SK281184B6 - Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy - Google Patents

Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK281184B6
SK281184B6 SK2376-91A SK237691A SK281184B6 SK 281184 B6 SK281184 B6 SK 281184B6 SK 237691 A SK237691 A SK 237691A SK 281184 B6 SK281184 B6 SK 281184B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
mmol
sulfonyl
amino
group
Prior art date
Application number
SK2376-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Lardy
Daniel Guerrier
Gilles Chavernac
Francois Collonges
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of SK281184B6 publication Critical patent/SK281184B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/14—Solid phase synthesis, i.e. wherein one or more library building blocks are bound to a solid support during library creation; Particular methods of cleavage from the solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Substituovaný sulfónamid všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená prípadne substituovanú fenylovú, naftylovú, chinolylovú, tienylovú, furylovú alebo imidazolylovú skupinu, R2 a R3 sú odlišné, pričom jeden z nich znamená skupinu -Z-Ar-(CH2)q-A a druhý z nich znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, R4 až R6 znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, Y znamená skupinu -(CH2)s-B-(CH2)t a n znamená 0 alebo 1; farmaceutické kompozície na jeho báze a spôsoby prípravy sulfónamidu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných sulfónamidov, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liečiv, použiteľných najmä pri liečbe ochorení, pri ktorých je známe, že sa na nich podieľa tromboxan A2.
Doterajší stav techniky
Exogénna kyselina arachidónová alebo uvoľnená z fosfolipidov účinkom fosfolipázy A2 sa premení na endoperoxidy (prostaglandin G2 (PGG2) a potom prostaglandin H2 (PGH2)) prostredníctvom cyklooxygenázy. Tromboxansyntetáza potom katalyzuje konverziu PGH2 na tromboxan A2 (TXA2). Tento tromboxan A2 je pri nízkych koncentráciách schopný indukovať vážne biologické poruchy, akými sú napríklad agregácia krvných doštičiek, vazokonstrikcia a bronchokonstrikcia a participovať na strate integrity vaskulámej steny, ktorá sa takto zúčastňuje na niektorých poruchách obehového a respiračného systému. Tieto fyziologické účinky sú sprostredkované receptormi schopnými prijať tromboxan A2, rovnako ako endoperoxidmi PGG2/PGH2.
Jednou z možností, ako inhibovať účinky tromboxanu A2, je použitie selektívnych antagonistov receptorov TXA2/PGH2, pričom v odbornej literatúre už boli opísané niektoré produkty schopné plniť úlohu týchto špecifických antagonistov; týmito produktami sú napríklad látky opísané v patentoch US 4,443,477 a 4,861,913.
Patent US 4,443,477 opisuje kyseliny sulfónamidobenzénkarboxylové, ktoré inhibujú agregáciu krvných doštičiek, znižujú hladinu sérových lipidov a majú všeobecný vzorec:
v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu alebo aralkenylovú skupinu, pričom arylová skupina môže byť pripadne v každom prípade substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, acylovú skupinu, karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, n sa rovná 1, 2 alebo 3 a
W znamená väzbu alebo lineárny alebo nelineárny alifatický uhľovodíkový reťazec, ktorý obsahuje dvojitú väzbu alebo je nasýtený, ako tiež ich fyziologicky prijateľné soli, estery a amidy.
Patent US 4,861,913 opisuje bicyklické sulfónamidové deriváty, inhibujúce agregáciu krvných doštičiek, indukovanú tromboxanom A2, vazokonstrikciu a bronchokonstrikciu, ktoré majú nasledujúci všeobecný vzorec:
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, pripadne substituovanú, alebo aralkylovú skupinu alebo heterocyklický kruh,
R3 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
X znamená alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómom fluóru a môže obsahovať kyslík alebo síru a/alebo fenylénovú skupinu v reťazci,
Y znamená alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu alebo atóm kyslíka alebo atóm síry, m sa rovná 0 alebo 1 a n sa rovná 0, 1 alebo 2.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je substituovaný sulfónamid a jeho fyziologicky prijateľné soli, estery a fyziologicky prijateľné amidy všeobecného vzorca (I)
R1* RJ
v ktorom
R1 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom z množiny, zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, hydroxyskupinu, alkyltioskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, alkylsulfinylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, acetamidoskupinu, fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, trifluórmetoxyskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, v kturej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, aminoskupinu a acetylovú skupinu alebo
R1 znamená skupinu zvolenú z množiny zahrnujúcej naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu, tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu a imidazolylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 7 uhlíkových atómov, atómom halogénu alebo dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov,
R2 a R3 sú odlišné, pričom jeden z nich znamená W a druhý z nich znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov,
W znamená skupinu -Z-Ar-(CH2)q-A, v ktorej A znamená skupinu -CO2R, kde R znamená atóm vodíka, atóm alkalického kovu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, alebo ďalej skupinu -SO3H, skupinu -PO3H2, karboxyalkyloxoskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, 4,5-dihydro-3-oxo-2H-pyrazín-6-ylovú skupinu, morfolinyloxoskupinu, karbamoylovú skupinu, ktorá je prípadne N-substituovaná alkylkarboxylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, dialkylaminoalkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok a alkoxyzvyšok obsahujú po 1 až 7 uhlíkových atómoch, hydroxylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tetrahydropyranyloxyskupinu alebo alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, q znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4,
Ar znamená fenylovú skupinu,
Z znamená atóm kyslíka, skupinu -CH2- alebo väzbu,
SK 281184 Β6
R4, R5 a R6 znamenajú atóm sodíku alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, Y znamená skupinu -(CH2)s-B-(CH2)t, s a t znamenajú 0, 1 alebo 2,
B znamená atóm kyslíka, väzbu, >C(CH3)2 alebo karbonylovú skupinu a n znamená 0 alebo 1.
Výhodným substituovaným sulfónamidom podľa vynálezu je sulfónamid všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená skupinu W a R2 má význam odlišný od W.
Výhodným substituovaným sulfónamidom podľa vynálezu je sulfónamid všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená skupinu W a R3 je odlišný od W.
Výhodným substituovaným sulfónamidom podľa vynálezu je sulfónamid všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená skupinu W a Z zahrnutý v skupine W znamená atóm kyslíka.
Výhodným substituovaným sulfónamidom podľa vynálezu je sulfónamid všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená skupinu W a Z zahrnutý v skupine W znamená väzbu.
Výhodným substituovaným sulfónamidom podľa vynálezu je sulfónamid zvolený z množiny zahrnujúcej kyselinu trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklohexyl/metyl/benzénoctovú a kyselinu cis-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénoctovú.
Osobitne výhodným substituovaným sulfónamidom podľa vynálezu je kyselina 4-/2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyloxy/benzénoctová.
Osobitne výhodným substituovaným sulfónamidom podľa vynálezu je sulfónamid zvolený z množiny zahrnujúcej kyselinu 4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//l-///(4-metylfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//l-///(4-brómfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//l-///(4-chlór-2-fluórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopropyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//-1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//1 -///(4-brómfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/metyl/benzénoctovú a kyselinu 4-//l-///(4-chlórfenyl/sulfonyl/ammo/metyl/-3,3-dimetylcyklobutyl/metyl/benzénoctovú.
Mimoriadne výhodným substituovaným sulfónamidom podľa vynálezu je sulfónamid zvolený z množiny zahrnujúcej kyselinu 4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/benzénoctovú, kyselinu 4-/l-///(chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/benzénoctovú a kyselinu 4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopropyl/benzénoctovú.
Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú soli vytvorené s kovmi (akými sú napríklad sodík, draslík, vápnik alebo horčík) alebo s bázami, akými sú amoniak alebo substituované amíny (ako dietylamín, trietylamín, piperidín, piperazín alebo morfolín) alebo s bázickými aminokyselinami (akými sú lyzín alebo arginín) alebo s osamínmi (akým je meglumín).
Fyziologicky prijateľné komplexy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú vytvorené zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo s ich soľou a z nesubstituovaného alebo substituovaného, hydrátovaného alebo nehydrátovaného alfa-, betaalebo gamacyklodextrínu, najmä z beta-cyklodextrínu.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na liečbu chorôb majúcich súvislosť s aktivitou tromboxanu A2, ktorej podstata spočíva v tom, že ako účinnú zložku obsahuje účinné množstvo aspoň jedného substituovaného sulfónamidu všeobecného vzorca (1) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy substituovaného sulfónamidu všeobecného vzorce (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa amín všeobecného vzorca (II) cX?CH2)n'NH’ r/ R v ktorom W vo význame všeobecných substituentov R2 alebo R3 má uvedený význam a môže tiež znamenať skupinu -Z-Ar a všeobecné symboly R2 až R°, Y, Z, Ar a n majú uvedené významy, uvedie do reakcie s arylsulfonyl- alebo heteroarylsulfonyl chloridom vzorca R’SO2C1 v ktorom R1 má uvedený význam.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy substituovaného sulfónamidu všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa aziridín všeobecného vzorca (III)
uvedie do reakcie s organokovovým derivátom halogenidu R3-X, pričom X znamená atóm halogénu, R3 znamená skupinu W, ktorá má uvedený význam a môže tiež znamenať skupinu -Z-Ar, Z znamená len skupinu CH2 alebo väzbu a R2, R4 až R6, Y a Ar majú uvedené významy a n znamená 0.
Pokiaľ ide o opísaný spôsob prípravy substituovaných sulfónamidov všeobecného vzorca, ide o ďalej detailnejšie opísaný sulfonačný postup:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravia z amínov všeobecného vzorca (II), ktorý sa uvedie do reakcie s arylsulfonylchloridom alebo s heteroarylsulfonylchloridom v molámom pomere zlúčenina vzorca II/R’-SO2C1 1 : 0,5 až 1 : 5, výhodne 1 : 0,95 až 1 : 1,05 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
Vo všeobecných vzorcoch (I a II) W pre R2 alebo R3 má uvedený význam a môže mať tiež význam -Z-Ar, tzn. presnejšie Ar, -CH2-Ar alebo -O-Ar. Všeobecné substituenty R1 až R6, Y, Z, Ar a n majú rovnako uvedený význam. Keď W obsahuje A znamenajúce CO2H, potom je karboxylová funkcia prípadne chránená vo forme esteru s nižšou alkoxylovou skupinou. Keď W obsahuje A znamenajúce nižšiu acylovú skupinu a g je rovné 0, potom je karbonylová funkcia blokovaná klasickou ochrannou skupinou, akou je dimetylacetalová skupina, 1,3-dioxánová skupina, 5,5-dimetyl-l,3-dioxánová skupina.
Uvedená sulfonačná reakcia sa vykonáva v prítomnosti bázy, akou je trietylamín, pyridín, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo butyllítium, v molárnom pomere zlúčenina vzorca (II)/báza 1 : 1 až 1 : 5, výhodne 1 : 1,2 až 1 : 2,2, v inertnom rozpúšťadle, akým je voda, benzén, tetrahydrofurán, dietyléter alebo dichlórmetán alebo zmes éteru a dichlórmetánu v objemovom pomere 1 : 1 až 1 : 30, výhodne v objemovom pomere 1 : 2 až 1 : : 15. Reakčná teplota sa pohybuje medzi teplotou -78 °C a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla alebo použitej zmesi rozpúšťadiel, výhodne medzi teplotu -20 °C a reflexnou teplotou použitého rozpúšťadla alebo použitej zmesi rozpúšťadiel počas 2 až 72 hodín, výhodne počas 2 až 16 hodín.
Amíny použité pri všeobecnom syntéznom postupe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené niekoľkými postupmi v závislosti od substituentov, ktoré sú už prítomné v molekule:
r r4 V
buď redukciou oxímu všeobecného vzorca (Ila), napríklad katalytickou hydrogenáciou pod tlakom v zmesi etanolu a amoniaku alebo rozštiepením sulfónamidovej väzby v zlúčenine všeobecného vzorca (I), napríklad pomocou bázy, akou je nátriumnaftalén v rozpúšťadle 1,2-dimetoxyetánového typu alebo redukciou nitrilu všeobecného vzorca (II), napríklad katalytickou hydrogenáciou pod tlakom v zmesi metanolu a amoniaku, alebo redukciou pomocou lítiumalumíniumhydridu v étere, tetrahydrofuráne alebo toluéne pri teplote v rozmedzí vymedzenom teplotou -30 °C a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, výhodne pri teplote 0 °C až refluxnej teplote použitého rozpúšťadla. Vo všeobecných vzorcoch (I, II, 11a a 11b) má W pre R2 alebo R3 uvedený význam a môže okrem toho znamenať skupinu -Z
-Ar, pričom všeobecné substituenty R1 až R6, Y, Z Ar a n majú rovnako uvedený význam.
Nitrily všeobecného vzorca (Ilb) sa získajú alkyláciou nitrilu všeobecného vzorca (líc) halogénovanou zlúčeninou všeobecného vzorca R2-X:
«* bj b1
ZITc/ ΛΙ»/ kde X znamená atóm halogénu, R2-X znamená presnejšie X-CH2-Ar alebo X-CH2-Ar-(CH2)q-A a všeobecné substituenty R2 až R6, Y, Ar A a q majú význam uvedený. Uvedená reakcia sa vykonáva v prítomnosti bázy akou je butyllítium, lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, v rozpúšťadle, ktorým je dietyléter alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti hexametylfosforamidu alebo N,N-dimetylimidalidinónu pri teplote z teplotného rozmedzia vymedzeného teplotou -78 °C a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla alebo použitej zmesi rozpúšťadiel počas 4 až 24 hodin.
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca (Ilb), v ktorom W vo význame R2 obsahuje primárnu alkoholovú skupinu, je táto skupina chránená skupinou umožňujúcou vykonať alkylačnú reakciu, napríklad labilnou ochrannou skupinou, ako je silylová skupina, najmä skupina -SiMe3. Ochranná skupina sa potom odstráni pôsobením kyseliny vo vodnom prostredí alebo použitím fluoridu (napríklad tetrabutylamóniumfluoridu) v tetrahydrofuráne pri teplote -20 °C až 150 °C, výhodne pri teplote 25 °C. Získaný nitrilalkohol všeobecného vzorca (Ilb) sa redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (11) (aminoalkohol) použiteľnú pri uvedenom všeobecnom sulfonačnom postupe. Po sulfonácii sa dospeje k zlúčenine všeobecného vzorca (I), ktorá nesie primárnu alkoholovú skupinu.
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (I, la a Ib) nesúce primárnu alkoholovú skupinu môžu byť premenené na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nesúce karboxylovú skupinu:
- Z - Ar - (CH2) +1- OH -------- - Z - Ar - (CH2)q - COOH
Oxidáciou alkoholovej funkcie, napríklad Jonesovou metódou (CrO^jSO^ v rozpúšťadle, ako je acetón, pri teplote -78 °C až 30 “C, najmä pri teplote -20 °C až 20 °C, počas 1 až 96 hodín, výhodne počas 6 až 16 hodín.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) a najmä v zlúčeninách všeobecného vzorca (la), pre ktoré R3 znamená W, sa stereochemicky čisté izoméry cis alebo trans získajú buď reakciou stereochemicky čistého amínu cis alebo trans alebo reakciou racemickej zmesi izomérov cis a trans východiskového amínu, po ktorej nasleduje rozdelenie izomérov selektívnymi rekryštalizáciami alebo chromatograficky (napríklad vysoko výkonnou preparatívnou kvapalinovou chromatografiou, stĺpcovou chromatografiou, rýchlou chromatografiou alebo preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve). Zmesi izomérov a čisté produkty sú stanovené vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou a detekciou v ultrafialovom spektre.
Ďalšou možnosťou získať priamo a výlučne čisté izoméry trans je stereoselektívna syntéza realizovateľná pre produkty všeobecného vzorca (I) a najmä pre produkty všeobecného vzorca (la), v ktorom R3 znamená W a n sa rovná 0. Z aziridínu všeobecného vzorca (III) sa reakciou s organokovovým derivátom halogenidu všeobecného vzorca
SK 281184 Β6
W-Cl, ktorým je benzylchlorid, získa izomémy produkt trans všeobecného vzorca (IV), v ktorom W znamená Ar alebo -CH-Ar, R1, R2, R1, R5, R6, Ar a Y majú uvedený význam.
RS
Táto reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle, akým je dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplote z teplotného rozmedzia vymedzeného teplotou -78 °C a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, najmä teplotou 0 °C až refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, pričom sa použije molámy pomer zlúčenina vzorca (III)/halogenid 1 : : 0,25 až 1 . 5, výhodne 1 : 1 až 1 : 4. Kovom nevyhnutným na vytvorenie organokovového derivátu je výhodne horčík. Reakčný čas je všeobecne 2 až 96 hodín a najmä 16 až 48 hodín.
Aziridíny všeobecného vzorca (III), použité pri stereošpecifickej syntéze izomérov trans, sa pripravia z arylsulfónamidov alebo z heterocyklických sulfónamidov všeobecného vzorca (Hla) postupom opísaným Y. Uenom et al. v Chem. Pharm. Bull. (1967) 15, 1193-97. Sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca (Hla) premenené na N,N-dibrómsulfónamidové deriváty všeobecného vzorca (Illb) pôsobením brómu v prítomnosti vodnej bázy, akou je vodný roztok hydroxidu sodného, spontánne reagujú s nenasýtenými zlúčeninami, akými sú alkény všeobecného vzorca (IIIc), v molámom prebytku, v rozpúšťadle, všeobecne chloroformu, pri teplote z teplotného rozmedzia vymedzeného teplotou -30 °C a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, najmä pri teplote 0 až 50 °C, počas 5 až 72 hodín, najmä počas 16 až 24 hodín. Brómované medziprodukty všeobecného vzorca (V) sa potom cyklizujú účinkom prebytku bázy, akou je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, v rozpúšťadle, akým je metanol, etanol alebo acetón, a to buď samotný alebo v zmesi s vodou, pri teplote z teplotného rozmedzia vymedzeného teplotou -20 °C, počas 5 až 48 hodín, výhodne počas 14 až 16 hodín, za vzniku aziridínu všeobecného vzorca (III). Všeobecné substituenty R1, R2, R4, R5, R6, Y majú vo všeobecných vzorcoch (Illa, Illb, IIIc, III a V) uvedený význam.
1L.N-----S02 - ď /ina/
Alíc/
Brómované medziprodukty všeobecného vzorca (V) môžu tiež slúžiť ako východiskové látky na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a najmä všeobecného vzorca (la), pre ktoré R3 znamená W a Z obsiahnuté vo W znamená atóm kyslíka. Brómované zlúčeniny všeobecného vzorca V poskytujú O-alkyláciou fenolu priamo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI).
Vo všeobecných vzorcoch (V a VI) všeobecné substituenty R1, R2, R4, R5, R6, Y, Ar, A n a q majú uvedený význam. Vo všeobecnom vzorci (VI), keď A znamená skupinu CO2H, je karboxylová funkcia chránená vo forme esteru s nižším alkoxylovým radikálom. Reakcia sa vykonáva s molámym prebytkom fenolového derivátu v klasickom rozpúšťadle pre alkylačné reakcie, akým je N,N-dimetylformamid, v prítomnosti bázy, akou je uhličitan draselný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, v molámom pomere fenol/báza 1 : 0,5 až 1 : 10, výhodne v molámom pomere 1 : 2. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 40 až 200 °C, výhodne na teplotu 80 °C, počas 30 minút až 16 hodín, výhodne počas 3 až 6 hodín.
Medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecných vzorcov (I, la a Ib) a zlúčeniny všeobecného vzorca (I, Ilb alebo IV), v ktorých W vo význame pre R2 alebo R3 znamená radikál Ar alebo -CH2-Ar a najmä keď Ar znamená fenylovú skupinu, môžu byť premenené na zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde W bude obsahovať funkciu karboxylovej kyseliny. Friedel-Craftsovou acyláciou sa získajú para-acylované deriváty, ktoré budú oxidované na estery (prípad, keď A znamená hydrolyzovateľnú skupinu na skupinu CO2H) a potom zmydelnené za vzniku karboxylových kyselín všeobecného vzorca (I). Uvedená Friedel-Craftsova reakcia sa vykonáva tak, že sa nechajú reagovať acylhalo genidy, akými sú acetylchlorid alebo 3-chlórformylpropionát etylnatý alebo anhydridy ako napríklad kyseliny jantárovej, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid ciničitý, chlorid titaničitý alebo chlorid hlinitý, v rozpúšťadle, akým je dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, pri teplote z teplotného rozmedzia vymedzeného teplotou -78 °C a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, výhodne pri teplote -30 °C až reflexnej teplote použitého rozpúšťadla, počas 4 až 30 hodín.
Použije sa molárny prebytok Lewisovej kyseliny 1,1 až 11 ekvivalentov a najmä 3,3 až 7 ekvivalentov rovnako ako molárny prebytok acylhalogenidu alebo anhydridu 1,1 až 4, najmä 1,2 až 2,2 ekvivalentov.
Všetky acylované zlúčeniny môžu byť premenené na estery oxidáciou pôsobením dusičnanu tálitého [T1(NO3)2] alebo octanu olovičitého v prítomnosti metanolu a Lewisovej kyseliny, akou je kyselina chloristá alebo eterát fluoridu boritého
- Z -ΑΓ - CO - ch3--Ar - ch2 - CO - O - CHj v rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, benzén, toluén alebo priamo v metanole pri teplote z teplotného rozmedzia vymedzeného teplotou -50 °C a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, najmä pri teplote 20 °C až reiluxnej teplote použitého rozpúšťadla, počas 5 až 40 hodín. Použije sa molárny prebytok Lewisovej kyseliny 1,1 až 11 ekvivalentov. Rovnako môže byť miesto uvedeného dusičnanu tálitého použitý komplex dusičnanu tálitého a montmorilonitu K-10, pričom použité podmienky a množstvá sú rovnaké ako v predchádzajúcom prípade s výnimkou toho, že sa reakcia vykonáva v neprítomnosti kyseliny chloristej
- Z - Ar - CH2 - CO - O - CH3--Z - Ar - CH2 - COOH vo vode alebo v zmesi vody a alkoholu (metanol alebo etanol) v prítomnosti alebo neprítomnosti tetrahydrofuránu pri teplote z teplotného rozmedzia vymedzeného teplotou 0 °C a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla alebo použitia zmesi rozpúšťadiel, výhodne pri teplote 30 °C až refluxnej teplote použitého rozpúšťadla alebo použitej zmesi rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nesúce kyselinovú karboxylovú funkciu môžu byť rovnako pripravené z acylovaných derivátov premenením na tiomorfolidové deriváty (zahrievaním na teplotu spätného toku v morfolíne v prítomnosti prebytku síry metódou, ktorá sa nazýva Wilgerodtova metóda) a následnou klasickou bázickou hydrolýzou.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú najmä znamenitú antitrombotickú a antagonistickú účinnosť vzhľadom na ich účinok na receptory TXA2. Táto účinnosť sa uplatňuje u cicavcov, najmä u človeka, mačky a psa.
Tento antagonistický účinok voči receptorom TXA2 bol preukázaný inhibíciou agregácie krvných doštičiek a vazokonstrikcic.
A) Inhibícia agregácie krvných doštičiek indukovanej produktom U46619 [stabilný analóg TXA2 (9,11-dideoxy-1 lalfa,9-alfa-epoxymetanoprostaglandin F 2nlfa)J
Antagonistický účinok voči receptorom TXA2 bol preukázaný testom na agregáciou krvných doštičiek opísaný O.V.R. Bomom v Náture 1962, 194, 927-929, pri ktorom sa ako pokusné zviera používa morča. Týmto testom sa stanoví koncentrácia, ktorá z 50 % inhibuje agregáciu krvných doštičiek indukovanú produktom U46619; táto koncentrácia testovanej zlúčeniny je označovaná skratkou CI5o· Tieto koncentrácie zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v príkladovej časti v príklade 108.
B) Inhibícia vazokonstrikcie srdcovnice potkana indukovanej produktom U46619
Samcovia potkanov s telesnou hmotnosťou asi 300 g sa usmrtia a rýchlo sa nim odoberie hrudná aorta. Asi 1 cm dlhý fragment narezaný do špirály sa umiestni do nádobky obsahujúcej 20 ml živného média (Krebs-Henseleit) udržovaného na teplote 37 °C pod plynom s obsahom kyslíka (9 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého). Kontrakcie sa zaznamenávajú pomocou tenzometru. Po 45 minútach pokoja sa spustí supramaximálna kontrakcia pridaním analógu TXA2 (U46619: 142 nM) do živného prostredia. Piata sa zvyčajne dosiahne po 10 minútach kontaktu, pričom tento kontakt nepresiahne 25 minút. Pokoj počas 30 minút a početné prepláchnutia oddelia každú kontrakciu. Testované zlúčeniny sa pridajú 10 minút po U46619 a ponechajú 15 minút; na konci tohto časového úseku sa meria inhibícia. Inhibičná koncentrácia 50 (CI50) sa stanoví pre každú testovanú zlúčeninu použitím aspoň troch hrudných aort. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej príkladovej časti v príklade 108.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú tiež hypocholesterolemiantnú účinnosť v dôsledku ich účinku na biosyntézu cholesterolu napríklad inhibíciou HMC-CoA-reduktázu.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež účinnosť proti komplikáciám spojeným s diabetickou patológiou, zahrnujúcou neuropatie, nefropatie, retinopatie a šedý zákal očnej šošovky, spôsobený akumuláciou sorbitolu. Produkty podľa vynálezu bránia syntéze sorbitolu v dôsledku inhibície aldóza-reduktázy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú charakterizované absenciou toxickosti. Na ilustráciu je možné uviesť, že pre zlúčeninu z príkladu 20 robí letálna dávka pre potkanov s intravenózonu aplikáciou hodnotu vyššiu ako 150 mg/kg telesnej hmotnosti.
Vynález rovnako zahŕňa kompozície, ktoré obsahujú účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v kombinácii s farmakologicky prijateľným vehikulom. Tieto cicavcom aplikovateľné farmaceutické kompozície sú podávané perorálne, intravenózne, intrarteriálne, kutánne, intestinálne alebo vo forme aerosólu. Navyše majú nové zlúčeniny podľa vynálezu bez ohľadu na spôsob podania dlhodobú účinnosť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca budú vo forme farmaceutických prípravkov zmiešané s excipientmi, aromatizujúcimi látkami a farbivami, ktoré sú adekvátne na formulovanie napríklad tabliet, mikrokapsúl alebo nanokapsúl, zapúzdrených tabliet, želatínových toboliek, roztokov, injektovateľných kvapalín, čapíkov, aerosólov a krémov. Použitými excipientmi môžu byt napríklad mikrokryštalická celulóza, laktóza, polyvidón, nátriumglykolát škrobu, talk a stearát horečnatý. Excipienty môžu mať lipozomálnu, mikrokapsulovú alebo nanokapsulovú formu, pričom v tomto prípade ide napríklad o polyalkylkyanoakryláty alebo fosfolipidy. Zapuzdrenie tabliet môže byt vykonané pomocou zvyčajných prísad, medzi ktoré napríklad patrí hydroxypropylmetylcelulóza, rôzne akrylové polyméry, propylénglykol a oxid titaničitý.
Prípravky na perorálne podanie môžu obsahovať umelé aromatizujúce prísady a sladidlá, ako je napríklad cukor a aspartám. Injektovateľné prípravky budú formulované pri použití vody, ktorá bude obsahovať stabilizačné a solubilizačné činidlá, ako je napríklad chlorid sodný, manitol a sorbitol, a/alebo tlmivé roztoky nevyhnutné pre injektovateľné roztoky.
Prípravky aplikovateľné ako čapíky budú obsahovať excipienty, akými sú polosyntetické glyceridy.
Prípravky aplikovateľné konkrétne ako krémy budú popri ostatných prísadách obsahovať tiež neionogénné povrchovo aktívne látky.
Prípravky aplikovateľné vo forme aerosólu môžu byť formulované z mikronizovanej účinnej látky združenej s povrchovo aktívnou látkou, ako je sorbitantrioleát, v nosnom plyne, akým je CFC 11 a CFC 12.
Zlúčeniny podľa vynálezu silne inhibujú biologické aktivity TXA2 tým, že majú antagonistický účinok voči receptorom TXA2. Tieto zlúčeniny môžu byť preto použité na liečbu alebo profylaxiu ischemických ochorení (akými sú infarkt myokardu, srdcová angína, trombóza), cerebrovaskuláme ochorenia (akými sú prechodný ischemický záchvat migréna, cerebrálna hemoragia, mozgová mŕtvica), periférnych vaskulámych ochorení a ochorení vyvolaných porušením rovnovážnej hladiny lipidov (akými sú ateroskleróza, kapilárna konvulzia, poruchy periférneho obehu, hypertenzia, potrat, diabetická nefŕopatia, retinopatia, menštruačné problémy, pľúcna embólia), alergických a zápalových ochorení (akými sú astma, bronchitída, zápal pľúc, syndróm respiračnej nedostatočnosti, alergický šok, žalúdočné vredy, glomerulonefróza, zdĺhavá forma tuberkulózy kože a hydronefritída).
Zlúčenina podľa vynálezu môžu byť použité proti tvorbe trombov napríklad pri mimotelový krvnom obehu, pri profylaxii alebo liečbe perí- a post-operačných trombotických komplikáciách, nasledujúcich po transplantáciách orgánov, po stavoch vyvolaných nefrotoxickosťou cyklosporínu, po aorto-koronámych premosteniach, po angioplastii, po endarterektómii po trombolýzc alebo pri sekundárnych účinkoch neutralizácie heparínu protamínom.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť rovnako použité v kombinácii s hocijakými inými terapeuticky použiteľnými látkami, akými sú napríklad trombolitika (streptokináza, urokináza, aktivátory plasminogénu...), inhibítory fosfodiesteráz, stabilné analógy prostacyklínu, inhibítory cyklooxygenázy, inhibítory tromboxan-syntetázy, antikoagulačné prostriedky (antivitaminika K, heparíny, nízkomolekulárne heparíny), periférne a centrálne vazodilatátory, antagonisty receptorov S2 serotonínu, antihistaminíka, antagonisty PAF-aceteru a aktivátory draselných kanálikov.
Denné dávky účinnej látky podávanej naraz alebo v niekoľkých čiastkových dávkach budú robiť 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený konkrétnymi príkladmi jeho rozpracovania, ktoré však majú len ilustratívny charakter a vlastný rozsah vynálezu, vymedzený formuláciou patentových nárokov v žiadnom ohľade neobmedzujú.
V uvedených nukleárnych magnetickorezonančných spektrách boli použité nasledujúce skratky:
s = singlet d = dublet t = triplet q = kvadruplet a m = komplexné maximum, chemické posuny sú vyjadrené v ppm. Analýzy vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou boli uskutočnené na stĺpci Spherisorbu 5 pm s dĺžkou 15 cm a priemerom 0,46 cm, ktorého charakter je indikovaný nasledujúcimi skratkami: Si pre silikagél a ODS-2 pre koncovo blokovanú („endcapped“) inverznú fázu C-18. Použitou mobilnou fázou na stĺpci silikagélu je zmes hexánu a etylacetátu vo vzájomných pomeroch upresnených v každom konkrétnom prípade; na stĺpci ODS-2 sa používa zmes metanol-vodakyselina octová v pomere 57:43:0701, Použitý prietok je 1 ml/minútu a detekcia sa vykonáva spektrofotometricky pri 254 nm. Časy retencie (TR) sú vyjadrené v minútach.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/atnino/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a Efyl-4-/(2-hydroxyiminocyklopentyl)mefyl/benzénacetát
Suspenzia 10 g (0,004 molu) kyseliny 4-/(2-hydroxyiminocyklopentyl)metyl/benzénoctovej (pripravenej postupom opísaným A. Teradom et al., J. Med. Chem. (1984) 27, 212-5) v 70 ml absolútneho etanolu sa nasýti plynným chlorovodíkom, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržuje asi na 10 °C chladením v kúpeli ľadu a soľou. Po nasýtení sa získaný roztok mieša pri teplote okolia počas jednej hodiny a potom sa zahustí za vákua do sucha. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a postupne premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí, pričom sa ako zvyšok získa čiastočne vykryštalizovaný hnedý hutný olej, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 11,05 g (99,5%), Infračervené spektrum (film): v(N-OH) = 3250 cm1, , (C=O)= 1725 cm1,
Nukleárne magentickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,2 (3H,t,J=6,75Hz), l,6-3,2(9H,m), 3,5(2H,s), 4,l(2H,q,J=6,75Hz), 7,l(4H,s), 9,0(lH,s, šir. vymen.s. CFjCOOD).
Rovnako je možné použiť aj inú metódu: zmes 5,8 g kyseliny 4-/(2-hydroxyiminocyklopentyl)mefyl/benzénoctovej, 4,1 ml etanolu (98°) a dvoch kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej v 20 ml toluénu sa zahrieva na teplotu varu počas 6 hodín v reaktore, ku ktorému je v hornej časti pripojený Dean-Starkov separátor. Po ochladení sa toluénová fáza premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí. Získaný produkt má formu žltého oleja.
Stupeň b
Etyl-4-/(2-aminocyklopentyl)mety 1/benzénacetát (cis + trans)
Do autoklávu sa predloží roztok 75,1 g (0,27 molu) etyl4/(2-hydroxyiminocyklopenfyl)metyl/benzénacetátu v 800 ml absolútneho etanolu, nasýtený amoniakom a potom sa do tohto roztoku pridá asi 37,5 g Raney niklu vo vode. Získaná zmes sa potom mieša pod vodíkovou atmosférou za tlaku 8 MPa pri teplote 80 °C počas 4 hodín. Po ochladení sa hydrogenačný katalyzátor odfiltruje a premyje etanolom. Filtrát sa potom zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa ako zvyšok získa oranžový olej, ktorý počas státia kryštalizuje a ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 69,3 g (98,3 %),
Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3300 cm’1, (C=O) = 1715 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,2 (3H,t,J=6,75Hz), l,5(2H,m), l,6-3,25(10H,m,z toho 2H vymeň. CF3CO2D), 3,55(2H,s), 4,l(2H,q,J=6,75Hz), 7,l(4H,s),
Táto zlúčenina môže byť rovnako získaná hydrogenáciou za mierneho tlaku (0,3 MPa) pri teplote 25 °C.
Stupeň c Etyl-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Zmes 2,25 g (8,6 mmolov) amínu, pripraveného v stupni b príkladu 1, 1,45 ml (10,3 mmolov) trietylamínu a 70 ml metylénchloridu sa na kúpeli ľadu a vody ochladí na teplotu 10 °C.
Do takto ochladenej zmesi sa potom počas 3 minút po kvapkách pridá roztok 1,9 g (9 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 5 ml éteru. Teplota získanej zmesi sa potom ponechá vystúpiť na teplotu okolia, táto zmes sa mieša pri tejto teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do 150 g zmesi ľadu a vody a okyslí sa na hodnotu pH 1 pridaním 6N kyseliny chlorovodíkovej za miešania. Metylénchlorid sa dekantuje a zvyšok sa opäť extrahuje 100 ml metylénchloridu. Zlúčené organické fázy sa premyjú vodou a potom vysušia nad síranom sodným a zahustia sa. Získaný žltý olej sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 5 : 1. Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa svetložltý olej, ktorý pomaly kryštalizuje.
Výťažok: 3,35 g (89,3 %), Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3250 cm1, (C=O) = 1725 cm1, (SO2)= 1320 cm1, (SO2)= 1150 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,2 (3H,t,J=6,75Hz), l,15-l,9(6H,m), l,9-3,9(4H,m), 3,6 (2H,s) 4,15(2H,q,J=6,75Hz), 5,4(lH,dd,J=8,25Hz,vymen. v D2O),
7,0(4H,m), 7,4(2H,m), 7,8(2H,m), vysokotlaková kvapalinová chromatografia (silikagél, elučná sústava: zmes hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 8:1): tR= 14,1 (42%), 16,0(58%).
Stupeň d
Kyselina trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Do roztoku 95,25 g (0,218 molu) etylesteru, pripraveného v stupni c príkladu 1, a 1200 ml etanolu ((98°) sa pridá
24,4 g (0,435 molu) hydroxidu draselného rozpusteného v 360 ml vody. Získaná zmes sa potom mieša počas 3 hodín pri teplote 40 °C. Etanol sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie vodou a premyje etylacetátom. Vodná fáza sa okyslí za chladu na pH 1 pridaním potrebného množstva 6N kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa vyberie etylacetátom. Táto organická fáza sa premyje vodou až do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným a zahustí za vákua. Týmto spôsobom sa získa krémovo zafarbený pevný produkt, ktorý sa štyrikrát prekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa po poslednom prekryštalizovaní získa izomér trans vo forme bielych zrniek. Výťažok uvedeného krémového produktu robí 75,9 g.
Výťažok bielych zrniek: 11 g (12,4 %),
Teplota topenia: 164-165 °C.
Po spracovaní materského lúhu sa získa ďalší podiel (1,2 g) produktu s rovnakou čistotou.
Celkový výťažok: 13,9 %, Elementárna analýza: C2oH22C1N04S (mol.hm.=407,912) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86 nájdené 58,75 5,30 8,74 3,47 7,73
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm'1, (C=O) = 1690 cm1, (SO2)= 1320 cm1, (SO2) = 1150 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) 1,15-1,9(6H,m),
1,9-2,05(1 H,m),)
2,3(lH,m,JH-Hgem.=13Hz), 2,8(1 H,m, JH-Hgem.=13 Hz), 3,3(lH,m,JCH-N-7.8Hz), 3,6(2H,s), 6,7(lH,d,JNH-CH-7,8Hz, vymeň, s CF3COOD), 7,0-7,l(2H,m),
7,15-7,25(2H,m),
7,55-7,65(2H,m), 7,8-7,9(2H,m), 10,55(lH,s,vymen.s CF3COOD), vysokotlaková kvapalinová chromatografia (ODS-2):tR = 30,15 (100%), po rekryštalizácii tR = 27,0 a 30,0; obidva tieto piky s rovnakou intenzitou zodpovedajú izomérom cis a trans.
Príklad 2 Trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénacetát sodný
Do suspenzie 3,9 g (9,6 mmolov) kyseliny trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénoctovej v 50 ml destilovanej vody sa pridá 0,38 g (9,6 mmolov) hydroxidu sodného rozpusteného v 30 ml destilovanej vody. Táto zmes sa potom zahrieva na vodnom kúpeli na teplotu 50 °C až do okamihu, keď sa dosiahne úplné rozpustenie pevného podielu a potom sa zmes prefiltruje a uloží počas niekoľkých hodín do chladničky. Vylúčená biela zrazenina sa odfiltruje a premyje destilovanou vodou. Zvyšná voda sa odstráni azeotropnou destiláciou a toluénom. Získaný produkt sa prekryštalizuje z destilovanej vody. Týmto spôsobom sa získa pevný produkt.
Výťažok: 57,0
Teplota topenia: 212 až 214 °C,
Elementárna analýza: C2oH21ClNNa04S (mol.hm. = 429,894) C(%) H(%) Cl(%) N(%) Na(%) S(%) vypočítané 55,88 4,92 8,25 3,26 5,35 7,46
SK 281184 Β6 nájdené 55,67 5,02 8,31 3,16 5,50 6,99
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3260 cm1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2) = 1140 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 0,7-l,6(6H,m),
1.6- 2,4(3H,m),
2.6- 3,7(2H,m,z ktorých 1H vymeň, s CF3COOD), 3,2(2H,s),
6.7- 7,35(4H,m),
7.6- 8,1(4H,m), vysokotlaková kvapalinová chromatografia (ODS-2): 1 jediný pík, ktorý má tR rovnaký ako pri produkte zo stupňa d príkladu 1
Príklad 3
Kyselina cis-4-//2-//(4-chlórfeny)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Z materského lúhu prvej rekryštalizácie produktu zo stupňa d príkladu 1 a vysolením izoméru trans v zmesi etylacetátu a hexánu sa izoluje 1,1 g čistého izoméru cis vo forme bieleho pevného produktu. Teplota topenia: 142 až 145 °C, Elementárna analýza: C2oH22C1N04S (mol.hmotn.=407,912) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86 nájdené 58,80 5,56 8,90 3,41 7,70
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3230 cm'1, (C=O) = 1690 cm1, (SO2) = 1315 cm'1, (SO2)= 1150 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) l,15-l,85(6H,m), 2,05-2,25(1 H,m) 2,35(1 H,m), 2,8(1 H,m), 3,6(2H,s) 3,7(lH,mJCH-NH-8,7Hz), 6,6(lH,d,JNH-CH-8,7Hz, vymen.s CFjCOOD), 7,0-7,1(2H,m),
7,15-7,25(2H,m),
7.6- 7,7(2H,m), 7,85-7,95(2H,tn),
9,5-10,4(lH,s, šir., vymeň, v CF3COOD), vysokotlaková kvapalinová chromatografia (ODS-2): tR = 25,2 (99,4
- izomér cis),
28,2 (0,6 %),
- izomér trans).
Príklad 4
Kyselina trans-4-//2-//(4-fluórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a Etyl-4-//2-//(4-íluórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénacetát (cis + trans)
Tento produkt sa získa postupom podľa stupňa c príkladu 1 z 5,9 g (22,6 mmolov) etyl-4-/(2-aminocyklopentyl)metyl/benzénacetátu, pripraveného v stupni b príkladu 1 a 4,6 g (23,6 mmolov) 4-fluórbenzénsulfonylchloridu v prítomnosti 3,7 ml (26,7 mmolov) trietylamínu v 190 ml zmesi dichlórmetánu a éteru v objemovom pomere 8,5 ; 1. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote okolia. Prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4 : 1 sa získa produkt vo forme žltého oleja. Výťažok: 5,1 g (53,7%), Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3250 cm', (0=0)=1715 011-1.
(SO2) = 1325 cm1, (SO2)= 1150 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,3(3H,t,J=6,75Hz), l,0-l,9(6H,m), l,9-3,5(4H,m), 3,6(2H,d), 4,15(2H,q,J=6,75Hz), 5,2(lH,dd,J=8,25Hz,vymen. s CFjCOOD),
6.8- 7,4(4H,m),
7.5- 8,0(4H,m), vysokotlaková kvapalinová chromatografia (silikagél, elučná sústava: zmes hexánu a etylacetátu v objemovom pomere (4 : 1) tR = 6,05(41,8%),
6,6 (58,2 %),.
Stupeň b
Kyselina trans-4-//2-//(4-fluórfenyl)sulfonyl/amino/' cyklopenty 1/mety 1/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 1, pričom sa vychádza z 4,5 g (10,7 mmolov) etylesteru získaného v stupni a príklade 4 a 1,2 g (21,4 mmolov) hydroxidu draselného v zmesi etanolu a vody. Po niekoľkých rekryštalizáciách zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,3 g (7,1 %),
Teplota topenia: 145 až 148 °C,
Elementárna analýza: C2oH22FN04S (mol.hmotn.=391,457) C(%) H(%) F(%) N(%) S(%) vypočítané 61,37 5,66 4,85 3,58 8,19 nájdené 61,37 5,67 4,93 3,57 8,24
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm·1, (C=O) = 1685 cm'1, (SO2)= 1320 cm’1, (SO2)=1150cm·1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 0,8-l,6(6H,m),
1.6- 2,4(3H,m),
2.4- 3,7(2H,m, z ktoiých 1H vymeň. CF3COOD) 3,5(2H,s),
6.8- 7,3(4H,m),
7.4- 8,1(5H,m z ktorých 1H vymeň, v CF3COOD), vysokotlaková kvapalinová chromatografia (ODS-2): tR = 17,1 (0,9
- izomér cis),
18,8 (99,1 %),
- izomér trans).
Príklad 5
Kyselina trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/mety 1/benzénoctová
SK 281184 Β6
Stupeň a N-(2-brómcyklopentyl)-4-chlórbenzénsulfónamid
Do zmesi 128 g (0,67 molu) 4-chlórbenzénsulfónamidu a 400 g (2,5 molov) brómu sa za intenzívneho miešania počas 30 minút po kvapkách pridá roztok (20%, 270 ml, 1,80 molu) hydroxidu sodného. Počas tohto prídavku sa teplota reakčnej zmesi udržuje na 5 °C chladením na kúpeli ľadu a vody. Reakčné prostredie sa potom mieša počas 30 minút pri teplote okolia a potom sa vylúčená žltooranžová zrazenina odfiltruje. Po premytí vodou sa získa pevný žltý produkt s teplotou topenia 104 až 108 °C (teplota topenia = = 102 °C podľa R. R. Baxtera a F. D. Chattawaya, J. Chem. Soc. (1915) 1814-23), ktorý sa vyberie 600 ml vlažného chloroformu. Zvyšná voda sa dekantuje. Táto chloroformová fáza sa počas 45 minút po kvapkách pridá do 235 ml (2,67 molov) cyklopenténu udržovanému na teplote 5 °C. Získaný roztok sa potom mieša pri teplote okolia počas 22 hodín, premyje sa vodou, vysuší síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu a hexánu. Týmto spôsobom sa získa biely pevný produkt. Výťažok: 140,2 g (62 %), Teplota topenia: 113-118 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3240 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,25-2,5(6H,m),
3,7(1 H,m), 4,l(lH,m), 5,3(lH,d,J=6,75Hz,vymen. v CF3COOD), 7,35-7,7(2H,m),
7.7- 8,05(2H,m).
Stupeň b 6-/(4-chlórfenyl)sulfonyl/-6-azabicyklo/3.1 0/hexán
Suspenzia 140 g (0,413 molu) produktu pripraveného v stupni a príkladu 5, v 670 ml etanolu sa zahrieva až k dosiahnutiu rozpustenia pevného podielu. Potom sa do získaného roztoku rýchlo pridá 20% vodný roztok hydroxidu sodného (80,5 ml, 0,537 molu). Reakčná zmes sa potom za miešania nechá vychladnúť na teplotu okolia a potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí za vákua. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného činidla tvoreného zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1a potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 54 g (50,8 %), Teplota topenia: 75 až 76 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(SO2) = 1310 cm'1, (SO2)= 1150 cm'1, (NH) = 3240 cm Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 1 l,3-2,3(6H,m),
3,4(2H,s),
7,3-7,6(2H,m),
7.7- 8,0(2H,m).
Stupeň c Trans-4-chlór-N-/2-/(fenyl)metyl/cyklopentyl/benzénsulfónamid
Do roztoku 0,27 molu fenylmetylmagnéziumchloridu (pripraveného z 6,7 g horčíkových triesok a 31,5 ml chlórmetylbenzénu v 105 ml bezvodého éteru), udržovaného na teplote 0 °C sa pod prúdom dusíka po kvapkách pridá
35,3 g (0,137 molu) zlúčeniny, pripravenej v stupni b prí kladu 5 a rozpustenej v 300 ml bezvodého éteru. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 20 °C počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu 0 °C sa prebytok horčíka rozloží pridaním 210 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Po rozpustení vytvorenej bielej anorganickej zrazeniny v nasýtenom vodnom roztoku chloridu sodného sa vykoná dvojnásobná extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahusti, pričom sa ako zvyšok získa olej, ktorý po rozotrení v hexáne poskytne biely pevný produkt, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 30,5 g (63,7 %), Teplota topenia: 66 až 68 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3260 cm 1, (SO2) = 1320 cm'1, (SO2) = 1150 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 0,9-2,3 (7H,m),
2,35-2,95(2H,m),
3,2(lH,m), 4,9(lH,d,J=6,75Hz,vymen. v CF3COOD),
6.8- 7,5(7H,m),
7,6-7,9(2H,m).
Stupeň d Trans-N-/2-/(4-acetylfenyl)metyl/cyklopentyl/-4-chlórbenzénsulfónamid
Do zmesi 30,5 g (87 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 5 a 690 ml dichlórmetánu, udržovanej pri teplote medzi -30 a -20 °C, sa pridá 15 g (191 mmolov) acetylchloridu a potom po častiach a počas jednej hodiny 46,4 g (348 mmolov) bezvodého chloridu hlinitého. Oranžová reakčná zmes sa udržuje na teplote -30 °C počas 3,5 hodiny a potom sa naleje do zmesi ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 10:1a potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt vo forme hnedožltého oleja.
Výťažok: 14,8 g (43,5 %), Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3250 cm'1, (CO) = 1660 cm'1, (SO2)= 1320 cm'1, (SO2)= 1150 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 0,8-2, l(7H,m),
2,l-2,95(2H,m), 2,55(3H,s), 3,2(1 H,m), 5,2(lH,d,J=8,25Hz vymeň, s CFjCOOD),
6.8- 8,0(8H,m).
Stupeň e Trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénacetát metylnatý
Do zmesi 14,8 g (38 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 5, 18 ml metanolu a 90 ml dichíórmetánu, udržovanej na teplote 0 °C sa pod prúdom dusíka po kvapkách pridá 18,7 ml (152 mmolov) eterátu fluoridu boritého. Táto zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote okolia a po tom sa do nej naraz pridá suspenzia 17,5 g (39,5 mmolov) octanu olovičitého v 105 ml benzénu, udržovaná na teplote 10 °C, pričom uvedený prídavok sa vykonáva pod atmosférou dusíka. Oranžová reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 22 hodín, naleje sa na ľad a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí, pričom sa získa lej, ktorý po roztrení v hexáne poskytne béžový pevný produkt, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 13,2 g (82,5 %), Teplota topenia: 80 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3200 cm1, (C=O) = 1690 cm'1, (SO2) = 1320 cm1, (SO2)=1150cm-1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 0,9-2,2(7H,m),
2.3- 2,9(2H,m), 3,0-3,4(lH,m), 3,6(2H,s), 3,65(3H,s), 5,0(lH,d,J=8,25,vymen.v CFjCOOD),
6,8-7,25(4H,m)
7.3- 7,5(211,m),
7,6-7,9(2H,m), vysokotlaková kvapalinová chromatografia (silikagél, elučná sústava: zmes hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 8 : 1) tR=l9,0 (1 jediný pík).
Stupeň f
Kyselina trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Zmes 3,5 g (62,5 mmolov) hydroxidu draselného vo forme kôstok v 120 ml vody a 13,3 g (31 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 5 a rozpustenej v 300 ml etanolu, sa mieša pri teplote 40 °C počas dvoch hodín. Etanol sa potom zahustí pri zníženom tlaku a zvyšná vodná fáza sa premyje éterom. Okyslením vodnej fázy sa vylúči béžová zrazenina, ktorá po odfarbení na aktívnom uhlí a rekryštalizácii z toluénu a potom z etylacetátu poskytne produkt vo forme bielych zrniek, ktoré majú všetky fyzikálne, spektrálne a chromatografické vlastnosti produktu, opísaného v stupni d príkladu 1.
Príklad 6 Kyselina trans-4-//2-//(fenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a 6-(fenylsulfonyl)-6-azabicyklo/3.1.0/hexán
Roztok 93 g (0,306 molov) N-(DL-trans-2-brómcyklopentyljbenzénsulfónamidu (pripraveného postupom opísaným Y. Uenom et al., Chem. Phatm. Bull. (1967) 15, 1328-30), 610 ml acetónu a 61 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 minút a potom sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Po zahustení pri zníženom tlaku sa zvyšok vyberie vodou a extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje vodou a vysuší nad síranom sodným, potom sa zahustí za vákua, pričom sa ako zvyšok získa svetložltý olej, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 67,5 g (99%).
Frakcie tohto produktu sa chromatograficky prečistia na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexá nu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1) a potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa bezfarbý olej.
Teplota varu (0,5): 137-139 °C, Elementárna analýza: CnH13NO2S (mol.hm.=223,29)
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané 59,17 5,87 6,27 14,36 nájdené 59,47 5,88 6,16 14,37
Infračervené spektrum (film): v(SO2)= 1310 cm', (SO2)= 1150 cm·1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,0-2,35(6H,m) 3,4(2H,s) 7,25-7,75(3H,m)
7,75-8,2(2H,m).
Stupeň b Trans-N-/2-/(renyl)metyl/cyklopentyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 5, pričom sa vychádza z 1,65 molu fenylmetylmagnéziumchloridu a
184.3 g (0,825 molu) zlúčeniny, pripravenej v stupni a príkladu 6, v 2250 ml bezvodého éteru. Týmto spôsobom sa získa pevný biely produkt, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Teplota topenia: 96-98 °C, Elementárna analýza: C|8H2iNO2S (mol.hm.=315,43)
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané 68,54 6,71 4,44 10,16 nájdené 68,69 6,74 4,33 10,13
Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3210 cm’1, (SO2)= 1310 cm’1, (SO2)= 1140 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,0-2,3(7H,m),
2.3- 2,8(2H,m), -
3,l-3,5(lH,m),) 4,9(lH,d,J=7,5 vymen.v CFjCOOD), 6,85-7,35(5H,m),
7.4- 7,65(3H,m)
7,7-8,0(2H,m).
Stupeň c Trans-N-/2-/4-acetylfenyl)metyl/cyklopcntyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 5, pričom sa vychádza z 13,2 g (41,8 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 6, 6,5 ml (91,9 mmolov) acetylchloridu,
22.3 g (167 mmolov) bezvodého chloridu hlinitého v 330 ml 1,2-dichlóretánu. Zmes sa mieša 4,5 hodiny pri teplote -20 °C. Produkt sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1, potom sa z príslušnej frakcie eluátu získa svetložltý pevný produkt. Teplota topenia: 90-92 °C
Elementárna analýza: C20H2jNO3S (mol.hm.=357,468 C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané 67,20 6,49 3,92 8,97 nájdené 67,40 6,34 3,97 9,29
Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3250 cm1, (C=O) = 1660 cm’1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2) = 1150 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)0,75-l,9(7H,m),
1,9-2,9(2H,m),
2,5(3H,s),
2,95-3,4(1 H,m), 5,35(lH,d,J=8,25Hz, vymen.v CF3COOD),
6,7-7,25(2H,m), 7,35-8,l(7H,m).
Stupeň d Metyl-trans-4-//2-//(fenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Do zmesi 12,9 g (36 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 6, 110 ml metanolu a 18 ml kyseliny chloristej (70%), sa po častiach pridá 19,2 g (43,2 mmolov) trihydrátu dusičnanu tálitého. Po 25 hodinovom miešaní pri okolitej teplote sa vylúčená zrazenina odfiltruje a premyje metanolom. Filtrát sa potom zriedi vodou a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1a potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa pevný béžový produkt.
Výťažok: 7,4 g (53,2 %), Teplota topenia: 88-90 °C Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3205 cm'', (C=O)= 1695 cm ', (SO2) = 1320 cm ', (SO2) = 1150 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,0-2,2(7H,m),
2.2- 2,9(2H,m), 3,0-3,4(1 H,m), 3,5(2H,s), 3,6(3H,s), 5,05(lH,d,J=7,5Hz, vymen.v CF3COOD),
6,75-7,25(4H,m),
7.3- 7,6(3H,m), 7,65-7,9(2H,m).
Rovnaký produkt sa získa oxidáciou zlúčeniny zo stupňa c príkladu 6 octanom olovičitým za podmienok opísaných v stupni e príkladu 5 a následným chromatografickým prečistením na stĺpci silikagélu. Po ďalšej rekryštalizácii zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa pevný biely produkt. Teplota topenia: 91-93 °C,
Elementárna analýza: C2iH25NO4S (mol.hm.=387,494)
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané 65,09 6,50 3,61 8,27 nájdené 65,18 6,53 3,58 8,20
Stupeň e
Kyselina trans-4-//2-//(fenyl)sulofhyl/amino/cyklopenty 1/mety 1/benzénocto vá
Postupuje sa rovnako ako v stupni f príkladu 5, pričom sa vychádza z 4,6 g (11,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 6 a 1,3 g-(23,2 mmolov) hydroxidu draselného v zmesi etanolu a vody. Po rekryštalizácii z toluénu sa získa lámavý biely produkt.
Výťažok: 3,4 g (77,3%), Teplota topenia: 118-120 °C Elementárna analýza: C20H23NO4S (mol.hm.=373,467)
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané 64,32 6,21 3,75 8,58 nájdené 64,67 6,18 3,74 8,69
Infračervené spektrom (KBr): v(NH) = 3250 cm', (C=O) = 1680 cm'1, (SO2)= 1315 cm'1, (SO2)= 1145 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 0,75-l,7(7H,m),
1,7-2,3(2H,m),
3,l-3,35(lH,m),
3,5(2H,s),
6,65-7,4(4H,m),
7,4-8,l(6H,mztoho IH, vymen.v CF3COOD), 12,2(1 H,s, vymeň, v CF3COOD), vysokotlaková kvapalinová chromatografia (ODS-2): tR = 17,65 (1 jediný pík).
Príklad 7
Kyselina trans-4-//2-//(4-metyl fenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/mety 1/benzénocto vá
Stupeň a T rans-4-metyl-N-/2/(fenyl)metyl/cyklopentyl/benzénsulfonamid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 5c, pričom sa vychádza z 0,3 molu fenylmetylmagnéziumchloridu a 35 g (0,147 molu) 6-/(4-metylfenyl)sulfonyl/-6-azabicyklo/3.1.0/hexánu (pripraveného postupom opísaným L. S. Hegedusom a J. M. McKearinom v J. Am. Chem Soc. (1982) 104, 2444-51, avšak získaného vo forme pevného produktu s výťažkom 70,2 % a teplotou topenia 70 °C) v 500 ml bezvodého éteru. Týmto spôsobom sa získa biely pevný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. Výťažok: 40,1 g (83,0%), Teplota topenia: 73 až 78 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3240 cm1, (SO2) = 1320 cm’1, (SO2) = H40 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 0,75-2,85(9H,m),
2,4(3H,s),
3,0-3,45(1 H,m), 5,l(lH,d,J=7,5Hz, vymen.v CF3COOD),
6,75-7,4(7H,m),
7,55-7,9(2H,m).
Stupeň b Trans-N-/2-/(4-acetylfenyl)metyl/cyklopentyl/-4-metylbenzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 5d, pričom sa vychádza z 10 g (30,3 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 7, 4,7 ml (66 mmolov) acetylchloridu, 16,2 g (122 mmolov) bezvodého chloridu hlinitého v 240 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote -30 °C až -20 °C. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučného činidla tvoreného zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4 : 1 sa z príslušnej frakcie eluátu získa olej, ktorý čiastočne vykryštalizuje.
Výťažok: 4,7 g (42,0 %), Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3250 cm', (C=O) = 1660 cm1, (SO2) = 1320 cm’1, (SO2) = 1140 ctn‘,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)0,65-3,6(10H,m),
2,4(3H,s), 2,55(3H,s), 5,3(1 H,d,J=7,5Hz, vymeň, v CF3COOD),
6,9-7,4(4H,m),
7,55-8,05(4H,m).
Stupeň c Metyl-trans-4-//2-//(4-metylfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 4,7 g (12,6 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 7, 6 ml metanolu 6,2 g (50,4 mmolov) eterátu fluoridu boritého v 30 ml dichlórmetánu a potom 5,8 g (13,1 mmolov) octanu olovičitého v 35 ml benzénu. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4 : 1 sa z príslušnej frakcie eluátu získa svetložltý olej. Výťažok: 2,7 g (54,0 %), Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3240 cm1, (C=O)= 1710 cm'1, (SO2) = 1310 cm'1, (SO2)= 1140 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)0,9-3,4(10H,m),
2,4(3H,s), 3,6(2H,s), 3,7(3H,s), 4,8(lH,d,J=7Hz,vymen.v CFjCOOD),
6.8- 7,4(6H,m),
7,6-7,85(2H,m)..
Stupeň d
Kyselina trans-4-//2-//(4-metylfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni f príkladu 5, pričom sa vychádza z 2,7 g (6,7 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 7 a 0,75 g (13,4 mmolov) kôstkového hydroxidu draselného v zmesi etanolu a vody. Po prekryštalizovaní z toluénu sa získa pevný produkt. Výťažok: 0,6 g (23,1 %), Teplota topenia: 134-135 °C, Elementárna analýza: C^IfeNCLS (mol.hm.=387,494) C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané 65,09 6,50 3,61 8,27 nájdené 65,53 6,55 3,61 8,17
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm1, (C=O)= 1690 cm’1, (SO2)= 1320 cm’1, (SO2) = 1145 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 1,0-2,25(8H,m),
2,4(3H,s),
2,75-3,4(2H,m), 3,5(2H,s),
6.8- 8,0(6H,m), 8,0-8,5(3H,m z toho 1H, vymen.v CF3COOD), 12,3(lH,šir. s, vymeň., v CF3COOD), vysokotlaková kvapalinová chromatografia(ODS-2): tR = 33,5 (1 jediný pík).
Príklad 8 Etyl-trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Stupeň a Etyl-trans-4-/(2-aminocyklopentyl)metyl/benzénacetát
Do zmesi 2,6 g (21 mmolov) naftalénu a 20 ml 1,2-dimetoxyetánu sa pod prúdom dusíka pridá 0,5 g (21 mmolov) sodíka. Po jednohodinovom miešaní pri teplote 20 °C sa počas jednej hodiny pridá po kvapkách pri teplote okolia roztok 2 g (5,2 mmolov) metyl-trans-4-//2-//(fenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénacetátu v 20 ml 1,2-dimetoxyetánu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote 20 °C sa potom po kvapkách pridá 40 ml vody a zmes sa premyje etylacetátom. Vodná fáza sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a premyje etylacetátom, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa vyberie 50 ml absolútneho etanolu a získaná biela suspenzia sa nasýti pri teplote 0 °C plynným chlorovodíkom. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote 20 °C sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku, vyberie vodou, zalkalizuje hydroxidom amónnym a extrahuje etylacetátom. Táto organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a zahusti, pričom sa ako zvyšok získa čiastočne vykryštalizovaný hnedý olej, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 0,5 g (39,3 %), Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3230 cm’1, (C=O)= 1710 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,2(3H,t,J=6,75Hz), l,4-3,2(12H,m,2H vymeň, v D2O), 3,55(2H,s), 4,l(2H,q,J=6,75Hz), 7,l(4H,s).
Stupeň b Etyl-trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 1, pričom sa vychádza z 0,5 g (1,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 8, 0,25 g (2,5 mmolov) trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu a 0,4 g (1,9 mmolov) 4-chlórbcnzénsulfonylchloridu v 15 ml éteru. Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote 20 °C. Týmto spôsobom sa získa požadovaný produkt vo forme hustého oleja. Výťažok: 0,6 g (72,3 %), Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3260 cm1, (C=O)= 1720 cm1, (SO2)= 1325 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,2(3H,t,J=6,75Hz),
1.2- 3,4(10J,m),
3,55(2Hs,), 4,l(2H,q,J=6,75Hz), 4,9(lH,d,J=7,5Hz, vymen.v D2O),
6,8-7,25(4H,m),
7.3- 7,7,5(2H,m),
7,6-7,85(2H,m).
Príklad 9
Kyselina 4-/2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyloxy/bcnzénoctová
SK 281184 Β6
Stupeň a Etyl-4-/2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyloxy/benzénacetát
Zmes 2,5 g (15 mmolov) metyl-4-hydroxybenzénacetátu, 4 g (30 mmolov) uhličitanu draselného a 30 ml dimetylformamidu sa zahreje na teplotu 80 °C. Do takto ohriatej zmesi sa potom pridá po kvapkách roztok 5 g (14,8 mmolov) N-(2-brómcyklopentyl)-4chlórbenzénsulfónamidu, pripraveného v stupni a príkladu 5, v 50 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 80 °C. Po ochladení sa prítomný pevný podiel odfiltruje a premyje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok po zahustení sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy-tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1, pričom sa z príslušnej frakcie eluátu získa požadovaný produkt vo forme žltej kvapaliny. Výťažok: 6,2, g (99,5 %), Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3250 cm'1, (C=O)= 1710 cm’1, (SO2) = 1320 cm1, (SO2)=1150cm·',
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,0-2,35(6H,m),
2,75-3,4(lH,m), 3,55(2H,s), 3,7(3H,s),
4.5- 4,9(lH,m),
5.2- 5,7(1 H,m, vymeň, v CF3COOD),
6.5- 7,6(6H,m),
7.6- 7,95 (2H,m).
Stupeň b
Kyselina 4-/2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyloxy/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu I, pričom sa vychádza z 6,2 g (14,6 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 9, v 60 ml etanolu a 1,6 g (28,6 mmolov) hydroxidu draselného v 15 ml vody. Po rekryštalizácii z toluénu sa získa požadovaný produkt vo forme bieleho lámavého produktu. Výťažok: 1,6 g (27,1 %), Teplota topenia: 136-139 °C
Elementárna analýza: C19H2oN04S (mol.hm.=409,884)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 55,68 4,92 8,65 3,42 7,82 nájdené 55,80 5,01 8,95 3,37 7,94
Infračervené spektrum: v(NH) = 3280 cm1, (C=O)= 1690 cm1, (SO2) = 1315 cm1, (SO2) = 1140 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) 1,1 -2,35(6H,m),
3.2- 3,8(1 H,m),
3,5(2H,s),
4.3- 4,65(lH,m), 6,0-6,9(3H,m z toho 1H, vymen.v CF3COOD), 7,0-7,25(2H,m),
7.3- 7,6(2H,m),
7.7- 7,9(2H,m),
10,0-10,9(lH,šir.s. vymen.v CF3COOD), vysokotlaková kvapalinová chromatografia(ODS-2): tR = 24,8 (1 jediný pík).
Príklad 10
Kyselina trans-4-/2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklohexyl/benzénoctová
Stupeň a Trans-N-/2-(4-acetylfenyl)cyklohexyl/-4-chlórbenzénsulfonamid
Do zmesi 4,0 g (12 mmolov) trans-4-chlór-N-(2-fenylcyklohexyljbenzénsulfónamidu (pripraveného postupom opísaným P. C. Dasom et al. v Indián J. Chem. (1974), 12, 1139-40), 80 ml bezvodého dichlórmetánu a 2,4 g (31 mmolov) acetylchloridu, udržovanej na teplote 0 °C, sa po častiach pridá 5,3 g (40 mmolov) chloridu hlinitého. Po 4 hodinách pri teplote 0 °C sa reakčná zmes rýchlo naleje do zmesi ľadu a kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou až do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4 : 1, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt vo forme bezfarbého oleja Výťažok: 2 g (42,5 %), Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3260 cm’1, (C=O) = 1665 cm ', (SO2) = 1315 cm'1, (SO2)= 1150 om·1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)0,7-2,45(8H,m),
2,6(3H,s),
2,75-3,75(2H,m), 4,8(lH,d,J=7,5Hz, vymen.v. CF3COOD),
6,8-7,l(2H,m),
7,l-7,4(4H,m),
7,5-7,8(2H,m).
Stupeň b Metyl-trans-4-/2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklohexyl/benzénacetát
Do zmesi 4,7 g (12 mmolov) trans-N-/2-(4-acetylfenyl)cyklohexyl/-4-chlórbenzénsulfónamidu a 40 ml metanolu sa po kvapkách pridá pri teplote okolia 6,1 ml (100 mmolov) kyseliny chloristej (70 %), a potom 6,4 g (14,4 mmolov) dusičnanu tálitého, ktorého prídavok sa vykonáva po častiach. Získaná reakčná zmes sa potom mieša počas 48 hodín pri teplote okolia.
Po odfiltrovaní a premytí metanolom vytvorenej bielej zrazeniny sa filtrát rýchlo naleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí, pričom sa ako zvyšok získa bezfarbý olej.
Výťažok: 4 g (79,0%),
Tento olej po roztrení v étere vykryštalizuje vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 107-110 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3260 cm1, (C=O) = 1705 cm1, (SO2) = 1315 cm1, (SO2)= 1150 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 0,1 ,-3,4(1 OH,m),
3,55(2H,s),
3,7(3H,s),
4,15-4,5(lH,m, vymen.v. CF3COOD),
6,6-7,15(4H,m), 7,2(4H,s).
Stupeň c
Kyselina trans-4-/2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklohexyl/benzénoctová
Zmes 1,8 g (4,3 mmolov) metyl-trans-4-/2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklohexyl/benzénacetátu, 18 ml etanolu, 18 ml vody a 0,5 g (8,5 mmolov) kôstkového hydroxidu draselného sa za miešania zahrieva na teplotu 40 °C počas 4 hodín. Etanol sa potom odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi vodou, premyje éterom a za chladu okyslí 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa odstredí, premyje vodou a vysuší v sušiarni cez noc pri teplote 50 °C. Získaný produkt sa prečistí dvoma rekryštalizáciami zo zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa íska požadovaný produkt vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 0,8 g (47,0 %), Teplota topenia: 147-149 °C, Elementárna analýza: C2oH22C1N04S (mol.hm.=407,91)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86 nájdené 59,12 5,35 8,86 3,36 8,20
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3170 cm'1, (C=O) = 1700 cm'1, (SO2)= 1300 cm'1, (SO2)= 1140 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 0,8-2,3(9H,m),
2,75-3,4(lH,m), 3,45(2H,s), 6,9(4H,s), 7,3(4H,s), 7,6(lH,d,J=8,25Hz, vymen.v CFjCOOD), 12,15(lH,s vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 11
Kyselina trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklohexyl/metyl/bcnzcnoctová
Stupeň a Etyl-4-/(2-hydroxyiminocyklohexyl)metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v stupni a príkladu 1, pričom sa vychádza z 16,4 g (62,7 mmolov) kyseliny 4-/(2-hydroxyiminocyklohexyl)metyl/benzénoctovej (pripravenej postupom, opísaným A. Teradou et al., J. Med. Chem. (184) 27,212-216) v 320 ml etanolu.
Výťažok: 90,6 %,
Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3220 cm1, (C=O)= 1715 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCh, hodnoty delta) l,25(3H,t,J=7,lHz), l,l-3,4(12H,m, z toho IH vymeň, v CF3COOD), 3,6(2H,s), 4,15(2H,q,J=7,lHz), 7,l(4H,m).
Stupeň b Etyl-4-(2-aminocyklohexyl)metyl/benzénacetát (cis + trans)
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v stupni b príkladu 1, pričom sa vychádza z 15,5 g (56,7 mmolov) etyl-4-/(2-hydroxyiminocyklohexyl)metyl/benzénacetátu v etanole nasýtenom amoniakom. Po spracovaní reakčnej zmesi sa izoluje požadovaný produkt vo forme žltozeleného oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 6,1 g (39,1 %), Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3360 cm’1, (C-O)- 1720 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,25(3H,t,J=7,lHz),
0,75-2,1(1 IH,m, z toho 2H vymeň, v D2O),
2,l-2,75(2H,m),
2.8- 3,4(lH,m), 3,6(2H,s), 4,15(2H,q,J=7,lHz), 7,l(4H,s).
Stupeň c Etyl-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklohexyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v stupni c príkladu 1, pričom sa vychádza z 6,1 g (22 mmolov) etyl-4-/(aminocyklohexyl)metyl/benzénacetátu, 2,7 g (26,5 mmolov) trietylamínu v 150 ml dichlórmetánu a 4,6 g (22 mmolov)4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 50 ml éteru. Získa sa bezfarbý olej, ktorý sa použije ako taký bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: kvantitatívny, Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3280 cm’1, (00)=1710 cm1, (SO2)= 1320 cm’1, (SO2) = 1150 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) l,25(3H,t,J=6,75Hz), 0,6-2,75(1 lH,m),
2,75-3,3(1 H,m), 3,55(2H,s), 4,l(2H,q,J6,75Hz), 4,5-5,3(ÍH,m, vymeň. CF3COOD),
6.8- 7,25(4H,m), 7,4(2H,m), 7,8(2H,m).
Stupeň d
Kyselina trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklohexyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 1, pričom sa vychádza z 9,9 g (22 mmolov) etyl-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklohexyl/metyl/benzénacetátu, 2,5 g (44 mmolov) kôstkového hydroxidu draselného v 212 ml zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 1 : 1. Po piatich rekryštalizáciách z izopropanolu sa získa požadovaný produkt vo forme pevnej bielej látky.
Výťažok: 0,9 g (9,7 %), Teplota topenia: 166-168 °C, Elementárna analýza: C2iH24ClNO4S (mol.hm.=421,94)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60 nájdené 59,71 5,56 8,07 3,31 7,31
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 320 cm1, (CO) = 1690 cm1, (SO2)= 1310 cm1, (SO2)= 1140 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 0,65-2,2(10H,m),
2,6-3,4(3H,m, z toho 1H vymeň.v CFjCOOD), 3,5(2H,s),
6,8-7,3(4H,m), 7,5-8,0(4H,m), 12,0(lH,šir.s, vymen.v CFjCOOD), vysokotlaková kvapalinová chromatografia (ODS-2) tR= 15,6 pred kryštalizáciou tR=l2,7 a 15,6, pričom obidva tieto piky rovnakej intenzity zodpovedajú izomérom cis a trans.
Príklad 12
Kyselina 4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopropyl/benzénoctová
Stupeň a l-(4-acetylfenyl)cyklopropánkarbonitril
Do suspenzie 3,4 g (asi 78,5 mmolov) hydridu sodného (55 až 60 % v minerálnom oleji) v 60 ml dimetylsuilfoxidu sa pod prúdom dusíka pridá pri teplote okolia po kvapkách roztok 5 g (31,4 mmolov) 4-acetylbenzénacetonitrilu (pripraveného postupom opísaným K. Rorigom v J. Am. Chem. Soc. (1953) 75, 5381-3) v 10 ml dimetylsulfoxidu. Po 45 minútovom miešaní pri teplote okolia sa k zmesi po kvapkách pridá 8,85 g (47,1 mmolov) l,2dibrómmetánu rozpusteného v 10 ml dimetylsulfoxidu, pričom sa udržuje teplota nižšia ako 50 °C pomocou kúpeľa ľadovej vody. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do 300 ml zmesi ľadu a vody. Vylúčená zrazenina sa odstredí, premyje vodou a vysuší za vákua, potom sa prečistí rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu. Týmto spôsobom sa získa požadovaný produkt vo forme fialovošedej pevnej látky.
Teplota topenia: 74 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(C=N) = 2210cm1, (C=O)= 1660 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,3-l,65(2H,m),
1.75- 2,0(2H,m), 2,6(3H,s), 7,15-7,5(2H,m),
7.75- 8,1(2H,m).
Stupeň b
Metyl-4-( 1 -kyanocyklopropyl)benzénacetát
Do zmesi 3,7 g (20 mmolov) produktu, pripraveného v stupni a príkladu 12, 6,5 ml (160 mmolov) metanolu a 35 ml dichlórmetánu sa pod prúdom dusíka pri teplote okolia pridá po kvapkách 9,8 ml (80 mmolov) eterátu fluoridu boritého a potom 9,75 g (22 mmolov) octanu olovičitého vo forme suspenzie v 55 ml benzénu. Po 17 hodinovom miešaní reakčnej zmesi pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do 150 ml zmesi ľadu a vody. Extrakcia sa vykoná dichlórmetánom. Organická fáza sa potom premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou až do neutrálnej reakcie a vysuší nad síra nom sodným. Po zahustení za vákua sa získa oranžový tekutý olej, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 3,85 g (89,5 %), Infračervené spektrum (film): v(C=N) = 2010 cín1, (C=O)= 1725 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,2-l,55(2H,m),
1,55-1,9(2H,m),
3,6(2H,s), 3,65(3H,s), 7,2(4H,s).
Stupeň c
Metyl-4-( 1 -(aminomety ljcyklopropyl/benzénacetát
Zmes 2,78 g (12,8 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 12, 8,4 ml kvapalného amoniaku, 80 ml metanolu a 1 g Raney niklu premytého metanolom sa mieša pri teplote okolia pod atmosférou vodíka, Po 1,5 hodine sa spotreba vodíka zastaví. Po odfiltrovaní a premytí hydrogenačného katalyzátora sa filtrát zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa ako zvyšok získa žltozelený olej, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 2,8 g (kvantitatívny) Infračervené spektrum (film), v(NH2) = 3300 cm1, (C=O)= 1740 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)0,5-l,4(4H,m),
1,5(2H,s,vymen.v CFjCOOD), l,9(2H,s), 3,5(2H,s), 3,6(3H,s),
6,9-7,55(4H,m).
Stupeň d
Metyl-4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopropyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 1, pričom sa vychádza z 2,9 g (13,2 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 12, 2,2 ml (15,8 mmolov) trietylamínu v 70 ml dichlór a 2,8 g (13,2 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 7,5 ml éteru. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2,5 dňa. Produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1a potom 3:1a potom rekryštalizáciou zo zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa získa béžový pevný produkt.
Výťažok: 1,6 g (30,8%), Teplota topenia: 88-89,5 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3280 cm1, (C=O) = 1720 cm1, (SO2) = 1330 cm’1, (SO2)= 1150 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 0,8(4H,s),
3,l(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,55(2H,s),
3,7(3H,s), 4,7(lH,t,J=6Hz,vymen. v CFjCOOD), 7,05 (4H, s),
7,2-7,75(4H,m).
SK 281184 Β6
Stupeň e
Kyselina 4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopropyl/benzénoctová
Zmes 1,6 g (4 mmoly) zlúčeniny, pripravenej v stupni d príkladu 12, 20 ml metanolu, 0,5 g (8,9 molov) kôstkového hydroxidu draselného a 6,7 ml vody a mieša sa počas dvoch hodín pri teplote 40 °C. Po zahustení do sucha pri zníženom tlaku sa zvyšok vyberie 40 ml vody, premyje etylacetátom a okyslí 5N kyselinou chlorovodíkovou za vzniku béžovej zrazeniny, ktorá sa vyberie etylacetátom. Táto organická fáza sa premyje vodou a potom extrahuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Získaná vodná fáza sa okyslí 5N kyselinou chlorovodíkovou za vzniku bielej zrazeniny zrazeniny, ktorá sa odfiltruje, premyje vodou a suší cez noc pri teplote 50 °C. Po dvoch rekryštalizáciách zo zmesi hexánu a etylacetátu sa izoluje biely pevný produkt.
Výťažok: 0,55 g (36,7 %), Teplota topenia; 132-133 °C, Elementárna analýza: C|8H18CINO4S (mol.hm.=379,858)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 56,92 4,78 9,33 3,69 8,44 nájdené 56,64 4,73 9,45 3,55 8,37
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm’1, (C=O)= 1680 cm’, (SO2) = 1305 cm’, (SO2) = 1150 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-dô, hodnoty delta) 0,6-1,0(4H,m),
3,15(2H,d,J=Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,6(2H,s),
6,6(lH,t,J=6Hz, vymen.v CF3COOD), 7,2(4H,s),
7,4-7,6(2H,m),
7,6-7,9(2H,m),
10,2-10,9(lH,šir.s. vymeň, v CF3COOD).
Príklad 13
Kyselina 4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/benzénoctová
Stupeň a
-fenyleyklobutánmetánamín % komerčnej suspenzie litiumalumíniumhydridu v zmesi toluénu a tetrahydrofuránu sa pod atmosférou dusíka (0,595 molu, 175 ml) zriedi 270 ml tetrahydroíuránu a udržuje na teplote 0 °C. Do tejto suspenzie sa potom počas 20 minút po kvapkách pridá zmes 90 g (0, 5572 molov) 1-fenylcyklobutánkarbonitrilu a 800 ml tetrahydrofuránu. Po ukončení tohto prídavku sa zmes ponechá pomaly ohriať a potom sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Po ochladení na teplotu blízku 5 °C sa opatrne po kvapkách pridá 150 ml vody, 150 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného a potom ešte 560 ml vody. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom po predchádzajúcom nasýtení vodnej fázy chloridom sodným. Organická fáza sa extrahuje IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Táto vodná fáza sa zalkalizuje pridaním 30 % hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Po premytí vodou, vysušení nad síranom sodným a zahustení sa získa červenastá kvapalina, ktorá sa prečistí destiláciou. Týmto spôsobom sa získa bezfarbá kvapalina.
Výťažok: 68,65 g (81,3 %),
Teplota varu (6): 84-92 °C, Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3350cm’’, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 0,9(2H,s,vymeň, v CF3COOD),
1.65- 2,5(6H,m), 2,9(2H,s), 6,8-7,7(5H,m).
Stupeň b 4-chlór-N-//l-(fenyl)cyklobutyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 1, pričom sa vychádza z 75 g (465 mmolov) 1-fenylcyklobutánmetánaminu, pripraveného v stupni a príkladu 13, 77,8 (558 mmolov) trietylamínu v 2600 ml dichlórmetánu a 98,2 g (465 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 260 ml éteru. Po 62 hodinovom miešaní a obvyklom spracovaní sa získa požadovaný produkt vo forme krémovo zafarbenej látky, ktorá sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 154,4 g (98,8 %), Teplota topenia: 107-108 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3360 cm1, (SO2) = 1325 cm1, (SO2)= 1165 cm’,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,75-2,5(6H,m), 3,2(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 4,15(lH,t,J=6,75Hz,vymen. v CF5COOD),
6.65- 7,7(9H,m).
Stupeň c
N-//1 -(4-acetyl fenyl)cyklobutyl/metyl/-4-chlórbenzénsulfónamid
Do zmesi 90 g (269 mmolov) zlúčeniny pripravenej.v stupni b príkladu 13, 52,6 ml (697 mmolov) acetylchloridu v 1300 ml dichlórmetánu sa pod atmosférou dusíka pridá po častiach počas 5 minút 188 g (1407 mmolov) chloridu hlinitého, pričom sa udržuje teplota nižšia ako -5 °C. Zmes sa potom mieša pri teplote 5 °C počas 4 hodín a potom ešte 2 hodiny pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom prudko naleje na 1,5 kg ľadu obsahujúceho 250 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 500 ml), ktorý sa potom premyje vodou až do neutrálnej reakcie a vysuší nad síranom sodným. Po zahustení pri zníženom tlaku sa získaný pevný zvyšok rekryštalizuje (2 x) z etylacetátu, pričom sa požadovaný produkt získa vo forme béžových ihličiek.
Výťažok: 32,3 g (31,9 %), Teplota topenia: 142-143 °C Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3140 cm1, (C=O) = 1655 cm’1, (SO2)= 1330 cm’1, (SO2)= 1155 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13,hodnotydelta) l,5-2,65(6H,m),
2,5(3H,s), 3,2(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 4,55(lH,t,J=7,75Hz,vymen. v CF3COOD),
6,8-7,85(8H,m).
Stupeň d Metyl-/l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/mctyl/cyklobutyl/benzénacctát
Postupuje sa ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 5 g (13,2 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 13, 5 ml metanolu v 25 ml dichlórmetánu, 6,5 ml eterátu fluoridu boritého a 6,2 g octanu olovičitého v 35 ml benzénu. Po rekryštalizácii zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa požadovaný lámavý biely pevný produkt. Výťažok: 4,05 g (75,0 %), Teplota topenia: 88-90 °C Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm'1, (C=O) = 1720 cm1, (SO2) = 1325 cm1, (SO2)= 1160 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,75-2,6(6H,m), 3,2(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 3,6(2H,s), 3,7(3 H,s), 4,2(lH,t,J=6,75Hz,vymen. v CFjCOOD),
6.8- 7,05(2H,m), 7,05-7,25(2H,m), 7,25-7,5(2H, m),
7.5- 7,8(2H,m).
Stupeň e
Kyselina 4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/benzénoctová
Postupuje sa ako v stupni e príkladu 12, pričom sa vychádza z 4 g (9,8 mmolov) esteru, pripraveného v stupni d príkladu 13, 50 ml etanolu, 1,1 g (19,6 mmolov) hydroxidu draselného a 16,5 ml vody. Po extrakcii sa produkt prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5 a potom rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a cyklohexánu. Týmto spôsobom sa získa pevný biely produkt.
Výťažok: 1,2 g (31,1 %), Teplota topenia: 138-139 °C, Elementárna analýza: C19H20CINO4S (mol.hm.=393,88)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 57,94 5,12 9,00 3,56 8,14 nájdené 57,94 5,31 9,05 3,62 8,17
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm'1, (C=O)= 1680 cm1, (SO2)= 1330 cm1, (SO2) = 1160 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 1,6-2,7(6H,m), 3,2(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 3,6(2H,s), 4,3(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6.8- 7,l(2H,m),
7,l-7,3(2H,m),
7.3- 7,5(211,m),
7.5- 7,75(2H,m),
9.3- 10,15(1H,šír. s vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 14
Kyselina 4-( 1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/benzénoctová
Stupeň a 4-chlór-N-//l-(fenyl)cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 1, pričom sa vychádza z 40,2 g (229 mmolov) 1-fcnylcyklopentánmetánamidu, 38,3 ml (275 mmolov) trietylamínu v 1300 ml dichlórmetánu a 49,3 g (233 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 130 ml éteru a pracuje sa pod atmosférou dusíka. Po chromatografíckom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 9 : 1 sa získa pevný krémovo zafarbený produkt vo forme ihličiek. Výťažok: 74 g (92,3 %), Teplota topenia: 88-91 °C Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm1, (SO2)= 1340 cm'1, (SO2)= 1170 cm-1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) 1,5-2,4(8H,m),
3,0(2H,d,J=6,4Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 4,2(lH,t,J=6,4Hz, vymen.v CFjCOOD),
6,7-8,0(9H,m).
Stupeň b N-//l-(4-acetylfenyl)cyklopentyl/metyl/-4-chlórbenzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 13, pričom sa vychádza z 30 g (85,7 mmolov) zlúčeniny získanej v stupni a príkladu 14, 16,8 ml (222,8 mmolov) acetylchloridu v 500 ml dichlórmetánu a 60 g (450 mmolov) chloridu hlinitého a pracuje sa pod atmosférou dusíka. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3 : 1 až 1 : 4 sa z príslušnej frakcie eluátu získa pevný biely produkt. Výťažok: 12,9 g (38,4 %), Teplota topenia: 135-136,6 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3190 cm’1, (C=O)= 1655 cm1, (SO2)= 1330 cm'1, (SO2)= 1150 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,5-2,25(8H,m), 2,55(3H,s), 3,0(2H,d,J-6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 4,4(lH,t,J=6,75Hz, vymen.v CFjCOOD),
6,9-8,35(8H,m).
Stupeň c 4-chlór-N-//l-/4-(2-(morfolín-4-yl)-2-tioxoetyl/fenyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Zmes 7 g (17,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 14,1 g (31,2 mmolov) síry a 15 ml morfolínu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje na 100 g ľadu. Po nasýtení vodnej fázy chloridom sodným sa táto fáza trikrát extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 50 ml) a potom
SK 281184 Β6 nasýteným vodným roztokom chloridu sodného až do neutrálnej reakcie a potom sa vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Po prečistení získaného zvyšku rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1a rekryštalizáciou zo zmesi hexánu a etylacetátu sa izoluje béžovo zafarbený pevný produkt. Výťažok: 2,95 g (33,5 %), Teplota topenia: 124-125 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3260 cm'1, (SO2) = 1335 cm'1, (SO2)= 1160 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,3 -2,1 (8H,m), 2,95(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD),
3.3- 4,5(9H,m z toho IH vymeň, v CFjCOOD),
4,3(2H,s),
6,85-7,85(8H,m).
Stupeň d
Kyselina 4-/l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/benzénoctová
Zmes 2,9 g (5,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 14, 1,5 g (37,5 mmolov) kôstkového hydroxidu sodného a 37,5 ml vody sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi asi 65 ml ľadu a vody, okyslí 5N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1, nasýti chloridom sodným a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného až do dosiahnutia neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa chromatografícky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97 : 3 a potom sa dočistí rekryštalizáciou z cyklohexánu v prítomnosti aktívneho uhlí, pričom sa získa biely pevný produkt.
Výťažok: 0,5 g (20,8 %), Teplota topenia: 145-146,6 °C, Elementárna analýza: C20H22ClNO4S (mol.hm.=407,912)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86 nájdené 58,45 5,58 8,84 3,41 8,07
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3280 cm'1, (C=O) = 1695 cm'1, (SO2)= 1320 cm'1, (SO2)= 1150cm'’,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) 1,3-2,25(8H ,m), 3,05(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD),
3,5(2H,s),
6,l(lH,t,J=6,75Hz, vymen.v CFjCOOD), 7,15(4H,s),
7.3- 7,9(4H,m).
Príklad 15
Kyselina 4-//1 -///(fenyl)sulfonyl/amino/mctyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a 2-/(fenyl)metyl/cyklopentánmetánamín
Do suspenzie 68,8 g (1,81 molu) lítiumalumíniumhydridu v 1350 ml bezvodého éteru sa pod atmosférou dusíka počas jednej hodiny po kvapkách pridá 279,9 g (1,51 molu) 17(fenyl)metyl/cyklopentánkarbonitrilu (pripraveného postupom opísaným E. Campaignom a R. A. Foshom, J. Org. Chem. (1978) 43, 1044-50), pričom počas uvedeného prídavku sa udržuje teplota reakčnej zmesi v teplotnom rozmedzí od 10 do 20 °C. Po 18 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa prebytok hydridu rozloží pridaním 344 ml vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a sfiltruje. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku a potom sa destiluje, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme bezfarbej kvapaliny.
Výťažok: 273,9 g (95,8 %), Teplota topenia (2): 122 °C, Elementárna analýza: Ο13Η19 (mol.hm.=189,3)
C(%) H(%) N(%) vypočítané 82,48 10,12 7,40 nájdené 82,23 9,98 7,39
Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3270 cm'1, (C=O) = 1695 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CC14, hodnoty delta) 0,75(2H,šir. s vymeň, v D2O), l,0-2,0(8H,m), 2,4(2H,s), 2,6 (2H,s), 7,05(5H,s).
Stupeň b
N-//1 -/(fcnyl)mctyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 1, pričom. sa vychádza z 17,9 g (94,5 mmolov) amínu, pripraveného v stupni a príkladu 15, 11,5 g (113 mmolov) trietylamínu/v 360 ml dichlórmetánu a 16,7 g (94,5 mmolov) benzénsulfonylchloridu v 50 ml éteru. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote okolia a extrakcii sa získa zvyšok, ktorý po rozotrení v hexáne poskytne biely pevný produkt, ktorý sa použije ako taký bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 28,7 g (92,2 %), Teplota topenia: 105-106 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3260 cm'1, (SO2) = 1315 cm'1, (SO2)= 1150 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) 1,0-2,0(8H,m),
2,6(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 5,l(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6.7- 7,3(SH,m),
7,3-7,7(3H,m),
7.7- 8,0(2H,m).
Stupeň c
N-//1 -/(4-acetylfenyl)metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Roztok 28,7 g (87,1 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 15 a 500 ml dichlórmetánu sa udržuje na teplote v teplotnom rozmedzí od -20 do -10 °C. Do tohto roztoku sa pridá 15 g (191 mmolov) acetylchloridu a potom po častiach 46,4 g (348 mmolov) chloridu hlinitého. Po 4 hodinovom miešaní pri tejto rovnakej teplote sa reakčná zmes prudko naleje na asi 1,5 1 zmesi ľad-voda-kyselina chlorovodíková. Po extrakcii dichlórmetánom, premytí vodou do neutrálnej reakcie, vysušení nad síranom sodným, zahustení pri zníženom tlaku a roztrení získaného zvyšku v hexáne sa izoluje požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 28,6 g (88,3 %), Teplota topenia: 88-89 °C Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm'1, (C=O) = 1660 cm1, (SO2) = 1310 cm1, (SO2)= 1145 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13 .hodnoty delta) 1,0-2,0(8H,m),
2,45-2,9(7H,m),
4,55-5,2(1 H,m,vymeň, v CFjCOOD),
6,75-8,0(9H,m).
Stupeň d MetyI-4-//l-///(fenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 28,6 g (76,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 15, 35 ml metanolu, 43,6 g (308 mmolov) eterátu fluoridu boritého v 175 ml dichlórmetánu a 35,8 g (80,7 mmolov) octanu olovičitého v 205 ml benzénu. Po trojnásobnej rekryštalizácii zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 6,3 g (20,4 %), Teplota topenia: 129-130 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3240 cm ', (C=O)= 1700 cm'1, (SO2) = 1340 cm'1, (SO2)= 1150 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) 0,8-2,1(8H,m), 2,6(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz transformácia na singlet v CF3COOD) 3,55(2H,s), 3,65(3H,s), 4,9(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6,7-8,0(9H,m).
Stupeň c
Kyselina 4-//1 -///(fenyljsulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa ako v stupni f príkladu 5, pričom sa vychádza z 6,3 g (15,7 mmolov) esteru, pripraveného v stupni d príkladu 15, 1,8 g (31,4 mmolov) kôstkového hydroxidu draselného, 63 ml etanolu a 63 ml vody. Po dvoch «kryštalizáciách zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 4,2 g (65,7 %), Teplota topenia: 154-156 °C, Elementárna analýza: C21H25NO4S (mol.hm.=387,494) C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané 65,09 6,50 3,61 8,27 nájdené 64,92 6,57 3,62 8,05
Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3260 cm1, (C=O)= 1690 cm1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2) = 1150 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta) 0,8-l,75(8H,m),
2.4- 2,85(5H,m, z toho 1H vymeň, v CF3COOD), 3,45(2H,s), 7,0(4H,s),
7.4- 8,0(5H,m), 12,l(lH,s, vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 16
Kyselina 4-//l-///(fluórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a 4-fluór-N-//1 -/(fenyl)metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa ako v stupni c príkladu 1, pričom sa vychádza z 9,4 g (48,3 mmolov) l-/(fenyl)metyl/cyklopentánamínu, pripraveného v stupni a príkladu 15, 8,1 ml (57,9 mmolov) trietylamínu v 200 ml dichlórmetánu a 9,4 g (48,3 mmolov) 4-fluórbenzénsulfonylchloridu v 60 ml dichlórmetánu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote okolia a extrakcii sa získa zvyšok, ktorý sa roztrie v hexáne, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 15,2 g (90,5 %), Teplota topenia: 115-117 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3260 cm’1, (SO2)= 1320 cm’1, (SO2) = 1150 cm'', Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,O-l,85(8H,m),
2,6(2H,s),
2,7(2H,d, transformácia na singlet v CF3COOD), 5,6(1 H,t,vymeň, v CF3COOD),
6,75-8,0(9H,m).
Stupeň b N-//l-/(4-acetylfenyl)metyl/cyklopentyl/metyl/fluórbenzénsulfónamid
Do zmesi 15,2 g (43,7 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 16, 4,4 g (56,8 mmolov) acetylchloridu a 290 ml dichlórmetánu, udržovanej na teplote 0 °C, sa po častiach pridá 19,2 g (144 mmolov) chloridu hlinitého. Po 3 hodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa reakčná zmes naleje do zmesi ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, ktorý sa potom premyje vodou až do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa ako zvyšok získa olej, ktorý sa po roztrení v hexáne poskytne lámavý biely pevný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. Výťažok: 9,7 g (57,0%), Teplota topenia: 79-82 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3260 cm-1, (C=O) = 1670 cm’1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2)= 1160 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,0-2,0(8H,m),
2,55(3H,s),
SK 281184 Β6
2,7(2H,d,J=6,7Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 2,7(2H,s), 5,l(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v v CFjCOOD),
6,85-7,4(4H, m),
7,6-8,0(4H,m).
Stupeň c Metyl-4-//l-///(4-fluórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentylmetyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 9,7 g (24,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 16, 11,3 ml metanolu v 56 ml dichlórmetánu, 14,1 g (99,6 mmolov) eterátu fluoridu boritého a 13,2 g (29,8 mmolov) octanu olovičitého v 60 ml benzénu. Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 6,1 g (58,4%), Teplota topenia: 138-140 °C,. Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3240cm1, (C=O)= 1700 cm'1, (SO2)= 1340 cm1, (SO2)= 1150 om1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,0-l,9(8H,m), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transormácia na singlet v CFjCOOD), 3,55(2H,s), 4,5(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD), 6,95-7,35(6H,m),
7,65-8,0(2H,m).
Stupeň d
Kyselina 4-//1 -///(4-fluórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni f príkladu 5, pričom sa vychádza z 6,1 g (14,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 16, v 61 ml etanolu a 1,6 g (29 mmolov) kôstkového hydroxidu draselného v 61 ml vody. Po dvoch rekryštalizáciách zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 1,9 g (32,0%), Teplota topenia: 151-154 °C, Elementárna analýza: C21H24FNO4S (mol.hm.=405,484) C(%) H(%) F(%) N(%) S(%) vypočítané 62,20 5,97 4,69 3,45 7,91 nájdené 61,94 5,96 4,55 3,44 7,71
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3260 cm’1, (C=O) = 1685 cm4, (SO2)= 1310 cm1, (SO2)= 1140 cm·1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) 1,1-1,8(8H,m), 2,65(2H,s), 2,75(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 3,6(2H,s), 6,3(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD), 7,15(4H,s),
7,25-7,55(2H,m), 10,55(lH,šir.s vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 17 N-//l-/4-acetylfenyl)metyl/cyklopcntyl/metyl/-4-chlórbenzénsulfónamid
Stupeň a 4-chlór-N-//1 -/(fenyl)mety l/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Do roztoku 268,2 g (1,416 molu) amínu, pripraveného v stupni a príkladu 15, 237 ml (1,700 molu) trietylamínu a 2500 ml bezvodého dichlórmetánu, udržovaného na teplote 0 °C, sa po častiach pridá 298,8 g (1,416 molu) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 2,5 dňa pri teplote okolia a potom sa naleje do 2,5 1 vody obsahujúcej 1,5 molu kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa dekantuje, premyje vodou, vysuší síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získa požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 467,2 g (90,7 %), Teplota topenia: 121-123 °C, Elementárna analýza: C19H22C1NO2S (mol.hm.=363,90)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 62,71 6,09 9,74 3,85 8,81 nájdené 62,54 6,08 9,72 3,85 8,94
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm’1, (SO2) = 1315 cm’1, (SO2)= 1170 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,0-l,9(8H,m),
2,6 (2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 5,0(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6,8-7,3(2H,m),
7,6-7,9(2H,m).
Stupeň b
N-//1 -/(4-acetylfenyl)mety l/cyklopentyl/metyl/-4-chlórbenzén/sulfónamid
Zlúčenina získaná v stupni a príkladu 17 (185,9 g, 511 mmolov) sa rozpustí v 3000 ml bezvodého 1,2-dichlórmetánu a získaný roztok sa potom mieša pri teplote -20 °C. Do takto chladeného roztoku sa potom po kvapkách pridá 47,2 ml (664 mmolov) acetylchloridu a potom ešte po častiach 340,7 g (2555 mmolov) chloridu hlinitého. Teplota zmesi sa ponechá vystúpia na -12 °C. Po 8 hodinách pri tejto teplote sa zmes nechá v pokoji počas 16 hodín pri teplote -25 °C. Reakčná zmes sa potom priamo naleje do 5000 ml vody a 2000 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po dekantácii organickej fázy a extrakcii 4 x x 500 ml dichlórmetánu sa zlúčené organické fázy premyjú vodou (1000 ml), IN vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 1000 ml) a nakoniec vodou do neutrálnej reakcie. Po vysušení nad síranom sodným a zahustení sa získa hnedý olej, ktorý sa roztrie v hexáne až ku kryštalizácii. Získaný ružový pevný podiel sa odstredí, vysuší a použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 153,9 g (74,2 %), Teplota topenia: 97-102 °C.
Elementárna analýza: C2iH24C1BOjS (mol.hm =405,94)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 62,14 5,96 8,73 3,45 7,90 nájdené 62,13 5,90 8,81 3,45 8,17
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3200 cm'1, (C=O) = 1660 cm’1, (SO2) = 1315 cm1, (SO2)=1150cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,0-2,0(8H,m),
2,6(3H,s), 2,7(2H,s), 2,75(2H,d,J=6,75 transformácia na singlet v CF3COOD), 5,25(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CF3COOD),
6,6-8,0(8H,m).
Príklad 18 Metyl-4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/ammo/cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 30,8 g (75,8 mmolov) derivátu pripraveného v stupni b príkladu 17, 34 ml metanolu v 170 ml dichlórmetánu, 55,9 ml (455 mmolov) eterátu fluoridu boritého a 50,4 g (114 mmolov) octanu olovičitého v 200 ml dichlórmetánu. Produkt sa prečistí rekryštalizáciou z etylacetátu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 21,2 g (64,2 %), Teplota topenia: 154-156 °C.
Elementárna analýza: C22H26C1NO4S (mol.hm.=435,97)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%)
vypočítané 60,61 6,01 8,15 3,21 7,35
nájdené 60,79 6,24 8,21 3,42 7,37
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3230 cm'1, (C=O) = 1700 cm1, (SO2)= 1330 cm’1, (SO2)= 1150 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 1,0-2,0(8H,m),
2,6(3H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,55(2H,s), 3,7(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CF3COOD),
6,6-7,3(4H,m),
7,3-8,0(4H,m).
Príklad 19 Kyselina-4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopenty 1/mety 1/benzénocto vá
Zmes 16,1 g (36,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v príklade 18, 4,1 g (73,8 mmolov) kôstkového oxidu draselného, 236 ml metanolu a 236 ml vody sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Po odstránení metanolu pri zníženom tlaku sa zvyšok vyberie vodou, premyje dietyléterom a okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina sa odstredí, premyje vodou a vysuší pri teplote 50 °C. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu. Výťažok: 14,9 g (96,1 %), Teplota topenia: 151-154 °C.
Elementárna analýza: C2|H24C1NO4S (mol.hm. =421,939
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60 nájdené 59,85 5,95 8,72 3,21 7,96
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270 cm’1, (C=O) = 1690 cm1, (SO2) = 1315 cm1, (SO2) = 1155 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) 1,0-2,0(8H,m), 2,65(2H,s), 2,7(2H,d,l=6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 3,55(2H,s), 6,3(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CF3COOD),
7,l(4H,s),
7,4-7,7(2H,m),
7,7-8,0(2H,m), 9,2(lH,s, vymeň, v CF3COOD).
Príklad 20 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénacetát sodný
Zmes 0,4 g (0,95 mmólu) kyseliny pripravenej v príklade 19 a 9,35 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného sa zahrieva počas niekoľkých minút na teplotu 50 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa roztok prefiltruje a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a éteru, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 0,3 g (71,3 %), Teplota topenia: 218-222 °C.
Elementárna analýza: C2iH23ClNNaO4S (mol.hm.=443,92) C(%) H(%) Cl(%) N(%) Na(%) S(%) vypočítané 56,82 5,22 7,99 3,16 5,18 7,22 nájdené 57,10 5,30 8,16 3,18 5,16 7,10,
Infračervené spektrum (KBr): v(NII) = 3060 cm1, (C=O)= 1570 cm’1, (SO2)= 1370 cnť1, (SO2)= 1140 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 1,1 -1,75 (8H,m),
2.3- 2,8(5H,m z toho 1H vymeň, v CFjCOOD),
3,2(2H,s),
6,75-7,25(4H,m),
7.4- 8,5(4H,m).
Príklad 21
Kyselina 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a 4-chlór-N-//l-//4-/2-(morfolín-4-yl)-2-tioxoetyl/fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Zmes 12,4 g (30,5 mmolov) zlúčeniny získanej v stupni b príkladu 17, 1,6 g (48,8 mmolov) síry a 200 ml morfolínu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 hodín a potom sa naleje do zmesi ľadu a vody. Vylúčená zrazenina sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1a potom 2:1a nakoniec rekryštalizáciou zo zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 1,3 g (8,4 %), Teplota topenia: 141-144 °C.
Z materského lúhu sa získa ešte 2,7 g produktu. Celkový výťažok: 25,6 %.
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,0-l,75(8H,m),
2,3-2,9(6H,m),
3,0-3,4(4H,m),
3,55-3,9(4H,m), 5,l(lH,t,J=6,75,vymen. v CFjCOOD),
6.5- 7,3(4H,m), 7,35-7,9(4H,m).
Stupeň b
Kyselina 4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/mefyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Zmes 2,7 g (5,3 mmolov) produktu pripraveného v stupni a príkladu 21, 1,3 g (33 mmolov) kôstkového hydroxidu sodného a 33 ml vody sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa táto zmes zriedi vodou, premyje éterom, sfiltruje a filtrát sa za chladu okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina sa premyje vodou, vysuší za vákua pri teplote 80 °C a rekryštalizuje zo zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu, ktorý má rovnaké fyzikálne, spektrálne a chromatografické vlastnosti ako zlúčenina získaná v príklade 19. Výťažok: 0,4 (17,9 %),.
Príklad 22
Komplex trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopenfyl/mefyl/benzénacetátu sodného a beta-cyklodextrínu (1:1)
Do roztoku 0,62 g (1,45 mmolu) trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopenfyl/metyl/benzénacetátu sodného, pripraveného v príklade 2, a 60 ml destilovanej vody sa pridá vlažná zmes 1,65 g (1,45 mmolu) beta-cyklodextrínu a 60 ml destilovanej vody. Po 20 hodinovom miešaní pri teplote 20 °C sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšná voda sa odstráni azeotropnou destiláciou s toluénom za normálneho tlaku. Toluén sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa suší šesť hodín za vákua. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme lámavého bieleho pevného produktu. Výťažok: 2 g (90 ,9%),
Teplota topenia: 265 °C (od teploty 210 °C sa produkt zafarbuje)
Elementárna analýza: C62H9|ClNNaO39S (mol.hm.=1582,881)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) Na(%) S(%) vypočítané 47,05 5,92 2,24 0,88 1,45 2,03 nájdené 47,05 5,97 2,10 0,83 1,65 1,86,
Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3360 cm’1, (C=O)= 1570 cm’1, (SO2) = 1320 cm1, (SO2)= 1155 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 0,9-2,25(9H,m),
2.6- 4,05(48H,m, z toho 3H vymeň, v CF3COOD),
4,1 -4,6(7H,m,vymen. v CFjCOOD),
4.7- 5,0(7H,m),
5,65-6,3( 1HH,m,vymeň, v CFjCOOD),
6.7- 7,l(4H,m), 7,4-7,9(4H,m).
Príklad 23
Komplex 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopenfyl/metyl/benzénacetátu sodného a beta-cyklodextrínu (1: 1)
Postupuje sa rovnako ako v príklade 22, pričom sa vychádza z 0,5 g (1,12 mmolu) 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénacetátu, pripraveného v príklade 20, v 50 ml destilovanej vody a 1,28 g (1,12 mmolu) beta-cyklodextrínu rozpusteného v 50 ml destilovanej vody.
Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme lámavého bieleho produktu.
Výťažok: 1,5 g (83 %), Teplota topenia: 240-270 °C
Elementárna analýza: C63HMClNNaOMS + 0,75 C7H8 (toluén) (mol.hm. 1648,013)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) Na(%) S(%) vypočítané 49,74 6,05 2,15 0,85 1,39 1,94 nájdené 49,50 6,07 2,25 1,07 1,30 2,29,
Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3360 cm’1, (C=O)= 1570 cm·1, (SO2) = 1320 cm1, (SO2)= 1150 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dĎ, hodnoty delta) l,0-l,6(8H,m),
2,3(2H,s),
2,5(2H,s),
2.75- 4,0(44H,m),
4,2-4,6(7H,m, vymeň, v CF3COOD),
4.7- 5,0(7H,m),
5.75- 6,4(14H,m,vymen.v CFjCOOD),
6.75- 7,25(5H,m, z toho IH vymeň v CF3COOD), 7,4-7,9(4H,m).
Príklad 24
Kyselina 4-//l-///(4-metylfenyl)sulfonyl/amino/mefyl/cyklopenfyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a 4-metyl-N-//l-/(fenyl)metyl/cyklopenfyl/mefyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 1, pričom sa vychádza z 9,4 g (48,3 mmolov) amínu, pripraveného v stupni a príkladu 15, 5,9 g (57,9 mmolov) trietylamínu v 200 ml dichlórmetánu a 9,2 g (48,3 mmolov) 4-metylbenzénsulfonylchloridu v 60 ml dichlórmetánu. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa po obvyklom spracovaní získa požadovaná zlúčenina vo forme béžového pevného produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 16,0 g (96,4 %), Teplota topenia: 124-125 ’C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3280 cm1, (SO2) = 1315 cm1, (SO2)= 1160 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,0-2,0(8H,m),
2,4(3H,s), 2,6(2H,s), 2,7(2H,d), 4,5(1 H,m, vymeň, v CF3COOD),
6,7-7,45(7H,m),
7.5- 7,9(2H,m).
Stupeň b
N-//1 V(acetylfenyl)metyl/ayklopentyl/metyl/-4-metylbenzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni b príkladu 16, pričom sa vychádza z 16,0 g (46,5 mmolov) zlúčeniny, pripravenej v stupni a príkladu 24, 4,3 ml (60,4 mmolov) acetylchloridu v 180 ml dichlórmetánu a 20,5 g (153,7 mmolov) chloridu hlinitého. Po prečistení chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 2:1a potom 1 : 1 sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho lámavého produktu.
Výťažok: 10,7 g (59,7 %), Teplota topenia: 80 až 84 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3220 cm’1, (C=O) = 1650 cm1, (SO2) = 1310 cm1, (SO2)= 1140 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,25-1,8(8H,m),
2,4(3H,s), 2,5-2,85(7H, m, transformácia dubletu na singlet v CF3COOD), 4,9(lH,m,vymen. v CFjCOOD),
6,9-8,0(8H,m).
Stupeň c Metyl-4-//l-///(4-metylfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 10,7 g ( 27, 7 mmolov) zlúčeniny, pripravenej v stupni b, príkladu 24, 12 ml metanolu, 13,6 ml (111 mmolov) eterátu fluoridu boritého v 60 ml dichlórmetánu a 14,7 g (33,2 mmolov) octanu olovičitého v 75 ml benzénu. Po «kryštalizácii v etylacetáte sa získa požadovaná zlúčenina vo forme lámavého bieleho produktu.
Výťažok: 2,5 g (21,7 %), Teplota topenia: 148-151 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm1, (C=O)= 1710 cm1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2) = 1155 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 1,0-1,9(8H,m),
2,4(3H,s), 2,55(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD),
3,5(2H,s),
3,65 (3H,s), 4,5(lH,t,J=6,75,vymen. v CFjCOOD),
6,85-7,4(6H,m),
7.5- 7,8(2H,m).
Stupeň d
Kyselina 4-//l-///(4-metylfenyl)sulfonyVamino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni f príkladu 5, pričom sa vychádza z 2,5 g (6 mmolov) esteru, pripraveného v stupni c príkladu 24, (12 mmolov) kôstkového hydroxidu draselného, 25 etanolu a 25 ml vody. Po dvoch «kryštalizáciách zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme lámavého bieleho pevného produktu. Výťažok: 1,2 g (50,0 %), Teplota topenia: 164-166 °C,
Elementárna analýza: C22H27NO4S (mol.hm. 401,521)
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané 65,81 6,78 3,49 7,98 nájdené 65,97 6,88 3,46 8,25
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3350 cm'', (C=O) = 1690 cm1, (SO2)= 1315 om1, (SO2) = 1150 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) l,0-l,75(8H,m), 2,4(3H,s),
2,4-2,8(4H,m), 3,5(2H,s), 7,05(4H,s),
7,2-8,0 (5H,m, z toho 1H vymeň v CF3COOD), 12,2(lH,s, vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 25
Kyselina 4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzoová
Stupeň a
4-(chlórmetyl)benzénmetanol
Zmes 50 g (293 mmolov) kyseliny 4-chlórmetylbenzoovej a 400 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá do roztoku komplexu hydrid bóru-dimetylsulfid (320 mmolov), udržovaného na teplote 15 °C. Získaná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu počas 6 hodín. Po ochladení sa pridá 400 ml vody a zmes sa nasýti uhličitanom draselným a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou až do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným, zahustí pri zníženom tlaku a prečistí destiláciou, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme svetložltej kvapaliny, ktorá rýchlo kryštalizuje.
Výťažok: 35,95 g (78,3 %), Teplota topenia: 49-51 °C, Teplota varu (0,6): 121 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3340 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 2,25(1 H,s, vymeň, v CFjCOOD), 4,45(2H,s),
4,6(2H,s), 7,3(4H,s).
Stupeň b l-(chlórmetyl)-4-/(trimetylsilyloxy)metyl/benzén
Do roztoku 35,95 g (230 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 25 a 370 ml bezvodého dichlórmetánu, udržovaného na teplote 5 °C, sa po kvapkách pridá 36,9 g (230 mmolov) 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazanu, potom 23,3 g (230 mmolov) trietylamínu a nakoniec 24,6 g (230 mmolov) trimetylsilylchloridu. Reakčná zmes sa po
SK 281184 Β6 tom udržuje počas 21 hodín na teplote 5 °C a potom ešte 7 hodín na teplote 20 °C. Vylúčená biela zrazenina sa odfiltruje na sklenenej frite a premyje dichlórmetánom. Filtrát sa zahustí do sucha za vákua pri teplote 30 °C a zvyšok sa vyberie hexánom. Nová vylúčená zrazenina sa odfiltruje pri použití sklenenej fŕity a premyje hexánom. Filtrát sa po zahustení destiluje, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bezfarbej kvapaliny.
Výťažok: 42,9 g (81,5%), Teplota varu (0,45): 85-88 °C, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta): 0,0(9H,s),
4,4(2H,s), 7,l(4H,s).
Stupeň c l-//-4-/(trimetylsilyloxy)metyl/fenyl/metyl/cyklopentánkarbonitril
Do zmesi 13,8 g (136 mmolov) diizopropylamínu a 157 ml tetrahydrofuránu, ochladeného na teplotu -75 °C sa počas 40 minút po kvapkách pridá 65,6 ml n-butyllítia v roztoku (1,6M) v hexáne, potom 10 g (105 mmolov) cyklopentánkarbonitrilu a konečne 26,4 g (115 mmolov) zlúčeniny, pripravenej v stupni b príkladu 25. Reakčná zmes sa potom mieša ešte počas 16 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa pridá 100 ml vody a organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom sodným a zahustí do sucha za vákua. Produkt sa prečistí destiláciou, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme svetložltého Nutného oleja.
Výťažok: 14,1 g (46,8 %), Teplota varu (1,3): 170 °C, Infračervené spektrum (film): v(C=N) = 2230 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 0,0(9H,s), l,3-2,25(8H,m), 2,7(2H,s), 4,5(2H,s), 7,l(4H,s).
Stupeň d l-//-4-(hydroxymetyl)fenyl/metyl/cyklopentánkarbonitril
Do roztoku 13,2 g (45 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 25 a 50 ml tetrahydrofuránu sa pridá 53,7 ml (53 mmolov) IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Po 15 minútovom miešaní sa zmes naleje do 800 ml vody, extrahuje etylacetátom a etylacetátový extrakt sa vysuší nad síranom sodným. Získaný mobilný olej sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: kvantitatívny, Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3370 cm1, (ON) = 2200 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 1,5-2,25(8H,m),
2,4(lH,s,vymen. v D2O), 2,8(2H,s),
4,55(2H,s) 7,2(4H,s).
Stupeň e 4-//-l-(aminometyl)cyklopentyl/metyl/benzénmetanol
Do 1,35 g (35,6 mmolov) litiumalumíniumhydridu vo forme suspenzie v 35 ml éteru sa pri teplote okolia po kvapkách pridá zmes 6,4 g (29,7 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 25 a 12,6 ml éteru. Rýchlosť prídavku sa reguluje tak, aby bol udržovaný spätný tok roz púšťadla. Po ukončení tohto prídavku sa reakčná zmes mieša počas 18 hodín pri teplote okolia a potom 5 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Prebytok hydridu sa rozloží pridaním 6,75 ml vody. Vylúčené minerálne soli sa odfiltrujú, vysušia nad síranom sodným a premyjú éterom. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa ako zvyšok získa žltý olej, ktorý sa použije ako taký bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 5 g (76,7%), Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3350 cm1, (OH) = 3300 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 0,9-2,1(8H,m),
2,3(2H,s), 2,5(2H,s), 2,6(3H,šir.s vymeň, v CF3COOD),
4,5(2H,s),
6,6-7,5(4H,m).
Stupeň f
4-chlór-N-//1 -//4-(hydroxymetyl)fcnyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Zmes 1 g (4,6 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni e príkladu 25, 0,55 g (5,5 mmolov) trietylamínu a 8 ml dichlórmetánu (bezvodého) sa ochladí na teplotu -20 °C. Do tejto zmesi sa potom počas 15 minút pridá roztok 0,96 g (4,6 mmolov) 4chlórbenzénsulfonylchloridu v 4 ml éteru. Táto zmes sa mieša počas 2,5 hodiny pri teplote z teplotného rozmedzia od -20 °C do -10 °C, potom sa naleje do 50 ml vody, do ktorej bol pridaný 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, ktorý sa potom premyje až do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku, pričom sa získa pevný béžovo zafarbený produkt. Tento produkt sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej zmesi tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Z príslušnej frakcie eluátu sa potom získa biely pastovitý produkt.
Výťažok: 0,8 g (44,6), Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3460 cm’, (NH) = 3270 cm-1, (SO2)= 1315 cm’1, (SO2)= 1150 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,25-l,75(8H,m),
1,9(1 H,šir.s. vymeň, v CFjCOOD), 2,6(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 4,6(2H,s), 4,85(lH,t,J=6,75Hz, vymeň v CFjCOOD), 7,0-7,3(4H,m),
7,3-7,6(2H,m), 7,6(7,9(2H,m).
Stupeň g
Kyselina 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzoová
Do roztoku 0,8 g (2,0 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni f príkladu 25, v 17 ml acetónu, udržovaného na teplote 0 °C sa pridá 1 2 ml Jonesovho činidla (pripraveného pridaním pri teplote 0 °C zmesi 0,65 ml koncentrovanej ky seliny sírovej a 0,52 ml vody k 0,41 g (4,1 mmolov) oxidu chrómového, rozpusteného v 0,65 ml vody). Po 4 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa vylúčené soli odfiltrujú a premyjú acetónom. Filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a potom sa vyberie vodou a extrahuje éterom. Táto organická fáza sa potom extrahuje vodným roztokom hydroxidu sodného. Po okyslcní tejto vo dnej fázy zriedenou kyselinou chlorovodíkovou sa vylúči biela zrazenina, ktorá sa prečistí rekryštalizáciou zo zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 0,35 g (42,3 %), Teplota topenia: 184-189 °C Elementárna analýza: C2oH22ClN04S(mol.hm. 407,912)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 58,89 5,44 8,69 3,43 7,86 nájdené: 59,02 5,34 8,75 3,43 7,77
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3240 cm’1, (C=O)=1675 cm1, (SO2)= 1320 cm1, (SO2)= 1150 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) 1,4-1,8(8H,m), 2,8(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 2,9(2H,s), 6,5(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CF3COOD),
7,2-8,2(9H,m, z toho 1H, vymeň, v CF3COOD).
Príklad 26
Kyselina 4-//1-///(3,4-dichlórfenyl)sulfonyl/ammo/metyl/cyklopentyl/metyl/benzoová
Stupeň a l-(brómetyl)-4-/2-(trimetylsilyloxy)etyl/benzén
Do roztoku 20,9 g (97,2 mmolov) 4-(brómmetyl)benzénetanolu (získaného postupom, ktorý opísali S. Plaue a D. Heissler Tetrahedron Lett. (1987) 28, 1401-4) v 150 ml tetrahydrofuránu, udržovaného na teplote 5 °C sa po kvapkách pridá 20,5 ml (97,2 mmolov) 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu, potom 13,55 ml (97,2 mmolov) trietylamínu a nakoniec 12,3 ml (97,2 mmolov) trimetylsilylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri rovnakej teplote počas jednej hodiny a potom sa vylúčená zrazenina odfiltruje a premyje sa hexánom. Filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a prečistí destiláciou, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarbej kvapaliny.
Výťažok: 16,8 g (60,0 %), Teplota varu (0,35): 98-108 °C,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 0,9(9H,s),
2,7(2H,t,J=6,75Hz), 3,7(2H,t,J=6,75Hz), 4,3(2H,s),
6,8-7,5(4H,m).
Stupeň b l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentánkarbonitril
Do zmesi 38,9 ml (278 mmolov) diizooropylamínu a 320 ml tetrahydrofuránu, ochladenej na teplotu -60 °C, sa postupne po kvapkách pridá 174 ml 1,6M roztoku n-butyllítia v hexáne, ku ktorému bolo pridaných 50 ml tetrahydrofuránu, zmes 24 g (252 mmolov) cyklopentánkarbonitrilu a 50 ml tetrahydrofuránu, 65 ml 1,3-dimctylimidazo lidinónu a konečne 73,95 g (257 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 26. Teplota reakčnej zmesi sa ponechá vystúpia na 20 °C. Po 16 hodinách pri teplote 20 °C sa zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 13 hodín. Po ochladení sa pridá 1000 ml vody a zmes sa mieša pri teplote okolia počas jednej hodiny a potom sa k nej pridá 35 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a získaná zmes sa potom mieša ešte jednu hodinu. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom, ktorý sa potom premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí destiláciou, ktorá poskytne požadovanú zlúčeninu vo forme žltého oleja. Výťažok: 41,1 g (71,1 %),
Teplota varu (0,3): 175-185 “C, Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3410 cm1, (C=N) = 2240 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,25-2,25(8H,m),
2,4(lH,s,vymen. vCF3COOD), 2,8(2H,s),
2,8(2H,t,J=6,75Hz), 3,75(2H,t,J=6,75Hz),
6,65-7,5(4H,m).
Stupeň c 4-//l-(aminometyl)cyklopentyl/metyl/benzénetanol
Do 7,7 ml 13% komerčného roztoku litiumaluminiumhydridu (1,3 g, 33,55 mmolov) v zmesi toluénu a tetrahydrofuránu, do ktorého bolo pridaných 7 ml éteru, sa pri teplote okolia po kvapkách pridá 7 g (30,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 26, vo forme roztoku v 17 ml éteru. Po 14 hodinovom miešaní sa do zmesi opatrne pridá 120 ml vody a potom 100 ml éteru. Nerozpustné minerálne soli sa odfiltrujú. Éter sa dekantuje a vodná fáza sa opäť extrahuje éterom. Organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou, vysušia nad síranom sodným a zahustia pri zníženom tlaku, pričom sa požadovaný amín získa v kvantitatívnom výťažku. Tento amín sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3360 cm1, (OH) = 3300 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3,hodnoty delta) 1,0-1,8(8H,m),
1,9(3H,s,vymen. v D2O), 2,4(2H,s), 2,6(2H,s), 2,8(2H,t,J=6,75Hz), 3,8(2H,t,J=6,75Hz),
6,7-7,4(4H,m).
Stupeň d
3,4-dichlór-N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 1, pričom sa vychádza z 3 g (12,8 mmolov) zlúčeniny získanej v stupni c príkladu 26, v 50 ml dichlórmetánu, 2,15 ml (15,4 mmolov) trietylamínu a 3,15 g (12,8 mmolov) 3,4-dichlórbenzénsulfonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote okolia a obvyklom spracovaní sa získaný produkt chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1a potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja, ktorý kryštalizuje.
Výťažok: 0,95 g (16,7 %),
SK 281184 Β6
Infračervené spektrum (film):
v(OH) = 3460 cm1, (NH) = 3270 cm1, (SO2) = 1330 cm1, (SO2) = 1160 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) l,0-2,0(9H,m, z toho 1H vymeň. v CF3COOD), 2,5(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 2,75(2H,t,J=6,75), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 4,5(lH,t,J=6,75Hz), vymeň v CF3COOD), 6,9(4H,s), 7,5(2H,m), 7,8(lH,m).
Stupeň e
Kyselina 4-//1 -///(3,4-dichlórefenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 25, pričom sa vychádza z 0,9 g (2 mmoly) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 26, v 20 ml acetónu a 1,85 ml Jonesovho činidla (4 mmoly), po dvoch rekryštalizáciách zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 0,3 g (32,2%) Teplota topenia: 134-135 °C Elementárna analýza: C21H23Cl2NO4S(mol.hm. 456,384) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 55,27 5,08 15,54 3,07 7,02 nájdené: 55,40 4,86 15,26 3,05 6,92
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3210cm'1, (C=O)= 1680 cm1, (SO2) = 1300 cm1, (SO2)=1140cml,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) 1,25-1,8(8H,m), 2,65(2H,s), 2,75(2H>d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v v CF5COOD), 3,5(2H,s),
6,2-6,8(2H,m, z toho 1 triplet, J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD), 7,l(4H,s), 7,75(2H,m), 7,9(lHh,m).
Príklad 27
Kyselina 4-//1 -///(4-chlórefenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/metyl/bcnzénoctová
Stupeň a
Cyklobutánkarbonitril
Roztok 80 g (799 mmolov) kyseliny cyklobutánkarboxylovej v 250 ml dichlórmetánu sa zahreje pod spätným chladičom na teplotu varu. Do tohto roztoku sa potom pomaly po kvapkách pridá 115,5 g (819 mmolov) chlórsulfonylizokyanátu. V zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa po ukončení uvedeného prídavku pokračuje až do ukončenia vývoja oxidu uhličitého. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 10 °C. Potom sa do nej počas 15 minút po kvapkách pridá 119,6 g (1638 mmolov) N,N-di metylformamidu a potom sa mieša počas 15 minút pri teplote okolia. Potom sa naleje do zmesi ľadu a vody a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí za vákua. Destiláciou zvyšku sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarbej kvapaliny. Výťažok: 43,5 g (66,5 %), Teplota varu (15): 50 °C, Infračervené spektrum (film): v(C=N) = 2250 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13> hodnoty delta) l,5-2,7(6H,m),
2,7-3,4(1 H,m).
Stupeň b l-/(fenyl)metyl/cyklobutánkarbonitril
Do roztoku 82,3 ml (583 mmolov) N,N-diizopropylamínu v 600 ml bezvodého tetrahydrofuránu, udržovaného na teplote -30 °C sa pod prúdom dusíka po kvapkách pridá 364,4 ml (583 mmolov) 1,6M roztoku n-butyllítia v hexáne a potom ešte 83,4 ml 1,3-dimetylimidazolidinónu. Po 15 minútovom miešaní pri teplote -50 °C sa teplota reakčnej zmesi zníži na -75 °C a potom sa do nej pridá po kvapkách zmes 43,5 g (530 mmolov) zlúčeniny, pripravenej v stupni a príkladu 27 a 500 ml tetrahydrofuránu (bezvodého). Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote -75 °C a potom sa do nej po kvapkách pridá 67,1 g (530 mmolov) benzylchloridu. Zmes sa potom mieša pri teplote -75 °C počas jednej hodiny a potom sa naleje do zmesi ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje éterom, ktorý sa potom premyje vodou až do neutrálnej reakcie a vysuší nad síranom sodným. Po odstrúc není rozpúšťadla pri zníženom tlaku a destilácii získaného zvyšku sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bezfarbej kvapaliny, ktorá pri teplote -20 °C kryštalizuje.
Výťažok: 68,1 g (75,8 %),
Teplota varu (15): 140 °C, podľa Mousserona, R. Jacquiera a R.Fraiisse, Compt.Rend.Acad.Sci., Paríž (1955), 241, 602-4). Infračervené spektrum (film):
v(C=N) = 2220 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (hodnoty delta) 1,75-2,6(6H,m),
2,9(2H,s), 7,2(5H,s).
Stupeň c /1 -/(fenyl)metyl/cyklobutyl/metánamín
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 15, pričom sa vychádza z 18,3 g (482 mmolov) lítiumalumíniumhydridu v 450 ml éteru a 68,1 g (402 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 27, v 170 ml éteru. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote okolia a obvyklom spracovaní sa požadovaná zlúčenina získa vo forme žltého oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 68,4 g (97,1 %), Infračervené spektrum (film): Výťažok: 68,4 g (97,1 %), Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3360 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,25(2H,s,vymen. v CF3COOD), l,8(6H,m), 2,6(2H,s),
2,7(2H,s), 7,l(5H,s).
Stupeň d
4-chlór-N-//1 -/(fenyl)mety 1/cyklobuty Vmetyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa ako v stupni c príkladu 1 pričom sa vychádza z 10 g (57 mmolov) amínu, pripraveného v stupni c príkladu 27, v 100 ml dichlórmetánu, 7 g (68,4 mmolov) trietylamínu a 12,4 g (59,3 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu. Získaný pevný béžovo zafarbený produkt sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 16,3 g (81,9 %),
Frakcia tohto produktu sa rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa biely pevný produkt.
Teplota topenia: 144-148 °C, Elementárna analýza: Ci8H2oClN02S(mol.hm. 349,875)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 61,79 5,76 10,13 4,00 9,16 nájdené: 61,52 6,01 10,34 4,22 9,30
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm'1, (SO2) = 1315 cm’1, (SO2) = 1150 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,5-2,2(6H,m),
2,7(2H,s), 2,8(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v v CFjCOOD), 4,7(lH,t,J=6,75Hz, vymeň v CFjCOOD),
6,8-7,25(5H,m),
7,25-7,5(2H,m),
7,6-7,9(2H,m).
Stupeň e N-//l-/(4-acetylfenyl)metyl/cyklobutyl/metyl/-4-chlórbenzénsulfónamid
Postupuje sa ako v stupni b príkladu 16, pričom sa vychádza z 4 g (11,4 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 27, v 160 ml dichlórmetánu, 1,2 g (14,8 mmolov) acetylchloridu a 5 g (37,6 mmolov) chloridu hlinitého. Prečistenie sa vykoná chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme béžového pevného produktu.
Výťažok: 2,9 g (65,0 %), Teplota topenia: 158-160 °C,
Frakcia tohto produktu sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a heptánu, pričom sa získa biely pevný produkt. Teplota topenia: 158-160 °C,
Elementárna analýza: C2nH22ClNOjS + 0,6 H2O (mol.hm. 402,722)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 59,65 5,81 8,803 3,48 7,96 nájdené: 59,60 5,46 8,88 3,58 8,26
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270 cm1, (C=O) = 1670 cm'1, (SO2) = 1320 cm’1, (SO2) = 1155 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,35-2,2(6H,m),
2,55(3H,s), 2,8(2H,s), 2,9(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v v CFjCOOD), 5,05(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD), 7,0-8,0(8H,m).
Stupeň f Metyl-4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 2,1 g (5,3 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni e príkladu 27, 2,5 ml (58,3 mmolov) metanolu v 50 ml dichlórmetánu, 5,2 ml (42,4 mmolov) eterátu fluoridu boritého a 2,6 g (5,6 mmolov) octanu olovičitého v 40 ml toluénu. Po prečistení rekryšlalizáciou v etylacetáte sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 0,9 g (42,8 %), Teplota topenia: 135-137 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm'1, (C=O) = 1715 cm1, (SO2)= 1320 cm'1, (SO2)= 1160 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,7-2,0(6H,m),
2,7(2H,s),
2,9(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 3,6(2H,s), 3,7(3H,s), 4,4(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6,9-7,9(8H,m).
Stupeň g
Kyselina 4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni f príkladu 5, pričom sa vychádza z 0,9 g (2,2 mmolov) esteru, pripraveného v stupni f príkladu 27, 40 ml etanolu a 0,23 g (4,2 mmolov) kôstkového hydroxidu draselného rozpusteného v 10 ml vody. Po rekryštalizácii zo zmesi etylacetátu a heptánu sa izoluje požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 0,3 g (34,9 %), Teplota topenia: 168-170 °C, Elementárna analýza: C20H22ClNO4S (mol.hm. 407,912)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 58,89 5,43 8,69 3,43 7,86 nájdené: 59,01 5,36 8,65 3,45 8,01
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3230 cm’1, (C=O)= 1720 cm1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2)= 1160 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) l,3-2,l(6H,m),
2,6-2,8(4H,m),
3,45(2H,s), 7,05(4H,s),
7,5-7,95(5H,m,z toho vymeň, v CFjCOOD), l,9(lH,šir.s,vymen.v CF3COOD).
Príklad 28
4-chlór-N-//1 -//4-(2-hydroxy etyljfenyl/metyl/cyklopenty 1/ mety 1/benzénsulfónamid
Postupuje sa ako v stupni f príkladu 25, pričom sa vychádza z 2,5 g (10,7 mmolov) 4-//l-(aminometyl)cyklopentyl/metyl/benzénetanolu, pripraveného v stupni c príkladu 26, 1,3 g (12,8 mmolov) trietylamínu v 20 ml dichlórmetá nu a 2,1 g (9,8 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 5 ml éteru. Po obvyklom spracovaní reakčnej zmesi sa zvyšok prečistí chromatograíicky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 0,4 g (10 %), Teplota topenia: 131-132 °C, Elementárna analýza: C21H26C1NO3S (mol.hm. 407,954) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 61,83 6,42 8,69 3,43 7,86 nájdené: 61,91 6,44 8,79 3,53 8,03
Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3530 cm1, (NH) = 3250 cm1, (SO2) = 1315 cm'1, (SO2)= 1155 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta) l,2-l,8(9H,m, z toho 1H vymeň. v CF3COOD), 2,6(2H,s), 2,7(2H,d,I=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 2,8(2H,t,J=6,4Hz), 3,8(2H,t,J=6,4Hz), 4,4(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
7,0(4H,s),
7.25- 7,55(2H,m), 7,55-7,9(2H,m).
Príklad 29
Kyselina 4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklohexyl/benzénoctová
Stupeň a
2-/2-/4-(brómmetyl)fenyl/etoxy/-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán
Zmes 16,9 g (78,5 mmolov) 4-(brómmetyl)benzénetanolu (pripraveného postupom podľa S. Plaua a D. Heisslera v Tetrahedron Lett. (1987) 28, 1401-4), 10,6 g (125 mmolov) 3,4-dihydro-2H-pyránu a 0,16 kyseliny para-toluénsulfónovej v 160 ml dietyléteru (bezvodého) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia
Výťažok: 21,5 g (91,5%)
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,25-2,0(6H,m), 2,9(2H,t,J=6,75Hz),
3.25- 4,15(4H,m), 4,45(2H,s), 4,55(1 H,m), 7,2(4H,s).
Stupeň b
4-/2-/(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy/etyl/benzénacetonitril
Do roztoku 3,9 g (79 mmolov) kyanidu sodného v 50 ml dimetylsulfoxidu zahriateho na teplotu 115 °C sa pridá 21,5 g (71,8 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 29. Zmes sa potom udržuje na tejto teplote počas 5 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do vody a potom sa extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí a získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4 : 1, a potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarbého oleja.
Výťažok: 9,3 g (52,8 %) Infračervené spektrum (film): v(CsN) = 2255 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,25-2,0(6H,m), 2,9(2H,t,J=6,75Hz),
3,25-4,25(4H,m), 3,7(2H,s), 4,5(lH,m), 7,2(4H,s).
Stupeň c
1-/4-/2-/(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy/ety 1/fenyl/cyklohexánkarbonitril
Do suspenzie 3,8 g ( 94,7 mmolov) hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji) v 125 ml dimetylsulfoxidu (bezvodého), udržovanej na teplote 20 °C na ľade sa pomaly pridá roztok 9,3 g (37,9 mmolov) zlúčeniny, pripravenej v stupni b príkladu 29, v 20 ml bezvodého dimetylsulfoxidu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote okolia sa potom pridá zmes 13,1 g (56,8 mmolov) 1,5-dibrómpentánu a 20 ml bezvodého dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas jednej hodiny, a potom sa do nej pridá zmes 13,1 g (56,8 mmolov) 1,5-dibrómpentánu a 20 ml bezvodého dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 40 hodín a potom sa naleje do ľadovej vody a extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1, a potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltooranžového oleja.
Výťažok: 10,2 g (85,7%) Infračervené spektrum (film): v(C=N) = 2250 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 0,75-2,5( 16H,m), 2,85(2H,t,J=6,75Hz),
3,2-4,1(4H,m), 4,5(1 H,m), 7,0-7,5(4H,m).
Stupeň d
4-1 -(aminometyl)cyklohexyl/benzénetanol
Roztok 10,2 g (32,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 29, v 20 ml éteru (bezvodého) sa pod atmosférou dusíka pridá do suspenzie 1,9 g ( 48,8 mmmolov) lítium alumíniuhydridu v 100 ml bezvodého éteru. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa do reakčnej zmesi opatrne pridá 9,5 ml vody a potom ešte 100 ml éteru. Reakčná zmes sa extrahuje jednonormálnou kyselinou chlorovodíkovou. Táto vodná fáza sa potom premyje éterom, zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Éterová fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme žltého oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 5,9 g (77,8%) Infračervené spektrum (film):
v(NH2) = 3350cm'1, (OH) = 3320 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 0,75-2,35( 13H,m,z toho 3H vymeň v D2O), 2,6(2H,s,), 2,8(2H,t,J=6,75Hz), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 7,15(4H,s).
Stupeň e
4-chlór-N-/1 -/4-(2-hydroxyetyl)fenyl/cyklohexyl/metyl/benzénsulfónamid dp roztoku 5,9 g (25,2 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 29, 3,0 g (30,2 mmolov) trietylamínu v 60 ml metylénchloridu (bezvodého), udržovaného na teplote -20 °C, sa pridá 5,2 g (24,7 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu. Po troch hodinách pri teplote -20 °C sa reakčná zmes naleje do zriedeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje, vysuší nad síranom sodným a zahustí, pričom sa ako zvyšok získa olej, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme lámavého bieleho pevného produktu. Výťažok: 1,2 g (11,6 %) Teplota topenia: 110-111 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3459 cm1, (NH) = 3080 cm’1, (SO2)= 1310 cm’1, (SO2)= 1140 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 0,75-2,25(1 lH,m,z toho 1H vymeň v CF3COOD), 2,8(2H,t,J=6,75Hz), 2,9(2H,d,J=6,75Hz, trans. na singlet v CFjCOOD), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 4,l(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CF3COOD), 7,l(4H,s), 7,3(2H,m), 7,55(2H,m).
Stupeň f
Kyselina 4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklohexyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 25, pričom sa vychádza z 1,2 g (2,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni e príkladu 29, v 120 ml acetónu a 2,8 ml (5,9 mmolov) Jonesovho činidla. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Po dvoch rekryštalizáciách z toluénu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu. Výťažok: 0,3 g (25,0 %), Teplota topenia: 147-151 °C, Elementárna analýza: C21H24C1NO4S (mol.hm. 421,939) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60 nájdené: 59,52 5,70 8,34 3,22 7,57
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3290 cm1, (C=O) = 1700 cm1, (SO2) = 1325 cm’1, (SO2) = 1160 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta) 1,0-2,2( 1 OH,m), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,4(1 H,m,vymeň, v CFjCOOD),
3,5(2H,s),
6,9-7,4(4H,m),
7.4- 7,8(4H,m), 12,2(lH,šir. s vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 30
Kyselina 4-/4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/fenyl/4-oxobutánová
Stupeň a Etyl-4-/4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopenty 1/metyl/feny 1/4-oxobutánoát
Do zmesi 25,1 g (69 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 17, 12,5 g (75,9 mmolov) etyl-3-chlórformylpropanoátu (komerčná kvalita) a 130 ml dichlórmetánu, udržovanej na teplote 0 °C, sa po častiach pridá 27,6 g (207 mmolov) bezvodého chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa potom mieša počas dvoch hodín pri teplote 0 °C a potom ešte počas počas jednej hodiny pri teplote okolia a potom sa naleje do zmesi ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po oddelení organickej fázy sa vodná fáza extrahuje metylénchloridom. Zlúčené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia nad síranom sodným a zahustia, pričom sa ako zvyšok získa požadovaná zlúčenina vo forme krémovo zafarbeného pevného produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 30,9 g (90,9 %), Teplota topenia: 100-104 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm’1, (C=O)= 1690 cm’1, (SO2)= 1355 cm’1, (SO2)= 1170 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,25(3H,t,J=6,75Hz),
1,1-1,8(8H,m),
2.5- 2,9(6H,m, z toho jeden triplet, J=6Hz), 3,25(2H,t,J=6Hz), 4,l(2H,q,J=6,75Hz), 4,9(lH,m,vymen. v CFjCOOD), 7,0-7,25(2H,m),
7,3-7,6(2H,m),
7.6- 7,9(4H,m).
Stupeň b
Kyselina 4-/4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/fenyl/4-oxobutánová
Do roztoku 10 g (20,2 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 30 a 200 ml etanolu (96°) sa pridá 2,2 g (39,2 mmolov) hydroxidu draselného rozpusteného v 100 ml vody. Zmes sa potom mieša počas 4 hodín pri teplote- 60 °C a potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný pevný zvyšok sa vyberie vodou, premyje etylacetátom a potom sa po kvapkách naleje do zriedeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená biela zrazenina sa odfiltruje, odstredí a vysuší za vákua. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 19:1a potom 2 rekryštalizáciami z toluénu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 5,2 g (55,9%), Teplota topenia: 139-142 °C, Elementárna analýza: C23H26C1NO5S (mol.hm. 463,975)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 59,54 5,65 7,64 3,02 6,91 nájdené: 59,39 5,81 7,62 2,93 7,17
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3300 cm'1, (C=O)=1690cm1, (SO2)= 1330 cm'1, (SO2)= 1150 cm', Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) 1,25-1,7(8H,m),
2,4-2,95(4H,m), 2,75(2H,d,J=6,75Hz transformácia na singlet v CF3COOD), 3,3(2H,t,J=6Hz,vymen. CF3COOD), 7,0-7,95(8H,m), 10,25(1 H,šir.s. vymen.v CF3COOD).
Príklad 31 4-chlór-N-//l-//4-(4,5-dihydro-3-oxo-2H-pyridazín-6-yl(fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Do roztoku 3 g (6,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 30 a 40 ml kyseliny octovej sa pridá 1,8 g (35,9 mmolov) hydrazínhydrátu. Zmes sa potom mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje hydroxidom sodným a potom vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí do sucha, pričom sa získa béžovo zafarbený pevný produkt. Tento produkt sa prečistí rekryštalizáciou z chloroformu a potom zo zmesi chloroformu a heptánu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 1,1 g (37,9%), Teplota topenia: 187-188 °C, Elementárna analýza: CMH26C1N3O3S + 0,5 CHC13 (mol.hm. 465,965)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 59,41 5,35 8,75 9,02 6,88 nájdené: 59,49 5,59 8,49 9,30 6,92
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270cm', (C=O)= 1670 cm-', (ON) = 1645 cm', (SO2) = 1335 cm ', (SO2)= 1140cm', Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6 + DMSO-d6, hodnoty delta) 1,25-1,8(8H,m),
2,25-3,25(9H,m, z toho IH vymeň, v CF3COOD), 7,0-7,3(2H,m),
7,4-7,7(4H,m),
7,7-8,0(2H,m), 10,3(1 H,šir.s vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 32
Kyselina 4-//1 -///(2-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/mety 1/benzénocto vá
Stupeň a l-/(4-acetylfcnyl)metyl/cyklopentánkarbonitril
Do roztoku 92,6 g (0,5 molu) l-(fenylmetyl)cyklopentánkarbonitrilu (pripraveného postupom opísaným E. Campaignom a R. A. Forschom v J. Org. Chem.(1978), 43, 1044-50) v 200 ml dichlórmetánu, udržovaného na teplote 5 °C, sa pridá 78,5 g (1 mol) acetylchloridu a potom po častiach 200 g (1,5 molu) chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa potom udržuje na teplote -5 °C počas dvoch hodín a potom sa nechá ohriať na okolitú teplotu a pri tejto teplote sa reakčná zmes mieša počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do zmesi ľadu, vody a kyseliny chlorovodíkovej a potom sa získaná zmes extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným a zahustí na získanie červeného oleja, v ktorom zostalo asi 60 % východiskovej látky. Do tohto oleja sa v 2000 ml dichlórmetánu pridá 78,5 g (1 mol) acetylchloridu a 200 g (1,5 molu) chloridu hlinitého a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do zmesi ľadu, vody a kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí, pričom sa ako zvyšok získa tmavočervený olej, ktorý sa prečistí destiláciou. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja, ktorý kryštalizuje.
Výťažok: 76,5 g (67,6 %), Teplota varu (0,4): 120-160 °C.
Frakcie tohto produktu sa nekryštalizujú zo zmesi etylacetátu a hexánu, pričom sa získa pevný biely produkt. Teplota topenia: 46-48 °C,
Elementárna analýza: CI5H17NO (mol.hm. 227,305)
C(%) H(%) N(%) vypočítané: 79,26 7,54 6,16 nájdené: 79,59 7,61 6,14
Infračervené spektrum (KBr): v(feN) = 2200 cm', (C=O)= 1650 cm ', Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3,hodnoty delta) 1,5-2,4(8H,m),
2,6(3H,s), 2,9(2H,s),
7,25-7,5(2H,m), 7,75-8,0(2H,m).
Stupeň b Metyl-4-/(l-kyanocyklopentyl)metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 39,9 g (175,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 32, 126 ml metanolu v 630 ml dichlórmetánu, 99,6 g (702 mmolov) eterátu fluoridu boritého a 81,6 g (184,2 mmolov) octanu olovičitého v roztoku v 200 ml dichlórmetánu. Získa sa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 44,8 g (99,2%) Infračervené spektrum (film): v(CsN) = 2260 cm', (C=O) = 1715 cm ', Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3,hodnoty delta) l,5-2,25(8H,m), 2,8(2H,s), 3,6(2H,s),
3,65(3H,s), 7,15(4H,s).
Stupeň c 4-//l-aminometyl)cyklopentyl/metyl/benzénetanol
Do suspenzie 12,5 g (332,9 mmolov) lítiumaluminiumhydridu v 242 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 35 °C a pod atmosférou dusíka pridá 25,2 g (97,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 32, v roztoku v 121 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6,5 hodín. Po ochladení sa opatrne pridá 68 ml vody a zmes sa zriedi éterom a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa zriedi vodou a extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Získaný olej sa vyberie zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a premyje éterom. Táto vodná fáza sa zalkalizuje uhličitanom sodným a extrahuje dichlórmétánom, ktorý sa potom premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja, ktorý sa použije akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 20,6 g (90,1 %).
Časť tohto oleja sa prečistí chromatograficky na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1a potom destiláciou, pričom sa získa svetložltý olej.
Teplota varu (0,3): 150-153 °C, Elementárna analýza: C15H23NO (mol.hm. 233,355)
C(%) H(%) N(%) vypočítané: 77,21 9,94 6,00 nájdené: 77,13 9,99 6,17
Infračervené spektrum a Nukleárne magnetickorezonančné spektrum sú rovnaké ako spektrá produktu získaného v stupni c príkladu 26.
Stupeň d 2-chlór-N-//1 -//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Do zmesi 3 g (12,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 32 a 1,6 g (15,8 mmolov) trietylamínu v 30 ml bezvodého dichlórmetánu, udržovanej na teplote -15 “C, sa pridá 2,6 g (12,3 mmolov) komerčného 2-chlórbenzénsulfonylchloridu rozpusteného v 30 ml dichlórmetánu. Po 3 hodinovom miešaní reakčnej zmesi pri teplote -15 °C sa táto zmes naleje do zmesi ľadu a vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje jednonormálnou kyselinou chlorovodíkovou, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Týmto spôsobom získaný biely pevný produkt sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 4,7 g (90,4 %), Teplota topenia 126-128 “C.
Časť tohto produktu sa prečistí rekryštalizáciami zo zmesi etylacetátu a heptánu, pričom sa ako konečný produkt získa biely prášok.
Teplota topenia: 127-129 °C,
Elementárna analýza: C21H26CINO3S (mol.hm. 407,954)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 61,83 6,42 8,69 3,43 7,86 nájdené: 61,80 6,30 9,10 3,48 7,89
Infračervené spektrum (KBr): v(0H) = 3570 cm’1, (NH) = 3300 cm'1, (SO2) = 1320 cm ', (SO2) = 1160 cm-1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3,hodnoty delta) 1,25-l,9(9H,m, z toho 1H vymeň v
CF3COOD), 2,6(2H,s), 2,6(2H,d,J=6,75Hz, trans.na singlet v CFjCOOD), 2,8(2H,t,J=6,75), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 4,8(1 H,m,vymeň, v CF3COOD), 7,l(4H,s),
7,25-7,6(3H, m),
7,8-8,2(lH,m).
Stupeň e
Kyselina 4-//1 -///(2-chlórfenyl)sulfonyl/amino/mctyl/cyklopentyl/metyl/bcnzénoctová'
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 25, pričom sa vychádza z 4,2 g (20,3 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 32 a rozpustenej v 140 ml acetónu, a 9,6 ml Jonesovho činidla (20,5 mmolov). Po dvoch rekryštalizáciách zo zmesi etylacetátu a heptánu sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho prášku. Výťažok: 0,9 g (20,9 %), Teplota topenia: 147-149 °C
Elementárna analýza: C21H24C1NO4S (mol.hm. 421,940) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 58,78 5,73 8,40 3,32 7,60 nájdené: 59,83 5,81 8,17 3,58 7,73
Infračervené spektrum (KBr):
v(NH) = 3280 cm1, (C=O)= 1690 cm1, (SO2) = 1320 cm1, (SO2) =1155 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3,hodnoty delta) 1,1 -1,8(8H,m),
2,6(2H,d,J=6,75Hz,transformácia na singlet v CF3COOD), 2,6(2H,s), 3,6(2H,s),
5.0( 1 H,t,J=6,75Hz,vymeň, v CF3COOD),
6,5(lH,šir. s vymeň, v CF3COOD), 7,l(4H,s),
7,4-7,6(3H,m), 7,85-8,l(lH,m).
Príklady 33 až 51
Nasledujúce zlúčeniny z príkladov 33 až 51:
3- chlór-N-//1 -//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid,
4- bróm-N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid,
N-//1 -//4-(2-hydroxyctyl)fcnyl/mctyl/cyklopcntyl/mctyl/4-jódbenzénsulfónamid,
N-//1 -//4-(2-hydroxyetyl)feny l/mctyl/cyklopentyl/metyl/4-trifluórbenzénsulfónamid,
N-//1 -//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/3-trifluórbenzénsulfónamid,
4-kyano-N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid,
N-//1 -//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/3-nitrobenzénsulfónamid,
2,4-dichlór-N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyletylbenzénsulfónamid,
4-(1,1 -dimetyletyl)-N -//1 -//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid,
4-acetyl-N-//1 -//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid,
N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/4-metylsulfonylbenzénsulfónamid,
N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/4-trifluórmetoxybenzénsulfónamid,
N-/71-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/mctyl/4-metoxybenzénsulfónamid,
N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopcntyl/metyl/3-metylchinol-8-ylsulfónamid,
N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/tién-2-ylsulfónamid,
5-chlór-N-//1 -//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metylÄién-2-ylsulfónamid,
N-//l-//4-(l-//2-hydroxyctyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/imidazol-4-ylsulfónamid a
N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/fúr-2-ylsulfónamid boli pripravené postupom, opísaným v stupni d príkladu 32.
Vlastnosti týchto zlúčenín sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách la až Ie:
Tabuľka la pokračovanie
Príklad P1 Sumárny Teplota Nukleárne magneticko-
č. vzorec (°C) rezonanôné spektrum
(mol.hn)“ (CDCl-j,hodnota delta)
j
102-103
CT,
3,6( 111, s , vymeň, v
CFjCOOS» ,
3,7(2H,t, J=6,75í!*.), 6,45í 1H,r>,výmer., v CFjCOOD),
7,0(4H,sI,
7,4-7,65(2H,m),
7,7-7.9(2-1.m)
1.25-!,8S(6n,3; ,
1.51 1 H,s.vymeň. ;
CEjCOOD),
2.6<2H.5 ),
2, 75{ 2H,d, J“6,75.-:= . transformácia na s v CTjCOOD), 2,8(2H,t,J=í,7šHí' . 3,8 t2n,*,J=ó,75Kz I , vymeň, v CF-COOO), 6,75-7.3(48,m), 7,6-9,0(48,3)
a) Elementárna analýza: C,H,C1,Br,N,S ± 0,29 okrem príkladu 36, kde S = +0,6
Tabuľka lb
Príklad R1 Sumárny Teplota Nukleárne magneticko-
č. vzorec (°C) rezonančné spektrum
(mol.hm)“ (CDClj,hodnota delta)
Príklad R1 Sumárny Teplota Nukleárne aagneticko-
č. vžorec (°C) rezonančné spektrum
(mol.hm)a (CDC13,hodnota delta)
102-103 ” C21H26C1K°3S
1407,956)
94,3-95,4 1,3-1 , $(9:-:,ľ?.,2 tohC (etylace- iH vymen.v CFjCOOD), tat/hexár.) 2,6(2E,s),
2,712H,Č.J’5.73H2, transformácia na s v
CEjCCOD),
2,8(2ŕi,z, J = 6,75H2 ) , 3,S(2:-:,-,j=é,7š?:2', 4,35( ! n, : , J=6, tžr.z, vymeň. v CľjCCCO), 7,0(411,5), 7,2-7,9(4H,m!
1,25-1,8(8H,ra),
1,611H,s,vymeň, v CFjCOOD),
2.6(2H.s),
2,75(2H,d,J=6.75Hz, transformácia na s v CFjCOOO),
2,8 (2H,t,J=6,75Hz) , 3,8(2H,c,J-6,75Hz) , 4,6( 1H,t,J«6,75Rr. vytnem, v CFjCOOD), 7,0(4H.s),
7,5-8,15I4n,n)
Br
C2,a2.5rSO3S 133-.Í2 MtSS.». z ( 4 52,407) (etylaeé- I-: vyetŕn. v Cľ^COODÍ, tát/heptan) 2,6(2H,s),
2,7(2H,d,J=Ó,75Hz, transformácia na s v
C?3COOD), r 8(2H,t,J=5,75ríz),
3,8 {2ŕi, z, J»ó, 75Hz I ,
4,4()E,t,J«s,75Hz, vyxen. v CF^CCODi, 7.0(4?:,S),
7,6(43,s)
39 C22H2óW 103-104 i, 3-1, 8<βκ.η·).
<390,521) •(etylace- 1,5( 111, s, vymeň, v
tát/hexanl CFjCOOO)<
2,55(2E,s),
| 2,65!2H,d,;=6,75Hi,
transformácia na s
V v CFjCOOD),
cs 2,75(2H.C,J=6,75Hz)
3,8(2«,t,J-6,75Hz),
4,3(1H,t.J«6,75Hz,
vymen.v CF^COOD),
7,O(4H,s),
7,55-3,0(4H,m)
olej
1,25-!,8(8H,m).
CjjH^JNOjS 1 46-143 1 ,0-1 ,7 (8H,cn), (499,407) (etylace- 2,6(4K,m), ___tžt/hsotan 2,HUa,t,J»6,75Bž),
2,0 (1 Ii, s,vymeň. v
CF^COOD),
2,6(2H,S),
2,7(2H,d,J = 6,75, transformácia na s v CFjCOOD).
2,8(2H,t,J=6,75 ), 3.8(23,t,J’6.75Hz), 5,0(1 K,t,v®6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD), 7,0<4H,s) ,
7,45-S,65(4H.m)
100
a) Elementárna analýza: C,H,N,S ± 0,11
SK 281184 Β6
Tabuľka Ic
Tabuľka Id
Príklad R1 Sumárny Teplota Nukleárne magneticko-
č. vzorec (°C) rezonančné spektrum
(mol.hm)a (CDClj,hodnota delta)
Príklad R1 Sumárny Teplota Nukleárne roagnetxcko-
č. vzorec (°cl rezonančné spektrum
(nol.hm)® (CDClj,hodnota delta)
olej
1,05-!,7 5(©H,m),
1,2(6H,d,J=6,75Hz),
1,β{1H,s,vymeň. v CFjCOOD), 2,55!2H,s),
2,7(2H,d,J“ó,75nZ, transformácia na s
·.· CFjCOOD),
2.8(2H,t,J = 6,75Hz 1 .
2,95( 1H,rn),
3,8(2H,t,J=6,75}, 4,7! 1H,t,J“ó,75Hz, vvrnen. v CFjCOOD1, 6,95!4H,s),
7,Ί 5-7,4(ΖΜ,π),
7,5-7,9(2H,m) (457,507)
10B-1I1 (etylacetát/nexáa)
, 25-1,75(8H,m), , 3(9H,s),
1,6(1 H,s,vymeň, v CFJCOOD), 2,6!2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na s v CFjCOOD), 2,8(2H,t,0=6,75Hz), 3.8(21ΙΛι<7β6·75Ηζ), 4.4(1 H,t,J=6,75H2, vymeň, v CFjqood) 7,0(4H,s), 7,35-7,6(2W,m) , 7,6-7,9(21:,^.)
1-73 1 , 2 5-1 ,75(8-i,ni) , (etylaci- 1,6{1H,s,vyaen. v tžt/r.exsrJ CF.COCD),
2, 6'2·:, s),
2, ?(2 ŕ!,c,J-S,75Kz, transformácia na s ’ , s ; 2:· , r, J«5 , 7 5 ŕ: z 1 ,
4,S5(i:-,-,:=4,753z, vyren. ·.· CFjCOOD),
7, i - 7,4 (ž, m),
7,7-3,0 ( 21-,tr) (403.537)
139,5-141,6 1,25-1,75(8¾.m), (etylacs- 1,55(1H,s,vymtn. v táz) CFjCOOD),
2,5(2n,5}, 2,6(2H,d,J=6,75Ez, transformácia na s v CFjCOOD), , 75(2H,S,J=5,75Hz) . 3,75(2H,c,J=5,75Hzl , 3,8! 3-i.sl.
4,3!IK,m,vymeň. v
CFjCOOD),
6,75-7,1(2H,e),
7,0(4n,s),
7, 55-7, 8 (2.n,m)
63-59,5 1 , 25-1 . 8(8H,r.), (etylace- 1 , 9 ( IH, s , vy.7.en. v záz/ŕ.ex-'n) CF.CJOD5,
2,6(7E,m),
2,8(2H,t,J=ó,75H:1
3,3(2H,t,J=5,75Kz)
4, e t >:-:,t,j»5,75Kz, vymaň, v CFjCOOD), 7,0(41-;,s),
7,7-3,2(43,π.}
O:S:O CH, ι22Γ29λυ5ί,2
- 0,2 HjO (455,207)
115,S-115,5 1 ,1 5-1,8(«n,m), (etylacs- 1,75( 1H, s, vvxen.
tát) v CFjCOOD),
2,6(25-,S),
2,7(2H,d,J*5,75Hz, transformácia na s v CFjCOOO),
2,8(21-,t,J=6,75),
3,1(3H,s),
3,8(2H,t,J^S,75Hz) , 4,5(1K,t,J=6,75Hz, é119-121 1,25-1,75(8c,m), (etylace- 1,55 < líí, s , vysten. tát/hexín) v CFjCOOD),
2,6(7-:,s) ,
2,7,d,J=ó,75Hz, ttransformácia na s v CFjCOOD I,
2,S(2?:,t,J=5,73--z), 3,8(2H,t,J=5,7 5Hz), 4,5 (1H, t, J=5,7 5ŕí2, vymaň, v CFjCOCD), 6,8-7,2 5(5n,m), 7,4-7,65(2¾.T.) výmen, v CFjCOOD, 7,0 (4H ,m), fl, 0( 4H, rr.)
a) Elementárna analýza: C,H,F,N,S ±0,19 okrem príkladu
48, (S±0,5)
a) Elementárna analýza: C,H,N,S ± 0,30
SK 281184 Β6
Tabuľka le
Príklad č.
R1
Sumárny vsorer, (nol.hm)3
Teplota (°c)
Nukleárne magnetlckorczonančné spektrum [CDClj.hodnota delta)
CnH24ClNC3S? 98-100 (413,978) (etylace 1,2$-’., 75(8; - 1. 5 ( 1H, s, vy: 1 DjĎ), 2,6(2H,s:, 2,75f 2K.J* 2,8(2n,t,J«l 3,3(2H,7,j-:
£,75--3,;(i, 7,0(4«,si,
kyselina 4-//1 -///(3-metylchinol-8-yl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//l-///(tién-2-yl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentylmety 1/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(5-chlórtién-2-yl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/mety 1/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(imidazol-4-yl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová a kyselina 4-//1 -///(fur-2-yl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopenty 1/mety 1/benzénocto vá sa pripravia postupom, opísaným v stupni g príkladu 25. Vlastnosti týchto zlúčenín sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách Ila až íle.
7, 1-7,35(1 :-:,=.-
53 ci8H 25W 1363,476) (eta.-cl/ (cr.sc-i, J,3-T,75 f 5H,-],
voda 1 1 2,4-2,8516,m.'. 3,25-3,75(2H,t,J«5,75 ·.· CFjCOODi,
A* 6,9(4-,5),
N =J Ί. 3( , j*5,7::-:z, vyľrén. v CF-C70D’, 7,55(1,s), 7,8(1,s), 12,5(1H,m,vymén. v cf3cooo)
SI olej 1 1,25-1,8[ 9H,.t., z toho 1H vysen. v O2o), 2,612H,$; , 2,65-3,014-t,,
v ľ J f· l 1 — n 1
6,3-5,51l-.m:, 6,8-7,25.:=.-:,7-.:,
Tabuľka Ila
Príklad R1 Sumárny Teplota Nukleárne magneticko-
e. vzorec t°c> rezonančné spektrum
(mol.hm)a (acetón-dg,hodnota delta)
C2|fi2.ClNO_.S 12 1 .8-12 1 ,9 1 , 35- 1 , 7 5 (8K. n.}. (421,93;) (etylace- 2,7(2-1,s), tát./hex/n> 2,8( 2H,d , J=6,7 5Hz .
transformácia na s
a) Elementárna analýza: C,ll,Cl,N,S ± 0,26 okrem príkladu 50, kde C = -0,44
Príklady 52 až 70
Nasledujúce zlúčeniny z príkladov 52 až 70:
kyselina 4-//l-///(3-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopenty 1/mety 1/benzénocto vá, kyselina 4-//1 -///(4-brómfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//l-///(4-jódfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/mety 1/benzénocto vá, kyselina 4-//l-///(4-trifluórmetylfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/mety 1/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(3-trifluórmetylfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(4-kyanofenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(3-nitrofenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//1-///(2,4-dichlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///4-(1 -metyl etyl)fenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/mety 1/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///4-(1, l-dimetyletyl)fenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/mety 1/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(4-acetylfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/mety 1/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(4-metylsulfonylfenyl)sulfonyl/amino/mety 1/cy klopenty 1/mety 1/benzénoctová, kysel ina 4-//1 -///(4-triŕluórmetoxyfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/mety 1/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(4-metoxyfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, v CF-jCODD),
3,6 f2H,s),
6,45( IE,t,J=6,7ÓHz, vymeň, v CEjCOODí, 7 , I (4H.s),
7,5-7,9(4··:,r),
10,45( IH.šir.s, vymeň.
v CFjCOODl
C2]E243rN0.5 149-150 1 , 35 - 1,75( 8,m), (466,39] ' (etylace- 2,6(2H,s), tst/hepta'n) 2,7 ( 2H,d, J-í, 7 51-ľz, transformácia na s v CFjCOOD),
3,ô(2H,s), e , 35 ( Hi,r.,J»6,75Hz, vvrr.en. v C'ŕjCOO·?), 7,05(4H,s),
7,7 (4H,s) , W,4|l«,ši.r.5, vy:-sn.
v CľjCOOD)
C2jH24JNO4S 140-151 (DMSO-dg) (513,40) (toluén) 1,15-1,7(88,m),
J
CF,
2.3- 2,7(4,m),
3,45(28,s), , C5( 5 H.vynten.
v CFjCOOD) ,
7,0!4H,s),
7.4- 7,7(38,=:, ? “oho
1H vymeň. v CF^COCD),
7,3-8,0 í 2-i,-) C2 2:‘:24?3XO43 : 33-140 1 , 25- l , 85 ( 8n ,m) .
(455,49;) (etyUue- 2,7(2H,s), t« - ' h e ? t á n J 2,8 (2 H, č, J = 6,7 5 , transfornácia na s
a) Elementárna analýza: C,B,Br,Cl,F,J,N,S ± 0,35 okrem príkladov 52 a 53, kde S = +0,39, resp. S =+0,54
CFyDOOD),
3,551 2ti. 5) .
6,S( 1H.ť,J-S,75ŕiz, vymeň, v CF^COOD).
7,1(4:!,s),
7,5-3.251 ÓH,m, 2 toho
1H vymeň, v CľjCOOD)
Tabuľka Ilb
Tabuľka líc pokračovanie
Príklad r1 Sumárny Teplota Nukleárne raagnetickovzorec (°C) rezonančné spektrua (nol.hn)a (acetón-d6.hodnota delta)
Príklad RL
Sumárny vzorec (mol.hm)®
Teplota (°C)
Nukleárne naqnetickorezonančné spektrum (acctón-dg,hodnota delta) C22H24?3XO4S 1.35-1,75(2^,r.;, (455,491) (etyliCá* 2,7!2n,s), t’t/heo-án: 2,8 J2H.č,J-6,75Hz, transformácia na »
I o o<
3,5(2»,s),
6,6 1 1H,n,vyiren. v
CFjCCOO) ,
7,f>(4H,s),
7,7-8,2 i4H.n), fi,9(IH,Šír.s,vymaň.
v CFjCOOD)
f), 0 ( 1 H, š iľ. ®., vvr.en.
v cf,ccod;
C21HnC12KO45 (456,384)
C!
... .----J ----(etylzc-3- 1, 1-1,75(5.-:,mi , tát/hexán) 2,6(2n,s),
2,6(2H,d,>6, 75:-:=, transformácia na s v CFjCOOD) , b i ( 2 H , <!) ,
6, 9-7, 4 í * .r., i lcto
1-í vymc-r.. v CF.COCD),
7,5-3, 2 (·?-:,r.) .
Ιΰ,δϊ; 1 r., í i r. s ,
•.-.nan. v C’.CCCC!
(W-:sc-=e)
I, 1-1,7(3:-1,TJ,
2,4-2,7í58,m,z ZC.-.0
J, 45u:-:,si,
7,CI4.-:,s· ,
2H výmer.. ! C?.CCOD‘>
íetylace(CDC1,)
2,5(2:-:,«', transformácia na s
3,5(2-,si,
4,55í Vň,-.,3=:-,'5Hz .
7,0(4H,B),
7,65-7,95! t··,-!,
B,9(IH,šír.s, vymiň.
v CFjCCOD)
a) Elementárna analýza: C,H,C1,F „ N,S ± 0,27 okrem príkladu 58, kde S = -0,43
Tabuľka líc
Príklad (mol.hm)a (’C)
Nukleárne tiagnecickorezonančné spektrum < acetón-d6,hodnota delta)
( DMSO-dg 1 , 1 { 611, d, J-5 . 75äZ > .
I , C - 1,4 5 ( 8 “ , r. ) ,
2.3- 2,7(4H,m>,
2.3i 1 H , do, J = S , 7 j-iz > ,
3.4(2H,s),
CF^CCOC), ~ . O (í, s),
7.3- 7.«SiiS.cl,
7,6 - 7,9 ( 2 “ , n ) ,
C23H27NO5S * 0,3 H^O [434,941
157,5-158 ((etylacetít/hexán) (Ct>ei3 * DMSQ-šg)
1,0- 1,7í 8H,m)
2,4-2,85(7H,m!
63 c2?;27no. ;S2 176-177,5 (CDClj x DM5O-dg)
{453,59) (etylace- 1,1 - 1,7(3E,m),
tÄL) 2,4-2,75(5H,m,z toho
Λ IH vymeň, v CF.COOD)
o 3, 1 (3ií,s),
O:S.o 3,45(28,s),
CH, 7,O(4H,S),
Ί, 3(m,sir.s,vymsn.
V CFjĽOCD),
8,0(4H,s)
a) Elementárna analýza: C,H,N,S ± 0,29
Tabuľka Ild
Príklad R1 Sumárny Teplota Nukleárne magnetícko-
č. vzorec (°C) rezonančné spektrum
(mol.hm)a (acetón-d6,hodnota delta)
c22h24f3no-s
1471,49)
109-113 I,25-1,75(8E,m), (etylace- 2,65{2H,s), tát/pentan) 2,8( 2H ,d, J=6,75Hz, transformácia na s
v Cf-jCOOD) ,
3,55(2H,s),
6,4(IH.t,J-ó.7547, vymeň, v CF,COOD), 7,1(4K,S), , 3-7 , 5( 2H, r.),
7,8-8,K2H,.-a), 9,95( IH,šír.s,vymeň, v CF.COCD)
- 1/4 H20 (457,07)
CH, (393,516)
1,25-1,7(8H,m),
2,612H,s),
2,7!2H,d,J=6,?5Hz, transformácia na s v CH.CQOD),
3,5(2H,s),
3,B(3H,s),
6,1(lH,t,J-5.75H2, vymeň, v C-,CCOD).
6,8-7,2(2:4,m),
7,Q|4H,s),
7,5-7,JUH,m),
9,51tM,š i r.s,vymeň.
v CFjCOOD)
219-721 (dimetyl formamid/ etanol )
138-140 (etylacetít/hexar.) (DMSO-dg)
1,2-1,7(8»,m), 2,<-2,8(7B,ra),
3,5(2H,s),
7,0(4H,s),
7,4-8,4(5H,m,z toho
IH vymeň, v CFjCOOD),
8,»5(1H,m),
12,2(IH,šír.s,vymeň.
v CFjCOOD) (DMSO-dg) ,0-1,7(8H,m), , 4-2,85(5H,m, z toho
IH vymeň, v CFjCOOD), 3,45(2»,s),
6,75-7,2(4»,m),
7,4-8,0(3H,m),
12,2(1 H,Sir.s, vymeň, v CFjCOOD)
a) Elementárna analýza: C, H, F, N, S ± 0,32
SK 281184 Β6
Tabuľka íle
Príklad R1 Sumárny Teplota Nukleárne magnetícko-
ô. vzorec (°c) rezonančné spektrum
(mol.hm)0 (acetón-dg,hodnota delta)
C19H22C1KO.S2 136-138 (WSO-d.) (427,961 ) (etylace- i , 2 5-1 , 75( 8n,.t.) ,
t.íc/h«x*?.) 2,3-2,75(4«:,?!,
CFjCOOD i
C1SK23::3°4S >76-17: (DMSO-á,?
(377,459) (etyl’ce- 1,2-·, 6< , tet/hexs-) 2,4-2,7(4?:,s) ,
3,1-3,4( !.-:,r.,vyrr.e-.
·.· C.-.CQOD!,
3,45(2?:, si,
7,0(45,s) ,
7,45-7,9(3.-:, .t., s toho 1H vymeň, v C’jCOOO), 12,2'.i:··, šír. s, výmer..
v C-jCOOD),
70 ς,βΗ,,Νο^δ l 16 (DMSO-ž.l
(377,455) (etylace- ).0-1.75(5:-:, m).
Λ tát/hexá.-.) 2,3-2,85(5Ε,κ, z -čoho 1H vyxen. s CFjCOOD), 3,5(2H,s). 6,5-5,7(15,t), 7,0(45,5),
7,75-8,1(2.-:,-;, 12,0511H,šir.s,vyte: ·,· CFjCCOD)
a) Elementárna analýza: C, H, Cl, N, S ± 0,26
Príklad 71
Kyselina 4-//l-///(4-hydroxyfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Roztok 3,6 g (8,6 mmolov) zlúčeniny pripravenej v príklade 65, v 40 ml 1,2-dichlóretánu sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá k zmesi 10,7 g (34,2 mmolov) komplexu tvoreného bromidom boritým a dimetylsulfidom a 40 ml 1,2-dichlóretánu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 10 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá 10 g (32 mmolov) komplexu bromid boritý/dimetylsulfid a reakčná zmes sa opäť zahrieva na teplotu varu, teraz počas 7 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naleje na zmes ľadu a vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného ktorý sa potom okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : : 2 až 95 : 5 ako elučnej sústavy a potom rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a toluénu a potom z etylacetátu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme lámavého bieleho pevného produktu.
Výťažok: 0,15 g (4,3 %), Teplota topenia: 132-135 °C, Elementárna analýza: C21H25NO5S (mol.hm. = 403,492)
C(%) H(%) N(%) S(%)
vypočítané: 62,51 6,25 3,47 7,95
nájdené: 62,47 6,20 3,48 8,05
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3280 cm·1, (C=O)= 1680 cm1, (SO2) = 1305 cm’1, (SO2) = 1145 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) l,l-l,6(8H,m),
2.3- 2,7(4H,m),
3,1(1 H,m,vymeň, v CFjCOOD), 3,45(2H,s), 4,0(1 H,šir. s vymeň, v CFjCOOD),
6,7-7,2(4H,m),
7.4- 7,65(4H,m),
11,0(1 H,šir. s, vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 72
Kyselina 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a l-(fenylmetyl)cyklopropánkarbonitril
Do zmesi 26,3 g (260 mmolov) diizopropylamínu a 300 ml tetrahydrofuránu, ochladenej na teplotu -75 °C, sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá 125 ml (200 mmolov) n-butyllítia v roztoku (1,6M) v hexáne, potom 13,4 g (200 mmolov) komerčného cyklopropánkarbonitrilu a konečne 25,3 g (200 mmolov) benzylchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -70 °C a potom počas dvoch dní pri teplote 20 °C. Pridajú sa 4 ml vody a potom sa reakčná zmes premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí, a potom sa získaná hnedá kvapalina prečistí destiláciou. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarbej kvapaliny. Výťažok 16,8 g (53,5 %), Teplota varu (13): 140-148 °C.
Po ďalšej destilácii sa získa bezfarbá kvapalina s teplotou varu (0,3): 64-58 °C,
Elementárna analýza: CnHnN (mol.hm. = 157,215)
C(%) H(%) N(%) vypočítané: 84,04 7,05 8,91 nájdené: 83,98 7,04 8,86
Infračervené spektrum: v(C=N) = 2230 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) 0,7-l,0(2H,m), l,l-l,4(2H,m), 2,7(2H,s), 7,2(5H,s).
Stupeň b l-(fenylmetyl)cyklopropyl/metánamín
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 15, pričom sa vychádza z 98 g (623 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 72, 28,4 g (740 mmolov) lítiumalumíniumhydridu v 800 ml éteru. Po destilácii sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bezfarbej kvapaliny. Výťažok 82,3 g (81,9 %),
Teplota varu (0,3): 75 °C (Teplota varu (0,3): 75 °C podľa BumgardneraC.L., Org.Chem. (1964), 29,767-768), Elementárna analýza: CnH15N (mol.hmotn. = 161,246)
C(%) H(%) N(%) vypočítané: 81,94 9,38 8,69 nájdené: 82,05 9,61 8,45
Infračervené spektrum: v(NH2) = 3360cm‘1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj, hodnoty delta) 0,25-0,5(4H,m),
1,0(2H,s,vymen. v D2O), 2,4(2H,s), 2,65(2H,s), 7,2(5H,s).
Stupeň b 4-chlór-N-//1 -(fenylmetyl)cyklopropyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa ako v stupni c príkladu 1, pričom sa vychádza z 80,3 g (498 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 72, 60,5 g (598 mmolov) trietylamínu, 105 g (497 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 875 ml dichlórmetánu. Po «kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 145,8 g (87,2 %),
Teplota topenia: 105,7-106,4 °C,
Elementárna analýza: Ci7H18ClNO2S (mol.hm. = 335,848) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 60,80 5,40 10,56 4,17 9,55 nájdené: 61,10 5,53 10,72 4,34 9,36
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3220 cm1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2)= 1145 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13,hodnoty delta) 0,3-0,6(4H,m),
2,6(2H,s), 2,7(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 4,9(lH,t,J=6Hz, vymeň, v CF3COOD),
6,9-7,3(5H,m), 7,3-7,5(2H,m),
7.6- 7,9(2H,m).
Stupeň d N-//l-/(4-acetylfenyl)metyl/cyklopropyl/metyl/-4-chlórbenzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni b príkladu 17, pričom sa vychádza z 10 g (29,7 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 72, 3,0 g acetylchloridu (38,4 mmolov) a 19,8 g (148,5 mmolov) chloridu hlinitého v 200 ml 1,2-dichlóretánu. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu sa požadovaná zlúčenina získa vo forme pastovitého produktu.
Výťažok: 3 g (23,2 %),
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3280 cm'1, (C=O)= 1870 cm·1, (SO2)= 1155 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) 0-0,l(4H,m),
2,6(3H,s),
2,65-2,8(4H,m), 4,7(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6.7- 8,0(8H,m).
Stupeň e Metyl-4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopropyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 3 g (7,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 72, 3,6 ml metanolu, 6,7 g (47,6 mmolov) eterátu fluoridu boritého, 5,3 g (11,9 mmolov) octanu olovičitého v 52 ml dichlórmetánu. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu sa požadovaná zlúčenina získa vo forme pevného bieleho produktu. Výťažok: 1,5 g (43,7 %),
Teplota topenia: 97,2-99,6 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3260 cm'1, (C=O)= 1710 cm1, (SO2)= 1315 cm'1, (SO2)= 1155 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) 0,25-0,5(4H,m),
2,5(2H,s),
2,7(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD),
3,55(2H,s), 3,65(3H,s), 4,65(1 H,t,J=Hz, vymeň, v CFjCOOD), 6,75-7,2(4H,m),
7,25-7,5(2H,m), 7,5(2H,m).
Stupeň f
Kyselina 4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopropyl/metyl/benzénoctová
Zmes 1,4 g (3,4 mmolov) esteru, pripraveného v stupni e príkladu 72, 22 ml metanolu, 0,38 g (9,5 mmolov) kôstkového hydroxidu sodného a 22 ml vody sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Po ochladení, zahustení do sucha a vybratí vodou sa vodná fáza premyje éterom a okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená biela zrazenina sa premyje vodou a vysuší za vákua pri teplote 80 °C. Získaný pevný zvyšok sa prečistí rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho prášku. Výťažok: 0,7 g (51,8 %) Teplota topenia: 160,3-162,4’C, Elementárna analýza: C^H^CINC^S (mol.hm. = 393,885) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 57,94 5,12 9,00 3,56 8,14 nájdené: 58,07 4,96 8,74 3,69 7,74
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm’1, (C=O) = 1695 cm1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2) = 1145 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) 0,4-0,6(4H,m),
2,65(2H,s),
2,75(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,6(2H,s),
6,55(lH,t,J=6Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6,9-7,2(4H,m),
7,4-7,9(4H,m), 10,5( 1 H,s,šir. s vymeň, v CF3COOD).
Príklad 73
Kyselina 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónová
Stupeň a l-(fenylmetyl)cykloheptánkarbonitril
Postupuje sa ako v stupni b príkladu 27, pričom sa vychádza zo 195 mmolov lítiovaného diizopropylamínu (k 25,5 g (252,9 mmolov) diizopropylamínu sa pridá 122 ml (195 mmolov) 1,6M n-butyllltia v hexáne) v 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 24 g (195 mmolov) komerčného cykloheptánkarbonitrilu a 24,6 g (195 mmolov) benzylchloridu. Po destilácii sa požadovaná zlúčenina získa vo forme žltej viskóznej kvapaliny.
Výťažok: 23,2 g (55,8 %), Teplota varu (16): 190-197 °C, Infračervené spektrum (film): v(feN) = 2225 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,25-2,25( 12H,m),
2,75(2H,s), 7,2(SH,s).
Stupeň b l-/(4-acetylfenyl)metyl/cykloheptánkarbonitril
Postupuje sa ako v stupni a príkladu 32, pričom sa vychádza z 23 g (107,8 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 73, 17 g (216,5 mmolov) acetylchloridu a 43,1 g (323,2 mmolov) chloridu hlinitého v 500 ml dichlórmetánu. Po destilácii sa požadovaná zlúčenina získa vo forme veľmi hutného svetložltého oleja.
Výťažok: 17,5 g (63,6%) Teplota varu (0,55): 178 °C Infračervené spektrum (film): v(C=N) = 2220 cm'1, (C=O)= 1670 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) 1,25-2,25( 12H,m), 2,5(3H,s), 2,8(2H,s), 7,15-7,5(2H,m),
7,7-8,0(2H,m).
Stupeň c
1-//4-(2,5,5-trimetyl-l,3-dioxán-2-yl)fenyl/metyl/cykloheptánkarbonitril
Zmes 5 g (19,6 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 73, 3,3 g (31,7 mmolov) 2,2-dimetyl-l,3-propándiolu, 0,1 g (0,6 mmolov) kyseliny para-toluénsulfónovej a 20 ml toluénu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom opatreným Dean-Starkovým aparátom, umožňujúcim odstraňovanie vody vytvorenej počas reakcie v dĺžke 8 hodín. Po zahustení reakčnej zmesi do suchu sa takto získaný zvyšok vyberie metylénchloridom, premyje vodou a vysuší nad síranom sodným. Po zahustení sa požadovaná zlúčenina získa vo forme svetlohnedého oleja, ktorý pomaly kryštalizuje a ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 5,6 g (83,8 %) Infračervené spektrum (film): v(C=N) = 2225 cm'
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3,hodnoty delta) 0,6(3H,s), l,25(3H,s), l,5(3H,s), l,4-2,4(12H,m), 2,8(2H,s), 3,4(4H,s), 7,3(4H,s).
Stupeň d
1-//4-(2,5,5-trimetyl-l,3-dioxán-2-yl)fenyl/metyl/cykloheptánmetánamín
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 15, pričom sa vychádza z 5,5 g (16,1 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 73, 0,73 g (19,2 mmolov) lítiumalutníniumhydridu v 70 ml bezvodého éteru. Týmto spôsobom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 4,9 g (88,1 %) Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3360cm',
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3,hodnoty delta) 0,6(3H,s), l,3(3H,s), l,2-l,9(17H,m, z toho 2H vymeň, v D2O),
2,4(2H,s), 2,6(2H,s), 3,4(4H,s),
6,9-7,6(4H,m).
Stupeň e 4-chlór-N-//l-//4-(2,5,5-trimetyl-l,3-dioxán-2-yl)fenyl/mety 1/cy klopenty 1/mety 1/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 c, pričom sa vychádza z 4,8 g (13,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 73, 1,7 g (16,8 mmolov) trietylamínu, 2,9 g (13,7 mmolov) 4-chlórbenzylsulfonylchloridu v 25 ml bezvodého dichlórmetánu. Po 23 hodinovom miešaní pri teplote okolia, obvyklom spracovaní a chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 4 : 1 sa požadovaná zlúčenina získa vo forme pastovitého produktu.
Výťažok: 4,4 g (61,7 %) Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270 cm1, (SO2)= 1320 cm’1, (SO2)= 1155 cm ', Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3,hodnoty delta) O,8(3H,s), l,2(3H,s),
1,1-1,8(1511,m), 2,5(2H,s), 2,6(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,3(4H,s),
4,3(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6,8-7,9(8H,m).
Stupeň f N-//l-//4-(acetylfenyl)metyl/cyklopenty 1/mety 1/4-chlórbenzénsulfónamid
Zmes 1 g (1,9 mmólu) zlúčeniny pripravenej v stupni e príkladu 73, 1,5 ml 10,7N kyseliny chlorovodíkovej, 0,9 ml vody a 5 ml izopropanolu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení a zahustení do sucha sa zvyšok vyberie vodou a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, zahustí a prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 5:1a potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pastovitého produktu. Výťažok: 0,6 g (72,3 %) Infračervené spektrum (KBr):
v(NH) = 3270 cm’1, (C=0) = 1660 cm1, (SO2)= 1315 cm'1, (SO2)= 1175 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) 1,0-1,6(12H,m), 2,5(3H,s), 2,6(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet CFjCOOD), 4,9(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD), 7,0-7,25(2H,m),
7,3-7,6(2H,m), 7,65(4H,m).
Stupeň g Metyl-4-//l-//4-(chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cykloheptyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 2,2 g (5,1 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni f príkladu 73, 2,3 ml metanolu, 4,3 g (30 mmolov) eterátu fluoridu boritého, 3,4 g (7,7 mmolov) octanu olovičitého v 50 ml bezvodého dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 2,2 g (93,6 %), Teplota topenia: 158,1-160,9 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm1, (C=O)= 1705 cm1, (SO2) = 1345 cm·1, (SO2)=1155cml,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13,hodnoty delta) 1,2-1,6( 12H,m),
2,5(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,6(2H,s), 3,7(3H,s),
4,45( 1 H,t,J=6,75, vymeň, v CFjCOOD),
6,8-7,3(4H,m),
7,35-7,6(2H,m), 7,65(2H,m).
Stupeň h
Kyselina 4-//l-//4-(chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cykloheptyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni f príkladu 72, pričom sa vychádza z 2 g (4,3 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni g príkladu 73, 28 ml metanolu, 0,48 g (12 mmolov) kôstkového hydroxidu sodného a 28 ml vody. Po dvoch rekryštalizáciách zo zmesi etylacetátu a hexánu sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho prášku. Výťažok: 0,3 g (15,5 %), Teplota topenia: 127,8-129,6 °C, Elementárna analýza: C23H28C1NO4S (mol.hm. = 449,992) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 61,39 6,27 7,88 3,11 7,12 nájdené: 61,70 6,27 7,94 3,16 6,98
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3210cm1, (C=O)= 1690 cm1, (SO2) = 1315 cm'1, (SO2)= 1150 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(acetón-d6,hodnoty delta) l,25-l,6(12H,m),
2,6(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 3,55(2H,s), 6,3(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
7,l(4H,s),
7,4-7,9(4H,m), 10,25(lH,šir.s vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 74 4-chlór-N-//l-//4-/2-(morfolín-4-yl)-2-oxoetyl/fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Stupeň a
Chlorid kyseliny 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctovej
Zmes 17,1 g (40,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v príklade 19 a 171 ml (2360 mmolov) tionylchlorid sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení a zahustení sa získaný pevný produkt premyje heptánom a potom odstredí, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 17,0 g (95,3 %), Teplota topenia: 90-95 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270 cm'1, (C=O)= 1775 cm'1, (SO2)= 1325 cm1, (SO2)= 1155 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) 1,15-1,9(8H,m),
2,6(2H,s),
2,6-2,9(2H,m, transformácia na singlet v CFjCOOD),
4,l(2H,s),
4,8(lH,m, vymeň v CF3COOD), 7,l(4H,s),
7,3-7,6(2H,m),
7,65-8,0(2H,m).
Stupeň b
4-chlór-N-//1 -//4-/2-(morfolín-4-yl)-2-oxoetyl/fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Roztok 2,7 g (6,1 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 74 v 27 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá do roztoku tvoreného 1,6 g (18,3 mmolov) morfolínu a 160 ml dichlórmetánu. Po 22 hodinovom miešaní pri okolitej teplote sa reakčná zmes naleje do zmesi vody a kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a vysuší nad síranom sodným, a potom sa zahustí za vákua. Zvyšok sa potom rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 0,7 g (23,3 %),
Teplota topenia: 157-159 °C,
Elementárna analýza: C25H31C1N2O4S (mol.hm. = 491,046)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 61,15 6,36 7,22 5,70 6,53 nájdené: 61,35 6,50 7,25 5,79 6,90,
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3160 cm1, (00) = 1630 cm1, (S02) = 1325 cm'1, (S02)= 1160 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13,hodnoty delta) 1,15-1,75(8H,m),
2,55(2H,s),
2,65(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD),
3.25- 3,75(10H,m), 4,5(lH,t,J=6,75Hz, vymeň v CFjCOOD),
7,0(4H,s),
7.25- 7,5(2H,m),
7,6-7,8(2H,m).
Príklad 75
4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénacetamid
Zmes 3,1 g (7,1 mmolov) chloridu kyseliny, pripraveného v stupni a príkladu 74, a 70 ml 22 % vodného roztoku amoniaku (d = 0,91) sa tri dni mieša pri teplote okolia. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri teplote 50 °C. Po dvoch rekryštalizáciách z etylacetátu sa požadovaná zlúčenina získa vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 1,0 g (33,3 %) Teplota topenia: 151-153 °C, Elementárna analýza: C21H2sC1N2O3S (mol.hm. = 420,95)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 59,92 5,99 8,42 6,65 7,62 nájdené: 59,62 5,96 8,38 6,67 7,58,
Infračervené spektrum (KBr): v(NH2) = 3440 cm'1, (NH) = 3190 cm'1, (C=O) = 1660 cm1, (SO2)= 1320 cm'1, (SO2)= llóOcm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj+ DMSO-dô,hodnoty delta) l,25-l,8(8H,m),
2.5- 2,8(4H,m), 3,45(2H,s), 6,4(lH,t,J=6,75Hz,vymen. v CFjCOOD),
6.5- 7,0(2H,šir.s. vymeň, v CF3COOD), 7,l(4H,s),
7,35-7,55(2H,m),
7.6- 7,9(2H,m).
Príklad 76 Kyselina 3 -//2-/4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/fenyl/-1 -oxoetyl/amino/propánová
Stupeň a Etyl-3-//2-/4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/fenyl/-l-oxoetyl/amino/propanoát
Do zmesi 2,4 g (15 mmolov) komerčného etyl-3-aminopropanoáthydrochloridu, 3,3 g (33 mmolov) trietylamínu a 150 ml dichlórmetánu sa pridá 6,6 g (15 mmolov) chloridu kyseliny, pripraveného v stupni a príkladu 74, rozpusteného v 80 ml dichlórmetánu. Po 24 hodinovom miešani pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do zmesi vody a kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa dekantujc, premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom sa vysuší síranom sodným. Po zahustení sa získaný zvyšok prečistí chromatografícky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 2:1, pričom sa zo zodpovedajúcej frakcie e luátu získa požadovaná zlúčenina vo forme lámavého bieleho pevného produktu.
Výťažok: 3,0 g (38,4%), Teplota topenia: 128-130 °C, Infračervené spektrum: (KBr): v(NH) = 3375 cm'1, (NH) = 3200 cm'1, (C=O)= 1720 cm'1, (C=O)= 1650 cm1, (SO2)= 1320 cm'1, (SO^llóOcm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) l,2(3H,t,J=6,75Hz),
1.35- 1,8(8H,m), 2,5(2H,t,J=6,75Hz), 2,6(2H,s), 2,75(2H,d,J=6,75Hz, tranformácia na singlet v CFjCOOD), 3,4(2H,t,J=6,75Hz), 3,5(2H,s), 4,l(2H,q,J=6,75Hz), 4,7(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6,0(lH,šir. s vymeň, v CFjCOOD), 7,l(4H,s),
7.35- 7,6(2H,m),
7,7-7,9(2H,m).
Stupeň b
Kyselina 3-//2 -/4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/fenyl/-1 -oxoetyl/amino/propánová
Postupuje sa rovnako ako v stupni F príkladu 5, pričom sa vychádza z 3,0 g (5,75 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 76, 0,65 g (11,5 mmolov) kôstkového hydroxidu draselného, 30 ml etanolu a 30 ml vody. Po dvoch rekryštalizáciách z etylacetátu sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 1,7 g (60,7 %) Teplota topenia: 148-150 °C,
Elementárna analýza: C^H^ClNjOjS (mol.hm. = 493,018)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 58,47 5,93 7,19 5,68 6,50 nájdené: 58,22 5,91 7,30 5,64 6,58,
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3400 cm'1, (NH) = 3240 cm'1, (C=O)= 1705cm·’, (C=O)= 1610 cm'1, (SO2)= 1325 cm'1, (SO2) = 1160 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6,hodnoty delta) 1,1-1,8(8H,m),
2,25-2,9(6H,m), 3,2(2H,t,J=6,75Hz, 3,3(2H,s), 7,5-8,5(6H,m, z toho 2H vymeň, v CF3COOD), 12,2(1 H,s,vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 77 Etyl-4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopenty 1/metyl/benzénacetát
Zmes 4,4 g (10 mmolov) chloridu kyseliny, pripraveného v stupni a príkladu 74, 1,2 g (12 mmolov) trietylamínu v 50 ml absolútneho etanolu sa mieša počas 16 hodín pri teplote okolia potom sa zahustí do sucha a zvyšok sa vybe rie vodou a extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje vodou a potom roztokom hydrogénuhličitanu sodného vysuší sa síranom sodným a zahustí. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografícky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1a potom rekryštalizáciou zo zmesi hexánu a etylacetátu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 0,1 g (2,2 %), Teplota topenia: 117-179 °C,
Elementárna analýza: C23H28C1NO4S (mol.hm. = 449,993) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 61,39 6,27 7,88 3,11 7,12 nájdené: 61,30 6,27 7,90 3,27 7,16,
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm’1, (C=O)= 1700 cm'1, (SO2) = 1320 cm·’, (SO2)= 1155 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) l,25(3H,t,J=6,75Hz),
1.3- l,8(8H,m), 2,55(2H,s),
2,7(2H,d,J=6,75Hz, tranformácia na singlet v CFjCOOD),
3,55(2H,S), 4,15(2H,q,J=6,75Hz) 4,7(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6,8-7,25(4H,m),
7.3- 7,5(2H,m),
7,6-7,85(2H,m).
Príklad 78 Etyl-4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Roztok 2,1 g (5 mmolov) kyseliny pripravenej v príklade 19, v 210 ml absolútneho etanolu sa nasýti plynným chlorovodíkom a potom sa zahrieva na teplotu varu počas 5 hodín. Po ochladení a zahustení do sucha sa biely pevný produkt vyberie éterom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Po dvoch «kryštalizáciách zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu, ktorého spektrálne vlastnosti sú zhodné so spektrálnymi vlastnosťami produktu získaného v príklade 77.
Výťažok: 1,4 g (62,2 %) Teplota topenia: 117-119 °C.
Príklad 79 2-(dietylamino)etyl-4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/benzénacetát
Do suspenzie 4,4 g (10 mmolov) zlúčeniny pripravenej v príklade 20, v 200 ml izopropanolu sa pridá 1,4 g (10,3 mmolov) komerčného (2-chlóretyl)dietylamínu. Zmes sa potom zahrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Po ochladení a filtrácii nerozpustného podielu sa reakčná zmes zahustí. Zvyšok sa vyberie éterom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Získaný olej sa «kryštalizuje z hexánu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 0,4 g (7,7 %), Teplota topenia: 80-81 °C,
Elementárna analýza: C27H37C1N2O4S (mol.hm. = 521,116) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 62,23 7,16 6,80 5,38 6,15 nájdené: 62,08 7,32 6,80 5,27 5,84,
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm'1, (C=O)= 1690 cm1, (SO2)= 1335 cm1, (SO2)= 1150 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) 0,95(6H,t,J=7,5Hz),
1.2- l,75(8H,m), 2,5(2H,s), 2,6(2H,d,J=6,75Hz, tranformácia na singlet v CFjCOOD), 2,6(6H,m), 3,55(2H,t,J=6,0Hz),
4,75(1 H,t.J-6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6.8- 7,3(4H,m),
7,35-7,55(2H,m),
7,6-7,9(2H,m).
Príklad 80
Kyselina 4-/Z1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénmetánsulfónová
Stupeň a 4-chlór-N-//l-//4-(chlórmetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónmamid
Do zmesi obsahujúcej 46,7 g (118,5 mmolov) alkoholu, pripraveného v stupni f príkladu 25, 9,1 g (115,5 mmolov) pyridínu vysušeného nad hydroxidom draselným a 467 ml bezvodého dichlórmetánu, udržovanej pod atmosférou dusíka, sa počas 3 hodín po kvapkách pridá roztok 33 ml (452,4 mmolov) tionylchloridu a 230 ml bezvodého dichlórmetánu. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa reakčná zmes pomaly naleje za silného miešaní do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vykoná sa extrakcia dichlórmetánom, extrakt sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa prečistí chromatografícky na stĺpci silikagélu a potom rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho prášku. Výťažok: 33,5 g (68,7 %) Teplota topenia: 124-126 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270 cm1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2)= 1155 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj,hodnoty delta) l,25-l,8(8H,m),
2,6(2H,s),
2,7(2H,d,J=6,75Hz, tranformácia na singlet v CF3COOD), 4,5(3H,m, z toho 1H vymeň, v CFjCOOD),
6.9- 7,3(4H,m),
7.3- 7,55(2H,m),
7,6-7,9(2H,m).
Stupeň b
Kyselina 4-//1 -///(chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénmetánsulfónová
Do roztoku 5 g (12 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 80, 45 ml vody a 125 ml acetónu, zahrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom sa po kvapkách pridá roztok tvorený 1,5 g siričitanu sodného a 45 ml vody. Po ukončení uvedeného prídavku sa zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 7 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes okyslí 70 ml 4N kyseliny chlo
SK 281184 Β6 rovodíkovej a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,25 hodiny. Po ochladení a zriedení 100 ml vody sa pevný podiel odstráni filtráciou. Filtrát sa zahustí do sucha, zahustí a chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Získaný produkt sa potom ďalej čistí rekryštalizáciou z izopropanolu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,1 g (20,0%), Teplota topenia: 200-230 °C, Elementárna analýza: C20H24CÍNO3S + 1,1 H2 (mol.hm. 477,812)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 50,27 5,53 7,42 2,93 13,42 nájdené: 50,63 5,15 7,17 2,73 12,98
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3280 cm1, (SO2) = 1300 cm’, (SO2) = 1150 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13+ DMSO-d6, hodnoty delta)l,25-l,75(8H,m),
2,3-2,8(4H,m), 3,9(2H,s),
6,8-7,6(8H,m, z toho 2H vymeň, v CFjCOOD),
7,6-7,8(2H,m).
Príklad 81 4-chlór-N-/l-///4-/(lH-tetrazol-5-yl)metyl/fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Stupeň a 4-chlór-N-/l-//4-(kyanometyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Zmes tvorená 8,0 g (19,4 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 80, 1,45 g (29 mmolov) kyanidu sodného a 50 ml etanolu (96°), udržovaná pod atmosférou dusíka, sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3,25 hodín. Po zahustení do suchu a vyberaní vodou sa vykoná extrakcia metylénchloridom. Organická fáza sa premyje vodou nasýtenou chloridom sodným, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme lámavého bieleho pevného produktu. Výťažok: 4,2 g (53,8 %), Teplota topenia 128-131 °C.
Časť tohto produktu sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:3a potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Teplota topenia: 134,2-134,9 °C, Elementárna analýza: C2iH2jClNO2O2S (mol.hm. 402,94)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%)
vypočítané: 62,60 5,75 8,80 6,95 7,96
nájdené: 62,55 5,71 8,86 7,05 7,90
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3260 cm1, (C=N) = 2260cm', (SO2) = 1320 cm1, (SO2)= 1150 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta) l,0-l,9(8H,m), 2,6(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,0Hz, tranformácia na singlet v CF3COOD), 3,65(2H,s)
5,0(lH,t,J=6,0Hz, vymeň, v CFjCOOD), 7,0(4H,s),
7,25-7,55(2H,m),
7,6-7,9(2H,m).
Stupeň b 4-chlór-N-/l-///4-/(lH-tetrazol-5-yl)metyl/fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Zmes tvorená 4,1 g (10,1 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 81, 2,0 g (30,8 mmolov) azidu sodného, 2,15 g (15,6 mmolov) trietylamínhydrochloridu a 100 ml lmetylpyrolidín-2-onu vysušeného na molekulárnom site a udržovaná pod atmosférou dusíka sa zahrieva na teplotu 150 °C počas 8 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí do sucha, vyberie sa 2N vodným roztokom chloridu sodného, premyje sa éterom a okyslí 5N kyselinou chlorovodíkovou. Vytvorená pastovitá zrazenina sa vyberie etylacetátom premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom sodným. Po zahustení sa získaný zvyšok chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Z Čelnej frakcie sa získa béžový pevný produkt, ktorý po dvoch rekryštalizáciách z etanolu poskytne požadovanú zlúčeninu vo forme bieleho prášku. Výťažok: 1,0 g (22,2 %), Teplota topenia: 183-185 °C, Elementárna analýza: C21H24C1N3O2S + 1/4 H2O (mol.hm. = 450,47)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%)
vypočítané: 55,99 5,48 7,87 15,55 7,11
nájdené: 56,03 5,67 7,91 15,52 7,26
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3305 cm1, (SO2)= 1300 cm1, (SO2)= 1145 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) l,25-l,65(8H,m),
2,4-2,7(5H,m,z toho IH vymeň v CFjCOOD),
4,2(2H,s), 7,0(4H,s),
7,3-7,95 (5H,m, z toho IH vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 82 Amino-N-/1 -///4-/( 1 H-tetrazol-5-yl)metyl/fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Tento produkt a získa počas reakcie vedúcej k zlúčenine zo stupňa b príkladu 81a izoluje sa pri chromatografickom čistení tejto zlúčeniny. Druhou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2 a následnou rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 0,1 g (2,3%), Teplota topenia: 204-205 °C,
Elementárna analýza: C2|H26N6O2S (mol.hm. = 426,539)
C(%) H(%) N(%) S(%)
vypočítané: 59,13 6,14 19,70 7,52
nájdené: 59,18 6,04 19,75 7,35
Infračervené spektrum (KBr): v(NH2) = 3360 cm4, (NH) = 3260 cm’1, (SO2)= 1300 cm'1, (SO2) = 1145 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acctón-d6 + DMSO-ds, hodnoty delta) l,3-l,6(8H,m),
2,4-2,7(5H,m,z toho 1H vymeň v CF3COOD), 4,2(2H,s),
6,45-6,8(4H,m, z toho 2H vymeň, v CF3COOD), 7,l(4H,s),
7,25-l,65(3H, z toho 1H vymeň, v CF3COOD).
Príklad 83
Kyselina//4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/fenyl/metyl/fosfónová
Stupeň a Dietyl-//4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/fenyl/metyl/fosfonát
Zmes 5 g (12,1 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 80 a 32 ml trietylfosfitu sa pod atmosférou dusíka zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení sa vylúčená zrazenina odfiltruje, premyje éterom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 4,8 g (77,2 %), Teplota topenia: 127-132 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3140 cm1, (SO2)= 1330 cm1, (SO2)=1165cmI, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) l,25(6H,t,J=6,75Hz),
1.3- l,75(8H,m), 2,6(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,1(2H,d,J=21,75Hz), 4,0(4H,dq,Jl-6,75Hz, J2= = 6,75Hz), 5,2(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CF3COOD),
6,8-7,3(4H,m),
7.3- 7,6(2H,m),
7,65-7,95(2H,m).
Stupeň b
Kyselina//4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/fenyl/metyl/fosfónová
Zmes 4,8 g (9,3 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu, 83,9 ml 10,7 N kyseliny chlorovodíkovej a 6 ml kyseliny octovej sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi 25 ml vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí, pričom sa získa pastovitý zvyšok, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 9:1. Týmto spôsobom sa získa v podstate monoesterifikovaná zlúčenina, ktorá sa opätovne spracuje za rovnakých podmienok (10,7N kyselina chlorovodíková, kyselina octová) zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom počas 10 hodín. Po ochladení, zriedení vodou, extrakcii metylénchloridom, premytí organickej fázy vodou, vysušení a zahustení sa získa pevný pastovitý produkt, ktorý sa rekiyštalizuje zo zmesi toluénu, heptánu a acetónu a potom zo zmesi etylacetátu a izopropyléteru, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme lámavého bieleho prášku.
Výťažok: 1,2 g (28,2 %), Teplota topenia: 100 °C (za rozkladu), Elementárna analýza: C20H25CINO5PS (mol.hm. = 457,909) C(%) H(%) Cl(%) N(%) P(%) S(%) vypočítané: 52,46 5,50 7,74 3,06 6,76 7,00 nájdené: 52,17 5,67 7,47 3,01 6,70 7,16
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3280 cm1, (SO2)= 1320 cm1, (SO2)= 1150 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) l,0-l,7(8H,m),
2,25-2,6(4H,m),
2.6- 3,0(2H,m), 5,0-5,5 (1H,m,vymeň v CFjCOOD),
6.6- 8,0(1 OH, z toho 2H vymeň v CFjCOOD).
Príklad 84
Kyselina //4-//1 -///(4-metylsulfinylfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl)/metyl/cyklopentyl/metyl/-4-metyltiobenzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 32, pričom sa vychádza z 3 g (12,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 32, 1,6 g (15,8 mmolov) trietylamínu a 2,8 g (12,5 mmolov) 4-metyltiobenzénsulfonylchloridu (pripraveného postupom, opísaným H.Burtonom a P.F. Huom v J. Chem. Soc. (1948), 604-5) v 60 ml bezvodého dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 4,3 g (80,1 %), Teplota topenia: 131-134 °C.
Frakcia tohto produktu sa rekryštalizujc z etylacetátu, pričom sa získa produkt, ktorý má teplotu topenia 149,5-151,5 °C. Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3480 cm1, (NH) = 3180 cm1, (SO2)= 1300 cm1, (SO2)= 1150 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 1,25-1,85(9H,m,z toho 1H vymeň. v D2O), 2,5(3H,s), 2,55(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v D2O), 2,8(2H,t,J=6,75Hz), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 4,4(lH,m,vymen. v D2O), 7,l-7,4(2H,m),
7,5-7,8(2H,m).
Stupeň b
Kyselina 4-//l-///(4-metylsulfinylfenyl)sulfonyl/amino//metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 25, pričom sa vychádza z 2,1 g (5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 84, rozpustenej v 70 ml acetónu a 4,7 ml (10,0 mmolov) Jonesovho činidla. Po chromatografickom
SK 281184 Β6 prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej zmesi tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 4:1a rekryštalizácii v etylacetáte sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 0,1 g (4,2%), Teplota topenia: 135-136 °C, Elementárna analýza: C22H27NO5S2+ 1/4 C4H8O2 (etylacetát) (mol.hm. = 471,614)
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané: 58,58 6,20 2,97 13,60 nájdené: 58,53 6,25 2,73 13,63
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3150cm’1, (C=O)=1710cm', (SO2)= 1325 cm1, (SO2)= 1165 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj + DMSO-d6) l,25-l,6(8H,m),
2,45-2,70(5H,m,z toho 1H vymeň, v CFjCOOD), 2,75(3H,s), 3,5(2H,s), 7,0(4H,s),
7,4-8,0(5H,m,z toho 1H vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 85
Kyselina 4-//1 -///(4-acetamidofenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a 1-//4-/2-/(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy/etyl/fenyl/metyl/cyklopentánkarbonitril
Do zmesi tvorenej 46,1 g (201 mmolov) alkoholu, pripraveného v stupni b príkladu 26, 0,1 g kyseliny poratoluénsulfónovej a 205 ml bezvodého éteru, udržovanej na teplote 10 °C, sa pridá 21,2 g (246,1 mmolov) 3,4-dihydro-2H-pyránu. Táto zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí za vákua, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme hnedého oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: kvantitatívny, Infračervené spektrum (film): v(C=N) = 2240cm·1.
Stupeň b
1-//4-/2-/(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy/etyl/fenyl/metyl/cyklopentánmetánamín
Do suspenzie 17,1 g (450,5 mmolov lítiumalumíniumhydridu v 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod atmosférou dusíka pri teplote okolia po kvapkách pridá 64,25 g (205 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 83 a rozpustenej v v 400 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín a potom sa ochladí na teplotu 0 °C a do takto ochladenej zmesi sa pomaly pridá 85,5 ml vody a potom ešte 100 ml éteru. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, vysuší na síranom sodným a premyje éterom. Po zahustení filtrátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 66,8 % (kvantitatívny), Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3390 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,15(2H,s,vymen. v CFjCOOD),
1.3- 2,25(14H,m), 2,4(2H,s),
2,6(2H,s), 2,8(2H,t,J=6,75Hz),
3,35-4,05(4H,m), 4,55(lH,m), 7,0(4H,s).
Stupeň c 4-acetamido-N-//l-//4-/2-/(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy/etyl/fenyl/metyl/cyklopentyl/nietyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa ako v stupni c príkladu 1, pričom sa vychádza z 10 g (31,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 85, v 190 ml dichlórmetánu, 3,75 g (37,1 mmolov) trietylamínu a 7,25 g (31,0 mmolov) 4-acetamidobenzénsulfonylchloridu v 110 ml N,N-dimetylformamidu. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote okolia a obvyklom spracovaní sa získaný produkt prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 19:1a potom sa zo zodpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme béžovo zafarbeného oleja, ktorý kryštalizuje.
Výťažok: 10,7 g (66,0%), Teplota topenia: 100°C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3310 cm’1, (NH) = 3190cm1, (C=O) = 1660 cm1, (SO2) = 1300 cm1, (SO2) = 1145 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,2-1,8( 14H,m),
2,2(3H,s), 2,6(2H,s),
2,5-2,8(4H,m),
3.3- 4,0(4H,m), 4,6(1 H,m), 5,l(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
7,0(4H,s), 7,7(4H,s), 7,8(1 H,s,vymeň, v CFjCOOD).
Stupeň d 4-acetamido-N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Zmes 6,3 g (12,2 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 85,60 ml metanolu a 0,7 g iónomeničovej živice Amberlite IR-120(plus) sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín.
Po filtrácii a zahustení filtrátu sa získa olej, ktorý po roztreni v hexáne poskytne krémovo zafarbený pevný produkt.
Výťažok: 3,6 g (69,2 %), Teplota topenia: 177-180 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3560 cm’1, (NH) = 3270 cm1, (C=O)= 1670 cm1, (SO2)= 1310 cm1, (SO2)= 1150 cm1.
Stupeň e
Kyselina 4-//l-///(4-acetamidofenyl)sulfonyl/amino/mety 1/cyklopenty 1/mety 1/benzénoctová
Postupuje sa ako v stupni g príkladu 25, pričom sa vychádza zo zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 85, v 150 ml acetónu a 8,8 ml (17,6 mmolov) Jonesovho činidla. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 9:1a rekryštalizácii zo zmesi acetónu a hexánu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho lámavého pevného produktu.
Výťažok: 0,5 g (13,5 %), Teplota topenia: 174-176 °C, Elementárna analýza: C23H28N2O5S (mol.hm. = 444,546)
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané: 62,14 6,35 6,30 7,21 nájdené: 61,9 1 6,32 6,63 7,32
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3340 cm’1, (NH) = 3220 cm'1, (C=O)= 1690 cm’1, (C=O) = 1660 cm'1, (SO2)=1310cm1, (SO2) = 1145 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6 + DMSO-d6> hodnoty delta) l,2-l,7(8H,m),
2,l(3H,s), 2,65(2H,s), 2,65(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet vCFjCOOD),
3,5(2H,s),
6,7(lH,t,J=Hz,vymen. v CF3COOD), 7,l(4H,s), 7,8(4H,s),
9,8(lH,šir.s vymeň, v CF3COOD), l,55(lH,šir. s vymeň, v CF3COOD).
Tento produkt sa tiež získa postupom podľa stupňa g príkladu 25, pričom sa vychádza z 10,7 g (20,8 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 85, v 350 ml acetónu a 26 ml (52 mmolov) Jonesovho činidla. Po prečistení chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 9 : 1 sa získa uvedená zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu.
Výťažok: 3,7 g (40,2 %), Teplota topenia: 172-173 °C.
Príklad 86
Kyselina 4-//l-///(4-aminofenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Zmes 3,7 g (8,3 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni e príkladu 85, 11,2 ml (112 mmolov) 10N vodného roztoku hydroxidu sodného a 50 ml vody sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení a zriedení 50 ml vody sa pevný podiel odfiltruje a premyje 100 ml éteru. Vodná fáza sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou až k dosiahnutiu hodnoty pH 6, pričom sa vylúči zrazenina, ktorá po rekryštalizácii z etanolu, zo zmesi etanolu a hexánu a potom z etanolu poskytne béžovo zafarbený pevný produkt.
Výťažok: 0,3 g (9,0 %), Teplota topenia: 175-176 °C, Elementárna analýza: C21H26N2O4S (mol.hm. = 402,509
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané: 62,66 6,51 6,96 7,97 nájdené: 62,43 6,76 7,26 8,05
Infračervené spektrum (KBr): v(NH2) = 3450a3370cm-‘, (NH) = 3260 cm1, (C=O) = 1685 cm’1, (SO2)= 1300 cm’1, (SO2) = 1145 cm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) l,2-l,7(8H,m),
2,35-2,7(4H,m), 3,0-3,5)1 H,m,vymeň, v CF3COOD), 3,45(2H,s), 5,8(lH,šir.s.vymen. v CF3COOD),
6,45-6,7(2H,m),
6,8-7,25(6H,m, z toho 2H, vymeň, v CF3COOD),
7,3-7,55(2H,m).
Príklad 87
Kyselina 4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklohexyl/mety 1/benzénoctová
Stupeň a
-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklohexánkarbonitril
Do zmesi 5,6 g (54,9 mmolov) diizpropylamínu a 92 ml bezvodého tetrahydrofuránu, udržovanej pod atmosférou dusíku a ochladenej na teplotu -40 °C, sa po kvapkách pridá 34,2 ml (54,7 mmolov) roztoku (1,6M) n-butyllítia v hexáne a potom 8,2 g l,3-dimetylimidazolidín-2-onu. Zmes sa potom ochladí na teplotu -78 °C a potom sa pri tejto teplote mieša počas 15 minút a potom sa do nej pridá 5,45 g (50 mmolov) komerčného cyklohexánkarbonitrilu v roztoku v 82 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po jednohodinovom miešaní pri teplote -78 °C sa do zmesi pridá 14,3 g (50 mmolov) zlúčeniny, pripravenej v stupni a príkladu 26. Reakčná zmes sa potom ešte udržuje na teplote -78 °C počas 3 hodín, a potom sa jej teplota ponechá vystúpiť na okolitú teplotu a pri tejto okolitej teplote sa zmes mieša počas 19 hodín. Potom sa k nej pridá voda, okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou, mieša počas jednej hodiny, zriedi vodou a extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahusti. Získaná kvapalina sa prečistí destiláciou, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltej kvapaliny.
Výťažok: 7,5 g (61,6 %), Teplota varu (0,5): 130-180 °C, Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3440 cm1, (C=N) = 2230 cm’1,
Nukleárne magneatickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnota delta) 0,9-2,l(10H,m), l,6(lH,s,vymeň. v CF3COOD), 2,75(2H,s), 2,8(2H,t,J=6,75Hz), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 7,l(4H,s).
Stupeň b 4-//l-(aminometyl)cyklohexyl/metyl/benzénetanol
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 32, pričom sa vychádza z 2,5 g (67,8 mmolov) lítiumalumíniumhydridu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 7,5 g (30,8 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 87 v roztoku v 60 ml bezvodého tetrahydroftiránu. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučného činidla tvoreného metanolom sa zo zodpovedajúcej
SK 281184 Β6 frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja.
Výťažok: 5,1 g (67,1 %),
Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3375 a3300cm1, (OH) = 3300 cm1,
Nukleárne magneatickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnota delta) l,0-l,75(13H,m,z toho 3H vymeň. v D2O), 2,4(2H,s), 2,5(2H,s), 2,8(2H,t,J=6,75Hz), 3,8(2H,t,J=6,75Hz)m 7,0(4H,s).
Stupeň c 4-chlór-N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cykloklohexyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 32, pričom sa vychádza z 5,1 g (20,6 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 87, v 71 ml bezvodého dichlórmetánu, 2,5 g (24,7 mmolov) trietylamínu a 4,2 g (19,7 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 6,3 g (75,9 %), Teplota topenia: 178-182 °C.
Frakcie tohto produktu sa prečistia rekryštalizáciou zo zmesi etanolu a dimetylformamidu a potom z etanolu, pričom sa získa biely pevný produkt.
Teplota topenia: 179-182 °C
Elementárna analýza: C22H2SC1NO3S (mol.hm. = 421,983) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 62,62 6,69 8,40 3,32 7,60 nájdené: 62,71 6,59 8,39 3,22 7,40
Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3515 cm1, (NH) = 3220 cm’1, (S02)= 1300 cm1, (SO2)= 1145 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 0,75-1,6(1 OH,m),
2.3- 2,8(6H,m), 3,3(lH,s,vymen. v CF3COOD), 3,6(2H,t,J=6,75Hz, 4,5(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CF3COOD),
6,9(4H,s),
7.3- 8,0(4H,m).
Stupeň d
Kyselina 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklohexyl/mety 1/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 25, pričom sa vychádza z 5,9 g (14,0 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 87, rozpustenej v 190 ml acetónu a 12,8 ml (28 mmolov) Jonesovho činidla. Po rekryštalizácii zo zmesi etylacetátu a etanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 1,5 g (24,6 %), Teplota topenia: 191-194 °C,
Elementárna analýza: C22H26C1NO4S (mol.hm. = 435,966) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 60,61 6,01 8,13 3,21 7,35 nájdené: 60,63 6,17 8,21 3,31 7,55
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270 cm’1, (C=O)= 1700 cm1, (SO2) = 1310 cm1, (SO2) = 1155 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-de, hodnoty delta) 0,8-l,7(10H,m),
2.3- 2,75(4H,m), 3,5(2H,s, 7,0(4H,s),
7.3- 8,0(5H,m, z toho 1H vymeň, v CF3COOD), 12,l(lH,s,vymen. v CFjCOOD).
Príklad 88
Kyselina 4-//4-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/tetrahy dropyrán-4-y 1/mety 1/benzénoctová
Stupeň a 4-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/tetrahydropyrán-4-karbonitril
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 87, pričom sa vychádza z 6,3 g (62,2 mmolov) diizopropylamínu v 104 ml tetrahydrofuránu, 38,7 ml (62,0 mmolov) n-butyllítia vo forme 1,6M roztoku v hexáne, 9,3 g 1,3-dimetylimidazolidín-2-onu, 8,8 g (56,7 mmolov) 2,3,5,6-tetrahydro-4H-pyrán-4-karbonitrilu (pripraveného postupom 0písaným S. S. Gibsonom a J. D. A. Johnsonom v J. Chem. Soc. (1930), 2525-30) v 93 ml tetrahydrofuránu a 17,7 ,g (62 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 25. Po prečistení chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v.. objemovom pomere 1 : 1 sa požadovaná zlúčenina získa vo forme oleja.
Výťažok: 10,5 g (75,5 %), Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3400 cm1, (ON) = 2220 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,55(1 H,s,vymeň, v D2O), l,6-l,9(4H,m), 2,8(2H,s), 2,8(2H,t,J=6,75Hz),
3.4- 4,2(6H,m), 7,l(4H,s).
Stupeň b 4-//4-(aminometyl)tetrahydropyrán-4-yl/metyl/benzénetanol
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 32, pričom sa vychádza z 3,45 g (94,3 mmolov) lítiumalumíniumhydridu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 10,5 g (42,8 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 88 v roztoku v 80 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 7,1 g (66,3 %), Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3370 a 3290 cm1, (OH) = 3360 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,0-2,0(4H,m), l,65(3H,s,vymen. vD2O), 2,5(2H,s),
2,6(2H,s), 2,8(2H,t,J=6,75Hz),
3.45- 4,0(6H,m), 7,0(4H,s).
Stupeň c 4-chlór-N-//4-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/tetrahydropyrán4-yl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 32, pričom sa vychádza z 7,1 g (28,4 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 88, v 100 ml bezvodého dichlórmetánu, 3,4 g (33,9 mmolov) trietylamínu a 5,75 g (27,2 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 5,4 g (46,8 %), Teplota topenia: 178-180 °C.
Frakcie tohto produktu sa prečistia rekryštalizáciou zmesi etylacetátu a etanolu, pričom sa získa biely pevný produkt.
Teplota topenia: 180-181 °C,
Elementárna analýza: C21H26C1NO4S (mol.hm. = 423,955).
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 59,49 6,18 8,36 3,30 7,56 nájdené: 59,56 6,22 8,50 3,26 7,29 Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3540cm‘, (NH) = 3260 cm'1, (SO2) = 1305 cm1, (SO2) =1145 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 1,0-1,5(4H,m),
2,3-2,85(6H,m),
3,25-3,8(6H, m), 4,0(lH,šir.s vymeň, v CFjCOOD), 6,9(4H,s),
7,35-7,95(5H,m, z toho 1H vymeň, v CF3COOD).
Stupeň d
Kyselina 4-//4-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/tetrahydropyrán-4-yl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 23, pričom sa vychádza z 4,9 g (11,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 88, rozpustenej v 150 ml acetónu a 10,5 ml (22,9 mmolov) Jonesovho činidla. Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 0,5 g (9,9 %), Teplota topenia: 179-180°C, Elementárna analýza: C2IH24C1NO5S (mol.hm. = 437,938).
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 57,60 5,52 8,10 3,20 7,32 nájdené: 57,88 5,41 8,24 3,40 7,06
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm1, (C=O) = 1685 cm’1, (SO2)= 1310 cm1, (SO2)=1155cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dfo hodnoty delta) 1,1-1,5(4H,m),
2.45- 2,8(4H,m), 3,3(lH,vymen. v CF3COOD), (3,4-3,75(6H,m), 7,0(4H,s),
7.5- 8,0(4H,m),
12,l(lH,šir.s,vymeň. v CFjCOOD).
Príklad 89
Kyselina 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/-3,3-dimetylcyklobutyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a
3,3-dimetyl-l-//4-(2hydroxyetyljfenyl/metyl/cyklobutánkarbonitril
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 72, pričom sa vychádza z 3,2 g (32 mmolov) diizooropylamínu v 34 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 20 ml (38,4 mmolov) n-butyllítia vo forme 1,6M roztoku v hexáne, 2,9 g (26,5 mmolov) 3,3-dimetylcyklobutánkarbonitrilu (pripraveného postupom podľa K. C. Brannocka a kol., opísaným v J. Org. Chem. (1964) 29, 801-12) v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 11,4 g (39,7 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 26, v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po rekryštalizácii zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného produktu. Výťažok: 5,0 g (77,5 %), Teplota topenia: 51-54 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3390 cm'1, (ON) = 2250 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,05(3H,s), l,25(3H,s), l,7(lH,s,vymen. v D2O), 2,l(4H,m), 2,8(4H,m),
3,8(2H,t,J=6Hz),
6,9-7,4(4H,m).
Stupeň b 4-//(l-ammometyl)-3,3-dimetylcyklobutyl/metyl/benzénetanol
Postupuje sa rovnako ako v stupni e príkladu 25, pričom sa vychádza z 5,5 g (145 mmolov) lítiumalumíniumhydridu a 28,1 g (97 mmolov) zlúčeniny pripravenej v príklade 89a, v 300 ml bezvodého éteru. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 16 g (66,7%), Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3300 cm’1, (NH2) = 3360 a3280cm·1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,0 (3H,s),
1,05(3 H,s),
1.5- l,85(7H,m,z toho3H vymen.v D2O), 2,6(2H,t,J=6,0Hz),
2.6- 3,0(4H,m), 3,8(2H,t,J=6,0), 6,85-7,4(4H,m).
Stupeň c 4-chlór-N-//3,3-dimetyl-l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklobutyl/metyl/benzénsulfonamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 32, pričom sa vychádza z 8,0 g (32,3 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 89, 3,9 g (38,8 mmolov) trietylamínu, 6,7 g (31,6 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 150 ml bezvodého dichlórmetánu. Po chromatografickom
SK 281184 Β6 prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1 sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 3,8 g (27,8%), Teplota topenia: 90-92 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3470 cm'1, (NH) = 3160cm‘, (SO2) = 1320 cm1, (SO2) = 1145 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,0(6H,s),
1,5-1,85(5H,m,z toho 1H vymeň, v CF3COOD), 2,7(2H,s),
2,8(2H,t,J=6Hz),
2,85(211,d,J=6Hz), 3,8(2H,t,J=6Hz), 4,65(1 H,t,J=6Hz,vymeň, v CFjCOOD), 7,0(4H,s),
7,3-8,0(4H,m).
Stupeň d
Kyselina 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/-3,3-dimetylcyklobutyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 25, pričom sa vychádza z 3,5 g (8,3 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 83, rozpustenej v 83 ml acetónu a 8,3 ml (16,6 mmolov) Jonesovho činidla. Po rekryštalizácii z toluénu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 1,3 g (35,9 %), Teplota topenia: 140-142 °C,
Elementárna analýza: C22H26C1NO4S (mol.hm. = 435,96).
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 60,61 6,01 8,13 3,21 7,35 nájdené: 60,71 6,21 8,20 3,18 7,30
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270 cm1, (C=O)= 1695 cm’1, (SO2)= 1325 cm1, (SO2) = 1160 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 0,9(3H,s), l,0(3H,s), l,6(4H,s), 2,55-2,8(4H,m), 3,45(2H,s), 7,0(4H,s),
7,35-7,9(5H,m, z toho 1H vymeň, v CFjCOOD), 12,1 (lH,šir. s vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 90
Kyselina 4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/-2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/-2,2,3,3-tetrametylcyklopropánkarbonitril
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 87, pričom sa vychádza z 19,7 g (195 mmolov) diizopropylamínu, 122 ml (195 mmolov) n-butyllítia vo forme 1,6M roztoku v hexáne, 45 ml l,3-dimetylimidazolidín-2-onu, 21,8 g
2,2,3,3-tetrametylcyklopropánkarbonitrilu (pripraveného postupom opísaným vo francúzskom patente 2 479 192), 51,9 g (180,5 mmolov) zlúčeniny, pripravenej v stupni a príkladu 26, v 295 ml tetrahydrofúránu. Po destilácii sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hutného žltého oleja. Výťažok: 20 g (44,0 %),
Teplota varu (0,8): 185-205 °C, Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3420 cm'1, (ON) = 2230 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj, hodnoty delta) l,l(6H,s), l,3(6H,s),
2,1 (1H,s,vymeň, v CFjCOOD), 2,75(2H,t,J=6,75Hz), 2,8(2H,s), 3,75(2H,t,J=5,75Hz), 7,l(4H,s).
Stupeň b
4-//1 -(aminometyl)-2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl/metyl/benzénetanol
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 13, pričom sa vychádza z 30 ml (101 mmolov) lítiumalumíniumhydridu vo forme komerčného 13 % roztoku v zmesi toluénu a tetrahydrofuránu, 20 g (77,7 mmolov) nitrilu, pripraveného v stupni a príkladu 90, a 130 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Po destilácii sa získa požadovaná zlúčenina vo forme veľmi hutnej oranžovej kvapaliny, ktorá kryštalizuje.
Výťažok: 13,3 g (65,0%), Teplota varu (0,3): 190-220 °C, Teplota topenia: 103-106 °C (etylacetát), Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3380 cm’1, (NH2) = 3380 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 0,75-l,4)12H,m),
1,7(3H,s,vymenv. v CF3COOD),
2,5-3,2(6H,m), 3,75(2H,t,J=6,75Hz),
6,75-7,3(4H,m).
Stupeň c
4-chlór-N-//l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl)mety 1/-2,2,3,3-tetrametylcykloproyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 32, pričom sa vychádza z 3,8 g (14,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 90, 2,4 ml (17,4 mmolov) trietylamínu a 3 g (14,25 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 65 ml bezvodého dichlórmetánu. Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme lámavého bieleho pevného produktu. Teplota topenia: 158-160 °C.
Frakcie tohto produktu sa prečistia chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu a potom rekryštalizáciou z rovnakej zmesi, pričom sa získa biely pevný produkt.
Teplota topenia: 162-153 °C, Elementárna analýza: C23Hj0C1NOjS (mol.hm. = 436,01).
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 63,36 6,94 8,13 3,21 7,35 nájdené: 63,49 6,88 8,28 3,19 7,16
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3440 cm’1, (OH) = 3140 cm1, (SO2)= 1310 cm1, (302)= 1145 0111-1.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6,hodnoty delta) 0,85-l,2(12H,m),
2,55-3,0(6H,m), 3,6(lH,s,vymen. v CF3C00D), 3,7(2H,t,J=6,75Hz), 5,95(lH,t,J=6,75Hz), vymeň, v CF3COOD),
6.75- 7,l(4H,m),
7,25-7,75(4H,m).
Stupeň d
Kyselina 4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/-2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl/inetyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 23, pričom sa vychádza z 3,5 g (8 mmolov) zlúčeniny, pripravenej v príklade 90, 7,6 ml (16 mmolov) Jonesovho činidla v 89 ml acetónu. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 4 : O až 4 : 1 a následne rekryštalizáciou z toluénu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 1,8 g (50,0 %), Teplota topenia: 176-178 °C, Elementárna analýza: C23H28C1NO4S (mol.hm.= 449,993)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 61,39 6,27 7,88 3,11 7,12 nájdené: 61,68 6,00 8,02 3,28 7,05
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3290 cm1, (CO) = 1700 cm1, (SO2)= 1340 cm'1, (SO2)= 1160 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6,hodnoty delta) 0,9-l,25(12H,m), 2,8(2H,s), 2,9(2H,d,J=5,25Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,55(2H,s), 6,0(lH,t,J=5,25Hz, vymeň, v CFjCOOD),
6.75- 7,3(4H,m), 7,3-7,9(4H,m), 10,5(lH.šir. s., vymen.v CFjCOOD).
Príklad 91
Kyselina 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/ammo/metyl-4-oxocyklohexyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a
4-//( 1,1 -dimetyletyl)difenylsilyl/oxy/cyklohexánkarbonitril
Do roztoku 11 g (87,8 mmolov) 4-hydroxycyklohexánkarbonitrilu (pripraveného postupom opísaným K. Praefckom a D. Schmidtom v Z-Naturforsch (1980 35b, 1451-1454) v 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, udržovaného na teplote 10 °C pod atmosférou dusíka, sa po kvapkách pridá 26,6 g (96,8 mmolov) 1,1-dimetyletyldifenylsilylchloridu a potom sa po častiach 13,1 g (190 mmolov) imidazolu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 3 dní a potom sa naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Zmes sa potom extrahuje zmesou hexánu a éteru v objemovom pomere 1:1. Organická fáza sa premyje IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší a zahustí. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej dich lórmetánom, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bezfarbého hutného oleja.
Výťažok: 26,5 g (85,9 %), Infračervené spektrum (film): v(C=N) = 2240 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 0,7(9H,s),
0,9-l,90(8H,m), 2,l(lH,m), 3,35(lH,m), 6,8-7,45(1 OH,m).
Stupeň b
4-//(1,1 -dimetyletyl)difenylsilyl/oxy/-1 -//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklohexánkarbonitril
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 87, pričom sa vychádza z 17,5 g (173 mmolov) diizopropylamínu, 88,5 ml (145 mmolov) n-butyllítia vo forme 1,6M roztoku v hexáne, 20,6 g l,3-dimetylimidazolidín-2-onu, 42,4 g (120 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 91, v 38 g (132 mmolov) halogenidu, pripraveného v stupni a príkladu 26, v 180 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 7 : 1 až 4 : 1 sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pastovitého produktu.
Výťažok: 12,7 g (22,4 %), Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3400 cm1, (C=N) = 2240cm-1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,0(9H,s), l,5(lH,s,vymen.v CF3COOD), l,5-2,0(8H,m),
2,7(2H,s), 2,8(2H,t,J=6,75Hz), 3,6(lH,m), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 7,0(4H,s), 7,2-7,75(10H,m).
Stupeň c
4-//1 -(aminometyl)-4-hydroxycyklohexyl/metyl/benzénetanol
Postupuje sa rovnako ako v stupni c príkladu 32, pričom sa však pracuje pri teplote okolia a vychádza sa z 1 g (26,3 mmolov) lítiumalumíniumhydridu, 5 g (10,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 91, v 60 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po spracovaní vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a obvyklom spracovaní sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hutného oleja, ktorý pomaly kryštalizuje.
Výťažok: 2,3 g (82,1 %), Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3350 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMCO-d6, hodnoty delta) 0,9-l,8(10H,m, z toho 2H vymen.v CF3COOD),
2,25-2,9(6H,m), 3,05-3,7(3H,m, z toho 2H vymeň. v CF3COOD}, 3,55(2H,t,J=6,75Hz), 7,0(4H,s).
Stupeň d 4-chlór-N-//4-hydroxy-l-//4-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklohexyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 32, pričom sa vychádza z 1,8 g (6,8 mmolov) zlúčeniny priprave
SK 281184 Β6 nej v stupni c príkladu 91, 0,9 g (8,9 mmolov) trietylamínu, 1,3 g (6,3 mmolov} 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 100 ml dichlórmetánu (bezvodého) a 20 ml éteru. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 1,1 g (36,7%),
Teplota topenia: 171-174 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3500 cm1, (SO2) = 1310 cm’1, (SO2)= 1140 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(acetón-d6 + DMSO-d6) 1,0-1,9(8H,m),
2.6- 2,9(6H,m),
3,25-3,8(8H, z toho 3H vymeň, v CFjCOOD),
7,0(4H,s), 7,4(4H,s), 7,4,8,0(4H,m).
Stupeň e
Kyselina 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/am ino/metyl/-4-oxocyklohexyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 25, pričom sa vychádza z 1,1 g (2,5 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 91, 4,7 ml (5 mmolov) Jonesovho činidla v 30 ml acetónu. Po chromatografia na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5 sa získa požadovaná zlúčenina vo forme lámavého bieleho prášku. Výťažok: 0,3 g (26,5%),
Teplota topenia: 205-210 °C (za rozkladu),
Elementárna analýza: C22H24C1NO3S (mol.hm.= 449,949)
C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 58,73 5,38 7,88 3,11 7,13 nájdené: 58,60 5,71 8,09 2,98 6,93
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm1, (C=O) = 1680 cm'1, (C=O)= 1690 cm’, (SO2)= 1310 cm’1, (SO2)= 1160 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6,hodnoty delta) 1,5-l,9(4H,m),
2,l-2,45(4H,m),
2.6- 2,95(4H,m),
3,3(1 H,m,vymeň, v CFjCOOD), 3,5(2H,s), 7,0(4H,s),
7,5-8,0(4H,m), 12,l(lH,šir. s. vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 92
Kyselina 2-//1 -///(4-chlórfcnyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/mety I/benzénocto vá
Stupeň a
Kysel ina 2-(brómmety l)benzénocto vá
Roztok 10 g (66,6 mmolov) komerčnej kyseliny 2-metylbenzénoctovej v 100 ml tetrachlórmetánu sa zahreje pod UVlampou na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa počas 2 hodín pridá po kvapkách roztok tvorený 13,8 g (86,6 mmolov) brómu a 33 ml tetrachlórmetánu. Zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa zahustí do sucha. Zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z tetrachlórmetánu a potom zo zmesi hexánu a etyla cetátu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 5 g (32,9%),
Teplota topenia: 129-132 °C (129-132 °C podľa L.J.A. Leroy Chauffe a R.M. Keefer, J.Org.Chem.(1966) 31,375858),
Infračervené spektrum (KBr): v(C=O)= 1675 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj + DMSO-dj,, hodnoty delta) 3,7(2H,s),
4,55(2H,s), 7,2(4H,s), 1O,75(1H, šir. s, vymeň. v CF3COOD).
Stupeň b
2-(brómmetyl)benzénetanol
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 25, pričom sa vychádza z 1,8 g (24 mmolov) komplexu hydridu bóru a dimetylsulfidu a 5 g (21,8 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 92, v 50 ml tetrahydrofuránu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 3,5 g (74,6 %),
Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3350 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,2(2H,t,J=6,75Hz),
3,4(1 H,s, vymeň, v D2O), 3,85(2H,t,J=6,75Hz), 4,5(2H,s), 7,2(4H,s).
Stupeň c l-(brómmetyl)-2-/2-(trimetylsilyloxy)etyl/benzén
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 26, pričom sa vychádza z 47,3 g (220 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 92, 35,5 g (220 mmolov)
1.1.1.3.3.3- hexametyldisalazánu, 22,25 g (220 mmolov) trietylamínu a 23,9 g (220 mmolov) trimetylsilylchloridu v 475 ml tetrahydrofiiránu. Po destilácii sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarbej kvapaliny.
Výťažok: 42,5 g (67,3 %), Teplota varu (0,7): 98-102 °C, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 0,0(9H,s),
2,9(2H,t,J=6.75Hz), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 4,5(2H,s),
6,9-7,6(4H,m).
Stupeň d l-//2-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentánkarbonitril
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 87, pričom sa vychádza z 7,8 g (77 mmmolov) diizopropylamínu,
48,2 ml n-butyllítia vo forme 1,6M roztoku v hexáne, 6,7 g (70 mmolov) komerčného cyklopentánkarbonitrilu, 18 ml
1.3- dimetylimidazolidín-2-onu a 20,5 g (71,4 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 92, v 120 ml tetrahydrofuránu. Po destilácii sa získa požadovaná zlúčenina vo forme béžovo zafarbenej viskóznej kvapaliny. Výťažok: 8,8 g (55,0 %),
Teplota varu (0,4): 165 °C, Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3360 cm1, (ON) = 2215 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,4-2,25 (8H,m),
2,8(lH,s,vymen. vD2O), 3,0(4H,m), 3,8(2H,t,J=6,75), 7,15(4H,m).
Stupeň e
2-//l-(aminometyl)cyklopentyl/metyl/benzénetanol
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 15, pričom sa vychádza z 1,8 g (45,6 mmolov) lítiumalumíniumhydridu, 8,8 g (38 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 92, v 50 ml éteru. Týmto spôsobom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme svetložltého hutného oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 3,3 g (37,2 %), Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3360 a 3290 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 1,25-1,75(8H,m), 2,05(3H,s,vymen.v D2O, 2,5(2H,s), 2,75(2H,s), 2,9(2H,t,J=6,75IIz), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 7,2(4H,s).
Stupeň f 4-chlór-N-//l-//2-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 32, pričom sa vychádza z 3 g (12,8 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 92, 1,6 g (16,2 mmolov) trietylamínu a 2,65 g (12,5 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v 80 ml bezvodého dichlórmetánu. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2 sa požadovaná zlúčenina získa vo forme pastovitého produktu. Výťažok: 2,3 g (45,1%), Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3420 cm1, (OH) = 3120 cm1, (SO2)= 1290 cm’1, (SO2)= 1125 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,25-l,75(8H,m),
2,5-3,l(7H,m,ztoho 1H vymeň, v CFjCOOD), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 5,7(lH,t,J=6,75Hz,vymen. v CFjCOOD), 7,0-7,3(4H,m),
7,3-8,0(4H,m).
Stupeň g
Kyselina 2-//l-///4-(chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 25 pričom sa vychádza z 2,3 g (5,6 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni f príkladu 92, 5,3 ml (11,2 mmolov) Jonesovho činidla v 70 ml acetónu. Po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2 a rekryštalizácii z izopropyléteru sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pevného produktu. Výťažok: 0,2 g (8,5 %), Teplota topenia: 124-126 °C,
Elementárna analýza: C21H24C1NO4S (mol.hm.= 421,95) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 59,78 5,37 8,40 3,32 7,60 nájdené: 60,09 5,80 8,45 3,38 7,30
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm’1, (C=O)= 1715 cm1, (SO2) = 1290 cm1, (SO2)= 1145 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,3-l,75(8H,m), 2,7(2H,s), 2,8(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,7(2H,s), 5,3(lH,t,J=6,75Hz,vymen. v CFjCOOD), 7,0-7,3(4H,m),
7,3-7,8(4H,m), 9,6(lH,šir.s, vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 93
Kyselina 3-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a
Kyselina 3-(brómmetyl)benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 92, pričom sa vychádza z 89 g (590 mmolov) komerčnej kyseliny
3-metylbenzénoctovej, 123 g (767 mmolov) brómu v 1200 ml tetrachlórmetánu. Po ochladení sa vylúči biela zrazenina, ktorá sa odstredí. Druhý podiel sa získa pridaním 1 1 hexánu k filtrátu. Hmotnosť obidvoch zlúčených zrazenín robí 40,5 g (výťažok 30,0 %), pričom tento produkt sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Teplota topenia: 92-94 °C (117-120 °C podľa údajov S.C. Sníma a kol, opísaných v Bull. Korean Chem. Soc. (1988)9, 185-7; CA 110,74976),
Infračervené spektrum (KBr): v(C=O) = 1680 cm'1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 3,65(2H,s), 4,5(2H,s), 7,25(4H,s), 10,4(lH,šir.s,vymeň, v CFjCOOD).
Stupeň b
3-(brómmetyl)benzénetanol
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 25, pričom sa vychádza z 46,7 g (204 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 93, 17 g (224,4 mmolov) komplexu hydridu boru a dimetylsulfidu vo forme 2M roztoku v toluéne a 500 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 40 g (93,0 %),
Infračervené spektrum (KBr): v(OH) = 3350 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 1,7(1 H,s,vymen.v D2O), 2,6(2H,t,J=6,75Hz), 3,85(2H,t,J=6,75Hz), 4,45(2H,s), 7,2(4H,s).
SK 281184 Β6
Stupeň c l-brómmetyl-3-/2-(trimetylsilyloxy)etyl/benzén
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 26, pričom sa vychádza z 40 g (186 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 93, 30 g (186 mmolov) 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu, 18,8 g (186 mmolov) trietylamínu a
20.2 g (186 mmolov) trimetylsilylchloridu v 400 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po destilácii sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarbej kvapaliny.
Výťažok: 45,5 g (85,2%), Teplota varu (8) 98-104 °C, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 0,0(9H,s),
2,75(2H,t,J=6,75Hz), 3,7(2H,t,J=6,75), 4,4(2H,s),
6,9-7,45(4H,m).
Stupeň d l-//3-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentánkarbonitril
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 87, pričom sa vychádza z 7,8 g (77 mmolov) diizopronylamínu,
48.2 ml n-butyllítia vo forme 1,6M roztoku v hexáne, 6,7 g (70 mmolov) komerčného cyklopentánkarbonitrilu, 18 ml l,3-dimetylimidazolidín-2-onu a 20,5 g (71,4 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 93, v 110 ml bezvodého terahydrofuránu. Po destilácii sa získa požadovaná zlúčenina vo forme viskóznej kvapaliny.
Výťažok: 9,6 g (60,0 %), Teplota varu (0,4): 160 °C, Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3420 cm1, (ON) = 2215 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,5-2,15(8H,m),
2,4(1 H,s,vymeň, v D2O), 2,85(2H,s), 2,85(2H,t,J=6,75Hz), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 7,0-7,3(4H,m).
Stupeň e
3- //1 -(aminometyl)cykolopenty 1/metyl/benzénetanol
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 15, pričom sa vychádza z 1,9 g (50,4 mmolov) lítiumalumíniumhydridu, 9,6 g (42 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni e príkladu 93, v 55 ml éteru. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarbej tekutej pasty, ktorá sa použije ako bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 5,0 g (51,0%), Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3350a3300cm'1,
Nukleárne magnetickorezonaňčné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,25-1,75(8H,m), l,85(3H,s,vymen. v D2O), 2,45(2H,s), 2,6(2H,s), 3,l(2H,t,J=6,75Hz), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 6,8-7,4(4H,m).
Stupeň f
4- chlór-N-//l-//3-(2-hydroxyetyl)fenyl/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénsulfónamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 32, pričom sa vychádza z 5 g (21,4 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni e príkladu 93, 2,7 g (26,7 mmolov) trietylamínu a 4,4 g (20,8 mmolov) 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v
110 ml bezvodého dichlórmetánu. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2 sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pastovitého produktu.
Výťažok: 3,5 g (42,5 %), Infračervené spektrum (film): v(OH) = 3450 cm', (NH) = 3290 cm'1, (SO2) = 1320 cm'1, (SO2)= 1150 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta) l,l-l,9(9H,m,z toho 1H vymeň.
v D2O), 2,6(2H,s),
2.5- 3,0(4H,m), 3,8(2H,t,J=6,75Hz), 5,l(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v D2O),
6,75-7,2(4H,m),
7,3-7,5(2H,m),
7.6- 7,9(2H,m).
Stupeň g
Kyselina 3-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni g príkladu 25, pričom sa vychádza z 3,5 g (8,6 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni f príkladu 93, 8,6 ml (17,2 mmolov) Jonesovho činidla v 110 ml acetónu. Po prečistení a «kryštalizáciách zo zmesi izopropyléteru a etanolu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 1,4 g (52,8 %),
Teplota topenia: 139,5-140 °C,
Elementárna analýza: C^HmCINC^S (mol.hm. = 421,939) C(%) H(%) Cl(%) N(%) S(%) vypočítané: 59,78 5,73 8,40 3,32 7,60 nájdené: 59,63 5,87 8,38 3,31 7,76
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270 cm’1, (C=O) = 1680 cm1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2)= 1140 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj + DMSO-d6> hodnoty delta) 1,1 -1,7(8H,m),
2,4-2,75(4H,m), 3,5(2H,s),
6,9-7,2(4H,m),
7,2-7,6(3H,m,z toho 1H vymeň, v CFjCOOD),
7,7-8,0(2H,m), 9,6(1 H,šir.s,vymen. CFjCOOD).
Príklady 94 až 102
Nasledujúce zlúčeniny z príkladov 94 až 102: kyselina 4-//1 -///(4-hexylfenyyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(4-nitrofenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//l-///(naftalén-l-yl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(4-hexyloxyfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//1 -///(2-fluórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//l-///(4-cyklohexylfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová, kyselina 4-//l-///(pentafluórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopenty 1/metyl/benzénocto vá kyselina 4-//1-//(11,1 '-bifenyl-4-yl/sulfonyl)amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová a kyselina 4-//l-///(naftalén-2-yl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová sa pripravia v dvoch reakčných stupňoch z 1-//4-/2-/(3,a,5,6tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy/etyl/fenyl/metyl/cyklopentánmetánamínu, pripraveného v stupni b príkladu 85:
a) sulfonáciou vykonanou postupom podľa stupňa c príkladu 1 pri použití zodpovedajúceho sulfochloridu a
b) Jonesovou oxidáciou vykonanou postupom podľa stupňa g príkladu 25.
Vlastnosti získaných zlúčenín (A = COOH) a ich medziproduktov (A = CH2O-THP)+ sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách Hla až Ille.
Tabuľka Hla pokračovanie
Príklad R1 A
é.
Sumárny Teplota vzorec (°C) (mol.hm)®
Nukleárne jtiagne· tíckorezonančné spektrum (CDClj hodnoty delta)
Tabuľka Hla
95b NO.
COOH (etyllaceta:/ hexín)
4,9( 1:-:,-.,3^6,7 5.-:: , vymeň. >.· CFjCOOľ); ,
5,75-7,25143,m),
7,85-2,1(2“,m), , 2-3,4 5 ( 2 “ , r. 1
2,55(2ľ,s), transformácia na s
3,6(2“,s), 5,0(1:-:,t,J=6,0“z. vyiren. v Cľ^COijDl,
6,9-7,2(4“,n),
7,6-8,1(23,m),
8,15-8,4(28,»),
8,9(1“,šír.s. vyxsr..
v CFjCOOD)
a) elementárna analýza: C,H,N,S + 0,19
Tabuľka Illb
Príklad
R1
Sumárny Teplota vzorec (°C) (mol.hm)a
Nukleárne nagnetickoreaonarčná spektrum (CDClj, hodnoty delta)
Príklad R1 A
č.
Sumárny Teplota vzorec (°C) (mol.hm)8
Nukleárne uiagnetickorezonančné spektrum (CDClj hodnoty delta) C30H3 7K'O43 (50 7,6 89) * 04-1 0€ í etylaceUt/
2,45(2H,s), 2,6(2H,d,J«6,75Hz, transformácia
94a
CH20?!!P pasta
0,55-2,3< 25r:,r.).
2,6(23,s),
2,7(23,d,J=ó,75H3, transformácia na s v CFjCCoa),
2,75(2H,t,J«6,75Hz:r
4,45-4,9(28,m,- vX-.c vymeň.
6,65-7,3( 4“ ,
95a v CP-jCOOĹl),
2,85(43,;,
3,2 5-4,2 ! 43,m) ,
7, 2-8,7(78, ľr t (437,554) 151-154 acetát/ hexan1 trflnRformáni a na s v CFjCOOO),
3,55(2H,s).
COOH C27H37NO4S
135-137 (etyl acetát/ hexan)
CH-OTHP C..H,.N.O,S
26 34 2 6
108-111
6,8-7,1 : 4H,n·.;,
7,2-7,4ái2:-:,n·:, ,9( 1 H,t,J-ó,75Hz . vys,w. v CFjCOOO), 6,7-7 , 1 ( 4H ,Π-.Ι , 7,3-9,β(7Η,ίτ.>, , 3 ( ’ H , S í r . S , vymeň, v CFjCOOD) (DMS0-3&)
0,65-2,15(19«,n),
2,4-3,0(6“,m) ,
3,5(23,s 1,
7,1(43,5),
7,2-7,9(5ä,m,z toho
IH vymaň v CFjCOCÍ!), 12,25(1“,šír.s, vymeň, v CFjCOOD)
1,25-2,0(14“,m),
2,6(2H,S), (etyl - 2,1-3,0(4Κ,n!, acetát/ 3,3S-4,1(43,m), hsxaSt >4, 6 (13, rr.)
CH,
CH2OTHP C32H>7NO 83-85 0,75-2,1(25H,m), (etyl- 2,5-3,1(6H,m) acetát/ 3,3-4,25(6H,m), hexan) 4,35-4,75(211,111, z toho 111 vymeň.
v CFjCOOD), 6,8-7, 3(63,si) , 7,65-7,9(2“,n)
COOH (487,655) 137,5<a«to'n-d6} , 75- 1,9í 19“,rr) .
38,5 2,65( 2.4,s).
(etyl- 2,7(2H,d,J’6,75Hz, acetát/ transformácia na ? hflxar.) v CFjCOOD), j ,6(2H,s),
4,1(2H,t,J*6,75Hz),
6,1(lH,t,J=6,75nz, vymeň. v CFjCOOD), 6,9-7,2(2H,m), 7,15(43,s).
7,6-7,9(2K,m),
10,3(IH.Šir.s, vymeň, v CFjCOOD)
a) elementárna analýza: C,H,N,S ♦ 0,29
SK 281184 Β6
Tabuľka Illd
Príklad R1 a č.
Sumárny Teplota vzorec (°c) {mol.hm)4
100a
95-96 (hexán!
(477,444)
129-130 (etylacetát/ hexín)
CCC·;
Nukleárne reagne· ti.ckore2onančné spektrum (CDClj hodnoty delta) , 3- 1 ,91 líH.tr.) , , 6( 211, s) ,
2,7-3,1(4H,m)
3,3-4,0(4H,n), « , 6(1H,m), , 9( 1H,t,J=6,75Ľr, vymeň, v DjO).
T. K4M.S) (aceton-d,) ,4-1,8(0H.m) , 2,75(2H,s), 3,0(2H,d,J=6,75Hz, transformácia r»a s v CFjCOOD),
3,6(2H,s),
6,6(1 H,t.J«6,75Hz, vymeň, v CFjCOOD),
7,2(4H,s),
10,6(1H,šir.S, vymeň, v CF-COOD)
1,0-2,0( » 4H,m) , 2,55(2H,s),
2,7(211,d,J = 6,75Hz, transformácia na s v CFjCOOD),
2,8 1 21·, t, J=6, 75Hz ) .
3,3-4,0(4H,m), , 4-4.91 2H,m, z to-.o
6,75-7,2<4H,m)?
. 2 5~8,0 ( 9H. “t) ( CDClj OMSO-ôg )
1,15-1,7(8H.m),
2,4 5-2,75 ( 4H,n>),
3,45(2H,e ) ,
6,75-7.1(5H,n,z toho 1H vymeň.v CFjCOOD).
7,25-8,1 O«,ra) ,
9. 4 (IH.iir.e.vymanv CFjCOOD)
á) elemantárna analýza: C,H,F,N,S ± 0,30, okrem príkladu 101b, kde S “ -0,39
Tabuľka Ille
Príklad R1 A Sumárny Teplota Nukleárne nagne-
č. vzorec (°C) tickorezonančné
(nol.hrc)3 spektru» (cížci3, hodnoty delta)
102a
1,25-2,0(14H,m).
< 537,689)
2,55(2:1,s).
102n
132,5-133 2,75(2E,d,J=6,75Hz. (etyl- transformácia na s ecetát) v CFjCOOD),
2.0(2H,t,J=6,75Hz), 4,85( 1i!, *.,,7 = 6,75H .· , vymeň, v CPjCOOC), 6,9(4H,s),
7,4-9, !{6E,m!,
8,4 (1H < m)
1,2-1,8(8H,h),
2,6(2H,s), , 7(2H ,d,J=6,75Hz, transformácia na s (etylv CFjCOOD),
3,55(2H,s),
5,2( 1 H, t, J“6,75ŕiz , vymeň, v CFjCOOD). 7,0(4H,s),
7,5-8,1(6K,m),
6,35(Íri,m),
10,0(1H,i£-.s, vymén. v CFjCOOD)
a) elementárna analýza: C,H,N<S t 0,29
Príklad 103
Kyselina 4-//1 -///(4-metyltiofenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctcvá
Stupeň a
N-//1 -(fenylmetyl)cyklopentyl/meyl/acetamid
Do zmesi 22,7 g (120 mmolov) amínu, pripraveného v stupni a príkladu 15 a 82 ml pyridínu sa po kvapkách pridá 9,85 g (126 mmolov) acetylchloridu, pričom sa udržuje teplota 30 °C. Potom sa zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3/4 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes naleje na zmes ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí, a potom sa prečistí destiláciou, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme Nutného žltého oleja, ktorý kryštalizuje.
Výťažok: 23,8 g (85,5 %), Teplota varu (1): 200-210 °C, Teplota topenia: 70-72 °C (etylacetát-pentán), Infračervené spektrum (film): v(NH) = 3300 cm’1, (C=O)= 1630 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,25-l,75(8H,m), l,8(3H,s), 2,6(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 5,5(lH,m,vymen. v CFjCOOD), 7,15(5H,s).
Stupeň b N-//l-/(4-acctylfenyl)metyl/cyklopentyl/metyl/acetamid
Do zmesi 183,2 g (0,792 molov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 103, 80,5 g (1,03 mmolov) acetylchloridu a 3 1 dichlórmetánu, udržovanej pod atmosférou dusíka na teplote -70 °C, sa po častiach pridá 316,8 g (2,376 molov) chloridu hlinitého. Teplota sa potom ponechá vystúpiť na teplotu okolia a potom sa reakčná zmes naleje do zmesi ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou a vysuší sa nad síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa prečistí rekryštalizáciou z etylacetátu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme pevného žltého produktu. Výťažok: 177,9 g (82,2%), Teplota topenia: 136,7-138,7 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270 cm1, (C=O)= 1655 cm ’, (C=O) = 1615 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,25-l,75(8H,m), l,9(3H,s), 2,5(3H,s), 2,65(2H,s),
3,1 (2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 7,l-7,35(2H,m),
7,7-8,0(2H,m).
Stupeň c Metyl-4-//l-/(N-acetylamino)metyl/cyldopentyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni 2 príkladu 5, pričom sa vychádza z 177,9 g (0,651 molov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 103, 290 ml metanolu, 409 g (2,88 mo
SK 281184 Β6 lov) eterátu fluoridu boritého, 433 g (0,976 molov) octanu olovičitého v 2,8 1 dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného béžového produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 195,6 g (99,0 %),
Teplota topenia: 99 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3280 cm1, (C=O) = 1700 cm1, (C=O)= lôlOcm’1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) l,25-l,75(8H,m), l,9(3H,s), 2,6(2H,s), 3,l(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 3,6(2H,s), 3,7(3H,s),
5,35(1 H, m, vymeň, v CFjCOOD), 7,15(4H,s).
Stupeň d
Kyselina 4-//l-(aminometyl)cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Zmes 2,5 g (8,2 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 103 a 60 ml (110 mmolov) 1,83N roztoku hydroxidu sodného sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 7 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes premyje éterom, a potom sa okyslí na hodnotu pH 6 10N kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje chladnou vodou. Filtrát sa zahustí na objem 30 ml a ponechá v pokoji cez noc pri teplote 4 °C. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Zlúčené zrazeniny sa vysušia za vákua pri teplote 110 °C, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho púdra, ktorý ša použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Výťažok: 1,7 g (85,0 %), Teplota topenia: 218 °C (za rozkladu), Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CFjCOOD, hodnoty delta) l,25-2,l(8H,m),
2,6(2H,s),
3,2(2H,s), 7,25(4H,s).
Stupeň e
Mety 1-4-//1 -(aminometyl)cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa ako v stupni a príkladu 1, pričom sa vychádza z 9,9 g (46 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 103, v 60 ml metanolu. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme hnedej hutnej kvapaliny. Výťažok: 8,7 g (82,8 %), Teplota varu (0,5): 150-200 °C, Infračervené spektrum (film): v(NH2) = 3375 cm-1, (C=O) = 1720 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,25(2H,s,vymen.v CFjCOOD), l,25-l,75(8H,m), 2,45(2H,s), 2,6(2H,s), 3,6(2H,s),
3,65(3H,s), 7,l(4H,s).
Stupeň f
Metyl-4-//-1 -///(4-metyltiofenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/bcnzcnacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 32, pričom sa vychádza z 4 g (16 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni e príkladu 103, 1,9 g (18,8 mmolov) trietylamínu, 3,55 g (15,9 mmolov) 4-(metyltio)benzénsulfonylchloridu (pripraveného postupom opísaným H. Burtonom a P.F. Huom v J. Chem. Soc.(1948), 604-5) v 70 ml bezvodého dichlórmetánu. Po «kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltého pevného produktu.
Výťažok: 4,1 g (56,9 %), Teplota topenia: 109-114 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3280 cm1, (C=O) = 1705 cm1, (SO2)= 1320 cm1, (SO2) = 1155 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,25-1,75(8H,m),
2,5(3H,s), 2,6(2H,s), 2,7(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet D2O), 3,5(2H,s),
3,7(3H,s), 4,6(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v D2O),
6,9-7,4(6H,m), 7,55-7,8(2H,m).
Stupeň g
Kyselina 4-//1 -///(4-metyltiofenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 1, pričom sa vychádza z 4,1 g (9,2 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni f príkladu 103, 0,8 g kôstkového hydroxidu draselného, 60 ml etanolu a 60 ml vody. Po «kryštalizácii z toluénu a potom zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme lámavého bieleho pevného produktu.
Výťažok: 0,7 g (17,6 %), Teplota topenia: 138-139 °C, Elementárna analýza: C22H27NO4S (mol.hm. = 433,59)
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané: 60,94 6,28 3,23 1 4,79 nájdené: 60,58 6,35 3,18 15,05
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3270 cm1, (C=O) = 1750 cm1, (SO2)= 1305 cm1, (SO2)= 1150 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,25-l,75(8H,m), 2,5(3H,s),
2.5- 2,8(4H,m), 3,6(2H,s), 5,0(lH,t,J=6,Hz, vymeň, v D2O),
6,85-7,4(6H,m),
7.6- 7,9(2H,m), 9,5(lH,šir.s,vymen, v D2O).
Príklad 104
Kyselina 4-//1 -////5-(dimetylamino)naftalén-l-yl/sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a Metyl-4-//l-////5-(dimetylamino)naftalén-l-yl/sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 32, pričom sa vychádza z 2,8 g (10,7 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni e príkladu 103, 1,3 g (12,8 mmolov) trietylamínu, 2,8 g (10,5 mmolov) 5-(dimetylamino)naftalénsulfonylchloridu (komerčná kvalita), v 56 ml bezvodého dichlórmetánu. Po prečistení chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy, tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1a potom rekryštalizáciou zo zmesi hexánu a etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu. Výťažok: 0,9 g (19,5%), Teplota topenia: 124-126 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3300 cm'1, (C=O) = 1705 cm'1, (SO2) = 1315 crrí1, (SO2)= 1115 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) l,05-l,6(8H,m), 2,5(2H,s), 2,6(2H,d,J=6,75Hz, transformácia na singlet v CF3COOD, 2,9(6H,s), 3,5(2H,s), 3,7(3H,s), 4,65(lH,t,J=6,75Hz, vymeň, v CF3COOD),
6,75-7,75(7H,m), 8,1-8,7(3 H,m).
Stupeň b
Kyselina 4-//1 -////5-(dimetylamino)naftalén-l-yl/sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/mctyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 1, pričom sa vychádza z 0,9 g (2,1 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 104, 0,18 g (3,1 mmolov) kôstkového hydroxidu draselného, 90 ml vody a 90 ml etanolu. Po rekryštalizácii z acetónu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu. Výťažok: 0,2 g (20,0 %), Teplota topenia: 178-181 °C, Elementárna analýza: C27H32N2O4S (mol.hmotn.)
C(%) H(%) N(%) S(%) vypočítané 67,47 6,71 5,83 6,67 nájdené 67,40 6,93 5,90 6,56,
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3300 cm1, (C=O)= 1680 cm1, (SO2) = 1310 cm1, (SO2)= 1150 cm'1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) l,l-l,55(8H,m),
2,3-2,7(4H,m), 2,8(6H,s), 3,4(2H,s), 6,9(4H,s), 7,15-8,6(7H,m,z toho 1H vymeň. V CF3COOD), 12,l(lH,šir.s,vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 105
Kyselina 4-//l-///(4-chlór-2-fluórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a 4-chlór-2-fluórbenzénsulfonylchlorid
Do zmesi 75 ml 10N kyseliny chlorovodíkovej a 22 ml kyseliny octovej, udržovanej na teplote -10 °C, sa pridá 32,5 g (223 mmolov) komerčného 4-chlór-2-fluóranilínu a potom 16,7 g (241 mmolov) dusitanu sodného v roztoku v 26 ml vody. Táto reakčná zmes sa potom po častiach pridá do roztoku 220 ml kyseliny octovej nasýtenom oxidom siričitým a obsahujúcim 5,5 g (56,3 mmolov) chloridu medného, pričom tento roztok sa udržuje na teplote 10 °C. Táto zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote okolia a potom sa naleje do zmesi ľadu a vody a extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Po destilácii sa získa požadovaná zlúčenina vo forme svetložltej kvapaliny, ktorá kryštalizuje. Výťažok: 44,5 g (87,1 %), Teplota varu (0,1): 81 °C, Teplota topenia: 36-38 °C, Elementárna analýza: C6H3C12FO2S (mol.hm. 229,052)
C(%) H(%) C1(%) F(%) S(%) vypočítané 31,46 1,32 30,96 8,29 14,00 nájdené 31,51 1,09 31,12 8,29 13,88
Infračervené spektrum (KBr): v(SO2) = 1375 cm ’, (SO2)= 1175 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 7,1 -7,5(2H,m),
7,7-8,1(111,m).
Stupeň b
Kyselina 4 //l-///(4-chlór-2-fluórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Zmes 3 g (10 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupníc príkladu 103, 5,6 g (140 mmolov) kôstkového hydroxidu sodného a 72 ml vody sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu 40 °C sa pridá 2,3 g (10 mmolov) zlúčeniny, pripravenej v stupni a príkladu 105 a potom sa získaná zmes mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Potom sa pridá 0,46 g (2 mmoly) zlúčeniny, pripravenej v stupni a príkladu 105 a zmes sa mieša pri teplote okolia ešte 6 hodín. Reakčná zmes sa potom premyje éterom a okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená zrazenina sa odstredí, premyje vodou a vysuší a potom sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom a rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 0,8 g (18,2%), Teplota topenia: 151-153 °C, Elementárna analýza: C21H23C1FNO4S (mol.hm. 439,929)
C(%) H(%) Cl(%) F(%) N(%) S(%) vypočítané 57,33 5,27 8,06 4,32 3,18 7,29 nájdené 57,50 5,16 8,13 4,40 3,21 7,26
Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3310cm1, (C=O)= 1690 cm1, (SO2) = 1335 cm1, (SO2)= 1155 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d, hodnoty delta) 1,3-1,75(8H,m), 2,7(2H,s), 2,8(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,6(2H,s),
6,6(1 H,t,J=Hz,vymeň, v
CFjCOOD),
7,2(4H,s),
7,3-8,0(3H,m),
10,5(lH,šir.s,vymeň, v CFjCOOD).
Príklad 106
Kyselina 4-//l-///(chinol-8-yl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni b príkladu 105, pričom sa vychádza z 3,0 g (10 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 103, 4,8 g (120 mmolov) hydroxidu sodného, 2,3 g (10 mmolov) (chinol-8-yl)sulfonylchloridu v 21 ml vody. Po troch rekryštalizáciách zo zmesi etanolu a vody sa získa požadovaná zlúčenina vo forme jemných lámavých bielych ihličiek. Výťažok:l,l g (25,0 %),
Teplota topenia: vyššia ako 320 °C (za rozkladu, ktorý začína pri teplote 200 °C),
Elementárna analýza: C24H26N2O4S (mol.hm. 438,542)
N(%) S(%)
6,39
6,23
C(%) H(%)
65,73 5,98
65,77 vypočítané nájdené Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3250 cm1, (C=O) = 1705 cm1, (SO2) = 1300 cm'1, (SO2)= 1130 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) l,l-l,6(8H,m),
2.4- 2,7(4H,m), 3,45(2H,s), 7,0(lH,m, vymeň, v CFjCOOD),
7.5- 7,9(2H,s), 8,2-8,6(3H,m), 9,05(1 H,m), ll,8(lH,šir.s,vymeň. v CFjCOOD).
7,31
7,39
6,02
Príklad 107
Kyselina 4-//l-///(4-brómfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/metyl/benzénoctová
Stupeň a N-//l-(fenylmetyl)cyklobutyl/metyl/acetamid
Postupuje sa rovnako ako v stupni a príkladu 103, pričom sa vychádza z 55,8 g (318 mmolov) amínu, pripraveného v stupni c príkladu 27, 26,2 g (333,8 mmolov) acetylchloridu v 200 ml pyridínu. Po roztrení v hexáne sa získa požadovaná zlúčenina vo forme kremovo zafarbeného pevného produktu.
Výťažok: 59,4 g (86,0%), Teplota topenia: 74-76 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 331O cm1, (C=O)= 1620 cm’1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,5-2,0(9H,m),
2,7(2H,s),
3,25(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 5,4(lH,m,vymen. v CFjCOOD), 7,2(5H,s).
Stupeň b
N-//1 -/(4-acetylfenyl)metyl/cyklobutyl/metyl/acetamid
Postupuje sa ako v stupni b príkladu 103, pričom sa vychádza z 59 g (271 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni a príkladu 107 a, 27,5 g (350 mmolov) acetylchloridu a 108 g (813 mmolov) chloridu hlinitého v 100 ml dichlórmetánu. Po rekryštalizácii v toluéne sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu.
Výťažok: 55,6 (79,4 %), Teplota topenia: 106-110 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3310 cm’1, (C=O) = 1660 cm'1, (C=O) = 1625 cm1, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) l,6-2,l(6H,m), l,95(3H,s), 2,55(3H,s), 2,75(2H,s), 3,25(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CFjCOOD), 5,7(lH,m,vymen. v CFjCOOD),
7,05-7,4(2H,m),
7,7-8,0(,2H,m).
Stupeň c Metyl-4-//l-/(N-acetylamino)metyl/cyklobutyl/metyl/benzénacetát
Postupuje sa ako v stupni e príkladu 5, pričom sa vychádza z 55,6 g (214 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni b príkladu 107, 101 ml metanolu, 91,1 g (643 mmolov) eterátu fluoridu boritého a 113,8 g (257 mmolov) octanu olovičitého v 1090 ml dichlórmetánu. Po destiláciách sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltohnedej kvapaliny, ktorá kryštalizuje. Výťažok: 18,4 g (29,7 %), Teplota varu (0,4) = 205 °C, Teplota topenia 62-65 °C, Infračervené spektrum (KBr): v(NH) = 3290 cm1, (C=O) = 1720 cm'1, (C=O)= 1620 cm1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 1,6-2,1 (9H,m),
2,7(2H,s),
3,25(2H,d,J=6Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,6(2H,s),
3,7(3H,s), 5,45(111,m,vymeň, v CF3COOD), 7,l(4H,s).
Stupeň d
Kyselina 4-//1 -(aminometyl)cyklobutyl/metyl/benzénoctová
Postupuje sa rovnako ako v stupni d príkladu 103, pričom sa vychádza z 4,9 g (16,9 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni c príkladu 107 a 4 g (100 mmolov) hydroxidu sodného v 35,5 ml vody. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia. Výťažok: 3,3 g (84,6 %),
Teplota topenia: vyššia ako 255 °C, Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + CFjCOOD, hodnoty delta) 1,7-2,1 (6H,m),
2,7-2,95(4H,m),
3,5(2H,s), 7,2(4H,s).
Stupeň e
Kyselina 4-//1 -///(4-brómfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobuty 1/benzénoctová
Do zmesi 3,3 g (14 mmolov) zlúčeniny pripravenej v stupni d príkladu 107 a 3,9 g (28 mmolov) uhličitanu draselného v 400 ml vody sa pridá 3,8 g (14,9 mmolov) 4-brómbenzénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Po ochladení, premytí éterom a okyslení zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 sa vylúči zrazenia, ktorá sa prečistí rekryštalizáciou z etylacetátu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme bieleho pevného produktu.
Výťažok: 3,3 g (52,4 %), Teplota topenia: 180-182 °C, Elementárna analýza: CMH22BrNO4S (mol.hm. 452,363)
C(%) H(%) Br(%) N(%) S(%)
vypočítané 53,10 4,90 17,66 3,10 7,09
nájdené 53,09 5,01 17,61 3,11 7,19
Infračervené spektrum (KBr):
v(NH) = 3240cm‘, (C=O)=1710cm1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2)= 1155 cm'1,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (acetón-d6, hodnoty delta) l,55-2,15(6H,m),
2,8(2H,s),
2,9(2H,d,J=Hz, transformácia na singlet v CF3COOD), 3,6(2H,s), 6,45(lH,t,J=6Hz,vymen. v CF3COOD),
7,2(4H,s),
7,8(4H,s),
10,9(lH,šir.s,vymeň. v CF3COOD).
Príklad 108
Biologická účinnosť
Zlúčeniny z príkladov 1 až 107 boli testované na agregáciu krvných doštičiek morčaťa a na kontrakciu aorty potkanov, pričom boli použité opísané testy. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách IVa až IVc.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný sulfónamid a jeho fyziologicky prijateľné soli, estery a fyziologicky prijateľné amidy všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, hydroxy-skupinu, alkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, alkylsulfmylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, acetamidoskupinu, fenylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, trifluórmetoxyskupinu, alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, amino-skupinu a acetylovú skupinu alebo
    R1 znamená skupinu zvolenú z množiny zahrnujúcej naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu, tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu a imidazolylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 7 uhlíkových atómov, atómom halogénu alebo dialkylaminoskupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, R2 a R3 sú odlišné, pričom jeden z nich znamená W a druhý z nich znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov,
    W znamená skupinu -Z-Ar-(CH2)q-A, v ktorej
    A znamená skupinu -CO2R, kde R znamená atóm vodíka, atóm alkalického kovu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov alebo ďalej skupinu -SO3H, skupinu -PO3H2, karboxyalkyloxo-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, 4,5-dihydro-3-oxo-2H-pyrazín-6-ylovú skupinu, morfolinyloxo-skupinu, karbamoylovú skupinu, ktorá je prípadne N-substituovaná, alkylkarboxylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 7 uhlíkových atómov, dialkylaminoalkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok a alkoxy-zvyšok obsahujú po 1 až 7 uhlíkových atómoch hydroxylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tetrahydropyranyloxy-skupinu alebo alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov, q znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, Ar znamená fenylovú skupinu,
    Z znamená atóm kyslíka, skupinu -CH2 - alebo väzbu, R4, R5 a R6 znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 uhlíkových atómov,
    Y znamená skupinu -(CH2)s-B-(CH2)t, s a t znamenajú 0, 1 alebo 2,
    B znamená atóm kyslíka, väzbu, >C(CH3)2 alebo karbonylovú skupinu a n znamená 0 alebo 1.
  2. 2. Substituovaný sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená skupinu W a R2 má význam odlišný od W.
  3. 3. Substituovaný sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená skupinu W a R3 je odlišný od W.
  4. 4. Substituovaný sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená skupinu W a Z zahrnutý v skupine W znamená atóm kyslíka.
  5. 5. Substituovaný sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená skupinu W a Z zahrnutý v skupine W znamená väzbu.
  6. 6. Substituovaný sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) zvolený z množiny zahrnujúcej kyselinu trans-4-//2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklohexyl/metyl/benzénoctovú a kyselinu cis-4-//2-//(4-chlórfcnyl)sulfonyl/amino/cyklopentyl/metyl/benzénoctovú.
  7. 7. Substituovaný sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 4-/2-//(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/cyklopentyloxy/benzénoctová.
  8. 8. Substituovaný sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) zvolený z množiny zahrnujúcej kyselinu 4-//1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//1 -///(4-metylfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//1 -///(4-brómfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopenty 1/metyl/benzenoctovú, kyselinu 4-//1 -///(4-chlór-2-fluórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//l-///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopropyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//-1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/metyl/benzénoctovú, kyselinu 4-//l-///(4-brómfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/metyl/benzénoctovú a kyselinu 4-//l-///(4-chlórfenyl/sulfonyl/amino/metyl/-3,3-dimetylcyklobutyl/metyl/benzénoctovú.
  9. 9. Substituovaný sulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) zvolený z množiny zahrnujúcej kyselinu 4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopentyl/benzénoctovú, kyselinu 4-/1 -///(chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklobutyl/benzénoctovú a kyselinu 4-/1 -///(4-chlórfenyl)sulfonyl/amino/metyl/cyklopropyl/benzénoctovú.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb, ktoré majú súvislosť s aktivitou tromboxanu A2, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje účinné množstvo aspoň jedného substituovaného sulfónamidu všeobecného vzorca (1) podľa niektorého z nárokov 1 až 9 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  11. 11. Spôsob prípravy substituovaného sulfónamidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa amín všeobecného vzorca (II) v ktorom W vo význame všeobecných substituentov R2 alebo R3 má význam uvedený v nároku 1 a môže tiež znamenať skupinu -Z-Ar a všeobecné symboly R2 až R6, Y, Z, Ar a n majú významy uvedené v nároku 1, uvedie do reakcie s arylsulfonyl- alebo heteroaryl sulfonylchloridom vzorca R'SO2C1, v ktorom R1 má význam uvedený v nároku 1.
  12. 12. Spôsob prípravy substituovaného sulfónamidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačuj úci sa t ý m , že sa aziridín všeobecného vzorca (III) uvedie do reakcie s organokovým derivátom halogenidu R3-X, pričom X znamená atóm halogénu, R3 znamená skupinu W, ktorá má význam uvedený v nároku 1 a môže tiež znamenať -Z-Ar, Z znamená iba skupinu CH2 alebo väzbu a R2, R4 až R6, Y a Ar majú význam uvedený v nároku 1 a n znamená 0.
SK2376-91A 1990-07-31 1991-07-30 Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy SK281184B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009737A FR2665440B1 (fr) 1990-07-31 1990-07-31 Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK281184B6 true SK281184B6 (sk) 2001-01-18

Family

ID=9399255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2376-91A SK281184B6 (sk) 1990-07-31 1991-07-30 Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5387709A (sk)
EP (1) EP0472449B1 (sk)
JP (1) JP3307966B2 (sk)
AT (1) ATE111448T1 (sk)
AU (1) AU648326B2 (sk)
BR (1) BR9103284A (sk)
CA (1) CA2048172C (sk)
CS (1) CS237691A3 (sk)
DE (1) DE69103991T2 (sk)
DK (1) DK0472449T3 (sk)
ES (1) ES2064060T3 (sk)
FR (1) FR2665440B1 (sk)
GE (1) GEP19971265B (sk)
HU (1) HU216794B (sk)
IE (1) IE65374B1 (sk)
IL (1) IL98989A (sk)
MA (1) MA22239A1 (sk)
MX (1) MX9100449A (sk)
NO (1) NO175428C (sk)
NZ (1) NZ239202A (sk)
OA (1) OA09512A (sk)
PT (1) PT98499B (sk)
RU (1) RU2096404C1 (sk)
SK (1) SK281184B6 (sk)
TN (1) TNSN91068A1 (sk)
YU (1) YU48635B (sk)
ZA (1) ZA915865B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2691146B1 (fr) * 1992-05-15 1998-01-02 Adir Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6017953A (en) * 1993-12-28 2000-01-25 Allergan Sales, Inc. Thromboxane ligands
NZ331941A (en) 1996-02-22 2000-04-28 Tularik Inc Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs and use in regulation of LDL receptor synthesis
IL120264A0 (en) * 1996-02-29 1997-06-10 Pfizer Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia
BR9710737A (pt) 1996-07-19 2000-01-11 Tularik Inc Pentafluorobenzenosulfonamidas e análogos.
FR2751540B1 (fr) 1996-07-26 1998-10-16 Sanofi Sa Composition pharmaceutique antithrombotique
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
WO1999067258A1 (en) 1998-06-25 1999-12-29 Tularik Inc. Arylsulfonanilide phosphates
US6153585A (en) 1998-07-20 2000-11-28 Tularik Inc. Arylsulfonanilide derivatives
PL198394B1 (pl) 1998-09-23 2008-06-30 Amgen Inc Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
RU2268054C2 (ru) 1999-07-29 2006-01-20 Амджен Инк. Сочетанная терапия с использованием пентафторбензолсульфонамидов
FR2803848B1 (fr) * 2000-01-19 2002-02-15 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002039958A2 (en) 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
US20050250854A1 (en) * 2000-11-03 2005-11-10 Amgen Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
US20080017528A1 (en) * 2002-04-25 2008-01-24 Sud-Chemie Inc. Scented container with moisture control capacity
US7598412B2 (en) * 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP4867350B2 (ja) * 2003-12-19 2012-02-01 宇部興産株式会社 ４−置換−４−シアノテトラヒドロピラン化合物の製法
JP2006213674A (ja) * 2005-02-07 2006-08-17 Ube Ind Ltd ４−ホルミルテトラヒドロピラン化合物の製法
FR2884820B1 (fr) * 2005-04-25 2007-07-27 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4069691A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CA3221259A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4350685A (en) * 1981-02-06 1982-09-21 Smithkline Corporation Antiallergic imidodisulfamides
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
EP0312906A3 (en) * 1987-10-23 1990-09-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonamide derivatives
EP0325245B1 (en) * 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use
DE3819052A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-07 Basf Ag Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3821540A1 (de) * 1988-06-25 1989-12-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel
DE3829455A1 (de) * 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5006542A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
ATE111448T1 (de) 1994-09-15
NO175428B (no) 1994-07-04
DE69103991D1 (de) 1994-10-20
AU648326B2 (en) 1994-04-21
PT98499B (pt) 1997-09-30
HU912544D0 (en) 1992-01-28
OA09512A (fr) 1992-11-15
IL98989A (en) 1997-02-18
JP3307966B2 (ja) 2002-07-29
NO175428C (no) 1994-10-12
EP0472449A2 (fr) 1992-02-26
MX9100449A (es) 1992-02-28
RU2096404C1 (ru) 1997-11-20
HUT59373A (en) 1992-05-28
HU216794B (hu) 1999-08-30
US5387709A (en) 1995-02-07
YU48635B (sh) 1999-03-04
IL98989A0 (en) 1992-07-15
IE912685A1 (en) 1992-02-12
JPH05279319A (ja) 1993-10-26
EP0472449B1 (fr) 1994-09-14
CS237691A3 (en) 1992-02-19
ZA915865B (en) 1992-04-29
FR2665440B1 (fr) 1994-02-04
NO912932L (no) 1992-02-03
NZ239202A (en) 1993-02-25
FR2665440A1 (fr) 1992-02-07
GEP19971265B (en) 1997-12-01
YU134191A (sh) 1994-01-20
IE65374B1 (en) 1995-10-18
AU8141991A (en) 1992-02-06
MA22239A1 (fr) 1992-04-01
US5476846A (en) 1995-12-19
CA2048172C (fr) 2004-05-25
PT98499A (pt) 1992-05-29
DK0472449T3 (da) 1994-12-27
ES2064060T3 (es) 1995-01-16
NO912932D0 (no) 1991-07-29
CA2048172A1 (fr) 1992-02-01
TNSN91068A1 (fr) 1992-10-25
BR9103284A (pt) 1992-05-26
DE69103991T2 (de) 1995-03-23
EP0472449A3 (en) 1992-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
RU2463292C2 (ru) Производные 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты
JP2002537376A (ja) 新規スルホンアミドおよびそれらの使用
CS399991A3 (en) Amide derivatives
AU2006316452B2 (en) (R)-arylalkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2001518081A (ja) スルホニル２価アリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸化合物
AU2003297398A1 (en) Asthma and allergic inflammation modulators
EP1161233A2 (en) Lxr modulators
JPH0253762A (ja) 新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬
JP2002544257A (ja) マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
CZ280642B6 (cs) Fenylacetylové deriváty /4-amino-2,6-dimethylfenylsulfonyl/nitromethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
KR20060086363A (ko) 아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체
US5206428A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
AU598654B2 (en) Biologically active compounds
CA2471814C (en) Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
CA2429267C (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
KR100519010B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 벤즈히드록시아미드유도체 및 그의 제조방법
AU728562B2 (en) Nitromethylthiobenzene derivatives as aldose reductase inhibitors
AU7528098A (en) New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
US5206418A (en) Amino-tetrahydronaphthalene derivatives
MXPA04008918A (es) Derivados de aminoalcohol como agonistas del receptor adrenergico beta-3.
TW200524849A (en) Hydroxyalkylamide derivatives