche Formen von Präparaten haben jedoch bei ihrer Verabreichung gewisse Nachteile. Sie sind z. B. sehr unbequem in ihrer Verwendung. Dies trifft insbesondere für Nasentropfen zu, die in zurückgeneigter Stellung eingeträufelt werden müssen. Bei der Verabreichung sowohl von Nasentropfen als auch von Nasensprays zeigt sich überdies der Nachteil, dass ein grosser Teil der Flüssigkeit in den Schlund oder aus der Nase fliesst, was ziemlich grosse Dosen dieser Form von Präparaten notwendig macht.
Es wurde nun gefunden, dass, wenn man statt des Salzes die Base, Cyclopentamin oder eine andere therapeutisch wirksame Substanz, die für sich schwer flüchtig ist, verwendet und diese mit einem flüchtigen Träger, gegebenenfalls in Mischung mit weiteren Mengen von therapeutisch inerten Lösungsmitteln, vereinigt, Präparate erhält, die einen für die Verabreichung in dampf-bzw. gasförmigem Zustand ausreichenden Dampfdruck aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von flüchtigen medizinischen Präparaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine schwerflüchtige (Dampfdruck 0, 1-1 mm Hg bei 20 C) oder sehr schwerflüchtige (Dampfdruck unter 0, 1 mm Hg bei 20 C) therapeutisch wirksame Substanz in einem flüchtigen Träger entweder gelöst oder, falls unlöslich, darin dispergiert wird.
Ein so hergestelltes Präparat kann dann an einem Körper adsorbiert werden, der in einen Behälter mit Ein- und Auslass für ein gasförmiges Medium eingeschlossen wird. Der Behälter kann tascheninhalator- ähnliche Form haben, wobei ein Teil in die Nasenlöcher einführbar ist ; beim Einatmen von Luft durch diese Inhalationseinrichtung gibt der eingeschlossene Körper die therapeutisch wirksame Substanz ab. Das Medikament wird auf diese Weise mit der eingeatmeten Luft in die Nasenschleimhäute und zum Teil auch in die Lunge gebracht.
Diese neue Form der Verabreichung des Medikamentes ist für den Patienten bedeutend bequemer als bei den früheren Zubereitungsformen. Klinische Tests haben auch gezeigt, dass die Dosen beträchtlich (5-10mal) kleiner gehalten werden können als z. B. bei Nasentropfen. Dies setzt die Gefahr von Nebeneffekten auf ein Minimum herab, was bei der Behandlung von Kindern, bei denen ernste Vergiftungsfälle durch die Verwendung von Nasentropfen und Nasensprays aufgetreten sind, von besonderer Bedeutung ist.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss hergestellten Präparate und ihrer Applikationsart liegt darin, dass Gegengifte für Gase, die sich auf das Zentralnervensystem auswirken, rasch und wirksam verabreicht werden können. Mit Hilfe der neuen Applikationsmethode ist es demgemäss im Prinzip möglich, alle therapeutisch wirksamen Substanzen zu verabreichen, die mit den im folgenden beschriebenen verschiedenen Trägertypen verträglich sind.
Von den therapeutisch wirksamen Substanzen, die erfindungsgemäss verabreicht werden können, sollen erwähnt werden : Cyclopentylmethylaminopropan, Amphetamin, Cyclo- hexylmethylaminopropan, Amylnitrit und andere Nitroverbindungen, die für die Behandlung von cardiovasculären Schwächezuständen bekannt sind und verwendet werden, Hexylresorcinol und ähnliche Phenol-
<Desc/Clms Page number 2>
Antiseptica, Antihistamine und Antiallergica, z. B. vom Phenothiazin-Typ, schmerzstillende Mittel, wie Phenacetinoxyconiin, und Beruhigungsmittel, wie Amylenhydratchlorbutanol, und Lokalanästhetica vom Anilid-Typ und Atropin und andere auf das Zentralnervensystem wirkende Stimulantien.
Als flüchtiger Träger für die therapeutisch wirksame Substanz kann gemäss der Erfindung vorteilhaft eine Mischung von l-Methoxy-4-propenylbenzol und mindestens zwei Verbindungen aus der Gruppe Eucalyptol, Kampfer und Thiokampfer und Menthol verwendet werden.
Ein anderer vorteilhafter Träger für therapeutische Substanzen besteht aus gleichen Gewichtsteilen Kampfer, Menthol und Eucalyptol.
Weitere geeignete und bevorzugte Trägersubstanzen sind perhalogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugs- weise perfluorinierte Kohlenwasserstoffe, sowie Adamantan und seine physiologisch unschädlichen flüchtigen Derivate.
Wie bereits früher erwähnt, können die erfindungsgemäss hergestellten Präparate, soweit sie zur Gänze flüssig sind, mit Vorteil an einem in eine Inhalationseinrichtung passenden Körper adsorbiert oder von einem porösen Körper, wie einem Baumwolltampon, aufgesaugt werden. Soweit feste Stoffe als Trägersubstanz in Frage kommen, wie die perhalogenierten Kohlenwasserstoffe oder Adamantan, kann die therapeutisch wirksame Substanz in feinverteiltem Zustand dem durch Schmelzen in den flüssigen Zustand gebrachten Träger zugefügt werden, worauf dem so hergestellten Präparat eine solche Form gegeben wird, dass es in eine Inhalationseinrichtung eingesetzt werden kann.
Wenn die therapeutisch wirksame Substanz im Träger nicht löslich ist, sondern dispergiert vorhanden ist, so soll sie vor Einbringung in den Träger auf eine Teilchengrösse von höchstens 50 zo gebracht werden. Für eine Einwirkung der therapeutisch wirksamen Substanz über die Lunge soll die Teilchengrösse zwischen 0, 5 und 7 tl beragen, für eine Einwirkung auf die Nasenschleimhäute zwischen 5 und 50 Il.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand der nachstehenden Beispiele und der in den Zeichnungen gezeigten Kurven näher erläutert.
EMI2.1
gemischt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mittels zylindrischen Wattetampons (8 x 40 mm) in einer Menge von 400 mg pro Tampon aufgesaugt. Die Tampons wurden in Inhalationshülsen gegeben. Die Dosierung der wirksamen Substanz bei einer Luftströmungsgeschwindigkeit von 4 lfmin bei 25 : C betrug während der ersten 100 1 :
Menge der durchströmenden Luft in 1
EMI2.2
Klinische Tests mit dieser Zubereitungsform zeigten gute Resultate.
Beispiel 2 : 200 g Cyclopentadrin, 50 g Anethol, 50 g Eucalyptol, 50 g Kampfer und 100 g Äthanol wurden gemischt und die Mischung mittels Wattetampons in einer Menge von 450mg pro Tampcn aufge- saugt. Die Tampons wurden in eine Inhalationshülse eingeführt. Die Dosierung betrug bei einer Luftströmungsgeschwindigkeit von 4 l/min bei 25 C :
Menge der durchströmenden Luft in 1
EMI2.3
In dieser Mischung hat Cyclopentadrin einen Dampfdruck von etwa 0, 19 mm Hg bei 25 C. Klinische Tests mit dieser Zusammensetzung zeigten hervorragende Resultate. Durch Einhaltung eines geeigneten Gleichgewichtes zwischen dem Dampfdruck der Bestandteile und dem Dampfdruck des Cyclopentadrins erhielt man während der ganzen Anwendungsperiode eine praktisch konstante Dosis.
Beispiel 3 : 64 g Cyclopentadrin, 77 g Kampfer, 77 g Eucalyptol, 77 g Anethol und 154 g Äthanol wurden gemischt und die Mischung in gleicher Weise wie in Beispiel 2 in eine Inhalationseinrichtung eingebracht. Die Dosis pro 10 1 bei 25 C C und einer Luftströmungsgeschwindigkeit von 1 1/min betrug 3 mg. Dampfdruck von Cyclopentadrin : 0, 06 mm Hg.
Beispiele 4-6 :
EMI2.4
<tb>
<tb> 4 <SEP> 5 <SEP>
<tb> Cyclopentadrin <SEP> 112 <SEP> 338 <SEP> 386
<tb> Kampfer <SEP> 67 <SEP> 23 <SEP> 13
<tb> Eucalyptol <SEP> 67 <SEP> 23 <SEP> 13
<tb> Anethol <SEP> 67 <SEP> 23 <SEP> 13
<tb> Äthanol <SEP> 135 <SEP> 55 <SEP> 26
<tb> Dosis <SEP> pro <SEP> 10 <SEP> 1.............. <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 13 <SEP> mg
<tb> Dampfdruck................ <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb>
Beispiel 7 : 200 g Cyclopentadrin, 33 g Menthol, 33 g Eucalyptol, 33 g Kampfer und 200 g Äthanol (99%) wurden gemischt. Diese Mischung wurde mittels eines porösen Körpers in einer Menge von 500 mg pro Körper aufgesaugt.
In einer Inhalationseinrichtung ergab diese Zubereitungsform eine Dosis von etwa 5 mg/10 1 bei einer Luftströmungsgeschwindigkeit von 4 l/min.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
wurden mit 900 g geschmolzenem Adamantan gemischt und die Mischung zu Körpern geformt, von denen jeder l g wog. Die Körper wurden in eine Inhalationseinrichtung eingebracht. Bei tiefem Einatmen wirkt das erfindungsgemäss hergestellte Produkt als Stimulans auf das Zentralnervensystem, wenn dieses durch schädliche Gase angegriffen wurde.
Beispiel 10 : Diphenylpyralin. HCl wurde zu einer Teilchengrösse von 5 bis 25 il fein verteilt. Das Pulver wurde mit geschmolzenem Dichlortetrakistrifluormethyläthan (CFg) s. CCl-CCI(CFg) im Verhältnis von 2 : 100 gemischt. Die Mischung wurde zu Körpern von 300 mg geformt, die in eine Inhalationseinrichtung eingebracht wurden. Das Präparat wurde zur Behandlung von Heuschnupfen verwendet.
In ausgedehnten pharmakologischen und klinischen Tests wurde gefunden, dass zur Erzielung von optimalen Resultaten bestimmte Bedingungen einzuhalten sind. In der Folge wird nun eine Zusammenfassung der aus Tests mit Cyclopentadrin erhaltenen Resultate gegeben, wobei zu verstehen ist, dass die Erfindung auf die einzelnen Beispiele nicht beschränkt, sondern universell anwendbar ist.
Der Dampfdruck von Cyclopentadrin beträgt bei Raumtemperatur 0, 5 mm Hg. Normalerweise schwankt der Druck mit der Temperatur gemäss der Clausius-Clapeyronschen Gleichung. Fig. l zeigt die Zahl der mg/l in gasförmiger Phase, die bei verschiedenen Temperaturen mit flüssigem Cyclopentadrin im Gleichgewicht sind. Die Dosis von Cyclopentadrin pro l Luft steigt mit der Temperatur, weil der Dampfdruck steigt ; es zeigt sich aber, dass sie mit dem Dampfdruck nicht direkt proportional ist. Die Dosierung ändert sich, wie Fig. 2 zu entnehmen ist, weniger als der Dampfdruck. Es zeigt sich, dass die Dosis mit dem Logarithmus des Dampfdruckes innerhalb des untersuchten Temperaturbereiches proportional ist.
Bei diesen Tests wurde ein Tampon von 8 mm Durchmesser in einer Inhalationseinrichtung von 10 mm Durchmesser verwendet. 10 l Luft wurden mit einer Geschwindigkeit von 4 I/min durchgeleitet.
Das Tampon war mit 200 mg Cyclopentadrin (ohne Duftstoffe) getränkt.
Die Temperaturabhängigkeit der Dosis für die Inhalationseinrichtung, die in diesen Tests verwendet wurde, wird in Fig. 2 a gezeigt. Eine Erhöhung oder Erniedrigung der Temperatur von 5 C verursacht eine Vergrösserung bzw. Verkleinerung der Dosis um etwa 0, 12 mg/I. Die Änderung beträgt somit etwa 4% pro C.
Der Dampfdruck von Cyclopentadrin in homogenen Mischungen, d. h. Lösungen, ist mit seiner Molfraktion in der Lösung im wesentlichen proportional (Henrysches Gesetz). Gewisse Abweichungen sind jedoch bei nicht idealen Lösungen üblich.
Fig. 2 zeigt, dass die Dosis bei 25 C 10 mg/l beträgt, wenn das Tampon Cyclopentadrin allein enthält.
Tabelle l zeigt, dass die Zugabe einer gleichen Menge eines Trägerstoffes, wie Kampfer, die Dosis herabsetzt, dass aber verschiedene Stoffe verschiedene Wirkungen hervorrufen.
Menthol setzt die Dosis sehr viel mehr herab als Kampfer oder Eucalyptol. Alle diese Stoffe haben ungefähr dasselbe Molekulargewicht.
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> Träger <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg/10 <SEP> 1 <SEP> Luft
<tb> 200 <SEP> mg/200 <SEP> mg <SEP> Cyclopentadrin <SEP> Einzelwerte <SEP> Mittel <SEP>
<tb> Kampfer............................. <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Eucalyptol <SEP> ..............................
<SEP> 6,6 <SEP> 7,3 <SEP> 6,0 <SEP> 7,2 <SEP> 6,4 <SEP> 6,7
<tb> Menthol <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 9 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Als eine Mischung dieser drei Bestandteile in gleichen Mengen von zwischen 150 und 400 mg zu 200 mg Cyclopentadrin zugegeben wurde, zeigte sich eine klare Tendenz zur Herabsetzung des Cyclopentadringehaltes, je kleiner die Dosis war (siehe Fig. 3).
Fig. 4 zeigt, wie die Dosis bei verschiedenen Mengen von Cyclopentadrin im Tampon variiert.
Bei diesen Tests wurde ein Tampon von 8 mm Durchmesser in einer Inhalationseinrichtung von 10 mm Innendurchmesser verwendet. Die Luftströmungsgeschwindigkeit betrug 2 1/min und die Temperatur 250 C. Die Menge des Cyclopentadrins wurde bei den ersten 10 l der durchgeleiteten Luft gemessen.
Die Dosis steigt mit der im Tampon befindlichen Menge zuerst stark, dürfte sich aber bei grossen Mengen wahrscheinlich asymptotisch einem Maximum nähern.
Je schneller die Luft die Oberfläche des Tampons entlangströmt, desto kleiner ist die pro l Luft mitgeführte Menge von Cyclopentadrin ; und je langsamer die Luftströmung, desto mehr nähert sich die Konzentration in der Luft der Sättigungsgrenze bei der in Frage stehenden Temperatur. Fig. 5 zeigt, dass sich die Dosis mit der Luftströmungsgeschwindigkeit verkleinert (praktisch in linearem Verhältnis zum Logarithmus der Strömungsgeschwindigkeit).
<Desc/Clms Page number 4>
Für diese Tests wurde ein Tampon von 8 mm Durchmesser in einer Inhalationseinrichtung von 10 mm Innendurchmesser mit 200 mg Cyclopentadrin bei einer Temperatur von 250 C verwendet.
Nach den zur Messung der bei normalem Gebrauch der Inhalationseinrichtung auftretenden Luftströmungsgeschwindigkeit durchgeführten Tests zu schliessen, soll die Geschwindigkeit etwa 1-2 l/min betragen. Eine Geschwindigkeit von weniger als 0, 5 l/min oder mehr als 5 l/min scheint seltener zu sein.
Fig. 5 a zeigt das Resultat bei Verwendung einer Inhalationseinrichtung für verschiedene Luftströmungsgeschwindigkeiten bei einer Temperatur von 25 C. Die Verdampfungsgeschwindigkeit des Cyclopentadrins soll proportional zu der Fläche sein, von der aus die Verdampfung stattfinden kann. Die genaue Oberfläche des Wattetampons ist schwer zu schätzen, da der Beitrag der Porosität zur Fläche unbekannt ist. Es kann jedoch angenommen werden, dass die Fläche zu der Fläche eines Zylinders mit den Dimensionen direkt proportional ist.
Unter Verwendung von Tampons von verschiedener Länge wurde eine Untersuchung der Abhängigkeit der Dosis von der Oberfläche des Tampons angestellt. Wie Fig. 6 zu entnehmen ist, ist die Dosis direkt proportional zu der Oberfläche des Tampons, unabhängig vom Durchmesser der Inhalationsröhre.
Der Hauptgrund für die Streuung der Analysenergebnisse in allen Tests liegt wahrscheinlich darin, dass die wirksame Fläche des Tampons variiert, obwohl seine Aussenabmessungen ziemlich konstant sind.
Die Öffnung zwischen dem Tampon und der Inhalationsröhre hat einen grossen Einfluss auf die pro 1 Luft inhalierte Cyclopentadrinmenge. Je kleiner die Öffnung, d. h. je dichter die Luft an die Flüssigkeitsoberfläche des Cyclopentadrins herangebracht wird, desto grösser ist die vom Luftstrom mitgenommene Menge von Cyclopentadrin. Fig. 6 zeigt, dass die Dosis pro cm2 Tampon in einer Inhalationseinrichtung von 11, 3 mm Durchmesser etwa 1, 7mal so gross ist wie bei einem Inhalator von 11, 9 mm Durchmesser.
Die in den Tests verwendeten Tampons zeigen eine ziemlich grosse Streuung im Gewicht, da sie nicht nach besonderen Präzisionsanforderungen hergestellt wurden. Um festzustellen, in welchem Ausmass die Dosis vom Gewicht des Tampons beeinflusst wird, wurde ein Test mit 30 Tampons durchgeführt.
Die Bedingungen waren wie vorher, nämlich 200 mg Cyclopentadrin auf einem Tampon von 8 mm Aussendurchmesser in einer Inhalationseinrichtungvon 10 mm Innendurchmesser. Die Luftströmungsgeschwindigkeit betrug 2 1/min und die Temperatur 25 C. Wie aus Fig. 7 ersichtlich, bestand keine Beziehung zwischen dem Gewicht der Tampons und der Dosis.
Alle in diesen Tests verwendeten Tampons waren von gleicher Art und hatten somit ungefähr dieselben Dimensionen. Das Gewicht spielte bei diesen Tests keine Rolle ; dies bedeutet jedoch nicht, dass jedes beliebige Tampon verwendet werden kann. Bei andern Ausführungsformen erhält man andere Werte und, wie sich aus Fig. 6 entnehmen lässt, ändert sich die Dosis mit einer Änderung der Dimensionen des Tampons.
Aus den vielen Testreihen, die durchgeführt wurden, kann man die Streuung berechnen, was in bestimmten Fällen auch geschehen ist. Fig. 7 z. B. zeigt, wie sich die Dosis von Fall zu Fall ändert, wobei die Standardabweichung in dieser Testreihe 1, 8 mg/10 1, d. h. 15%, ausmachte.
Die mit erfindungsgemäss hergestellten Präparaten durchgeführten Tests sind für die Bestimmung der Dosierung des fertigen Präparates von grösserem Interesse. In zehn Tests, wobei Cyclopentadrin allein (200 mg) in dem Tampon enthalten war, betrug der mittlere Wert pro 10116, 1 mg und die Standardabweichung 0, 9 mg, d. h. 5, 6%. In einer analogen Testreihe mit 200 mg Cyclopentadrin und je 83 mg Menthol, Kampfer und Eucalyptol betrug der mittlere Wert 8, 1 mg und die Standardabweichung 0, 65 mg, d. h. 8%.
Mit letzterer Zusammensetzung wurde auch eine Untersuchung der Dosis in den ersten 50 1 bei fünf Inhalationseinrichtungen angestellt. Der Mittelwert war 20, 5 mg und die Standardabweichung 2 mg, also 9, 7%.
Die vorerwähnten Zusammensetzungen wurden bei verschiedenen Temperaturen untersucht (siehFig. 2 a). In jeder Reihe wurden 10 Inhalatoren verwendet.
EMI4.1
<tb>
<tb>
Mittel-Standard-Standard-
<tb> 'wert <SEP> abweichung <SEP> abweichung <SEP>
<tb> mg/ml <SEP> mg/ml <SEP> %
<tb> 15 ........... <SEP> 5,3 <SEP> 0,47 <SEP> 8,8
<tb> 200...... <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 25 ...... <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 30 ...... <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 77 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
EMI4.2
Inhalator rund 10% beträgt.
Mit der Inhalationseinrichtung wurde die Änderung der Dosis mit der durch die Inhalationseinrichtun ! durchströmenden Luftmenge untersucht. Fig. 8 zeigt das Ergebnis für eine ähnliche Zusammensetzung nämlich jener gemäss Beispiel 1.
<Desc/Clms Page number 5>
Es ist ersichtlich, dass die Dosis am Anfang am höchsten ist, danach allmählich abfällt, je mehr Luft durchströmt. Der Grund ist darin zu sehen, dass das Cyclopentadrin an der Tamponoberfläche erschöpft ist. Bei praktischer Verwendung der Inhalationseinrichtung dürfte die Verminderung der Dosis kleiner sein, da man das Tampon zwischen jedem 1 Luft und dem nächsten einige Stunden "rasten" lässt.
Um festzustellen, wieviel Luft während der Verwendungsdauer des Inhalators inhaliert wird, wurden Tests durchgeführt, bei welchen eine Inhalationseinrichtung an einen Luftströmungsmesser angeschlossen wurde. Zehn Personen im Alter von 15 bis 50 Jahren beiderlei Geschlechts machten insgesamt 50 Inhalationen mit dieser Einrichtung :
EMI5.1
<tb>
<tb> Mittleres <SEP> Volumen........ <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Grösstes <SEP> Volumen.......... <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Kleinstes <SEP> Volumen......... <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Standardabweichung....... <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 1 <SEP>
<tb>
EMI5.2
beträgt und selten 0, 25 1 übersteigt.
Durch gleichzeitige Zeitmessung der Inhalationen erhielt man ein Bild von der Luftströmungsgeschwindigkeit bei normaler Verwendung. Die Inhalationsdauer lag in allen Fällen innerhalb der Grenzen 2-6 sec. In den meisten Fällen betrug sie rund 3 sec.
Die Geschwindigkeit variierte zwischen 0, 5 und 6 l/min. Gewöhnlich betrug sie 1-21/min.
Es zeigte sich, dass Personen mit kleinem Inhalationsvolumen langsamer inhalierten als jene mit einem grösseren Inhalationsvolumen.
Bei Volumina unter 0, 05 1 ist die Geschwindigkeit gewöhnlich kleiner als 1 1/min, und bei Volumina über 0, 15 1 übersteigt die Geschwindigkeit gewöhnlich 3 l/min. Dementsprechend hängt die mit der Inhalationseinrichtung erhaltene Dosis von den folgenden Faktoren ab :
1. der Zahl der 1, die der Patient durch die Inhalationseinrichtung einatmet,
2. dem Dampfdruck des Cyclopentadrins, in Abhängigkeit von der Temperatur und von der Zusammensetzung der Mischung,
3. Fläche des Tampons,
4. Konzentration der wirksamen Substanz an der Oberfläche des Tampons,
5. Luftströmungsgeschwindigkeit durch das Tampon,
6. Zwischenraum zwischen Tampon und Wand der Inhalationseinrichtung.
1. Bei jeder Inhalation wird etwa O, l 1 Luft eingeatmet. Die Variationen sind jedoch sehr gross ; die Standardabweichung betrug bei den durchgeführten Tests 0, 06 1. Inhalationsvolumina über 0, 25 1 treten selten auf.
2. Bei normalen Zimmertemperaturen variiert die Dosis mässig (Fig. 2 a) ; je niedriger die Temperatur, desto kleiner die Dosis. Bei Verwendung im Freien im Winter würde die Dosis sehr klein sein, und in einem solchen Fall ist es ratsam, die Inhalationseinrichtung vor Verwendung in der Hand oder in anderer Weise zu wärmen.
3. Die Unterschiede in der Fläche der Tampons müssen der Hauptgrund für die bei der Untersuchung gefundenen Variationen der Dosis sein, da die Bedingungen ansonsten so konstant wie möglich waren.
Die Variation ist jedoch sehr mässig ; die Standardabweichung beträgt etwa 10%.
4. Die Menge der wirksamen Substanz im Tampon hat einigen Einfluss auf die Dosis (siehe Fig. 4). Während der Verwendung sinkt die im Tampon vorhandene Menge ab und damit auch die Dosis. Fig. 8 zeigt, dass die Dosis bei einer kontinuierlichen Strömung von 100 l um etwa 40% abfällt. Bei normalem Gebrauch ist die Reduktion wahrscheinlich kleiner, da die Tamponoberfläche zwischen den einzelnen Inhalationen Zeit hat, "gesättigt" zu werden.
5. Der Einfluss der Inhalationsgeschwindigkeit auf die Dosis wird in Fig. 5 gezeigt ; je langsamer die Inhalation, desto grösser die Dosis. Die Dosis pro 1 bei t l/min ist etwa doppelt so gross wie bei 4 l/min.
Daher inhalierten Patienten, die langsam inhalieren, eine grössere Menge Cyclopentadrin pro 1 ; da sie aber praktisch immer ein kleineres Volumen inhalieren als Personen, die schnell inhalieren, gleichen sich die Variationen aus. Der Gesamteffekt ist im allgemeinen der, dass jene, die langsam ein kleines Volumen inhalieren, eine kleinere Dosis erhalten als jene, die rasch ein grösseres Volumen inhalieren.
Man kann somit rechnen, dass die Dosis unter normalen Bedingungen, d. h. bei 25 C, mit unerschöpfter Inhalationseinrichtung, bei 0, 1 1 Inhalationsvolumen bei einer Geschwindigkeit von l l/min, etwa 0, 1 mg pro Inhalation beträgt. Die grösste Dosis, mit der man bei normalem Gebrauch rechnen kann, ist etwa 0, 2 mg pro Inhalation (bei 30 C, 0, 251, inhaliert bei 5 l/min).
Die kleinste Dosis, mit der man bei normalem Gebrauch im Zimmer rechnet, wäre etwa 0, 02 mg pro Inhalation, d. h. bei 200 C, 0, 02 1, inhaliert bei einer Geschwindigkeit von 0, 5 l/min.
Der wahrscheinlichste Grund, warum einige Patienten so kleine Volumina inhalieren, ist die Empfindlichkeit ihrer Nasenschleimhäute, so dass sie keine grösseren Dosen brauchen bzw. vertragen. Patienten, die nach der Inhalation keine Wirkung verspüren, machen wahrscheinlich eine weitere und tiefere Inhalation.
An den aussergewöhnlich kleinen Dosen sind daher selten medizinische Gründe schuld.
<Desc/Clms Page number 6>
Eine Präparatform dieser Art kann offenbar nicht die Genauigkeit der Dosierung gewährleisten, die man z. B. mit Tabletten erhält. Auf Grund der Kleinheit der Dosen zieht dieser Mangel an Genauigkeit jedoch kein medizinisches Risiko nach sich. Die Gesamtabweichung vom Mittelwert kann 0, 2 mg kaum übersteigen.
Die Erfindung ist jedoch nicht auf die in den Beispielen beschriebenen Ausführungsformen beschränkt, sondern kann in verschiedenster Weise variiert werden.
So können die Körper z. B. ein geeignetes plastisches Material enthalten. Ferner kann die Erfindung sowohl für Nasen- als auch für Mundinhalation angewendet werden, und natürlich können auch andere Medikamente als die erwähnten herangezogen werden. Aus der Gruppe solcher anderer Medikamente können erwähnt werden : Antihistaminica, wie Diphenohydramin, Tripelennamin, Promethazin, N-Benzyl-
EMI6.1
amin (Metamfetamin, Pervitin), Phenylpropanolamin (Norephidrin, Propadrin), p-Oxyphenyläthylamin (Tyramin), p-Oxyphenyläthanolmethylamin (Oxedrin, Sympathol) und p-Oxyphedrinsupriphen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von flüchtigen medizinischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass eine schwerflüchtige (Dampfdruck 0, 1-1 mm Hg bei 20 C) oder sehr schwerflüchtige (Dampfdruck unter 0, 1 mm Hg bei 200 C) therapeutisch wirksame Substanz in einem flüchtigen Träger entweder gelöst oder, falls unlöslich, darin dispergiert wird.