AR123266A1 - Proteínas de unión limitadas activadas de forma condicional - Google Patents

Abstract

Se divulgan construcciones de activación redirigida biespecífica condicional, o COBRA, que se administran en un formato de profármaco activo. Tras la exposición a proteasas tumorales, las construcciones se escinden y activan, de manera que puedan unirse a uno o más antígenos dirigidos a tumores (TTA), así como CD3, mediante lo cual reclutan CDR que expresan linfocitos T en el tumor, lo cual da como resultado el tratamiento. En algunas modalidades, el antígeno dirigido a tumores incluye B7H3, CA9 (CAIX), EGFR, EpCAM, FOLR1, HER2, LyPD3 y/o Trop2. Una proteína de fusión comprende, del extremo N a C: a) un primer sdABD que se une a HER2 (sdABDHER2); b) un primer enlazador de dominio; c) un dominio de Fv limitado que comprende: i) un primer dominio pesado variable que comprende una vhCDR1, vhCDR2 y vhCDR3; ii) un enlazador no escindible limitado (CNCL); y iii) un primer dominio ligero variable que comprende una vlCDR1, vlCDR2 y vlCDR3; d) un segundo enlazador de dominio; e) un segundo sdABDHER2; f) un enlazador escindible (CL); g) un pseudo dominio de Fv limitado que comprende: i) un primer pseudo dominio ligero variable; ii) un enlazador no escindible (NCL); y iii) un primer pseudo dominio pesado variable; h) un tercer enlazador de dominio; y i) un tercer sdABD que se une a albúmina de suero humano (sdABDHSA); donde el primer dominio pesado variable y el primer dominio ligero variable del dominio de Fv limitado son capaces de unirse a CD3 humana pero el pseudo dominio de Fv limitado no se une a CD3; el primer dominio pesado variable y el primer pseudo dominio ligero variable se asocian intramolecularmente para formar un Fv inactivo; y el primer dominio ligero variable y el primer pseudo dominio pesado variable se asocian intramolecularmente para formar un Fv inactivo. Una proteína de fusión comprende, del extremo N a C: a) un primer sdABD que se une a un antígeno objetivo tumoral (sdABDTTA); b) un primer enlazador de dominio; c) un dominio de Fv limitado que comprende: i) un primer dominio pesado variable que comprende una vhCDR1, vhCDR2 y vhCDR3; ii) un enlazador no escindible limitado (CNCL); y iii) un primer dominio ligero variable que comprende una vlCDR1, vlCDR2 y vlCDR3; d) un segundo enlazador de dominio; e) un segundo sdABDTTA; f) un enlazador escindible (CL); g) un pseudo dominio de Fv limitado que comprende: i) un primer pseudo dominio ligero variable; ii) un enlazador no escindible (NCL); y iii) un primer pseudo dominio pesado variable; h) un tercer enlazador de dominio; y i) un tercer sdABD que se une a albúmina de suero humano (sdABDHSA); donde el primer dominio pesado variable y el primer dominio ligero variable del dominio de Fv limitado son capaces de unirse a CD3 humana pero el pseudo dominio de Fv limitado no se une a CD3; el primer dominio pesado variable y el primer pseudo dominio ligero variable se asocian intramolecularmente para formar un Fv inactivo; el primer dominio ligero variable y el primer pseudo dominio pesado variable se asocian intramolecularmente para formar un Fv inactivo y donde ya sea (1) el primer sdABDTTA es un sdABDHER2 o un sdABDLyPD3, y el segundo sdABDTTA se selecciona del grupo que consiste en un sdABDB7H3, un sdABDCA9, un sdABD EGFR, un sdABDEpCAM, un sdABDFOLR1, un sdABDHER2, un sdABDLyPD3 y un sdABD Trop2; o (2) el primer sdABDTTA se selecciona del grupo que consiste en un sdABDB7H3, un sdABDCA9, un sdABDEGFR, un sdABDEpCAM, un sdABDFOLR1, un sdABDHER2, un sdABD LyPD3 y un sdABDTrop2, y el segundo sdABDTTA es un sdABDHER2 o un sdABDLyPD3.