KR20230048146A - 제약된, 조건부 활성화 결합 단백질들 - Google Patents
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Abstract
제약된, 조건부 활성화 결합 단백질들
요약서
본 발명은 활성 전구-약물 형태로 투여되는, 조건부 이중특이적 재지향된 활성화 구조체들, 또는 COBRAs에 관계한다. 종양 프로테아제에 노출될 때, 이들 구조체는 절단되고, 활성화되어, 이들은 하나 또는 그 이상의 종양 표적 항원들 (TTAs), 뿐만 아니라 CD3에 결합할 수 있고, 따라서 CD3을 발현시키는 T 세포들을 종양으로 소집시켜, 치료된다. 일부 구체예들에서, 상기 종양 표적 항원에는 B7H3, CA9 (CAIX), EGFR, EpCAM, FOLR1, HER2, LyPD3, 및/또는 Trop2이 내포된다.
요약서
본 발명은 활성 전구-약물 형태로 투여되는, 조건부 이중특이적 재지향된 활성화 구조체들, 또는 COBRAs에 관계한다. 종양 프로테아제에 노출될 때, 이들 구조체는 절단되고, 활성화되어, 이들은 하나 또는 그 이상의 종양 표적 항원들 (TTAs), 뿐만 아니라 CD3에 결합할 수 있고, 따라서 CD3을 발현시키는 T 세포들을 종양으로 소집시켜, 치료된다. 일부 구체예들에서, 상기 종양 표적 항원에는 B7H3, CA9 (CAIX), EGFR, EpCAM, FOLR1, HER2, LyPD3, 및/또는 Trop2이 내포된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 17일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 63/066,565에 대해 우선권을 주장하며, 이 출원은 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포멧으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이의 전문은 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 전술한 ASCII 사본은 2021년 8월 13일자로 생성되었으며, 118459-5014-WO_SL.txt 이름으로 불리며, 크기는 1,341,889 바이트이다.
발명의 배경
개별 세포 또는 특정 세포 유형의 선택적 파괴는 종종 다양한 임상 환경에서 바람직하다. 예를 들면, 건강한 세포와 조직을 가능한 한, 온전한 손상되지 않은 상태로 유지하면서, 종양 세포들을 특이적으로 파괴하는 것이 암 치료의 주요 목표다. 이러한 방법 중 하나는 종양에 대한 면역 반응을 유도함으로써, 면역 작동체 세포들, 이를 테면, 자연 살해(NK) 세포 또는 세포독성 T 림프구들(CTLs)이 종양 세포를 공격하고, 파괴하도록 하는 것이다.
종양-연합된 항원에 대해 우수한 결합 특이성과 친화성을 제공하는 무손상 단일클론 항체(mAb)를 암 치료 및 진단 분야에 성공적으로 사용 적용되었다. 그러나, 무손상의 mAbs의 큰 크기, 생체-분포의 불량, 낮은 효능, 혈액 풀(pool)에서 장기적 지속이 임상 적용을 제한시켰다. 예를 들면, 무손상 항체들은 종양 영역 내 특이적인 축적을 나타낼 수 있다. 생체 분포 연구에서, 종양을 정밀하게 조사할 때, 말초 영역들에서 일차적으로 축적된 불균일성 항체 분포가 주목된다. 종양 괴사, 불균일성 항원 분포 및 간질 조직 압력 증가로 인해, 무손상 항체 구조체들이 해당 종양의 중앙 부분에 도달하는 것은 불가능하다. 대조적으로, 더 작은 항체 단편들은 신속한 종양 국소화를 나타내고, 종양의 심부로 침투하며, 그리고 혈류에서 비교적 빠르게 제거된다. 그러나, scFv 및 기타 구조체들을 비롯한, 많은 항체들은 분자가 비-종양 세포들에서 활성을 나타내고, 부작용을 유발하여, "종양을 벗어난/ 표적화(on target/off tumor)" 효과를 나타내며, 그 중 일부는 독성이 될 수 있다. 본 발명은 종양 프로테아제들의 존재 하에 선택적으로 활성화되는 신규한 구조체들에 관한 것이다.
본 발명의 요약
한 측면에서, N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 융합 단백질이 제공된다: (a) HER2에 결합하는 제1 sdABD (sdABD-HER2); (b) 제1 도메인 링커; (c) 다음을 포함하는, 제약된 Fv 도메인: (i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 제1 가변 중 도메인; (ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 그리고 (iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 제1 가변 경 도메인; (d) 제2 도메인 링커; (e) 제2 sdABD-HER2; (f) 절단가능한 링커 (CL); (g) 다음을 포함하는, 제약된 모의(pseudo) Fv 도메인: (i) 제1 모의 가변 경 도메인; (ii) 절단불가능한 링커 (NCL); 그리고 (iii) 제1 모의 가변 중 도메인; (h) 제3 도메인 링커; 그리고 (i) 인간 혈청 알부민 (sdABD-HSA)에 결합하는 제3 sdABD; 이때 상기 제약된 Fv 도메인의 제1 가변 중 도메인과 제1 가변 경 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 모의 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 상기 제1 가변 중 도메인과 제1 모의 가변 경 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 상기 제1 가변 경 도메인과 제1 모의 가변 중 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성한다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 sdABD-HER2는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRs 세트를 갖는다: (a) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3; (b) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3; (c) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3; (d) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3;(e) 서열 식별 번호: 142의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 143의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 144의 sdCDR3; (f) 서열 식별 번호: 146의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 147의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 148의 sdCDR3; (g) 서열 식별 번호: 150의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 151의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 152의 sdCDR3; (h) 서열 식별 번호: 154의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 155의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 156의 sdCDR3; (i) 서열 식별 번호: 158의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 159의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 160의 sdCDR3; (j) 서열 식별 번호: 162의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 163의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 164의 sdCDR3; (k) 서열 식별 번호: 166의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 167의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 168의 sdCDR3; (l) 서열 식별 번호: 170의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 171의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 172의 sdCDR3; (m) 서열 식별 번호: 174의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 175의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 176의 sdCDR3; (n) 서열 식별 번호: 178의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 179의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 180의 sdCDR3; (o) 서열 식별 번호: 182의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 183의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 184의 sdCDR3; (p) 서열 식별 번호: 186의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 187의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 188의 sdCDR3; (q) 서열 식별 번호: 190의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 191의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 192의 sdCDR3; (r) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3; (s) 서열 식별 번호: 198의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 199의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 200의 sdCDR3; (t) 서열 식별 번호: 202의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 203의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 204의 sdCDR3; (u) 서열 식별 번호: 206의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 207의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 203의 sdCDR3; (v) 서열 식별 번호: 210의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 211의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 212의 sdCDR3; (w) 서열 식별 번호: 214의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 215의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 216의 sdCDR3; (x) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3; (y) 서열 식별 번호: 222의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 223의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 224의 sdCDR3; (z) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3; (aa) 서열 식별 번호: 230의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 231의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 232의 sdCDR3; (ab) 서열 식별 번호: 234의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 235의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 236의 sdCDR3; (ac) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3; (ad) 서열 식별 번호: 242의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 243의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 244를 갖는 sdCDR3; 그리고 (ae) 서열 식별 번호: 500의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 501의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 502를 갖는 sdCDR3; (af) 서열 식별 번호: 504의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 505의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 506을 갖는 sdCDR3; (ag) 서열 식별 번호: 508의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 509의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 510을 갖는 sdCDR3; 그리고 (ah) 서열 식별 번호: 512의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 513의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 5를 갖는 sdCDR3.
일부 구체예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 193, 서열 식별 번호: 217, 서열 식별 번호: 225, 서열 식별 번호: 237, 서열 식별 번호: 141, 서열 식별 번호: 145, 서열 식별 번호: 149, 서열 식별 번호: 153, 서열 식별 번호: 157, 서열 식별 번호: 161, 서열 식별 번호: 165, 서열 식별 번호: 169, 서열 식별 번호: 173, 서열 식별 번호: 177, 서열 식별 번호: 181, 서열 식별 번호: 185, 서열 식별 번호: 189, 서열 식별 번호: 197, 서열 식별 번호: 201, 서열 식별 번호: 205, 서열 식별 번호: 209, 서열 식별 번호: 213, 서열 식별 번호: 221, 서열 식별 번호: 229, 서열 식별 번호: 233, 서열 식별 번호: 241, 서열 식별 번호: 499, 서열 식별 번호: 503, 서열 식별 번호: 507, 및 서열 식별 번호: 511로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 sdABD-HER2와 제2 sdABD-HER2는 동일하다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 sdABD-HER2와 제2 sdABD-HER2는 상이하다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 가변 중 도메인은 상기 제1 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있으며, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 가변 중 도메인은 상기 제1 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있으며, 상기 모의 가변 중 도메인은 상기 모의 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 가변 경 도메인은 상기 제1 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있으며, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 가변 경 도메인은 상기 제1 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있으며, 상기 모의 가변 중 도메인은 상기 모의 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있다.
일부 구체예들에서, HSA에 결합하는 제3 sdABD (sdABD-HSA)는 다음을 포함하는 아미노산 서열을 갖는다: (a) (i) 서열 식별 번호: 246의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 247의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 248의 sdCDR3, 및 (ii) 서열 식별 번호: 250의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 251의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 252의 sdCDR3으로 구성된 군에서 선택된 CDRs 세트; 또는 (b) 서열 식별 번호: 245 및 서열 식별 번호: 249로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열.
일부 구체예들에서, 상기 절단가능한 링커는 서열 식별 번호: 339-408 및 532-535로 구성된 군에서 선택된 절단(cleavage) 도메인 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 절단가능한 링커는 MMP2, MMP9, 메프린 A, 메프린 B, 카텝신 S, 캡테프신 K, 캡테신 L, 그랜자임 B, uPA, 칼레크레인7, 마트립타제, 및 트롬빈으로 구성된 군에서 선택된 인간 프로테아제에 의해 절단된다.
일부 구체예들에서, 상기 융합 단백질은 서열 식별 번호: 459-484 및 491-494로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.
기술된 임의의 융합 단백질들을 인코딩하는 핵산이 본원에 제공된다.
기술된 임의의 핵산들을 포함하는 발현 벡터가 본원에 제공된다.
기술된 임의의 발현 벡터들을 포함하는 숙주 세포가 본원에 제공된다.
일부 측면들에서, 본 명세서의 융합 단백질을 만드는 방법이 제공되며, 이 방법은 다음을 포함한다: (i) 상기 융합 단백질이 발현되는 조건 하에 기술된 숙주 세포를 배양하고, 그리고 (ii) 상기 융합 단백질을 회수한다.
일부 측면들에서, 대상체의 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 기술된 융합 단백질들 중 임의의 단백질을 해당 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면들에서, 다음을 포함하는, 인간 HER2에 결합하는 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD) (sdABD-HER2)이 제공된다: (i) 서열 식별 번호: 141, 서열 식별 번호: 145, 서열 식별 번호: 149, 서열 식별 번호: 153, 서열 식별 번호: 157, 서열 식별 번호: 161, 서열 식별 번호: 165, 서열 식별 번호: 169, 서열 식별 번호: 173, 서열 식별 번호: 177, 서열 식별 번호: 181, 서열 식별 번호: 185, 서열 식별 번호: 189, 서열 식별 번호: 193, 서열 식별 번호: 197, 서열 식별 번호: 201, 서열 식별 번호: 205, 서열 식별 번호: 209, 서열 식별 번호: 213, 서열 식별 번호: 217, 서열 식별 번호: 221, 서열 식별 번호: 225, 서열 식별 번호: 229, 서열 식별 번호: 233, 서열 식별 번호: 237, 서열 식별 번호: 241, 서열 식별 번호: 499, 서열 식별 번호: 503, 서열 식별 번호: 507, 및 서열 식별 번호: 511로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열; 또는 (ii) 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRs 세트: (a) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3; (b) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3; (c) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3; (d) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3; (e) 서열 식별 번호: 142의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 143의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 144의 sdCDR3; (f) 서열 식별 번호: 146의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 147의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 148의 sdCDR3; (g) 서열 식별 번호: 150의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 151의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 152의 sdCDR3; (h) 서열 식별 번호: 154의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 155의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 156의 sdCDR3; (i) 서열 식별 번호: 158의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 159의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 160의 sdCDR3; (j) 서열 식별 번호: 162의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 163의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 164의 sdCDR3; k) 서열 식별 번호: 166의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 167의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 168의 sdCDR3; (l) 서열 식별 번호: 170의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 171의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 172의 sdCDR3; (m) 서열 식별 번호: 174의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 175의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 176의 sdCDR3; (n) 서열 식별 번호: 178의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 179의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 180의 sdCDR3; (o) 서열 식별 번호: 182의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 183의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 184의 sdCDR3; (p) 서열 식별 번호: 186의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 187의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 188의 sdCDR3; (q) 서열 식별 번호: 190의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 191의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 192의 sdCDR3; (r) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3; (s) 서열 식별 번호: 198의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 199의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 200의 sdCDR3; (t) 서열 식별 번호: 202의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 203의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 204의 sdCDR3; (u) 서열 식별 번호: 206의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 207의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 203의 sdCDR3; (v) 서열 식별 번호: 210의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 211의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 212의 sdCDR3; (w) 서열 식별 번호: 214의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 215의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 216의 sdCDR3; (x) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3; (y) 서열 식별 번호: 222의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 223의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 224의 sdCDR3; (z) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3; aa) 서열 식별 번호: 230의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 231의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 232의 sdCDR3; ab) 서열 식별 번호: 234의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 235의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 236의 sdCDR3; ac) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3; ad) 서열 식별 번호: 242의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 243의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 244를 갖는 sdCDR3; ae) 서열 식별 번호: 500의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 501의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 502를 갖는 sdCDR3; af) 서열 식별 번호: 504의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 505의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 506를 갖는 sdCDR3; ag) 서열 식별 번호: 508의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 509의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 510을 갖는 sdCDR3; 그리고 ah) 서열 식별 번호: 512의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 513의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 514를 갖는 sdCDR3.
일부 측면들에서, N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 융합 단백질이 제공된다: (a) 종양 표적 항원에 결합하는 제1 sdABD (sdABD-TTA); (b) 제1 도메인 링커; (c) 다음을 포함하는, 제약된 Fv 도메인: (i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 제1 가변 중 도메인; (ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 그리고 (iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 제1 가변 경 도메인; d) 제2 도메인 링커; e) 제2 sdABD-TTA; f) 절단가능한 링커 (CL); (g) 다음을 포함하는, 제약된 모의 Fv 도메인: (i) 제1 모의 가변 경 도메인; (ii) 절단불가능한 링커 (NCL); 그리고 (iii) 제1 모의 가변 중 도메인; (h) 제3 도메인 링커; 그리고 (i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 제3 sdABD (sdABD-HSA); 이때 상기 제약된 Fv 도메인의 제1 가변 중 도메인과 제1 가변 경 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 모의 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 상기 제1 가변 중 도메인과 제1 모의 가변 경 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 상기 제1 가변 경 도메인과 제1 모의 가변 중 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고, 그리고 이때 다음 둘 중 하나다: (1) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-HER2 또는 sdABD-LyPD3이며, 그리고 상기 제2 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3 및 sdABD-Trop2으로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 (2) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 상기 제2 sdABD-TTA는 sdABD-HER2 또는 sdABD-LyPD3이다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 및 제2 sdABD-TTA는 각각 sdABD-LyPD3이다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 및 제2 sdABD-LPYD3은 동일하다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 및 제2 sdABD-LPYD3은 상이하다.
상기 융합 단백질의 일부 구체예들에서, (a) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-HER2이며, 그리고 상기 제2 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되거나; (b) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-LyPD3이며, 그리고 상기 제2 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되거나; (c) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되며, 그리고 상기 제2 TTA는 sdABD-HER2이거나; 또는 (d) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되며, 그리고 상기 제2 TTA는 sdABD-LyPD3이다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: (a) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (b) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (c) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (d) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (e) 서열 식별 번호: 142의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 143의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 144의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (f) 서열 식별 번호: 146의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 147의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 148의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (g) 서열 식별 번호: 150의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 151의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 152의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (h) 서열 식별 번호: 154의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 155의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 156의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (i) 서열 식별 번호: 158의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 159의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 160의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (j) 서열 식별 번호: 162의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 163의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 164의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (k) 서열 식별 번호: 166의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 167의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 168의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (l) 서열 식별 번호: 170의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 171의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 172의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (m) 서열 식별 번호: 174의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 175의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 176의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (n) 서열 식별 번호: 178의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 179의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 180의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (o) 서열 식별 번호: 182의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 183의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 184의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (p) 서열 식별 번호: 186의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 187의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 188의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (q) 서열 식별 번호: 190의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 191의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 192의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (r) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (s) 서열 식별 번호: 198의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 199의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 200의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (t) 서열 식별 번호: 202의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 203의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 204의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (u) 서열 식별 번호: 206의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 207의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 203의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 210의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 211의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 212의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (w) 서열 식별 번호: 214의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 215의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 216의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (x) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (y) 서열 식별 번호: 222의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 223의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 224의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (z) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (aa) 서열 식별 번호: 230의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 231의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 232의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트 (ab) 서열 식별 번호: 234의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 235의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 236의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ac) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; 그리고 (ad) 서열 식별 번호: 242의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 243의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 244를 갖는 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ae) 서열 식별 번호: 141; (af) 서열 식별 번호: 145; (ag) 서열 식별 번호: 149; (ah) 서열 식별 번호: 153; (ai) 서열 식별 번호: 157; (aj) 서열 식별 번호: 161; (ak) 서열 식별 번호: 165; (al) 서열 식별 번호: 169; (am) 서열 식별 번호: 173; (an) 서열 식별 번호: 177; (ao) 서열 식별 번호: 181; (ap) 서열 식별 번호: 185; (aq) 서열 식별 번호: 189; (ar) 서열 식별 번호: 193; (as) 서열 식별 번호: 197; (at) 서열 식별 번호: 201; (au) 서열 식별 번호: 205; (av) 서열 식별 번호: 209; (aw) 서열 식별 번호: 213; (ax) 서열 식별 번호: 217; (ay) 서열 식별 번호: 221; (az) 서열 식별 번호: 225; (ba) 서열 식별 번호: 229; (bb) 서열 식별 번호: 233; (bc) 서열 식별 번호: 237; 그리고 (bd) 서열 식별 번호: 241.
청구항 [00456]-[0027] 중 임의의 한 항의 융합 단백질, 이때 상기 sdABD-LyPD3은 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: (a) 서열 식별 번호: 118의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 119의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 120의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (b) 서열 식별 번호: 122의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 123의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 124의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (c) 서열 식별 번호: 126의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 127의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 128의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (d) 서열 식별 번호: 130의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 131의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 132의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (e) 서열 식별 번호: 134의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 135의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 136의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (f) 서열 식별 번호: 138의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 139의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 140의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (g) 서열 식별 번호: 117; (h) 서열 식별 번호: 121; (i) 서열 식별 번호: 125; (j) 서열 식별 번호: 129; (k) 서열 식별 번호: 133; 그리고 (l) 서열 식별 번호: 137.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-B7H3은 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: (i) 서열 식별 번호: 34의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 35의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 36의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 38의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 39의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 40의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 42의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 43의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 44의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 46의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 47의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 48의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 50의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 51의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 52의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vi) 서열 식별 번호: 54의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 55의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 56의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vii) 서열 식별 번호: 58의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 59의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 60의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ix) 서열 식별 번호: 33; (x) 서열 식별 번호: 37; (xi) 서열 식별 번호: 41; (xii) 서열 식별 번호: 45; (xiii) 서열 식별 번호: 49; (xiv) 서열 식별 번호: 53; 그리고 (xv) 서열 식별 번호: 57.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-CA9는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: (i) 서열 식별 번호: 102의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 103의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 104의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 106의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 107의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 108의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 110의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 111의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 112의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 114의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 115의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 116의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 101; (vi) 서열 식별 번호: 105; (vii) 서열 식별 번호: 109; 그리고 (viiii) 서열 식별 번호: 113.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EGFR은 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: (i) 서열 식별 번호: 2의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 3의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 4의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 6의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 7의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 8의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 10의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 11의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 12의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 14의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 15의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 16의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 18의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 19의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 20의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vi) 서열 식별 번호: 1; (vii) 서열 식별 번호: 5; (viii) 서열 식별 번호: 9; (ix) 서열 식별 번호: 13; 그리고 (x) 서열 식별 번호: 17.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EpCAM은 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: (i) 서열 식별 번호: 62의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 63의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 64의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 66의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 67의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 68의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 70의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 71의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 72의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 74의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 75의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 76의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 496의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 497의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 498의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vi) 서열 식별 번호: 61; (vii) 서열 식별 번호: 65; (viii) 서열 식별 번호: 69; (ix) 서열 식별 번호: 73; 그리고 (x) 서열 식별 번호: 495.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-FOLR1은 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: (i) 서열 식별 번호: 22의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 23의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 24의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 26의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 27의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 28의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 30의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 31의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 32의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 21; (v) 서열 식별 번호: 25; 그리고 (vi) 서열 식별 번호: 29.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-Trop2는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다: (i) 서열 식별 번호: 78의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 79의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 80의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 82의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 83의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 84의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 86의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 87의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 88의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 90의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 91의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 92의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 94의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 95의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 96의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vi) 서열 식별 번호: 98의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 99의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 100의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vii) 서열 식별 번호: 77; (viii) 서열 식별 번호: 81; (ix) 서열 식별 번호: 85; (x) 서열 식별 번호: 89; (xi) 서열 식별 번호: 93; 그리고 (xii) 서열 식별 번호: 97.
일부 구체예들에서, 상기 제1 가변 중 도메인은 상기 제1 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있으며, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 가변 중 도메인은 상기 제1 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있으며, 상기 모의 가변 중 도메인은 상기 모의 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 가변 경 도메인은 상기 제1 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있으며, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 가변 경 도메인은 상기 제1 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있으며, 상기 모의 가변 중 도메인은 상기 모의 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있다.
일부 구체예들에서, 상기 HSA에 결합하는 제3 sdABD는 다음을 포함하는 아미노산 서열을 갖는다: (a) 다음으로 구성된 군에서 선택된 제3 sdABD: (i) 서열 식별 번호: 246의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 247의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 248의 sdCDR3, 및 (ii) 서열 식별 번호: 250의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 251의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 252의 sdCDR3; 또는 (b) 서열 식별 번호: 245 및 서열 식별 번호: 249로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열.
일부 구체예들에서, 상기 절단가능한 링커는 서열 식별 번호: 339-408 및 532-535로 구성된 군에서 선택된 절단 도메인 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 절단가능한 링커는 MMP2, MMP9, 메프린 A, 메프린 B, 카텝신 S, 캡테프신 K, 캡테신 L, 그랜자임 B, uPA, 칼레크레인7, 마트립타제, 및 트롬빈으로 구성된 군에서 선택된 인간 프로테아제에 의해 절단된다.
일부 구체예들에서, 상기 융합 단백질들은 서열 식별 번호: 453, 서열 식별 번호: 454, 서열 식별 번호: 455, 서열 식별 번호: 456, 서열 식별 번호: 457, 및 서열 식별 번호: 458로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
기술된 임의의 융합 단백질들을 인코딩하는 핵산이 본원에 제공된다. 기술된 임의의 핵산들을 포함하는 발현 벡터가 본원에 제공된다. 기술된 임의의 발현 벡터들을 포함하는 숙주 세포가 본원에 제공된다.
일부 측면들에서, 본 명세서의 융합 단백질을 만드는 방법이 제공되며, 이 방법은 다음을 포함한다: (i) 상기 융합 단백질이 발현되는 조건 하에 기술된 숙주 세포를 배양하고, 그리고 (ii) 상기 융합 단백질을 회수한다.
일부 측면들에서, 인간 LyPD3에 결합하는, 다음을 포함하는 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD-LyPD3)이 제공된다: (i) 서열 식별 번호: 117, 서열 식별 번호: 121, 서열 식별 번호: 125, 서열 식별 번호: 129, 서열 식별 번호: 133 및, 서열 식별 번호: 137로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열, 또는 (ii) 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRs 세트: (a) 서열 식별 번호: 118의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 119의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 120의 sdCDR3; (b) 서열 식별 번호: 122의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 123의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 124의 sdCDR3; (c) 서열 식별 번호: 126의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 127의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 128의 sdCDR3; (d) 서열 식별 번호: 130의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 131의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 132의 sdCDR3; (e) 서열 식별 번호: 134의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 135의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 136의 sdCDR3; 그리고 (f) 서열 식별 번호: 138의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 139의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 140의 sdCDR3.
상기 기술된 단일 도메인 항원 결합 도메인들 (sdABDs)중 임의의 도메인을 인코딩하는 핵산이 또한 제공된다. 이들 핵산 중 임의의 것을 포함하는 발현 벡터가 또한 제공된다. 기술된 임의의 발현 벡터들을 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
일부 측면들에서, 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD)을 만드는 방법이 제공되며, 이 방법은 다음을 포함한다: (a) 상기 sdABD가 발현되는 조건 하에 기술된 임의의 숙주 세포를 배양하고, 그리고 (b) 상기 sdABD를 회수한다.
상기 기술된 융합 단백질들 중 임의의 단백질 또는 상기 기술된 임의의 단일 도메인 항원 결합 도메인들 (sdABDs)을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
일부 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함한다.
일부 측면들에서, 대상체의 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 기술된 융합 단백질들 중 임의의 단백질, 기술된 단일 도메인 항원 결합 도메인들 (sdABDs) 중 임의의 도메인, 또는 본 명세서의 약제학적 조성물 중 임의의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 프로테아제 활성화의 "형태 1" 유형을 도시하며, 이는 본원에서 “제약된, 절단가능한 구조체들” 또는 “cc 구조체들”로 지칭되다. 이 구체예에서, 대표 구조체에는 두 개 TTA에 대한 ABDs가 내포된다 (도 1에 도시됨, 둘 다 동일하지만, 본원에서 설명된 대로 상이할 수 있다). 절단 시, 이 전구약물 구조체는 3개 성분으로 쪼개지는데, 하나는 도메인 링커를 통하여 αCD3의 활성 VH에 연계된 α-TTA 도메인을 함유하며, 두 번째 성분은 도메인 링커를 통하여 αCD3의 활성 VL에 연계된 α-TTA 도메인을 함유하며, 그리고 비활성 VH 및 VL에 연계된 반감기 연장 도메인을 포함하는 "잔유물(leftover)"이다. 그 다음, 상기 두 개의 활성 가변 도메인들은 기능적 항-CD3 결합 도메인을 형성하기 위해, 자유롭게 연합된다. “형태 1”구체예들에서, 생성된 활성 성분은 3가(trivalent)이다: CD3에 대한 1가 결합과 TTA에 대한 2가 결합이 있어, 이중특이적 결합 단백질이 되는데, 일부 경우들에서 이들 3가는 삼중특이적일 수 있으며, 이때 CD3에 1가 결합, 제1 TTA에 1가 결합, 그리고 제2 TTA에 1가 결합이 된다. 도 1은 반감기 연장 도메인으로써 항-인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인을 또한 보여주는데, 많은 구체예들에서 본원에서 sdABD로 특정되며, 본원에서 논의된 바와 같이, 이는 임의선택적이거나 및/또는 다른 반감기 연장 도메인들로 대체될 수 있으며; 추가적으로, 상기 반감기 연장 도메인은 이 구조체에 대해 또한 N-말단이거나, 또는 마찬가지로 내부에 있을 수도 있다. 도 1은 Fv의 VH 및 VL 그리고 상기 모의 Fv의 iVH 및 iVL를 특정 순서, 예를 들자면, N-말단으로부터 C-말단 방향으로, VH-링커-VL (그리고 iVL-링커-iVH)를 보여주는데, 이는 당분야 당업자들이 인지할 수 있으며, 이또한 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안적으로, 이들 Fv 중 하나는 하나의 방향에 있을 수 있고, 다른 하나는 다른 방향에 있을 수 있지만, 여기에 표시된 방향에서 단백질의 발현은 놀랍게도 다른 방향보다 더 높았다.
도 2는 본 발명의 프로테아제 활성화의 "형태 2" 유형을 도시하며, 이는 본원에서 “제약된, 절단불가능한 구조체들”, 또는 “CNCL 구조체들”로 지칭되며, 또한 본원에서 논의된 바와 같이, 본원에서 또한 “이량체화 구조체들”로 지칭된다. 이들 구조체는 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 이성화되지 않는다. 절단 시, 두 전구약물 구조체는 네 가지 성분들로 쪼개지며, 두 개 반감기 연장 도메인들 (이 경우에서, HSA에 대한 sdABDs)은 두 개 모의 도메인에 연계되며 (이들은 링커들의 길이 및 비활성화 돌연변이에 따라, 자가-연합될 수도 있거나, 또는 그러지 못 할 수도 있음), 그리고 이량체성 활성 모이어티자가-어셈플리하는 두 개 활성 모이어티는 4개의 항-TTA 도메인(이들은 모두 동일할 수 있거나, 또는 두 개는 동일하고, 다른 두개는 상이할 수 있다)을 함유한다. “형태 2”구체예들에서, 생성된 활성 성분은 6가(hexavalent)이다: CD3에 대한 2가 결합과 TTA에 대한 4가 결합이 있어, 이중특이적 결합 단백질이 되는데, 일부 경우들에서 이들 6가는 삼중특이적일 수 있으며, 이때 CD3에 2가 결합, 제1 TTA에 2가 결합, 그리고 제2 TTA에 2가 결합이 된다. 도 2은 반감기 연장 도메인으로써 항-인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인을 또한 보여주는데, 많은 구체예들에서 본원에서 sdABD로 특정되며, 본원에서 논의된 바와 같이, 이는 임의선택적이거나 및/또는 다른 반감기 연장 도메인들로 대체될 수 있으며; 추가적으로, 상기 반감기 연장 도메인은 이 구조체에 대해 또한 N-말단이거나, 또는 마찬가지로 내부에 있을 수도 있다. 도 2은 Fv의 VH 및 VL 그리고 상기 모의 Fv의 iVH 및 iVL를 특정 순서, 예를 들자면, N-말단으로부터 C-말단 방향으로, VH-링커-VL (그리고 iVL-링커-iVH)를 보여주는데, 이는 당분야 당업자들이 인지할 수 있으며, 이또한 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안적으로, 이들 Fv 중 하나는 하나의 방향에 있을 수 있고, 다른 하나는 다른 방향에 있을 수 있지만, 여기에 표시된 방향에서 단백질의 발현은 놀랍게도 다른 방향보다 더 높았다.
도 3A-3B는 구조체들의 “형태 3”유형을 도시하는데, 이들은 때로 본원에서 개괄된 바와 같이, “반쪽(hemi)-구조체들” 또는 “hemi-COBRA™”로 지칭될 수 있는데, 그 이유는 이들은 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이 함께, MCE 치료제를 구성하는 2개의 상이한 폴리펩티드 쇄이기 때문이다. 이 구체예에서, 이들 구조체는 쌍으로 전달되고, 이때 사전-절단 분자내 자가-어셈블리로 인하여 비활성 항-CD3 Fv 도메인이 생성된다. 절단 시, 상기 불활성 가변 도메인들이 방출되고, 그 다음 두 개 활성 가변 도메인들은 분자간 어셈블리하여, 활성 항-CD3 결합 도메인을 형성한다. 상기 두 개 sdABD-TTAs는 종양 세포 표면 상의 대응하는 수용체에 결합하고, 프로테아제에 의해 분열된다. 이로써 상기 분자들이 활성 항-CD3 도메인의 조립이 선호되는 물리적 제자리를 잡기 때문에, 분자간 어셈블리가 허용된다. 형태 1 및 형태 2에 대해, 이 구체예예에서, 가변 도메인들의 N-말단에서 C-말단으로의 순서는 역전될 수 있거나 또는 물론 혼합될 수도 있다. 더욱이, 상기 sdABD(HSA)는 각 반쪽-구조체의 N-말단 또는 C-말단에 있을 수 있다. Pro16은 C 말단에 상기 sdABD(HSA)를 보유하고, Pro17은 N-말단에 이를 보유하고 있다. Pro19는 C 말단에 상기 sdABD(HSA)를 보유한다. 도 3A는 반쪽-구조체 당 단일 sdABD-TTA 도메인을 갖는 형태 3의 구조체들을 보여주고, 도 3B는 “듀얼 표적화” 또는 “헤테로-표적화” 형태에서 반쪽-구조체당 두 개 sdABD-TTAs를 갖는 형태 3 구조체들을 보여준다. 도 3B는 두 개의 TTAs로써 FOLR1과 EGFR을 사용하지만, 본원에서 개략적으로 설명된 다른 조합도 사용할 수 있음을 주지해야 한다.
도 4는 구조체들의 "형태 4" 유형을 도시하는데, 이는 “형태 2”구조체들과 유사하지만, 그러나 오로지 단일 sdABD-TTA를 갖는다. 이 도면은 EGFR에 대한 sdABD-TTA를 보여주지만, 당업자라면 알 수 있듯이 다른 TTA도 마찬가지로 사용될 수 있다. 절단 시, 상기 전구약물 구조체는 두 개 성분으로 쪼개지며, 모의 Fv에 연계된 반감기 연장 도메인 (이 경우, HSA에 대한 sdABDs), 그리고 활성 모이어티가 되며, 이는 상이한 절단된 분자로부터 유래된 제2 활성 모이어티 존재 하에서, 두 개 항-TTA 도메인들을 함유하는 이량체성 활성 모이어티로 자가-어셈블리된다. “형태 4”구체예들에서, 생성된 활성 성분은 4가이다: CD3에 대해 2가 결합이며, TTA에 대해 2가 결합으로, 이중특이적 결합 단백질이 생성된다는 점을 주지해야 한다. 도 4은 반감기 연장 도메인으로써 항-인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인을 또한 보여주는데, 많은 구체예들에서 본원에서 sdABD(½)로 특정되며, 본원에서 논의된 바와 같이, 이는 임의선택적이거나 및/또는 다른 반감기 연장 도메인들로 대체될 수 있으며; 추가적으로, 상기 반감기 연장 도메인은 이 구조체에 대해 또한 N-말단이거나, 또는 마찬가지로 내부에 있을 수도 있다. 도 4은 Fv의 VH 및 VL 그리고 상기 모의 Fv의 iVH 및 iVL를 특정 순서, 예를 들자면, N-말단으로부터 C-말단 방향으로, VH-링커-VL (그리고 iVL-링커-iVH)를 보여주는데, 이는 당분야 당업자들이 인지할 수 있으며, 이또한 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안적으로, 이들 Fv 중 하나는 하나의 방향에 있을 수 있고, 다른 하나는 다른 방향에 있을 수 있지만, 여기에 표시된 방향에서 단백질의 발현은 놀랍게도 다른 방향보다 더 높았다.
도 5A-5M은 본 발명의 다수의 단일 도메인 종양 표적 항원 결합 도메인 (sdTTA-ABDs) 서열을 도시하며, 이때 CDRs은 밑줄로 표시된다. 본원에서 더 자세히 설명되어 있듯이, 이들 도메인은 본 발명은 “형태 1”,“형태 2”,“형태 3”및 “형태 4”성향을 비롯한, 본 발명의 광범위한 배열로 어셈블리될 수 있다.
도 6은 다수의 반감기 연장 도메인들을 도시한다.
7A 및 7B는 다수의 αCD3 가변 중 도메인들과 가변 경 도메인들이 도시되는데, 여기에는 활성 도메인 (예를 들자면, "VL" 또는 "VH", 때때로 또한 "aVL" 또는 "aVH"로도 지칭됨) 및 비활성 도메인 (예를 들자면, "VLi" 또는 "VHi", 때때로 또한 "iVL" 또는 "iVH"로도 지칭됨)이 내포된다. CDRs은 밑줄로 표시된다.
도 8A-8D는 다수의 적합한 프로테아제 절단 부위를 도시한다. 당업자라면 알 수 있듯이, 이들 절단 부위는 절단가능한 링커로 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 예를 들면 보다 유연한 절단 가능한 링커가 필요한 경우, 이들 절단 부위에 대한 N-말단 및 C-말단 중 하나 또는 둘 모두에 추가 아미노산 (일반적으로, 글리신 및 세린)이 있을 수 있다.
도 9A-9V는 본 발명의 다수의 서열을 나타내는데, 물론 다수의 추가 서열이 서열 목록에서도 볼 수 있다. CDRs은 굵게, 밑줄로 표시되며, 링커들은 이중 밑줄로 표시되고 (절단가능한 링커들은 기울기체 형태로, 이중 밑줄로 표시된다), 그리고 도메인 분리는 “/”로 표시된다. 모든 His6 태그는 정제 태그이며, 뿐만 아니라 인간의 면역원성 감소에 사용될 수 있으므로, 선택 사항이다.
도 10A-10EE에서는 다수의 sdABD-B7H3 및 모의 Fv 도메인 (예를 들자면, Vli2/Vhi2 도메인들)을 포함하는, 예시적인 형태 2 구조체들의 아미노산 서열들을 도시한다.
도 11은 COBRA 디자인과 예측된 폴딩 기전을 보여주며, 상단에 절단되지 않은 분자의 예측된 구조가 있으며, 이것은 여전히 종양 항원(MVC-101의 경우, EGFR)에 여전히 결합하고, CD3에 결합은 손상되며, 그리고 인간 혈청 알부민에는 결합한다. 가운데 도면은 예측된 절단 산물을 나타내고, 왼쪽은 활성 이량체를 나타낸다.
도 12A-12Q는 본 발명의 일부 COBRAs의 추가 서열을 도시한다.
도 13은 본 발명의 형태 2 구조체들이 일단 절단되고, 이량체화되면, 이를 주입한 마우스로부터 빠르게 제거됨을 보여준다.
도 14는 Pro225의 결합 동역학을 보여준다.
도 15A-15B에서는 형태 2 구조체들, 이 경우 Pro225가 마우스에서 확립된 고형 종양을 퇴행시킨다는 것을 보여준다.
도 16A-16B에서는 본 발명의 형태 2 구조체들, 이 경우 Pro225는 활성 T 세포의 본질적 개입체(engager)에 비해 내약성의 증가를 보여준다는 것이 도시된다. 도 16C 및 16D는 Pro225로 처리하면 본질적으로 이중특이적 활성에 비해, 마우스에서 더 낮은 사이토킨 방출을 야기함을 보여준다. Pro 225는 NHP에서 IL2, TNFa 및 IL10을 유도하지 않으며, 본질적 활성인 T 세포 개입체와 비교하여, 마우스에서 마우스 IL6를 유도하지 않는다.
도 17에서는 실시예 2에 요약된 바와 같이, T 세포 의존적 세포성 독성(TDCC) 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro233은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEGFR 구조체이며; Pro565는 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM (h664) 구조체이며; Pro566은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM (h665) 구조체이며; Pro623은 MMP9 부위를 갖는 aEGFR 및 aEpCAM (h664)의 헤테로COBRA이며; 그리고 Pro624는 aEGFR 및 aEpCAM (h665)의 헤테로COBRA 이며, MMP9 부위를 갖는다.
도 18에서는 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro233은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEGFR 구조체이며; Pro311은 MMP9 절단 부위를 갖는 aFOLR1 구조체이며; 그리고 Pro421은 a aEGFR 및 aFOLR1의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖는다.
도 19에서는 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro225는 MMP9 절단 부위를 갖는 aB7H3 구조체이며; Pro566은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM 구조체이며; Pro656은 aB7H3 및 aEpCAM의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖고; 그리고 Pro658은 aEpCAM 및 aB7H3의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖는다.
도 20에서는 두 개의 상이한 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro225는 MMP9 절단 부위를 갖는 aB7H3 구조체이며; Pro566은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM 구조체이며; 그리고 Pro656은 aB7H3 및 aEpCAM의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖는다. HT29는 Raji 세포 계통과 달리, 마우스에서 우수한 이종이식편(xenografts)을 만드는 상피 세포계통이다. HT29는 두 표적 유전자들 (B7H3 및 EpCAM)을 모두 발현시키고, 이 경우, B7H3 발현은 CRISPR를 이용하여 녹-아웃시켰다. 따라서, 상기 헤테로COBRA 및 EpCAM 단일 표적화 COBRA는 이 둘 모두를 사멸시켰지만, 한편 B7H3 단일 표적화 COBRA는 그렇지 못했다.
도 21에서는 EpCAM 발현은 높고, Trop2 발현은 낮은 HT29 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro824는 MMP9 링커 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2이다. Pro825는 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2 (예를 들자면, 절단불가능한 대조군 구조체)이다. Pro826은 MMP9 링커를 갖는 aTrop2 X aEpCAM 헤테로COBRA이다. Pro827은 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aTrop2 X aEpCAM (절단불가능한 대조군 구조체)이다. Pro677은 aTrop2/MMP9 COBRA이며, Pro566은 aEpCAM/MMP9 COBRA이다. 두 항원의 수준이 가변적이기 때문에, 상기 헤테로COBRAs는 양호한 사멸을 유지하지만, 한편 상기 모노특이적 (예를 들자면, 단일 종양 항원 표적화) COBRAs의 사멸은 가변적이다. 상기 모노특이적 COBRAs는 이들의 특이적 항원의 발현 수준이 떨어질 때 (이 경우 Trop2), 마찬가지로 사멸시키지 못하고; 도 22 및 도 23에서도 마찬가지다.
도 22에서는 EpCAM 발현은 높고, Trop2 발현은 매우 낮은 HT116 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro824는 MMP9 링커 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2이다. Pro825는 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2 (절단불가능한 대조군)이다. Pro826은 MMP9 링커 헤테로COBRA를 갖는 aTrop2 X aEpCAM이다. Pro827은 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aTrop2 X aEpCAM (절단불가능한 대조군)이다. Pro677은 aTrop2/MMP9 모노-특이적 COBRA이며, Pro566은 aEpCAM/MMP9 모노-특이적 COBRA이다.
도 23에서는 EpCAM 발현은 중간 수준이고, Trop2 발현은 높은 BXPC3 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro824는 MMP9 링커 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2이다. Pro825는 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2 (절단불가능한 대조군)이다. Pro826은 MMP9 링커 헤테로COBRA를 갖는 aTrop2 X aEpCAM이다. Pro827은 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aTrop2 X aEpCAM (절단불가능한 대조군)이다. Pro677은 aTrop2/MMP9 모노-특이적 COBRA이며, Pro566은 aEpCAM/MMP9 모노-특이적 COBRA이다.
도 24에서는 실시예 3의 프로토콜 2를 이용하여, MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM COBRA의 생체내 효능을 보여준다. Pro566은 LoVo 종양, 뿐만 아니라 HT29, BxPC3 및 SW403 종양 이종이식편에서 효능을 보였다.
도 25에서는 실시예 3의 프로토콜 2를 이용하여, MMP9 절단 부위를 갖는 aTrop2 COBRA의 생체내 효능을 보여준다. Pro677은 BxPC3 종양, 뿐만 아니라 HCC827 종양 이종이식편에서 효능을 보였다.
도 26에서는 실시예 3의 프로토콜 3를 이용하여, MMP9 절단 부위를 갖는 aB7H3 COBRA의 생체내 효능을 보여준다. Pro225는 A549 종양에서 효능을 보였다.
도 27A-27E는 두 개의 sdABD-HER2 (aHer2 hVIB1139)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 T-세포 의존적 세포성 세포독성 (TDCC) 분석에서 인간 또는 시아노 HER2를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 27A: 인간 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 27B: 시아노 Her2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 27C: Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 27D: HER2의 발현이 높은 SKOV3 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 27E: HER2의 발현이 낮은 HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro1123 NCL (절단불가능한 대조군), Pro1117 MMP9 (절단안된 MMP9-함유하는 COBRA) 또는, Pro1117 MMP9cl (절단된 MMP9-함유하는 COBRA), 또는 Pro1060 Pro51 형태 (US2020/0347132 및 WO2020/181140에서 기술된 바와 같은, 항-EGFR x CD3 양성 대조군 Pro51와 유사한 형태의 양성 대조군) 및 Pro1069 AD (오로지 활성 도메인 뿐). Pro1117의 아미노산 서열은 도 74 및 서열 식별 번호: 493에 제공된다.
도 28A-28E는 두 개의 sdABD-HER2 (aHer2 h1159)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 HER2를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 28A: 인간 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 28B: 시아노 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 28C: Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 28D: HER2의 발현이 높은 SKOV3 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 28E: HER2의 발현이 낮은 HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro1110 NCL, Pro1109 MMP9, Pro1109 MMP9cl, Pro 1062 Pro51 (US2020/0347132 및 WO2020/181140에서 기술된 항-EGFR x CD3 양성 대조군 Pro51과 유사한 형태의 양성 대조군) 및 Pro1071 AD. Pro1109의 아미노산 서열은 도 73 및 서열 식별 번호: 491에 제공된다.
도 29A-29E는 두 개의 sdABD-HER2 (aHER2 h1162)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 HER2를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 29A: 인간 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 29B: 시아노 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 29C: Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 29D: HER2의 발현이 높은 SKOV3 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 29E: HER2의 발현이 낮은 HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro1112 NCL, Pro1111 MMP9, Pro 1111 MMP9cl, Pro1064 Pro51 및 Pro1073 AD. Pro1111의 아미노산 서열은 도 73 및 서열 식별 번호: 492에 제공된다.
도 30A-30E는 두 개의 sdABD-HER2 (aHer2 h1156)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 조건부로 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 HER2를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 30A: 인간 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 30B: 시아노 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 30C: Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 30D: HER2의 발현이 높은 SKOV3 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 30E: HER2의 발현이 낮은 HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro1124 NCL, Pro1118 MMP9, Pro 1118 MMP9cl 및 Pro106 Pro51. Pro1118의 아미노산 서열은 도 74 및 서열 식별 번호: 494에 제공된다.
도 31A-31C는 TDCC 분석에서 aHER2 Pro51 융합 단백질의 결과가 양호한 활성 및 시아노몰구스 교차-반응성을 설명하기 위하여 선별된 Pro1043 VIB1139, Pro 1044 VIB1156, Pro1045 VIB1159 및 Pro1047 VIB1162로 이어지고, 반면 Pro1036 VIB1055 및 Pro1038 VIB1059는 빈약한 활성을 보였음을 나타내는 일련의 그래프들이다.
도 32는 HER2/MMP9 COBRA는 확립된 N87 이종이식편을 퇴행시킨다는 것을 보여주는 그래프다. Pro1118은 100ug/kg의 투여분량에서 이 분석에 이용되었다.
도 33은 HER2/MMP9 COBRA PK는 뮤린 HER2 결합과 일관됨을 보여주는 그래프다. Pro1111은 30ug/kg의 투여분량에서 이 분석에 이용되었다.
도 34는 각종 HER2 sdAbs의 에피토프 비닝(binning)을 도시하는 표이다. 100 nM에서 경쟁 항체들이 333nM의 포화 항체들과 함께 테스트되었다. 상기 테스트된 aHER2 항체들은 다음과 같다: VIB1121, VIB1139, VIB1058, VIB1097, 트라스투주맙, VIB1156, VIB1160, VIB1159, 및 VIB1162. "B"는 경쟁 Ab의 결합을 의미하고, "NB"는 경쟁 Ab의 결합 없음을 의미한다.
도 35는 각종 HER2 sdAbs의 에피토프 비닝(binning)을 도시하는 표이다. 100 nM에서 경쟁 항체들이 333nM의 포화 항체들과 함께 테스트되었다. 상기 테스트된 항체들은 다름과 같다: Pro1118, Pro1111, 트라스투주맙, 및 페르투주맙. "B"는 경쟁 Ab의 결합을 의미하고, "NB"는 경쟁 Ab의 결합 없음을 의미한다.
도 36은 HER2 sdAb h1156 (서열 식별 번호: 503) 및 HER2 sdAb h1162 (서열 식별 번호: 511)의 에피토프 멥핑을 위한 아미노산들 위치 및 서열 목록이다.
도 37은 Pro51 형태에서 HER2 sdAbs의 친화성을 도시하는 표이다. 각종 sdAb 및 융합 단백질들 조합이 인간, 시아노 및 마우스에서 평가되었다. 상기 조합은 다음과 같다: 1055와 Pro1036; 1058과 Pro1037; 1059와 Pro1038; 1091과 Pro1039; 1092와 Pro1040; 1097과 Pro1041; 1121과 Pro1042; 1139와 Pro1043; 1156과 Pro1044; 1159와 Pro1045; 1160과 Pro1046; 1162와 Pro1047; h1058과 Pro1056; h1092와 Pro1057; h1097과 Pro1058; h1121과 Pro1059; h1139와 Pro1060; h1156과 Pro1061; h1159와 Pro1062; h1160과 Pro1063; 그리고 h1162와 Pro1064.
도 38A-38C는 두 개의 sdABD-CA9 (aCA9 h407)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 38A: 인간 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 38B: 시아노 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 38C: HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro514 NCL, Pro518 MMP9, Pro518 MMP9cl, Pro511 Pro51, 및 Pro521 AD. Pro518의 아미노산 서열은 도 10AA 및 서열 식별 번호: 331에 제공된다.
도 39A-39C는 두 개의 sdABD-CA9 (aCA9 h445)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 39A: 인간 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 39B: 시아노 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 39C: HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro515 NCL, Pro519 MMP9, Pro519 MMP9cl, 및 Pro512 Pro51. Pro519의 아미노산 서열은 도 10BB 및 서열 식별 번호: 332에 제공된다.
도 40A-40C는 두 개의 sdABD-CA9(aCA9 h456)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 40A: 인간 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 40B: 시아노 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 40C: HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro1095 NCL, Pro516 MMP9, Pro516 MMP9cl, 및 Pro509 Pro51. Pro516의 아미노산 서열은 도 10Z 및 서열 식별 번호: 329에 제공된다.
도 41A-41C는 두 개의 sdABD-CA9 (aCA9 h476)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 41A: 인간 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 41B: 시아노 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 41C: HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 Pro513 NCL, Pro517 MMP9, Pro517 MMP9cl, Pro520 AD 및 Pro510 Pro51이다. Pro517의 아미노산 서열은 도 10AA 및 서열 식별 번호: 330에 제공된다.
도 42는 Pro51 형태에서 CA9 sdAbs의 친화성을 도시하는 표이다. 각종 sdAbs, sdAbs의 조합, 그리고 융합 단백질들이 인간, 시아노 및 마우스에서 평가되었다. 상기 sdAbs는 h407, h445, h456, h472와 h476이며, 상기 조합은 h445와 Pro512; h456과 Pro509; 그리고 h476과 Pro510이다.
도 43A-43B는 CA9/MMP9 헤테로-COBRAs가 확립된 종양 이종이식편을 퇴행시켰다는 것을 설명하는 일련의 그래프들이다. Pro513, 절단불가능한 대조군, Pro517 및 Pro518이 모두 300ug/kg의 투여 분량으로 존재 하에서 종양 SNU-16. Pro513 및 Pro517 모두 100ug/kg의 투여 분량으로 존재 하에서 종양 786-O.
도 44는 CA9/MMP9 헤테로-COBRAs를 보여주는 그래프다. Pro516의 PK는 이것이 마우스 CA9 단백질에 결합한다는 것과 일치한다. Pro517 및 Pro 516은 100 ug/kg의 투여분량으로 이용되었다.
도 45A-45D는 EGFR/EpCAM 헤테로-COBRAs가 하나의 항원 또는 두 항원을 모두 발현시키는 Raji 세포의 TDCC를 유도하였음을 보여주는 일련의 그래프들이다. Raji-부모계 세포 (도 45A), Raji-EGFR 세포 (도 45B), Raji-EpCAM 세포 (도 45C), 및 Raji-EGFR/EpCAM 세포 (도 45D)는 모노-특이적 COBRAs (Pro233 EGFR/EGFR 모노-특이적 COBRAs) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM 모노-특이적 COBRAs)으로, 그리고 헤테로-COBRAs (Pro624 EGFR/EpCAM 헤테로-COBRAs) 및 Pro698 (EpCAM/EGFR 헤테로-COBRAs)으로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다.
도 46A-46C는 EGFR sdABD hD12 및 EpCAM sdABD h665을 포함하는 EGFR/EpCAM 헤테로-COBRAs는 이둘 두 항원 모두를 발현시키는 HT29 세포 상에서 TDCC를 유도하였음을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 46A: EGFR/EpCAM 헤테로-COBRA는 Pro623 MMP9, 절단된 Pro623, Pro625 NCL, 그리고 대조군으로써 완충액으로 처리되었다. 도 46B: EGFR/EpCAM 헤테로-COBRA (EpCAM sdABD h665/EGFR sdABD hD12)는 Pro698 MMP9, Pro698 MMP9cl, Pro699 NCL, 그리고 대조군으로써 완충액으로 처리되었다. 도 46C: EGFR/EpCAM 헤테로-COBRA (hD12/h665)는 Pro624 MMP9, Pro624 MMP9cl, Pro626 NCL, 그리고 대조군으로써 완충액으로 처리되었다. Pro624의 아미노산 서열은 도 10W 및 서열 식별 번호: 323에 제공된다. Pro623의 아미노산 서열은 도 10X 및 서열 식별 번호: 322에 제공된다. Pro698의 아미노산 서열은 도 10X 및 서열 식별 번호: 324에 제공된다.
도 47A-47C는 EGFR/FOLR1 헤테로-COBRA가 하나의 항원 또는 두 항원을 모두 발현시키는 Raji 세포의 TDCC를 유도하였음을 보여주는 일련의 그래프들이다. Raji-EGFR 세포 (도 47A), Raji-FOLR1 세포 (도 47B), Raji-EGFR/FOLR1 세포 (도 47C)는 모노-특이적 COBRAs로 테스트되었다: Pro233 (EGFR/EGFR) 및 Pro311 (FOLR1/ FOLR1) 그리고 헤테로-COBRAs를 갖는: Pro421 (EGFR/FOLR1) 및 Pro420 (FOLR1/EGFR). 모든 COBRAs는 사전-절단되었다. Pro420의 아미노산 서열은 도 9G 및 서열 식별 번호: 421에 제공된다. Pro421의 아미노산 서열은 도 9G 및 서열 식별 번호: 422에 제공된다. Pro233의 아미노산 서열은 도 9D 및 서열 식별 번호: 415에 제공된다. Pro311의 아미노산 서열은 도 9D 및 서열 식별 번호: 416에 제공된다.
도 48A-48C는 aFOLR1/aEGFR 헤테로-COBRA를 포함하는 EGFR D12 및 FOLR1 h59-3은 FOLR1 및 EGFR를 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 48A: H292 세포들은 모노-특이적 COBRAs: Pro214 NCL (EGFR D12), Pro186 MMP9 (EGFR D12), 및 Pro186 MMP9cl (EGFR D12)로 테스트되었다. 도 48B: H292 세포들은 모노-특이적 COBRAs: Pro303 NCL (FOLR1 h59-3), Pro312 MMP9 (FOLR1 h59-3), 및 Pro312 MMP9cl (FOLR1 h59-3)로 테스트되었다. 도 48C: H292 세포들은 헤테로-COBRAs: Pro550 NCL (EGFR D12/FOLR1 h59-3), Pro551 MMP9 (EGFR D12/FOLR1 h59-3), 및 Pro551 (MMP9cl EGFR D12/FOLR1 h59-3)로 테스트되었다. Pro551의 아미노산 서열은 도 10V 및 서열 식별 번호: 320에 제공된다.
도 49A-49D는 aFOLR1(h77.2)/aEGFR (hD12)이 FOLR1 및 EGFR를 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 49A: H292 세포는 모노-특이적 COBRAs: Pro600 NCL (EGFR/EGFR), Pro233 MMP9 EGFR/EGFR, 및 Pro233 MMP9cl (EGFR/EGFR)로 테스트되었다. 도 49B: H292 세포는 모노-특이적 COBRAs: Pro299 NCL FOLR1/FOLR1, Pro311 MMP9 (FOLR1/FOLR1), 및 Pro311 MMP9cl (FOLR1/FOLR1)로 테스트되었다. 도 49C: H292 세포는 헤테로-COBRAs: Pro420 MMP9 (FOLR1/EGFR), 및 Pro420 MMP9cl (FOLR1/EGFR)로 테스트되었다. 도 49D: H292 세포는 헤테로-COBRAs: Pro421 MMP9 (EGFR/FOLR1), 및 Pro421 MMP9cl (EGFR/FOLR1)로 테스트되었다. Pro420의 아미노산 서열은 도 9G 및 서열 식별 번호: 421에 제공된다. Pro421의 아미노산 서열은 도 9G 및 서열 식별 번호: 422에 제공된다.
도 50은 EGFR/FOLR1 헤테로COBRA vs Pro51 형태 분자들의 친화성을 열거하는 표이다.
도 51A-51D는 Pro566 aEpCAM (h664)이 EpCAM을 발현시키는 EpCAM Raji 형질감염체 및 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. Trop2-Raji 세포 (도 51A), EpCAM-Raji 세포 (도 51B), SKOV3 세포 (도 51C), 및 HT29 세포 (도 51D)는 모두 Pro566 및 절단된 Pro566 (Pro566cl)로 테스트되었다.
도 52A-52D는 Pro677 aTrop2 (h557)이 Trop2를 발현시키는 Trop2 Raji 형질감염체 및 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. Trop2-Raji 세포 (도 52A), EpCAM-Raji 세포 (도 52B), SKOV3 세포 (도 52C), 및 HT29 세포 (도 52D)는 모두 Pro677 및 절단된 Pro677 (Pro677cl.)로 테스트되었다.
도 53A-53D는 Pro824 aEpCAM (h664)/aTROP2 (h557)이 TROP2 및 EpCAM을 모두 발현시키는 Raji 형질감염체 및 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. Trop2-Raji 세포 (도 53A), EpCAM-Raji 세포 (도 53B), SKOV3 세포 (도 53C), 및 HT29 세포 (도 53D)는 모두 Pro824 및 절단된 Pro824 (Pro824cl.)로 테스트되었다.
도 54A-54D는 Pro826 aTROP2 (h557)/aEpCAM (h664)이 TROP2 및 EpCAM을 모두 발현시키는 Raji 형질감염체 및 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. Trop2-Raji 세포 (도 54A), EpCAM-Raji 세포 (도 54B), SKOV3 세포 (도 54C), 및 HT29 세포 (도 54D)는 모두 Pro826 및 절단된 Pro826 (Pro826cl)로 테스트되었다.
도 55A-55D는 EpCAM 및 Trop2 COBRAs 및 헤테로COBRAs 모두다 BXPC3에 잘 작용함을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 55A: BXPC3 세포는 Pro569 NCL, Pro566 MMP9 및 Pro566 MMP9cl로 테스트되었다. 도 55B: BXPC3 세포는 Pro681 NCL, Pro677 MMP9 및 Pro677 MMP9cl로 테스트되었다. 도 55C: BXPC3 세포는 Pro825 NCL, Pro824 MMP9 및 Pro824 MMP9cl로 테스트되었다. 도 55D: BXPC3 세포는 Pro827 NCL, Pro826 MMP9 및 Pro826 MMP9cl로 테스트되었다.
도 56A-56D는 EpCAM 및 Trop2 COBRAS 및 헤테로-COBRAs는 모두 HCT116에 잘 작용함을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 56A: HCT116 세포 (인간 결장 암 세포 계통)는 Pro569 NCL, Pro566 MMP9, 및 Pro566 MMP9cl로 테스트되었다. 도 56B: HCT116 세포는 Pro681 NCL, Pro677 MMP9, 및 Pro677MMP9cl로 테스트되었다. 도 56C: HCT116 세포는 Pro825 NCL, Pro824 MMP9, 및 Pro824 MMP9cl로 테스트되었다. 도 56D: HCT116 세포는 Pro827 NCL, Pro826 MMP9 및 Pro846 MMP9cl로 테스트되었다.
도 57A-57D는 EpCAM 및 Trop2 COBRAS 및 헤테로-COBRAs는 모두 SCC25에 잘 작용함을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 57A: SCC25 세포는 Pro569 NCL, Pro566 MMP9, 및 Pro566 MMP9cl로 테스트되었다. Pro566의 아미노산 서열은 도 10F 및 서열 식별 번호: 289에 제공된다. 도 57B: SCC25 세포는 Pro681 NCL, Pro677 MMP9, 및 Pro677 MMP9cl로 테스트되었다. Pro677의 아미노산 서열은 도 10K 및 서열 식별 번호: 298에 제공된다. 도 57C: SCC25 세포는 Pro825 NCL, Pro824 MMP9, 및 Pro824 MMP9cl로 테스트되었다. Pro824의 아미노산 서열은 도 12Q 및 서열 식별 번호: 485에 제공된다. 도 57D: SCC25 세포는 Pro827 NCL, Pro826 MMP9, 및 Pro826 MMP9cl로 테스트되었다. Pro826의 아미노산 서열은 도 12Q 및 서열 식별 번호: 486에 제공된다.
도 58A-58D는 B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs가 하나의 항원 또는 두 항원을 모두 발현시키는 세포에서 TDCC를 유도하였음을 보여주는 일련의 그래프들이다. Raji-부모계 세포 (도 58A), Raji-B7H3 cells (도 58B), Raji-EpCAM 세포 (도 58C), 및 Raji-B7H3/EpCAM 세포 (도 58D)는 단일-특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM), 그리고 헤테로-COBRAs: Pro656 (B7H3/EpCAM) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다. Pro225의 아미노산 서열은 도 10DD 및 서열 식별 번호: 336에 제공된다. Pro566의 아미노산 서열은 도 10F 및 서열 식별 번호: 289에 제공된다. Pro656의 아미노산 서열은 도 10Y 및 서열 식별 번호: 326에 제공된다. Pro658의 아미노산 서열은 도 10Z 및 서열 식별 번호: 328에 제공된다.
도 59A-59D는 CRISPR 녹아웃 계통에 대한 결과를 도시하는 일련의 그래프들이다. HT29 세포 (도 59A), HT29-B7H3 KO 세포 (도 59B), HT29-EpCAM KO 세포 (도 59C), 및 HT29-B7H3/EpCAM KO 세포 (도 59D)는 모두 모노-특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM), 그리고 헤테로-COBRA: Pro656 (B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다. Pro225의 아미노산 서열은 도 10DD 및 서열 식별 번호: 336에 제공된다. Pro566의 아미노산 서열은 도 10F 및 서열 식별 번호: 289에 제공된다. Pro656의 아미노산 서열은 도 10Y 및 서열 식별 번호: 326에 제공된다.
도 60A-60D는 EpCAM/B7H3 헤테로-COBRAs를 포함하는 aEpCAM sdABD (h664) 및 aB7H3 sdABD (hF7)가 EpCAM 및 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 60A: IGROV 세포는 Pro295 NCL (B7H3), Pro225 MMP9 (B7H3) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3)로 테스트되었다. 도 60B: IGROV 세포는 Pro568 NCL (EpCAM), Pro565 MMP9 (EpCAM), 및 Pro565 MMP9cl (EpCAM)로 테스트되었다. 도 60C: IGROV 세포는 Pro659 NCL (B7H3/EpCAM), Pro655 MMP9 (B7H3/EpCAM) 및 Pro655 MMP9cl (B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 도 60D: IGROV 세포는 Pro661 NCL (EpCAM/B7H3), Pro657 MMP9 (EpCAM/B7H3) 및 Pro657 MMP9cl (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다. Pro655의 아미노산 서열은 도 10X 및 서열 식별 번호: 325에 제공된다. Pro657의 아미노산 서열은 도 10Y 및 서열 식별 번호: 327에 제공된다.
도 61A-61D는 aEpCAM sdABD (h665) 및 aB7H3 sdABD (hF7)를 포함하는 aEpCAM/aB7H3 헤테로-COBRAs가 EpCAM 및 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 61A: IGROV 세포는 Pro295 NCL (B7H3), Pro225 MMP9 (B7H3) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3)로 테스트되었다. 도 61B: IGROV 세포는 Pro569 NCL (EpCAM), Pro566 MMP9 (EpCAM), 및 Pro566 MMP9cl (EpCAM)로 테스트되었다. 도 61C: IGROV 세포는 Pro660 NCL (B7H3/EpCAM), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM) 및 Pro656 MMP9cl (B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 도 61D: IGROV 세포는 Pro662 NCL (EpCAM/B7H3), Pro658 MMP9 (EpCAM/B7H3) 및 Pro658 MMP9cl (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다. Pro656의 아미노산 서열은 도 10Y 및 서열 식별 번호: 326에 제공된다. Pro658의 아미노산 서열은 도 10Z 및 서열 식별 번호: 328에 제공된다.
도 62A-62D는 aEpCAM sdABD (h664) 및 aB7H3 sdABD (hF7)를 포함하는 aEpCAM/aB7H3 헤테로-COBRAs가 EpCAM 및 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 62A: H292 세포는 Pro295 NCL (B7H3), Pro225 MMP9 (B7H3) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3)로 테스트되었다. 도 62B: H292 세포는 Pro568 NCL (EpCAM), Pro565 MMP9 (EpCAM), 및 Pro565 MMP9cl (EpCAM)로 테스트되었다. 도 62C: H292 세포는 Pro659 NCL (B7H3/EpCAM), Pro655 MMP9 (B7H3/EpCAM) 및 Pro655 MMP9cl (B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 도 62D: H292 세포는 Pro661 NCL (EpCAM/B7H3), Pro657 MMP9 (EpCAM/B7H3) 및 Pro657 MMP9cl (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다.
도 63A-63D는 aEpCAM sdABD (h665) 및 aB7H3 sdABD (hF7)를 포함하는 aEpCAM/aB7H3 헤테로-COBRAs가 EpCAM 및 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 63A: H292 세포는 Pro295 NCL (B7H3), Pro225 MMP9 (B7H3) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3)로 테스트되었다. 도 63B: H292 세포는 Pro569 NCL (EpCAM), Pro566 MMP9 (EpCAM), 및 Pro566 MMP9cl (EpCAM)로 테스트되었다. 도 63C: H292 세포는 Pro660 NCL (B7H3/EpCAM), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM) 및 Pro656 MMP9cl (B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 도 63D: H292 세포는 Pro662 NCL (EpCAM/B7H3), Pro658 MMP9 (EpCAM/B7H3) 및 Pro658 MMP9cl (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다.
도 64A-64D는 종양 세포 계통에서 T 세포 의존적 세포성 세포독성 (TDCC)의 효과를 도시하는 일련의 그래프들이다. HT29 세포 (도 64A), U87-MG (EpCAM-음성) 세포 (도 64B), Capan2 세포 (도 64C), 및 VCAP 세포 (도 64D)는 모두 모노-특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM), 그리고 헤테로-COBRAs: Pro656 (B7H3/EpCAM) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다.
도 65는 HT29 세포 상에서 Jurkat 루시퍼라제 T 세포 활성화를 도시하는 일련의 그래프다. HT29 세포는 모노-특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM), 그리고 헤테로-COBRAs: Pro656 (B7H3/EpCAM) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다.
도 66A-66D는 HT29 세포에서 헤테로-COBRAs의 활성이 일특이적 COBRAs와 비교하여, 가용성 항원에 의한 억제에 덜 민감함을 보여주는 일련의 그래프들이다. 이들 세포는 모노-특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) (도 66A) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM) (도 66B), 그리고 헤테로-COBRAs: Pro656 (B7H3/EpCAM) (도 66C) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3) (도 66D)와 함께, 가용성 EpCAM, 가용성 B7H3 4Ig 및 항원-없는 것(대조군)을 이용하여 분석되었다. 상기 모노-특이적 COBRAs에서 더 강력한 억제가 탐지되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다.
도 67은 B7H3/EpCAM 헤테로-COBRAs의 결합 친화성을 도시하는 표이다. huB7H3-4Ig 단독, huEpCAM과 huB7H3-4Ig, 및 huEpCAM 단독을 비롯한 항원들이 헤테로-COBRAs Pro656 (B7H3/EpCAM) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3)으로 분석되었다.
도 68은 각종 B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs의 약물동력학을 도시하는 그래프이다.
도 69은 B7H3/EpCAM 헤테로-COBRAs가 HT29 세포 계통 유래된 이형이식편 마우스 모델에서 활성이 있음을 보여주는 그래프다. 헤테로-COBRAa, 이를 테면, Pro660 NCL (B7H3/EpCAM; 0.3 mg/kg), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM; 0.01 mg/kg), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM; 0.03 mg/kg) 및 Pro656 MMP9 (0 B7H3/EpCAM; 1 mg/kg)의 용량이 각 시간 간격으로 투여되었다.
도 70은 B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs가 HT29 세포 계통 유래된 이형이식편 마우스 모델에서 활성이 있음을 보여주는 그래프다. 헤테로COBRAs, 이를 테면, Pro662 NCL (EpCAM/B7H3; 0.1 mg/kg) 및 Pro658 MMP9 (EpCAM/B7H3; 0.1 mg/kg)의 용량이 각 시간 간격으로 투여되었다.
도 71-72은 본원에서 기술된 예시적인 헤테로COBRAs (듀얼 표적화 COBRAs)의 추가 서열들을 제공한다.
도 73-74는 예시적인 모노특이적 HER2 COBRAs (단일 표적화 COBRAs)의 추가 서열들을 제공한다.
도 75는 본원에서 기술된 인간화된 항-EpCAM sdAb h664 및 인간화된 항-HER2 sdAbs h1139, h1156, h1159 및 h1162의 서열들을 제공한다.
도 1은 프로테아제 활성화의 "형태 1" 유형을 도시하며, 이는 본원에서 “제약된, 절단가능한 구조체들” 또는 “cc 구조체들”로 지칭되다. 이 구체예에서, 대표 구조체에는 두 개 TTA에 대한 ABDs가 내포된다 (도 1에 도시됨, 둘 다 동일하지만, 본원에서 설명된 대로 상이할 수 있다). 절단 시, 이 전구약물 구조체는 3개 성분으로 쪼개지는데, 하나는 도메인 링커를 통하여 αCD3의 활성 VH에 연계된 α-TTA 도메인을 함유하며, 두 번째 성분은 도메인 링커를 통하여 αCD3의 활성 VL에 연계된 α-TTA 도메인을 함유하며, 그리고 비활성 VH 및 VL에 연계된 반감기 연장 도메인을 포함하는 "잔유물(leftover)"이다. 그 다음, 상기 두 개의 활성 가변 도메인들은 기능적 항-CD3 결합 도메인을 형성하기 위해, 자유롭게 연합된다. “형태 1”구체예들에서, 생성된 활성 성분은 3가(trivalent)이다: CD3에 대한 1가 결합과 TTA에 대한 2가 결합이 있어, 이중특이적 결합 단백질이 되는데, 일부 경우들에서 이들 3가는 삼중특이적일 수 있으며, 이때 CD3에 1가 결합, 제1 TTA에 1가 결합, 그리고 제2 TTA에 1가 결합이 된다. 도 1은 반감기 연장 도메인으로써 항-인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인을 또한 보여주는데, 많은 구체예들에서 본원에서 sdABD로 특정되며, 본원에서 논의된 바와 같이, 이는 임의선택적이거나 및/또는 다른 반감기 연장 도메인들로 대체될 수 있으며; 추가적으로, 상기 반감기 연장 도메인은 이 구조체에 대해 또한 N-말단이거나, 또는 마찬가지로 내부에 있을 수도 있다. 도 1은 Fv의 VH 및 VL 그리고 상기 모의 Fv의 iVH 및 iVL를 특정 순서, 예를 들자면, N-말단으로부터 C-말단 방향으로, VH-링커-VL (그리고 iVL-링커-iVH)를 보여주는데, 이는 당분야 당업자들이 인지할 수 있으며, 이또한 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안적으로, 이들 Fv 중 하나는 하나의 방향에 있을 수 있고, 다른 하나는 다른 방향에 있을 수 있지만, 여기에 표시된 방향에서 단백질의 발현은 놀랍게도 다른 방향보다 더 높았다.
도 2는 본 발명의 프로테아제 활성화의 "형태 2" 유형을 도시하며, 이는 본원에서 “제약된, 절단불가능한 구조체들”, 또는 “CNCL 구조체들”로 지칭되며, 또한 본원에서 논의된 바와 같이, 본원에서 또한 “이량체화 구조체들”로 지칭된다. 이들 구조체는 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 이성화되지 않는다. 절단 시, 두 전구약물 구조체는 네 가지 성분들로 쪼개지며, 두 개 반감기 연장 도메인들 (이 경우에서, HSA에 대한 sdABDs)은 두 개 모의 도메인에 연계되며 (이들은 링커들의 길이 및 비활성화 돌연변이에 따라, 자가-연합될 수도 있거나, 또는 그러지 못 할 수도 있음), 그리고 이량체성 활성 모이어티자가-어셈플리하는 두 개 활성 모이어티는 4개의 항-TTA 도메인(이들은 모두 동일할 수 있거나, 또는 두 개는 동일하고, 다른 두개는 상이할 수 있다)을 함유한다. “형태 2”구체예들에서, 생성된 활성 성분은 6가(hexavalent)이다: CD3에 대한 2가 결합과 TTA에 대한 4가 결합이 있어, 이중특이적 결합 단백질이 되는데, 일부 경우들에서 이들 6가는 삼중특이적일 수 있으며, 이때 CD3에 2가 결합, 제1 TTA에 2가 결합, 그리고 제2 TTA에 2가 결합이 된다. 도 2은 반감기 연장 도메인으로써 항-인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인을 또한 보여주는데, 많은 구체예들에서 본원에서 sdABD로 특정되며, 본원에서 논의된 바와 같이, 이는 임의선택적이거나 및/또는 다른 반감기 연장 도메인들로 대체될 수 있으며; 추가적으로, 상기 반감기 연장 도메인은 이 구조체에 대해 또한 N-말단이거나, 또는 마찬가지로 내부에 있을 수도 있다. 도 2은 Fv의 VH 및 VL 그리고 상기 모의 Fv의 iVH 및 iVL를 특정 순서, 예를 들자면, N-말단으로부터 C-말단 방향으로, VH-링커-VL (그리고 iVL-링커-iVH)를 보여주는데, 이는 당분야 당업자들이 인지할 수 있으며, 이또한 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안적으로, 이들 Fv 중 하나는 하나의 방향에 있을 수 있고, 다른 하나는 다른 방향에 있을 수 있지만, 여기에 표시된 방향에서 단백질의 발현은 놀랍게도 다른 방향보다 더 높았다.
도 3A-3B는 구조체들의 “형태 3”유형을 도시하는데, 이들은 때로 본원에서 개괄된 바와 같이, “반쪽(hemi)-구조체들” 또는 “hemi-COBRA™”로 지칭될 수 있는데, 그 이유는 이들은 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이 함께, MCE 치료제를 구성하는 2개의 상이한 폴리펩티드 쇄이기 때문이다. 이 구체예에서, 이들 구조체는 쌍으로 전달되고, 이때 사전-절단 분자내 자가-어셈블리로 인하여 비활성 항-CD3 Fv 도메인이 생성된다. 절단 시, 상기 불활성 가변 도메인들이 방출되고, 그 다음 두 개 활성 가변 도메인들은 분자간 어셈블리하여, 활성 항-CD3 결합 도메인을 형성한다. 상기 두 개 sdABD-TTAs는 종양 세포 표면 상의 대응하는 수용체에 결합하고, 프로테아제에 의해 분열된다. 이로써 상기 분자들이 활성 항-CD3 도메인의 조립이 선호되는 물리적 제자리를 잡기 때문에, 분자간 어셈블리가 허용된다. 형태 1 및 형태 2에 대해, 이 구체예예에서, 가변 도메인들의 N-말단에서 C-말단으로의 순서는 역전될 수 있거나 또는 물론 혼합될 수도 있다. 더욱이, 상기 sdABD(HSA)는 각 반쪽-구조체의 N-말단 또는 C-말단에 있을 수 있다. Pro16은 C 말단에 상기 sdABD(HSA)를 보유하고, Pro17은 N-말단에 이를 보유하고 있다. Pro19는 C 말단에 상기 sdABD(HSA)를 보유한다. 도 3A는 반쪽-구조체 당 단일 sdABD-TTA 도메인을 갖는 형태 3의 구조체들을 보여주고, 도 3B는 “듀얼 표적화” 또는 “헤테로-표적화” 형태에서 반쪽-구조체당 두 개 sdABD-TTAs를 갖는 형태 3 구조체들을 보여준다. 도 3B는 두 개의 TTAs로써 FOLR1과 EGFR을 사용하지만, 본원에서 개략적으로 설명된 다른 조합도 사용할 수 있음을 주지해야 한다.
도 4는 구조체들의 "형태 4" 유형을 도시하는데, 이는 “형태 2”구조체들과 유사하지만, 그러나 오로지 단일 sdABD-TTA를 갖는다. 이 도면은 EGFR에 대한 sdABD-TTA를 보여주지만, 당업자라면 알 수 있듯이 다른 TTA도 마찬가지로 사용될 수 있다. 절단 시, 상기 전구약물 구조체는 두 개 성분으로 쪼개지며, 모의 Fv에 연계된 반감기 연장 도메인 (이 경우, HSA에 대한 sdABDs), 그리고 활성 모이어티가 되며, 이는 상이한 절단된 분자로부터 유래된 제2 활성 모이어티 존재 하에서, 두 개 항-TTA 도메인들을 함유하는 이량체성 활성 모이어티로 자가-어셈블리된다. “형태 4”구체예들에서, 생성된 활성 성분은 4가이다: CD3에 대해 2가 결합이며, TTA에 대해 2가 결합으로, 이중특이적 결합 단백질이 생성된다는 점을 주지해야 한다. 도 4은 반감기 연장 도메인으로써 항-인간 혈청 알부민 (HSA) 도메인을 또한 보여주는데, 많은 구체예들에서 본원에서 sdABD(½)로 특정되며, 본원에서 논의된 바와 같이, 이는 임의선택적이거나 및/또는 다른 반감기 연장 도메인들로 대체될 수 있으며; 추가적으로, 상기 반감기 연장 도메인은 이 구조체에 대해 또한 N-말단이거나, 또는 마찬가지로 내부에 있을 수도 있다. 도 4은 Fv의 VH 및 VL 그리고 상기 모의 Fv의 iVH 및 iVL를 특정 순서, 예를 들자면, N-말단으로부터 C-말단 방향으로, VH-링커-VL (그리고 iVL-링커-iVH)를 보여주는데, 이는 당분야 당업자들이 인지할 수 있으며, 이또한 역전될 수 있다 (VL-링커-VH 및 iVH-링커-iVL). 대안적으로, 이들 Fv 중 하나는 하나의 방향에 있을 수 있고, 다른 하나는 다른 방향에 있을 수 있지만, 여기에 표시된 방향에서 단백질의 발현은 놀랍게도 다른 방향보다 더 높았다.
도 5A-5M은 본 발명의 다수의 단일 도메인 종양 표적 항원 결합 도메인 (sdTTA-ABDs) 서열을 도시하며, 이때 CDRs은 밑줄로 표시된다. 본원에서 더 자세히 설명되어 있듯이, 이들 도메인은 본 발명은 “형태 1”,“형태 2”,“형태 3”및 “형태 4”성향을 비롯한, 본 발명의 광범위한 배열로 어셈블리될 수 있다.
도 6은 다수의 반감기 연장 도메인들을 도시한다.
7A 및 7B는 다수의 αCD3 가변 중 도메인들과 가변 경 도메인들이 도시되는데, 여기에는 활성 도메인 (예를 들자면, "VL" 또는 "VH", 때때로 또한 "aVL" 또는 "aVH"로도 지칭됨) 및 비활성 도메인 (예를 들자면, "VLi" 또는 "VHi", 때때로 또한 "iVL" 또는 "iVH"로도 지칭됨)이 내포된다. CDRs은 밑줄로 표시된다.
도 8A-8D는 다수의 적합한 프로테아제 절단 부위를 도시한다. 당업자라면 알 수 있듯이, 이들 절단 부위는 절단가능한 링커로 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 예를 들면 보다 유연한 절단 가능한 링커가 필요한 경우, 이들 절단 부위에 대한 N-말단 및 C-말단 중 하나 또는 둘 모두에 추가 아미노산 (일반적으로, 글리신 및 세린)이 있을 수 있다.
도 9A-9V는 본 발명의 다수의 서열을 나타내는데, 물론 다수의 추가 서열이 서열 목록에서도 볼 수 있다. CDRs은 굵게, 밑줄로 표시되며, 링커들은 이중 밑줄로 표시되고 (절단가능한 링커들은 기울기체 형태로, 이중 밑줄로 표시된다), 그리고 도메인 분리는 “/”로 표시된다. 모든 His6 태그는 정제 태그이며, 뿐만 아니라 인간의 면역원성 감소에 사용될 수 있으므로, 선택 사항이다.
도 10A-10EE에서는 다수의 sdABD-B7H3 및 모의 Fv 도메인 (예를 들자면, Vli2/Vhi2 도메인들)을 포함하는, 예시적인 형태 2 구조체들의 아미노산 서열들을 도시한다.
도 11은 COBRA 디자인과 예측된 폴딩 기전을 보여주며, 상단에 절단되지 않은 분자의 예측된 구조가 있으며, 이것은 여전히 종양 항원(MVC-101의 경우, EGFR)에 여전히 결합하고, CD3에 결합은 손상되며, 그리고 인간 혈청 알부민에는 결합한다. 가운데 도면은 예측된 절단 산물을 나타내고, 왼쪽은 활성 이량체를 나타낸다.
도 12A-12Q는 본 발명의 일부 COBRAs의 추가 서열을 도시한다.
도 13은 본 발명의 형태 2 구조체들이 일단 절단되고, 이량체화되면, 이를 주입한 마우스로부터 빠르게 제거됨을 보여준다.
도 14는 Pro225의 결합 동역학을 보여준다.
도 15A-15B에서는 형태 2 구조체들, 이 경우 Pro225가 마우스에서 확립된 고형 종양을 퇴행시킨다는 것을 보여준다.
도 16A-16B에서는 본 발명의 형태 2 구조체들, 이 경우 Pro225는 활성 T 세포의 본질적 개입체(engager)에 비해 내약성의 증가를 보여준다는 것이 도시된다. 도 16C 및 16D는 Pro225로 처리하면 본질적으로 이중특이적 활성에 비해, 마우스에서 더 낮은 사이토킨 방출을 야기함을 보여준다. Pro 225는 NHP에서 IL2, TNFa 및 IL10을 유도하지 않으며, 본질적 활성인 T 세포 개입체와 비교하여, 마우스에서 마우스 IL6를 유도하지 않는다.
도 17에서는 실시예 2에 요약된 바와 같이, T 세포 의존적 세포성 독성(TDCC) 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro233은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEGFR 구조체이며; Pro565는 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM (h664) 구조체이며; Pro566은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM (h665) 구조체이며; Pro623은 MMP9 부위를 갖는 aEGFR 및 aEpCAM (h664)의 헤테로COBRA이며; 그리고 Pro624는 aEGFR 및 aEpCAM (h665)의 헤테로COBRA 이며, MMP9 부위를 갖는다.
도 18에서는 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro233은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEGFR 구조체이며; Pro311은 MMP9 절단 부위를 갖는 aFOLR1 구조체이며; 그리고 Pro421은 a aEGFR 및 aFOLR1의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖는다.
도 19에서는 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro225는 MMP9 절단 부위를 갖는 aB7H3 구조체이며; Pro566은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM 구조체이며; Pro656은 aB7H3 및 aEpCAM의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖고; 그리고 Pro658은 aEpCAM 및 aB7H3의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖는다.
도 20에서는 두 개의 상이한 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro225는 MMP9 절단 부위를 갖는 aB7H3 구조체이며; Pro566은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM 구조체이며; 그리고 Pro656은 aB7H3 및 aEpCAM의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖는다. HT29는 Raji 세포 계통과 달리, 마우스에서 우수한 이종이식편(xenografts)을 만드는 상피 세포계통이다. HT29는 두 표적 유전자들 (B7H3 및 EpCAM)을 모두 발현시키고, 이 경우, B7H3 발현은 CRISPR를 이용하여 녹-아웃시켰다. 따라서, 상기 헤테로COBRA 및 EpCAM 단일 표적화 COBRA는 이 둘 모두를 사멸시켰지만, 한편 B7H3 단일 표적화 COBRA는 그렇지 못했다.
도 21에서는 EpCAM 발현은 높고, Trop2 발현은 낮은 HT29 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro824는 MMP9 링커 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2이다. Pro825는 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2 (예를 들자면, 절단불가능한 대조군 구조체)이다. Pro826은 MMP9 링커를 갖는 aTrop2 X aEpCAM 헤테로COBRA이다. Pro827은 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aTrop2 X aEpCAM (절단불가능한 대조군 구조체)이다. Pro677은 aTrop2/MMP9 COBRA이며, Pro566은 aEpCAM/MMP9 COBRA이다. 두 항원의 수준이 가변적이기 때문에, 상기 헤테로COBRAs는 양호한 사멸을 유지하지만, 한편 상기 모노특이적 (예를 들자면, 단일 종양 항원 표적화) COBRAs의 사멸은 가변적이다. 상기 모노특이적 COBRAs는 이들의 특이적 항원의 발현 수준이 떨어질 때 (이 경우 Trop2), 마찬가지로 사멸시키지 못하고; 도 22 및 도 23에서도 마찬가지다.
도 22에서는 EpCAM 발현은 높고, Trop2 발현은 매우 낮은 HT116 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro824는 MMP9 링커 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2이다. Pro825는 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2 (절단불가능한 대조군)이다. Pro826은 MMP9 링커 헤테로COBRA를 갖는 aTrop2 X aEpCAM이다. Pro827은 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aTrop2 X aEpCAM (절단불가능한 대조군)이다. Pro677은 aTrop2/MMP9 모노-특이적 COBRA이며, Pro566은 aEpCAM/MMP9 모노-특이적 COBRA이다.
도 23에서는 EpCAM 발현은 중간 수준이고, Trop2 발현은 높은 BXPC3 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro824는 MMP9 링커 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2이다. Pro825는 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aEpCAM X aTrop2 (절단불가능한 대조군)이다. Pro826은 MMP9 링커 헤테로COBRA를 갖는 aTrop2 X aEpCAM이다. Pro827은 NCL 헤테로COBRA를 갖는 aTrop2 X aEpCAM (절단불가능한 대조군)이다. Pro677은 aTrop2/MMP9 모노-특이적 COBRA이며, Pro566은 aEpCAM/MMP9 모노-특이적 COBRA이다.
도 24에서는 실시예 3의 프로토콜 2를 이용하여, MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM COBRA의 생체내 효능을 보여준다. Pro566은 LoVo 종양, 뿐만 아니라 HT29, BxPC3 및 SW403 종양 이종이식편에서 효능을 보였다.
도 25에서는 실시예 3의 프로토콜 2를 이용하여, MMP9 절단 부위를 갖는 aTrop2 COBRA의 생체내 효능을 보여준다. Pro677은 BxPC3 종양, 뿐만 아니라 HCC827 종양 이종이식편에서 효능을 보였다.
도 26에서는 실시예 3의 프로토콜 3를 이용하여, MMP9 절단 부위를 갖는 aB7H3 COBRA의 생체내 효능을 보여준다. Pro225는 A549 종양에서 효능을 보였다.
도 27A-27E는 두 개의 sdABD-HER2 (aHer2 hVIB1139)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 T-세포 의존적 세포성 세포독성 (TDCC) 분석에서 인간 또는 시아노 HER2를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 27A: 인간 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 27B: 시아노 Her2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 27C: Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 27D: HER2의 발현이 높은 SKOV3 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 27E: HER2의 발현이 낮은 HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro1123 NCL (절단불가능한 대조군), Pro1117 MMP9 (절단안된 MMP9-함유하는 COBRA) 또는, Pro1117 MMP9cl (절단된 MMP9-함유하는 COBRA), 또는 Pro1060 Pro51 형태 (US2020/0347132 및 WO2020/181140에서 기술된 바와 같은, 항-EGFR x CD3 양성 대조군 Pro51와 유사한 형태의 양성 대조군) 및 Pro1069 AD (오로지 활성 도메인 뿐). Pro1117의 아미노산 서열은 도 74 및 서열 식별 번호: 493에 제공된다.
도 28A-28E는 두 개의 sdABD-HER2 (aHer2 h1159)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 HER2를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 28A: 인간 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 28B: 시아노 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 28C: Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 28D: HER2의 발현이 높은 SKOV3 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 28E: HER2의 발현이 낮은 HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro1110 NCL, Pro1109 MMP9, Pro1109 MMP9cl, Pro 1062 Pro51 (US2020/0347132 및 WO2020/181140에서 기술된 항-EGFR x CD3 양성 대조군 Pro51과 유사한 형태의 양성 대조군) 및 Pro1071 AD. Pro1109의 아미노산 서열은 도 73 및 서열 식별 번호: 491에 제공된다.
도 29A-29E는 두 개의 sdABD-HER2 (aHER2 h1162)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 HER2를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 29A: 인간 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 29B: 시아노 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 29C: Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 29D: HER2의 발현이 높은 SKOV3 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 29E: HER2의 발현이 낮은 HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro1112 NCL, Pro1111 MMP9, Pro 1111 MMP9cl, Pro1064 Pro51 및 Pro1073 AD. Pro1111의 아미노산 서열은 도 73 및 서열 식별 번호: 492에 제공된다.
도 30A-30E는 두 개의 sdABD-HER2 (aHer2 h1156)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 조건부로 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 HER2를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 30A: 인간 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 30B: 시아노 HER2-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 30C: Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 30D: HER2의 발현이 높은 SKOV3 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 30E: HER2의 발현이 낮은 HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro1124 NCL, Pro1118 MMP9, Pro 1118 MMP9cl 및 Pro106 Pro51. Pro1118의 아미노산 서열은 도 74 및 서열 식별 번호: 494에 제공된다.
도 31A-31C는 TDCC 분석에서 aHER2 Pro51 융합 단백질의 결과가 양호한 활성 및 시아노몰구스 교차-반응성을 설명하기 위하여 선별된 Pro1043 VIB1139, Pro 1044 VIB1156, Pro1045 VIB1159 및 Pro1047 VIB1162로 이어지고, 반면 Pro1036 VIB1055 및 Pro1038 VIB1059는 빈약한 활성을 보였음을 나타내는 일련의 그래프들이다.
도 32는 HER2/MMP9 COBRA는 확립된 N87 이종이식편을 퇴행시킨다는 것을 보여주는 그래프다. Pro1118은 100ug/kg의 투여분량에서 이 분석에 이용되었다.
도 33은 HER2/MMP9 COBRA PK는 뮤린 HER2 결합과 일관됨을 보여주는 그래프다. Pro1111은 30ug/kg의 투여분량에서 이 분석에 이용되었다.
도 34는 각종 HER2 sdAbs의 에피토프 비닝(binning)을 도시하는 표이다. 100 nM에서 경쟁 항체들이 333nM의 포화 항체들과 함께 테스트되었다. 상기 테스트된 aHER2 항체들은 다음과 같다: VIB1121, VIB1139, VIB1058, VIB1097, 트라스투주맙, VIB1156, VIB1160, VIB1159, 및 VIB1162. "B"는 경쟁 Ab의 결합을 의미하고, "NB"는 경쟁 Ab의 결합 없음을 의미한다.
도 35는 각종 HER2 sdAbs의 에피토프 비닝(binning)을 도시하는 표이다. 100 nM에서 경쟁 항체들이 333nM의 포화 항체들과 함께 테스트되었다. 상기 테스트된 항체들은 다름과 같다: Pro1118, Pro1111, 트라스투주맙, 및 페르투주맙. "B"는 경쟁 Ab의 결합을 의미하고, "NB"는 경쟁 Ab의 결합 없음을 의미한다.
도 36은 HER2 sdAb h1156 (서열 식별 번호: 503) 및 HER2 sdAb h1162 (서열 식별 번호: 511)의 에피토프 멥핑을 위한 아미노산들 위치 및 서열 목록이다.
도 37은 Pro51 형태에서 HER2 sdAbs의 친화성을 도시하는 표이다. 각종 sdAb 및 융합 단백질들 조합이 인간, 시아노 및 마우스에서 평가되었다. 상기 조합은 다음과 같다: 1055와 Pro1036; 1058과 Pro1037; 1059와 Pro1038; 1091과 Pro1039; 1092와 Pro1040; 1097과 Pro1041; 1121과 Pro1042; 1139와 Pro1043; 1156과 Pro1044; 1159와 Pro1045; 1160과 Pro1046; 1162와 Pro1047; h1058과 Pro1056; h1092와 Pro1057; h1097과 Pro1058; h1121과 Pro1059; h1139와 Pro1060; h1156과 Pro1061; h1159와 Pro1062; h1160과 Pro1063; 그리고 h1162와 Pro1064.
도 38A-38C는 두 개의 sdABD-CA9 (aCA9 h407)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 38A: 인간 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 38B: 시아노 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 38C: HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro514 NCL, Pro518 MMP9, Pro518 MMP9cl, Pro511 Pro51, 및 Pro521 AD. Pro518의 아미노산 서열은 도 10AA 및 서열 식별 번호: 331에 제공된다.
도 39A-39C는 두 개의 sdABD-CA9 (aCA9 h445)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 39A: 인간 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 39B: 시아노 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 39C: HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro515 NCL, Pro519 MMP9, Pro519 MMP9cl, 및 Pro512 Pro51. Pro519의 아미노산 서열은 도 10BB 및 서열 식별 번호: 332에 제공된다.
도 40A-40C는 두 개의 sdABD-CA9(aCA9 h456)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 40A: 인간 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 40B: 시아노 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 40C: HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 다음과 같다: Pro1095 NCL, Pro516 MMP9, Pro516 MMP9cl, 및 Pro509 Pro51. Pro516의 아미노산 서열은 도 10Z 및 서열 식별 번호: 329에 제공된다.
도 41A-41C는 두 개의 sdABD-CA9 (aCA9 h476)를 함유하는 모노-특이적 COBRA가 TDCC 분석에서 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킨다는 것을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 41A: 인간 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 41B: 시아노 CA9-Raji 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 도 41C: HT29 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다. 상기 테스트된 융합 단백질들은 Pro513 NCL, Pro517 MMP9, Pro517 MMP9cl, Pro520 AD 및 Pro510 Pro51이다. Pro517의 아미노산 서열은 도 10AA 및 서열 식별 번호: 330에 제공된다.
도 42는 Pro51 형태에서 CA9 sdAbs의 친화성을 도시하는 표이다. 각종 sdAbs, sdAbs의 조합, 그리고 융합 단백질들이 인간, 시아노 및 마우스에서 평가되었다. 상기 sdAbs는 h407, h445, h456, h472와 h476이며, 상기 조합은 h445와 Pro512; h456과 Pro509; 그리고 h476과 Pro510이다.
도 43A-43B는 CA9/MMP9 헤테로-COBRAs가 확립된 종양 이종이식편을 퇴행시켰다는 것을 설명하는 일련의 그래프들이다. Pro513, 절단불가능한 대조군, Pro517 및 Pro518이 모두 300ug/kg의 투여 분량으로 존재 하에서 종양 SNU-16. Pro513 및 Pro517 모두 100ug/kg의 투여 분량으로 존재 하에서 종양 786-O.
도 44는 CA9/MMP9 헤테로-COBRAs를 보여주는 그래프다. Pro516의 PK는 이것이 마우스 CA9 단백질에 결합한다는 것과 일치한다. Pro517 및 Pro 516은 100 ug/kg의 투여분량으로 이용되었다.
도 45A-45D는 EGFR/EpCAM 헤테로-COBRAs가 하나의 항원 또는 두 항원을 모두 발현시키는 Raji 세포의 TDCC를 유도하였음을 보여주는 일련의 그래프들이다. Raji-부모계 세포 (도 45A), Raji-EGFR 세포 (도 45B), Raji-EpCAM 세포 (도 45C), 및 Raji-EGFR/EpCAM 세포 (도 45D)는 모노-특이적 COBRAs (Pro233 EGFR/EGFR 모노-특이적 COBRAs) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM 모노-특이적 COBRAs)으로, 그리고 헤테로-COBRAs (Pro624 EGFR/EpCAM 헤테로-COBRAs) 및 Pro698 (EpCAM/EGFR 헤테로-COBRAs)으로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다.
도 46A-46C는 EGFR sdABD hD12 및 EpCAM sdABD h665을 포함하는 EGFR/EpCAM 헤테로-COBRAs는 이둘 두 항원 모두를 발현시키는 HT29 세포 상에서 TDCC를 유도하였음을 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 46A: EGFR/EpCAM 헤테로-COBRA는 Pro623 MMP9, 절단된 Pro623, Pro625 NCL, 그리고 대조군으로써 완충액으로 처리되었다. 도 46B: EGFR/EpCAM 헤테로-COBRA (EpCAM sdABD h665/EGFR sdABD hD12)는 Pro698 MMP9, Pro698 MMP9cl, Pro699 NCL, 그리고 대조군으로써 완충액으로 처리되었다. 도 46C: EGFR/EpCAM 헤테로-COBRA (hD12/h665)는 Pro624 MMP9, Pro624 MMP9cl, Pro626 NCL, 그리고 대조군으로써 완충액으로 처리되었다. Pro624의 아미노산 서열은 도 10W 및 서열 식별 번호: 323에 제공된다. Pro623의 아미노산 서열은 도 10X 및 서열 식별 번호: 322에 제공된다. Pro698의 아미노산 서열은 도 10X 및 서열 식별 번호: 324에 제공된다.
도 47A-47C는 EGFR/FOLR1 헤테로-COBRA가 하나의 항원 또는 두 항원을 모두 발현시키는 Raji 세포의 TDCC를 유도하였음을 보여주는 일련의 그래프들이다. Raji-EGFR 세포 (도 47A), Raji-FOLR1 세포 (도 47B), Raji-EGFR/FOLR1 세포 (도 47C)는 모노-특이적 COBRAs로 테스트되었다: Pro233 (EGFR/EGFR) 및 Pro311 (FOLR1/ FOLR1) 그리고 헤테로-COBRAs를 갖는: Pro421 (EGFR/FOLR1) 및 Pro420 (FOLR1/EGFR). 모든 COBRAs는 사전-절단되었다. Pro420의 아미노산 서열은 도 9G 및 서열 식별 번호: 421에 제공된다. Pro421의 아미노산 서열은 도 9G 및 서열 식별 번호: 422에 제공된다. Pro233의 아미노산 서열은 도 9D 및 서열 식별 번호: 415에 제공된다. Pro311의 아미노산 서열은 도 9D 및 서열 식별 번호: 416에 제공된다.
도 48A-48C는 aFOLR1/aEGFR 헤테로-COBRA를 포함하는 EGFR D12 및 FOLR1 h59-3은 FOLR1 및 EGFR를 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 48A: H292 세포들은 모노-특이적 COBRAs: Pro214 NCL (EGFR D12), Pro186 MMP9 (EGFR D12), 및 Pro186 MMP9cl (EGFR D12)로 테스트되었다. 도 48B: H292 세포들은 모노-특이적 COBRAs: Pro303 NCL (FOLR1 h59-3), Pro312 MMP9 (FOLR1 h59-3), 및 Pro312 MMP9cl (FOLR1 h59-3)로 테스트되었다. 도 48C: H292 세포들은 헤테로-COBRAs: Pro550 NCL (EGFR D12/FOLR1 h59-3), Pro551 MMP9 (EGFR D12/FOLR1 h59-3), 및 Pro551 (MMP9cl EGFR D12/FOLR1 h59-3)로 테스트되었다. Pro551의 아미노산 서열은 도 10V 및 서열 식별 번호: 320에 제공된다.
도 49A-49D는 aFOLR1(h77.2)/aEGFR (hD12)이 FOLR1 및 EGFR를 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 49A: H292 세포는 모노-특이적 COBRAs: Pro600 NCL (EGFR/EGFR), Pro233 MMP9 EGFR/EGFR, 및 Pro233 MMP9cl (EGFR/EGFR)로 테스트되었다. 도 49B: H292 세포는 모노-특이적 COBRAs: Pro299 NCL FOLR1/FOLR1, Pro311 MMP9 (FOLR1/FOLR1), 및 Pro311 MMP9cl (FOLR1/FOLR1)로 테스트되었다. 도 49C: H292 세포는 헤테로-COBRAs: Pro420 MMP9 (FOLR1/EGFR), 및 Pro420 MMP9cl (FOLR1/EGFR)로 테스트되었다. 도 49D: H292 세포는 헤테로-COBRAs: Pro421 MMP9 (EGFR/FOLR1), 및 Pro421 MMP9cl (EGFR/FOLR1)로 테스트되었다. Pro420의 아미노산 서열은 도 9G 및 서열 식별 번호: 421에 제공된다. Pro421의 아미노산 서열은 도 9G 및 서열 식별 번호: 422에 제공된다.
도 50은 EGFR/FOLR1 헤테로COBRA vs Pro51 형태 분자들의 친화성을 열거하는 표이다.
도 51A-51D는 Pro566 aEpCAM (h664)이 EpCAM을 발현시키는 EpCAM Raji 형질감염체 및 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. Trop2-Raji 세포 (도 51A), EpCAM-Raji 세포 (도 51B), SKOV3 세포 (도 51C), 및 HT29 세포 (도 51D)는 모두 Pro566 및 절단된 Pro566 (Pro566cl)로 테스트되었다.
도 52A-52D는 Pro677 aTrop2 (h557)이 Trop2를 발현시키는 Trop2 Raji 형질감염체 및 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. Trop2-Raji 세포 (도 52A), EpCAM-Raji 세포 (도 52B), SKOV3 세포 (도 52C), 및 HT29 세포 (도 52D)는 모두 Pro677 및 절단된 Pro677 (Pro677cl.)로 테스트되었다.
도 53A-53D는 Pro824 aEpCAM (h664)/aTROP2 (h557)이 TROP2 및 EpCAM을 모두 발현시키는 Raji 형질감염체 및 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. Trop2-Raji 세포 (도 53A), EpCAM-Raji 세포 (도 53B), SKOV3 세포 (도 53C), 및 HT29 세포 (도 53D)는 모두 Pro824 및 절단된 Pro824 (Pro824cl.)로 테스트되었다.
도 54A-54D는 Pro826 aTROP2 (h557)/aEpCAM (h664)이 TROP2 및 EpCAM을 모두 발현시키는 Raji 형질감염체 및 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. Trop2-Raji 세포 (도 54A), EpCAM-Raji 세포 (도 54B), SKOV3 세포 (도 54C), 및 HT29 세포 (도 54D)는 모두 Pro826 및 절단된 Pro826 (Pro826cl)로 테스트되었다.
도 55A-55D는 EpCAM 및 Trop2 COBRAs 및 헤테로COBRAs 모두다 BXPC3에 잘 작용함을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 55A: BXPC3 세포는 Pro569 NCL, Pro566 MMP9 및 Pro566 MMP9cl로 테스트되었다. 도 55B: BXPC3 세포는 Pro681 NCL, Pro677 MMP9 및 Pro677 MMP9cl로 테스트되었다. 도 55C: BXPC3 세포는 Pro825 NCL, Pro824 MMP9 및 Pro824 MMP9cl로 테스트되었다. 도 55D: BXPC3 세포는 Pro827 NCL, Pro826 MMP9 및 Pro826 MMP9cl로 테스트되었다.
도 56A-56D는 EpCAM 및 Trop2 COBRAS 및 헤테로-COBRAs는 모두 HCT116에 잘 작용함을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 56A: HCT116 세포 (인간 결장 암 세포 계통)는 Pro569 NCL, Pro566 MMP9, 및 Pro566 MMP9cl로 테스트되었다. 도 56B: HCT116 세포는 Pro681 NCL, Pro677 MMP9, 및 Pro677MMP9cl로 테스트되었다. 도 56C: HCT116 세포는 Pro825 NCL, Pro824 MMP9, 및 Pro824 MMP9cl로 테스트되었다. 도 56D: HCT116 세포는 Pro827 NCL, Pro826 MMP9 및 Pro846 MMP9cl로 테스트되었다.
도 57A-57D는 EpCAM 및 Trop2 COBRAS 및 헤테로-COBRAs는 모두 SCC25에 잘 작용함을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 57A: SCC25 세포는 Pro569 NCL, Pro566 MMP9, 및 Pro566 MMP9cl로 테스트되었다. Pro566의 아미노산 서열은 도 10F 및 서열 식별 번호: 289에 제공된다. 도 57B: SCC25 세포는 Pro681 NCL, Pro677 MMP9, 및 Pro677 MMP9cl로 테스트되었다. Pro677의 아미노산 서열은 도 10K 및 서열 식별 번호: 298에 제공된다. 도 57C: SCC25 세포는 Pro825 NCL, Pro824 MMP9, 및 Pro824 MMP9cl로 테스트되었다. Pro824의 아미노산 서열은 도 12Q 및 서열 식별 번호: 485에 제공된다. 도 57D: SCC25 세포는 Pro827 NCL, Pro826 MMP9, 및 Pro826 MMP9cl로 테스트되었다. Pro826의 아미노산 서열은 도 12Q 및 서열 식별 번호: 486에 제공된다.
도 58A-58D는 B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs가 하나의 항원 또는 두 항원을 모두 발현시키는 세포에서 TDCC를 유도하였음을 보여주는 일련의 그래프들이다. Raji-부모계 세포 (도 58A), Raji-B7H3 cells (도 58B), Raji-EpCAM 세포 (도 58C), 및 Raji-B7H3/EpCAM 세포 (도 58D)는 단일-특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM), 그리고 헤테로-COBRAs: Pro656 (B7H3/EpCAM) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다. Pro225의 아미노산 서열은 도 10DD 및 서열 식별 번호: 336에 제공된다. Pro566의 아미노산 서열은 도 10F 및 서열 식별 번호: 289에 제공된다. Pro656의 아미노산 서열은 도 10Y 및 서열 식별 번호: 326에 제공된다. Pro658의 아미노산 서열은 도 10Z 및 서열 식별 번호: 328에 제공된다.
도 59A-59D는 CRISPR 녹아웃 계통에 대한 결과를 도시하는 일련의 그래프들이다. HT29 세포 (도 59A), HT29-B7H3 KO 세포 (도 59B), HT29-EpCAM KO 세포 (도 59C), 및 HT29-B7H3/EpCAM KO 세포 (도 59D)는 모두 모노-특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM), 그리고 헤테로-COBRA: Pro656 (B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다. Pro225의 아미노산 서열은 도 10DD 및 서열 식별 번호: 336에 제공된다. Pro566의 아미노산 서열은 도 10F 및 서열 식별 번호: 289에 제공된다. Pro656의 아미노산 서열은 도 10Y 및 서열 식별 번호: 326에 제공된다.
도 60A-60D는 EpCAM/B7H3 헤테로-COBRAs를 포함하는 aEpCAM sdABD (h664) 및 aB7H3 sdABD (hF7)가 EpCAM 및 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 60A: IGROV 세포는 Pro295 NCL (B7H3), Pro225 MMP9 (B7H3) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3)로 테스트되었다. 도 60B: IGROV 세포는 Pro568 NCL (EpCAM), Pro565 MMP9 (EpCAM), 및 Pro565 MMP9cl (EpCAM)로 테스트되었다. 도 60C: IGROV 세포는 Pro659 NCL (B7H3/EpCAM), Pro655 MMP9 (B7H3/EpCAM) 및 Pro655 MMP9cl (B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 도 60D: IGROV 세포는 Pro661 NCL (EpCAM/B7H3), Pro657 MMP9 (EpCAM/B7H3) 및 Pro657 MMP9cl (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다. Pro655의 아미노산 서열은 도 10X 및 서열 식별 번호: 325에 제공된다. Pro657의 아미노산 서열은 도 10Y 및 서열 식별 번호: 327에 제공된다.
도 61A-61D는 aEpCAM sdABD (h665) 및 aB7H3 sdABD (hF7)를 포함하는 aEpCAM/aB7H3 헤테로-COBRAs가 EpCAM 및 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 61A: IGROV 세포는 Pro295 NCL (B7H3), Pro225 MMP9 (B7H3) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3)로 테스트되었다. 도 61B: IGROV 세포는 Pro569 NCL (EpCAM), Pro566 MMP9 (EpCAM), 및 Pro566 MMP9cl (EpCAM)로 테스트되었다. 도 61C: IGROV 세포는 Pro660 NCL (B7H3/EpCAM), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM) 및 Pro656 MMP9cl (B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 도 61D: IGROV 세포는 Pro662 NCL (EpCAM/B7H3), Pro658 MMP9 (EpCAM/B7H3) 및 Pro658 MMP9cl (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다. Pro656의 아미노산 서열은 도 10Y 및 서열 식별 번호: 326에 제공된다. Pro658의 아미노산 서열은 도 10Z 및 서열 식별 번호: 328에 제공된다.
도 62A-62D는 aEpCAM sdABD (h664) 및 aB7H3 sdABD (hF7)를 포함하는 aEpCAM/aB7H3 헤테로-COBRAs가 EpCAM 및 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 62A: H292 세포는 Pro295 NCL (B7H3), Pro225 MMP9 (B7H3) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3)로 테스트되었다. 도 62B: H292 세포는 Pro568 NCL (EpCAM), Pro565 MMP9 (EpCAM), 및 Pro565 MMP9cl (EpCAM)로 테스트되었다. 도 62C: H292 세포는 Pro659 NCL (B7H3/EpCAM), Pro655 MMP9 (B7H3/EpCAM) 및 Pro655 MMP9cl (B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 도 62D: H292 세포는 Pro661 NCL (EpCAM/B7H3), Pro657 MMP9 (EpCAM/B7H3) 및 Pro657 MMP9cl (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다.
도 63A-63D는 aEpCAM sdABD (h665) 및 aB7H3 sdABD (hF7)를 포함하는 aEpCAM/aB7H3 헤테로-COBRAs가 EpCAM 및 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. 도 63A: H292 세포는 Pro295 NCL (B7H3), Pro225 MMP9 (B7H3) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3)로 테스트되었다. 도 63B: H292 세포는 Pro569 NCL (EpCAM), Pro566 MMP9 (EpCAM), 및 Pro566 MMP9cl (EpCAM)로 테스트되었다. 도 63C: H292 세포는 Pro660 NCL (B7H3/EpCAM), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM) 및 Pro656 MMP9cl (B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 도 63D: H292 세포는 Pro662 NCL (EpCAM/B7H3), Pro658 MMP9 (EpCAM/B7H3) 및 Pro658 MMP9cl (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다.
도 64A-64D는 종양 세포 계통에서 T 세포 의존적 세포성 세포독성 (TDCC)의 효과를 도시하는 일련의 그래프들이다. HT29 세포 (도 64A), U87-MG (EpCAM-음성) 세포 (도 64B), Capan2 세포 (도 64C), 및 VCAP 세포 (도 64D)는 모두 모노-특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM), 그리고 헤테로-COBRAs: Pro656 (B7H3/EpCAM) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다.
도 65는 HT29 세포 상에서 Jurkat 루시퍼라제 T 세포 활성화를 도시하는 일련의 그래프다. HT29 세포는 모노-특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM), 그리고 헤테로-COBRAs: Pro656 (B7H3/EpCAM) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3)로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다.
도 66A-66D는 HT29 세포에서 헤테로-COBRAs의 활성이 일특이적 COBRAs와 비교하여, 가용성 항원에 의한 억제에 덜 민감함을 보여주는 일련의 그래프들이다. 이들 세포는 모노-특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) (도 66A) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM) (도 66B), 그리고 헤테로-COBRAs: Pro656 (B7H3/EpCAM) (도 66C) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3) (도 66D)와 함께, 가용성 EpCAM, 가용성 B7H3 4Ig 및 항원-없는 것(대조군)을 이용하여 분석되었다. 상기 모노-특이적 COBRAs에서 더 강력한 억제가 탐지되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다.
도 67은 B7H3/EpCAM 헤테로-COBRAs의 결합 친화성을 도시하는 표이다. huB7H3-4Ig 단독, huEpCAM과 huB7H3-4Ig, 및 huEpCAM 단독을 비롯한 항원들이 헤테로-COBRAs Pro656 (B7H3/EpCAM) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3)으로 분석되었다.
도 68은 각종 B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs의 약물동력학을 도시하는 그래프이다.
도 69은 B7H3/EpCAM 헤테로-COBRAs가 HT29 세포 계통 유래된 이형이식편 마우스 모델에서 활성이 있음을 보여주는 그래프다. 헤테로-COBRAa, 이를 테면, Pro660 NCL (B7H3/EpCAM; 0.3 mg/kg), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM; 0.01 mg/kg), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM; 0.03 mg/kg) 및 Pro656 MMP9 (0 B7H3/EpCAM; 1 mg/kg)의 용량이 각 시간 간격으로 투여되었다.
도 70은 B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs가 HT29 세포 계통 유래된 이형이식편 마우스 모델에서 활성이 있음을 보여주는 그래프다. 헤테로COBRAs, 이를 테면, Pro662 NCL (EpCAM/B7H3; 0.1 mg/kg) 및 Pro658 MMP9 (EpCAM/B7H3; 0.1 mg/kg)의 용량이 각 시간 간격으로 투여되었다.
도 71-72은 본원에서 기술된 예시적인 헤테로COBRAs (듀얼 표적화 COBRAs)의 추가 서열들을 제공한다.
도 73-74는 예시적인 모노특이적 HER2 COBRAs (단일 표적화 COBRAs)의 추가 서열들을 제공한다.
도 75는 본원에서 기술된 인간화된 항-EpCAM sdAb h664 및 인간화된 항-HER2 sdAbs h1139, h1156, h1159 및 h1162의 서열들을 제공한다.
발명의 상세한 설명
개요
본 발명은 생리학적 중요 표적들, 이를 테면, CD3 및 종양 항원들에 결합하는 이중특이적 항체들 (항체-유사 기능성 단백질들을 비롯하여)의 독성 및 부작용을 감소시키는 방법들에 관한 것이다. 많은 항원 결합 단백질들, 이를 테면, 항체들은 정상 조직들을 표적으로 하여 심각한 부작용을 가지고 있으며, 따라서 정상 조직 상호작용을 회피하기 위해의 부근에만 치료제 분자가 결합 능력을 발휘시킬 수 있도록 해야 한다, 따라서, 본 발명은 다수의 기능성 단백질 도메인들을 보유한 다가(multivalent) 조건부 효과적 (“MCE”) 단백질들에 관계한다. 일반적으로, 이들 도메인 중 하나는 표적 종양 항원 (TTA)에 결합하게 될 항원 결합 도메인 (ABD)이며, 또다른 하나는 특정 조건 하에서 T-세포 항원, 이를 테면, CD3에 결합하게 될 ABD이다. 추가적으로, 상기 MCE 단백질에는 하나 또는 그 이상의 프로테아제 절단 부위가 또한 내포된다. 즉, 상기 치료제 분자들은 “전구-약물”과 유사한 형태로 만들어지고, 종양 환경에 노출되기 전까지, 상기 CD3 결합 도메인은 비활성이다. 상기 종양 환경은 프로테아제를 함유하여, 이 프로테아제에 노출될 때, 상기 전구약물은 절단되고, 활성을 띄게 된다.
이것은 T-세포 항원, 이를 테면, CD3을 지향하는 “모의” 가변 중 도메인과 “모의” 가변 경 도메인이 내포되어, 본원에서 논의된 바와 같이, MCE의 CD3 Fvs를 비활성 형태로 억제시키는 단백질들을 이용하여 일반적으로 본원에서 수행된다. 상기 TTA가 종양 부근의 MCE를 표적으로 하기 때문에, 따라서 MCE는 프로테아제에 노출된다. 절단 시, 상기 활성 가변 중 도메인과 활성 경 도메인은 이제 쌍을 형성할 수 있고, CD3에 대한 하나 또는 그 이상의 활성 ABDs를 형성할 수 있고, 따라서 해당 종양으로 T 세포들을 모집시켜, 치료가 된다.
일반적으로, 상기 CD3 결합 도메인 (“Fv”)은 제약된 형태로써, 이때 전통적으로 Fv를 형성하는 활성 가변 중 도메인과 활성 가변 경 도메인 간의 링커가 너무 짧아, 두 개의 활성 가변 도메인들이 서로 결합할 수 없으며; 이것을 “제약된 링커”라고 지칭하며; 이들은 구조적으로 제약될 수 있고 절단가능할 수 있거나 (CCL, 형태 1에 사용된 것과 같이), 또는 구조적으로 제약되지만, 절단불가능하다 (CNCL, 형태 2에 사용된 것과 같이). 오히려, 상기 전구약물 (예를 들자면, 절단안된) 형태에서, 상기 전구약물 폴리펩티드는 또한 “모의 Fv 도메인”을 포함한다. 상기 모의 Fv 도메인은 표준 프레임워크 영역들이지만, 그러나 “불활성” 또는 “비활성” CDRs을 갖는 가변 중 도메인과 경 도메인을 포함한다. 상기 모의 Fv 도메인은 상기 비활성 가변 중 도메인과 비활성 가변 경 도메인 사이에 제약된 링커를 또한 보유한다. Fv 또는 모의 Fv 도메인은 구조적 제약으로 인해 자가-어셈블리를 할 수 없기 때문에, 각각의 프레임워크 영역의 친화성으로 인한 aVL과 iVH 그리고 aVH와 iVL이 쌍을 이루는 분자-내 어셈블리가 있다. 그러나, 상기 모의 도메인의 “불활성” CDRs으로 인하여, 생성된 ABDs는 CD3에 결합하지 않을 것이고, 따라서 이 병든 조직, 이를 테면, 종양 밖으로 독성이 방지된다. 그러나, 해당 종양 안 또는 부근에 프로테아제 존재 하에서, 상기 전구약물 구조체가 절단되어, 상기 모의-Fv 도메인은 이 표면으로부터 방출되고, 따라서 “진정한(real)”가변 중 도메인과 가변 경 도메인의 분자-간 연합이 허용되고 (예를 들자면, 두 개의 절단된 구조체들이 함께 함), 따라서 활성 CD3 결합이 촉발되어, 종양 효능이 발휘된다. 이들 구조체는 본원에서 조건부 이중특이적 재-지향된 활성화 구조체들 (COnditional Bispecific Redirected Activation), 또는 “COBRAs™”로 일반적으로 지칭된다. 상기 분자-내(intramolecular) 어셈블리의 안정성은 본원의 조건부 실험에 의해 나타나고, 이로 인하여 프로테아제 부재 하에서, 상기 절단안된 구조체들은 활성을 보유하지 않는다 (예를 들자면, 활성 CD3 결합 도메인이 형성되지 않음).
흥미로운 것은, 각 설명의 경우, 이들 구조체는 본원에서 모두 “제약된”으로 지칭되고, 추가 작업에서, 설령 Fv 도메인들중 하나가 구조적으로 제약되지 않더라도, 예를 들자면, 상기 도메인들 중 하나가 더 긴, 유연성 링커를 보유하더라도, 상기 분자-내 어셈블리가 선호된다는 것을 보여준다. 도 37-39에서 나타낸 것과 같이, 이들 Fv 도메인 중 오직 하나의 도메인이 활성 VL과 VH를 갖는 도메인이거나, 또는 상기 모의 Fv 도메인이건 간에, 제약된 경우에도 여전히 분자-내 어셈블리는 여전히 발생된다 (예를 들자면, 프로테아제 분열이 부재한 경우, 이들 절단안된 구조체는 비활성임). 그러나, 두 링커 모두가 제약된 현재 체계에서, 이 단백질은 더 나은 발현을 보유한다. 그러나, 당업자가 인지할 수 있는 바와 같이, 본원의 형태 1, 형태 2 또는 형태 4 구조체중 임의의 구조체는 이들 Fv 도메인 중 “구조적으로 제약안된” 또는 “유연성” 링커를 갖는 하나의 도메인을 보유할 수 있다. 각 참고용으로, 제약된 형태의 Fv 도메인을 모두 갖는 구조체들을 보여준다.
본 발명의 구조체들과 형태들은 WO2017/156178, WO2019/051102, WO2020/181140, US2019/0076524, 및 US2020/0347132 (이들은 이의 전문이 본원의 참고자료에 명시적으로 편입됨)에서 언급된 구조체들에 비해 변이들이다. WO2017/156178의 도 17-21, WO2019/051102의 도면들, 그리고 WO2020/181140의 도면들에서 나타낸 것과 같이, 기존 구조체들은 단일 폴리펩티드 안에 VH 도메인과 VL 도메인의 두 개 세트가 존재함으로 인하여 이성체화될 수 있는 능력을 보유하고, 이가(bivalent) scFv 및 단일 쇄 디아바디를 형성한다. 각 아이소폼(isoform)의 정제 후에도, 이가(bivalent) 구조체는 여전히 디아바디 아이소폼과 평형에 도달할 수 있다. 상기 단일 쇄 디아바디는 프로테아제 절단 없이 CD3에 결합하는 능력을 보유하기 때문에, 해당 구조체의 유용성은 감소된다.
이 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 이 조건부 활성화를 달성하기 위한 4가지 개별 유형의 구조체를 제공한다. 상기 전구약물 활성화는 일반적으로 도면에 나타낸 바와 같이, 4가지 일반적인 방법 중 하나로 발생될 수 있다. 도 1에서, “형태 1”구조를 나타낸다. 이 구체예에서, 상기 전구약물 구조체는 두 개의 절단 부위를 보유하고: 상기 제약된 Fv의 VH 도메인과 vl 도메인 간에 하나가 있고, 따라서 연합될 이들 두 개의 가변 도메인을 자유롭게 하고, 그리고 상기 전구약물 구조체로부터 모의 Fv 도메인을 방출시키는 부위에 나머지 하나가 있고, 이로써 두 개의 분자는 상기 가변 중 도메인과 가변 경 도메인의 본유적 자가-어셈블리로 인하여 연합되도록 남겨두고, 각 분자는 마찬가지로 종양 항원에 대한 항원 결합 도메인을 보유하고, 따라서 T 세포들을 해당 종양 부위로 소집하게 된다.
대체 구체예에서, 상기 전구약물 구조체는 도 2에서 “형태 2”구조로 나타낸다. 이 구체예에서, 활성 가변 중쇄와 활성 경쇄 간의 도메인 링커는 제약된 것이지만, 절단가능한 링커는 아니다 (“CNCL”). 상기 전구약물 형태에서, 상기 제약된 모의 Fv 도메인의 비활성 VH 및 VL은 제약된 Fv 도메인의 VH 및 VL과 연합되어, CD3 결합은 없다. 그러나, 종양 환경에서 일단 분열이 일어나면, 각각 활성 가변 중 도메인과 경 도메인을 포함하며, 두 개의 상이한 활성화된 단백질들은 연합되어, 두 개의 항-CD3 결합 도메인들을 형성한다. 이 형태 2는 두 개의 표적 종양 항원 결합 도메인들 (“TTA-ABDs”)을 보유하는데 (이는 하기에서 더 상세하게 설명될 것임), 이들 도메인은 동일하거나 (예를 들자면, “호모-COBRAs”), 또는 상이한 (예를 들자면, “헤테로-COBRAs”)것일 수 있다. 만약 상이한 경우, 이들은 각각 상이한 종양 항원을 지향할 수 있거나, 또는 이들은 동일한 종양 항원에 대해 그러나 상이한 에피토프들을 지향할 수 있고, 이들은 하기에서 더 상세하게 설명된다.
상기에서 논의된 “단일 쇄 단백질” COBRA 형태 (이때 단일 아미노산 서열 안에 모든 성분이 함유됨)에 추가하여, 쌍으로 작용하는 두 개의 단백질 “반쪽-COBRAs”에 의존하는 구조체들이 또한 존재한다(도 3에 나타냄). 이 구체예에서, 각 단백질은 하나의 활성 가변 도메인과 하나의 불활성 가변 도메인을 보유하고, 이들 도메인은 프로테아제 절단 부위에 의해 분리되어 있다. 각 분자는 TTA 결합 도메인을 함유하고, 따라서 이들 분자는 TTA에 결합되고, 종양 프로테아제에 노출될 때, 해당 불활성 도메인들은 잘려나가고, 두 개의 활성 가변 도메인들이 자가-어셈블리되어, 항-CD3 결합 도메인이 형성된다.
더욱이, 본 발명은 “형태 4”구조체들도 마찬가지로 제공한다 (도 4에 도시됨). 이들 구조체는 “형태 2”디자인과는 TTA에 대한 단일 ABD가 이용되는 것을 제외하고, 유사하여, 절단 시, 상기 전구-약물 분자들 중 두 개는 두 개의 활성 항-CD3 도메인을 함유하는, 사가(tetravalent)의, 이중특이적 구조체를 형성한다(하기에 추가 설명됨).
따라서, 본 발명의 구조체들와 이의 형태는 질환 치료에 이용된다.
정의
본 출원을 더 완전하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 몇 가지 정의가 아래에 제시되어 있다. 이러한 정의들은 문법적 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에서 이용된 "아미노산" 및 "아미노산 동일성"에서, 20개의 자연 발생 아미노산 또는 특정 명시된 위치에 존재할 수 있는 비-천연 유사체중 하나를 의미한다. 많은 구체예들에서, “아미노산”이란 20개의 자연 발생적 아미노산들 중 하나를 의미한다. 본원에서 "단백질"이란 적어도 두 개의 공유적으로 부착된 아미노산들을 의미하는데, 여기에는 단백질들, 폴리펩티드, 올리고펩티드 및 펩티드가 내포된다.
본원에서 "아미노산 변형"이란 폴리펩티드 서열에서 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결손, 또는 단백질에 화학적으로 연계된 모이어티에 대한 변경(alteration)을 의미한다. 예를 들면, 변형은 단백질에 부착된 변경된 탄수화물 또는 PEG 구조일 수 있다. 명확하게 하기 위해, 다른 언급이 없는 한, 아미노산 변형이란 항상 DNA에 의해 인코드된 아미노산, 예를 들자면, DNA 및 RNA에서 코돈을 보유하는 20개 아미노산에 대한 변형이다. 본원에서 선호되는 아미노산 변형은 치환이다.
본원에서 "아미노산 치환" 또는 "치환"이란 상이한 아미노산을 갖는 부모 폴리펩티드 서열에서 특정 위치에서 아미노산 치환을 의미한다. 특히, 일부 구체예들에서, 치환은 유기체 내 자연적으로 발생하지 않는, 또는 임의의 유기체에서, 특정 위치에서 자연적으로 발생하지 않는 아미노산에 대한 치환이다. 명확하게 하기 위해, 핵산 코딩 서열을 변경시키지만, 그러나 출발 아미노산은 변경되지 않도록 조작된 단백질 (예를 들면, CGG (아르기닌을 인코딩하는)를 CGA(이것은 여전히 아르기닌을 인코딩함)으로 교환하여 숙주 유기체에서 발현 수준을 증가시킴)은 "아미노산 치환"이 아니고; 즉, 동일한 단백질을 인코딩하는 새로운 유전자를 만듦에도 불구하고, 만약 이 단백질이 이것에서 시작되는 특정 위치에 동일한 아미노산을 보유한다면, 이는 아미노산 치환이 아니다.
본원에서 이용된 바와 같이, "아미노산 삽입" 또는 "삽입"이란 부모계 폴리펩티드 서열의 특정 위치에 아미노산 서열의 추가를 의미한다.
본원에 이용된 "아미노산 결손" 또는 "결손"은 부모계 폴리펩티드 서열의 특정 위치에서 아미노산 서열의 제거를 의미한다.
본 발명의 폴리펩티드는 CD3 및 표적 종양 항원들 (TTAs), 이를 테면, 본원에서 요약된 표적 세포 수용체에 특이적으로 결합한다. “특이적 결합” 또는 “~에 특이적으로 결합하다” 또는 특정 항원 또는 에피토프“에 대해 특이적”이란 비-특이적 상호작용과는 상이하게 측정가능한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들면, 대조군 분자의 결합과 비교하여, 분자의 결합을 결정함으로써 측정되는데, 이때 대조군 분자는 결합 활성을 보유하지 않은 유사한 구조의 분자를 일반적으로 의미한다. 예를 들면, 특이적 결합은 해당 표적과 유사한 대조군 분자와 경쟁에 의해 결정될 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은 예를 들면, 항원 또는 에피토프에 대한 KD가 적어도 약 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 적어도 약 10-6 M, 적어도 약 10-7 M, 적어도 약 10-8 M, 적어도 약 10-9 M, 대안적으로 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-12 M, 또는 이 이상인 항체에 의해 나타낼 수 있으며, 여기에서 KD는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭한다. 전형적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 해당 항원 또는 에피토프와 비교하여 대조군 분자보다 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000-또는 그 이상의 배수보다 큰 KD를 보유할 것이다.
또한, 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은 예를 들면, 항원 또는 에피토프에 있어서 대조군에 대한 에피토프의 경우보다 적어도 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000-또는 그 이상 배수 더 큰 KA 또는 Ka를 보유한 항체에 의해 나타낼 수 있으며, 이때 KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 연합 속도를 지칭한다. 결합 친화성은 당업계에 알려진 바와 같이 Biacore 분석 또는 Octet을 사용하여 일반적으로 측정된다.
본원에 사용된 바와 같이, "부모계 폴리펩티드" 또는 "전구체 폴리펩티드" (Fc 부모계 또는 전구체들을 비롯한)란 후속적으로 변형되어 변이체를 생성하는 폴리펩티드를 지칭한다. 전술한 부모계 폴리펩티드는 자연 발생 폴리펩티드, 또는 변이체 또는 자연 발생 폴리펩티드의 공작된 형태일 수 있다. 부모계 폴리펩티드는 해당 폴리펩티드 자체, 이 부모계 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 또는 이를 인코드하는 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 따라서, 본원에서 이용된 바와 같이, "부모계 Fc 폴리펩티드"란 변이체를 만들기 위해 변형된 비-변형된 Fc 폴리펩티드를 의미하며, 본원에서 이용된 바와 같이 "부모계 항체"란 변이체 항체를 만들기 위해 변형된 비-변형된 항체를 의미한다.
본원에서 이용된 "위치"란 단백질의 서열 내 위치를 의미한다. 위치는 순차적으로 번호매김되거나, 또는 확립된 형식, 예를 들면 항체 번호매김을 위한 EU 지표에 따라 번호매김될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "표적 항원"이란 주어진 항체의 가변 영역에 특이적으로 결합하는 분자를 지칭한다. 표적 항원은 단백질, 탄수화물, 지질, 또는 기타 화학적 화합물일 수 있다. 적합한 예시적인 표적 항원들의 범위는 본원에서 기술된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "표적 세포"란 표적 항원을 발현시키는 세포를 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 목적을 위해, 표적 세포들은 TTAs를 발현시키는 종양 세포이거나, 또는 CD3 항원을 발현시키는 T 세포들이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "Fv" 또는 "Fv 도메인" 또는 "Fv 영역"은 일반적으로, 항체로부터 항원 결합 도메인의 VL 도메인과 VH 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. Fv 도메인들은 만약 이들 도메인이 활성 VH 도메인과 VL 도메인을 함유한다면, 통상 "항원 결합 도메인" 또는 본원에서 논의된 바와 같은 "ABD"를 형성한다 (일부 경우에, 제약된 링커를 함유하는 Fc, 이런 경우 절단 전까지 활성 ABD는 형성되지 않지만). 하기에서 논의된 바와 같이, Fv 도메인들은 본 발명에서 다수의 방식으로 조직화될 수 있으며, 그리고 이를 테면, scFv 형태, 제약된 Fv 형태, 모의 Fv 형태, 기타 등등의 형태에서, "활성" 또는 "비활성"일 수 있다. 본 발명에서, 일부 경우, Fv 도메인은 이를 테면, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 단일 폴리펩티드 쇄 상에 VH 및 VL 도메인으로 구성되지만, 그러나 제약된 링커를 갖는 경우에는 분자-내 ABD가 형성될 수 없음을 이해해야만 한다. 이들 구체예에서, 절단 후, 두 개의 활성 ABDs가 형성된다. 일부 경우들에서, Fv 도메인은 VH 도메인과 VL 도메인으로 구성되며, 이들 중 하나는 불활성이고, 오직 절단 후에만 분자간 ABD가 형성된다. 하기에서 논의된 바와 같이, Fv 도메인들은 본 발명에서 다수의 방식으로 조직화될 수 있으며, 그리고 이를 테면, scFv 형태, 제약된 Fv 형태, 모의 Fv 형태, 기타 등등의 형태에서, "활성" 또는 "비활성"일 수 있다. 또한, 본원에서 논의된 바와 같이, VH 및 VL을 함유하는 Fv 도메인들은 ABDs이거나/이를 형성할 수 있고, VH 도메인과 VL 도메인을 함유하지 않는 기타 ABDs는 sdABDs를 이용하여 형성될 수 있다.
본원에서 “가변 도메인”이란 각각 카파, 람다 및 중쇄 면역글로불린 유전자좌를 구성하는 Vκ, Vλ 및/또는 VH 유전자들중 임의의 유전자에 의해 실질적으로 인코딩되는 하나 또는 그 이상의 Ig 도메인을 포함하는 면역글로불린의 영역을 의미한다. 일부 경우들에서, 단일 가변 도메인, 이를 테면, sdFv (본원에서 또한 sdABD로도 지칭됨)이 이용될 수 있다.
가변 중 (VH) 도메인 및 가변 경 (VL) 도메인 모두를 이용하는 구체예들에서, 각 VH 및 VL은 3개의 초가변 영역들 (“상보성 결정 영역들,” “CDRs”)과 4개의 “프레임워크 영역들”, 또는 “FRs”로 구성되며, 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 다음의 순서로 배열된다: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4. 따라서, VH 도메인은 vhFR1-vhCDR1-vhFR2-vhCDR2-vhFR3-vhCDR3-vhFR4의 구조를 갖고, VL 도메인은 vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4의 구조를 갖는다. 본원에서 더 자세히 설명된 바와 같이, vhFR 영역들과 vlFR 영역들은 자가-어셈블리되어 Fv 도메인들을 형성한다. 일반적으로, 본 발명의 전구약물 형태에서, “제약된 Fv 도메인들”이 있는데, 이때 VH 도메인과 VL 도메인은 자가-연합하지 못하고, 그리고 “모의 Fv 도메인들”은 자가-연합될 때, CDRs은 항원 결합 도메인들을 형성하지 않는다.
성가 초가변 영역들은 항원 결합 특이성을 부여하고, 경쇄 가변 영역에서 대략 아미노산 잔기 24-34 (LCDR1; “L”은 경쇄를 나타냄), 잔기 50-56 (LCDR2) 및 잔기 89-97 (LCDR3), 그리고 중쇄 가변 영역에서 대략 31-35B (HCDR1; “H”는 중쇄를 나타냄), 잔기 50-65 (HCDR2), 및 잔기 95-102 (HCDR3) 주변의 아미노산 잔기를 일반적으로 포괄하며; Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991) 및/또는 초가변 루프 (예를 들자면, 경쇄 가변 영역에서 잔기 26-32 (LCDR1), 잔기 50-52 (LCDR2) 및 잔기 91-96 (LCDR3), 그리고 중쇄 가변 영역에서 잔기 26-32 (HCDR1), 잔기 53-55 (HCDR2) 및 잔기 96-101 (HCDR3)를 형성하는 이들 잔기를 포괄한다; Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917. 본 발명의 특이적 CDRs은 하기에서 기술된다.
당업자라면 알 수 있듯이, CDRs의 정확한 번호매김 및 배치는 상이한 번호매김 체계에 따라 다를 수 있다. 그러나, 가변 중 및/또는 가변 경 서열의 개시는 연합된(고유) CDRs의 개시가 내포되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 각 가변 중 영역의 개시는 vhCDRs (예를 들자면, vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3)의 개시이며, 가변 경 영역의 계시는 vlCDRs (예를 들자면, vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3)의 개시다.
CDR 번호매김의 유용한 비교는 다음과 같다. Lafranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77 (2003) 참고:
표 1
본 명세서 전반에 걸쳐, Kabat 번호매김 체계는 가변 도메인 (대략적으로, 경쇄 가변 영역의 잔기 1-107과, 중쇄 가변 영역의 잔기 1-113)에서 잔기를 지칭할 때 일반적으로 이용되며, EU 번호매김 체계는 Fc 영역들에 대해 일반적으로 이용된다 (가령, Kabat et al., supra (1991)).
본 발명은 다수의, 상이한 CDR 세트를 제공한다. 이 경우, 항-CD3 성분 맥락에서 “온전한 CDR 세트”는 3개의 가변 경 CDRs과 3개 가변 중 CDRs, 예를 들자면, vlCDR1, vlCDR2, vlCDR3, vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함한다. 당업자라면 알 수 있듯이, 각 CDRs 세트, VH 및 VL CDRs은 개별적으로도, 그리고 세트로도 항원들에 결합할 수 있다. 예를 들면, 제약된 Fv 도메인들에서, vhCDRs는 예를 들면, CD3에 결합할 수 있고, vlCDRs는 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 형태에서, 이들은 CD3에 결합할 수 없다.
단일 도메인 ABD (“sdABD”)의 맥락, 이를 테면, 표적 종양 항원들 (TTA)에 결합하는데 일반적으로 이용되는 경우에, CDR 세트는 오직 3개 CDRs이며; 이들은 종종 당분야에서 “VHH”도메인들로도 지칭된다.
이들 CDRs은 각각 더 큰 가변 경 도메인 또는 가변 중 도메인의 일부분일 수 있다. 또한, 여기에 더 자세히 설명된 대로, 상기 가변 중 도메인과 가변 경 도메인은 별개의 폴리펩티드 쇄들 상에 있거나, 또는 scFv 서열의 경우, 본원의 해당 모이어티의 형태 및 입체배열에 따라 단일 폴리펩티드 쇄 상에 있을 수 있다.
상기 CDRs는 항원-결합의 형성에 기여하고, 또는 더 구체적으로 에피토프 결합 부위 형성에 기여한다. “에피토프”란 파라토프(paratope)로 알려진 가변 영역들에서 특이적 항원 결합 부위와 상호 작용하는 항원 결정기를 지칭한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산이나 또는 당 측쇄와 같은 분자의 그룹핑(groupings)으로 구성되며, 일반적으로 특이적인 구조 특성, 뿐만 아니라 특이적 전하 특성을 가지고 있다. 단일 항원은 한 개 이상의 에피토프를 보유할 수 있다.
상기 에피토프는 결합에 직접적으로 관련된 아미노산 진가 (또는 해당 에피토프의 면역-우성 성분으로도 지칭됨) 및 결합에 직접적으로 관련되지 않은 다른 아미노산 잔기, 이를 테면, 특이적 항원 결합 펩티드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기를 포함할 수 있고; 환언하면, 이들 아미노산 잔기는 특이적 항원 결합 펩티드의 풋프린트 내에 있다.
에피토프는 입체형태이거나 또는 선형일 수 있다. 입체형태적 에피토프는 선형 폴리펩티드 쇄의 상이한 세그먼트로부터 공간적으로 나란히 배치된 아미노산에 의해 만들어진다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 쇄의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성되는 것이다. 형태학적 및 비형태학적 에피토프는 변성 용매의 존재 하에 전자에 결합하나, 후자에 결합하지 않는 것이 상실된다는 점에서 구별될 수 있다.
에피토프는 전형적으로 독특한 공간 형태에서 최소한 3 개, 보다 일반적으로는 최소한 5 개 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다. 동일한 에피토프를 인지하는 항체들은 하나의 항체가 또다른 항체의 표적 항원에 대한 결합을 차단하는 능력을 보여주는 간단한 면역 분석(예를 들면, "비닝(binning)")으로 확인할 수 있다. 하기에 요약된 바와 같이, 본 발명에는 본원에서 열거된 항원 결합 도메인 및 항체들이 내포되며, 뿐만 아니라 열거된 항원 결합 도메인에 의해 결합된 에피토프와 결합하기 위해 경쟁하는 것들도 내포된다.
본 발명의 가변 중 도메인과 가변 경 도메인은 “활성” 또는 “비활성”일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비활성 VH" (“iVH”) 및 "비활성 VL" (“iVL”)란 이들의 동계(cognate) VL 파트너 또는 VH 파트너와 각각 쌍을 이루고, 결과적으로 VH/VL 쌍은 "활성" VH 또는 "활성" VL가 결합하는 항원(이는 "비활성"이지 않았던, 유사한 VL 또는 VH에 결합함)에는 특이적으로 결합하지 않는 모의 Fv 도메인의 성분들을 지칭한다. 예시적인 "비활성 VH" 도메인과 "비활성 VL" 도메인은 하기에 보다 완전히 요약된 바와 같이, 야생형 VH 또는 VL 서열의 돌연변이에 의해 형성된다. 예시적인 돌연변이들은 VH 또는 VL의 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에 있다. 예시적인 돌연변이에는 CDR2 내 도메인 링커를 배치함으로써, "비활성 VH" 또는 "비활성 VL" 도메인이 형성되는 것이 내포된다. 대조적으로, "활성 VH" 또는 "활성 VL"은 그의 "활성" 동계 파트너, 즉, 각각 VL 또는 VH와 쌍을 이룰 때 이의 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 것이다. 따라서, 모의 Fv는 VH/iVL 쌍, iVH/VL 쌍 또는 iVH/iVL 쌍일 수 있음을 이해해야 한다.
대조적으로, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "활성"이란 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 CD3 결합 도메인을 지칭한다. 이 용어는 두 개 맥락에서 이용된다: (a) 이의 동계 파트너와 쌍을 이울 수 있고, CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 서열인 Fv 결합 쌍의 단일 구성원(즉, VH 또는 VL)을 지칭 때; 그리고 (b) CD-에 특이적으로 결합할 수 있는 서열의 동계 쌍(즉, VH 및 VL). 예시적인 "활성" VH, VL 또는 VH/VL 쌍은 야생형 또는 부모계 서열이다.
"CD-x"란 분화 (CD) 단백질 클러스터를 지칭한다. 예시적인 구체예들에서, CD-x는 본 발명의 폴리펩티드 구조체가 투여된 대상체에서 T-세포의 동원(recruitment) 또는 활성화에서 역할을 하는 CD 단백질들로부터 선택된다. 예시적인 구체예에서, CD-x는 CD3이며, 이의 서열은 도 7에서 제시된다.
용어 "결합 도메인"은 본 발명과 관련하여, 표적 분자들(항원들) 상의 주어진 표적 에피토프 또는 주어진 표적 부위에 (특이적으로) 결합하는/상호작용하는/인지하는 도메인을 특징으로 하며, 예를 들면: 각각 EGFR 및 CD3이다. 표적 항원 결합 도메인 (EGFR을 인지하는)의 구조 및 기능, 그리고 바람직하게는 CD3 결합 도메인 (CD3을 인지하는)의 구조 및/또는 기능은 항체, 예를 들자면, sdABDs를 비롯한, 전장 또는 온전체 면역글로불린 분자의 구조 및/또는 기능에 기반된다. 본 발명에 따르면, 상기 표적 항원 결합 도메인은 표적 종양 항원 (가변 중 도메인들로 당분야에서 일반적으로 지칭되나, 대응하는 경쇄 CDRs가 없는 경우도 있음)에 결합하는 3개의 CDRs의 존재에 의해 일반적으로 특징화된다. 대안적으로, TTAs에 대한 ABDs에는 3개 경쇄 CDRs (즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개 중쇄 CDRs (즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)가 내포될 수 있다. 상기 CD3 결합 도메인은 표적 결합을 허용하는 항체의 최소한의 구조적 요건을 바람직하게는 또한 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 CD3 결합 도메인은 적어도 3개 경쇄 CDRs (즉, VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및/또는 3개 중쇄 CDRs (즉, VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함한다. 예시적인 구체예들에서, 상기 표적 항원 및/또는 CD3 결합 도메인은 파아지-디스플레이(phage-display) 또는 라이브러리 스크리닝 방법들에 의해 만들어지거나, 또는 획득될 수 있음이 예상된다.
본원에서 사용된 바와 같이, “도메인”이란 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 기능을 갖는 단백질 서열을 의미한다. 본 발명의 도메인들에는 종양 표적 항원 결합 도메인들 (TTA 도메인들), 가변 중 도메인들, 가변 경 도메인들, scFv 도메인들, 링커 도메인들, 및 반감기 연장 도메인들이 내포된다.
본원에서 “도메인 링커”이란 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 두 개의 도메인들을 연결시키는 아미노산 서열을 의미한다. 도메인 링커들은 절단가능한 링커들, 제약된 절단가능한 링커들, 절단불가능한 링커들, 제약된 절단불가능한 링커들, scFv 링커들, 등등일 수 있다.
본원에서 “절단가능한 링커” (“CL”)란 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 병든 조직 내 프로테아제, 바람직하게는 인간 프로테아제에 의해 절단될 수 있는 아미노산 서열을 의미한다. 절단가능한 링커들은 일반적으로 길이가 적어도 3개 아미노산들, 요구되는 유연상에 따라 본 발명에서 사용되는 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개 또는 그 이상의 아미노산의 길이를 갖는다. 절단가능한 링커 서열의 수는 도 6 및 도 7에서 찾는다.
본원에서 “절단불가능한 링커” (“NCL”)란 정상 생리학적 조건 하에서 인간 프로테아제에 의해 절단될 수 없는 아미노산 서열을 의미한다.
본원에서 “제약된 절단가능한 링커”(“CCL”)란 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 두 개의 도메인들을 연결시키는 짧은 폴리펩티드로써, 이 펩티드는 이들 두 개의 도메인이 예를 들자면, 절단 후, 서로 다른 폴리펩티드 사슬에 상주할 때까지, 서로 유의적으로 상호작용할 수 없도록 하는 방식으로, 두 개 도메인을 연결시키는 프로테아제 절단 부위 (본원에서 특정된 바와 같이)를 함유한다. CCL이 본원에서 특정된 바와 같이, VH 도메인과 VL 도메인을 연결시킬 때, VH와 VL은 분자-내 방식의 입체적 제약으로 인하여 절단-전 자가-어셈블리되어 기능적 Fv를 형성할 수 없다 (비록 이들 도메인은 분자-간 방식으로 모의 Fv 도메인들로 어셈블리될 수는 있다). 관련 프로테아제에 의한 절단 시, VH와 VL은 조립되어 분자-간 방식으로 어셈블리되어 활성 항원 결합 도메인을 형성할 수 있다. 일반적으로, CCLs는 길이가 10개 미만의 아미노산, 본 발명에서의 용도에서 볼 수 있는 9개, 8개, 7개, 6개, 5개 및 4개의 아미노산들이다. 일반적으로, 프로테아제 절단 부위는 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 충분한 특이성을 부여하는 일반적으로 길이가 적어도 4+개의 아미노산들이다.
본원에서 “제약된 절단불가능한 링커” (“CNCL”)란 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 두 개의 도메인을 연결시키는 짧은 폴리펩티드를 의미하며, 이때 서로 유의적으로 상호작용할 수 없고, 생리학적 조건 하에서 인간 프로테아제에 의해 유의적으로 절단되지 않는 방식으로 연결된다.
본원에서 “제약된 Fv 도메인”이란 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 활성 가변 중 도메인과 활성 가변 경 도메인을 포함하고, 이들 두 도메인을 공유적으로 연계시키는 제약된 링커를 포함하는 Fv 도메인이며, 상기 활성 중 도메인과 경 가변 도메인은 분자-내 방식으로 상호작용하여 항원, 이를 테면, CD3에 결합하는 활성 Fv를 형성하지 못한다. 따라서, 제약된 Fv 도메인은 scFv와 유사하지만, 그러나 제약된 링커의 존재로 인해 항원에 결합할 수 없는 도메인이다 (비록 이들은 불활성 가변 도메인들과 분자-간 방식으로 어셈블리되어, 모의 Fv 도메인들을 형성할 수는 있지만).
본원에서 “모의 Fv 도메인”이란 모의 또는 비활성 가변 중 도메인 또는 모의 또는 비활성 가변 경 도메인, 또는 이 둘 모두(도메인 링커에 의해 연계된) (이는 절단가능하며, 구조적으로 제약되거나, 절단불가능하거나, 비-구조적으로 제약될 수 있음, 등등,)를 포함하는 도메인을 의미한다. 모의 Fv 도메인의 iVH 도메인과 iVL 도메인은 서로 (iVH/iVL) 연합되거나 또는 활성 VH 또는 VL와 연합될 때, 인간 항원에 결합하지 않고; 따라서 iVH/iVL, iVH/VL 및 iVL/VH Fv 도메인들은 인간 단백질에 주지적으로 결합하지 않으므로, 이러한 도메인은 인체에서 불활성이다.
본원에서 "단일 쇄 Fv" 또는 "scFv"란 본원에서 논의된 바와 같이, 도메인 링커를 일반적으로 이용하여 가변 경 (VL) 도메인에 공유적으로 부착되어 scFv 또는 scFv 도메인을 형성하는 가변 중 (VH) 도메인을 의미한다. scFv 도메인은 N-말단으로부터 C-말단으로 임의의 방향 (VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH)일 수 있다.
본원에서 “단일 도메인 Fv”, “sdFv”또는 “sdABD”란 낙타과 항체 기술에 일반적으로 기반된, 3개 CDRs 만을 보유하는 항원 결합 도메인을 의미한다. 참고: Protein Engineering 9(7):1129-35 (1994); Rev Mol Biotech 74:277-302 (2001); Ann Rev Biochem 82:775-97 (2013). 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 본원에서 이용된 두 개의 일반적인 유형의 sdABDs가 있다: TTAs에 결합하는 sdABDs, 이는 다음과 같이 주석이 달림 (일반적인 용어는 sdABD-TTA, 또는 EGFR에 결합하는 경우 sdABD-EGFR, FOLR1에 결합하는 경우 sdABD-FOLR1, 등등,), 그리고 HSA에 결합하는 sdABDs ("sdABD-HSA" 또는 "sdABD(½)".
“프로테아제 절단 부위”란 프로테아제에 의해 인지되고, 절단되는 아미노산 서열을 지칭한다. 적합한 프로테아제 절단 부위는 하기에서 개략적으로 설명되며, 도 7 및 도 6에 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, “프로테아제 절단 도메인”란 “프로테아제 절단 부위”, 그리고 개별 프로테아제 절단 부위 간의 임의의 링커들, 그리고 프로테아제 절단 부위(들)과 본 발명의 구조체들의 기타 기능성 성분들 (예를 들자면, VH, VL, iVH, iVL, 표적 항원 결합 도메인(들), 반감기 연장 도메인, 등등,) 간의 임의의 링커를 통합하는 펩티드 서열을 지칭한다. 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 프로테아제 절단 도메인에는 필요하다면, 예를 들면, 유연성을 부여하기 위해, 추가 아미노산들이 또한 내포될 수 있다.
용어 "COBRA™" 및 "조건부 이중특이적 재-지향화된 활성화"란 다수의 기능성 단백질 도메인들을 갖는 이중특이적 조건부 효과 단백질을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 상기 기능성 도메인들 중 하나는 표적 종양 항원 (TTA)에 결합하는 항원 결합 도메인 (ABD)이다. 특정 구체예들에서, 또다른 도메인은 특정 조건 하에서 T 세포 항원에 결합하는 ABD이다. 상기 T 세포 항원에는 CD3이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 용어 "hemi-COBRA™" 란 표적 발현 세포의 표면 상에 집중될 때, 본유(innate) 자가-어셈블리로 인하여, 또다른 hemo-COBRA™(상보적 hemi-COBRA™)의 가변 경쇄와 연합할 수 있을 때, T 세포 항원에 결합할 수 있는 조건부 효과 단백질을 지칭한다.
구체예들의 상세한 설명
I. 본 발명의 융합 단백질들
상기 본 발명의 융합 단백질들은 일반적으로 본원에서 다양한 방식으로 함께 연계된 도메인으로 지칭되는 다수의 상이한 성분을 갖는다. 이들 도메인 중 일부는 결합 도메인들로써, 각 도메인은 표적 항원 (예를 들자면, TTA 또는 CD3, 예를 들면)에 결합한다. 이들은 하나 이상의 항원에 결합하기 때문에, 이들은 본원에서 “다중특이적”이라고 지칭되며; 예를 들면, 본 발명의 전구약물 구조체는 TTA와 CD3에 결합하고, 따라서 이들은 “이중특이적”이다. 단백질은 또한 더 큰 특이성을 보유할 수 있고; 예를 들면, 제1 αTTA가 EGFR에 결합하고, 상기 제2는 EpCAM에 결합하고, 그리고 항-CD3 결합 도메인이 있다면, 이것은 “삼중특이적” 분자일 것이다. 유사하게, 이 구조체에 항-HSA 결합 도메인이 추가되면 도 3B에서 나타낸 것과 같이, "사중-특이적"이 될 것이다.
당업자라면 알 수 있듯이, 본 발명의 이들 단백질은 상이한 결합가(valencies)를 보유할 수 있고, 뿐만 아니라 다중특이적일 수 있다. 즉, 본 발명의 이들 단백질은 하나 이상의 결합 부위를 갖는 표적에 결합할 수 있고; 예를 들면, Pro186은 EGFR에 대해 이가이다.
본 발명의 이들 단백질에는 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 다양한 방식으로 정렬된 CD3 항원 결합 도메인들, 종양 표적 항원 결합 도메인들, 반감기 연장 도메인들, 링커들, 등등이 내포될 수 있다.
A. CD3 항원 결합 도메인들
T 세포들의 반응 특이성은 T 세포 수용체 복합체에 의한 항원의 인지 (주요 조직접합성 복합체, MHC의 맥락에서 도시된)에 의해 매개된다. 상기 T 세포 수용체 복합체의 일부분으로써, CD3은 CD3γ(감마) 쇄, CD3δ(델타) 쇄, 두 개의 CD3e (입실론) 쇄 및 두 개의 CD3ζ(제타) 쇄들이 내포된 단백질 복합체이며, 이들은 세포 표면에 존재한다. CD3 분자들은 상기 T 세포 수용체 (TCR)의 α (알파) 쇄와 β(베타) 쇄와 연합되어, TCR 복합체를 구성한다. 이를 테면, CD3에 결합하는 Fv 도메인들에 의한, T 세포 상의 CD3 클러스터링으로 T 세포 수용체의 개입(engagement)과 유사하나, 그러나 이의 클론-전형 특이성과는 독립적인, T 세포 활성화로 이어진다.
그러나, 당분야에 공지된 바와 같이, CD3 활성화는 다수의 부작용을 야기할 수 있고, 따라서 본 발명은 특이적 프로테아제가 존재하는 종양 세포들 존재 하에서만 오로지 본 발명의 활성 CD3 결합을 제공하고, 그 다음 상기 본 발명의 전구약물 폴리펩티드들이 절단되어, 활성 CD3 결합 도메인이 제공되는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에서, CD3에 항-CD3 Fv 도메인의 결합은 프로테아제의 수준이 상승된 병든 세포 또는 조직의 미세환경, 예를 들면, 본원에서 기술된 바와 같이 종양 미세환경에서만 오로지 CD3에 CD3 Fv 도메인이 결합하는 것을 국한시키는 프로테아제 절단 도메인에 의해 조절된다.
따라서, 본 발명은 VH 도메인과 VL 도메인의 두 세트, 활성 세트 (VH와 VL) 및 비활성 세트 (비활성 VH 및 비활성 VL; 또는 각각 “iVH”및 ”iVL”로도 또한 지칭됨)를 제공하는데, 이들 4개는 상기 전구약물 구조체에 존재한다. 상기 구조체는 VH 및 VL 세트가 자가-연합할 수 없지만, 그러나 비활성 파트너와는 연합할 수 있는 형태, 예를 들자면, 본원에서 iVH 및 VL 그리고 iVL 및 VH를 나타낸다.
1. 활성 항-CD3 가변 중 도메인과 가변 경 도메인
다수의 적합한 활성 CDR 세트, 및/또는 VH 도메인과 VL 도메인이 있고, 이들은 본 발명에서 용도를 찾을 수 있는 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, CDRs 및/또는 VH 도메인과 VL 도메인은 공지의 항-CD3 항체들, 이를 테면, 예를 들면, 모로모납-CD3 (OKT3), 오텔리시주맙 (TRX4), 테플리주맙 (MGA031), 비실리주맙 (Nuvion), SP34 또는 I2C, TR-66 또는 X35-3, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1 및 WT-31으로부터 유래된다.
한 구체예에서, 인간 CD3에 결합하는 활성 Fv 도메인을 형성하는 VH 서열 및 VL 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 본원에서 나타낸 것과 같이, 이들 활성 VH 도메인 (“aVH”) 및 활성 VL (“aVL”) 도메인을 상이한 배열 및 형태 1, 2, 3 및 4에 이용할 수 있다.
2. 비활성 항-CD3 가변 중 도메인과 가변 경 도메인
상기 비활성 iVH 및 iVL 도메인들은 연합을 허용하는 “정규” 프레임워크 영역들 (FRs)을 함유하고, 비활성 가변 도메인은 활성 가변 도메인과 연합하여, 해당 쌍이 비활성화되도록, 예를 들자면, CD3에 결합할 수 없게 된다.
당업자라면 알 수 있듯이, 본 발명에서 용도를 찾을 수 있는 다수의 “비활성” 가변 도메인들이 있다. 기본적으로, 가변 영역에 CDR 위치에 어떤 아미노산들이 있는 지에 관계없이, 또다른 가변 도메인과 자가-어셈블리를 허용하는 인간 프레임워크 영역들을 갖는 임의의 가변 도메인이 이용될 수 있다. 명료하게 하기 위해, 기술적으로 비활성 가변 도메인들이 결합 능력을 부여하지는 않지만, 상기 비활성 도메인들에는 CDRs이 내포된다고 한다.
당업계에서 인지되는 바와 같이, 비활성 VH 도메인 또는 VL 도메인을 생성하는 것은 일반적으로 간단하며, 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 일부 구체예들에서, 활성 가변 도메인의 하나 또는 그 이상의 3개 CDRs에서 변화를 만드는 것을 비롯한, 활성 Fv의 하나 또는 그 이상의 CDRs을 변경시킴으로써, 비활성 가변 도메인들이 일반적으로 생성된다. 이것은 나 또는 그 이상의 CDRs에서 기능적으로 중요한 잔기에 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 만듦으로써, 일부 또는 모든 CDR 잔기를 랜덤 서열로 대체함으로써, 하나 또는 그 이상의 CDRs을 테그 또는 플래그 서열로 대체함으로써, 및/또는 CDRs 및/또는 가변 영역들을 무관한 항체(예를 들면, 상이한 유기체 단백질에 관계하는 항체)의 것들로 스와핑시킴으로써, 수행될 수 있다.
일부 경우들에서, 가변 영역에서 CDRs 중 오직 하나만 변경되어, 이를 비활성화시키는데, 비록 다른 구예들에는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 CDRs에서의 변경이 내포된다.
일부 경우들에서, 상기 비활성 도메인들은 상기 전구약물 형태에서 선택적 결합을 촉진시키고, 절단 전, 분자-내 iVH-VL 도메인과 VH-iVL 도메인의 형성을 부추기도록 공작될 수 있다 (예를 들면, 분자간 쌍 형성에 대해). 예를 들면, 특히 인터페이스 잔기 아미노산 치환에 관하여 Igawa et al., Protein Eng. Des. Selection 23(8):667-677 (2010) (이는 본원에서 이의 전문이 참고자료에 명시적으로 편입됨)를 참고.
특정 구체예들에서, 본원에 기술된 폴리펩티드 구조체들의 CD3 결합 도메인은 인간 CD3과 강력한 CD3 결합 친화성을 나타내지만, 그러나 각각의 시아노몰구스 원숭이 CD3 단백질들과 우수한 교차 반응성을 또한 보인다. 일부 경우들에서, 상기 폴리펩티드 구조체들의 CD3 결합 도메인은 시아노몰구스 원숭이의 CD3과 교차-반응성이 있다. 특정 경우들에서, CD3에 대한 인간:시아노몰구스 KD 비율은 5 내지 0.2이다.
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 CD3에 결합하는, 단일클론 항체, 다중클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체로부터의 도메인을 비롯한, 그러나, 이에 국한되지 않는 임의의 도메인일 수 있다. 일부 경우들에서, 이 항원 결합 단백질이 궁극적으로 사용될 동일한 종에서 유래된 CD3 결합 도메인이 유익하다. 예를 들면, 인간에서 사용하기 위해, 상기 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 항체 또는 항체 단편의 항원 결합 도메인으로부터 인간 또는 인간화된 잔기를 포함하는 것이 유익할 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 상기 항원-결합 도메인은 인간화된 또는 인간 결합 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 본원에서 기술된 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LC CDR2), 그리고 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LC CDR3)중 하나 또는 그 이상 (가령, 세 가지 모두), 및/또는 본원에서 기술된 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HC CDR2), 그리고 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HC CDR3)중 하나 또는 그 이상(가령, 세 가지 모두)을 포함하고, 가령, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 하나 또는 그 이상의, 가령, 세 가지 모두의 LC CDRs 및 하나 또는 그 이상의, 가령, 세 가지 모두의 HC CDRs을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 CD3에 특이적인 인간화된 또는 인간 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기에서 CD3에 특이적인 경쇄 가변 영역은 인간 경쇄 프레임워크 영역에서 인간 또는 비-인간 경쇄 CDRs을 포함한다. 특정 경우들에서, 상기 경쇄 프레임워크 영역은 λ(람다) 경쇄 프레임워크다. 다른 경우들에서, 상기 경쇄 프레임워크 영역은 κ(카파) 경쇄 프레임워크다.
일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 CD3 결합 도메인들은 인간화된 또는 온전한 인간이다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 활성화된 CD3 결합 도메인들은 CD3을 발현시키는 세포들 상에서 CD3에 1000 nM 또는 그 미만의 KD 결합을 보유한다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 활성화된 CD3 결합 도메인들은 CD3을 발현시키는 세포들 상에서 CD3에 100 nM 또는 그 미만의 KD 결합을 보유한다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 활성화된 CD3 결합 도메인들은 CD3을 발현시키는 세포들 상에서 CD3에 10 nM 또는 그 미만의 KD 결합을 보유한다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 CD3 결합 도메인들은 시아노몰구스 CD3과 교차반응성을 갖는다. 일부 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 CD3 결합 도메인들은 본원에서 제공된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 CD3에 특이적인 인간화된 또는 인간 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기에서 CD3에 특이적인 중쇄 가변 영역은 인간 중쇄 프레임워크 영역에서 인간 또는 비-인간 경쇄 CDRs을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 항-CD3 결합 도메인은 본원에서 기술된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 Fv이다. 한 구체예에서, 상기 항-CD3 결합 도메인은 다음을 포함한다: 본원에서 제공되는 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열에서 적어도 하나, 둘 또는 세 개 변형 (가령, 치환) 그러나, 30개, 20개 또는 10개를 넘지 않는 변형 (가령, 치환)을 가지는 아미노산 서열, 또는 본원에서 제공되는 아미노산 서열에 대하여 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 본원에서 제공되는 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열에서 적어도 하나, 둘 또는 세 개 변형 (가령, 치환), 그러나, 30개, 20개 또는 10개를 넘지 않는 변형(가령, 치환)을 가지는 아미노산 서열, 또는 본원에서 제공되는 아미노산 서열에 대하여 95-99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역. 한 구체예에서, 상기 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 scFv이며, 그리고 본원에서 기술된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 scFv 링커를 통하여 본원에서 기술된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. 상기 scFv의 상기 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역은 예를 들자면, 다음 방향 중 임의의 방향일 수 있다: 경쇄 가변 영역-scFv 링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-scFv 링커-경쇄 가변 영역.
일부 구체예들에서, 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 CD3을 발현시키는 세포들 상에 CD3에 대해 1000 nM 또는 그 미만의, 100 nM 또는 그 미만의, 50 nM 또는 그 미만의, 20 nM 또는 그 미만의, 10 nM 또는 그 미만의, 5 nM 또는 그 미만의, 1 nM 또는 그 미만의, 또는 0.5 nM 또는 그 미만의 KD 친화성을 보유한다. 일부 구체예들에서, 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 CD3ε에 대해 1000 nM 또는 그 미만의, 100 nM 또는 그 미만의, 50 nM 또는 그 미만의, 20 nM 또는 그 미만의, 10 nM 또는 그 미만의, 5 nM 또는 그 미만의, 1 nM 또는 그 미만의, 또는 0.5 nM 또는 그 미만의 KD 친화성을 보유한다. 추가 구체예들에서, 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 CD3에 대해 낮은 친화성, 이를 테면, 약 100 nM 또는 이보다 큰 친화성을 보유한다.
CD3에 결합에 대한 친화성은 당분야에 공지된 바와 같이, Biacore 또는 Octet 분석을 일반적으로 이용하여, 예를 들면, 상기 항원 결합 단백질 자체 또는 이의 CD3 결합 도메인이 분석 플레이트 상에 피복된 CD3에 결합하는 능력; 미생물 세포 표면 상에 도시된; 용액에서; 등등에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서의 항원 결합 단백질 자체 또는 이의 CD3 결합 도메인이 CD3에 결합하는 결합 활성은 상기 리간드 (예를 들자면, CD3) 또는 항원 결합 단백질 자체 또는 이의 CD3 결합 도메인을 비드, 기질, 세포, 등등에 고정시킴으로써 분석될 수 있다, 주어진 온도에서 일정 시간 동안 항온처리된 적절한 완충액 및 결합 파트너에 작용자들이 추가될 수 있다. 결합되지 않은 물질을 제거하기 위한 세척 후, 결합된 단백질은 예를 들어, SDS, 높은 pH를 갖는 완충액 및 이와 유사한 것 등으로 방출될 수 있고, 예를 들어, 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 분석될 수 있다.
많은 구체예들에서, 선호되는 활성 결합 도메인과 불활성 결합 도메인들은 도 7에 나타낸 것들이다. 도 7은 하나의 활성 VH 및 VL, 그리고 상이한 방식으로 비활성화된, 하나의 활성 VH 및 VL, 그리고 3개 비활성 VHi 및 3개 비활성 VLi 등이 도시된다.
도 7에 나타낸 것과 같이, 활성 항-CD3 VL 도메인과 VH 도메인의 특별히 유용한 쌍은 서열 식별 번호: 255의 vlCDR1, 서열 식별 번호: 256의 vlCDR2 및 서열 식별 번호: 257의 vlCDR3을 갖는 VL, 그리고 서열 식별 번호: 271의 vhCDR1, 서열 식별 번호: 272의 vhCDR2 및 서열 식별 번호: 273의 vhCDR3을 갖는 VH를 보유한다.
도 7에 나타낸 것과 같이, 활성 항-CD3 VL 도메인과 VH 도메인의 특별히 유용한 쌍은 서열 식별 번호: 254의 VL 그리고 서열 식별 번호: 270의 VH를 보유한다.
B.
종양 표적 항원들에 대한 항원 결합 도메인들
기술된 CD3 및 반감기 연장 도메인들에 추가하여, 본원에 기술된 폴리펩티드 구조체들은 하나 또는 그 이상의 표적 항원들 또는 단일 표적 항원 상의 하나 또는 그 이상의 영역에 결합하는 표적 도메인을 또한 포함한다. 본 발명의 폴리펩티드 구조체는 예를 들면, 질환-특이적 미세환경에서, 또는 대상체의 혈액 내 프로테아제 절단 도메인에서 절단되고, 그리고 표적 항원 결합 도메인이 표적 세포 상의 표적 항원에 결합하고, 이로 인하여 상기 CD3 결합 도메인이 T 세포에 결합하도록 활성화되는 것이 본원에서 고려된다. 일반적으로, TTA 결합 도메인들은 프로테아제 절단-전 이들의 표적에 결합할 수 있고, 따라서 T-세포 개입체로써 해당 표적 세포 상에서 활성화되도록 "대기"할 수 있다. 적어도 하나의 표적 항원이 질환, 장애 또는 병태에 연루되거나 및/또는 연합된다. 예시적인 표적 항원들에는 증식성 질환, 종양성 질환, 염증 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환과 연합된 것들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 표적 항원은 종양 세포 상에서 발현되는 종양 항원이다. 대안적으로, 일부 구체예들에서, 표적 항원은 병원균, 이를 테면, 바이러스 또는 박테리아와 연합된다. 적어도 하나의 표적 항원은 건강한 조직으로 지향될 수 있다.
일부 구체예들에서, 표적 항원은 세포 표면 분자 이를 테면, 단백질, 지질 또는 폴리사카라이드다. 일부 구체예들에서, 표적 항원은 종양 세포, 바이러스 감염 세포, 박테리아 감염 세포, 손상된 적혈구, 동맥 플라크 세포 또는 섬유성 조직 세포 상에 있다.
본 발명의 선호되는 구체예들은 sdABDs를 표적화 도메인으로 이용한다. 이들은 scFv ABDs보다 선호되는데, 그 이유는 본 발명의 구조체로 다른 VH 도메인과 VL 도메인이 추가되면, 모의 Fv 도메인들의 형성이 복잡하게 할 수 있기 때문이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 전구-약물 구조체들은 단일 TTA 결합 도메인, 이를 테면, 도 3A에서 도시된 바와 같이, sdABD-TTAs의 쌍, 그리고 도 4에서 도시된 바와 같이, “형태 4”형상을 이용할 수 있다. 도 4에서는 단일 항-EGFR ABD를 사용하는 것을 보여주며, 물론 다른 TTA 결합 도메인들이 이용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 특히 형태 1 및 형태 2 구조체들에서, 본 발명의 전구-약물 구조체들은 두 개의 TTA ABDs를 이용하는데, 상기 sdABD-TTA 형태에서 선호된다. 듀얼 표적화 도메인들이 이용될 때, 이들은 동일한 TTA의 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 논의된 바와 같이, 본원의 구조체들 중 많은 구조체들이 두 개의 동등(identical) 표적화 도메인들을 이용한다. 일부 구체예들에서, 동일한 TTA의 상이한 에피토프에 결합하는 두 개의 표적화 도메인들, 예를 들면, 도 7에 나타낸 것들이 이용될 수 있고, 두 개의 EGFR sdABDs는 인간 EGFR 상의 상이한 에피토프들에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인들은 상이한 TTAs에 결합하며, 이는 하기에서 더욱 상사하게 기술된다.
본원에서 고려되는 폴리펩티드 구조체들에는 적어도 한 개의 항원 결합 도메인이 내포되며, 이때 상기 항원 결합 도메인은 적어도 한 개의 표적 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적 항원 결합 도메인들은 세포 표면 분자에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적 항원 결합 도메인들은 종양 항원에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 표적 항원 결합 도메인들은 EpCAM, EGFR, HER-2, LyPD3, B7H3, CA9, Trop2 및 FOLR1 중 적어도 하나로부터 선택된 종양 표적 항원 (“TTA”)에 특이적으로, 그리고 독립적으로 결합한다. 하기에서 논의된 바와 같이, 이들은 다양한 방식으로 조합될 수 있다.
(a) EGFR sdABDs
도 5A에 나타낸 것과 같이, 인간 EGFR에 결합하는 특별히 유용한 다수의 sdABDs이 있고, 이들을 본원에서 "αEGFR", "aEGFR", "sdABD-EGFR", "EGFR sdABDs", "EGFR sdAbs", "EGFR ABDs" 또는 "EGFRABDs"로 지칭한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EGFR (예를 들자면, sdABD-αEGFR1)는 서열 식별 번호: 2의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 3의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 4의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-EGFR은 서열 식별 번호: 1의 아미노산 서열(도 5A에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EGFR (예를 들자면, sdABD-αEGFR2)은 서열 식별 번호: 6의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 7의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 8의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-EGFR은 서열 식별 번호: 5의 아미노산 서열(도 5A에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EGFR (예를 들자면, sdABD-hαEGFR1)은 서열 식별 번호: 10의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 11의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 12의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-EGFR은 서열 식별 번호: 9의 아미노산 서열(도 5A에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EGFR (예를 들자면, sdABD-aEGFR2a)은 서열 식별 번호: 14의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 15의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 16의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-EGFR은 서열 식별 번호: 13의 아미노산 서열(도 5A에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EGFR (예를 들자면, sdABD-hαEGFR2d)은 서열 식별 번호: 18의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 19의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 20의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-EGFR은 서열 식별 번호: 17의 아미노산 서열(도 5A에서 제공됨)을 보유한다.
(b) EpCAM sdABDs
도 5D-5E에 나타낸 것과 같이, 인간 EpCAM에 결합하는 특별히 유용한 다수의 sdABDs이 있고, 이들을 "αEpCAM", "aEpCAM", "sdABD-EpCAM", EpCAM sdABDs", "EpCAM sdAbs", "EpCAM ABDs" 또는 "EpCAMABDs"로 지칭한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EpCAM (예를 들자면, sdABD-EpCAM h13)는 서열 식별 번호: 62의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 63의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 64의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-EpCAM은 서열 식별 번호: 61의 아미노산 서열(도 5D에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EpCAM (예를 들자면, sdABD-EpCAM h23)은 서열 식별 번호: 66의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 67의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 68의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-EpCAM은 서열 식별 번호: 65의 아미노산 서열(도 5D에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EpCAM (예를 들자면, sdABD-EpCAM hVIB665)은 서열 식별 번호: 70의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 71의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 72의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-EpCAM은 서열 식별 번호: 69의 아미노산 서열(도 5D에서 제공됨)을 보유한다. h13 및 h23 EpCAM sdABDs와는 대조적으로, hVIB665 (“hVIB665”으로도 또한 지칭됨)는 절단된 형태와 절단안된 형태의 EpCAM (생체내에서 분열을 하는 것으로 알려짐)에 모두 결합한다는 것을 주시해야만 한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EpCAM (예를 들자면, sdABD-EpCAM hVIB666)은 서열 식별 번호: 74의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 75의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 76의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-EpCAM은 서열 식별 번호: 73의 아미노산 서열(도 5E에서 제공됨)을 보유한다. h13 및 h23 EpCAM sdABDs와는 대조적으로, hVIB666 (“acEpCAM hVIB666”으로도 또한 지칭됨)는 절단된 형태와 절단안된 형태의 EpCAM (생체내에서 분열을 하는 것으로 알려짐)에 모두 결합한다는 것을 주시해야만 한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-EpCAM (예를 들자면, 인간화된 EpCAM sdAb)는 서열 식별 번호: 496의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 497의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 498의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-EpCAM은 서열 식별 번호: 495의 아미노산 서열(도 75에서 제공됨)을 보유한다.
(c) B7H3 sdABDs
도 5B-5D에 나타낸 것과 같이, 인간 B7H3에 결합하는 특별히 유용한 다수의 sdABDs들이 있고, 이들을 본원에서 "αB7H3", "aB7H3", "sdABD-B7H3", "B7H3 sdAbs", "B7H3 ABDs", "B7H3ABDs" 또는 "B7H3-ABDs"로 지칭한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-B7H3 (예를 들자면, sdABD-B7H3 hF7)는 서열 식별 번호: 34의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 35의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 36의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-B7H3은 서열 식별 번호: 33의 아미노산 서열(도 5B에서 제공됨)을 보유한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-B7H3 (예를 들자면, sdABD-B7H3 hF12)은 서열 식별 번호: 38의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 39의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 40의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-B7H3은 서열 식별 번호: 37의 아미노산 서열(도 5C에서 제공됨)을 보유한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-B7H3 (예를 들자면, sdABD-B7H3 hF12 (N57Q))은 서열 식별 번호: 42의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 43의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 44의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-B7H3은 서열 식별 번호: 41의 아미노산 서열(도 5C에서 제공됨)을 보유한다. hF7 및 hF12 B7H3 sdABDs와 대조적으로, 아미노산 치환 N57Q으로 당화 부위가 제거된다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-B7H3 (예를 들자면, sdABD-B7H3 HF12 (N57E))은 서열 식별 번호: 46의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 47의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 48의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-B7H3은 서열 식별 번호: 45의 아미노산 서열(도 5C에서 제공됨)을 보유한다. hF7 및 hF12 B7H3 sdABDs와 대조적으로, 아미노산 치환 N57E로 당화 부위가 제거된다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-B7H3 (예를 들자면, sdABD-B7H3 hF12 (N57D))은 서열 식별 번호: 50의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 51의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 52의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-B7H3은 서열 식별 번호: 49의 아미노산 서열(도 5B에서 제공됨)을 보유한다. hF7 및 hF12 B7H3 sdABDs와 대조적으로, 아미노산 치환 N57D로 당화 부위가 제거된다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-B7H3 (예를 들자면, sdABD-B7H3 hF12(S59A))은 서열 식별 번호: 54의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 55의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 56의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-B7H3은 서열 식별 번호: 53의 아미노산 서열(도 5D에서 제공됨)을 보유한다. hF7 및 hF12 B7H3 sdABDs와 대조적으로, 아미노산 치환 S59A로 당화 부위가 제거된다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-B7H3 (예를 들자면, sdABD-B7H3 hF12 (S59Y))은 서열 식별 번호: 58의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 59의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 60의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-B7H3은 서열 식별 번호: 57의 아미노산 서열(도 5D에서 제공됨)을 보유한다. hF7 및 hF12 B7H3 sdABDs와 대조적으로, 아미노산 치환 NS59Y로 당화 부위가 제거된다.
(d) FOLR1 sdABDs
도 5B에 나타낸 것과 같이, 인간 FOLR1에 결합하는 특별히 유용한 다수의 sdABDs이 있고, 이들을 본원에서 "αFOLR1", "aFOLR1", "sdABD-FOLR1", "FOLR1 sdAbs", "sdABDs FOLR1","FOLR1 ABDs", "FOLR1ABDs" 또는 "FOLR1-ABDs"로 지칭한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-FOLR1 (예를 들자면, sdABD-FOLR1 h77-2)은 서열 식별 번호: 22의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 23의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 24의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-FOLR1은 서열 식별 번호: 21의 아미노산 서열(도 5B에서 제공됨)을 보유한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-FOLR1 (예를 들자면, sdABD-FOLR1 h59.3)은 서열 식별 번호: 26의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 27의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 28의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-FOLR1은 서열 식별 번호: 25의 아미노산 서열(도 5B에서 제공됨)을 보유한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-FOLR1 (예를 들자면, sdABD-FOLR1 h22-4)은 서열 식별 번호: 30의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 31의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 32의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-FOLR1은 서열 식별 번호: 29의 아미노산 서열(도 5B에서 제공됨)을 보유한다.
(e) Trop2 sdABDs
도 5E에 나타낸 것과 같이, 인간 Trop2에 결합하는 특별히 유용한 다수의 sdABDs이 있고, 이들을 본원에서 "αTrop2", "aTrop2", "sdABD-Trop2", "sdABDs Trop2", "Trop2 sdAbs", "Trop2ABDs" 또는 "Trop2-ABDs"로 지칭한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-Trop2 (예를 들자면, sdABD-Trop2 hVIB557)는 서열 식별 번호: 78의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 79의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 80의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-Trop2는 서열 식별 번호: 77의 아미노산 서열(도 5E에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-Trop2 (예를 들자면, sdABD-Trop2 hVIB565)는 서열 식별 번호: 82의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 83의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 84의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-Trop2는 서열 식별 번호: 81의 아미노산 서열(도 5E에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-Trop2 (예를 들자면, sdABD-Trop2 hVIB575)는 서열 식별 번호: 86의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 87의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 88의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-Trop2는 서열 식별 번호: 85의 아미노산 서열(도 5F에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-Trop2 (예를 들자면, sdABD-Trop2 hVIB578)는 서열 식별 번호: 90의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 91의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 92의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-Trop2는 서열 식별 번호: 89의 아미노산 서열(도 5F에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-Trop2 (예를 들자면, sdABD-Trop2 hVIB609)는 서열 식별 번호: 94의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 95의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 96의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-Trop2는 서열 식별 번호: 93의 아미노산 서열(도 5F에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-Trop2 (예를 들자면, sdABD-Trop2 hVIB619)는 서열 식별 번호: 98의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 99의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 100의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-Trop2는 서열 식별 번호: 97의 아미노산 서열(도 5F에서 제공됨)을 보유한다.
(f) CA9 sdABDs
도 5F-5G에 나타낸 것과 같이, 인간 CA9에 결합하는 특별히 유용한 다수의 sdABDs이 있고, 이들을 본원에서 "αCA9", "aCA9", "sdABD-CA9", "sdABDs CA9", "CA9 sdAbs", "CA9 ABDs" 또는 "CA9-ABDs"로 지칭한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-CA9 (예를 들자면, sdABD-CA9 hVIB456)는 서열 식별 번호: 102의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 103의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 104의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-Trop2는 서열 식별 번호: 101의 아미노산 서열(도 5F에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-CA9 (예를 들자면, sdABD-CA9 hVIB476)는 서열 식별 번호: 106의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 107의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 108의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-Trop2는 서열 식별 번호: 105의 아미노산 서열(도 5G에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-CA9 (예를 들자면, sdABD-CA9 hVIB407)는 서열 식별 번호: 110의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 111의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 112의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-Trop2는 서열 식별 번호: 109의 아미노산 서열(도 5G에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-CA9 (예를 들자면, sdABD-CA9 hVIB445)는 서열 식별 번호: 114의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 115의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 116의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-Trop2는 서열 식별 번호: 113의 아미노산 서열(도 5G에서 제공됨)을 보유한다.
(g) LyPD3 sdABDs
도 5G-5H에 나타낸 것과 같이, 인간 LyPD3에 결합하는 특별히 유용한 다수의 sdABDs들이 있고, 이들을 본원에서 "αLyPD3", "sdABD-LyPD3", "sdABDs LyPD3", "LyPD3 sdAbs", "LyPD3 ABDs", "LyPD3ABDs" 또는 "LyPD3-ABDs"로 지칭된다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-LyPD3 (예를 들자면, sdABD-LyPD3 h787)는 서열 식별 번호: 118의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 119의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 120의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-LyPD3은 서열 식별 번호: 117의 아미노산 서열(도 5G에서 제공됨)을 보유한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-LyPD3 (예를 들자면, sdABD-LyPD3 h790)은 서열 식별 번호: 122의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 123의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 124의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-LyPD3은 서열 식별 번호: 121의 아미노산 서열(도 5G에서 제공됨)을 보유한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-LyPD3 (예를 들자면, sdABD-LyPD3 H804)은 서열 식별 번호: 126의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 127의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 128의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-LyPD3은 서열 식별 번호: 125의 아미노산 서열(도 5H에서 제공됨)을 보유한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-LyPD3 (예를 들자면, sdABD-LyPD3 h773)은 서열 식별 번호: 130의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 131의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 132의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-LyPD3은 서열 식별 번호: 129의 아미노산 서열(도 5H에서 제공됨)을 보유한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-LyPD3 (예를 들자면, sdABD-LyPD3 h840)은 서열 식별 번호: 134의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 135의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 136의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-LyPD3은 서열 식별 번호: 133의 아미노산 서열(도 5H에서 제공됨)을 보유한다.
하나의 유용한 구체예에서, 상기 sdABD-LyPD3 (예를 들자면, sdABD-LyPD3 h885)은 서열 식별 번호: 138의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 139의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 140의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-LyPD3은 서열 식별 번호: 137의 아미노산 서열(도 5H에서 제공됨)을 보유한다.
(h) HER2 sdABDs
도 5H-5M에 나타낸 것과 같이, 인간 HER2에 결합하는 특별히 유용한 다수의 sdABDs이 있고, 이들을 본원에서 "αHER2", "aHER2", "sdABD-HER2", "sdABDs HER2", "HER2 sdAbs", "HER2 ABDs", "HER2ABDs" 또는 "HER2-ABDs"로 지칭한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1054)는 서열 식별 번호: 142의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 143의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 144의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 141의 아미노산 서열(도 5H에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1055)는 서열 식별 번호: 146의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 147의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 148의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 145의 아미노산 서열(도 5I에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1058)는 서열 식별 번호: 150의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 151의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 153의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 149의 아미노산 서열(도 5I에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1059)는 서열 식별 번호: 154의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 155의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 156의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 153의 아미노산 서열(도 5I에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1065)는 서열 식별 번호: 158의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 159의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 160의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 157의 아미노산 서열(도 5I에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1090)는 서열 식별 번호: 162의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 163의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 164의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 161의 아미노산 서열(도 5I에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1191)는 서열 식별 번호: 166의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 167의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 168의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 165의 아미노산 서열(도 5J에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1092)는 서열 식별 번호: 170의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 171의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 172의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 169의 아미노산 서열(도 5J에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1097)는 서열 식별 번호: 174의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 175의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 176의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 173의 아미노산 서열(도 5J에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1118)는 서열 식별 번호: 178의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 179의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 180의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 177의 아미노산 서열(도 5J에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1121)는 서열 식별 번호: 182의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 183의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 184의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 181의 아미노산 서열(도 5J에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1134)는 서열 식별 번호: 186의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 187의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 188의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 185의 아미노산 서열(도 5K에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1138)는 서열 식별 번호: 190의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 191의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 192의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 189의 아미노산 서열(도 5K에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1139)는 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 193의 아미노산 서열(도 5K에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1140)는 서열 식별 번호: 198의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 199의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 200의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 197의 아미노산 서열(도 5K에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1145)는 서열 식별 번호: 202의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 203의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 204의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 201의 아미노산 서열(도 5K에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1146)는 서열 식별 번호: 206의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 207의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 203의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 205의 아미노산 서열(도 5L에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1149)는 서열 식별 번호: 210의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 211의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 212의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 209의 아미노산 서열(도 5L에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1150)는 서열 식별 번호: 214의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 215의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 216의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 213의 아미노산 서열(도 5L에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1156)는 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 217의 아미노산 서열(도 5L에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1158)는 서열 식별 번호: 222의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 223의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 224의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 221의 아미노산 서열(도 5L에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1159)는 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 225의 아미노산 서열(도 5M에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1160)는 서열 식별 번호: 230의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 231의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 232의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 229의 아미노산 서열(도 5M에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1161)는 서열 식별 번호: 234의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 235의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 236의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 233의 아미노산 서열(도 5M에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1162)는 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 237의 아미노산 서열(도 5M에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, sdABD-HER2 1163)는 서열 식별 번호: 242의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 243의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 244의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 241의 아미노산 서열(도 5M에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, 인간화된 aHER2 sdAb h1130)는 서열 식별 번호: 500의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 501의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 502의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 499의 아미노산 서열(도 75에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, 인간화된 aHER2 sdAb h1156)는 서열 식별 번호: 504의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 505의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 506의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 503의 아미노산 서열(도 75에서 제공됨)을 보유한다. 에피토프 멥핑에서 상기 인간화된 aHER2 sdAb h1156은 HER2 단백질의 아미노산 위치 147-148에서 아미노산 서열 WK에 결합하고, 아미노산 위치 157-161에서 아미노산 서열 LALTL (서열 식별 번호: 515)에 결합하고, 그리고 아미노산 위치 194-198의 아미노산 서열 TRTVC (서열 식별 번호: 516)에 결합하는 것이 드러났다(도 36).
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, 인간화된 aHER2 sdAb h1159)는 서열 식별 번호: 508의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 509의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 510의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 507의 아미노산 서열(도 75에서 제공됨)을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HER2 (예를 들자면, 인간화된 aHER2 sdAb h1162)는 서열 식별 번호: 512의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 513의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 514의 sdCDR3을 보유한다. 일부 경우들에서, 상기 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 511의 아미노산 서열(도 75에서 제공됨)을 보유한다. 에피토프 멥핑에서 상기 인간화된 aHER2 sdAb h1162는 HER2 단백질의 아미노산 위치 462-472에서 아미노산 서열 QLTFRNPHQALL에 결합하는 것으로 드러났다(도 36).
일부 구체예들에서, 상기 프로테아제 절단 도메인의 절단-전 해당 단백질은 약 100 kDa 미만이다. 일부 구체예들에서, 상기 프로테아제 절단 도메인의 절단-전 해당 단백질은 약 25 내지 약 75 kDa이다. 일부 구체예들에서, 상기 프로테아제 절단 전 해당 단백질은 초회-통과 청소(first-pass clearance)를 위한 신장 역치 이상의 크기를 갖는다. 일부 구체예들에서, 프로테아제 절단 이전의 단백질은 적어도 약 50 시간의 제거 반감기(elimination half-time)를 갖는다. 일부 구체예들에서, 프로테아제 절단 이전의 단백질은 적어도 약 100 시간의 제거 반감기를 갖는다. 일부 구체예들에서, 동일한 표적 항원에 대한 IgG와 비교하여 이 단백질은 조직 침투성이 증가되어 있었다. 일부 구체예들에서, 동일한 표적 항원에 대한 IgG와 비교하여 이 단백질은 조직 분포가 증가되어 있었다.
C. 반감기 연장 도메인들
본 발명의 MCE 단백질 (다시, 본원에서 “COBRA™”단백질들 또는 구조체들로 또한 지칭됨)에는 임 임의선택적으로 반감기 연장 도메인들이 내포된다. 이러한 도메인에는 HSA 결합 도메인, Fc 도메인, 소분자 및 당업계에 공지된 다른 반감기 연장 도메인이 내포되는 것으로 고려되지만, 이에 국한되지 않는다.
인간 혈청 알부민 (HSA) (분자량 ~67 kDa)은 혈장에서 가장 풍부한 단백질로써, 약 50mg/ml(600μM)로 존재하며, 인간에서 약 20일의 반감기를 갖는다. HSA는 혈장 pH를 유지하고, 콜로이드성 혈압에 기여하고, 많은 대사산물과 지방산의 담체 역할을 하며, 그리고 혈장에서 주요 약물 수송 단백질 역할을 한다.
알부민과의 비공유 결합은 수명이 짧은 단백질의 제거 반감기를 연장시킨다. 예를 들면, Fab 단편에 대한 알부민 결합 도메인의 재조합 융합체는 Fab 단편 단독 투여와 비교하여, 각각 마우스 및 토끼에 정맥내 투여했을 때, 생체내 청소는 25-배 및 58-배 감소되었고, 반감기는 26-배 및 37-배 연장을 초래했다. 또 다른 실시예에서, 알부민과의 연합을 촉진하기 위해 인슐린이 지방산으로 아실화되는 경우, 토끼 또는 돼지에 피하 주사했을 때, 지연성(protracted)효과가 관찰되었다. 종합하면, 이러한 연구는 알부민 결합과 장기간 작용 사이의 연관성을 입증한다.
많은 구체예들에서, 상기 반감기 연장 도메인은 HSA에 결합하는 단일 도메인 항체의 단일 도메인 항원 결합 도메인이다. 이 도메인은 본원에서 인간 HSA에 대한 “sdABD”(sdABD-HSA), 또는 대안적으로 "sdABD(½)"으로 지칭되며, 이는 TTAs에 대한 sdABDs 결합 도메인과 구별하기 위함이다. 특별히 유용한 sdABD(½)은 도 6에 나타낸다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HSA (예를 들자면, sdABD-HSA (10GE))는 서열 식별 번호: 246의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 247의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 248의 sdCDR3을 보유한다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HSA는 서열 식별 번호: 245의 아미노산 서열을 보유한다. 특정 구체예들에서, 상기 sdABD-HSA (예를 들자면, 히스티딘 (His) 테그를 갖는 sdABD-H)는 서열 식별 번호: 250의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 251의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 252의 sdCDR3을 보유한다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-HSA는 서열 식별 번호: 249의 아미노산 서열을 보유한다.
항원 결합 단백질의 반감기 연장 도메인은 항원 결합 단백질 자체의 변경된 약력학 및 약물동력학을 제공한다. 상기와 같이, 상기 반감기 연장 도메인은 제거 반감기를 연장시킨다. 상기 반감기 연장 도메인은 항원 결합 단백질의 조직 분포, 침투 및 확산의 변경을 비롯한, 약력학적 특성을 또한 변경시킨다. 일부 구체예들에서, 상기 반감기 연장 도메인은 개선된 조직(종양을 비롯한) 표적화, 조직 침투, 조직 분포, 조직 내 확산 및 반감기 연장 결합 도메인이 없는 단백질과 비교하여 향상된 효능을 제공한다. 한 구체예에서, 치료 방법은 감소된 양의 항원 결합 단백질을 효과적이고 효율적으로 활용하여, 비-종양 세포 독성 감소와 같은 부작용은 감소된다.
더욱이, 상기 반감기 연장 도메인, 예를 들면, HSA 결합 도메인의 특징에는 HSA에 대한 HSA 결합 도메인의 결합 친화성이 내포된다. 특정 폴리펩티드 구조체에서 특이적 제거 반감기를 표적으로 하기 위해, 상기 HSA 결합 도메인의 친화성이 선별될 수 있다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 HSA 결합 도메인은 높은 결합 친화성을 갖는다. 다른 구체예들에서, 상기 HSA 결합 도메인은 중간 수준의 결합 친화성을 갖는다. 여전히 다른 구체예들에서, 상기 HSA 결합 도메인은 낮은 또는 주변부(marginal) 결합 친화성을 갖는다. 예시적인 결합 친화성에는 10 nM 또는 그 미만의 (높은), 10 nM 내지 100 nM (중간), 및 100 nM 이상 (낮은)의 KD 농도가 내포된다. 상기에서와 같이, HSA에 대한 결합 친화성은 공지된 방법, 이를 테면, 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 결정된다.
D. 프로테아제 절단 부위
본 발명의 단백질 조성물, 그리고 구체적으로 상기 전구약물 구조체들에는 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 절단가능한 링커들에 일반적으로 상주하는 하나 또는 그 이상의 프로테아제 절단 부위가 내포된다.
본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 전구약물 구조체들에는 적어도 한 개의 프로테아제에 의해 절단된 아미노산 서열을 포함하는, 적어도 한 개의 프로테아제 절단 부위가 내포된다. 일부 경우들에서, 본원에서 기술된 MCE 단백질들은 적어도 한 개의 프로테아제에 의해 절단된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 또는 그 이상의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 본원에서 더 자세히 논의된 바와 같이, 하나 이상의 프로테아제 절단 부위가 전구약물 구축에 이용될 때, 이들 부위는 동일하거나 (예를 들자면, 단일 프로테아제에 의해 절단된 다수의 부위) 또는 상이할 수 있다 (두 개 또는 그 이상의 절단 부위는 적어도 두 개의 상이한 프로테아제에 의해 절단된다). 당업자라면 알 수 있듯이, 3개 또는 그 이상의 프로테아제 절단 부위를 함유하는 구조체들은 1개, 2개, 3개, 기타 등등을 이용할 수 있고; 예를 들자면, 일부 구조체들은 두 개의 상이한 프로테아제에 대해 3개, 및 기타 갯수의 부위를 이용할 수 있다.
해당 프로테아제 절단 부위의 아미노산 서열은 표적이되는 프로테아제에 따라 달라질 것이다. 당분야에 공지된 바와 같이, 신체에는 다수의 인간 프로테아제가 발견되며, 이는 질환 상태와 연합될 수 있다.
프로테아제는 일부 병든 세포 및 조직, 예를 들어, 종양 또는 암세포에 의해 분비되는 것으로 알려져 있고, 해당 프로테아제에서 풍부한 미세환경 또는 프로테아제-풍부한 미세환경이 생성된다. 일부 경우들에서, 대상체의 혈액에는 프로테아제가 풍부하다. 일부 경우들에서, 종양을 에워싸는 세포는 프로테아제를 이 종양 미세환경으로 분비시킨다. 프로테아제를 방출시키는 종양을 에워싸고 있는 세포에는 종양 기질 세포, 근섬유아세포, 혈액 세포, 비만 세포, B 세포, NK 세포, 조절 T 세포, 대식세포, 세포독성 T 림프구, 수지상 세포, 중간엽 줄기 세포, 다형핵 세포 및 기타 세포들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 일부 경우들에서, 프로테아제, 예를 들면, 미생물 펩티드에서 발견되는 아미노산 서열을 표적으로 하는 프로테아제는 대상체의 혈액 내 존재한다. 이 특징을 통해 항원-결합 단백질과 같은 표적 치료제가 추가적인 특이성을 가질 수 있는데, 그 이유는 T 세포들은 표적이 되는 세포 또는 조직의 프로테아제가 풍부한 미세 환경을 제외하고는, 항원 결합 단백질에 의해 결합되지 않기 때문이다.
프로테아제는 경우에 따라, 서열-특이적 방식으로 단백질을 절단하는 단백질이다. 프로테아제에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르테이트 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 메탈로프로테아제, 아스파라긴 펩티드 분해효소, 혈청 프로테아제, 카텝신 (예를 들자면, 카텝신 B, 카텝신 C, 카텝신 D, 카텝신 E, 카텝신 K, 카텝신 L, 카텝신S, 등등,), 칼리크레인, hK1, hK10, hK15, KLK7, 그랜자임B, 플라스민, 콜라게나제, 유형 IV 콜라게나제, 스트로멜리신, 인자 XA, 키모트립신-유사 프로테아제, 트립신-유사 프로테아제, 엘라스타제-유사 프로테아제, 수브틸리신-유사 프로테아제, 액티니다인, 브로멜라인, 칼파인, 카스파제 (예를 들자면, 카스파제-3), Mir1-CP, 파파인, HIV-1 프로테아제, HSV 프로테아제, CMV 프로테아제, 키모신, 래닌, 펩신, 마트립타제, 레구마인, 플라스멥신, 네펜테신, 메탈로엑소펩티다제, 메탈로앤도펩티다제, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), MMP1, MMP2, MMP3, MMP8, MMP9, MMP13, MMP11, MMP14, 메프린, 우로기나제 플라스미노겐 활성체 (uPA), 엔테로키나제, 전립선-특이 항원 (PSA, hK3), 인터루킨-1β 전환 효소, 트롬빈, FAP (FAP-α), 디펩티딜 펩티다제, 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV/CD26).
적합한 일부 프로테아제 및 프로테아제 절단 서열들을 도 8A-8D에 제시한다. 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 융합 단백질들 중 임의의 하나는 서열 식별 번호: 339-408 및 532-535 중 임의의 하나에서 제시된 프로테아제 절단 도메인 서열 세트를 포함하는 절단가능한 링커를 포함한다.
E. 링커들
본원에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 상이한 도메인들은 아미노산 링커들을 이용하여 일반적으로 함께 연계되는데, 이로써 유연성 또는 경직성(예를 들자면, 입체적 제약), 뿐만 아니라 제자리(in situ) 프로테아제를 사용하여 절단될 수 있는 기능을 비롯한, 기능성도 부여할 수 있다. 이러한 링커들은 여러 가지 방법으로 분류할 수 있다.
본 발명은 “도메인 링커들”을 제공하며, 이들을 이용하여 두 개의 또는 그 이상의 도메인들 (예를 들자면, VH와 VL, 표적 종양 항원 결합 도메인 (TTABD, 때때로 또한 “αTTA" (“항-TTA”의 경우)로 지칭됨, VH 또는 VL, 반감기 연장 도메인을 또다른 성분, 등등,)을 연결시킨다. 도메인 링커들은 예를 들면, 절단불가능하거나 (“NCL”), 절단가능하거나 (“CL”), 구조적으로 제약되고 그리고 절단가능하거나 (“CCL”), 그리고 구조적으로 제약되면서 절단불가능한 것 (“CNCL”)일 수 있다.
1. 절단불가능한 링커들
일부 구체예들에서, 상기 도메인 링커는 절단불가능하다. 일반적으로, 이들 링커는 두 개 유형 중 임의의 하나다: 절단불가능하고, 유연한 유형, 이는 구조체에서 링커의 "상류" 및 "하류" 성분이 특정 방식으로 분자-내 자체-어셈블리되도록 허용함; 또는 절단불가능하고, 제약된 유형, 여기에서 해당 링커에 의해 분리된 두 개의 성분들은 분자-내 자가-어셈블리할 수 없다. 그러나, 후자의 경우, 상기 절단불가능한 제약된 링커에 의해 분리된 두 개의 성분 도메인들은 분자-내 자가-어셈블리될 수 없지만, 다른 분자-내 성분들은 자가-어셈블리되어 모의 Fv 도메인들을 형성할 수 있음을 주지해야만 한다.
(a) 절단불가능한, 그러나 유연성 링커들
이 구체예에서, 링커는 일반적으로 환자에게서 제자리 프로테아제에 의해 절단되지 않는 더 길고, 유연한 도메인들을 통해 도메인의 기능을 보존하기 위해, 이들 도메인을 연결하는 데 사용된다. 본 발명의 폴리펩티드 내 도메인들을 연계시키는데 적합한, 내부, 절단불가능한 링커들의 예시에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n [서열 식별 번호: 518], (GGSG)n [서열 식별 번호: 519], (GGSGG)n [서열 식별 번호: 520], 또는 (GGGGS)n [서열 식별 번호: 521], 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구체예들에서, 링커의 길이는 약 15개의 아미노산일 수 있다.
(b) 절단불가능하고, 제약된 링커들
일부 경우들에서, 링커는 절단 부위를 함유하고 있지 않으며, 이 링커에 의해 분리된 단백질 도메인이 분자 내 자가-어셈블리를 허용하기에는 너무 짧으며, 이들은 "제약된 절단불가능한 링커" 또는 "CNCLs"이다. 예를 들면, Pro186에서, 활성 VH와 활성 VL은 8개 아미노산들 (“8-mer”또는 “8mer”에 의해 분리되어 있고, 이로써 VH 및 VL은 활성 항원 결합 도메인으로 자가-어셈블리되지 않는다. 일부 구체예들에서, 이 링커는 여전히 유연하고; 예를 들면, (GGGS)n, 여기에서 n = 2이다. 다른 구체예들에서, 일반적으로 덜 바람직하지만 프롤린 또는 부피가 큰 아미노산을 포함하는 링커와 같은 더 단단한 링커가 사용될 수 있다.
2. 절단가능한 링커들
본원의 모든 전구약물 구조체에는 적어도 한 개의 절단가능한 링커가 내포된다. 따라서, 한 구체예에서, 상기 도메인 링커는 절단가능한 (CL), 때로는 본원에서 “프로테아제 절단 도메인” (“PCD”) 으로 지칭된다. 이 구체예에서, CL은 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 그리고 도 8A-8D에서 도시된 바와 같이, 프로테아제 절단 부위를 함유한다. 일부 경우들에서, CL은 단지 프로테아제 절단 부위만을 함유한다. 임의선택적으로, 절단 인지 부위의 길이에 따라, 해당 CL의 N-또는 C-말단 중 어느 하나, 또는 이 두 말단 모두에 잉의분의 몇 개 연계 아미노산들이 있을 수 있으며; 예를 들면, 해당 절단 부위의 N-또는 C-말단 중 어느 하나, 또는 이 두 말단 모두에 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 그 이상 갯수의 아미노산이 있을 수 있다. 따라서, 절단가능한 링커들은 또한 구조적으로 제약되거나 (예를 들자면, 8mers) 또는 유연성을 가질 수 있다.
본 발명에서 특히 관심대상은 MMP9 절단가능한 링커들, 메프린 절단가능한 링커들, 구체적으로 MMP9 제약된 절단가능한 링커들과 메프린 제약된 절단가능한 링커들이다.
II. 본 발명의 도메인들
본 발명은 본 발명의 전구약물 폴리펩티드들의 다수의 상이한 형태를 제공한다. 본 발명은 제약된 Fv 도메인들과 제약된 모의 Fv 도메인들을 제공한다. 추가적으로, 본 발명은 두 개의 Fv 도메인을 함유하지만, 비-이성체화되는 구조체들을 함유하는, 다중-가 조건부 효과 (“MCE”) 단백질들을 제공한다. 본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 이들은 비-이성체화 절단가능한 형태 또는 비-이성체화 절단불가능한 형태일 수 있지만, 모든 구조체는 적어도 한 개의 프로테아제 절단 도메인을 함유한다.
중요한 것은, 이들 도메인 모두 (Fv 도메인들 및 모의 Fv 도메인들) 본원에서 “제약된”으로 지칭되는데, 이 의미는 상기에서 논의되고, 도 1-5에서 나타낸 것과 같이, 이들 중 오로지 하나만 구조적으로 제약될 필요가 있지만, 일반적으로 두 링커가 구조적으로 제약될 때, 해당 단백질이 더 잘 발현된다.
당업자는 형태 1, 2 및 4의 경우, 본 발명의 제약된, 모의 Fv 도메인들의 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서에 대해 4가지 경우의 수가 있다 (링커들은 표시되지 않음): aVH-aVL과 iVL-iVH, aVH-aVL과 iVH-iVL, aVL-aVH와 iVL-iVH, aVL-aVH와 iVH-iVL. 4가지 모두 테스트를 거쳤으며, 4가지 모두 활성이 있지만, 첫 번째 순서인 aVH-aVL과 iVL-iVH가 다른 세 개 경우보다 더 나은 발현을 보여준다. 따라서, 본 명세서의 설명은 일반적으로 이러한 aVH-aVL과 iVL-iVH 형식으로 나타내지만, 본 명세서의 모든 개시 내용은 이러한 도메인의 다른 배열 순도도 마찬가지로 내포된다.
일반적으로, 본 발명의 전장 구조체에 대한 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서는 aVH-aVL과 iVL-iVH 배향에 기반한다는 점을 주지해야 한다.
추가적으로, 인간에서 특정 ABDs의 C-말단 서열로부터 기원하는 면역원성이 있을 수 있다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 일반적으로, 특히 해당 구조체들의 C-말단이 sdABD에서 종료될 때 (예를 들면, 이들 많은 구조체들의 sdABD-HSA 도메인에서, 히스티딘 테그 (His6 또는 His10)가 이용될 수 있다. 본원에서 서열의 많은 것들 또는 대부분 서열들은 정제를 위해, His6 C-말단 태그를 사용하여 생성되었지만, 그러나, 이들 서열을 또한 이용하여 인간의 면역원성을 감소시킬 수 있으며, 이 내용은 Holland et al., DOI 10.1007/s10875-013-9915-0 및 WO2013/024059에서 보여준다.
A. 제약된 Fv 도메인들
본 발명은 제약된 Fv 도메인들을 제공하는데, 이들 도메인은 제약된 링커 (본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 절단가능한 (형태 1) 또는 절단불가능한 (형태 2 및 4) 것일 수 있음)를 이용하여 공유적으로 부착된 활성 VH 및 활성 VL 도메인을 포함한다. 상기 제약된 링커는 절단 없는 상태에서 aVH와 aVL 간에 분자-내 연합을 막는다. 따라서, 제약된 Fv 도메인은 가변 도메인 내 함유된 6개의 CDRs 세트를 일반적으로 포함하며, 이때 VH의 vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3은 인간 CD3에 결합하고, VL의 vlCDR1, vCDR2 및 vlCDR3은 인간 CD3에 결합하지만, 상기 전구약물 형태 (예를 들자면, 절단안된)에서, 상기 VH 및 VL은 입체공간적으로 연합하여 활성 결합 도메인을 형성할 수 없고, 대신 상기 모의 Fv와 분자간 쌍을 이루는 것을 선호한다.
상기 제약된 Fv 도메인들은 본원에서 기술된 바와 같이, 활성 VH와 활성 VL (aVH와 aVL) 또는 비활성 VH 및 VL (iVH와 iVL, 이 경우 이것은 제약된 모의 Fv 도메인임) 또는 이의 조합들을 포함할 수 있다.
당업자라면 알 수 있듯이, 제약된 Fv 도메인에서 VH 및 VL의 순서는 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중 임의의 하나일 수 있다.
본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 형태 1 구조체들의 경우, 상기 제약된 Fv 도메인들은 이들 경우에서, 이를 테면, 도 1에 나타낸 것과 같은, 절단가능한 링커를 이용하여 연계된 VH와 VL을 포함할 수 있다. 이 구체예에서, 상기 제약된 Fv 도메인은 다음 구조 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로)를 보유한다: vhFR1-vhCDR1-vhFR2-vhCDR2-vhFR3-vhCDR3-vhFR4-CCL-vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4. 일반적으로, 상기 제약된 Fv 도메인은 활성 VH 도메인과 VL 도메인 (예를 들자면, 연합될 때 CD3에 결합할 수 있음)을 함유하고, 따라서 다음 구조 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로)를 보유한다: vhFR1-avhCDR1-vhFR2-avhCDR2-vhFR3-avhCDR3-vhFR4-CCL-vlFR1-avlCDR1-vlFR2-avlCDR2-vlFR3-avlCDR3-vlFR4.
본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 형태 2 구조체들의 경우, 상기 제약된 Fv 도메인들은 절단불가능한 링커를 이용하여 연계된 VH와 VL을 포함할 수 있다. 이 구체예에서, 상기 제약된 Fv 도메인은 다음 구조 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로)를 보유한다: vhFR1-vhCDR1-vhFR2-vhCDR2-vhFR3-vhCDR3-vhFR4-CNCL-vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4. 일반적으로, 상기 제약된 Fv 도메인은 활성 VH 도메인과 VL 도메인 (예를 들자면, 연합될 때 CD3에 결합할 수 있음)을 함유하고, 따라서 다음 구조 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로)를 보유한다: vhFR1-avhCDR1-vhFR2-avhCDR2-vhFR3-avhCDR3-vhFR4-CNCL-vlFR1-avlCDR1-vlFR2-avlCDR2-vlFR3-avlCDR3-vlFR4.
서열 식별 번호: 270을 갖는 aVH, 서열 식별 번호: 254를 갖는 aVL, 그리고 서열 식별 번호: 287을 갖는 도메인 링커를 보유한 제약된 절단불가능한 Fv 도메인들이 본 발명에서 특히 유용하다.
B. 제약된 모의 Fv 도메인들
본 발명은 제약된 모의 Fv 도메인들을 제공하며, 이들 도메인은 제약된 링커 (본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 절단가능하거나 또는 절단불가능한 것일 수 있음)를 이용하여 공유적으로 부착된 비활성 또는 모의 iVH 및 iVL 도메인들을 포함한다. 상기 제약된 링커는 절단 없는 상태에서 iVH와 iVL간에 분자-내 연합을 막는다. 따라서, 제약된 모의 Fv 도메인은 iVH와 iVL의 연합을 허용하는 (비-제약된 형태일 경우) 프레임워크 영역들을 갖는, iVH 및 iVL을 일반적으로 포함하지만, 생성된 모의 Fv 도메인은 인간 단백질에 결합하지 않는다. iVH 도메인들은 aVL 도메인들과 어셈블리할 수 있으며, iVL 도메인들은 aVH 도메인들과 어셈블리할 수 있지만, 생성된 구조는 CD3에 결합하지 않는다.
상기 제약된 모의 Fv 도메인들은 비활성 VH 및 VL (iVH 및 iVL)을 포함한다.
당업자라면 알 수 있듯이, 제약된 모의 Fv 도메인에서 VH 및 VL의 순서는 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중 임의의 하나일 수 있다.
본원에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 상기 제약된 모의 Fv 도메인들은 형태 1, 2 및 4에 나타낸 것과 같이 절단불가능한 링커를 이용하여 연계된, 또는 형태 3에서 나타낸 것과 같이, 절단가능한 링커들로 연계된, iVH 및 iVL을 포함할 수 있다.
일반적으로, 상기 제약된 Fv 도메인은 불활성 VH 도메인과 VL 도메인 (예를 들자면, 연합될 때 CD3에 결합할 수 있음)을 함유하며, 따라서 다음 구조 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로)를 보유한다: vhFR1-ivlCDR1-vhFR2-ivlCDR2-vhFR3-ivlCDR3-vhFR4-CNCL-vlFR1-ivhCDR1-vlFR2-ivhCDR2-vlFR3-ivhCDR3-vlFR4.
(i) 서열 식별 번호: 274 (αCD3 VHi), 서열 식별 번호: 278 (αCD3 VHi2) 또는 서열 식별 번호: 282 (αCD3 VHiGL4)를 보유한 iVH, (ii) 서열 식별 번호: 258 (αCD3 VLi), 서열 식별 번호: 262 (αCD3 VLi2) 또는 서열 식별 번호: 266 (αCD3 VLiGL)를 보유한 iVL, 그리고 (iii) 서열 식별 번호: 287을 보유한 도메인 링커를 갖는 제약된 절단불가능한 모의 Fv 도메인들이 본 발명에서 특히 유용하다. 일부 구체예들에서, 제약된 절단불가능한 모의 Fv 도메인은 (i) 서열 식별 번호: 274의 아미노산 서열을 갖는 iVH (αCD3 VHi), (ii) 서열 식별 번호: 258 (αCD3 VLi)의 아미노산 서열을 갖는 iVL, 그리고 (iii) 서열 식별 번호: 287의 아미노산 서열을 갖는 도메인 링커를 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약된 절단불가능한 모의 Fv 도메인은 (i) 서열 식별 번호: 278 아미노산 서열을 갖는 iVH (αCD3 VHi2), (ii) 서열 식별 번호: 262 (αCD3 VLi2)의 아미노산 서열을 갖는 iVL, 그리고 (iii) 서열 식별 번호: 287의 아미노산 서열을 갖는 도메인 링커를 포함한다. 일부 구체예들에서, 제약된 절단불가능한 모의 Fv 도메인은 (i) 서열 식별 번호: 282의 아미노산 서열을 갖는 iVH (αCD3 VHi2GL4), (ii) 서열 식별 번호: 266 (αCD3 VLi2GL)의 아미노산 서열을 갖는 iVL, 그리고 (iii) 서열 식별 번호: 287의 아미노산 서열을 갖는 도메인 링커를 포함한다.
III.
본 발명의 형태
본원에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 전구-약물 구조체들은 듀얼 TTA 결합 도메인들을 갖는 절단가능한 형태, 듀얼 TTA 결합 도메인들을 갖는 절단불가능한 형태 (어느 것이든 동일한 TTA 결합 도메인들 또는 상이한 결합 도메인들을 보유할 수 있음), 그리고 단일 표적화 도메인을 갖는 절단불가능한 형태를 비롯하여, 다수의 상이한 형태를 취할 수 있다.
A. “형태 2”구조체들
도 2에 나타낸 것과 같이, 본 발명은 비-이성체화 절단불가능한 형태를 제공한다. 이 구체예에서, 상기 전구약물 구조체에는 활성 절단 부위가 있기 때문에, 절단불가능한”이란 오직 상기 제약된 Fv 도메인의 링키지에만 적용된다는 것이 인지해야 한다. 이 구체예에서, 상기 제약된 Fv 도메인은 제약된 절단불가능한 링커들을 이용하여 연계된 VH 도메인과 VL 도메인을 포함하며, 그리고 상기 제약된 모의 Fv 도메인은 제약된 절단불가능한 링커들을 이용한다.
당업자라면 알 수 있듯이, 제약된 Fv 도메인 또는 제약된 모의 Fv 도메인에서 VH 및 VL의 순서는 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중 임의의 하나일 수 있다.
본 발명은 전구약물 단백질들을 제공하며, 이 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-제약된 Fv 도메인-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-절단가능한 링커-제약된 모의 Fv 도메인-도메인 링커-(sdABD-HSA).
당업자라면 알 수 있듯이, 제약된 Fv 도메인 또는 제약된 모의 Fv 도메인에서 VH 및 VL의 순서는 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중 임의의 하나일 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA).
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVH-CNCL-iVL-도메인 링커-(sdABD-HSA).
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVL-CNCL-aVH-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA).
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVL-CNCL-aVH-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVH-CNCL-iVL-도메인 링커-(sdABD-HSA).
일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 전구약물 단백질은 도 9C-9V을 비롯한 도면 및 서열 식별 번호: 413-452으로 제시되는 대응하는 서열 세트를 포함하며, 예시적인 단백질 Pro225, Pro226, Pro233, Pro311, Pro312, Pro313, Pro246, Pro256, Pro420, Pro421, Pro393, Pro394, Pro395, Pro396, Pro429, Pro430, Pro431, Pro258, Pro221, Pro222, Pro223, Pro224, Pro254, Pro255, Pro262, Pro356, Pro359, Pro364, Pro388, Pro429, Pro430, Pro431, Pro432, Pro448, Pro449, Pro450, Pro451, Pro479, Pro480, 및 Pro495이 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 전구약물 단백질이 제시된다: (i) 도 10A-10EE 및 서열 식별 번호: 288-290, 291-302, 304-334, 336, 338 및 522-530으로 제시되는 대응하는 서열 세트를 포함, 이의 예시적인 단백질들은 다음과 같고: Pro601, Pro602, V3, V4, Pro664, Pro665, Pro667, Pro694, Pro695, Pro565, Pro566, Pro567, Pro727, Pro728, Pro729, Pro730, Pro731, Pro676, Pro677, Pro678, Pro679, Pro808, Pro819, Pro621, Pro622, Pro640, Pro641, Pro642, Pro643, Pro744, Pro746, Pro108, Pro109, Pro396, Pro476, Pro706, Pro709, Pro470, Pro471, Pro551, Pro552, Pro623, Pro624, Pro698, Pro655, Pro656, Pro657, Pro658, Pro516, Pro517, Pro518, Pro519, Pro513, Pro186, Pro225, 및 Pro817, (ii) 도 12A-12Q 및 서열 식별 번호: 453-486에서 제시되는 대응하는 서열 세트를 포함, 이의 예시적인 단백질들은 다음과 같고: aLyPD3 h787 COBRA, aLyPD3 h790 COBRA, aLyPD3 h804 COBRA, aLyPD3 h773 COBRA, aLyPD3 h840 COBRA, aLyPD3 h885 COBRA, aHER2 1054 COBRA, aHER2 1055 COBRA, aHER2 1058 COBRA, aHER2 1059 COBRA, aHER2 1065 COBRA, aHER2 1090 COBRA, aHER2 1091 COBRA, aHER2 1092 COBRA, aHER2 1097 COBRA, aHER2 1118 COBRA, aHER2 1121 COBRA, aHER2 1134 COBRA, aHER2 1138 COBRA, aHER2 1139 COBRA, aHER2 1140 COBRA, aHER2 1145 COBRA, aHER2 1146, aHER2 1149 COBRA, aHER2 1150 COBRA, aHER2 1156 COBRA, aHER2 1158 COBRA, aHER2 1159 COBRA, aHER2 1160 COBRA, aHER2 1161 COBRA, aHER2 1162 COBRA, aHER2 1163 COBRA, Pro824, 및 Pro826, (iii) 도 71-74 및 서열 식별 번호: 487-494에서 제시되는 대응하는 서열 세트를 포함한, 이의 예시적인 단백질들은 다음과 같다: Pro751, Pro752, Pro824, Pro826, Pro1109, Pro1111, Pro1117 및 Pro1118.
1. 단일 표적화 형태 2 구조체들:“모노-특이적 COBRAs”
일부 구체예들에서, αTTA 도메인들은 모두 동일한 종양 표적 항원 (TTA)에 결합한다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 두 개의 표적화 도메인들이 동일한 TTA에 결합하며, 이들은 EGFR, EpCAM, FOLR1, Trop2, CA9, B7H3, LyPD3 또는 HER2일 수 있고, 이의 서열은 도 5A-5M에 나타낸다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1 및 sdABD-TTA2는 동일한 표적 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1 및 sdABD-TTA2는 동일한 표적 항원에서 상이한 위치에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1 및 sdABD-TTA2는 동일한 표적 항원에서 동일한 위치에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1 및 sdABD-TTA2는 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 본원에서 기술된 sdABDs 중 임의의 서열은 sdABD-TTA1, sdABD-TTA2, 또는 이 둘 모두의 서열일 수 있다. 일부 구체예들에서, sdABD-TTA1의 sdCDR1, sdCDR2 및 sdCDR3은 차례로 sdABD-TTA2의 sdCDR1, sdCDR2 및 sdCDR3과 동일하다.
일부 구체예들에서, 예시적인 모노-특이적 COBRAs (또한 단일 종양 항원 표적화 COBRAs으로도 지칭됨)는 B7H3, CA9, EGFR, EpCAM, FOLR1, HER2, LyPD3 및 Trop2로 구성된 군에서 선택된 종양 표적 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 모노특이적 COBRA는 도면 및 정식 서열 목록을 비롯하여, 본원에서 제공된 sdABD의 서열들 중 임의의 하나를 함유한다. 일부 구체예들에서, B7H3 (예를 들자면, 인간 B7H3)에 결합하는 모노-특이적 COBRA에는 다음의 것들이 내포된다: 도 9C의 융합 단백질들 중 임의의 단백질, 이를 테면, Pro225 (서열 식별 번호: 413) 및 Pro226 (서열 식별 번호: 414); 도 10A-10E, 이를 테면, Pro601 (서열 식별 번호: 522), Pro602 (서열 식별 번호: 523), V3 (서열 식별 번호: 524), V4 (서열 식별 번호: 525), Pro664 (서열 식별 번호: 526), Pro665 (서열 식별 번호: 527), Pro667 (서열 식별 번호: 528), Pro694 (서열 식별 번호: 529), 및 Pro695 (서열 식별 번호: 530); 도 10O-10Q, 이를 테면, Pro640 (서열 식별 번호: 306), Pro641 (서열 식별 번호: 307), Pro642 (서열 식별 번호: 308), Pro643 (서열 식별 번호: 309), Pro774 (서열 식별 번호: 310) 및 Pro746 (서열 식별 번호: 311); 그리고 도 10DD-10EE 이를 테면, Pro225 (서열 식별 번호: 336) 및 Pro817 (서열 식별 번호: 338).
일부 구체예들에서, CA9 (예를 들자면, 인간 CA9)에 결합하는 모노-특이적 COBRA에는 도 10Z-10BB의 융합 단백질들 중 임의의 것들, 이를 테면, Pro516 (서열 식별 번호: 329), Pro517 (서열 식별 번호: 330), Pro518 (서열 식별 번호: 331), 및 Pro519 (서열 식별 번호: 332)가 내포된다.
일부 구체예들에서, EGFR (예를 들자면, 인간 EGFR)에 결합하는 모노-특이적 COBRA에는 도 10S-10T의 융합 단백질들 중 임의의 것들, 이를 테면, Pro396 (서열 식별 번호: 314), Pro476 (서열 식별 번호: 315), Pro706 (서열 식별 번호: 316), 및 Pro709 (서열 식별 번호: 317)가 내포된다.
일부 구체예들에서, EpCAM (예를 들자면, 인간 EpCAM)에 결합하는 모노-특이적 COBRA에는 도 10F-10J의 융합 단백질들 중 임의의 것들, 이를 테면, Pro565 (서열 식별 번호: 288), Pro566 (서열 식별 번호: 289), Pro567 (서열 식별 번호: 290), Pro727 (서열 식별 번호: 292), Pro728 (서열 식별 번호: 293), Pro729 (서열 식별 번호: 294), Pro730 (서열 식별 번호: 295), 및 Pro731 (서열 식별 번호: 296)이 내포된다.
일부 구체예들에서, FOLR1 (예를 들자면, 인간 FOLR1)에 결합하는 모노-특이적 COBRA에는 도 9D 및 9E의 융합 단백질들 중 임의의 것들, 이를 테면, Pro311 (서열 식별 번호: 416), Pro312 (서열 식별 번호: 417), 및 Pro313 (서열 식별 번호: 418)이 내포된다.
일부 구체예들에서, HER2 (예를 들자면, 인간 HER2)에 결합하는 모노-특이적 COBRA에는 도 12D-12P의 융합 단백질들 중 임의의 것들, 이를 테면, 서열 식별 번호: 459-484 중 임의의 것; 그리고 도 73 및 74, 이를 테면, Pro1109 (서열 식별 번호: 491), Pro1111 (서열 식별 번호: 492), Pro1117 (서열 식별 번호: 493), 및 Pro1118 (서열 식별 번호: 494)이 내포된다.
일부 구체예들에서, LyPD3 (예를 들자면, 인간 LyPD3)에 결합하는 모노-특이적 COBRA에는 도 12A-12C의 융합 단백질들 중 임의의 것들, 이를 테면, 서열 식별 번호: 453-458 중 임의의 것들이 내포된다.
일부 구체예들에서, Trop2 (예를 들자면, 인간 Trop2)에 결합하는 모노-특이적 COBRA에는 도 10J-10M의 융합 단백질들 중 임의의 것들, 이를 테면, Pro676 (서열 식별 번호: 297), Pro677 (서열 식별 번호: 298), Pro678 (서열 식별 번호: 299), Pro679 (서열 식별 번호: 300), Pro808 (서열 식별 번호: 301), 및 Pro819 (서열 식별 번호: 302)가 내포된다.
2.듀얼 표적화 형태 2 구조체들: “헤테로COBRAs”
일부 구체예들에서, 각 αTTA 도메인은 상이한 종양 표적에 결합한다. 따라서, 일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 5A-5B에 제시된다. 이 구체예에서, 두 개의 표적화 도메인은 상이한 TTAs에 결합한다.
형태 2에서, 선호되는 듀얼 종양 항원 표적화 구조체들 (때로 본원에서 “헤테로-특이적 COBRAs”또는 “헤테로-COBRAs”로 지칭되기도 함)에는 EGFR과 EpCAM, EGFR과 Trop2, EGFR과 FOLR1, EGFR과 B7H3, EGFR과 LyPD3, EGFR과 HER2, EpCAM과 FOLR1, EpCAM과 B7H3, EpCAM과 Trop2, EpCAM과 LyPD3, EpCAM과 HER2, FOLR1과 B7H3, FOLR1과 HER2, FOLR1과 Trop2, FOLR1과 LyPD3, B7H3과 HER2, B7H3과 Trop2, B7H3과 LyPD3, HER2와 Trop2, HER2와 LyPD3, 및 Trop2와 LyPD3을 표적으로 하는 조합이 내포된다. 때로, 이들을 본원에서는 "EGFR X EpCAM", 등등의 구조체들로 논의된다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1 및 sdABD-TTA2는 상이한 표적 항원들에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-B7H3이며, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-CA9이며, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-B7H3, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-EGFR이며, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EpCAM, s sdABD-FOLR1, dABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-EpCAM이며, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-FOLR1이며, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-pCAM, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-HER2이며, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-LyPD3이며, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-Trop2이며, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, 및 sdABD-LyPD3으로 구성된 군에서 선택된다. 본원에서 기술된 sdABD-TTA의 서열, 이를 테면, sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3 및 sdABD-Trop2의 서열들을 듀얼 표적화 형태 2 구조체 또는 헤테로-COBRA에 이용할 수 있다.
많은 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2, 및 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-B7H3으로 구성된 군에서 선택된다. 많은 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-B7H3, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2, 및 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-CA9로 구성된 군에서 선택된다. 많은 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되고, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-EGFR이다. 많은 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되고, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-EpCAM이다. 많은 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되고. 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-FOLR1이다. 많은 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되고, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-HER2이다. 많은 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, dABD-HER2, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되고, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-LyPD3이다. 많은 구체예들에서, 상기 sdABD-TTA1은 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, 및 sdABD-LyPD3으로 구성된 군에서 선택되고, 상기 sdABD-TTA2는 sdABD-Trop2이다. 본원에서 기술된 sdABD-TTA의 서열, 이를 테면, sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3 및 sdABD-Trop2의 서열을 이러한 듀얼 표적화 형태 2 구조체들 또는 헤테로-COBRAs에 이용할 수 있다.
a. EGFR X EpCAM
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EGFR과 EpCAM에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A, 5D, 5E, 및 도 75, 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, EGFR sdABD 및 EpCAM sdABD의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든(either orientation)”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 EpCAM sdABD는 EGFR sdABD의 N-말단이거나, 또는 EpCAM sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
b.EGFR X FOLR1
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EGFR과 FOLR1에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A-5B 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 일부 구체예들에서, EGFR sdAb 및 FOLR1 sdAb의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 FOLR1 sdABD는 EGFR sdABD의 N-말단이거나, 또는 FOLR1 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
c. EGFR X B7H3
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EGFR과 B7H3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A-5D 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 일부 구체예들에서, EGFR sdABD 및 B7H3 sdABD의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 B7H3 sdABD는 EGFR sdABD의 N-말단이거나, 또는 B7H3 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
d. EGFR X Trop2
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EGFR과 Trop2에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A, 5E 및 5F, 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, EGFR sdABD 및 Trop2 sdABD의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 Trop2 sdABD는 EGFR sdABD의 N-말단이거나, 또는 Trop2 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
e. EGFR X LyPD3
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EGFR과 LyPD3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A, 5G 및 5H, 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, EGFR sdABD와 Trop2 sdABD의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 Trop2 sdABD는 EGFR sdABD의 N-말단이거나, 또는 Trop2 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
f. EGFR X HER2
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EGFR과 HER2에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A, 5H-5M 및 도 75, 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, EGFR sdABD 및 HER2 sdABD의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 HER2 sdABD는EGFR sdABD의 N-말단이거나, 또는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
g. EpCAM X FOLR1
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 두 개의 표적화 도메인은 EpCAM과 FOLR1에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5B, 5D, 5E, 및 도 75, 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, EpCAM sdABDs 및 FOLR1 sdABDs의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 EpCAM sdABD는 FOLR1 sdABD의 N-말단이거나, 또는 EpCAM sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
h. EpCAM X B7H3
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 두 개의 표적화 도메인은 EpCAM과 B7H3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5B-5E 및 75, 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, EpCAM sdABDs와 B7H3 sdABDs 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 B7H3 sdABD는 EpCAM sdABD의 N-말단이거나, 또는 B7H3 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
i. EpCAM X Trop2
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EpCAM과 Trop2에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5D, 5E, 5F, 및 도 75 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, EpCAM sdABDs와 Trop2 sdABDs의 바람직한 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 Trop2 sdABD는 EpCAM sdABD의 N-말단이거나, 또는 Trop2 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
j. EpCAM X LyPD3
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EpCAM과 LyPD3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5D, 5E, 5H 및 도 75 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, LyPD3 sdABDs와 EpCAM sdABDs 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 LyPD3 sdABD는 본 발명의 구조체들에서 EpCAM sdABD의 N-말단이거나 또는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
k. EpCAM X HER2
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 HER2와 EpCAM에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5D, 5E, 5H-5M, 및 75 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, HER2 sdABDs와 EpCAM sdABDs 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “EO”또는 “어느 방향에서든”이란 LyPD3 sdABD는 본 발명의 구조체들에서 EpCAM sdABD의 N-말단이거나 또는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
l. FOLR1 X B7H3
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 FOLR1과 B7H3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5B-5D 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, FOLR1 sdABDs와 B7H3 sdABDs의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 B7H3 sdABD는 FOLR1 sdABD의 N-말단이거나, 또는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
m. FOLR1 X HER2
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 FOLR1과 HER2에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5B, 5H-5M, 및 75 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, FOLR1 sdABDs와 HER2 sdABDs의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 HER2 sdABD는 FOLR1 sdABD의 N-말단이거나, 또는 HER2 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
n. FOLR1 X Trop2
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 FOLR1과 Trop2에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5B, 5E 및 5F 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, FOLR1 sdABDs와 Trop2 sdABDs의 바람직한 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 Trop2 sdABD는 FOLR1 sdABD의 N-말단이거나, 또는 Trop2 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
o. FOLR1 X LyPD3
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 FOLR1과 LyPD3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5B, 5G 및 5H 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, FOLR1sdABDs와 LyPD3 sdABDs의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 LyPD3 sdABD는 FOLR1 sdABD의 N-말단이거나, 또는 LyPD3 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
p. B7H3 X HER2
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 B7H3과 HER2에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5C, 5D, 5H-5M, 및 도 75 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, B7H3 sdABDs와 HER2 sdABDs의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 HER2 sdABD는 B7H3 sdABD의 N-말단이거나, 또는 HER2 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
q. B7H3 X Trop2
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 B7H3과 Trop2에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5B-5F 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, B7H3 sdABDs와 Trop2 sdABDs의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 Trop2 sdABD는 B7H3 sdABD의 N-말단이거나, 또는 Trop2 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
r. B7H3 X LyPD3
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 B7H3과 LyPD3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5B-5D, 5G, 및 5H 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, B7H3 sdABDs와 LyPD3 sdABDs의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 LyPD3 sdABD는 B7H3 sdABD의 N-말단이거나, 또는 LyPD3 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
s. HER2 X Trop2
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 HER2와 Trop2에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5E, 5F, 5H-5M, 및 75 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, HER2 sdABDs와 Trop2 sdABDs의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 HER2 sdABD는 Trop2 sdABD의 N-말단이거나, 또는 HER2 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
t. HER2 X LyPD3
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 두 개의 표적화 도메인은 HER2와 LyPD3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5G, 5H-5M 및 도 75, 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, HER2 sdABDs 및 LyPD3 sdABDs의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 HER2 sdABD는 Trop2 sdABD의 N-말단이거나, 또는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
u. Trop2 X LyPD3
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 일부 구체예들에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 Trop2과 LyPD3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5E-5G 및 5H 그리고 본원에서 제공된 서열 및 대응하는 서열 목록에 있는 서열을 보유한다. 이 구체예에서, Trop2 sdABDs 및 LyPD3 sdABDs의 일부 조합에는 다음이 내포된다:
이 경우, “어느 방향에서든”이란 의미는 본 발명의 구조체들에서 Trop2 sdABD는 LyPD3 sdABD의 N-말단이거나, 또는 Trop2 sdABD는 이의 C-말단이라는 것을 의미한다.
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 일부 구체예들에서, 두 개의 표적화 도메인은 동일한 TTA에 결합하며, 이는 EGFR, FOLR1, B7H3, CA9, Trop2, LyPD3, HER2 또는 EpCAM일 수 있고, 이의 서열은 도 5A-M 및 도 75에 도시되며, CCL과 CL은 MMP9 또는 메프린에 의해 절단되는 링커에 의해 선택되며, 그리고 상기 sdABD(½)은 서열 식별 번호: 249를 보유한다.
형태 2에서, 선호되는 도메인 링커는 서열 식별 번호: 287 (이는 선호되는 제약된 절단불가능한 링커로도 작용한다)이다.
B. 듀얼 표적화의 절단가능한 형태
본 발명은 도 1의 “형태 1”유형의 비-이성체화 절단가능한 형태를 제공한다. 이 구체예에서, 상기 제약된 Fv 도메인은 제약된 절단가능한 링커들을 이용하여 연계된 VH 도메인과 VL 도메인을 포함하며, 그리고 상기 제약된 모의 Fv 도메인은 제약된 절단불가능한 링커들을 이용한다. 논의의 용이성을 위해, 이들 모두 본원에서 “제약된” 것으로 지칭되지만, 그러나 상기에서 논의되며, WO2019/051102의 도 37, 도 38 및 도 39에서 나타낸 것과 같이, 이들 중 오로지 하나만 구조적으로 제약될 필요가 있지만, 일반적으로 두 링커가 구조적으로 제약될 때, 해당 단백질이 더 잘 발현된다.
형태 1의 모든 구조체 (뿐만 아니라, 다른 형태)는 인간 종양 프로테아제에 의해 절단된 절단가능한 링커 (CL)를 또한 보유한다.
본 발명은 전구약물 단백질들을 제공하며, 이 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-제약된 Fv 도메인-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-제약된 모의 Fv 도메인-도메인 링커-(sdABD-HSA).
당업자라면 알 수 있듯이, 제약된 Fv 도메인 또는 제약된 모의 Fv 도메인에서 VH 및 VL의 순서는 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중 임의의 하나일 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA).
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVH-CCL-iVL-도메인 링커-sdABD-HSA.
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVL-CCL-aVH-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA).
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA1)-도메인 링커-aVL-CCL-aVH-도메인 링커-(sdABD-TTA2)-CL-iVH-CCL-iVL-도메인 링커-(sdABD-HSA).
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 구조체는 sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-NCL-sdABD(½)를 포함한다. 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, 및 iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다.
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 구조체는 다음을 포함한다: sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(½). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 두 개의 표적화 도메인들이 동일한 TTA에 결합하며, 이들은 EGFR, EpCAM, FOLR1, Trop2, CA9, LyPD3, HER2 또는 B7H3일 수 있고, 이의 서열은 도 5A-5M 및 도 75에 나타낸다.
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 구조체는 다음을 포함한다: sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(½). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 두 개의 표적화 도메인은 상이한 TTAs에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 구조체는 다음을 포함한다: sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(½). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EGFR과 EpCAM에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A-5M 및 도 75의 서열들을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 구조체는 다음을 포함한다: sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(½). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EGFR과 FOLR1에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A-5M 및 도 75의 서열들을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 구조체는 다음을 포함한다: sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(½). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EGFR과 B7H3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A-5M 및 도 75의 서열들을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 구조체는 다음을 포함한다: sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(½). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EpCAM과 FOLR1에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A-5M 및 도 75의 서열들을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 구조체는 다음을 포함한다: sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(½). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 EpCAM과 B7H3에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A-5M 및 도 75의 서열들을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 구조체는 다음을 포함한다: sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(½). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 상기 두 개의 표적화 도메인은 B7H3과 FOLR1에 결합하고, 상기 sdABD-TTAs는 도 5A-5M 및 도 75의 서열들을 보유한다.
일부 구체예들에서, 상기 전구약물 구조체는 다음을 포함한다: sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CCL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-sdABD(½). 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7에 제시된다. 일부 구체예들에서, 두 개의 표적화 도메인은 동일한 TTA에 결합하며, 이는 EGFR, FOLR1, B7H3, Trop2, CA9, LyPD3, HER2 또는 EpCAM일 수 있고, 이의 서열은 도 5에 도시되며, CCL과 CL은 MMP9 또는 메프린에 의해 절단되는 링커에 의해 선택되며, 그리고 상기 sdABD(½)은 서열 식별 번호: 245 또는 서열 식별 번호: 249를 보유한다.
형태 1에서, 선호되는 도메인 링커는 서열 식별 번호: 287 (이는 선호되는 제약된 절단불가능한 링커로도 작용한다)이다.
C. 단일 TTA 구조체들
도 4에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 조성물에는 “형태 4”구조체들이 내포되는데, 이들은 형태 2 구조체들과 유사하지만, 제2 TTA ABD가 없다. 이 구체예에서, 상기 전구약물 구조체에는 활성 절단 부위가 있기 때문에, 절단불가능한”이란 오직 상기 제약된 Fv 도메인의 링키지에만 적용된다는 것이 인지해야 한다. 이 구체예에서, 상기 제약된 Fv 도메인은 제약된 절단불가능한 링커들을 이용하여 연계된 VH 도메인과 VL 도메인을 포함하며, 그리고 상기 제약된 모의 Fv 도메인은 제약된 절단불가능한 링커들을 이용한다.
당업자라면 알 수 있듯이, 제약된 Fv 도메인 또는 제약된 모의 Fv 도메인에서 VH 및 VL의 순서는 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중 임의의 하나일 수 있다.
본 발명은 전구약물 단백질들을 제공하며, 이 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-제약된 Fv 도메인-절단가능한 링커-(sdABD-HSA)-제약된 모의 Fv 도메인. 이 형태의 모든 구조체의 경우, sdABD-HSA는 His6 태그를 보유할 수 있지만, 그러나 일반적으로 이 테그는 내포되어 있지 않다.
당업자라면 알 수 있듯이, 제약된 Fv 도메인 또는 제약된 모의 Fv 도메인에서 VH 및 VL의 순서는 (N-말단으로부터 C-말단 방향으로) VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중 임의의 하나일 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-CL-(sdABD-HSA)-도메인 링커-iVL-CNCL-iVH.
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-CL-(sdABD-HSA)-도메인 링커-iVH-CNCL-iVL.
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-aVL-CNCL-aVH-CL-(sdABD-HSA)-도메인 링커-iVH-CNCL-iVL.
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-aVL-CNCL-aVH-CL-(sdABD-HSA)-도메인 링커-iVL-CNCL-iVH.
따라서, 한 구체예에서, 상기 전구약물 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-TTA)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-CL-(sdABD-HSA)-도메인 링커-iVL-CNCL-iVH. 이 구체예에서, aVH, aVL, iVH, iVL의 서열은 도 7A-7B에 제시된다. 이 구체예에서, 상기 표적화 도메인은 TTA에 결합하고, 이는 EGFR, EpCAM, FOLR1, Trop2, CA9, LyPD3, HER2 또는 B7H3일 수 있으며, 이의 서열은 도 5A-5M 및 도 75에 도시된다.
D.두 개 단백질 조성물
일부 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 두 개의 상이한 분자들 (때로 “hemi-COBRAs™”, 또는 “반쪽-구조체들”로도 지칭됨)을 포함하는데, 분열이 없을 때, 분자내적으로 연합하여 모의-Fvs를 형성한다. 프로테아제 존재 하에서, 상기 절단 부위들이 절단되어, 불활성 가변 도메인들이 방출되고, 그 다음 이 단백질 쌍은 CD3에 대한 활성 항원 결합 도메인을 형성한다 (전반적으로 도 3에 도시됨).
이러한 반쪽-구조체들의 디자인에서 중요한 것은 활성 가변 도메인과 sdABD-TTA가 절단 후에도 함께 남아 있다는 것인데, 두 개의 절단된 부분들은 종양 표면의 종양 항원 수용체에 의해 함께 유지된 다음, 활성 항-CD3 결합 도메인을 형성할 수 있다.
두 개의 상이한 일반 형태 3 구조체들이 있는데, 이때 쌍의 각 구성원은 단일 sdABD-TTA를 보유하는 것 (도 3A), 그리고 두 개의 상이한 sdABD-TTAs를 보유하는 것들, 각각은 TTA에서 상이하다 (도 3B).
1. 단일 TTA 결합 도메인들을 갖는 Hemi-COBRA™ 구조체들 (형태 3A)
일부 구체예들에서, 상기 제1 hemi-COBRA™는 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, sdABD(TTA1)-도메인 링커-aVH-CL-iVL-도메인 링커-sdABD(½)를 보유하고, 상기 제2의 것은 sdABD(½)-도메인 링커-iVH-CL-aVL-도메인 링커-sdABD(TTA2)를 보유한다. 이 구체예에서, 상기 aVH, aVL, iVH, iVL 및 sdABD(½)는 도 6 및 도 7에 나타낸 서열을 보유하고, 상기 sdABD-TTAa는 인간 EGFR, EpCAM, Trop2, CA9, LyPD3, HER2, FOLR1 및/또는 B7H3에 결합하고, 그리고 도 5A-5M 및 도 75에서 도시된 서열을 보유한다.
2. 듀얼 TTA ABDs를 갖는 Hemi-COBRA™ 구조체들
일부 구체예들에서, 상기 쌍을 이룬 전구-약물 구조체들은 구조체 당 두 개의 sdABD-TTA 결합 도메인들을 보유할 수 있다(도 3B에 도시됨). 이 구체예에서, 상기 쌍의 제1 구성부는 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, sdABD-TTA1-도메인 링커-sdABD-TTA2-도메인 링커-aVH-CL-iVL-도메인 링커-sdABD(HAS)를 포함하고, 그리고 상기 제2 구성부는 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, sdABD-TTA1-도메인 링커-sdABD-TTA2-aVL-CL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA)를 포함한다.
상기 쌍의 각 구성부 상의 두 개의 sdABD-TTAs는 상이하지만, 그러나 일반적으로 이들 두 구성부 (hemi-COBRAs™)는 동일한 두 개의 sdABD-TTAs를 보유하고, 예를 들자면, 이 둘 모두는 EGFR과 FOLR1 또는 EGFR과 B7H3, 등등을 보유한다. 상기 두 개의 sdABD-TTAs는 일부 구체예들에서, 도 5A-5M 및 도 75에서 나타낸 것들로부터 선택된다.
IV. 본 발명의 조성물을 만드는 방법들
본 발명의 전구-약물 조성물은 일반적으로 당업자에 의해 이해되고, 하기에 요약되는 바와 같이 제조된다.
본 발명은 본 발명의 전구-약물 조성물을 인코드하는 핵산 조성물을 제공한다. 당업자라면 알 수 있듯이, 상기 핵산 조성물은 상기 전구-약물 폴리펩티드(들)의 형태에 따라 달라질 것이다. 따라서, 예를 들면, 상기 형태가 두 개의 아미노산 서열을 요구할 때, 이를 테면, “형태 3”구조체들인 경우, 두 개의 핵산 서열은 발현용 하나 또는 그 이상의 발현 벡터에 통합될 수 있다. 유사하게, 단일 폴리펩티드 (형태 1, 2와 4)인 전구약물 구조체들은 생산을 위해, 단일 발현 벡터 내 단일 핵산을 필요로 한다.
당분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 성분들을 인코딩하는 핵산들은 당분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 전구약물 조성물을 만드는데 이용되는 숙주 세포에 따라 발현 벡터에 통합될 수 있다. 일반적으로 이들 핵산은 여러 가지 조절 요소(프로모터, 복제 원점, 선별 마커, 리보솜 결합 부위, 유도 인자, 등등)에 작동가능하게 연계되어 있다. 이들 발현 벡터는 염색체-외 벡터 또는 통합 벡터일 수 있다.
본 발명의 핵산 및/또는 발현 벡터는 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 포유동물, 박테리아, 효모, 곤충 및/또는 진균 세포를 비롯한, 임의의 다수의 상이한 유형의 숙주 세포로 형질전환되며, 포유동물 세포(예를 들어, CHO 세포, 293 세포)가 많은 구체예들에서 사용된다.
본 발명의 전구약물 조성물은 당업계 공지된 바와 같이, 이 발현 벡터(들)을 포함하는 숙주 세포들을 배양함으로써 만들어진다. 일단 생산되면, 단백질 A 친화성 크로마토그래피 단계 및/또는 이온 교환 크로마토그래피 단계를 비롯한, 전통적인 항체 정제 단계가 수행된다.
V. 전구-약물 조성물의 제형 및 투여
본 발명에 따라 이용된 전구-약물 조성물의 제형은 원하는 순도를 갖는 전구-약물 (형태 1, 2 및 4의 경우 단일 단백질들이며, 형태 3의 경우 두 개의 단백질임)에 임의선택적약제학적으로 수용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제 (일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980]에 개략설명됨)을 혼합함으로써, 이를 테면, 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태와 같은 보관용으로 만들어진다.
본 발명의 전구-약물 조성물은 공지의 방법에 따라, 이를 테면, 볼루스로서 정맥내 투여, 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입에 따라 대상체에게 투여된다.
본 발명의 전구-약물 조성물은 암 치료에 유용하다. 기술된 전구-약물 조성물 중 임의의 조성물을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 약제로서 사용하기 위한 전구-약물 조성물이 본원에 기재되어 있다. 기술된 전구약물 조성물 중 임의의 조성물을 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물이 제공된다. 암 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위해, 기술된 임의의 전구-약물 조성물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 암을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위해 또는 치료를 위해 기술된 바와 같은 전구-약물 조성물이 제공된다. 암 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하기 위해, 기술된 임의의 전구-약물 조성물이 제공된다. 암 치료용 의약의 제조에서 전구-약물 조성물의 용도가 제공된다.
VI.예시적인 구체예들
본 발명은 암 치료용으로 다수의 상이한 단백질 조성물을 제공한다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 “형태 2”단백질들을 제공하며, 이 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: 인간 종양 표적 항원 (TTA)에 결합하는 제1 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD) (sdABD-TTA); b) 도메인 링커; c) 제약된 Fv 도메인, 이 도메인은 다음을 포함한다: i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 가변 중 도메인; ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및 iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 가변 경 도메인; d) 제2 도메인 링커; e) 제2 sdABD-TTA; f) 절단가능한 링커 (CL); g) 다음을 포함하는, 제약된 모의 Fv 도메인: i) 모의 경 가변 도메인; ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및 iii) 모의 중 가변 도메인; h) 제3 도메인 링커; 그리고 i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 제3 sdABD; 이때 상기 가변 중 도메인과 상기 가변 경 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 상기 가변 중 도메인과 상기 모의 가변 경 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 상기 가변 경 도메인과 상기 모의 가변 중 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성한다. 일부 구체예들에서, 상기 인간 종양 표적 항원은 B7H3이다.
추가 측면에서, 본 발명은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 단백질을 제공한다: sdFR1-sdCDR1-sdFR2-sdCDR2-sdFR3-sdCDR3-sdFR4를 포함하는, 인간 종양 표적 항원 (TTA)에 결합하는 제1 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD); b) 제1 도메인 링커; c) 다음을 포함하는 제약된 Fv 도메인: i) vhFR1-vhCDR1-vhFR2-vhCDR2-vhFR3-vhCDR3-vhFR4를 포함하는 가변 중 도메인; ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및 iii) vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4를 포함하는 가변 경 도메인; d) 제2 도메인 링커; e) 제2 sdABD-TTA; f) 절단가능한 링커 (CL); g) 다음을 포함하는, 제약된 모의 Fv 도메인: i) sdFR1-sdCDR1-sdFR2-sdCDR2-sdFR3-sdCDR3-sdFR4를 포함하는 모의 경 가변 도메인; ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및iii) vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4를 포함하는 모의 중 가변 도메인; h) 제3 도메인 링커; 그리고 i) sdFR1-sdCDR1-sdFR2-sdCDR2-sdFR3-sdCDR3-sdFR4를 포함하는 인간 혈청 알부민에 결합하는 제3 sdABD; 이때 상기 가변 중 도메인과 상기 가변 경 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 상기 가변 중 도메인과 상기 모의 가변 경 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 상기 가변 경 도메인과 상기 모의 가변 중 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성한다. 일부 구체예들에서, 상기 인간 종양 표적 항원은 B7H3이다.
형태 2 단백질들의 일부 구체예들에서, 상기 가변 중 도메인은 상기 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 경 가변 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있다. 일부 구체예들에서, 상기 가변 중 도메인은 상기 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인의 C-말단에 있다. 일부 구체예들에서, 상기 가변 중 도메인은 상기 가변 경 도메인의 C-말단에 있고, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있다. 일부 구체예들에서, 상기 가변 중 도메인은 상기 가변 경 도메인의 C-말단에 있고, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인의 C-말단에 있다.
형태 2 단백질들의 일부 구체예들에서, 상기 제1 sdABDTTA와 상기 제2 sdABDTTA는 동일하다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 sdABDTTA와 상기 제2 sdABDTTA는 상이하다. 이들 구체예들에서, 상기 sdABD-TTAs는 도 7에 도시된, 서열 식별 번호: 1, 서열 식별 번호: 5, 서열 식별 번호: 9, 서열 식별 번호: 13; 서열 식별 번호: 17; 서열 식별 번호: 21, 서열 식별 번호: 25, 서열 식별 번호: 29, 서열 식별 번호: 33, 서열 식별 번호: 37, 서열 식별 번호: 41, 서열 식별 번호: 45, 서열 식별 번호: 49, 서열 식별 번호: 53, 서열 식별 번호: 57, 서열 식별 번호: 61, 서열 식별 번호: 65, 서열 식별 번호: 69, 서열 식별 번호: 73,77, 서열 식별 번호: 81, 서열 식별 번호: 85, 서열 식별 번호: 89, 서열 식별 번호: 93, 서열 식별 번호: 97, 서열 식별 번호: 101, 서열 식별 번호: 105, 서열 식별 번호: 109 및 서열 식별 번호: 113을 비롯한 것들로부터 선택된다.
형태 2 단백질들의 일부 구체예들에서, 상기 제약된 모의 Fv 도메인의 모의 중 가변 도메인은 도 7에 나타낸, 서열 식별 번호: 146 (VHi), 서열 식별 번호: 150 (VHi2) 및 서열 식별 번호: 154 (VHiGL4)로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 제약된 모의 Fv 도메인의 모의 경 가변 도메인은 도 7에 나타낸, 서열 식별 번호: 130 (VLi), 서열 식별 번호: 134 (VLi2) 및 서열 식별 번호: 138 (VLiGL)로부터 선택된다.
추가 측면에서, 본 발명은 “형태 1”단백질들을 제공하고, 이 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: a) 제1 sdABD-TTA; b) 제1 도메인 링커; c) 다음을 포함하는, 제약된 Fv 도메인: i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 제1 가변 중 도메인; ii) 제약된 절단가능한 링커 (CCL); 및 iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 제1 가변 경 도메인; d) 제2 도메인 링커; e) 제2 sdABD-TTA; f) 절단가능한 링커 (CL); g) 다음을 포함하는, 제약된 모의 Fv 도메인: i) 제1 모의 경 가변 도메인; ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및 iii) 제1 모의 중 가변 도메인; h) 제3 도메인 링커; 그리고 i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 제3 sdABD; 이때 상기 제1 가변 중 도메인과 상기 제1 가변 경 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 이때 상기 제1 가변 중 도메인과 제1 모의 가변 경 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 이때 상기 제1 가변 경 도메인과 제1 모의 가변 중 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성한다. 추가 측면에서, 본 발명은 “형태 4”단백질들을 제공하고, 이 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: a) 인간 종양 표적 항원 (TTA)에 결합하는 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD) (sdABD-TTA); b) 제1 도메인 링커; c) 다음을 포함하는, 제약된 Fv 도메인: i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 제1 가변 중 도메인; ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및 iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 제1 가변 경 도메인; d) 절단가능한 링커 (CL); e) 제2 sdABD 인간 혈청 알부민에 결합하는; f) 도메인 링커; g) 다음을 포함하는, 제약된 모의 Fv 도메인: i) 제1 모의 경 가변 도메인; ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및 iii) 제1 모의 중 가변 도메인; 이때 상기 제1 가변 중 도메인과 상기 제1 가변 경 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 이때 상기 제1 가변 중 도메인과 제1 모의 가변 경 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 이때 상기 제1 가변 경 도메인과 제1 모의 가변 중 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성한다.
상기 열거된 형태 1, 형태 2와 형태 4 단백질들에 추가한 측면에서, 상기 제1 가변 중 도메인은 상기 제1 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 경 가변 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있다.
상기 열거된 형태 1, 형태 2와 형태 4 단백질들에 추가한 측면에서, 상기 제1 가변 중 도메인은 상기 제1 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 중 가변 도메인은 상기 모의 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있다.
상기 열거된 형태 1, 형태 2와 형태 4 단백질들에 추가한 측면에서, 상기 제1 가변 경 도메인은 상기 제1 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 경 가변 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있다.
상기 열거된 형태 1, 형태 2와 형태 4 단백질들에 추가한 측면에서, 상기 제1 가변 경 도메인은 상기 제1 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 중 가변 도메인은 상기 모의 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 형태 1 단백질과 형태 2 단백질을 제공하며, 이때 상기 제1 및 제2 TTA는 동일하다. 추가 측면에서, 본 발명은 형태 1 단백질과 형태 2 단백질을 제공하며, 이때 상기 제1 및 제2 TTA는 상이하다.
추가 측면에서, 본 발명은 형태 1 단백질, 형태 2 단백질, 그리고 형태 4 단백질을 제공하며, 이때 상기 제1 및 제2 TTA는 EGFR, EpCAM, FOLR1, Trop2, ca9 및 B7H3으로부터 선택된다. 이들 서열은 서열 식별 번호: 1, 서열 식별 번호: 5, 서열 식별 번호: 9, 서열 식별 번호: 13; 서열 식별 번호: 17; 서열 식별 번호: 21, 서열 식별 번호: 25, 서열 식별 번호: 29, 서열 식별 번호: 33, 서열 식별 번호: 37, 서열 식별 번호: 41, 서열 식별 번호: 45, 서열 식별 번호: 49, 서열 식별 번호: 53, 서열 식별 번호: 57, 서열 식별 번호: 61, 서열 식별 번호: 65, 서열 식별 번호: 69, 서열 식별 번호: 73,77, 서열 식별 번호: 81, 서열 식별 번호: 85, 서열 식별 번호: 89, 서열 식별 번호: 93, 서열 식별 번호: 97, 서열 식별 번호: 101, 서열 식별 번호: 105, 서열 식별 번호: 109 및 서열 식별 번호: 113으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 형태 1 단백질, 형태 2 단백질, 그리고 형태 4 단백질을 제공하며, 이때 상기 반감기 연장 도메인은 서열 식별 번호: 117 (aHSA (10GE)) 및 서열 식별 번호: 121 (His 테그를 갖는 aHSA)을 보유한다.
추가 측면에서, 본 발명은 형태 1 단백질, 형태 2 단백질, 그리고 형태 4 단백질을 제공하고, 이때 상기 절단가능한 링커는 MMP2, MMP9, 메프린 A, 메프린 B, 카텝신 S, 카텝신 K, 카텝신 L, 그랜자임B, uPA, 칼레크레인7, 마트립타제 및 트롬빈, 또는 도 6에 도시된 바와 같은 기타의 것들로 구성된 군에서 선택된, 인간 프로테아제에 의해 절단된다.
추가 측면에서, 본 발명은 다음으로 구성된 군에서 선택된 단백질을 제공한다: Pro186, Pro225, Pro226, Pro233, Pro262, Pro311, Pro312, Pro313,Pro356, Pro359, Pro364, Pro388, Pro448, Pro449, Pro450, Pro451, Pro495, Pro246, Pro254, Pro255, Pro256, Pro420, Pro421, Pro432, Pro479, Pro480, Pro187, Pro221, Pro222, Pro223, Pro224, Pro393, Pro394, Pro395, Pro396, Pro429, Pro430, Pro431, Pro601, Pro602, V3과 V4, Pro664, Pro665, Pro667, Pro694, Pro695, Pro565, Pro566, Pro567, Pro727, Pro728, Pro729, Pro730, Pro731, Pro676, Pro677, Pro678, Pro679, Pro808, Pro819, Pro621, Pro622, Pro640, Pro641, Pro642, Pro643, Pro744, Pro746, Pro638, Pro639, Pro396, Pro476, Pro706, Pro709, Pro470, Pro471, Pro551, Pro552, Pro623, Pro624, Pro698, Pro655, Pro656, Pro657, Pro658, Pro516, Pro517, Pro518 및 Pro519.
추가 측면에서, 본 발명은 본원에서 기술된 바와 같이, 형태 1 단백질, 형태 2 단백질, 또는 형태 4 단백질을 인코딩하는 핵산, 뿐만 아니라 해당 단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하는 발현 벡터 및 숙주 세포들을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 발명의 이들 단백질을 만드는 방법들 및 이를 요하는 환자에서 해당 치료를 하는 방법들을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는, 전구-약물 단백질들의 “형태 3A”쌍을 포함하는 조성물을 제공하며: a) N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 제1 단백질: i) 제1 sdABD-TTA; ii) 제1 도메인 링커; iii) N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 모의 Fv 도메인: 1) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 가변 중쇄; 2) 절단가능한 링커; 그리고 3) iVLCDR1, iVLCDR2 및 iVLCDR3을 포함하는 제1 모의 가변 경 도메인; iv) 제2 도메인 링커; v) sdABD-HSA; a) N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는, 제2 단백질: i) 인간 종양 표적 항원에 결합하는 제3 sdABD; ii) 제3 도메인 링커; iii) N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 모의 Fv 도메인: 1) VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 가변 경쇄; 2) 절단가능한 링커; 그리고 3) iVHCDR1, iVHCDR2 및 iVHCDR3을 포함하는 제1 모의 가변 중 도메인; iv) 제4 도메인 링커; v) sdABD-HSA; 이때 상기 제1 가변 중 도메인과 상기 제1 가변 경 도메인은 연합될 때, 인간 CD3에 결합할 수 있고; 이때 상기 제1 가변 중 도메인과 제1 모의 가변 경 도메인은 분자간 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 이때 상기 제1 가변 경 도메인과 제1 모의 가변 중 도메인 분자간 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 이때 상기 제1과 제3 sdABD는 서열 식별 번호: 1, 서열 식별 번호: 5, 서열 식별 번호: 9, 서열 식별 번호: 13; 서열 식별 번호: 17; 서열 식별 번호: 21, 서열 식별 번호: 25, 서열 식별 번호: 29, 서열 식별 번호: 33, 서열 식별 번호: 37, 서열 식별 번호: 41, 서열 식별 번호: 45, 서열 식별 번호: 49, 서열 식별 번호: 53, 서열 식별 번호: 57, 서열 식별 번호: 61, 서열 식별 번호: 65, 서열 식별 번호: 69, 서열 식별 번호: 73,77, 서열 식별 번호: 81, 서열 식별 번호: 85, 서열 식별 번호: 89, 서열 식별 번호: 93, 서열 식별 번호: 97, 서열 식별 번호: 101, 서열 식별 번호: 105, 서열 식별 번호: 109 및 서열 식별 번호: 113으로 구성된 군에서 선택된다.
추가 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는, 전구-약물 단백질들의 “형태 3B”쌍을 포함하는 조성물을 제공하며: a) N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 제1 단백질: i) 제1 sdABD-TTA; ii) 제1 도메인 링커; iii) 제2 sdABD-TTA; iv) 제2 도메인 링커; iii) N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 모의 Fv 도메인: 1) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 가변 중쇄; 2) 절단가능한 링커; 그리고 3) iVLCDR1, iVLCDR2 및 iVLCDR3을 포함하는 제1 모의 가변 경 도메인; iv) 제3 도메인 링커; 그리고 v) sdABD-HSA; a) 제1 제2 단백질 이 단백질은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: i) 제3 sdABD-TTA; ii) 제4 도메인 링커; iii) 제4 sdABD-TTA; iv) 제5 도메인 링커;iii) N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 모의 Fv 도메인: 1) VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 가변 경쇄; 2) 절단가능한 링커; 및 3) iVHCDR1, iVHCDR2 및 iVHCDR3을 포함하는 제1 모의 가변 중 도메인; iv) 제6 도메인 링커; v) sdABD-HSA; 이때 상기 제1 가변 중 도메인과 상기 제1 가변 경 도메인은 연합될 때 인간 CD3에 결합할 수 있고; 이때 상기 제1 가변 중 도메인과 제1 모의 가변 경 도메인은 분자간 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 이때 상기 제1 가변 경 도메인과 제1 모의 가변 중 도메인은 분자간 연합하여 비활성 Fv를 형성한다.
추가 측면에서, 형태 3A 단백질과 형태 3B 단백질은 서열 식별 번호: 117 또는 서열 식별 번호: 121를 보유한 sdABD-HSA를 갖는다. 추가 측면에서, 형태 3A 단백질과 형태 3B 단백질은 EGFR, EpCAM, Trop2, CA9, FOLR1과 B7H3으로부터 선택된 TTA에 결합하는 sdABD-TTA를 갖는다. 상기 sdABD-TTAs는 서열 식별 번호: 1, 서열 식별 번호: 5, 서열 식별 번호: 9, 서열 식별 번호: 13; 서열 식별 번호: 17; 서열 식별 번호: 21, 서열 식별 번호: 25, 서열 식별 번호: 29, 서열 식별 번호: 33, 서열 식별 번호: 37, 서열 식별 번호: 41, 서열 식별 번호: 45, 서열 식별 번호: 49, 서열 식별 번호: 53, 서열 식별 번호: 57, 서열 식별 번호: 61, 서열 식별 번호: 65, 서열 식별 번호: 69, 서열 식별 번호: 73,77, 서열 식별 번호: 81, 서열 식별 번호: 85, 서열 식별 번호: 89, 서열 식별 번호: 93, 서열 식별 번호: 97, 서열 식별 번호: 101, 서열 식별 번호: 105, 서열 식별 번호: 109 및 서열 식별 번호: 113으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 인간 Trop2에 결합하고, 서열 식별 번호: 77, 서열 식별 번호: 81, 서열 식별 번호: 85, 서열 식별 번호: 89 및 서열 식별 번호: 93으로부터 선택된 서열을 갖는, sdABDs를 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 인간 B7H3에 결합하고, 서열 식별 번호: 41, 서열 식별 번호: 45, 서열 식별 번호: 49, 서열 식별 번호: 53 및 서열 식별 번호: 57로부터 선택된 서열을 갖는, sdABDs를 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 인간 CA9에 결합하고, 서열 식별 번호: 101, 서열 식별 번호: 105, 서열 식별 번호: 109 및 서열 식별 번호: 113으로부터 선택된 서열을 갖는, sdABDs를 제공한다. 추가 측면에서 본 발명은 인간 EpCAM에 결합하고, 서열 식별 번호: 69 및 서열 식별 번호: 73으로부터 선택된 서열을 갖는, sdABDs를 제공한다.
일부 측면들에서, 본원에서 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 융합 단백질이 제공된다: (a) 종양 표적 항원에 결합하는 제1 sdABD (sdABD-TTA); (b) 제1 도메인 링커; (c) 다음을 포함하는, 제약된 Fv 도메인: (i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 제1 가변 중 도메인; (ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및 (iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 제1 가변 경 도메인; (d) 제2 도메인 링커; (e) 제2 sdABD-TTA; (f) 절단가능한 링커 (CL); (g) 다음을 포함하는, 제약된 모의 Fv 도메인: (i) 제1 모의 경 가변 도메인; (ii) 절단불가능한 링커 (NCL); 그리고 (iii) 제1 모의 중 가변 도메인; (h) 제3 도메인 링커; 그리고 (i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 제3 sdABD (sdABD-HSA); 이때 전술한 제1 가변 중 도메인과 전술한 제1 가변 경 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 상기 제1 가변 중 도메인과 제1 모의 가변 경 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 상기 제1 sdABD-TTA와 상기 제2 sdABD-TTA는 B7H3, CA9, EGFR, EpCAM, FOLR1, HER2, LyPD3, 및 Trop2로 구성된 군에서 선택된 동일한 TTA에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 sdABD-TTA는 본원에서 기술된 임의의 sdABD-TTA일 수 있다.
일부 측면들에서, 본원에서 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 융합 단백질이 제공된다: (a) 종양 표적 항원에 결합하는 제1 sdABD (sdABD-TTA); (b) 제1 도메인 링커; (c) 다음을 포함하는, 제약된 Fv 도메인: (i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 제1 가변 중 도메인; (ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및 (iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 제1 가변 경 도메인; (d) 제2 도메인 링커; (e) 제2 sdABD-TTA; (f) 절단가능한 링커 (CL); (g) 다음을 포함하는, 제약된 모의 Fv 도메인: (i) 제1 모의 경 가변 도메인; (ii) 절단불가능한 링커 (NCL); 그리고 (iii) 제1 모의 중 가변 도메인; (h) 제3 도메인 링커; 그리고 (i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 제3 sdABD (sdABD-HSA); 이때 전술한 제1 가변 중 도메인과 전술한 제1 가변 경 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 상기 제1 가변 중 도메인과 제1 모의 가변 경 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고 상기 제1 sdABD-TTA는 B7H3, CA9, EGFR, EpCAM, FOLR1, HER2, LyPD3, 및 Trop2로 구성된 군에서 선택된 TTA에 결합하고, 상기 제2 sdABD-TTA는 B7H3, CA9, EGFR, EpCAM, FOLR1, HER2, LyPD3, 및 Trop2로부터 구성된 군에서 선택된 상이한 TTA에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 sdABD-TTA는 본원에서 기술된 임의의 sdABD-TTA일 수 있다.
다음으로 구성된 군에서 선택된 임의의 하나로 구성된 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질: 서열 식별 번호: 288 (Pro565), 서열 식별 번호: 289 (Pro566), 서열 식별 번호: 290 (Pro567), 서열 식별 번호: 292 (Pro727), 서열 식별 번호: 293 (Pro728), 서열 식별 번호: 294 (Pro729), 서열 식별 번호: 295 (Pro730), 서열 식별 번호: 296 (Pro731), 서열 식별 번호: 297 (Pro676), 서열 식별 번호: 298 (Pro677), 서열 식별 번호: 299 (Pro678), 서열 식별 번호: 300 (Pro679), 서열 식별 번호: 301 (Pro808), 서열 식별 번호: 302 (Pro819), 서열 식별 번호: 304 (Pro621), 서열 식별 번호: 305 (Pro622), 서열 식별 번호: 306 Pro640, 서열 식별 번호: 307 (Pro641), 서열 식별 번호: 308 (Pro642), 서열 식별 번호: 309 (Pro643), 서열 식별 번호: 310 (Pro744), 서열 식별 번호: 311 (Pro746), 서열 식별 번호: 312 (Pro108), 서열 식별 번호: 313 (Pro109), 서열 식별 번호: 314 (Pro396,) 서열 식별 번호: 315 (Pro476), 서열 식별 번호: 316 (Pro706), 서열 식별 번호: 317 (Pro709), 서열 식별 번호: 318 (Pro470), 서열 식별 번호: 319 (Pro471), 서열 식별 번호: 320 (Pro551), 서열 식별 번호: 321 (Pro552), 서열 식별 번호: 322 (Pro623), 서열 식별 번호: 323 (Pro624), 서열 식별 번호: 324 (Pro698), 서열 식별 번호: 325 (Pro655), 서열 식별 번호: 326 (Pro656), 서열 식별 번호: 327 (Pro657), 서열 식별 번호: 328 (Pro658), 서열 식별 번호: 329 (Pro516), 서열 식별 번호: 330 (Pro517), 서열 식별 번호: 331 (Pro518), 서열 식별 번호: 332 (Pro519), 서열 식별 번호: 333 (Pro513), 서열 식별 번호: 336 (Pro225), 서열 식별 번호: 338 (Pro817), 서열 식별 번호: 416 (Pro311), 서열 식별 번호: 417 (Pro312), 서열 식별 번호: 418 (Pro313), 서열 식별 번호: 419 (Pro246), 서열 식별 번호: 420 (Pro256), 서열 식별 번호: 421 (Pro420), 서열 식별 번호: 422 (Pro421), 서열 식별 번호: 487 (Pro751), 서열 식별 번호: 488 (Pro752), 서열 식별 번호: 489 (Pro824), 및 서열 식별 번호: 490 (Pro826) 서열 식별 번호: 522 (Pro601), 서열 식별 번호: 523 (Pro602), 서열 식별 번호: 524 (V3), 서열 식별 번호: 525 (V4), 서열 식별 번호: 526 (Pro664), 서열 식별 번호: 527 (Pro665), 서열 식별 번호: 528 (Pro667), 서열 식별 번호: 529 (Pro694), 서열 식별 번호: 530 (Pro695), 및 서열 식별 번호: 531 (Pro565).
추가 측면에서, 본 발명은 상기 전구약물 쌍의 제1 단백질 구성부를 인코드하는 제1 핵산과 상기 쌍의 제2 단백질 구성부를 인코드하는 제2 핵산을 포함하는 핵산 조성물, 그리고 이러한 핵산을 함유하는 발현 벡터 및 숙주 세포들을 제공한다.
실시예
실시예 1: Pro 구조체 구축 및 정제
형질감염
각 단백질 (예를 들자면, 형태 1, 2와 4의 단일 단백질들) 또는 구조체들의 쌍 (형태 3)은 별개 발현 벡터 (pcdna3.4 유도체)로부터 발현시켰다. 한 쌍의 반쪽-cobra 또는 단일 쇄 구조체들을 인코드하는 동량의 플라스미드 DNA를 혼합하였고, 제조업체의 형질감염 프로토콜에 따라 Expi293 세포로 형질감염시켰다. 형질감염-후 5일차 시점에 조건 배지를 원심분리(6000rpm x 25') 및 여과(0.2uM 필터)에 의해 수거되었다. 단백질 발현은 SDS-PAGE를 통하여 확인되었다. 구조체들을 정제하였고, 최종 완충액 조성물은 다음과 같다: 25 mM 구연산염, 75 mM 아르기닌, 75 mM NaCl, 4% 수크로스, pH 7. 최종 준비물은 -80°C에서 보관되었다.
MMP9의 활성화
재조합 인간 (rh) MMP9는 다음 프로토콜에 따라 활성화되었다. 재조합 인간 MMP-9 (R&D # 911-MP-010)는 0.44 mg/ml (4.7 uM)이었다. p-아미노페닐수은 아세테이트 (APMA) (Sigma)는 DMSO에서 100mM의 비축(stock) 농도로 준비된다. 분석 완충액은 50 mM Tris pH 7.5, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij-35이다.
-rhMMP9를 분석 완충액을 이용하여 ~100 ug/ml (25 ul hMMP9 + 75 uL 분석 완충액)로 희석시킨다
DMSO내 100 mM 스톡으로부터 p-아미노페닐수은 아세테이트 (APMA) 를 최종 농도 1 mM (1 uL를 100 uL로)가 되도록 추가한다
-37'C에서 24 hrs 동안 항온처리한다
-MMP9를 10 ng/ul로 희석시킨다 (900 ul의 분석 완충액을 100 ul의 활성화된 용액에 추가함)
상기 활성화된 rhMMP9의 농도는 ~ 100 nM이다.
TDCC 분석을 위한 구조체들의 절단
이들 구조체들을 절단시키기 위해, 공식 완충액 (25 mM 구연산, 75 mM L-아르기닌, 75 mM NaCl, 4% 수크로스) 내 1 mg/ml 농도 (10.5 uM)로 100 ul의 단백질 샘플이 최대 10 mM의 CaCl2와 함께 공급되었다. 활성화된 rhMMP9는 농도 20-35 nM로 추가되었다. 해당 샘플을 실온에서 하룻밤 동안 (16-20 hrs) 항온처리하였다. SDS PAGE (10-20% TG, TG 러닝 완충액, 200v, 1hr)을 이용하여 분열이 완료됨이 확인되었다. 전형적으로 샘플의 98%가 절단되었다.
실시예 2: T 세포 의존적 세포성 세포독성 (TDCC) 분석
반딧불이 루시퍼라제 형질도입된 HT-29 세포들을 대략적으로 80% 합류(confluency)되도록 성장시켰고, Versene (PBS내 0.48 mM EDTA-Ca-Mg)으로 탈착시켰다. 세포를 원심분리하였고, TDCC 배지(HEPES, GlutaMax, 피루브산나트륨, 비-필수 아미노산들, 및 β-메르캅토에탄올이 포함된, RPMI 1640에서 5% 열 불활성화된 FBS)에 재현탁했다. 정제된 인간 Pan-T 세포를 해동시켰고, 원심분리하였고, TDCC 배지에 재현탁시켰다.
HT-29_Luc 세포 및 T 세포의 공동-배양물을 384-웰 세포 배양 플레이트에 첨가하였다. 이어서 연속 희석된 COBRAs를 공동배양물에 첨가하였고, 37℃에서 항온처리하였다. 마지막으로 동일한 부피의 SteadyGlo 루시퍼라제 분석 시약을 플레이트에 첨가하고, 20분 동안 항온처리하였다. 플레이트는 웰당 0.1초의 노출 시간으로 Perkin Elmer Envision에서 판독되었다. 전체 발광을 기록하고, 데이터를 GraphPad Prism 7 또는 버전 8.3.1(시기에 따라 다름)에서 분석했다.
실시예 3: 생체 내 입양(Adoptive) T 세포 전달 효능 모델의 일반 프로토콜 기획
이러한 프로토콜들은 도면들의 많은 실험에서 사용되었다.
프로토콜 1:
종양 세포들을 NSG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ) 마우스 (The Jackson Laboratory, Cat. No. 005557)의 오른쪽 옆구리 피하(SC)로 이식했고, 대략 200 mm3의 평균 부피를 가진 확립된 종양에 도달할 때까지 성장하도록 두었다. 나란하게, 인간 T 세포들을 T 세포 활성화/확장 키트 (Miltenyi Cat. No. 130-091-441)의 MACSiBeads가 있는 G-Rex100M 기체 투과성 플라스크 (Wilson Wolf Cat. No. 81100S)내에서 T 세포 배지 (X-VIVO 15 [Lonza, Cat.No. 04-418Q], 5% 인간 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 0.01mM 2-메르캅토에탄올)에서 대략 10 일 동안 배양하였고, 재조합 인간 IL-2 단백질을 보충하였다. 마우스의 종양 성장 및 인간 T 세포 활성화/확장을 조정하여, 연구 0일차에 마우스를 종양 크기에 따라 그룹(N=6)으로 무작위 배정했고; 그런 다음 각 그룹에 2.5x106의 배양된 인간 T 세포들을 정맥 주사(IV)하였고, COBRA 또는 대조군 분자의 첫 번째 투여분량을 투여했다. 마우스는 7회 투여분량(0, 3, 6, 9, 12, 15 및 18일차) 동안 3일마다 투여분량을 투여한 다음, 종양의 부피가 >2000mm3에 도달하거나 또는 연구가 종료될 때까지, 추가로 2-3주 동안 추적 관찰했다. 종양 부피는 매 3일마다 측정되었다.
인간 PBMC 생착(Engraftment) 모델을 위한 프로토콜 2
NSG-β2M-/-마우스 (Jackson)에게 인간 PBMC를 i.v.로 생착시켰고; 생착-후 3d에, 마우스의 피하로 종양 세포 계통을 이식시켰다. 일단 종양 성장이 확립되었다면, 마우스를 종양 부피에 기초하여 무작위화시켰고, 테스트 물품을 i.v.로 표시된 투여분량을 투여하였다. 종양 부피는 캘리퍼 측정으로 평가되었다. 사이토킨 수준 (MesoScale Discovery) 및 간 효소 상승을 평가하기 위해, 투여분량 투여-후 4h 시점에 혈장을 수집했다.
두 프로토콜의 주요 차이점은 인간 T 세포들이 첫 번째 COBRA 투여분량 투여과 동시에 주입되며, 한편 프로토콜 2에서 인간 PBMC는 종양 세포와 동시에 투입되었고, COBRA 주사는 약 10일 후에 시작된다는 것을 주지해야 한다.
실시예 4: EGFR/MMP9 절반-COBRA 쌍 Pro77 및 Pro53을 이용한 생체내 활성.
5 x 106 LoVo 세포 또는 5 x 106 HT29 세포를 NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ) 마우스 (The Jackson Laboratory, Cat. No. 005557)의 우측 옆구리로 피하 이식하였고, 종양이 확립될 때까지 성장하도록 두었다. 나란하게, 인간 T 세포들을 T 세포 활성화/확장 키트 (Miltenyi Cat. No. 130-091-441)의 MACSiBeads가 있는 G-Rex100M 기체 투과성 플라스크 (Wilson Wolf Cat. No. 81100S)내에서 T 세포 배지 (X-VIVO 15 [Lonza, Cat.No. 04-418Q], 5% 인간 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 0.01mM 2-메르캅토에탄올)에서 10 일 동안 배양하였고, 재조합 인간 IL-2 단백질을 보충하였다. 마우스의 종양 성장 및 인간 T 세포 활성화/확장을 조정하여, 연구 0일차에 마우스를 종양 크기에 따라 그룹(N=6)으로 무작위 배정했고; 그런 다음 각 그룹에 2.5x106의 배양된 인간 T 세포들을 정맥 주사(IV)하였고, COBRA 또는 대조군 분자의 첫 번째 투여분량을 투여했다. 마우스는 7회 투여분량(0, 3, 6, 9, 12, 15 및 18일차) 동안 3일마다 투여분량을 투여한 다음, 종양의 부피가 >2000mm3에 도달하거나 또는 연구가 종료될 때까지, 추적 관찰했다. 그룹들은 0.2 mg/kg (mpk)의 상기 항-EGFR x CD3 양성 대조군 Pro51 이중특이적 항체 (bsAb), 0.5 mpk의 음성 대조군 항-암탉 난 리소자임 (HEL) x CD3 bsAb Pro98, 0.5 mpk의 각각 MMP9 절단가능한 링커를 함유하는 항-EGFR 반쪽-COBRA 쌍 Pro77 및 Pro53, 또는 0.5 mpk의 각각 상기 절단불가능한(NCL) 링커를 함유하는 항-EGFR 반쪽-COBRA 쌍 Pro74 및 Pro72를 제공받았다. 종양 부피는 매 3일마다 측정되었다.
실시예 5: EGFR/MMP9 COBRA Pro140을 이용한 생체내 활성.
5 x 106 LoVo 세포 또는 5 x 106 HT29 세포를 NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ) 마우스 (The Jackson Laboratory, Cat. No. 005557)의 우측 옆구리로 피하 이식하였고, 종양이 확립될 때까지 성장하도록 두었다. 나란하게, 인간 T 세포들을 T 세포 활성화/확장 키트 (Miltenyi Cat. No. 130-091-441)의 MACSiBeads가 있는 G-Rex100M 기체 투과성 플라스크 (Wilson Wolf Cat. No. 81100S)내에서 T 세포 배지 (X-VIVO 15 [Lonza, Cat.No. 04-418Q], 5% 인간 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 0.01mM 2-메르캅토에탄올)에서 10 일 동안 배양하였고, 재조합 인간 IL-2 단백질을 보충하였다. 마우스의 종양 성장 및 인간 T 세포 활성화/확장을 조정하여, 연구 0일차에 마우스를 종양 크기에 따라 그룹(N=6)으로 무작위 배정했고; 그런 다음 각 그룹에 2.5x106의 배양된 인간 T 세포들을 정맥 주사(IV)하였고, COBRA 또는 대조군 분자의 첫 번째 투여분량을 투여했다. 마우스는 7회 투여분량(0, 3, 6, 9, 12, 15 및 18일차) 동안 3일마다 투여분량을 투여한 다음, 종양의 부피가 >2000mm3에 도달하거나 또는 연구가 종료될 때까지, 추적 관찰했다. 그룹들은 0.2 mg/kg (mpk)의 상기 항-EGFR x CD3 양성 대조군 Pro51 이중특이적 항체 (bsAb), 0.5 mpk의 음성 대조군 항-암탉 난 리소자임 (HEL) x CD3 bsAb Pro98, 또는 0.5 mpk의 각각 MMP9 절단가능한 링커를 함유하는 항-EGFR COBRA Pro140을 제공받았다. 종양 부피는 매 3일마다 측정되었다.
실시예 6: EGFR/MMP9 COBRA Pro186을 이용한 생체내 활성.
5 x 106 HT29 세포를 NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ) 마우스 (The Jackson Laboratory, Cat. No. 005557)의 우측 옆구리로 피하 이식하였고, 종양이 확립될 때까지 성장하도록 두었다. 나란하게, 인간 T 세포들을 T 세포 활성화/확장 키트 (Miltenyi Cat. No. 130-091-441)의 MACSiBeads가 있는 G-Rex100M 기체 투과성 플라스크 (Wilson Wolf Cat. No. 81100S)내에서 T 세포 배지 (X-VIVO 15 [Lonza, Cat.No. 04-418Q], 5% 인간 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 0.01mM 2-메르캅토에탄올)에서 10 일 동안 배양하였고, 재조합 인간 IL-2 단백질을 보충하였다. 마우스의 종양 성장 및 인간 T 세포 활성화/확장을 조정하여, 연구 0일차에 마우스를 종양 크기에 따라 그룹(N=6)으로 무작위 배정했고; 그런 다음 각 그룹에 2.5x106의 배양된 인간 T 세포들을 정맥 주사(IV)하였고, COBRA 또는 대조군 분자의 첫 번째 투여분량을 투여했다. 마우스는 7회 투여분량(0, 3, 6, 9, 12, 15 및 18일차) 동안 3일마다 투여분량을 투여한 다음, 종양의 부피가 >2000mm3에 도달하거나 또는 연구가 종료될 때까지, 추적 관찰했다. 그룹들은 0.1 mg/kg (mpk)의 항-EGFR x CD3 양성 대조군 Pro51 이중특이적 항체 (bsAb), 0.3 mpk의 상기 절단불가능한 (NCL) 대조군 링커를 함유하는 항-EGFR COBRA Pro214, 0.1 또는 0.3 mpk의 MMP9 절단가능한 링커를 함유하는 항-EGFR COBRA Pro140, 또는 0.1 또는 0.3 mpk의 MMP9 절단가능한 링커를 함유하는 항-EGFR COBRA Pro186을 제공받았다. 종양 부피는 매 3일마다 측정되었다.
실시예 7A: 항-EGFR 서열의 성공적인 인간화
결과는 아래에 나타낸다.
이들 결과는 EGFR 결합 도메인의 인간화가 성공적이었고, 2개의 결합 부위가 해당 분자 상에 있을 때 표적 EGFR에 대한 강한 결합력이 있음을 보여준다.
실시예 7B: EpCAM sdABDs 서열의 성공적인 인간화
결과는 아래에 나타낸다.
이들 결과로부터 EpCAM 결합 도메인들의 인간화가 모두 성공적이었음을 보여준다.
실시예 8: COBRA™: 마우스에서 확립된 고형 종양을 퇴행시키는 새로운 조건부 활성 이중특이적 항체-모노-특이적 COBRAs, 그리고 헤테로-특이적 COBRAs
혈액학적 악성종양을 표적으로 하는 이중특이적 항체(bsAbs) (예를 들자면, 블리나투모맙, CD19xCD3 bsAb)의 임상 성공에도 불구하고, 고형 종양에서 효능은 여전히 중요한 과제로 남아있다. bsAbs를 재-지향시키는 T 세포가 매우 강력하기 때문에, 정상 조직에서 매우 낮은 수준의 세포 표면 표적 항원 발현조차도 단시간에 안전상 골칫거리가 될 수 있으며, 환자들에게 도달될 수 있는 투여분량 수준을 심각하게 제한시킬 수 있다. 이것은 효과적인 농도에 도달할 가능성을 제한시키고, 이러한 고-활성 분자의 치료 가능성을 감소시킨다. 추가적으로, 정상 조직이 아닌 종양에서 독특하게 발현되는 "깨끗한(clean)" 표적 항원을 식별하는 것은 잘 해도 매우 어려웠다.
이러한 문제를 극복하기 위해, 우리는 소위 COBRA™ (조건부 이중특이적 재-지향화된 활성화)로 불리는 신규한 재조합 bsAb 플랫폼을 개발하였다. COBRAs는 종양 미세 환경 내 T 세포 개입(engagement)에 집중함으로써, 보다 광범위하게 발현되고 검증된 종양 세포 표면 항원을 표적화하는 것이 가능하도록 설계되었다. COBRA 분자는 종양 세포와 정상 세포 모두에서 발현될 수 있는 표적 항원에 결합하지만, 그러나 단백질분해성 미세 환경 (이는 종양에서는 흔하지만, 정상적인 건강한 조직에서는 흔하지 않음)에 노출되지 않는 한, T 세포에 개입하지 않는 한, 해당 표적 항원에 결합하도록 설계되었다. 일단 해당 종양 표적 항원에 결합하면, 프로테아제-의존적 링커 분열로 COBRAs가 비활성 항-CD3 scFv를 활성 항-CD3 scFv 결합 도메인으로 전환시키도록 한다. 전환 시, 그러면 COBRAs는 T 세포와 표적 항원을 동시에 공동-개입할 수 있어, 해당 종양 세포에 대항하여 강력한 세포용해성 T 세포 반응이 일어난다. 또한, COBRAs는 단백질분해성 절단 시, 이의 활성 분자로부터 제거되는 반감기-연장 모이어티를 갖도록 설계된다. 이것은 종양 표적 결합-전, 비활성 COBRA의 순환의 지속적인 존재를 허용하고, 결합되지 않은 활성 COBRA 분자들이 보다 신속한 제거되는 것을 허용하고, 이로 인하여 정상 조직에서 세포독성 활성의 가능성이 감소된다.
여기에서, 우리는 COBRA 분자의 새로운 디자인을 공개하고, T 세포 배양 및 인간 T 세포 이식된 종양을 품고있는 마우스에서 강력한 세포 독성 활성을 유도하기 위해, CD3 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 결합하는 이의 능력을 입증했다. 우리는 시험관-내, 낮거나-준-피코몰의 T 세포 활성화 및 세포독성, 그리고 생체-내 NSG 마우스에서 확립된 고형 종양 이종이식편이 COBRA 링커 절단 의존성 T 세포 매개된 퇴행을 보고했다.
도 11A-11C에서는 COBRA 디자인 및 예측된 폴딩 기전을 보여준다. 도 11A는 PRO186 COBRA의 개략도를 보여준다. 도 11B는 예측된 COBRA 폴딩을 보여준다. 이 COBRA에는 항-CD3 VH 도메인과 VL 도메인과 쌍을 이룬 비활성 VH 및 VL이 내포된다. 상기 절단안된 PRO186 COBRA는 EGFR에 결합하고, CD3 결합을 손상시키고, 그리고 혈청 알부민에 결합한다. 도 11C는 PRO186의 분석적 크기 배제 크로마토그래피를 보여준다. 이들 데이터는 절단안된 PRO186이 단일 구조로 폴딩됨을 보여준다.
도 11A-도 11D는 COBRA 디자인과 예측된 폴딩 기전을 보여주며, 좌측에 절단되지 않은 분자의 예측된 구조가 있으며, 이것은 여전히 종양 항원(MVC-101의 경우, EGFR)에 여전히 결합하고, CD3에 결합은 손상되며, 그리고 인간 혈청 알부민에는 결합한다. 가운데 도면은 예측된 절단 산물을 나타내고, 왼쪽은 활성 이량체를 나타낸다.
도 12A-도 12Q는 본 발명의 일부 COBRAs의 추가 서열을 도시한다.
도 13은 본 발명의 형태 2 구조체들이 일단 절단되고, 이량체화되면, 이를 주입한 마우스로부터 빠르게 제거됨을 보여준다.
도 14는 Pro225의 결합 동역학을 보여준다.
도 15A 및 15B에서는 형태 2 구조체들, 이 경우 Pro225가 마우스에서 확립된 고형 종양을 퇴행시킨다는 것을 보여준다.
도 16A 및 도 16B에서는 본 발명의 형태 2 구조체들, 이 경우 Pro225는 활성 T 세포의 본질적 개입체(engager)에 비해 내약성의 증가를 보여준다는 것이 도시된다. 도 16C 및 16D는 Pro225로 처리하면 본질적으로 이중특이적 활성에 비해, 마우스에서 더 낮은 사이토킨 방출을 야기함을 보여준다. Pro 225는 NHP에서 IL2, TNFa 및 IL10을 유도하지 않으며, 본질적 활성인 T 세포 개입체와 비교하여, 마우스에서 마우스 IL6를 유도하지 않는다.
도 17에서는 실시예 2에 요약된 바와 같이, T 세포 의존적 세포성 독성(TDCC) 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro233은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEGFR 구조체이며; Pro565는 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM (h664) 구조체이며; Pro566은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM (h665) 구조체이며; Pro623은 MMP9 부위를 갖는 aEGFR 및 aEpCAM (h664)의 헤테로COBRA이며; 그리고 Pro624는 aEGFR 및 aEpCAM (h665)의 헤테로COBRA 이며, MMP9 부위를 갖는다.
도 18에서는 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro233은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEGFR 구조체이며; Pro311은 MMP9 절단 부위를 갖는 aFOLR1 구조체이며; 그리고 Pro421은 a aEGFR 및 aFOLR1의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖는다.
도 19에서는 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro225는 MMP9 절단 부위를 갖는 aB7H3 구조체이며; Pro566은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM 구조체이며; Pro656은 aB7H3 및 aEpCAM의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖고; 그리고 Pro658은 aEpCAM 및 aB7H3의 헤테로COBRA이며 MMP9 부위를 갖는다.
도 20에서는 두 개의 상이한 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro225는 MMP9 절단 부위를 갖는 aB7H3 구조체이며; Pro566은 MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM 구조체이며; 그리고 Pro656은 aB7H3 및 aEpCAM의 헤테로COBRA이며, MMP9 부위를 갖는다. HT29는 Raji 세포 계통과 달리, 마우스에서 우수한 이종이식편(xenografts)을 만드는 상피 세포계통이다. HT29는 두 표적 유전자들 (B7H3 및 EpCAM)을 모두 발현시키고, 이 경우, B7H3 발현은 CRISPR를 이용하여 녹-아웃시켰다. 따라서, 상기 헤테로COBRA 및 EpCAM 단일 표적화 COBRA는 이 둘 모두를 사멸시켰지만, 한편 B7H3 단일 표적화 COBRA는 그렇지 못했다.
도 21에서는 EpCAM 발현은 높고, Trop2 발현은 낮은 HT29 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro824는 aEpCAM X aTrop2 (MMP9 링커를 갖는) 헤테로COBRA이다. Pro825는 NCL (절단불가능한 대조군)을 갖는 aEpCAM X aTrop2 헤테로COBRA이다. Pro826은 MMP9 링커를 갖는, aTrop2 X aEpCAM 헤테로COBRA이다. Pro827은 NCL (절단불가능한 대조군)를 갖는, aTrop2 X aEpCAM 헤테로COBRA이다. Pro677은 aTrop2/MMP9 COBRA이며, Pro566은 aEpCAM/MMP9 COBRA이다. 두 항원의 수준이 가변적이기 때문에, 상기 헤테로COBRAs는 양호한 사멸을 유지하지만, 한편 상기 모노특이적 COBRAs의 사멸은 가변적이다. 상기 모노특이적 COBRAs는 이들의 특이적 항원의 발현 수준이 떨어질 때 (이 경우 Trop2), 마찬가지로 사멸시키지 못하고; 도 22 및 도 23에서도 마찬가지다.
도 22에서는 EpCAM 발현은 높고, Trop2 발현은 매우 낮은 HT116 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro824는 aEpCAM X aTrop2 (MMP9 링커를 갖는) 헤테로COBRA이다. Pro825는 NCL (절단불가능한 대조군)을 갖는 aEpCAM X aTrop2 헤테로COBRA이다. Pro826은 MMP9 링커를 갖는, aTrop2 X aEpCAM 헤테로COBRA이다. Pro827은 NCL (절단불가능한 대조군)를 갖는, aTrop2 X aEpCAM 헤테로COBRA이다. Pro677은 aTrop2/MMP9 COBRA이며, Pro566은 aEpCAM/MMP9 COBRA이다.
도 23에서는 EpCAM 발현은 중간 수준이고, Trop2 발현은 높은 BXPC3 세포 계통에서 실시예 2에 요약된 바와 같이, TDCC 분석에서 본 발명의 다수의 형태 2 구조체들의 효능을 보여준다. Pro824는 aEpCAM X aTrop2 (MMP9 링커를 갖는) 헤테로COBRA이다. Pro825는 NCL (절단불가능한 대조군)을 갖는 aEpCAM X aTrop2 헤테로COBRA이다. Pro826은 MMP9 링커를 갖는, aTrop2 X aEpCAM 헤테로COBRA이다. Pro827은 NCL (절단불가능한 대조군)를 갖는, aTrop2 X aEpCAM 헤테로COBRA이다. Pro677은 aTrop2/MMP9 COBRA이며, Pro566은 aEpCAM/MMP9 COBRA이다.
도 24에서는 실시예 3의 프로토콜 2를 이용하여, MMP9 절단 부위를 갖는 aEpCAM COBRA의 생체내 효능을 보여준다. Pro566은 LoVo 종양, 뿐만 아니라 HT29, BxPC3 및 SW403 종양 이종이식편에서 효능을 보였다.
도 25에서는 실시예 3의 프로토콜 2를 이용하여, MMP9 절단 부위를 갖는 aTrop2 COBRA의 생체내 효능을 보여준다. Pro677은 BxPC3 종양, 뿐만 아니라 HCC827 종양 이종이식편에서 효능을 보였다.
도 26에서는 실시예 3의 프로토콜 3를 이용하여, MMP9 절단 부위를 갖는 aB7H3 COBRA의 생체내 효능을 보여준다. Pro225는 A549 종양에서 효능을 보였다.
결론: 우리는 단백질분해 작용 시, 매우 강력한 이중특이적 재-지향된 T-세포 치료제로 전환되는 다중-가 sdAb-디아바디 융합체를 기획했다. 시험관 분석에서 프로테아제 의존적 링커 분열은 T 세포-매개된 사멸의 효능을 200-배 증가시켰고, 따라서 준-피코몰 효능을 갖는 치료제가 생산된다. PRO186 (Pro186)을 확립된 이종이식편을 갖는 마우스에게 투여하면 다중 종양 모델에서 프로테아제 절단 의존적 T 세포-매개된 종양 퇴행을 초래하였다. PRO186은 (1) 투여 시, 생체-내 연장된 반감기, 그리고 (2) rapid clearance post 단백질분해성 활성화-후 신속하게 제거됨을 보여주었고, 이로 인하여 PRO186은 통상적인 T-세포 재지향된 이중특이성보다 개선된 안전성 프로파일을 갖는 치료제임을 증명한다.
실시예 9: 항-HER2 모노-특이적 COBRAs는 TDCC 실험에서 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰다
인간 HER2-Raji 세포, 시아노몰구스 원숭이 (시아노) HER2-Raji 세포, SKOV3 세포 (HER2 세포 발현 수준은 낮음), Raji-부모계 세포, HT29 세포 (HER2 세포 발현은 높음)를 각종 융합 단백질들을 이용하여 테스트하였다: Pro1123 NCL, Pro1117 MMP9, Pro 1117 MMP9cl, Pro1060 Pro51, 및 Pro1069 AD (도 27A-27E); Pro1110 NCL, Pro1109 MMP9, Pro 1109 MMP9cl, Pro 1062 Pro51 및 Pro1071 AD (도 28A-28E); Pro1112 NCL, Pro1111 MMP9, Pro 1111 MMP9cl, Pro1064 Pro51 및 Pro1073 AD (도 29A-29E); Pro1124 NCL, Pro1118 MMP9, Pro 1118 MMP9cl, Pro1061 Pro51, 및 Pro1069 AD (도 30A-30E). 결과에서 aHER2 sdABDs (aHer2 h1139, h1159, h1162, 및 h1156)을 포함하는 모노특이적 COBRAs는 TDCC 분석에서 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있었음을 보여주었다.
Pro51 형태의, 그리고 하나의 aHER2 sdABD를 함유하는 aHER2 융합 단백질들, 이를 테면, VIB1139 HER2 sdABD, VIB1156 HER2 sdABD, VIB1159 HER2 sdABD 또는 VIB1162 HER2 sdABD는 TDCC 실험에서 인간에 대항하여 우수한 활성 및 시아노몰구스와 교차-반응성이 입증되었다 (도 31A-31C). 추가적으로, 형태 2의, MMP9 절단 링커를 함유하는 aHER2 모노-특이적 COBRAs (HER2/MMP9 COBRA)는 확립된 종양 이종이식편을 퇴행시킬 수 있었고 (도 32), 특히, Pro1118은 100 ug/kg의 투여분량으로 해당 마우스에게 투여되었다. 도 33은 MMP9 절단가능한 링커를 포함하는 모노특이적 HER2 COBRA의 마우스 PK 데이터를 보여주는 그래프를 묘사한다. 이 결과에서 Pro1111 활성은 뮤린 HER2 결합과 일치함을 보여준다.
다양한 HER2 sdAb의 에피토프 비닝(binning) 실험을 당업자가 이해하는 바와 같이 수행하였다. 100 nM에서 경쟁 항체들이 333nM의 포화 항체들과 함께 테스트되었다. 상기 테스트된 경쟁 항체들은 다음과 같다: Pro1118, Pro1111, 트라스투주맙, 및 페르투주맙. 상기 포화 테스트된 항체들은 다음과 같다: VIB1121 HER2 sdABD, VIB1139 HER2 sdABD, VIB1058 HER2 sdABD, VIB1097 HER2 sdABD, 트라스투주맙, VIB1156 HER2 sdABD, VIB1160 HER2 sdABD, VIB1159 HER2 sdABD, 및 VIB1162 HER2 sdABD (도 34).
다양한 HER2 sdAb의 에피토프 비닝(binning) 실험을 당업자가 인지하는 바와 같이 수행하였다. 100 nM에서 경쟁 항체들이 333nM의 포화 항체들과 함께 테스트되었다. 상기 테스트된 항체들은 다름과 같다: Pro1118, Pro1111, 트라스투주맙, 및 페르투주맙. "B"는 경쟁 Ab의 결합을 의미하고, "NB"는 경쟁 Ab의 결합 없음을 의미한다 (도 35).
HER2 sdAb h1156 (Pro1061) 및 HER2 sdAb h1162 (Pro1064)의 에피토프 멥핑 분석으로부터 아미노산 위치 및 서열은 HDX(수소-중수소 교환)를 사용하여 식별되었으며, 당업자가 인식하는 바와 같이 수행되었다 (도 36).
Pro51 형태에서 결합 HER2 sdAbs의 친화성이 측정되었다. 각종 sdAb 및 융합 단백질의 조합은 인간, 시아노몰구스 원숭이 및 마우스의 표적들을 이용하여 평가되었다. 상기 조합은 다음과 같다: 1055와 Pro1036; 1058과 Pro1037; 1059와 Pro1038; 1091과 Pro1039; 1092와 Pro1040; 1097과 Pro1041; 1121과 Pro1042; 1139와 Pro1043; 1156과 Pro1044; 1159와 Pro1045; 1160과 Pro1046; 1162와 Pro1047; h1058과 Pro1056; h1092와 Pro1057; h1097과 Pro1058; h1121과 Pro1059; h1139와 Pro1060; h1156과 Pro1061; h1159와 Pro1062; h1160과 Pro1063; 그리고 h1162와 Pro1064 (도 37).
실시예 10: 항-CA9 모노특이적 COBRAs는 TDCC 실험에서 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시켰다
인간 CA9-Raji 세포, 시아노 CA9-Raji 세포, 및 HT29-부모계 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다: Pro514 NCL, Pro518 MMP9, Pro518 MMP9cl, Pro511 Pro51, 및 Pro521 AD (도 38A-38C). 모노특이적 COBRAs 표적화 CA9, 이를 테면, aCA9 sdABDs를 포함하는 것들 (aCA9 h407)은 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있었다.
인간 CA9-Raji 세포, 시아노 CA9-Raji 세포, 및 HT29-부모계 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다: Pro515 NCL, Pro519 MMP9, Pro519 MMP9cl, 및 Pro512 Pro51. 모노특이적 COBRAs 표적화 CA9, 이를 테면, aCA9 sdABDs를 포함하는 것들 (aCA9 h445)은 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있었다 (도 39A-39C).
인간 CA9-Raji 세포, 시아노 CA9-Raji 세포, 및 HT29-부모계 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다: Pro1095 NCL, Pro516 MMP9, Pro516 MMP9cl, 및 Pro509 Pro51. 모노특이적 COBRAs 표적화 CA9, 이를 테면, aCA9 sdABDs를 포함하는 것들 (aCA9 h456)은 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있었다 (도 40A-40C).
인간 CA9-Raji 세포, 시아노 CA9-Raji 세포, 및 HT29-부모계 세포들은 각종 융합 단백질들로 테스트되었다: Pro513 NCL, Pro517 MMP9, Pro517 MMP9cl, Pro520 AD 및 Pro510 Pro51. 모노특이적 COBRAs 표적화 CA9, 이를 테면, aCA9 sdABDs를 포함하는 것들 (aCA9 h4)은 인간 또는 시아노 CA9를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있었다 (도 41A-41C).
도 42는 Pro51 형태에서 CA9 sdAbs의 친화성을 도시하는 표이다. 각종 sdAb 및 sdAb와 융합 단백질들의 조합은 인간, 시아노 및 마우스에서 평가되었다. 상기 sdAbs는 다음과 같다: 407, 445, 456, 472, 및 476, 그리고 조합은 다음과 같다: h445와 Pro512; h456과 Pro509; 그리고 h476과 Pro510.
형태 2의, 그리고 MMP9 절단 링커를 포함하는 CA9 모노특이적 COBRAs (CA9/MMP9 COBRA)는 확립된 종양 이종이식편을 퇴행시킬 수 있었다. 도 43A-43B는 CA9/MMP9 COBRAs가 확립된 종양 이형이식편 모델을 퇴행시켰음을 설명하는 일련의 그래프들이다. Pro513, Pro517 및 Pro518의 존재 하에서(이들 모두 300ug/kg의 투여분량) 종양 SNU-16. Pro513 및 Pro517의 존재 하에서(이들 모두 100ug/kg의 투여 분량) 종양 786-O. 도 44는 Pro516에 대한 뮤린 표적 결합과 일치되는, CA9/MMP9 COBRA의 마우스 PK 데이터를 보여주는 그래프다. Pro517 및 Pro516은 100 ug/kg의 투여분량으로 이용되었다.
실시예 11: EGFR/EpCAM 헤테로-COBRAs는 EGFR과 EpCAM를 발현시키는 세포의 TDCC를 유도하였다
Raji-부모계 세포 (도 45A), Raji-EGFR 세포 (도 45B), Raji-EpCAM 세포 (도 45C), 및 Raji-EGFR/EpCAM 세포 (도 45D)는 모노특이적 COBRAs로 테스트되었다: Pro233 (EGFR/EGFR) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM), 그리고 헤테로COBRAs Pro624 (EGFR/EpCAM) 및 Pro698 (EpCAM/EGFR). 이들 결과에서 EGFR과 EpCAM를 모두 표적으로 하는 헤테로-특이적 COBRAs는 하나 또는 이들 모든 항원들 (예를 들자면, EGFR 단독, EpCAM 단독, 또는 EGFR과 EpCAM 모두)을 발현시키는 Raji 세포에서 TDCC를 유도하였음을 보여주었다.
Pro624는 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-EGFR)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-EpCAM)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). Pro698은 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-EpCAM)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-EGFR)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). EGFR/EpCAM 헤테로COBRAs는 하나 또는 이들 모든 항원을 발현시키는 HT29 세포 상에서 TDCC를 또한 유도할 수 있었다.
aEGFR sdABD (aEGFR hD12) 및 aEpCAM sdABD (aEpCAM h644)를 포함하는 EGFR/EpCAM 헤테로COBRAs는 Pro623 MMP9, 절단된 Pro623, Pro625 NCL를 이용하여 테스트되었다(도 46A). Pro623는 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-EGFR)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-EpCAM)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA).
aEGFR sdABD (aEGFR hD12) 및 aEpCAM sdABD (aEpCAM h665)을 포함하는 EGFR/EpCAM 헤테로COBRAs는 Pro698 MMP9, 절단된 Pro698, 699 NCL를 이용하여 테스트되었다 (도 46B). Pro699는 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-EpCAM)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-EGFR)-NCL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). aEGFR sdABD (aEGFR hD12) 및 aEpCAM sdABD (aEpCAM h665)을 포함하는 EGFR/EpCAM 헤테로COBRAs는 Pro624 MMP9, 절단된 Pro624, Pro699 NCL을 이용하여 테스트되었다 (도 46C). EGFR/EpCAM 헤테로COBRAs는 하나의 항원 또는 두 항원을 모두 발현시키는 다양한 세포들 상에서 TDCC를 유도할 수 있었다.
실시예 12: EGFR/FOLR1 헤테로COBRAs는 EGFR과 FOLR1을 발현시키는 세포의 TDCC를 유도하였다
Raji-EGFR 세포 (도 47A), Raji-FOLR1 세포 (도 47B), Raji-EGFR/FOLR1 세포 (도 47C)는 EGFR 또는 FOLR1를 표적으로 하는 모노특이적 COBRAs로 테스트되었다. Pro233 (EGFR/EGFR) 및 Pro311 (FOLR1/ FOLR1) 및 EGFR과 FOLR1를 모두 표적으로 하는 헤테로COBRAs를 갖는: Pro421 (EGFR/FOLR1) 및 Pro420 (FOLR1/EGFR). Pro421는 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-EGFR)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-FOLR1)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). Pro420는 N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함한다: (sdABD-FOLR1)-도메인 링커-aVH-CNCL-aVL-도메인 링커-(sdABD-EGFR)-CL-iVL-CNCL-iVH-도메인 링커-(sdABD-HSA). 이들 실험 결과에서 EGFR/FOLR1 헤테로COBRAs (이를 테면, Pro421)는 하나의 항원 또는 두 항원을 모두 발현시키는 Raji 세포 상에서 TDCC를 유도하였음을 증명하였다.
도 48A: H292 세포는 Pro214 NCL (EGFR hD12), Pro186 MMP9 (EGFR hD12), 및 Pro186 MMP9cl (EGFR hD12)로 테스트되었다. 도 48B: H292 세포는 Pro303 NCL (FOLR1 h59-3), Pro312 MMP9 (FOLR1 h59-3), 및 Pro312 MMP9cl (FOLR1 h59-3)로 테스트되었다. 도 48C: H292 세포는 Pro550 NCL (EGFR/FOLR1 h59-3), Pro551 MMP9 (EGFR/FOLR1 h59-3), 및 Pro551 MMP9cl(EGFR/ FOLR1 h59-3)로 테스트되었다. 이들 실험 결과는 aFOLR1(h59-3)/aEGFR (D12)가 FOLR1과 EGFR을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있었음을 보여주었다.
도 49A: H292 세포는 Pro600 NCL EGFR/EGFR, Pro233 MMP9 EGFR/EGFR, 및 Pro233 MMP9cl EGFR/EGFR로 테스트되었다. 도 49B: H292 세포는 Pro299 NCL FOLR1/ FOLR1, Pro311 MMP9 FOLR1/FOLR1, 및 Pro311 MMP9cl FOLR1/FOLR1로 테스트되었다. 도 49C: H292 세포는 Pro420 MMP9 FOLR1/EGFR, 및 Pro420 MMP9cl FOLR1/EGFR로 테스트되었다. 도 49D: H292 세포는 Pro421 MMP9 EGFR/FOLR1, 및 Pro421 MMP9cl EGFR/FOLR1로 테스트되었다. 이들 실험 결과는 aFOLR1 (h77-2 또는 h57-3)/aEGFR (hD12)는 FOLR1과 EGFR을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있었음을 보여주었다.
EGFR/FOLR1 헤테로COBRA 대비 Pro51 형태 분자들의 친화성이 평가되었고, 이는 도 50에 열거된다.
실시예 13: Trop2/EpCAM 헤테로COBRA는 Trop2와 EpCAM를 발현시키는 세포에서 TDCC를 유도하였다
Raji-Trop2 세포 (도 51A), Raji-EpCAM (도 51B), SKOV3 세포 (도 51C), 및 HT29 세포 (도 51D)는 모두 Pro566 및 Pro566cl로 테스트되었다. 이들 실험은 Pro566 aEpCAM (h664)은 EpCAM를 발현시키기 위해 형질감염된 Raji 세포 및 조건부로 EpCAM을 발현시키는 종양 세포 계통을 사멸시킬 수 있음을 설명하였다.
Raji-Trop2 세포 (도 52A), Raji-EpCAM 세포 (도 52B), SKOV3 세포 (도 52C), 및 HT29 세포 (도 52D)는 모두 Pro677 및 절단된 Pro677 (Pro677cl)로 테스트되었다. 이들 실험에서 Pro677 (aTrop2 h557)은 Trop2을 발현시키도록 형질감염된 Raji 세포와 Trop2를 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있었음을 보여주었다.
Raji-Trop2 세포 (도 53A), Raji-EpCAM 세포 (도 53B), SKOV3 세포 (도 53C), 및 HT29 세포 (도 53D)는 모두 Pro824 및 절단된 Pro824 (Pro824cl)로 테스트되었다. 이들 실험에서 Pro824 (aEpCAM h664/aTrop2 h557)은 EpCAM 또는 Trop2 중 하나를 발현시키도록 형질감염된 Raji와 EpCAM과 Trop2 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있었음을 보여주었다.
Raji-Trop2 세포 (도 54A), Raji-EpCAM 세포 (도 54B), SKOV3 세포 (도 54C), 및 HT29 세포 (도 54D)는 Pro826 및 절단된 Pro826 (Pro826cl)로 테스트되었다. 이들 실험에서 Pro826 (aTROP2 h557/aEpCAM h664)는 Trop2 또는 EpCAM중 어느 하나를 발현시키도록 형질감염된 Raji와 Trop2와 EpCAM을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있었음을 보여주었다.
도 55A: BXPC3 세포 (인간 췌장암 세포 계통)는 Pro569, Pro566 및 Pro566cl로 테스트되었다. 도 55B: BXPC3 세포는 Pro681, Pro677 및 Pro677cl로 테스트되었다. 도 55C: BXPC3 세포는 Pro825, Pro824 및 Pro824cl로 테스트되었다. 도 55D: BXPC3 세포는 Pro827, Pro826 및 Pro826cl로 테스트되었다. 이들 실험에서 EpCAM 모노특이적 COBRAs, Trop2 모노특이적 COBRAs 및 Trop2/EpCAM 헤테로특이적 COBRAs는 모두 조건부로 BXPC3 세포를 사멸시키는데 잘 작용되었음을 설명하였다.
도 56A: HCT116 세포 (인간 결장 암 세포 계통)는 Pro569, Pro566 및 Pro566cl로 테스트되었다. 도 56B: HCT116 세포는 Pro681 NCL, Pro677 MMP9, 및 Pro677MMP9cl로 테스트되었다. 도 56C: HCT116 세포는 Pro825, Pro824 및 Pro824cl로 테스트되었다. 도 56D: HCT116 세포는 Pro827, Pro826 및 Pro826cl로 테스트되었다. 이들 실험에서 EpCAM 모노특이적 COBRAs, Trop2 모노특이적 COBRAs 및 Trop2/EpCAM 헤테로특이적 COBRAs는 모두 HCT116 세포를 조건부로 사멸시키는데 잘 작용되었음을 설명하였다.
도 57A: SCC25 세포 (인간 편형 세포 암종 세포 계통)은 Pro569, Pro566 및 Pro566cl로 테스트되었다. 도 57B: SCC25 세포는 Pro681, Pro677 및 Pro677cl로 테스트되었다. 도 57C: SCC25 세포는 Pro825, Pro824 및 Pro824cl로 테스트되었다. 도 57D: SCC25 세포는 Pro827, Pro826 및 Pro826cl로 테스트되었다. 이들 실험에서 EpCAM 모노특이적 COBRAs, Trop2 모노특이적 COBRAs 및 Trop2/EpCAM 헤테로특이적 COBRAs는 모두 SCC25 세포를 조건부로 사멸시키는데 잘 작용되었음을 설명하였다.
실시예 14: B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs는 B7H3과 EpCAM을 발현시키는 세포의 TDCC를 유도하였다
B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs는 하나의 항원 또는 두 항원을 모두 발현시키는 세포 상에서 TDCC를 유도한 것으로 나타났다. Raji-부모계 세포 (도 58A), Raji-B7H3 cells (도 58B), Raji-EpCAM 세포 (도 58C), 및 Raji-B7H3/EpCAM 세포 (도 58D)는 모노특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM) 그리고 헤테로COBRAs를 갖는 Pro656 (B7H3/EGFR) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3)으로 테스트되었다.
실험은 CRISPR 녹아웃 계통에서 실행되었다: HT29 세포 (도 59A), HT29-B7H3 KO 세포 (도 59B), HT29-EpCAM KO 세포 (도 59C), 및 HT29-B7H3/EpCAM KO 세포 (도 59D)는 모두 모노특이적 COBRAs (Pro225 BN7H3/B7H3 및 Pro566 EpCAM/EpCAM) 및 헤테로COBRAS (Pro656 B7H3/EpCAM)로 테스트되었다. 모든 COBRAs는 사전-절단되었다.
도 60A: IGROV 세포는 Pro295 NCL (B7H3 hF7), Pro225 MMP9 (B7H3 hF7) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3 hF7)로 테스트되었다. 도 60B: IGROV 세포는 Pro568 NCL (EpCAM h664), Pro565 MMP9 (EpCAM h664), 및 Pro565 MMP9cl (EpCAM h664)로 테스트되었다. 도 60C: IGROV 세포는 Pro659 NCL (B7H3 hF7/EpCAM h664), Pro655 MMP9 (B7H3 hF7/EpCAM h664) 및 Pro655 MMP9cl (B7H3 hF7/EpCAM h664)로 테스트되었다. 도 60D: IGROV 세포는 Pro661 NCL (EpCAM h664/B7H3 hF7), Pro657 MMP9 (EpCAM h664/B7H3 hF7) Pro657 MMP9cl (EpCAM h664/B7H3 hF7)로 테스트되었다. 결과에서 aEpCAM (aEpCAM h664)/aB7H3 (aB7H3 hF7) 헤테로COBRAs는 EpCAM과 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있음을 보여주었다.
도 61A: IGROV 세포는 Pro295 NCL (B7H3 hF7), Pro225 MMP9 (B7H3 hF7) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3 hF7)로 테스트되었다. 도 61B: IGROV 세포는 Pro569 NCL (EpCAM h665), Pro566 MMP9 (EpCAM h665), 및 Pro566 MMP9cl (EpCAM h665)로 테스트되었다. 도 61C: IGROV 세포는 Pro660 NCL (B7H3/EpCAM h665), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM h665) 및 Pro656 MMP9cl (B7H3/EpCAM h665)로 테스트되었다. 도 61D: IGROV 세포는 Pro662 NCL (EpCAM h665/B7H3), Pro658 MMP9 (EpCAM h665/B7H3) 및 Pro658 (EpCAM h665/B7H3)로 테스트되었다. 이 결과에서 aEpCAM (aEPCAM h665)/aB7H3 (aB7H3 hF7)은 EpCAM과 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있음을 보여주었다.
도 62A: H292 세포는 Pro295 NCL (B7H3 hF7), Pro225 MMP9 (B7H3 hF7) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3 hF7)로 테스트되었다. 도 62B: H292 세포는 Pro568 NCL (EpCAM h664), Pro565 MMP9 (EpCAM h664), 및 Pro565 MMP9cl (EpCAM h664)로 테스트되었다. 도 62C: H292 세포는 Pro659 NCL (B7H3/EpCAM h664), Pro655 MMP9 (B7H3/EpCAM h664) 및 Pro655 MMP9cl (B7H3/EpCAM h664)로 테스트되었다. 도 62D: H292 세포는 Pro661 NCL (EpCAM h664/B7H3), Pro657 MMP9 (EpCAM h664/B7H3) 및 Pro657 MMP9cl (EpCAM h664/B7H3)로 테스트되었다. 결과에서 aEpCAM (aEpCAM h664)/aB7H3 (aB7H3 hF7) 헤테로COBRAs는 EpCAM과 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있음을 보여주었다.
H292 세포는 Pro295 NCL (B7H3 hF7), Pro225 MMP9 (B7H3 hF7) 및 Pro225 MMP9cl (B7H3 hF7) (도 63A); Pro569 NCL (EpCAM h665), Pro566 MMP9 (EpCAM h665), 및 Pro566 MMP9cl (EpCAM h665) (도 63B); Pro660 NCL (B7H3/EpCAM h665), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM h665) 및 Pro656 MMP9cl (B7H3/EpCAM h665) (도 63C); 그리고 Pro662 NCL (EpCAM h665/B7H3), Pro658 MMP9 (EpCAM h665/B7H3) 및 Pro658 MMP9cl (EpCAM h665/B7H3) (도 63D)로 테스트되었다. 결과에서 aEpCAM (aEPCAM h665)/aB7H3 (aB7H3 hF7) 헤테로COBRAs는 EpCAM과 B7H3을 모두 발현시키는 종양 세포 계통을 조건부로 사멸시킬 수 있음을 보여주었다.
종양 세포 계통에서 TDCC 효과를 보여주기 위해, HT29 세포 (도 64A), U87-MG (EpCAM-음성) 세포 (도 64B), Capan2 세포 (도 64C), 및 VCAP 세포 (도 64D)는 모두 모노특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM) 및 헤테로COBRAS Pro656 (B7H3/EpCAM 및 Pro658 EpCAM/B7H3)으로 테스트되었다.
HT29 세포 존재 하에서 T 세포 활성화는 당업자에게 공지된 표준 Jurkat 루시퍼라제 분석을 이용하여 측정되었다. HT29 세포는 모노특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) 및 Pro566(EpCAM/EpCAM) 그리고 헤테로COBRAs: Pro656 (B7H3/EpCAM) 및 Pro658 (EpCAM/B7H3) (도 65)로 테스트되었다.
Jurkat 활성화 분석에서 헤테로COBRAs의 활성은 HT29 세포 상에서 모노특이적 COBRAs에 의한 것보다 가용성 항원에 의한 억제에 덜 민감한 것으로 나타났다. 이들 세포는 가용성 EpCAM, 가용성 B7H3-4Ig 및 항원 없이는 (대조군)으로, 그리고 모노특이적 COBRAs: Pro225 (B7H3/B7H3) (도 66A) 및 Pro566 (EpCAM/EpCAM) (도 66B) 그리고 헤테로COBRAs: Pro656 B7H3/EpCAM (도 66C) 및 Pro658 EpCAM/B7H3 (도 66D)로 분석되었다. 사전-절단된 COBRAs를 가용성 항원 농도를 변화시키면서 각 COBRA에 대한 EC90로 추가하였다. 모노특이적 COBRAs에 의한 더 강력한 Jurkat 활성화 억제가 검출되었다.
항원들 huB7H3-4Ig, huEpCAM, 그리고 huEpCAM와 함께 huB7H3-4Ig을 헤테로COBRAs: Pro656 B7H3/EpCAM 및 Pro658 EpCAM/B7H3으로 분석하였고, 도 67에서 B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs의 친화성 목록을 제공한다.
B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs의 약물동력학 (도 68)에서 EpCAM sdAb는 마우스 B7H3에 결합하지 않았음이 드러났다. 두 개의 EpCAM sdAbs (Pro 566 EpCAM/EpCAM)가 내포된 Pro566은 최고의 순환 농도를 나타내었다. B7H3 sdAb는 마우스 B7H3 단백질에 결합하였고, 두 개의 B7H3 sdAbs를 내포하는 Pro225 (Pro225 B7H3/B7H3)은 조직-매개된 약물 처분으로 인해 순환계에서 가장 낮은 노출을 보였다. 하나의 B7H3 sdAB 및 하나의 EpCAM sdAb를 갖는 헤테로COBRAs (Pro656 B7H3/EpCAM 및 Pro658 EpCAM/B7H3)는 두 개의 부모계 모노특이적 COBRAs 사이의 노출을 나타내었다.
상기 헤테로COBRAs의 생체내 활성은 마우스의 HT29 세포 계통 이형이식편 모델에서 결정되었다. 헤테로COBRAs는 다음의 용량으로 투여되었다: Pro660 NCL (B7H3/EpCAM; 0.3 mg/kg), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM; 0.01 mg/kg), Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM; 0.03 mg/kg) 및 Pro656 MMP9 (B7H3/EpCAM; 0.1 mg/kg). B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs는 마우스에서 활성이 있었다 (도 69).
추가 헤테로COBRAs가 HT29 세포 계통 이형이식편 모델에서 테스트되었고, 다음의 용량으로 투여되었다: Pro662 NCL (EpCAM/B7H3; 0.1 mg/kg) 및 Pro658 MMP9 (EpCAM/B7H3; 0.1 mg/kg). B7H3/EpCAM 헤테로COBRAs는 마우스에서 활성이 있었다 (도 70).
SEQUENCE LISTING
<110> MAVERICK THERAPEUTICS, INC.
<120> CONSTRAINED CONDITIONALLY ACTIVATED BINDING PROTEINS
<130> 118459-5014
<140>
<141>
<150> 63/066,565
<151> 2020-08-17
<160> 535
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-EGFR1
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-EGFR1 sdCDR1
<400> 2
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-EGFR1 sdCDR2
<400> 3
Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 4
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-EGFR1 sdCDR3
<400> 4
Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 5
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-EGFR2
<400> 5
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-EGFR2 sdCDR1
<400> 6
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-EGFR2 sdCDR2
<400> 7
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-EGFR2 sdCDR3
<400> 8
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 9
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> h-alpha-EGFR1
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> h-alpha-EGFR1 sdCDR1
<400> 10
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 11
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> h-alpha-EGFR1 sdCDR2
<400> 11
Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 12
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> h-alpha-EGFR1 sdCDR3
<400> 12
Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 13
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> aEGFR2a sdAb
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 14
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aEGFR2a sdAb sdCDR2
<400> 15
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aEGFR2a sdAb sdCDR3
<400> 16
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 17
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> h-alpha-EGFR2d
<400> 17
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 18
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 19
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 20
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 20
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 21
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h77-2
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h77-2 sdCDR1
<400> 22
Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser Val Met Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h77-2 sdCDR2
<400> 23
Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 24
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h77-2 sdCDR3
<400> 24
Asn Phe Asp Arg Ile Tyr
1 5
<210> 25
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h59.3
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h59.3 sdCDR1
<400> 26
Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser Ala Met Gly
1 5 10
<210> 27
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h59.3 sdCDR2
<400> 27
Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h59.3 sdCDR3
<400> 28
Tyr Gly Ile Asp Tyr
1 5
<210> 29
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h22-4
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h22-4 sdCDR1
<400> 30
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly
1 5 10
<210> 31
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h22-4 sdCDR2
<400> 31
Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-FOLR1 h22-4 sdCDR3
<400> 32
Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe
1 5
<210> 33
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF7
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF7 sdCDR1
<400> 34
Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr His Met Gly
1 5 10
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF7 sdCDR2
<400> 35
Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 36
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF7 sdCDR3
<400> 36
Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 37
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 sdCDR1
<400> 38
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 sdCDR2
<400> 39
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 sdCDR3
<400> 40
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57Q)
<400> 41
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Gln Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57Q) sdCDR1
<400> 42
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57Q) sdCDR2
<400> 43
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Gln Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 44
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57Q) sdCDR3
<400> 44
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 45
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57E)
<400> 45
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Glu Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57E) sdCDR1
<400> 46
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 47
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57E) sdCDR2
<400> 47
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Glu Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 48
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57E) sdCDR3
<400> 48
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 49
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57D)
<400> 49
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57D) sdCDR1
<400> 50
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57D) sdCDR2
<400> 51
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 52
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (N57D) sdCDR3
<400> 52
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 53
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (S59A)
<400> 53
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (S59A) sdCDR1
<400> 54
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (S59A) sdCDR2
<400> 55
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 56
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (S59A) sdCDR3
<400> 56
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 57
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<400> 57
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 59
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-B7H3 hF12 (S59Y) sdCDR2
<400> 59
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 60
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 61
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-EpCAM h13
<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 62
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 62
Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn Leu Met Gly
1 5 10
<210> 63
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 63
Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 64
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-EpCAM h13 sdCDR3
<400> 64
Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr
1 5 10
<210> 65
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ile Ser Gly Ser Phe Ser Ala Leu Trp
20 25 30
Ala Met Arg Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ser Ser Arg Gly Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala
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Ile Asp Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide
<220>
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Gly Ser Phe Ser Ala Leu Trp Ala Met Arg
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide
<220>
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Ser Ser Arg Gly Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Ile Asp Gly His Leu Ala Tyr
1 5
<210> 69
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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polypeptide
<220>
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Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Thr Thr Pro Glu Thr
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 70
Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr Asp Met Gly
1 5 10
<210> 71
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 71
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 72
Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Thr Thr Pro Glu Thr Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 73
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<400> 73
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Asp Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Tyr Ser Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Met Thr Pro Glu Thr
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 74
Gly Arg Thr Leu Asp Asn Tyr Asp Met Gly
1 5 10
<210> 75
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 75
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Tyr Ser Val Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 76
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 76
Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Met Thr Pro Glu Thr Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 77
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<400> 77
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Gln
20 25 30
Ser Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Trp Thr Gly Ala Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr Glu Arg Ala Thr Ala
100 105 110
Glu Thr Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 78
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Gln Ser Met Gly
1 5 10
<210> 79
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 79
Ala Ile Ser Trp Thr Gly Ala Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 80
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 80
Asp Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr Glu Arg Ala Thr Ala Glu Thr
1 5 10 15
Ser Tyr Asp Tyr
20
<210> 81
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB565
<400> 81
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser His Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Gly Asp Gly Gly Asp Tyr His Cys Ser Gly Leu Val Asp
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 82
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB565 sdCDR1
<400> 82
Gly Phe Thr Phe Asp Tyr Tyr Ala Ile Gly
1 5 10
<210> 83
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB565 sdCDR2
<400> 83
Cys Ile Ser Ser Ser His Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 84
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB565 sdCDR3
<400> 84
Ala Gly Asp Gly Gly Asp Tyr His Cys Ser Gly Leu Val Asp Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Tyr
<210> 85
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB575
<400> 85
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Arg Thr Val Gly Arg Thr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Trp Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB575 sdCDR1
<400> 86
Gly Arg Thr Val Gly Arg Thr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB575 sdCDR2
<400> 87
Thr Ile Ser Trp Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 88
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB575 sdCDR3
<400> 88
Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
1 5 10
<210> 89
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB578
<400> 89
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Gly Arg Ala
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ala
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 90
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB578 sdCDR1
<400> 90
Gly Arg Thr Phe Gly Arg Ala Ala Met Gly
1 5 10
<210> 91
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB578 sdCDR2
<400> 91
Thr Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 92
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB578 sdCDR3
<400> 92
Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
1 5 10
<210> 93
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB609
<400> 93
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Leu Ser Gly Leu Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Pro Met Ala Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Gln Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Asp Met Ser Trp Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Trp Pro Tyr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Thr Thr Asp Tyr
100 105 110
Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB609 sdCDR1
<400> 94
Gly Leu Thr Phe Asn Thr Tyr Pro Met Ala
1 5 10
<210> 95
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB609 sdCDR2
<400> 95
Asp Met Ser Trp Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 96
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB609 sdCDR3
<400> 96
Gly Trp Pro Tyr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Thr Thr Asp Tyr Thr Tyr
1 5 10 15
<210> 97
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB619
<400> 97
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Trp Ser Gly His Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Glu Ser Leu Pro Tyr Glu Ser Gly Ser Pro Arg Leu Thr Asp
100 105 110
Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 98
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB619 sdCDR1
<400> 98
Gly Arg Ser Phe Ser Arg Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 99
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB619 sdCDR2
<400> 99
Ser Ile Ser Trp Ser Gly His Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aTrop2 hVIB619 sdCDR3
<400> 100
Glu Ser Leu Pro Tyr Glu Ser Gly Ser Pro Arg Leu Thr Asp Phe Ala
1 5 10 15
Ser
<210> 101
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> aCA9 hVIB456 sdAb
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ala Leu Ile Ile Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Val Thr Arg Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Ala Leu Trp Ile Ala Asp Gly Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aCA9 hVIB456 sdAb sdCDR1
<400> 102
Gly Ser Ala Leu Ile Ile Asn Ala Met Gly
1 5 10
<210> 103
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aCA9 hVIB456 sdAb sdCDR2
<400> 103
Thr Val Thr Arg Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aCA9 hVIB456 sdAb sdCDR3
<400> 104
Ala Leu Trp Ile Ala Asp Gly Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Ile Ile Asn
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Asn Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn His Ile Glu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gly Asn Ile Phe Ile Ile Asn Val Met Gly
1 5 10
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<211> 16
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<213> Artificial Sequence
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peptide
<220>
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Thr Ile Thr Asn Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
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peptide
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Asn His Ile Glu Leu Gly Asp Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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polypeptide
<220>
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<400> 109
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Ile Phe Ser Val Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Arg Ile Thr Ala Gly Gly Gly Thr Tyr Leu Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Ala Trp Ile Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
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peptide
<220>
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Gly Ile Ile Phe Ser Val Tyr Asp Met Gly
1 5 10
<210> 111
<211> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide
<220>
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Arg Ile Thr Ala Gly Gly Gly Thr Tyr Leu Thr Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 112
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide
<220>
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Ala Trp Ile Gly Asp Asp Tyr
1 5
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<211> 115
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<213> Artificial Sequence
<220>
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polypeptide
<220>
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Asn Leu His
20 25 30
Ala Met Arg Trp Tyr Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ala Arg Asp Trp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Thr Asp Leu Val Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Gly Ile Thr Phe Asn Leu His Ala Met Arg
1 5 10
<210> 115
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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peptide
<220>
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Tyr Ile Ser Ala Arg Asp Trp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 116
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> aCA9 hVIB445 sdAb sdCDR3
<400> 116
Asp Leu Val Gly Glu Asp Tyr
1 5
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<400> 117
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu His Glu Ala Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Lys Ser Cys Tyr Ser Asp Gly Tyr Ala Leu Trp Gly Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 118
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h787 sdAb sdCDR1
<400> 118
Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala Ile Gly
1 5 10
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h787 sdAb sdCDR2
<400> 119
Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 120
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h787 sdAb sdCDR3
<400> 120
Val Lys Ser Cys Tyr Ser Asp Gly Tyr Ala Leu Trp Gly Ser
1 5 10
<210> 121
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h790 sdAb
<400> 121
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ser Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Lys Ser Cys Tyr Val Asp Gly Tyr Ile Leu Trp Gly Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 122
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ser Ile Gly
1 5 10
<210> 123
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h790 sdAb sdCDR2
<400> 123
Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 124
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h790 sdAb sdCDR3
<400> 124
Val Lys Ser Cys Tyr Val Asp Gly Tyr Ile Leu Trp Gly Ser
1 5 10
<210> 125
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 H804 sdAb
<400> 125
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu His Glu Gly Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Ser Cys Ala Ser Pro Tyr Glu Leu Gly Ser Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 H804 sdAb sdCDR1
<400> 126
Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala Ile Gly
1 5 10
<210> 127
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 H804 sdAb sdCDR2
<400> 127
Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 128
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 H804 sdAb sdCDR3
<400> 128
Val Arg Ser Cys Ala Ser Pro Tyr Glu Leu Gly Ser
1 5 10
<210> 129
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-LyPD h773 sdAb (Pro929)
<400> 129
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ile Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Gly Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asn Arg Gln Gly Arg Ala Leu Val Arg Lys Glu Phe Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 130
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD h773 sdAb (Pro929) sdCDR1
<400> 130
Gly Arg Ser Phe Ser Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 131
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD h773 sdAb (Pro929) sdCDR2
<400> 131
Ala Ile Ser Trp Gly Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Ala Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 132
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD h773 sdAb (Pro929) sdCDR3
<400> 132
Asn Arg Gln Gly Arg Ala Leu Val Arg Lys Glu Phe Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 133
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h840 sdAb (Pro980)
<400> 133
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Lys Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Ser Ile Tyr
20 25 30
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Arg Gly Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Arg Asn Phe Trp Gly Ser Ala Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 134
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h840 sdAb (Pro980) sdCDR1
<400> 134
Gly Asp Thr Ser Ser Ile Tyr Leu Met Gly
1 5 10
<210> 135
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h840 sdAb (Pro980) sdCDR2
<400> 135
His Ile Arg Gly Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h840 sdAb (Pro980) sdCDR3
<400> 136
Arg Asn Phe Trp Gly Ser Ala Glu Tyr
1 5
<210> 137
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h885 sdAb (Pro981)
<400> 137
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Arg Gly Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Gly Arg Ile Ser Trp Ser Gly Asp Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Thr Leu Gly Tyr Val Trp Asn His Pro Asn Met Tyr Gly
100 105 110
Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 138
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h885 sdAb (Pro981) sdCDR1
<400> 138
Arg Gly Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Gly
1 5 10
<210> 139
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h885 sdAb (Pro981) sdCDR2
<400> 139
Arg Ile Ser Trp Ser Gly Asp Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 140
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-LyPD3 h885 sdAb (Pro981) sdCDR3
<400> 140
Ser Thr Leu Gly Tyr Val Trp Asn His Pro Asn Met Tyr Gly Tyr
1 5 10 15
<210> 141
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1054 sdAb
<400> 141
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ile Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 142
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1054 sdAb sdCDR1
<400> 142
Gly Arg Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 143
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1054 sdAb sdCDR2
<400> 143
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1054 sdAb sdCDR3
<400> 144
Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr
1 5
<210> 145
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1055 sdAb
<400> 145
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Glu Val Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1121 sdAb sdCDR2
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Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 184
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<213> Artificial Sequence
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<223> alpha-Her-2 1121 sdAb sdCDR3
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Ser
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<213> Artificial Sequence
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peptide
<220>
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<210> 187
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1134 sdAb sdCDR2
<400> 187
Ser Ile Thr His Arg Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp
1 5 10 15
<210> 188
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1134 sdAb sdCDR3
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Leu Asn Gly Asp Tyr
1 5
<210> 189
<211> 118
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1138 sdAb
<400> 189
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asp
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<210> 190
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1138 sdAb sdCDR1
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Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ser
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<210> 191
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> alpha-Her-2 1138 sdAb sdCDR2
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Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> alpha-Her-2 1138 sdAb sdCDR3
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Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr
1 5
<210> 193
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1139 sdAb
<400> 193
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 194
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1139 sdAb sdCDR1
<400> 194
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 195
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1139 sdAb sdCDR2
<400> 195
Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 196
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1139 sdAb sdCDR3
<400> 196
Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr
1 5
<210> 197
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1140 sdAb
<400> 197
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 198
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1140 sdAb sdCDR1
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Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 199
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1140 sdAb sdCDR2
<400> 199
Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 200
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1140 sdAb sdCDR3
<400> 200
Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr
1 5
<210> 201
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1145 sdAb
<400> 201
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Asp Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val
100 105 110
Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 202
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1145 sdAb sdCDR1
<400> 202
Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr Pro Met Gly
1 5 10
<210> 203
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1145 sdAb sdCDR2
<400> 203
Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Arg Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 204
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1145 sdAb sdCDR3
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Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val Gly Tyr
1 5 10 15
<210> 205
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1146 sdAb
<400> 205
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Asp Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr Pro Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val
100 105 110
Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 206
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1146 sdAb sdCDR1
<400> 206
Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr Pro Met Gly
1 5 10
<210> 207
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1146 sdAb sdCDR2
<400> 207
Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr Pro Tyr Arg Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1146 sdAb sdCDR3
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Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val Gly Phe
1 5 10 15
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<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1149 sdAb
<400> 209
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ser Thr Gly Gly Arg Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asp Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Met Thr Met Ala Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 210
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1149 sdAb sdCDR1
<400> 210
Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn Val Met Gly
1 5 10
<210> 211
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1149 sdAb sdCDR2
<400> 211
Ile Ser Thr Gly Gly Arg Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 212
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1149 sdAb sdCDR3
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Thr Met Ala Ser Ser Asp Tyr
1 5
<210> 213
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1150 sdAb
<400> 213
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ser Thr Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asp Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Met Thr Met Ala Ser Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 214
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1150 sdAb sdCDR1
<400> 214
Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn Val Met Gly
1 5 10
<210> 215
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1150 sdAb sdCDR2
<400> 215
Ile Ser Thr Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 216
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1150 sdAb sdCDR3
<400> 216
Thr Met Ala Ser Val Asp Tyr
1 5
<210> 217
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1156 sdAb
<400> 217
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asp Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 218
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1156 sdAb sdCDR1
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Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Ala Val Gly
1 5 10
<210> 219
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1156 sdAb sdCDR2
<400> 219
Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 220
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1156 sdAb sdCDR3
<400> 220
Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 221
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1158 sdAb
<400> 221
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Glu Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Asn Tyr Ser Thr Ile Ser Ser Asn Glu Lys Met Tyr
100 105 110
His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 222
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1158 sdAb sdCDR1
<400> 222
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 223
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1158 sdAb sdCDR2
<400> 223
Ala Ile Thr Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 224
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1158 sdAb sdCDR3
<400> 224
Arg Ile Asn Tyr Ser Thr Ile Ser Ser Asn Glu Lys Met Tyr His Tyr
1 5 10 15
<210> 225
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1159 sdAb
<400> 225
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Thr Ser Ser Ile Ala Thr Ile Gly Arg Glu Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 226
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1159 sdAb sdCDR1
<400> 226
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Leu Ala Met Gly
1 5 10
<210> 227
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1159 sdAb sdCDR2
<400> 227
Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 228
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1159 sdAb sdCDR3
<400> 228
Arg Thr Ser Ser Ile Ala Thr Ile Gly Arg Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 229
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1160 sdAb
<400> 229
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asn Glu
20 25 30
Arg Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Arg Trp Ser Gly Val Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Arg Gly Val Tyr Gly Thr Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 230
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1160 sdAb sdCDR1
<400> 230
Gly Arg Thr Phe Ser Asn Glu Arg Leu Gly
1 5 10
<210> 231
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1160 sdAb sdCDR2
<400> 231
Ala Ile Arg Trp Ser Gly Val Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 232
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1160 sdAb sdCDR3
<400> 232
Asp Arg Gly Val Tyr Gly Thr Trp Asp Tyr
1 5 10
<210> 233
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1161 sdAb
<400> 233
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Asp Ile Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ile Gly Gly Ile Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Leu Leu Asp Trp Asn Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 234
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1161 sdAb sdCDR1
<400> 234
Gly Asp Ile Phe Gly Thr Tyr Gly Met Ala
1 5 10
<210> 235
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1161 sdAb sdCDR2
<400> 235
Ser Ile Ser Ile Gly Gly Ile Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 236
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1161 sdAb sdCDR3
<400> 236
Leu Asp Trp Asn Tyr
1 5
<210> 237
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1162 sdAb
<400> 237
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Pro Phe Ser Gly Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Asp Glu Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Thr Arg Ser Phe Tyr Ser Arg Thr Tyr Tyr Thr Arg Pro Ser
100 105 110
Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 238
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1162 sdAb sdCDR1
<400> 238
Gly Arg Pro Phe Ser Gly Asn Ala Met Gly
1 5 10
<210> 239
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1162 sdAb sdCDR2
<400> 239
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 240
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1162 sdAb sdCDR3
<400> 240
Thr Arg Ser Phe Tyr Ser Arg Thr Tyr Tyr Thr Arg Pro Ser Asp Tyr
1 5 10 15
Asn Tyr
<210> 241
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1163 sdAb
<400> 241
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Arg Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Phe Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Leu Leu Arg Glu Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Thr Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Leu Asp Thr Gly Phe Val Leu Tyr Ser Ala Asn Ser Tyr
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 242
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1163 sdAb sdCDR1
<400> 242
Gly Arg Arg Phe Asn Asn Tyr Phe Met Gly
1 5 10
<210> 243
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1163 sdAb sdCDR2
<400> 243
Leu Leu Arg Glu Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Thr Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 244
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-Her-2 1163 sdAb sdCDR3
<400> 244
Arg Leu Asp Thr Gly Phe Val Leu Tyr Ser Ala Asn Ser Tyr Ala Tyr
1 5 10 15
<210> 245
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-HSA half-life extension domain (aHSA (10GE))
<400> 245
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 246
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-HSA half-life extension domain (aHSA (10GE)) sdCDR1
<400> 246
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
1 5 10
<210> 247
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-HSA half-life extension domain (aHSA (10GE)) sdCDR2
<400> 247
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 248
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-HSA half-life extension domain (aHSA (10GE)) sdCDR3
<400> 248
Gly Gly Ser Leu Ser Val
1 5
<210> 249
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-HSA half-life extension domain with His tag
<400> 249
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser His His His His His His
115 120
<210> 250
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-HSA half-life extension domain with His tag sdCDR1
<400> 250
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
1 5 10
<210> 251
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-HSA half-life extension domain with His tag sdCDR2
<400> 251
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 252
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-HSA half-life extension domain with His tag sdCDR3
<400> 252
Gly Gly Ser Leu Ser Val
1 5
<210> 253
<400> 253
000
<210> 254
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-CD3 VL
<400> 254
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 255
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VL aVLCDR1
<400> 255
Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 256
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VL aVL sdCDR2
<400> 256
Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro
1 5
<210> 257
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VL aVL sdCDR3
<400> 257
Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 258
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLi
<400> 258
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
65 70 75 80
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 259
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLi iVLCDR1
<400> 259
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 260
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLi iVL sdCDR2
<400> 260
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 261
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLi iVL sdCDR3
<400> 261
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 262
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLi2
<400> 262
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Asp Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 263
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLi2 iVLCDR1
<400> 263
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 264
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLi2 iVL sdCDR2
<400> 264
Gly Thr Lys Asp Asp Ala Pro
1 5
<210> 265
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLi2 iVL sdCDR3
<400> 265
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 266
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLiGL
<400> 266
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
His Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Lys His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Gly Ser Arg
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 267
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLiGL aVLiGLCDR1
<400> 267
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 268
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLiGL aVLiGLCDR2
<400> 268
Gly Thr Ser Asn Lys His Ser
1 5
<210> 269
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VLiGL aVLiGLCDR3
<400> 269
Val Leu Trp Gly Ser Arg Arg Trp Val
1 5
<210> 270
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-CD3 VH
<400> 270
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 271
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VH aVHCDR1
<400> 271
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
1 5 10
<210> 272
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VH aVH sdCDR2
<400> 272
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 273
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VH aVH sdCDR3
<400> 273
His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 274
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHi
<400> 274
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
65 70 75 80
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
100 105 110
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 275
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHi iVH sdCDR1
<400> 275
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
1 5 10
<210> 276
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHi iVH sdCDR2
<400> 276
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
1 5 10 15
Ser Val Lys Asp
20
<210> 277
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHi2 iVH sdCDR3
<400> 277
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 278
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHi2
<400> 278
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys His
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 279
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHi2 iVH sdCDR1
<400> 279
Gly Phe Thr Phe Asn Lys His Ala Met Asn
1 5 10
<210> 280
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHi2 iVH sdCDR2
<400> 280
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 281
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHi2 iVH sdCDR3
<400> 281
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 282
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHiGL4
<400> 282
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Ala Gly Asn Ser Ala Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 283
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHiGL4 aVHiGL4CDR1
<400> 283
Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr Ala Met Asn
1 5 10
<210> 284
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHiGL4 aVHiGL4CDR2
<400> 284
Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 285
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> alpha-CD3 VHiGL4 aVHiGL4CDR3
<400> 285
His Gly Asn Ala Gly Asn Ser Ala Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 286
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Normal/Non-cleavable linker
<400> 286
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 287
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Constrained linker
<400> 287
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 288
<211> 899
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro565
<400> 288
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr
1235 1240 1245
Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser
1250 1255 1260
Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala
1265 1270 1275
Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys
1280 1285 1290
Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys
1295 1300 1305
His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp
1310 1315 1320
Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys
1325 1330 1335
Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser
1340 1345 1350
Arg Ala Ala Leu Gly Leu
1355
<210> 339
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP 2/9
<400> 339
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu
1 5
<210> 340
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP 2/9
<400> 340
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 341
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP 2/9
<400> 341
Ser Gly Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 342
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Meprin A/B
<400> 342
Gly Gly Gly Gly Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 343
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Meprin A/B
<400> 343
Ser Gly Gly Gly Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 344
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Meprin A/B
<400> 344
Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu
1 5
<210> 345
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Meprin A/B (Variant, high efficiency)
<400> 345
Gly Gly Gly Lys Phe Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly
1 5 10
<210> 346
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Cathepsin S, K, L
<400> 346
Gly Gly Gly Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 347
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Cathepsin S, K, L
<400> 347
Ser Gly Gly Gly Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 348
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Cathepsin S, K, L
<400> 348
Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro
1 5
<210> 349
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Meprin/Granzyme B
<400> 349
Ser Gly Gly Gly Gly Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser
<210> 350
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Meprin/Granzyme B
<400> 350
Gly Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly
1 5 10
<210> 351
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Matriptase/uPA (MS)
<400> 351
Gly Gly Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 352
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Matriptase/uPA (MS)
<400> 352
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly
1 5 10
<210> 353
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Matriptase (MV)
<400> 353
Ser Gly Gly Gly Ser Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 354
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Matriptase (MV)
<400> 354
Ser Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val
1 5
<210> 355
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CathepsinS/MMP9/Meprin A
<400> 355
Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala
1 5 10
<210> 356
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CathepsinS/MMP9/Meprin A
<400> 356
Gly Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala Gly
1 5 10 15
<210> 357
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP9 (Variant, high efficiency)
<400> 357
Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met His Gly Leu Pro Gly
1 5 10
<210> 358
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP9 (Variant, high efficiency)
<400> 358
Gly Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met His Gly Leu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 359
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP9 (Variant, low efficiency)
<400> 359
Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Glu Gly Leu Pro Gly
1 5 10
<210> 360
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP9-15 (K>E)
<400> 360
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Glu Gly Leu Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 361
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP9-15 (M>P)
<400> 361
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Pro Lys Gly Leu Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 362
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Thrombin 1
<400> 362
Gly Gly Gly Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 363
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Thrombin 2
<400> 363
Ser Ser Gly Gly Gly Met Pro Arg Ser Phe Arg Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 364
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Enterokinase/Flag
<400> 364
Gly Gly Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 365
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> KLK7-6
<400> 365
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Pro Tyr Ser Ala Gly Arg Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 366
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> KLK7-13
<400> 366
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Pro Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 367
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> KLK7-11
<400> 367
Ser Gly Gly Gly Arg Asn Val Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 368
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> KLK7-10
<400> 368
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Thr Trp Ser Ala Gly Lys Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 369
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> uPA
<400> 369
Gly Gly Gly Ser His Thr Gly Arg Ser Ala Tyr Phe Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 370
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP9-2
<400> 370
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 371
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP7
<400> 371
Lys Arg Ala Leu Gly Leu Pro Gly
1 5
<210> 372
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> MMP7
<400> 372
Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Pro Leu Ala Leu Trp Arg Ser Asp Arg Asp Arg Asp Arg Asp Arg
20 25 30
Asp Arg Asp Arg Asp Arg Asp Arg
35 40
<210> 373
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP9
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> S or T
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> L or I
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> S or T
<400> 373
Pro Arg Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 374
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP9
<400> 374
Leu Glu Ala Thr Ala
1 5
<210> 375
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP11
<400> 375
Gly Gly Ala Ala Asn Leu Val Arg Gly Gly
1 5 10
<210> 376
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP14
<400> 376
Ser Gly Arg Ile Gly Phe Leu Arg Thr Ala
1 5 10
<210> 377
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP
<400> 377
Arg Leu Gln Leu Lys Leu
1 5
<210> 378
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP
<400> 378
Arg Leu Gln Leu Lys Ala Cys
1 5
<210> 379
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP2, MMP9, MMP14
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Cit
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Hof
<400> 379
Glu Pro Xaa Gly Xaa Tyr Leu
1 5
<210> 380
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Urokinase plasminogen activator (upa)
<400> 380
Ser Gly Arg Ser Ala
1 5
<210> 381
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Urokinase plasminogen activator (upa)
<400> 381
Asp Ala Phe Lys
1
<210> 382
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Urokinase plasminogen activator (upa)
<400> 382
Gly Gly Gly Arg Arg
1 5
<210> 383
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Lysosomal enzyme
<400> 383
Gly Phe Leu Gly
1
<210> 384
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Lysosomal enzyme
<400> 384
Ala Leu Ala Leu
1
<210> 385
<211> 2
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Lysosomal enzyme
<400> 385
Phe Lys
1
<210> 386
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Cathepsin B
<400> 386
Asn Leu Leu
1
<210> 387
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Cathepsin D
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Cys(Et)
<400> 387
Pro Ile Cys Phe Phe
1 5
<210> 388
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Cathepsin K
<400> 388
Gly Gly Pro Arg Gly Leu Pro Gly
1 5
<210> 389
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Prostate specific antigen
<400> 389
His Ser Ser Lys Leu Gln
1 5
<210> 390
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Prostate specific antigen
<400> 390
His Ser Ser Lys Leu Gln Leu
1 5
<210> 391
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Prostate specific antigen
<400> 391
His Ser Ser Lys Leu Gln Glu Asp Ala
1 5
<210> 392
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Herpes simplex virus protease
<400> 392
Leu Val Leu Ala Ser Ser Ser Phe Gly Tyr
1 5 10
<210> 393
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> HIV protease
<400> 393
Gly Val Ser Gln Asn Tyr Pro Ile Val Gly
1 5 10
<210> 394
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CMV protease
<400> 394
Gly Val Val Gln Ala Ser Cys Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 395
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Thrombin
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Pip
<400> 395
Phe Xaa Arg Ser
1
<210> 396
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Thrombin
<400> 396
Asp Pro Arg Ser Phe Leu
1 5
<210> 397
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Thrombin
<400> 397
Pro Pro Arg Ser Phe Leu
1 5
<210> 398
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Caspase-3
<400> 398
Asp Glu Val Asp
1
<210> 399
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Caspase-3
<400> 399
Asp Glu Val Asp Pro
1 5
<210> 400
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Caspase-3
<400> 400
Lys Gly Ser Gly Asp Val Glu Gly
1 5
<210> 401
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Interleukin 1Beta converting enzyme
<400> 401
Gly Trp Glu His Asp Gly
1 5
<210> 402
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Enterokinase
<400> 402
Glu Asp Asp Asp Asp Lys Ala
1 5
<210> 403
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Fap
<400> 403
Lys Gln Glu Gln Asn Pro Gly Ser Thr
1 5
<210> 404
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Kallikrein 2
<400> 404
Gly Lys Ala Phe Arg Arg
1 5
<210> 405
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Plasmin
<400> 405
Asp Ala Phe Lys
1
<210> 406
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Plasmin
<400> 406
Asp Val Leu Lys
1
<210> 407
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Asp Ala Phe Lys
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> Top
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Ala Leu Leu Leu Ala Leu Leu
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro187 Format 2
<400> 412
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
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Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
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Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
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275 280 285
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Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
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Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
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Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
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Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
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865 870 875 880
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro225 (FL aB7H3 hF7 MMP9 linker) Format 2
<400> 413
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
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245 250 255
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260 265 270
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Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
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<220>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro395 (Pro186 CathS linker)
<400> 425
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
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Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
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Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
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Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
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Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
805 810 815
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
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Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro430 (Pro186 MMP9-2 linker)
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<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro431 (Pro186 ST14(MS) linker)
<400> 429
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
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Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
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Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
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Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
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Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
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Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
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Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
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Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
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Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
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Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
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Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
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Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
725 730 735
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
740 745 750
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
770 775 780
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
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<211> 763
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro258 (Pro186 with a single aEGFR domain and a central aHSA
domain)
<400> 430
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro359
<400> 439
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
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405 410 415
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Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu
435 440 445
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
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465 470 475 480
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485 490 495
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515 520 525
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545 550 555 560
Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala
565 570 575
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580 585 590
Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr
595 600 605
Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
610 615 620
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
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Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser
645 650 655
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<210> 440
<211> 752
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro364
<400> 440
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro388
<400> 441
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
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Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
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Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser
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Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
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Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
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Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
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Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
595 600 605
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
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Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
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Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
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His
<210> 442
<211> 896
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro429
<400> 442
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Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
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Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
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340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
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Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
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Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro430
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Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
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Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
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Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
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Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
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Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
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Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> alpha-LyPD3 h787 COBRA
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polypeptide
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polypeptide
<220>
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<210> 487
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro751
<400> 487
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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peptide
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Pro Phe Ser Gly Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Thr Arg Ser Phe Tyr Ser Arg Thr Tyr Tyr Thr Arg Pro Ser
100 105 110
Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gly
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polypeptide
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
35 40
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<221> SITE
<222> (1)..(40)
<223> This sequence may encompass 1-10 "Gly Gly Ser Gly"
repeating units
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
35 40
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(50)
<223> This sequence may encompass 1-10 "Gly Gly Ser Gly Gly"
repeating units
<400> 520
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly
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polypeptide
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<221> SITE
<222> (1)..(50)
<223> This sequence may encompass 1-10 "Gly Gly Gly Gly Ser"
repeating units
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
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polypeptide
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr His Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Val
420 425 430
Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Asp
565 570 575
Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
580 585 590
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
595 600 605
Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
610 615 620
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
625 630 635 640
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
645 650 655
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys His Ala Met
660 665 670
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
675 680 685
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
690 695 700
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
705 710 715 720
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
725 730 735
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
740 745 750
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
755 760 765
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
770 775 780
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
785 790 795 800
Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
805 810 815
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835 840 845
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<210> 523
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro602
<400> 523
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
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Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
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Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
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Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
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Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
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Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
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Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
370 375 380
Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val Ala Ala Ile Asn
420 425 430
Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Gly
465 470 475 480
Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
500 505 510
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
515 520 525
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
530 535 540
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Asp Asp Ala Pro Gly
565 570 575
Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
580 585 590
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val
595 600 605
Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
610 615 620
Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
625 630 635 640
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys
645 650 655
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys His Ala Met Asn Trp Val Arg
660 665 670
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys
675 680 685
Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe
690 695 700
Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
705 710 715 720
Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly
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Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
740 745 750
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
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770 775 780
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> V3
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Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
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Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
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Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
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435 440 445
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740 745 750
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755 760 765
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Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
835 840 845
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Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> V4
<400> 525
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Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val Ala Ala Ile Asn
420 425 430
Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Gly
465 470 475 480
Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
500 505 510
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
515 520 525
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
530 535 540
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
565 570 575
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
580 585 590
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
595 600 605
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
610 615 620
Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
625 630 635 640
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
645 650 655
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
660 665 670
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
675 680 685
Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp
690 695 700
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
705 710 715 720
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
725 730 735
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly
740 745 750
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
770 775 780
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
785 790 795 800
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
805 810 815
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
820 825 830
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
835 840 845
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
850 855 860
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
865 870 875 880
Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 530
<211> 891
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro695
<400> 530
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
370 375 380
Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val Ala Ala Ile Asn
420 425 430
Trp Ser Gly Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Gly
465 470 475 480
Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
500 505 510
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
515 520 525
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
530 535 540
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
565 570 575
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
580 585 590
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
595 600 605
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
610 615 620
Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
625 630 635 640
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
645 650 655
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
660 665 670
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
675 680 685
Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp
690 695 700
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
705 710 715 720
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
725 730 735
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly
740 745 750
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
770 775 780
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
785 790 795 800
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
805 810 815
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
820 825 830
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
835 840 845
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
850 855 860
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
865 870 875 880
Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 531
<211> 891
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> Pro766
<400> 531
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
145 150 155 160
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
225 230 235 240
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser
260 265 270
Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser
275 280 285
Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val
305 310 315 320
Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala
325 330 335
Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr
340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
370 375 380
Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val Ala Ala Ile Asn
420 425 430
Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Gly
465 470 475 480
Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
500 505 510
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
515 520 525
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
530 535 540
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
565 570 575
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
580 585 590
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
595 600 605
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
610 615 620
Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
625 630 635 640
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
645 650 655
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
660 665 670
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
675 680 685
Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp
690 695 700
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
705 710 715 720
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
725 730 735
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly
740 745 750
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
770 775 780
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
785 790 795 800
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
805 810 815
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu
820 825 830
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
835 840 845
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
850 855 860
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
865 870 875 880
Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890
<210> 532
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP
<400> 532
Pro Leu Gly Leu Ala Gly
1 5
<210> 533
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Any amino acid
<400> 533
Pro Leu Gly Leu Ala Xaa
1 5
<210> 534
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Cys(Me)
<400> 534
Pro Leu Gly Cys Ala Gly
1 5
<210> 535
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> MMP
<400> 535
Glu Ser Pro Ala Tyr Tyr Thr Ala
1 5
Claims (52)
- N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 융합 단백질:
a) HER2 (sdABD-HER2)에 결합하는 제1 sdABD;
b) 제1 도메인 링커;
c) 다음을 포함하는, 제약된 Fv 도메인:
i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 제1 가변 중 도메인;
ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및
iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 제1 가변 경 도메인;
d) 제2 도메인 링커;
e) 제2 sdABD-HER2;
f) 절단가능한 링커 (CL);
g) 다음을 포함하는, 제약된 모의 Fv 도메인:
i) 제1 모의 가변 경 도메인;
ii) 절단불가능한 링커 (NCL); 및
iii) 제1 모의 가변 중 도메인;
h) 제3 도메인 링커; 그리고
i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 제3 sdABD (sdABD-HSA);
이때 상기 제약된 Fv 도메인의 제1 가변 중 도메인과 제1 가변 경 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 모의 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고;
상기 제1 가변 중 도메인과 제1 모의 가변 경 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 그리고
상기 제1 가변 경 도메인과 제1 모의 가변 중 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성한다. - 청구항 1에 있어서, 이때 상기 제1 및/또는 제2 sdABD-HER2는 다음으로 구성된 군에서 선택된 CDRs 세트를 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 융합 단백질:
a) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3;
b) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3;
c) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3;
d) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3;
e) 서열 식별 번호: 142의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 143의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 144의 sdCDR3;
f) 서열 식별 번호: 146의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 147의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 148의 sdCDR3;
g) 서열 식별 번호: 150의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 151의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 152의 sdCDR3;
h) 서열 식별 번호: 154의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 155의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 156의 sdCDR3;
i) 서열 식별 번호: 158의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 159의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 160의 sdCDR3;
j) 서열 식별 번호: 162의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 163의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 164의 sdCDR3;
k) 서열 식별 번호: 166의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 167의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 168의 sdCDR3;
l) 서열 식별 번호: 170의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 171의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 172의 sdCDR3;
m) 서열 식별 번호: 174의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 175의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 176의 sdCDR3;
n) 서열 식별 번호: 178의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 179의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 180의 sdCDR3;
o) 서열 식별 번호: 182의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 183의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 184의 sdCDR3;
p) 서열 식별 번호: 186의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 187의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 188의 sdCDR3;
q) 서열 식별 번호: 190의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 191의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 192의 sdCDR3;
r) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3;
s) 서열 식별 번호: 198의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 199의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 200의 sdCDR3;
t) 서열 식별 번호: 202의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 203의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 204의 sdCDR3;
u) 서열 식별 번호: 206의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 207의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 203의 sdCDR3;
v) 서열 식별 번호: 210의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 211의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 212의 sdCDR3;
w) 서열 식별 번호: 214의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 215의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 216의 sdCDR3;
x) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3;
y) 서열 식별 번호: 222의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 223의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 224의 sdCDR3;
z) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3;
aa) 서열 식별 번호: 230의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 231의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 232의 sdCDR3;
ab) 서열 식별 번호: 234의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 235의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 236의 sdCDR3;
ac) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3;
ad) 서열 식별 번호: 242의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 243의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 244를 갖는 sdCDR3; 그리고
ae) 서열 식별 번호: 500의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 501의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 502를 갖는 sdCDR3;
af) 서열 식별 번호: 504의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 505의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 506을 갖는 sdCDR3;
ag) 서열 식별 번호: 508의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 509의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 510을 갖는 sdCDR3; 그리고
ah) 서열 식별 번호: 512의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 513의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 5를 갖는 sdCDR3. - 청구항 1에 있어서, 이때 상기 제1 및/또는 제2 sdABD-HER2는 서열 식별 번호: 193, 서열 식별 번호: 217, 서열 식별 번호: 225, 서열 식별 번호: 237, 서열 식별 번호: 141, 서열 식별 번호: 145, 서열 식별 번호: 149, 서열 식별 번호: 153, 서열 식별 번호: 157, 서열 식별 번호: 161, 서열 식별 번호: 165, 서열 식별 번호: 169, 서열 식별 번호: 173, 서열 식별 번호: 177, 서열 식별 번호: 181, 서열 식별 번호: 185, 서열 식별 번호: 189, 서열 식별 번호: 197, 서열 식별 번호: 201, 서열 식별 번호: 205, 서열 식별 번호: 209, 서열 식별 번호: 213, 서열 식별 번호: 221, 서열 식별 번호: 229, 서열 식별 번호: 233, 서열 식별 번호: 241, 서열 식별 번호: 499, 서열 식별 번호: 503, 서열 식별 번호: 507, 및 서열 식별 번호: 511로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 1-3중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 sdABD-HER2와 제2 sdABD-HER2는 동일한, 융합 단백질.
- 청구항 1 또는 3에 있어서, 이때 상기 제1 sdABD-HER2와 제2 sdABD-HER2는 상이한, 융합 단백질.
- 청구항 1-5 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 가변 중 도메인은 상기 제1 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있는, 융합 단백질.
- 청구항 1-5 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 가변 중 도메인은 상기 제1 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 가변 중 도메인은 상기 모의 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있는, 융합 단백질.
- 청구항 1-5 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 가변 경 도메인은 상기 제1 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있는, 융합 단백질.
- 청구항 1-5 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 가변 경 도메인은 상기 제1 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 가변 중 도메인은 상기 모의 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있는, 융합 단백질.
- 청구항 1-9 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 HSA에 결합하는 상기 제3 sdABD (sdABD-HSA)는 다음을 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 융합 단백질:
(a) 다음으로 구성된 군에서 선택된 CDRs 세트: (i) 서열 식별 번호: 246의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 247의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 248의 sdCDR3, 및 (ii) 서열 식별 번호: 250의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 251의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 252의 sdCDR3; 또는
(b) 서열 식별 번호: 245 및 서열 식별 번호: 249로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열. - 청구항 1-10 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 절단가능한 링커는 서열 식별 번호: 339-408 및 532-535로 구성된 군에서 선택된 절단 도메인 서열을 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 1-11 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 절단가능한 링커는 MMP2, MMP9, 메프린 A, 메프린 B, 카텝신 S, 캡테프신 K, 캡테신 L, 그랜자임 B, uPA, 칼레크레인7, 마트립타제, 및 트롬빈으로 구성된 군에서 선택된 인간 프로테아제에 의해 절단된, 융합 단백질.
- 청구항 1-12 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 융합 단백질은 서열 식별 번호: 459-484 및 491-494로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는, 융합 단백질.
- 청구항 1-13 중 임의의 한 항에 따른 융합 단백질을 인코딩하는 핵산.
- 청구항 14에 따른 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 청구항 15의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 다음을 포함하는, 융합 단백질을 만드는 방법: (i) 청구항 16에 따른 숙주 세포를 상기 융합 단백질이 발현되는 조건 하에서 배양하고, 그리고 (ii) 상기 융합 단백질을 회수한다.
- 대상체의 암을 치료하는, 다음을 포함하는 방법: 청구항 1-13 중 임의의 한 항에 따른 융합 단백질을 해당 대상체에게 투여한다.
- 인간 HER2에 결합하는 (sdABD-HER2), 다음을 포함하는 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD):
(i) 서열 식별 번호: 141, 서열 식별 번호: 145, 서열 식별 번호: 149, 서열 식별 번호: 153, 서열 식별 번호: 157, 서열 식별 번호: 161, 서열 식별 번호: 165, 서열 식별 번호: 169, 서열 식별 번호: 173, 서열 식별 번호: 177, 서열 식별 번호: 181, 서열 식별 번호: 185, 서열 식별 번호: 189, 서열 식별 번호: 193, 서열 식별 번호: 197, 서열 식별 번호: 201, 서열 식별 번호: 205, 서열 식별 번호: 209, 서열 식별 번호: 213, 서열 식별 번호: 217, 서열 식별 번호: 221, 서열 식별 번호: 225, 서열 식별 번호: 229, 서열 식별 번호: 233, 서열 식별 번호: 237, 서열 식별 번호: 241, 서열 식별 번호: 499, 서열 식별 번호: 503, 서열 식별 번호: 507, 및 서열 식별 번호: 511로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열; 또는
(ii) 다음으로 구성된 군에서 선택된 CDRs 세트를 포함하는 아미노산 서열:
a) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3;
b) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3;
c) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3;
d) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3;
e) 서열 식별 번호: 142의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 143의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 144의 sdCDR3;
f) 서열 식별 번호: 146의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 147의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 148의 sdCDR3;
g) 서열 식별 번호: 150의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 151의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 152의 sdCDR3; ]
h) 서열 식별 번호: 154의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 155의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 156의 sdCDR3;
i) 서열 식별 번호: 158의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 159의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 160의 sdCDR3;
j) 서열 식별 번호: 162의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 163의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 164의 sdCDR3;
k) 서열 식별 번호: 166의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 167의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 168의 sdCDR3;
l) 서열 식별 번호: 170의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 171의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 172의 sdCDR3;
m) 서열 식별 번호: 174의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 175의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 176의 sdCDR3;
n) 서열 식별 번호: 178의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 179의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 180의 sdCDR3;
o) 서열 식별 번호: 182의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 183의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 184의 sdCDR3;
p) 서열 식별 번호: 186의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 187의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 188의 sdCDR3;
q) 서열 식별 번호: 190의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 191의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 192의 sdCDR3;
r) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3;
s) 서열 식별 번호: 198의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 199의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 200의 sdCDR3;
t) 서열 식별 번호: 202의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 203의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 204의 sdCDR3;
u) 서열 식별 번호: 206의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 207의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 203의 sdCDR3;
v) 서열 식별 번호: 210의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 211의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 212의 sdCDR3;
w) 서열 식별 번호: 214의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 215의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 216의 sdCDR3;
x) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3;
y) 서열 식별 번호: 222의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 223의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 224의 sdCDR3;
z) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3;
aa) 서열 식별 번호: 230의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 231의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 232의 sdCDR3;
ab) 서열 식별 번호: 234의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 235의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 236의 sdCDR3;
ac) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3;
ad) 서열 식별 번호: 242의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 243의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 244를 갖는 sdCDR3;
ae) 서열 식별 번호: 500의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 501의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 502를 갖는 sdCDR3;
af) 서열 식별 번호: 504의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 505의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 506을 갖는 sdCDR3;
ag) 서열 식별 번호: 508의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 509의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 510을 갖는 sdCDR3; 그리고
ah) 서열 식별 번호: 512의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 513의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 514를 갖는 sdCDR3. - N-말단으로부터 C-말단 방향으로, 다음을 포함하는 융합 단백질:
a) 종양 표적 항원에 결합하는 제1 sdABD (sdABD-TTA);
b) 제1 도메인 링커;
c) 다음을 포함하는, 제약된 Fv 도메인:
i) vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함하는 제1 가변 중 도메인;
ii) 제약된 절단불가능한 링커 (CNCL); 및
iii) vlCDR1, vlCDR2 및 vlCDR3을 포함하는 제1 가변 경 도메인;
d) 제2 도메인 링커;
e) 제2 sdABD-TTA;
f) 절단가능한 링커 (CL);
g) 다음을 포함하는, 제약된 모의 Fv 도메인:
i) 제1 모의 가변 경 도메인;
ii) 절단불가능한 링커 (NCL); 및
iii) 제1 모의 가변 중 도메인;
h) 제3 도메인 링커; 그리고
i) 인간 혈청 알부민에 결합하는 제3 sdABD (sdABD-HSA);
이때 상기 제약된 Fv 도메인의 제1 가변 중 도메인과 제1 가변 경 도메인은 인간 CD3에 결합할 수 있지만, 그러나 상기 제약된 모의 Fv 도메인은 CD3에 결합하지 않고; 상기 제1 가변 중 도메인과 제1 모의 가변 경 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고; 상기 제1 가변 경 도메인과 제1 모의 가변 중 도메인은 분자내적으로 연합하여 비활성 Fv를 형성하고, 그리고
이때 (1) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-HER2 또는 sdABD-LyPD3이고, 상기 제2 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 (2) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, sdABD-LyPD3 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 제2 sdABD-TTA는 sdABD-HER2 또는 sdABD-LyPD3이다. - 청구항 20에 있어서, 이때 상기 제1 및 제2 sdABD-TTA는 각각 sdABD-LyPD3인, 융합 단백질.
- 청구항 21에 있어서, 이때 상기 제1 및 제2 sdABD-LPYD3은 동일한, 융합 단백질.
- 청구항 21에 있어서, 이때 상기 제1 및 제2 sdABD-LPYD3은 상이한, 융합 단백질.
- 청구항 20에 있어서, 이때
(a) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-HER2이며, 제2 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되거나;
(b) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-LyPD3이고, 상기 제2 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-HER2, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되거나;
(c) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 제2 TTA는 sdABD-HER2이거나; 또는
(d) 상기 제1 sdABD-TTA는 sdABD-B7H3, sdABD-CA9, sdABD-EGFR, sdABD-EpCAM, sdABD-FOLR1, sdABD-LyPD3, 및 sdABD-Trop2로 구성된 군에서 선택되며, 상기 제2 TTA는 sdABD-LyPD3인, 융합 단백질. - 청구항 20 또는 24에 있어서, 이때 상기 sdABD-HER2는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질:
(a) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(b) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(c) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(d) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(e) 서열 식별 번호: 142의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 143의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 144의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(f) 서열 식별 번호: 146의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 147의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 148의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(g) 서열 식별 번호: 150의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 151의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 152의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(h) 서열 식별 번호: 154의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 155의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 156의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(i) 서열 식별 번호: 158의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 159의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 160의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(j) 서열 식별 번호: 162의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 163의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 164의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(k) 서열 식별 번호: 166의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 167의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 168의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(l) 서열 식별 번호: 170의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 171의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 172의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(m) 서열 식별 번호: 174의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 175의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 176의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(n) 서열 식별 번호: 178의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 179의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 180의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(o) 서열 식별 번호: 182의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 183의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 184의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(p) 서열 식별 번호: 186의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 187의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 188의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(q) 서열 식별 번호: 190의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 191의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 192의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(r) 서열 식별 번호: 194의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 195의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 196의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(s) 서열 식별 번호: 198의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 199의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 200의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(t) 서열 식별 번호: 202의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 203의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 204의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(u) 서열 식별 번호: 206의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 207의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 203의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(v) 서열 식별 번호: 210의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 211의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 212의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(w) 서열 식별 번호: 214의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 215의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 216의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(x) 서열 식별 번호: 218의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 219의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 220의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(y) 서열 식별 번호: 222의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 223의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 224의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(z) 서열 식별 번호: 226의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 227의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 228의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(aa) 서열 식별 번호: 230의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 231의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 232의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(ab) 서열 식별 번호: 234의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 235의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 236의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(ac) 서열 식별 번호: 238의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 239의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 240의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; 그리고
(ad) 서열 식별 번호: 242의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 243의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 244를 갖는 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(ae) 서열 식별 번호: 141; (af) 서열 식별 번호: 145; (ag) 서열 식별 번호: 149; (ah) 서열 식별 번호: 153; (ai) 서열 식별 번호: 157; (aj) 서열 식별 번호: 161; (ak) 서열 식별 번호: 165; (al) 서열 식별 번호: 169; (am) 서열 식별 번호: 173; (an) 서열 식별 번호: 177; (ao) 서열 식별 번호: 181; (ap) 서열 식별 번호: 185; (aq) 서열 식별 번호: 189; (ar) 서열 식별 번호: 193; (as) 서열 식별 번호: 197; (at) 서열 식별 번호: 201; (au) 서열 식별 번호: 205; (av) 서열 식별 번호: 209; (aw) 서열 식별 번호: 213; (ax) 서열 식별 번호: 217; (ay) 서열 식별 번호: 221; (az) 서열 식별 번호: 225; (ba) 서열 식별 번호: 229; (bb) 서열 식별 번호: 233; (bc) 서열 식별 번호: 237; 그리고 (bd) 서열 식별 번호: 241. - 청구항 20-25 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 sdABD-LyPD3은 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질:
(a) 서열 식별 번호: 118의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 119의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 120의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(b) 서열 식별 번호: 122의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 123의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 124의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(c) 서열 식별 번호: 126의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 127의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 128의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(d) 서열 식별 번호: 130의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 131의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 132의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(e) 서열 식별 번호: 134의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 135의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 136의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(f) 서열 식별 번호: 138의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 139의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 140의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트;
(g) 서열 식별 번호: 117; (h) 서열 식별 번호: 121; (i) 서열 식별 번호: 125; (j) 서열 식별 번호: 129; (k) 서열 식별 번호: 133; 그리고 (l) 서열 식별 번호: 137. - 청구항 20 및 24-26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 sdABD-B7H3은 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질:
(i) 서열 식별 번호: 34의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 35의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 36의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 38의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 39의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 40의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 42의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 43의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 44의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 46의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 47의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 48의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 50의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 51의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 52의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vi) 서열 식별 번호: 54의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 55의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 56의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vii) 서열 식별 번호: 58의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 59의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 60의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ix) 서열 식별 번호: 33; (x) 서열 식별 번호: 37; (xi) 서열 식별 번호: 41; (xii) 서열 식별 번호: 45; (xiii) 서열 식별 번호: 49; (xiv) 서열 식별 번호: 53; 그리고 (xv) 서열 식별 번호: 57. - 청구항 20 및 24-26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 sdABD-CA9는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질:
(i) 서열 식별 번호: 102의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 103의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 104의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 106의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 107의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 108의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 110의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 111의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 112의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 114의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 115의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 116의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 101; (vi) 서열 식별 번호: 105; (vii) 서열 식별 번호: 109; 그리고 (viiii) 서열 식별 번호: 113. - 청구항 20 및 24-26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 sdABD-EGFR은 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질: (i) 서열 식별 번호: 2의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 3의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 4의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 6의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 7의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 8의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 10의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 11의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 12의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 14의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 15의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 16의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 18의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 19의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 20의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vi) 서열 식별 번호: 1; (vii) 서열 식별 번호: 5; (viii) 서열 식별 번호: 9; (ix) 서열 식별 번호: 13; 그리고 (x) 서열 식별 번호: 17.
- 청구항 20 및 24-26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 sdABD-EpCAM은 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질:
(i) 서열 식별 번호: 62의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 63의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 64의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 66의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 67의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 68의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 70의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 71의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 72의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 74의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 75의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 76의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 496의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 497의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 498의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vi) 서열 식별 번호: 61; (vii) 서열 식별 번호: 65; (viii) 서열 식별 번호: 69; (ix) 서열 식별 번호: 73; 그리고 (x) 서열 식별 번호: 495. - 청구항 20 및 24-26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 sdABD-FOLR1은 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질:
(i) 서열 식별 번호: 22의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 23의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 24의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 26의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 27의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 28의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 30의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 31의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 32의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 21; (v) 서열 식별 번호: 25; 그리고 (vi) 서열 식별 번호: 29. - 청구항 20 및 24-26 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 sdABD-Trop2는 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질:
(i) 서열 식별 번호: 78의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 79의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 80의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (ii) 서열 식별 번호: 82의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 83의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 84의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iii) 서열 식별 번호: 86의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 87의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 88의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (iv) 서열 식별 번호: 90의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 91의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 92의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (v) 서열 식별 번호: 94의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 95의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 96의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vi) 서열 식별 번호: 98의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 99의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 100의 sdCDR3을 포함하는 CDRs 세트; (vii) 서열 식별 번호: 77; (viii) 서열 식별 번호: 81; (ix) 서열 식별 번호: 85; (x) 서열 식별 번호: 89; (xi) 서열 식별 번호: 93; 그리고 (xii) 서열 식별 번호: 97. - 청구항 20-32 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 가변 중 도메인은 상기 제1 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있는, 융합 단백질.
- 청구항 20-32 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 가변 중 도메인은 상기 제1 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 가변 중 도메인은 상기 모의 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있는, 융합 단백질.
- 청구항 20-32 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 가변 경 도메인은 상기 제1 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 가변 경 도메인은 상기 모의 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있는, 융합 단백질.
- 청구항 20-32 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 가변 경 도메인은 상기 제1 가변 중 도메인에 대해 N-말단에 있고, 상기 모의 가변 중 도메인은 상기 모의 가변 경 도메인에 대해 N-말단에 있는, 융합 단백질.
- 청구항 20-36 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 HSA에 결합하는 제3 sdABD는 다음을 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 융합 단백질: (a) 다음으로 구성된 군에서 선택된 CDRs 세트: (i) 서열 식별 번호: 246의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 247의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 248의 sdCDR3, 및 (ii) 서열 식별 번호: 250의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 251의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 252의 sdCDR3; 또는 (b) 서열 식별 번호: 245 및 서열 식별 번호: 249로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열.
- 청구항 20-37 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 절단가능한 링커는 서열 식별 번호: 339-408 및 532-535로 구성된 군에서 선택된 절단 도메인 서열을 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 20-38 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 절단가능한 링커는 MMP2, MMP9, 메프린 A, 메프린 B, 카텝신 S, 캡테프신 K, 캡테신 L, 그랜자임 B, uPA, 칼레크레인7, 마트립타제, 및 트롬빈으로 구성된 군에서 선택된 인간 프로테아제에 의해 절단된, 융합 단백질.
- 청구항 20-39 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 융합 단백질들은 서열 식별 번호: 453, 서열 식별 번호: 454, 서열 식별 번호: 455, 서열 식별 번호: 456, 서열 식별 번호: 457, 및 서열 식별 번호: 458로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질.
- 청구항 20-40 중 임의의 한 항에 따른 융합 단백질을 인코딩하는 핵산.
- 청구항 41에 따른 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 청구항 42의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 다음을 포함하는, 융합 단백질을 만드는 방법: (a) 청구항 43의 숙주 세포를 상기 융합 단백질이 발현되는 조건 하에서 배양하고, 그리고 (b) 상기 융합 단백질을 회수한다.
- 인간 LyPD3에 결합하는, 다음을 포함하는 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD-LyPD3): (i) 서열 식별 번호: 117, 서열 식별 번호: 121, 서열 식별 번호: 125, 서열 식별 번호: 129, 서열 식별 번호: 133 및, 서열 식별 번호: 137로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열, 또는 (ii) 다음으로 구성된 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDRs 세트: (a) 서열 식별 번호: 118의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 119의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 120의 sdCDR3; (b) 서열 식별 번호: 122의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 123의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 124의 sdCDR3; (c) 서열 식별 번호: 126의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 127의 sdCDR2 및 서열 식별 번호: 128의 sdCDR3; (d) 서열 식별 번호: 130의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 131의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 132의 sdCDR3; (e) 서열 식별 번호: 134의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 135의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 136의 sdCDR3; 그리고 (f) 서열 식별 번호: 138의 sdCDR1, 서열 식별 번호: 139의 sdCDR2, 및 서열 식별 번호: 140의 sdCDR3.
- 청구항 19 또는 45에 따른 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD)을 인코딩하는 핵산.
- 청구항 46에 따른 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 청구항 47에 따른 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD)를 만드는, 다음을 포함하는 방법: (a) 청구항 48의 숙주 세포를 상기 sdABD가 발현되는 조건 하에서 배양하고, 그리고 (b) 상기 sdABD를 회수한다.
- 청구항 1-13과 20-40에 따른 융합 단백질, 또는 청구항 19 또는 45에 따른 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD)을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 50에 있어서, 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
- 대상체의 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 청구항 1-13과 20-40에 따른 융합 단백질, 청구항 19 또는 45에 따른 단일 도메인 항원 결합 도메인 (sdABD), 또는 청구항 50 또는 51에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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