AR044513A1 - Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa ns3-ns4a del hcv - Google Patents

Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa ns3-ns4a del hcv

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AR044513A1 ARP040101227A ARP040101227A AR044513A1 AR 044513 A1 AR044513 A1 AR 044513A1 AR P040101227 A ARP040101227 A AR P040101227A AR P040101227 A ARP040101227 A AR P040101227A AR 044513 A1 AR044513 A1 AR 044513A1
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Abstract

Inhibidores de la serina proteasas, particularmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de la hepatitis C. Como tales, actúan por interferencia con el ciclo de vida del virus de hepatitis C y son útiles como agentes antivirales. La presente se refiere además a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos, ya sea para el uso ex vivo o para la administración a un paciente que sufre una infección HCV y a procesos para preparar los compuestos. También se refiere a métodos para tratar una infección HCV en un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o mezclas de los mismos, caracterizado porque W es de fórmulas (2), (3), (4) o (5) en donde cada R6 es independientemente hidrógeno-, alifático C1-12-, arilo C6-10, aril C6-10-alifático C1-12-, cicloalquilo C3- 10- o cicloalquenilo C3-10-, [cicloalquil C3-10- o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12-, heterociclilo C3-10-, heterociclil C3-10-alifático C1-12-, heteroarilo C5-10-, o heteroaril C5-10-alifático C1-12-, o en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada R6 opcionalmente pueden reemplazarse con S, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N-, o -N(H)- en una disposición químicamente estable; donde R6 opcionalmente puede substituirse con hasta 3 substituyentes J; o dos grupos R6, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados, opcionalmente pueden formar un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros o saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros donde hasta 3 átomos pueden reemplazarse opcionalmente con N, NH, O, S, SO, y SO2, en donde dicho sistema anular opcionalmente puede estar fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, o un heterociclilo C3-10, donde cualquier anillo tiene hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de J; en donde cada R8 es independientemente -OR'; o los grupos R8 conjuntamente con el átomo de boro pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros donde cada R8 es independientemente -OR'; o los grupos R8 con el átomo de boro pueden formar opcionalmente un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que tiene además del boro, hasta 3 átomos del anillo reemplazados opcionalmente con N, NH, O, S, SO, y SO2; J es halógeno, -OR', -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R', oxo, tioxo, =N(R'), =N(OR'), 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, -N(R')2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2N(R')2, -SO3R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)NR', -C(O)CH2C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OC(O)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0- 2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')2, -N(R')SO2R', -N(R')SO2N(R')2, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')2, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', - OP(O)(OR')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2, o -P(O)(H)(OR'); donde R' es independientemente seleccionado entre: hidrógeno-, alifático C1-12-, cicloalquilo C3-10- o -cicloalquenilo C3-10-, [cicloalquil C3-10 o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12-, arilo C6-10-, aril C6-10-alifático C1-12-, heterociclilo C3-10-, heterociclil C3-10-alifático C1-12-, heteroarilo C5-10-, y heteroaril C5-10-alifático C1-12-; donde hasta 5 átomos en R' opcionalmente e independientemente pueden substituirse con J; donde dos grupos R' ligados al mismo átomo, pueden formar un sistema anular aromático de 5 a 6 miembros o saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros donde hasta 3 átomos pueden reemplazarse opcionalmente con N, NH, O, S, SO, y SO2, en donde dicho sistema anular opcionalmente puede estar fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, o heterociclilo C3-10, donde cualquier anillo tiene hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de J; R5 y R5', son cada uno independientemente hidrógeno o alifático C1-12-, donde cualquier hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente con halógeno; donde cualquier átomo de carbono terminal de R5 puede opcionalmente substituirse con sulfhidrilo o hidróxido; o R5 es Ph o - CH2Ph y R5' es H, donde dicho grupo Ph o -CH2Ph puede opcionalmente substituirse con hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de J; o R5 y R5', conjuntamente con el átomo al cual están ligados, pueden formar opcionalmente un sistema anular saturado o parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros, donde hasta 2 átomos del anillo pueden reemplazarse opcionalmente con N, NH, O, S, SO, y SO2, donde dicho sistema anular tiene hasta 2 substituyentes seleccionados independientemente de J; R2, R4, y R7 son cada uno independientemente, hidrógeno-, alifático C1-12-, cicloalquil C3-10-alifático C1-12-, o aril C6-10-alifático C1-12-; donde hasta dos átomos de carbono alifáticos en cada R2, R4, y R7 opcionalmente pueden reemplazarse con S, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N-, o -N(H)- en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R2, R4, y R7 opcionalmente puede substituirse con hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de J; R1 y R3 son cada uno independientemente, alifático C1-12-, cicloalquilo C3-10- o -cicloalquenilo C3-10-, [cicloalquil C3-10- o -cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12-, aril C6-10-alifático C1-12-, o heteroaril C5-10-alifático C1-12-; donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada uno de R1 y R3 opcionalmente pueden reemplazarse con S, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N-, o -N(H)- en una disposición químicamente estable; donde cada uno de R1 y R3 independientemente y opcionalmente puede substituirse con hasta 3 substituyentes seleccionado independientemente de J; R9, R9', R10, y R10' son cada uno independientemente -X-Y-Z; X es una ligadura, -C(H)(R6)-, -O-, -S-, o -N(R11)-; R11 es, hidrógeno-, alifático C1-12-, arilo C6-10-, aril C6-10-alifático C1-12-, cicloalquilo C3-10- o cicloalquenilo C3-10-, [cicloalquil C3-10- o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12-, heterociclilo C3-10-, heterociclil C3-10-alifático C1-12-,o heteroarilo C5-10-, o heteroaril C5-10-alifático C1-12-, donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada R11 opcionalmente pueden reemplazarse con S, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N-, o -N(H)- en una disposición químicamente estable; donde R11 opcionalmente puede substituirse con hasta 3 substituyentes J; o R11 y Z conjuntamente con los átomos a los cuales están ligados, opcionalmente forman un sistema anular monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 6-11 que contiene nitrógeno opcionalmente substituido con hasta 3 substituyentes J, donde hasta 3 átomos del anillo en dicho sistema anular opcionalmente pueden reemplazarse con O, NH, S, SO, o SO2 en una disposición químicamente estable; Y es una ligadura, -CH2-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -S(O)-, S(O)2-, o -S(O)(NR12)-; R12 es: hidrógeno-, alifático C1-12-, arilo C6-10-, aril C6-10-alifático C1-12-, cicloalquilo C3-10- o cicloalquenilo C3-10-, [cicloalquil C3-10- o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12-, heterociclilo C3-10-, heterociclil C3-10-alifático C1-12-,heteroarilo C5-10-, o heteroaril C5-10-alifático C1-12-, donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada R12 opcionalmente pueden reemplazarse con S, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N-, o -N(H)- en una disposición químicamente estable; donde R12 opcionalmente puede substituirse con hasta 3 substituyentes J; Z es, hidrógeno-, alifático C1-12-, cicloalquilo C3-10- o -cicloalquenilo C3-10-, [cicloalquil C3-10-cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12-, arilo C6-10-, aril C6-10 alifático C1-12-, heterociclilo C3-10-, heterociclil C3-10-alifático C1-12-, heteroarilo C5-10-, o heteroaril C5-10-alifático C1-12-; donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada Z opcionalmente pueden reemplazarse con S, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N-, o -N(H)- en una disposición químicamente estable; donde cualquier anillo opcionalmente puede estar fusionado con un arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-10, o heterociclilo C3-10; donde Z independientemente y opcionalmente puede substituirse con hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de J; V es -C(O)-, -S(O)-, o - S(O)2-; R es -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R12)-, -O-, o una ligadura; T es, alifático C1-12-; arilo C6-10-, aril C6-10-alifático C1-12-, cicloalquilo C3-10 o -cicloalquenilo C3-10-, [cicloalquil C3-10 o -cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12-, heterociclilo C3-10-, heterociclil C3-10-alifático C1-12-, heteroarilo C5-10-, o heteroaril C5-10-alifático C1-12-; donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en T pueden reemplazarse con S, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N-, o -N(H)- en una disposición químicamente estable; donde cada T opcionalmente puede substituirse con hasta 3 substituyentes J; o T es seleccionado entre -N(R6)(R6'); y R6' es hidrógeno-, alifático C1-12-, arilo C6-10-, aril C6-10-alifático C1-12-,cicloalquilo C3-10- o cicloalquenilo C3-10-, [cicloalquil C3-10- o cicloalquenil C3-10]-alifático C1-12-, heterociclilo C3-10-, heterociclil C3-10-alifático C1-12-, heteroarilo C5-10-, o heteroaril C5-10-alifático C1-12 C6-10-, o donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada R6' opcionalmente pueden reemplazarse con S, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -N-, o -N(H)- en una disposición químicamente estable; en donde R6' opcionalmente puede substituirse con hasta 3 substituyentes J; o R6 y R6', conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados, opcionalmente pueden formar un sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros donde dicho sistema anular opcionalmente puede substituirse con hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de J.
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