<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Mischungen mit wurmtötender Wirksamkeit
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Mischungen mit wurmtötender Wirksamkeit sowie auf deren Herstellung.
Es wurde gefunden, dass eine Mischung, welche Phenothiazin oder ein oder mehrere Ammoniumkationen der Formel II in Form eines oder mehrerer Salze sowie eine relativ geringe Menge eines Esters der Formel I enthält, einen die Summenwirkung übersteigenden Effekt gegen den Befall von Trichostrongylus spp, insbesondere T. colubriformis und T. vitrinus bei Schafen besitzt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von Mischungen mit wurmtötender Wirksamkeit, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine relativ geringe Menge einer oder mehrerer Phosphorsäureester der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom darstellt und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, mit einer grösseren Menge Phenothiazin oder eines oder mehrerer Ammoniumkationen der Formel
EMI1.2
worin R* ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Methylmerkapto-, Formyl-, Azetyl-, Cyan-, Nitro- oder Nitrosogruppe, wenn M eine gegebenenfalls in o-Stellung mit einem Halogenatom oder einer Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Methylmerkapto-,
Nitro- oder Nitrosogrup-
<Desc/Clms Page number 2>
pe substituierte Benzylgruppe ; oder R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Nitrogruppe, wenn M eine Thenylgruppe ist, bedeutet, in Form eines oder mehrerer Salze vermischt sowie gegebenenfalls Füllstoffe, Bindemittel, Geschmackstoffe od. dgl. zugesetzt werden.
Die "relativ geringe Menge" des Esters der Formel I bedeutet eine Dosis, die vorzugsweise nicht grösser als die toxische Minimaldosis für das befallene Tier ist. Diese Dosis liegt bei Schafen zwischen 7 und 25 mg, je nach dem besonderen Ester sowie der Art und Zahl der einzelnen Gaben.
Die Bezeichnung "ein die Summenwirkung übersteigender Effekt" bedeutet, dass die Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung der Komponenten der Mischung in einer bestimmten Dosis grösser ist als die Summe der Effekte jeder der Komponenten in der entsprechenden Dosis, wenn sie getrennt an getrennte Tiere verabreicht werden ; es ist daher der therapeutische Index der Mischung grösser als jeder der aktiven Komponenten.
Die vorzugsweise verwendeten Mischungen enthalten 100 Gew.-Teile Phenothiazm und 0, 10 bis 10, 0 Teile eines oder mehrerer Ester der Formel I, insbesondere 0, 25 - 3, 0 Teile eines oder mehrerer Ester der Formel I ; und 100 Teile eines oder mehrerer Kationen der Formel II in Form eines oder meh-
EMI2.1
0 TeileM eine Benzyl- oder Thenylgruppe bedeutet. Vorzugsweise verwendete Salze. des Kations der Formel II sind Chloride. Bromide, Jodide, Zitrate, p-Toluolsulfonate, p-Chlorbenzolsulfonate, 2-Hydroxy-3-naph- thoate und Embonate ; insbesondere werden solche vorgezogen, die in Wasser bei 200C schwer löslich sind, nämlich das p-Toluolsulfonat, p-Chlorbenzolsulfonat, 2-Hydroxy-3-naphthoat und Embonat, wel- che bekanntlich für den Gastorganismus weniger toxisch sind als die besser löslichen Salze.
Die wirksame Dosierung der Mischung hängt von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise dem be- sonderen Ester der Formel I, dem zu bekämpfenden Parasit, der Reife und dem Gesundheitszustand des jeweiligen Wirttieres und der Art und der Frequenz der zu verabreichenden Mischung. Bei Mischungen welche Phenothiazin enthalten, ist die Phenothiazinmenge in einer Dosis vorzugsweise nicht grösser als
800 mg/kg bei Verabreichung an Schafen und 400 mg/kg bei Kälbern und nicht geringer als 50 mg/kg für die Verabreichung an Schafe und Kälber ; die Menge eines Esters der Formel I in einer Dosis der Mischung ist vorzugsweise nicht grösser als 5, 0 mg ; *kg bei Schafen und 10 mg/kg bei Kälbern und nicht geringer als 0,5 mg/kg bei Schafen und Kälbern ;
die vorgezogene Dosierung der Mischungen ist 100 - 400 mg/kg Phenothiazin und 1 - 3 mg/kg des Esters der Formel I. Bei Mischungen, welche ein Kation der Formel II enthalten, ist die Menge dieser Kationen in einer Mischungsdosis vorzugsweise nicht grösser als 1000 mg/kg, im allgemeinen nicht grösser als 500 mg/kg und nicht geringer als 20 mg/kg und die Menge eines Esters der Formel I in einer Mischungsdosis liegt vorzugsweise nicht über 5 mg/kg und nicht unter 0,5 mg/kg bei Schafen ; eine vorzugsweise angewandte Dosis der Mischung enthält 30-250 mg/kg eines Kations der Formel II und 1, 0-5, 0 mg/kg eines Esters der Formel I.
Die Mischung wird vorzugsweise oral in irgendeinem geeigneten Präparat angewandt, das die Mischung und einen geeigneten Träger hiefür enthält. Feine Pulver oder Granulate können Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und oberflächenaktive Mittel enthalten und können als Trank oder Aufschlämmung in Wasser oder in einem Sirup dargereicht werden ; in Kapseln oder Hülsen in trockenem Zustand oder in einer nicht wässerigen Suspension, wobei ein Suspensionsmittel zugesetzt werden kann ; in Tabletten unter Zusatz von Bindern und Gleitmitteln ; in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup oder in einem Öl oder in einer Wasser-Öl-Emulsion, gegebenenfalls unter Zusatz von Aromatisierungs-, Konservierungs-, Suspensions-, Verdickungs-und Emulgiermitteln ; oder im Futter des Wirttieres der Nematoden. Die Körner oder Tabletten können auch dragiert sein.
Vorzugsweise werden fein dispergierbare Pulver, Tabletten und Emulsionen angewandt. Bei Schafen werden die Mischungen oder Präparate die Kationen der Formel II enthalten, vorzugsweise direkt in den Labmagen verabreicht.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden daher auch Präparate zur oralen Verabreichung vorgesehen, die die Mischung sowie einen geeigneten Trägerstoff hiefür enthalten.
Die Präparate, die die Mischungen und einen geeigneten Trägerstoff hiefür enthalten, können auf einfache Weise durch Mischen der bezüglichen Komponenten hergestellt werden. Diese Herstellungsmethoden sollen ebenfalls unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll ; die angegebenen Teile beziehen sich auf Gewichtsteile.
<Desc/Clms Page number 3>
Beispiel l :
EMI3.1
<tb>
<tb> Phenothiazin <SEP> 96, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin-
<tb> 0, <SEP> O-diäthylphosphorsäureester <SEP> 0,5%
<tb> Ein <SEP> Netz- <SEP> und <SEP> Dispersionsmittel, <SEP> wie <SEP> ein
<tb> Natriumsalz <SEP> von <SEP> einer <SEP> Alkylarylsulfonsäure <SEP> 3, <SEP> 0% <SEP>
<tb>
Ein fein dispergierbares Pulver wird hergestellt durch Feinmahlen des Phenothiazins, Mischen eines Teiles des Phenothiazins mit dem Phosphorsäureester und dem Netz- und Dispersionsmittel, Zusatz des Restes des Phenothiazins und inniges Vermischen.
Beispiel 2 :
EMI3.2
<tb>
<tb> Phenothiazin <SEP> 92, <SEP> 1%
<tb> 3-Chlor-4-methyl-7 <SEP> -oxycumarin- <SEP>
<tb> -0,0-diäthylphosphorsäureester <SEP> 0, <SEP> 5%
<tb> ein <SEP> Bindemittel, <SEP> wie <SEP> Stärke <SEP> 4, <SEP> 6%
<tb> ein <SEP> Dispersionsmittel, <SEP> wie <SEP> Natriumbikarbonat <SEP> 1, <SEP> 90/0 <SEP>
<tb> ein <SEP> Gleitmittel <SEP> wie <SEP> Talkum <SEP> 0, <SEP> 9%
<tb>
Tabletten der obigen Zusammensetzung mit einem Gewicht von 5 g wurden durch inniges Mischen der einzelnen Bestandteile, Granulieren der Mischung und Verpressen des Granulats hergestellt.
Beispiel 3: 1 Teil 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin-0, 0-diäthylphosphorsäureester wurde mit 4 Teilen Kieselgur (Celite 209) in einer Kugelmühle vermahlen. 3,33 Teile dieser Mischung wurden mit 96, 67 Teilen eines dispergierbaren Pulvers von Phenothiazin (920/0 technisches Phenothiazin und 8% eines Netz- und Dispersionsmittels enthaltend ein Natriumsalz einer Alkylarylsulfonsäure) gemischt. Das so erhaltene Pulver wurde in Wasser dispergiert und in einer Dosis von 200 mg/kg technischem Phenothiazin mit 1, 5 mg/kg des Esters verabreicht.
EMI3.3
thiazin und 8% eines Netz- und Dispersionsmittels enthaltend ein Natriumsalz einer Alkylarylsulfonsaure) gemischt.
Hierauf wurden weitere 104 Teile des dispergierbaren Pulvers von Phenothiazin zur Mischung zugesetzt. Das erhaltene Pulver wurde in Wasser dispergiert und in einer Dosierung von 200 mg/kg technischem Phenothiazin zusammen mit 2 mg/kg des Esters angewandt.
Beispiel 5 : Es wurden ähnliche Präparate wie in den Beispielen 1, 2 und 3 beschrieben unter Ver-
EMI3.4
säureester hergestellt.
Beispiel 6: Es wurden Mischungen durch Zusammenmischen der im folgenden angegebenen Komponenten hergestellt, wobei das Mengenverhältnis entsprechend dem Verhältnis der Dosierung in mg/kg gewählt wurde. a) Phenothiazin und 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin-O,O-diäthylthiophosphorsäureester:
EMI3.5
<tb>
<tb> (i) <SEP> 1000 <SEP> und <SEP> 2.
<SEP> 5 <SEP> (vi) <SEP> 100 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (ii) <SEP> 500 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (vii) <SEP> 200 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (iii) <SEP> 400 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (viii) <SEP> 500 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (iv) <SEP> 300 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (ix) <SEP> 500 <SEP> und <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (v) <SEP> 200 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
EMI3.6
<tb>
<tb> b) <SEP> Phenothiazin <SEP> und <SEP> 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumairin-O,O-diäthylphosphorsäureester:
<tb> (i) <SEP> 500 <SEP> und <SEP> 2,0 <SEP> (vi) <SEP> 200 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 5
<tb> (ii) <SEP> 400 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> (vii) <SEP> 500 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 0
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb> (iii) <SEP> 200 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> (viii) <SEP> 200 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (iv) <SEP> 100 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> (ix) <SEP> 500 <SEP> und <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (v) <SEP> 50 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> (x) <SEP> 100 <SEP> und <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
c) Phenothiazin und 4-Methyl-7-oxycumarin-O, 0-diäthylphosphorsäureester :
EMI4.2
<tb>
<tb> (i) <SEP> 500 <SEP> und <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> (iii) <SEP> 100 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (ii) <SEP> 200 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> (iv) <SEP> 200 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 0
<tb>
d) Phenothiazin und 3-Brom-4-methyl-7-oxycumarin-O, O-diäthylthiophosphorsäureester:
500 und 5, 0 e) Phenothiazin und 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin-O, O-diäthylthiophosphorsäureester:
500 und 20, 0 f) Phenothiazin und 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin-O, O-di-iso-propylthiophosphorsäureester:
500 und 25, 0 g) Phenothiazin und 4-Methyl-7-oxycumarin-0, O-diäthylthiophosphorsäureester:
500 und 3,0.
EMI4.3
tion von 3-Chlor-4-methyl-7-hydroxycumarin und Di-isopropyl-thiophosphorylchlorid, hatte einen Fp von 120 C.
EMI4.4
<tb>
<tb>
Beispiel <SEP> 8 <SEP> : <SEP> N-Benzyl-N, <SEP> N-dimethyl-N-2-phenoxy-
<tb> äthylammonium-2-hydroxy-3-naphtlioat <SEP> 94, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin-
<tb> -O, <SEP> O-diäthylthiophosphorsäureester <SEP> 2,5%
<tb> ein <SEP> Netz- <SEP> und <SEP> Dispersionsmittel <SEP> wie <SEP> ein
<tb> Natriumsalz <SEP> einer <SEP> Alkylarylsulfonsäure <SEP> 3, <SEP> 00/0 <SEP>
<tb>
EMI4.5
eines Teiles des Salzes mit dem Thiophosphorester und dem Netz- und Dispersionsmittel, Zusatz des Restes des Salzes zur Mischung und inniges Mischen.
EMI4.6
<tb>
<tb>
Beispiel <SEP> 9 <SEP> : <SEP> N-Benzyl-N, <SEP> N-dimethyl-N-2-phenoxy-
<tb> äthylammonium-2-hydroxy-3-naphthoat <SEP> 90, <SEP> 1% <SEP>
<tb> 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin-O, <SEP> O-di-
<tb> äthylthiophosphorsäureester <SEP> 2, <SEP> 5% <SEP>
<tb> ein <SEP> Bindemittel <SEP> wie <SEP> Stärke <SEP> 4, <SEP> 6%
<tb> ein <SEP> Dispersionsmittel <SEP> wie <SEP> Natriumbikarbonat <SEP> 1, <SEP> 9% <SEP>
<tb> ein <SEP> Gleitmittel <SEP> wie <SEP> Talkum <SEP> 0, <SEP> 9% <SEP>
<tb>
Tabletten der obigen Zusammensetzung mit einem Gewicht von 5, 0 g wurden hergestellt durch inniges Mischen der Komponenten, Granulieren der Mischung und Verpressen des Granulats.
Beispiel 10: 1 Teile 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin-O,O-diäthylthiophosphorsäureester wurden mit 4 Teilen Kieselgur (Celite 209) in einer Kugelmühle gemischt. 3,33 Teile dieser Mischung wurden mit 96,67 Teilen eines dispergierbaren Pulvers von N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium-2-hydroxy-3-naphthoat gemischt.
Beispiel 11 : 10 Teile 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin-O,O-diäthylthiophosphorsäueester wurden in einer Mühle mit 40 Teilen Kieselgur (Celite 209) gemischt. Es wurden 49 Teile Kaolin und 1 Teil sulfonathaltiges Netzmittel (Perminal BX) zugesetzt und das Ganze wurde gut gemischt. 1, 8 Teile dieses netzbarenPulvers wurden dann mit 10 Teilen eines dispergierbaren Pulvers von N-Benzyl-N, N-dimethyl- -N-2-phenoxyäthylammonium-2-hydroxy-3-naphthoat gemischt.
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel 12 : Ähnliche Präparate wie in den Beispielen 8 - 11 beschrieben wurden unter Verwendung von entsprechenden Mengen N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium-chlorid, -bro- mid, -citrat, -p-toluolsulfonat, -p-chlorbenzolsulfonat oder -embonat an Stelle des 2-Hydroxy-3-naphthoats hergestellt. Bei den löslicheren Salzen wurden relativ weniger Netz- und Dispersionsmittel benötigt.
Beispiel 13 : Ähnliche Präparate wie in den Beispielen 8 - 11 beschrieben wurden unter Verwen-
EMI5.1
nium-chlorid oder -p-toluolsulfonat an Stelle von N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammoni- um-2-hydroxy-3-naphthoat, hergestellt.
Beispiel 14 : Ähnliche Präparate wie in den Beispielen 8 - 11 beschrieben wurden unter Verwen-
EMI5.2
4-MethyI-7-oxycumarin-0, 0-diäthylphosphorsäureesterBeispiel 15 : Es wurden Mischungen durch Zusammenmischen der im folgenden angegebenen Komponenten hergestellt, wobei das Mengenverhältnis entsprechend dem Verhältnis der Dosierung in mg/kg gewählt wurde.
EMI5.3
EMI5.4
<tb>
<tb> (i) <SEP> 134 <SEP> und <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> (xi) <SEP> 35 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (ii) <SEP> 67 <SEP> und <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> (xvii) <SEP> 140 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (iii) <SEP> 33 <SEP> und <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> (xviii) <SEP> 70 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (iv) <SEP> 187 <SEP> und <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> (xix) <SEP> 35 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (v) <SEP> 250 <SEP> und <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> (xx) <SEP> 17, <SEP> 5 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (vi) <SEP> 134 <SEP> und <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> (xxi)
<SEP> 187 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (vii) <SEP> 67 <SEP> und <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> (xxii) <SEP> 140 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP>
<tb> (viii) <SEP> 187 <SEP> und <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> (xxiii) <SEP> 70 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP>
<tb> (ix) <SEP> 250 <SEP> und <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> (xxiv) <SEP> 35 <SEP> und <SEP> I, <SEP> 25 <SEP>
<tb> (x) <SEP> 134 <SEP> und <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> (xxv) <SEP> 140 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (xi) <SEP> 187 <SEP> und <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> (xxvi) <SEP> 70 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (xii) <SEP> 250 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> (xxvii) <SEP> 35 <SEP> und <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP>
<tb> (xiii) <SEP> 140 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (xxviii) <SEP> 140 <SEP> und <SEP> 0, <SEP> 625 <SEP>
<tb> (xiv) <SEP> 100 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (xxix) <SEP> 70 <SEP> und <SEP> 0,
<SEP> 625 <SEP>
<tb> (xv) <SEP> 70 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
EMI5.5
N-dim-7-oxycumarin-O,O-diäthylthiophosphorsäureester :
EMI5.6
<tb>
<tb> (i) <SEP> 140 <SEP> und <SEP> 2,5
<tb> (ii) <SEP> 70 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (iii) <SEP> 35 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
c) N-Benzyl-N,N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammonium-chlorid, -bromid, -citrat, -p-chlorenbenzolsulfonat oder -embonat und 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin-O,O-diäthylthiophosphorsäureester:
140 und 2, 5
EMI5.7
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
<tb>
<tb> (i) <SEP> 140 <SEP> und <SEP> 2,5
<tb> (ii) <SEP> 70 <SEP> und <SEP> 2,5
<tb> (iii) <SEP> 140 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
EMI6.2
140 und 5 Beispiel 1 6 :
N-Benzyl-N, N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammoniumcitrat und N-o-Methylben- zyl-N,N-dimethyl-N-2-o-methylphenoxyäthylammonium-p-toluolsulfonat wurden aus dem entsprechenden Ammoniumchlorid und-jodid durch doppelte Umsetzung hergestellt ; die Schmelzpunkte lagen bei 126-131 C und 157-1620C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Mischungen mit wurmtötender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass eine relativ geringe Menge einer oder mehrerer Phosphorsäureester der allgemeinen Formel
EMI6.3
EMI6.4
ge Phenothiazin oder eines oder mehrerer Ammoniumkationen der Formel
EMI6.5
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Methylmerkapto-, Formyl-, Azetyl-, Cyan-, Nitro- oder Nitrosogruppe, wenn M eine gegebenenfalls in o-Stellung mit einem Halogenatom oder einer Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Methyl-merkapto-, Nitro- oder Nitrosogruppe substituierte Benzylgruppe ;
oder R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl- oder Nitrogruppe, wenn M eine Thenylgruppe ist, bedeutet, in Form eines oder mehrerer Salze vermischt und gegebenenfalls Füllstoffe, Bindemittel, Geschmackstoffe od. dgl. zugesetzt werden.