AT12003U1 - Permselektive asymmetrische hohlfasermembran für die abtrennung toxischer mediatoren aus blut - Google Patents

Description

österreichisches Patentamt AT12003U1 2011-09-15

Beschreibung

PERMSELEKTIVE ASYMMETRISCHE HOHLFASERMEMBRAN FÜR DIE ABTRENNUNG TOXISCHER MEDIATOREN AUS BLUT

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG

[0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine permselektive asymmetrische Hohlfasermembran für die Abtrennung toxischer Mediatoren aus Blut, umfassend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens ein hydrophiles Polymer. Weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung solch einer Membran und die Verwendung der besagten Membran in der Hämodialyse, Hämodiafiltration und Hämofiltration für die Behandlung von mit toxischen Mediatoren in Zusammenhang stehenden Krankheiten.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

[0002] Eine signifikante Anzahl von Patienten auf Intensivstationen sterben an einer sekundären Komplikation, die gemeinhin als "Sepsis" oder "Septischer Schock" bekannt ist. Klinische Krankheiten, Traumata, chirurgische Komplikationen und jeglicher menschliche Krankheitszustand, sofern er für den Patienten hinreichend schädlich ist, können sich zu einer systemischen Entzündungsreaktion („systemic inflammatory reaction syndrome", „SIRS"), systemischen Funktionsstörungen verschiedener Organe („multi-organ System dysfunction syndrome", „MODS") und Multior-ganversagen (multi-organ System failure", „MOSF") entwickeln.

[0003] Der Mechanismus von SIRS ist die übermäßige Freisetzung von vom Wirt abgeleiteten inflammatorischen Mediatoren, die hierin als toxische Mediatoren („TM") bezeichnet werden. TM umfassen verschiedene Cytokine (Tumornekrosefaktor, TNF; die Interleukine; Interferon), verschiedene Prostaglandine (PG l2, E2, Leukotriene) , verschiedene Gerinnungsfaktoren (plättchenaktivierender Faktor, PAF), verschiedene Peptidasen, reaktive Sauerstoffmetaboliten und verschiedene kaum erforschte Peptide, die Organfunktionsstörungen verursachen (myokardial depressiver Faktor, MDF). Wenn die Entzündungsreaktion zu stark ist, dann können Verletzung oder Zerstörung von vitalem Organgewebe zu systemischen Funktionsstörungen verschiedener Organe („MODS") führen. Sepsis ist die häufigste Ursache von zu MOSF führendem SIRS.

[0004] Hämofiltration („HF") wurde entwickelt als Technik zur Beherrschung von Überhydratation und akutem Nierenversagen bei instabilen Patienten und kann einen aus einem Zellulosederivat oder einer synthetischen Membran (zum Beispiel Polysulfon, Polyamid etc.), die als filtrierende Oberfläche, entweder parallele Platten oder Hohlfaser, ausgeführt wurden, bestehenden Hämofilter einsetzen. Derzeitige HF-Membranen, sind, wenn sie zur Behandlung von mit MOSF verbundenem akutem Nierenversagen eingesetzt worden sind, mit gelegentliche Verbesserungen der Funktion anderer Organe als der Nieren in Verbindung gebracht worden. Jedoch bleiben diese Membranen unzulänglich für die Behandlung von MOSF, weil ihre spezifischen Gestaltungscharakteristika verhindern, dass sie TM im oberen Molekulargewichtsbereich der bekannten TM entfernen.

[0005] Die Poren der meisten herkömmlichen Hämofiltrationsmembranen erlauben den Durchgang von Molekülen mit bis zu 30.000 Dalton in Wasser, sehr wenige Membranen erlauben den Durchgang von Molekülen mit bis zu 50.000 Dalton. Die Membranen, die verwendet werden, um Nierenversagen zu behandeln, wurden im Allgemeinen entworfen, um die folgenden spezifischen Ziele zu erzielen: (i) um eine hohe Leitfähigkeit für die wässrige Phase von Blutplasmawasser zu ermöglichen, die benötigt wird, um die Bildung von Ultrafiltrat bei einem ziemlich niedrigen Transmembrandruck (gewöhnlich 20-40 mm Hg) zu ermöglichen, was eine verhältnismäßig große Porengröße erfordert, die im Übrigen Moleküle von bis zu 30.000 bis 50.000 Dalton durchlässt; und (ii) um den Durchgang von Albumin zu vermeiden (z.B. 68.000 Dalton). Verlust von Albumin und nachfolgender onkotischer Druck, könnten Gewebeödeme und Organfunktionsstörungen (z.B. Lungenödeme) verursachen oder verschlimmern, daher sind Hämofilter häufig dafür ausgelegt, dies zu vermeiden, indem sie Molekulargewichtsausschluss- 1 /17 österreichisches Patentamt AT 12003 U1 2011-09-15

Grenzwerte weit unterhalb des Molekulargewichts von Albumin (z.B. 68.000 Dalton) aufweisen.

[0006] Während der Filtration proteinhaltiger Lösungen tritt nach nur 20 Minuten die Anhäufung von Protein als Gel oder Polarisationsschicht auf der Membranoberfläche auf. Diese Gelschicht verringert drastisch die effektive Porengröße und verringert die filtrierbaren Molekulargewichte um ungefähr 10-40%. Folglich sind die Porengrößen, die ausgewählt werden, ein wenig größer als benötigt, in Vorwegnahme einer Verringerung der effektiven Größe.

[0007] US-A-5 571 418 offenbart ein neuartiges Verfahren der kontinuierlichen arterio-venösen Hämofiltration (CAVH) unter Verwendung eines Hohlfaser-Hämofilters aus Polysulfon oder einem ähnlichen Material, mit einem Molekulargewichtsausschluss-Grenzwert von bis zu 100.000 bis 150.000 Dalton als therapeutisches Behandlungsprogramm für Sepsis, Multiorganausfall (MOF), systemische Entzündungsreaktion (SIRS) oder andere mit Mediatoren in Zusammenhang stehende Krankheiten.

[0008] Die Vorrichtung und das Verfahren, die in US-A-5,571,418 beschrieben werden, erwägen in allgemeiner Weise die Verwendung großporiger Hämofiltrationsmembranen mit Porengrößen, die Molekulargewichtsausschluss-Grenzwerte von 100.000 bis 150.000 Dalton in Wasser bereitstellen. Mit diesen höheren Molekulargewichtsgrenzwerten („Cut-offs") sind diese Membranen dafür entworfen, einen breiteren Bereich unterschiedlicher IMs zu entfernen.

[0009] EP-A-0 305 787 offenbart permselektive asymmetrische Membranen, die für Hämodialyse geeignet sind, und ein Verfahren für deren Herstellung. Besagte Membran weist eine spezielle dreilagige Struktur mit hoher diffusiver Permeabilität auf, umfassend eine erste innere Schicht in Form einer dichten, eher dünnen Haut mit einer Dicke von weniger als 1 pm and einer maximalen Porengröße von etwa 8 nm, verantwortlich für die Siebeigenschaften, eine zweite Schicht in Form einer Schwa mm Struktur mit einer Dicke von etwa 1 bis 15 pm, die als Träger für besagte erste Schicht dient und eine dritte Schicht in Form einer Fingerstruktur, die der Membran mechanische Stabilität verleiht and eine Dicke von etwa 20 bis 60 pm aufweist. Die Membran wird hergestellt, indem man das hydrophobe erste Polymer vorab in einem Lösungsmittel löst, das hydrophile zweite Polymer vorab in einem Lösungsmittel vorzugsweise der gleichen Art löst, die beiden Lösungen mischt und die Mischung durch den äußeren Ringspalt einer Düse mit zwei konzentrischen Öffnungen extrudiert, während eine einen Teil des hydrophilen zweiten Polymers enthaltende Fällungsflüssigkeit durch die inneren Öffnungen fließt, um eine koagulierte Membran zu erhalten, die anschließend gewaschen und vorzugsweise getrocknet wird.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

[0010] Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine verbesserte permselektive asymmetrische Hohlfasermembran für die Abtrennung toxischer Mediatoren aus Blut bereitzustellen, die mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens ein hydrophiles Polymer umfasst.

[0011] Dieses Ziel wird durch eine Membran erreicht, die in Gegenwart von Vollblut den Durchgang von Molekülen erlaubt, die ein Molekulargewicht von 45.000 Dalton haben, und die einen Molekulargewichtsausschluss-Grenzwert in Wasser von ungefähr 200.000 Dalton aufweist.

[0012] Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung der Membran der vorliegenden Erfindung zur Verfügung zu stellen.

[0013] Dieses Ziel wird durch ein Verfahren erreicht, umfassend die Schritte [0014] a) Lösen des mindestens einen hydrophoben Polymers und des mindestens einen hydrophilen Polymers in einem Lösungsmittel, um eine Polymerlösung zu bilden, [0015] b) Extrudieren der gebildeten Polymerlösung durch einen äußeren Ringspalt einer Düse mit zwei konzentrischen Öffnungen, [0016] c) Extrudieren einer Zentrumsflüssigkeit durch die innere Öffnung der Düse, und 2/17 österreichisches Patentamt AT12 003U1 2011-09-15 [0017] d) nachfolgendes Waschen und vorzugsweise Trocknen der Membran, wobei die

Polymerlösung 10-20 Gew.-% hydrophobes Polymer und 2-11 Gew.-% hydrophiles Polymer enthält.

[0018] Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine Verwendung der Membran für die Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit toxischen Mediatoren stehen, insbesondere Sepsis, im Hämodialyse-Modus, im Hämodiafiltrations-Modus und im Hämofiltrations-Modus zur Verfügung zu stellen.

[0019] Die vorliegende Erfindung umfasst HD, HDF und HF Verfahren mit einer neuartigen Membran, die mit einer Porengröße fabriziert wird, die sie befähigt, den Durchgang von Molekülen mit ungefähr 45.000 Dalton in Gegenwart von Vollblut zu ermöglichen, und die einen Ausschluss-Grenzwert in Wasser von ungefähr 200.000 Dalton aufweist. Die Membran der vorliegenden Erfindung ist nützlich für die Behandlung menschlicher Patienten mit SIRS-MOSF und gewährleistet die Entfernung des gesamten bekannten Bereichs von TM durch Filtration und/oder Diffusion.

[0020] Durch die Membran der Erfindung wird eine hohe Selektivität erzielt, d.h. toxische Mediatoren mit einem Molekulargewicht von bis zu 45.000 Dalton werden in hohem Maße entfernt, während gleichzeitig eine geringe Menge Albumin mit einem Molekulargewicht von 68.000 Dalton verloren geht. Außerdem wird die Gefahr, dass Proteine, die in die Membranstruktur eindringen, in der Porenstruktur der Membran absorbiert werden und so die Permeabilität der Membran ändern, in hohem Grade verringert.

[0021] Andere Gegenstände, Eigenschaften, Vorteile und bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung deutlich, in Verbindung mit den Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

[0022] Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden jetzt ausführlicher unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben werden, in denen: [0023] Fig. 1a und 1b rasterelektronenmikroskopische Bilder von Querschnitten der Membran struktur gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zeigen, [0024] Fig. 2 ein rasterelektronenmikroskopisches Bild der inneren Oberfläche der

Membran zeigt, [0025] Fig. 3a und 3b die Siebkoeffizienten für zwei unterschiedliche Membranen, eine Stan dard "Hochflussmembran" des Standes der Technik und die erfindungsgemäße Membran zeigt, [0026] Fig. 4 den Proteinverlust in das Filtrat für eine Standard Hochflussmembran und für die erfindungsgemäße Membran zeigt, [0027] Fig. 5 IL-6 Werte im Plasma und Filtrat 30 Minuten nach Beginn der Filtration durch die erfindungsgemäße Membran zeigt, und [0028] Fig. 6 die Entfernung zirkulierender Mediatoren bei Nierenintensivpflege („Re nal Intensive Care", RIC)/Sepsis für eine Standard Hochflussmembran und die erfindungsgemäße Membran zeigt.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN

[0029] Die vorliegende Erfindung stellt eine permselektive asymmetrische Hohlfasermembran zur Verfügung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines pathophysiologischen Zustands durch Filtern und/oder Dialysieren von Blut umfassend die Schritte: Entnahme von Blut aus einem Säuger; Filtern und/oder Dialysieren des Blutes; und Rückführung des Blutes in den Säuger. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können sowohl kontinuierliche arterio- 3/17 österreichisches Patentamt AT12003U1 2011-09-15 venöse oder kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration, Hämodiafiltration oder Hämodialyse verwenden.

[0030] Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Hämodialyse", HD, auf ein Verfahren zur Korrektur der chemischen Zusammensetzung von Blut, indem in einem Diffusionsprozess durch eine natürliche oder synthetische semipermeable Membran angesammelte Stoffwechselprodukte entfernt und Puffer zugegeben werden.

[0031] Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Hämodia-filtration", HDF, auf ein Verfahren, um angesammelte Stoffwechselprodukte aus Blut durch eine Kombination von diffu-sivem und konvektivem Transport durch eine semipermeable Membran vom Hochflusstyp zu entfernen; Flüssigkeit wird durch Ultrafiltration entfernt und das Volumen der filtrierten Flüssigkeit, das den gewünschten Gewichtsverlust übersteigt, wird durch sterile, pyrogenfreie Infusionslösung ersetzt.

[0032] Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Hämofiltration", HF, auf ein Verfahren der Filtration von Blut durch eine Membran mit Abtrennung von Plasmawasser und gelösten Stoffen mit dem Ultrafiltrat und hält alle Proteine, die größer sind als die effektive Porengröße, und die Blutzellen zurück. Bei der Hämofiltration werden die angesammelten Stoffwechselprodukte aus dem Blut durch den Prozess des konvektiven Transports entfernt als Folge der Ultrafiltration durch eine semipermeable Membran vom Hochflusstyp; das Volumen der filtrierten Flüssigkeit, das den gewünschten Gewichtsverlust übersteigt, wird durch sterile, pyrogenfreie Infusionslösung ersetzt.

[0033] Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Ultrafiltrat" auf das filtrierte Plasmawasser und gelöste Stoffe und Moleküle (einschließlich Zielpeptide und Proteine), die kleiner sind als die effektive Porengröße.

[0034] Der Begriff "Hohlfasermembran", der durchgehend im Anmeldungstext verwendet wird, soll alles von einer einzelnen Hohlfaser bis hin zu verschiedenen einzelnen Hohlfasern und einem oder mehreren Bündeln solcher Hohlfasern abdecken, wobei jede Faser eine Filtratseite und eine Blutseite aufweist.

[0035] Der Begriff "Flachmembran", der durchgehend im Anmeldungstext verwendet wird, meint eine Mikroporen enthaltende flache Membran mit einer Filtratseite und einer Blutseite.

[0036] Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "toxische Mediatoren", TM, auf eine heterogene Gruppe von Chemikalien, die durch menschliches Gewebe synthetisiert und freigesetzt werden. TM umfassen die inflammatorischen Mediatoren von SIRS (Cytokine, Prostaglandine, Sauerstoffmetabolite) , verschiedene Gerinnungsfaktoren, verschiedene Pep-tidasen und verschiedene toxische Peptide. Der Molekulargewichtsbereich der bekannten TM ist 1.000-60.000.

[0037] Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Hämofilter" auf den Filter, der bei der Hämofiltration verwendet wird. Er ist entweder als eine Reihe paralleler Platten oder als ein Bündel von Hohlfasern gestaltet. Der Weg des Blutes führt von einer Bluteinlassöffnung durch die Fasern oder zwischen den Platten hindurch zu einer Blutaustrittsöffnung. Filtration von Blut tritt an der Membran auf, wobei Ultrafiltrat auf der dem Blut entgegen gesetzten Seite der Membran gebildet wird. Dieses Ultrafiltrat sammelt sich an der Innenseite des Filterkörpers an, der durch die Filterhülle zusammengehalten wird und darin eingebettet ist. Diese Hülle weist eine Abflussöffnung für Ultrafiltrat auf.

[0038] Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Hämodialysator" auf die semipermeable Membran, die in der Hämodialyse verwendet wird. Er ist entweder als eine Reihe paralleler Platten oder als ein Bündel von Hohlfasern gestaltet. Der Weg des Blutes führt von einer Bluteinlassöffnung durch die Fasern oder zwischen den Platten hindurch zu einer Blutaustrittsöffnung. Ein Weg des Dialysats führt von einer Dialysateinlassöffnung außerhalb der Fasern oder zwischen den Platten hindurch zu einer Abflussöffnung für verbrauchtes Dialysat. Das Dialysieren des Blutes tritt an der Membran durch Diffusion durch die Membran von der Blutseite auf die Dialysatseite und die Zugabe des Puffers von der Dialysatseite zur Blutseite auf. Das 4/17 österreichisches Patentamt AT12 003U1 2011-09-15

Dialysat enthält notwendigen Puffer und Elektrolyte.

[0039] Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "extrakorporaler Kreislauf auf das System von an dem Hämofilter angebrachten Kunststoffröhren, das klinisch verwendet wird. Die arterielle Leitung ist die Kunststoffröhre, die Blut von Arterie oder Vene zur Bluteinlassöffnung des Hämofilters transportiert. Die venöse Leitung transportiert Blut von der Blutaustrittsöffnung, das in eine Vene zurückkehrt. Die Ultrafiltratleitung transportiert Ultrafiltrat von der Ultrafiltrat-Abflussöffnung auf der Filterhülle zu einem Vorratsbehälter, aus dem das Ultrafiltrat verworfen wird.

[0040] Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff „effektiver Siebkoeffizient (S)" auf die physikalische Eigenschaft einer Membran, Moleküle eines spezifischen Molekulargewichts auszuschließen oder durchzulassen: [0041] S= (Konzentration im Filtrat)/(Konzentration in der Zufuhr) [0042] Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist die geeignete Membran durchlässig für Moleküle im Bereich der toxischen Mediatoren von bis zu 45.000 Dalton in Anwesenheit von Vollblut/Blutproteinen, was das Molekulargewicht einer Substanz mit einem Siebkoeffizienten (S) von 0,1-1 in Gegenwart von Vollblut bedeutet.

[0043] Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff „cut-off‘ auf „nominellen cut-off‘, was das Molekulargewicht einer Substanz bedeutet, die einen Siebkoeffizienten (S) von 0,1 in Wasser hat.

[0044] Die Membran hat in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine einzigartige Struktur und umfasst eine spezifische 3-lagige Struktur mit einer innersten Schicht, d.h. einer mit Blut in Kontakt stehenden Schicht, die eine knäuelförmige Struktur der Haut aufweist, mit Poren, die eine Größe im nanoskaligen Bereich haben. In Fig. 1a und 1b sind Querschnitte der erfindungsgemäßen Membranstruktur gezeigt und in Fig. 2 ein rasterelektronenmikroskopisches Bild der inneren Oberfläche der Membran. Porenkanäle zwischen knäuelförmigen Polymerblöcken, die aus einer Mischung von hydrophilen Polymeren und hydrophoben Polymeren bestehen, sind gezeigt.

[0045] Mindestens ein hydrophiles Polymer und mindestens ein hydrophobes Polymer liegen in der Membran als Domänen auf der Oberfläche vor. Vorzugsweise ist das hydrophobe Polymer in einer Menge von 10-20 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Gewicht der Membran. Das hydrophile Polymer ist vorzugsweise in einer Menge von 2-11 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Gewicht der Membran.

[0046] Das erfindungsgemäße hydrophobe Polymer kann aus der Gruppe bestehend aus Polyarylethersulfon (PAES), Polypropylen (PP), Polysulfon (PS), Polymethylmethacrylat (PMMA), Polycarbonat (PC), Polyacrylnitril (PAN), Polyamid (PA) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) ausgewählt sein.

[0047] Das erfindungsgemäße hydrophile Polymer kann aus der Gruppe bestehend aus Polyvi-nylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG), Polyvinylalkohol (PVA) und Copolymer von Polypropylenoxid und Polyethylenoxid (PPO-PEO) ausgewählt sein.

[0048] Die erfindungsgemäße Membran weist in einer bevorzugten Ausführungsform mindestens eine 3-lagige asymmetrische Struktur auf. Die innerste Schicht der Hohlfaser umfasst eine Trennschicht mit einer Dicke von < 0,5 pm und enthält Porenkanäle mit einer Porengröße von 15-60 nm, vorzugsweise 20-40 nm. Die nächste Schicht in der Hohlfasermembran ist die zweite Schicht, die die Form einer Schwammstruktur und in einer bevorzugten Ausführungsform eine Dicke von ungefähr 1-15 pm hat und als Träger für besagte erste Schicht dient. Dann gibt es die dritte Schicht, die die Form einer Fingerstruktur hat. Sie bewirkt zum einen ähnlich einem Rahmengestell mechanische Stabilität; zum anderen bietet sie durch das große Hohlraumvolumen einen sehr kleinen Widerstand für den Transport von Molekülen durch die Membran. Während des Verfahrens werden die Hohlräume mit Wasser gefüllt und das Wasser ergibt einen niedrigeren Widerstand gegen Diffusion und Konvektion als eine Matrix mit einer schwammge- 5/17 österreichisches Patentamt AT12003U1 2011-09-15 füllten Struktur, die ein kleineres Hohlraumvolumen aufweist. Dementsprechend verleiht die dritte Schicht der Membran mechanische Stabilität und weist, in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, eine Dicke von 20 bis 60 pm auf.

[0049] In Fig. 3 sind die Siebkoeffizienten für zwei unterschiedliche Membranen gezeigt, eine Standard "High flux (Hochfluss-) Membran" des Standes der Technik und die erfindungsgemäße „High cut-off" Membran (Membran mit hohem Molekulargewichtsgrenzwert). In Fig. 4 ist der Proteinverlust gezeigt. Wie aus den Abbildungen ersehen werden kann, ist der Siebkoeffizient der erfindungsgemäßen Membran der Hochflussmembran überlegen, und gleichzeitig ist der Albuminverlust bei der erfindungsgemäßen Membran erheblich niedriger. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Siebkoeffizient für Albumin in Gegenwart von Vollblut kleiner als 0,05.

[0050] Fig. 5 und Fig. 6 zeigen die Entfernung zirkulierender Mediatoren bei Nierenintensivpflege („Renal Intensive Care", RIC)/Sepsis. Erfindungsgemäß ist der Siebkoeffizient für IL-6 in Gegenwart von Vollblut 0,9-1,0. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Membran, welche die oben beschriebene Struktur mit drei Schichten aufweist, auch noch eine vierte Schicht, die die Außenseite der hohlen Fasermembrane bildet. In dieser bevorzugten Ausführungsform weist die Außenseite Porenöffnungen in der Größenordnung von 0,5-3 pm auf und die Anzahl der besagten Poren liegt im Bereich von 10.000 bis 150.000 Poren/mm2, vorzugsweise 20.000 bis 100.000 Poren/mm2. Diese vierte Schicht hat vorzugsweise eine Dicke von 1 bis 10 pm.

[0051] Ein Vorteil dieser Ausführungsformen ist die Bereitstellung einer Hohlfasermembran, die nicht klebrig ist und einfach zu handhaben ist. Dies hat weniger Risse und Löcher in den Fasern während des Herstellungsverfahrens zur Folge, was wiederum zu weniger Ausschuss im Herstellungsverfahren führt. Ein anderer Vorteil ist, dass die Hohlfaser eine geringere Tendenz hat, an den angrenzenden Hohlfasern im Bündel zu haften, wegen der hohen Anzahl von Poren auf der Oberfläche. Daher hat das Dialysat, welches die Hohlfasern während der Verwendung umgibt, besseren Zutritt zu den Hohlfasern, da sie weniger Neigung dazu haben, aneinander zu haften.

[0052] Diese spezifische Oberfläche auf der Außenseite der Hohlfaser wird erzielt, indem man die Zusammensetzung der Polymer-Spinnlösung nur im äußeren Abschnitt der Hohlfasermembranwand modifiziert durch Eindringen von Wasser aus einer sehr spezifischen Dampf-/Luftat-mosphäre in die ersten 1-15 pm der Schicht der Polymerlösung, kurz bevor die Fällung aus dem Inneren heraus an dieser Schicht ankommt.

[0053] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Membran folgt einem Phasenumkehrprozess, worin ein Polymer oder eine Mischung von Polymeren in einem Lösungsmittel aufgelöst wird, um eine Polymerlösung zu bilden. Die Lösung wird entgast und gefiltert und wird danach bei erhöhter Temperatur gehalten.

[0054] Anschließend wird die Polymerlösung durch eine Spinndüse (für Hohlfasern) oder eine Schlitzdüse (für Flachfilme) in ein Flüssigkeitsbad extrudiert, das ein Nichtlösungsmittel für das Polymer enthält. Das Nichtlösungsmittel ersetzt das Lösungsmittel und dadurch wird das Polymer zu einer invertierten festen Phase ausgefällt.

[0055] In der vorliegenden Erfindung wird die Polymerlösung vorzugsweise durch einen äußeren Ringspalt einer Düse mit zwei konzentrischen Öffnungen extrudiert. Gleichzeitig wird eine Zentrumsflüssigkeit durch eine innere Öffnung der Düse extrudiert. Am Auslass der Spinndüse kommt die Zentrumsflüssigkeit mit der Polymerlösung in Berührung und zu diesem Zeitpunkt wird die Ausfällung initialisiert. Der Fällungsprozess ist ein Austausch des Lösungsmittels aus der Polymerlösung durch das Nichtlösungsmittel der Zentrumsflüssigkeit. Durch diesen Austausch invertiert die Polymerlösung ihre Phase von einem flüssigen in einen festen Aggregatzustand. Im festen Aggregatzustand wird durch die Kinetik des Austausches von Lösungsmit-tel/Nichtlösungsmittel die Porenstruktur erzeugt, d.h. die Asymmetrie und die Porengrößenverteilung. Der Prozess läuft bei einer bestimmten Temperatur ab, die die Viskosität der Polymer- 6/17 österreichisches Patentamt AT12 003U1 2011-09-15 lösung beeinflusst. Erfindungsgemäß beträgt die Temperatur an der Spinndüse und in der Polymerlösung und der Zentrumsflüssigkeit 30-80°C. Die Viskosität bestimmt die Kinetik des Porenbildungsprozesses durch den Austausch von Lösungsmittel durch Nichtlösungsmittel. Anschließend wird die Membran vorzugsweise gewaschen und getrocknet.

[0056] Durch die Auswahl der Fällungsbedingungen, z.B. Temperatur und Geschwindigkeit, werden die hydrophoben und hydrophilen Polymere so "eingefroren", dass eine bestimmte Menge hydrophiler Endgruppen sich an der Oberfläche der Poren befindet und hydrophile Domänen bildet. Das hydrophobe Polymer bildet andere Domänen. Eine bestimmte Menge hydrophiler Domänen an der Porenoberfläche ist nötig, um die Absorption von Proteinen zu vermeiden. Die Größe der hydrophilen Domänen sollte vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 20-50 nm liegen. Um Albumin von der Membranoberfläche abzuweisen, müssen sich die hydrophilen Domänen auch innerhalb eines bestimmten Abstandes voneinander befinden. Durch die Abstoßung von Albumin von der Membranoberfläche wird ein direkter Kontakt von Albumin mit dem hydrophoben Polymer und infolgedessen die Absorption von Albumin vermieden.

[0057] Die Polymerlösung enthält vorzugsweise 10-20 Gew.-% hydrophobes Polymer und 2-11 Gew.-% hydrophiles Polymer. Die Zentrumsflüssigkeit enthält 45-60 Gew.-% Fällungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe von Wasser, Glycerin und anderen Alkoholen und 40-55 Gew.-% Lösungsmittel. Anders gesagt, enthält die Zentrumsflüssigkeit kein hydrophiles Polymer.

[0058] In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die durch die äußeren Spaltöffnungen austretende Polymerlösung auf der Außenseite der ausfallenden Faser einem feuchten Dampf/Luft-Gemisch ausgesetzt. Bevorzugt hat das feuchte Dampf/Luft-Gemisch eine Temperatur von mindestens 15 °C, besonders bevorzugt mindestens 30 °C, und nicht mehr als 75 °C, besonders bevorzugt nicht mehr als 60 °C.

[0059] Vorzugsweise beträgt die relative Feuchte in dem feuchten Dampf/Luft-Gemisch zwischen 60 und 100%.

[0060] Außerdem enthält der feuchte Dampf in der äußeren Atmosphäre, welche die Polymerlösung umgibt, die durch die äußeren Spaltöffnungen austritt, vorzugsweise ein Lösungsmittel. Der Lösungsmittelgehalt im feuchten Dampf/Luft-Gemisch beträgt vorzugsweise zwischen 0,5 und 5 Gew.-%, bezogen auf den Wassergehalt. Der Effekt des Lösungsmittels in der temperaturkontrollierten Dampfatmosphäre ist es, die Geschwindigkeit der Ausfällung der Fasern zu steuern. Wenn weniger Lösungsmittel eingesetzt wird, erhält die Außenseite eine dichtere Oberfläche, und wenn mehr Lösungsmittel benutzt wird, wird die Außenseite eine stärker geöffnete Struktur sein. Durch Regelung der Menge des Lösungsmittels in der temperaturkontrollierten Dampfatmosphäre, welche die ausfallende Membran umgibt, werden die Anzahl und die Größe der Poren auf der Außenseite der Membrane gesteuert, d.h. die Größe der Porenöffnungen liegt im Bereich von 0,5-3 pm und die Anzahl der Poren liegt im Bereich von 10.000 bis 150.000 Poren/mm2, vorzugsweise 20.000 bis 100.000 Poren/mm2. Die vierte Schicht der Membran wird vorzugsweise durch dieses Verfahren hergestellt.

[0061] Vor der Extrusion können geeignete Additive in die Mischung der Polymerlösung eingemischt werden. Die Additive werden verwendet, um eine einwandfreie Porenstruktur zu bilden und dadurch die Permeabilität der Membran, die hydraulische und diffusive Permeabilität und die Siebeigenschaften zu optimieren. Man kann sagen, dass die Additive als Porenregler wirken. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Polymerlösung 0,5-7,5 Gew.-% eines geeigneten Additivs, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Wasser, Glycerin und andere Alkohole .

[0062] Erfindungsgemäß kann das Lösungsmittel ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid (DMAC), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Butyrolacton und Mischungen der genannten Lösungsmittel.

[0063] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erzeugen die Bedingungen auf der Außenseite der Membran und die Kombination mit der Polymerzusammensetzung, 7/17 österreichisches Patentamt AT12003U1 2011-09-15

Zentrumsflüssigkeit und Temperatur der Spinndüse die optimale Struktur in einer erfindungsgemäßen Membran, d.h. vier integrale Schichten. Abhängig von dem Verhältnis der Bestandteile erhalten die vier Schichten unterschiedliche Dicken.

[0064] Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass verschiedene Substitutionen und Modifikationen an der hierin offenbarten Erfindung vorgenommen werden können, ohne den Gültigkeitsbereich oder den Geist der Erfindung zu verlassen.

[0065] Die vorliegende Erfindung wird jetzt durch nicht limitierende Beispiele bevorzugter Ausführungsformen veranschaulicht werden, um das Verständnis der Erfindung weiter zu erleichtern. BEISPIELE BEISPIEL 1 [0066] Eine Polymerlösung wird hergestellt, indem man 14 Gew.-% Polyarylethersulfon, 0,5 Gew.-% Polyamid, 8 Gew.-% PVP K30, 2 Gew.-% Wasser und 75,5 Gew.-% NMP mischt. Eine Mischung von 52 Gew.-% Wasser und 48 Gew.-% NMP dient als Zentrums- und Fällungslösung. Die Viskosität der Polymerlösung, gemessen bei einer Temperatur von 22 °C, beträgt 4,5 Pas.

[0067] Die Zentrums- und die Polymerlösung werden auf 57 °C erwärmt und zu einer 2-Komponenten-Hohlfaser-Spinndüse gepumpt. Die Polymerlösung tritt aus der Spinndüse aus durch einen ringförmigen Spalt mit einem Außendurchmesser von 0,5 mm und einem Innendurchmesser von 0,35 mm. Die Zentrumslösung tritt aus der Spinndüse in der Mitte des ringförmigen Schlauchs aus Polymerlösung aus, um die Ausfällung der Polymerlösung von der Innenseite herzu starten und den Innendurchmesser der Hohlfaser festzulegen.

[0068] Gleichzeitig treten die 2 Komponenten (Polymer- u. Zentrumslösung) in einen von der Umgebungsatmosphäre abgetrennten Raum ein. Dieser Raum wird Spinnschacht genannt. Eine Mischung von Dampf (100 °C) und Luft (22 °C) wird in den Spinnschacht injiziert. Die Temperatur im Spinnschacht wird durch das Verhältnis von Dampf und Luft auf 52 °C eingestellt. Die relative Feuchte wurde auf 98% eingestellt und der Lösungsmittelgehalt wurde reguliert auf 4,5 Gew.-% NMP, bezogen auf den Wassergehalt. Die Länge des Spinnschachts beträgt 890 mm. Mit Hilfe der Schwerkraft und einer motorgetriebenen Walze wird die Hohlfaser von oben nach unten gezogen, von der Spinndüse durch den Spinnschacht in ein Wasserbad in vertikaler Richtung. Die Spinngeschwindigkeit beträgt 15,0 m/min. Die Hohlfaser wird anschließend durch eine Kaskade von Wasserbädern und Temperaturen, die von 20 auf 90 °C anstei-gen, geführt. Die nasse Hohlfasermembran, die das Spülbad mit Wasser verlässt, wird in einem nachfolgenden on-line Trocknungsschritt getrocknet. Nach einem Texturierungsschritt wird die Hohlfaser auf einem Spinnrad in Gestalt eines Bündels gesammelt. Nachdem das Bündel in ein Dialysatorgehäuse eingeführt worden ist, wird es mit Polyurethan eingegossen, die Enden werden abgeschnitten, auf beiden Seiten des Dialysators wird ein Kopfstück an dem Gehäuse befestigt, und der Dialysator wird mit heißem Wasser gespült und mit Luft getrocknet. Während dieses letzten Trocknungsschrittes wird eine Menge von 19 g Restwasser pro m2 effektiver Membranfläche auf dem Dialysator belassen. Die Filtervorrichtung enthält 1,1 m2 effektive Membranfläche. Nach Beschriften und Verpackung wird der Dialysator in der Packung in einem Autoklaven bei 121 °C 25 min lang dampfsterilisiert. BEISPIEL 2 (VERGLEICH) [0069] Gegenüber Beispiel Nr. 1 wurde nur folgendes in der Zusammensetzung der Polymerlösung verändert: 16% Polyarylethersulfon, 0,5% Polyamid, 8% PVP K30, 0% Wasser und 75,5% NMP.

[0070] Die Zusammensetzung der Zentrumslösung wurde verändert zu: 48% Wasser und 52% NMP. 8/17

Claims (15)

1. österreichisches Patentamt AT 12003 U1 2011-09-15 [0071] Die Temperatur der Polymerlösung betrug 46 °C und die Temperatur des Spinnschachts betrug 42 °C. BEISPIEL 3 (VERGLEICH) [0072] Gegenüber Beispiel Nr. 1 wurde nur folgendes in der Zusammensetzung der Polymerlösung verändert: 14% Polyarylethersulfon, 0,5% Polyamid, 7% PVP K30, 3% Wasser und 75,5% NMP. [0073] Die Zusammensetzung der Zentrumslösung wurde verändert zu: 60% Wasser und 40% NMP. [0074] Die Temperatur der Polymerlösung betrug 53 °C und die Temperatur des Spinnschachts betrug 48 °C. ERGEBNISSE [0075] Die resultierenden Eigenschaften der Hohlfasermembranen gemäß den Beispielen werden in der nachfolgenden Tabelle vorgestellt. [0076] Lp = hydraulische Permeabilität von Wasser (10'4 cm/s/bar). [0077] C = Clearance von Harnstoff bei QB = 200 ml/min, QD = 500 ml/min, UF = 0 (ml/min). [0078] S ß2M = Siebkoeffizient für ß-2-Microglobulin (MW = 11.800), gemessen in Vollblut. [0079] S IL6 = Siebkoeffizient für Interleukin6 (MW = 26.000), gemessen in Vollblut. [0080] S Alb = Siebkoeffizient für Albumin (MW= 68.000), gemessen in Vollblut. Beispiel Nr. Lp C Sß2M SIL6 S Alb Porengröße (nm) 1 218 181 0,98 0,95 0,011 20-40 2 190 182 0,99 0,98 0,146 >100 2 54 178 0,81 0,36 0,002 10-15 [0081] Weiterhin ist auch gezeigt worden, dass die erfindungsgemäße Membranen für eine diffusive High cut-off Nierenersatztherapie verwendet werden konnte als eine effektive Strategie, gute Cytokinentfernung bei minimiertem Proteinverlust zu erzielen. Verschiedene Behandlungsmodi einschließlich kontinuierlicher venovenöser Hämodialyse (CWHD), langsamer leistungsfähiger Dialyse („slow efficient dialysis", SLED) und intermittierender Hämodialyse (IHD) sind denkbar. [0082] Der oben offenbarte Ansatz ist ein gangbarer Weg, Cytokine viel effektiver zu entfernen als mit herkömmlichen Nierenersatztherapien. Das Verfahren erfordert keine großen Mengen steriler Substitutionsflüssigkeiten und ist mit einem signifikant geringeren Verlustgrad an essentiellen Proteinen wie Albumin verbunden als High cut-off Hämofiltration. Ansprüche 1. Permselektive asymmetrische Hohlfasermembran umfassend mindestens ein hydrophobes Polymer und mindestens ein hydrophiles Polymer, gekennzeichnet dadurch, dass die Membran durchlässig ist für Moleküle mit einem Molekulargewicht von bis zu 45.000 Dal-ton in Gegenwart von Vollblut und einen Molekulargewichtsausschlussgrenzwert in Wasser von etwa 200.000 Dalton aufweist, wobei in der innersten Schicht der Hohlfaser eine Trennschicht vorhanden ist. 9/17 österreichisches Patentamt AT12003U1 2011-09-15
2. 2. Membran gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass das mindestens eine hydrophile Polymer und das mindestens eine hydrophobe Polymer in der Membran als Domänen auf der Oberfläche vorliegen.
3. 3. Membran gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass das mindestens eine hydrophobe Polymer in einer Menge von 50-80 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Membran, vorhanden ist.
4. 4. Membran gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, dass das mindestens eine hydrophile Polymer in einer Menge von 20-50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Membran, vorhanden ist.
5. 5. Membran gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, dass das mindestens eine hydrophobe Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyarylethersulfon (PAES), Polypropylen (PP), Polysulfon (PSU), Polymethylmethacrylat (PMMA), Polycarbonat (PC), Polyacrylnitril (PAN), Polyamid (PA), und Polytetrafluorethylen (PTFE).
6. 6. Membran gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, dass das mindestens eine hydrophile Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyvinyl-pyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG), Polyvinylalkohol (PVA) und Copolymer von Polypropylenoxid und Polyethylenoxid (PPO-PEO).
7. 7. Membran gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, dass Membran eine mindestens 3-lagige asymmetrische Struktur aufweist.
8. 8. Membran gemäß Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, dass die Trennschicht eine Dicke von < 0,5 pm aufweist.
9. 9. Membran gemäß Anspruch 7 oder 8, gekennzeichnet dadurch, dass die Trennschicht Porenkanäle aufweist.
10. 10. Membran gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, dass die Porengröße in der Trennschicht 15-60 nm, bevorzugt 20-40 nm beträgt.
11. 11. Membran gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, dass der Siebkoeffizient für IL-6 in Gegenwart von Vollblut 0,9-1,0 ist.
12. 12. Membran gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, dass der Siebkoeffizient für Albumin in Gegenwart von Vollblut kleiner als 0,05 ist.
13. 13. Membran gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, dass die Porenöffnungen auf der äußeren Oberfläche die Größenordnung von 0,5-3 pm haben und die Anzahl der Poren im Bereich von 10.000 bis 150.000 Poren/mm2, bevorzugt 20.000 bis 100.000 Poren/mm2 liegt.
14. 14. Membran gemäß Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch, dass die Membran eine vierla-gige asymmetrische Struktur aufweist, und worin die vierte äußere Schicht die Form einer Schwammschicht aufweist mit der äußeren Oberfläche gemäß Anspruch 13.
15. 15. Membran gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in einem Dialysegerät zur Behandlung von Krankheiten, die mit toxischen Mediatoren in Verbindung stehen Hierzu 7 Blatt Zeichnungen 10/17