PT98499B - Processo para a preparacao de novas sulfonamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novas sulfonamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT98499B PT98499B PT98499A PT9849991A PT98499B PT 98499 B PT98499 B PT 98499B PT 98499 A PT98499 A PT 98499A PT 9849991 A PT9849991 A PT 9849991A PT 98499 B PT98499 B PT 98499B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- sulfonyl
- mmoles
- cyclopentyl
- Prior art date
Links
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 3
- -1 complexes Chemical class 0.000 claims abstract description 375
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 192
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 147
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 145
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 116
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 45
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 30
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 3
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 229940123987 Thromboxane A2 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract 1
- 239000003769 thromboxane A2 receptor blocking agent Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 313
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 197
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 128
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 77
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 65
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 54
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 54
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 54
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 44
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 41
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 34
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 33
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 32
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 22
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 21
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 11
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 11
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N Ethyl phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 6
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 6
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- HZOREEUASZHZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenylacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 HZOREEUASZHZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCC1 SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOVJAYNMQDTIJD-UHFFFAOYSA-N cyclopentobarbital Chemical compound C1CC=CC1C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O XOVJAYNMQDTIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical group O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- PHENPABYBHPABM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCC PHENPABYBHPABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1 GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(Cl)=O IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical group COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- FRQXZLWGSZUFEA-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromocyclopentyl)-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1C(Br)CCC1 FRQXZLWGSZUFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYWSTUCDSVYLPV-UHFFFAOYSA-N nitrooxythallium Chemical compound [Tl+].[O-][N+]([O-])=O FYWSTUCDSVYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 2
- RLZJFTOYCVIYLE-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCOCC1 RLZJFTOYCVIYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- KLBIUKJOZFWCLW-UHFFFAOYSA-N thallium(iii) nitrate Chemical compound [Tl+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O KLBIUKJOZFWCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidine Chemical compound CN1CCN(C)C1 SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKVYHCHJYRZZMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-acetylphenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1(C#N)CC1 LKVYHCHJYRZZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDMHIRCGMEQCM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylcycloheptane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C#N)CCCCCC1 NJDMHIRCGMEQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVLXQVFSQVDAJR-UHFFFAOYSA-N 1-benzylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C#N)CC1 RVLXQVFSQVDAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGRJRTLLXHAMOD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(CC#N)C=C1 OGRJRTLLXHAMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJGTOVWPXJAIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(bromomethyl)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1CBr JKJGTOVWPXJAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEVUGJRUEGVFCU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(bromomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(CBr)=C1 ZEVUGJRUEGVFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKHZHGSAZLSBM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(bromomethyl)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(CBr)=C1 QNKHZHGSAZLSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTDEJBMJPVVJB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(CBr)C=C1 FHTDEJBMJPVVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C=C1F JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFZRENUEJCOCRE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZFZRENUEJCOCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCFXOSMHLEUEW-ZWKOTPCHSA-N 4-chloro-n-[(1r,2s)-2-phenylcyclohexyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RJCFXOSMHLEUEW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCCHKGQZUSPUGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CSC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZCCHKGQZUSPUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDCJIPFNVBDLRH-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)COCOC1 QDCJIPFNVBDLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XRUPFJWHUYAVBQ-UHFFFAOYSA-N BrN(Br)S(=O)=O Chemical class BrN(Br)S(=O)=O XRUPFJWHUYAVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 235000007836 Chlorogalum pomeridianum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006670 Chlorogalum pomeridianum Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 101150100032 Tbxa2r gene Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AOZUYISQWWJMJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC(O)=O AOZUYISQWWJMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003167 anti-vitamin Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- JEDWISGMQWZVPC-UHFFFAOYSA-N benzene;methyl acetate Chemical compound COC(C)=O.C1=CC=CC=C1 JEDWISGMQWZVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCC(O)=O SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical class ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBKVCQUFIBRFK-UHFFFAOYSA-N chloromethane;methanol Chemical compound OC.ClC JJBKVCQUFIBRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIZRDFICGGONJJ-UHFFFAOYSA-N cycloheptanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCCC1 UIZRDFICGGONJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-acetic acid Natural products OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N ethylpentyl Chemical group [CH2+]CCC[CH]C[CH2-] LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 244000144985 peep Species 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- ZDEFWWOHFSCODL-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-phenylethoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCC1=CC=CC=C1 ZDEFWWOHFSCODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
- C40B50/14—Solid phase synthesis, i.e. wherein one or more library building blocks are bound to a solid support during library creation; Particular methods of cleavage from the solid support
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A presente invenção refere-se a novas sulfonamidas substituídas, â sua preparação e à sua utilização como medicamentos e sobretudo no tratamento de doenças em que a partici pação do tromboxano A2 ê reconhecida.
O ãcido araquidónico exógeno ou libertado dos fosfolípidos pela acção da fosfolipase A2 é convertido em endope rôxidos (prostaglandina G2 (PGG2) e depois em prostaglandina H2 (PGH2) por intermédio da ciclooxigenase. A tromboxano sintetase catalisa em seguida a conversão de PGH2 em tromboxano A2 (TXA2). Este ultimo ê susceptível, em concentrações muito baixas, de induzir distúrbios biológicos importantes, tais como a agregação das plaquetas, a vasoconstrição, a broncoconstrição, participação na perda da integridade da parede vascular, conferindo-lhe assim implicações em certas doenças do aparelho circulatório e do aparelho respiratório. Estas acçóes patofisiolõgicas passam por intermédio de receptores que podem acolher o tromboxano A2 bem como os endoperóxidos PGG2/PGH2· ç
ti
Um método de inibição dos efeitos do tromboxano A2 é a utilização de antagonistas selectivos dos receptores TXA2/PGH2 e são descritos na literatura vários produtos que se eomportam de acordo com este mecanismo: ver por exemplo as paten tes U.S. 4 443 477 e U.S. 4 861 913.
A patente U.S. 4 443 477 descreve os ácidos sulfonamidobenzenocarboxílicos que inibem a agregação das plaque tas, redução dos lípidos do soro e que possuem uma estrutura geral :
COOH «» em que R é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior é um radical alquilo ou arilo ou aralquilo ou aralcenilo, podendo o grupo arilo ser eventualmente em cada caso substituído com um ou mais dos grupos seguintes: hidrõxilo, halogéneo, trifluorometilo, alquilo inferior ou alcoxi ou acilo, carboxi ou a£ coxicarbonilo, nêl, 2ou3eWê uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada alifática linear ou não, contendo uma dupla ligação ou saturada, bem como os sais, ésteres e amidas fisiologicamente aceitáveis.
A patente U.S. 4 861 913 descreve os derivados bicíclicos de sulfonamidas inibidores da agregação das plaquetas provocada pelo tromboxano A2,inibidores da vasoconstrição e da broncoconstrição e que possui a seguinte estrutura geral:
em que é um átomo de hidrogéneo ou um grupo alquilo inferior, R2 é um radical alquilo ou um resíduo arilo eventualmente substituído ou um resíduo aralquilo ou um heterociclo, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, X é uma cadeia de alcileno ou alcenileno eventualmente substituída com um átomo de flúor e podendo conter oxigénio ou enxofre e/ou um grupo fenileno na cadeia, Y representa uma cadeia alcileno ou alcenileno ou um átomo de oxigénio ou de enxofre, mêOoul, nêO, 1 ou 2.
Os produtos da presente invenção, os seus sais complexos, ésteres e amidas fisiologicamente aceitáveis têm a fórmula geral (I):
na qual
R^ é um radical arilo ou heterociclo, eventualmente substi tuido com um ou mais dos seguintes grupos: halogêneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo inferior eventualmente substituído com uma função de álcool primário, secundário ou terciário cicloalquilo, alcóxi inférior, alcóxicarbonilo, carboxílico, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, acllo inferior, tioacilo inferior, hidroxilo, amino éventualmente (poli) substituído com um radical alquilo inferior acetamido, nitro, nitrilo, azilo, arilo, í<2 e Rg são diferentes, um dos dois representa W, o outro • é hidrogénio., halogêneo, trifluorometilo, alquilo inferior, ci. cloalquilo, alcóxi inferior, alquil infer£or*-tio, alquil inferi3
rssawBK '•XS&tgar,
or-sulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, acilo inferior, tioacilo inferior, hidroxilo, amino eventualmente (poli) substituído com um radical alquilo inferior, acetamido, nitro, nitrilo, azido, arilo, W representa uma cadeia -Z-Ar-(Ct^)g-A, na qual A ê CC^H ou um grupo hidrolisãvel em CO^H, SO^H, PO^H, um heterociclo, um radical acilo inferior, um radical oxoalquilcarboxílico ou um ãlcool primário, q ê igual a 0, 1, 2, 3 ou 4, Ar é um radi cal arilo ou um heterociclo aromático, eventualmente substituído com um radical R?. A cadeia -(Ct^Jg-A posiciona-se em orto, meta ou para quando Ar representa um radical fenilo. Z é um átomo de oxigénio, um grupo metileno ou uma ligação, quando R^ é W, R2 ® sempre diferente de W e os produtos formados poderão ter a conformação cis ou trans ou estar sob a forma racémica,
R4, R5, Rg e R? podem ser, simultaneamente ou independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, acilo inferior, tioacilo inferior, hidroxilo, tiol, amino eventualmente substituído ou polisubstituido com um radical alquilo inferior, acetilo, acetamido, nitro, nitrilo, azido ou arilo,
Y é um grupo “(Cí^g·· B - (CI^)*.- na qual s vale 0, 1 ou 2, t vale 0, 1 ou 2, B ê ou uma ligação, ou um heteroátomo, oxigénio, enxofre oxidado ou não, ou azoto eventualmente substituido com um radical alquilo inferior, um radical acilo inferior ou um radical arilo, ou uma função carbonilo ou tiocarbonilo, ou um heterociclo, ou um ciclo
(CRQR8)u
em que Rg é hidrogénio, halogênéo, ou alquilo inferior, send^ u igual a 0 õu 1, ou um resíduo alcénico -CH=CH-, ou '9
na qual Rg é hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior, ou um grupo “ (crioRH> v” °U -0” ^CR10Rll^ v”°~ nO qual Rio e R11 sao idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, acilo inferior, tioacilo inferior, hidroxilo, amino eventualmente (poli) substituido com um radical alquilo inferior acetamido, nitro, nitrilo, azido ou arilo, sendo v igual a 0, 1 ou 2. Quando set são iguais a 0 e B ê uma ligação, o grupo -(CR^R^)- estã directamente ligado a (CR^Rg)-, n é 0 ou 1.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compos tos com a fórmula (I) compreendem os sais formados com metais (taia como o sódio, o potássio, o cálcio, o magnésio), ou com bases tal como o amoníaco ou as aminas substituidas (tais como a dietilamina, a trietilamina, a piperidina, a piperazina, a mor folina), ou com aminoáoidos básicos (tais como a lisina, a arginina), ou com osaminas (tais como a meglumina).
Os complexos fisiologicamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) são obtidos a partir dos compostos com a fórmula (I) ou dos seus sais e de uma a-,P - ou t-ciclodex trina não substituida ou substituída, hidratada ou não hidratada e mais particularmente a/9-ciclodextrina.
O termo arilo representa um grupo mono ou bicíclico aromático contendo 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo ou naftilo.
termo heterociclo designa um ciclo de carácter aromático ou não, contendo 3 a 10 átomos dos quais 1 a 4 heteroãtomos da mesma natureza ou diferentes de entre oxigénio, enxofre e azoto, como por exemplo os radicais aziridinilo, oxiranilo, oxazolilo, furilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, imidazo lilo, piridilo, pirazinilo, benzopiranilo, benzofuranilo, piperonilo, pirimidinilo, piridázinilo, piperidinilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, 4,5-dihidro-3(2H)-piridazinolilo, ftalazinilo, purinilo, indolilo, cromenilo, cromanilo, iso. cromanilo, pirrolilo.
termo cicloalquilo designa os grupos hidro carbonados saturados contendo 3 a 12 carbonos, de preferência 3 a 8, entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo e ciclododecilo.
termo halogêneo representa um átomo de flu or, de cloro, de bromo ou de iodo.
termo inferior aplicado a um radical alquilo, significa que o radical pode ser linear ou ramificado e que pode compreender de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo.
termo alcoxi inferior designa um grupo alquilo inferior ligado a um átomo de oxigénio, tal como os radicais metoxi, etoxi, butoxi, heliloxi.
Os termos alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfinilo e alquil inferior-sulfonilo representam um gru po alquilo inferior ligado a um átomo de enxofre respectivamente não oxidado, mono-oxidado ou di-oxidado tal como metiltio, metilsulfinilo ou metilsulfonilo.
Os termos acilo inferior e tioacilo inferior representam um grupo alquilo inferior ligado respectivamente a uma função carbonilo ou tiocarbonilo, tal como os radicais acetilo, propionilo, tioacetilo.
termo oxoalquilcarboxílico representa um grupo acilo inferior portador de uma função de ãcido carboxíli· co, tal como o radical 4-(4-oxobutanõico).
termo grupo hidrolisãvel utilizado na definição de A significa que o ãcido orgânico pode encontrar-se na forma de sal com um metal (tal como Na, K, Li, Ca ou Mg) ou na forma de éster com um radical alcoxi inferior, com os radicais alcoxi inferior aminados tais como Ν,Ν-dietilaminoetoxi, N, N-dimetilaminoetoxi, ou sob a forma de uma amina com aminas tais • como o amoníaco, a morfolina, a piperidina, a píperazina ou com * aminoácidos tais como a glicina, ap-alanina.
.‘«ή
Ο termo trans utilizado para os compostos portadores de carbonos assimétricos no grupo cicloalquilo é apli cado quando os 2 substituintes se encontram de um lado e do outro do plano formado pelo ciclo.
termo cis utilizado para os compostos portadores de carbonos assimétricos no grupo cicloalquilo ê aplicado quando os 2 substituintes se encontram do mesmo lado do plano formado pelo ciclo.
Uma família preferida, de compostos da invenção, na qual é o grupo W e R2 ê diferente de W, é representada pela fórmula geral (Ia).
Uma outra família preferida, de compostos da invenção, na qual R2 ê o grupo W e é diferente de W, ê representada pela fórmula geral (Ib).
(Ib)
Os substituintes a Rg, os parâmetros A, Y, Z, Ar, n e q possuem os valores enunciados na fórmula (I).
Nestas duas fórmulas, (Ia) e (Ib), os produtos preferidos são aqueles para os quais Ar ê um radical fenilo, e A ê uma função de ãcido carboxilico au um radical tetrazolilo.
Nas estruturas do tipo (Ia), existem várias famílias preferidas, em particular quando n é igual a 0 e Z ê CH2, quando n é 0 e Z é uma ligação e quando n é 0 e Z é um átomo de oxigénio.
Nas estruturas do tipo (Ib), existem várias famílias preferidas, em particular quando n é igual a 0 e Z é uma ligação, quando n é 0 e Z ê CI^, quando n ê igual a 1 e Z é uma ligação, quando n ê 1 e Z ê CI^ θ quando n é 1 e Z é um átomo de oxigénio.
Entre os compostos preferidos da invenção citam-se :
ãcido trans-4-/ / 2-/ (4-clorofenil) sulfonil/amino/ciclopentil _/metil/-benzenoacético, trans-4-/ / 2-/ /_ (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil/-benzenoacetato de sódio, ãcido cis-4-/ 2-/ /_ (4-clorofenil) sulfonil/amino/ciclopentil/ metil/-benzenoacético, ãcido trans-4-/ / 2-/ / (4-f luorof enil) sulfonil/amino/ciclopentil/-metil/benzenoacético, ãcido trans-4-/ £_ 2-/ / (fenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil/ benzeno-acêtico, ãcido trans-4-/ / 2-/ / (4-metilfenil)sulfonil/amino/ciclopentil _/metil/-benzenoacético, trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil _/benzenoacetato de etilo, ãcido /_ (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentiloxi/benzenoacêtico, ãcido trans-4-/ 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclohexil/ metil/-benzenoacético, ãcido trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclohexil/ metil/-benzen©acético, ãcido 4-/ 1-/ / /~(4-clorofenil) sulfonil/amino/metil/ciclopropilJ/
-benzenoacético, ãcido 4-/ 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclobutil/ benzenoacético, ãcido 4-/ 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil _/benzeno acético, ãcido 4-/ / 1-/ / / (fenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/benzeno acético, ãcido 4-/ 1-/ / / (4-fluorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacético,
N-/ / 1-/ (4-acetilfenil)metil/ciclopentil/metil/-4-clorobenzenos-sulfonamida,
4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/benzenoacetato de metilo, ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacêtico.
4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/-benzenoacetato de sõdio, complexo de trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclo pentil/-metil/benzenoacetato de sõdio e P-ciclodextrina (1:1), complexo de 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/benzenoacetato de sõdio e p -ciclodextrina (1:1), ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-metilfenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacêtlco, ácido 4-/ / 1-/ / Z (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzõico, ácido 4-/ Z 1_Z Z Z (3,4-diclorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo pentil/-metil/benzenoacético, ãcido 4-/ / 1—Z Z Z (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclobutil/-metil/benzenoacêtico,
4-cloro-N-/ / 1~Z Z 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/benzenossulfonamida, ãcido 4-/ 4~Z Z Í“Z Z Z (4-clorofenil/sulfonil/amino/metil/ciclo pentil/-metil/fenil/-4-oxobutanõico, ãcido 4-/ / Ι-Z Z Z (2-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil7~metil/benzenoacético,
3-cloro-N-/ Z Í“Z Z 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-enzenossulfo-namida,
4-acetil-N-/ / 1-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/ me t i1/-enz enos s ulfonamida,
N-/ l_ /_ 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-4(metilsulfonil)benzenosulfonamida,
N-/ / 1-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-4(tri fluorometoxi)benzenosulfonamida, ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-bromof enil) sulf onil/amino/metil./ciclopentil/-metil/benzenoacético, ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-iodofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacético, ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-trifluorometilfenil)sulfonil/amino/metil/ ciclopentil/metil/benzenoacético, ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-cianofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacético, ãcido 4-/ / 1-/ / l_ (2,4-diclorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo pentil/-metil/benzenoacético, ácido 4-/ / 1-/ / / (4-trifluorometoxifenil)sulfonil/amino/metil _/ ciclopentil/metil/benzenoacêtico, ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-metoxifenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen til/-metil/benzenoacético, ãcido 4-/ / 1-/ / / (tien-2-il)sulfonil/amino/metil/ciclopentil_/-metil/benzenoacêtico, ãcido 4-/ / 1-/ / / (5-clorotien-2-il)sulfonil/amino/metil/ciclo pentil/-metil/benzenoacêtico, ãcido 4-/ / 1-/ / Z (4-hidroxifenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacêtico, ãcido 4-/ / Ι-Z Z Z (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopropil/-metil/benzenoacético, ãcido 4~Z Z 1~Z Z Z (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/cicloheptil/-metil/benzenoacético, ãcido 3~Z Z 2”Z 4Z Z 1_Z Z Z (4-elorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo-pentil/metil/fenil/-l-oxoetil/amino/propiõnico,
4-Z Z ͔Z Z Z (4-clorofenil)sulfonilZamino/metil/ciclopentil/metil/-benzenoacetato de etilo,
4-Z Z 1“Z Z Z (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopenti1/metil/-benzenoaeetato de 2-(dietilamine)etil®, ãcido 4~Z Z L L (4-clorofenil) sulf onil/amino/metil/ciclopen-^, til/-metil/benzenómetanossulfõnico,
4-cloro-N-/ 1—Z / 4-/_ (lH-tetrazol-5-il)metil/fenil/metil/ciclopentil/-etil/benzenosulfonamida, acido 4-/ £_ 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/fenilmetanofosfónico, acido 4-/ / 1-/ / £ (4-acetamidofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo pentil/-metil/benzenoacético, ácido 1—Z / l_ (4-aminofenil) sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacêtico, ácido 4-/ (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclohexil/-metil/benzenoacético, ácido 4-/ / 1-/ (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/-273-5-6tetrahidropiran-4-il/metil/benzenoacético, ácido 4-/ / 1~7 / l_ (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/-3,3-dimetilciclobutil/met^l/benzenoacético, ácido 2-/ 7 1“Z L L (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacêtico, ácido 3-/ l-£ £_ (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacêtico, ácido 4-/ [_ 1—Z l_ l_ (4-nitrofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacêtico, ácido 4-/ 1—Z / / (4-bromofenil) sulfonil/amino/metil/ciclobutil/-metil/benzen©acético, ácido 4-/ l_ (4-fluorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen til/-metil/benzenoacêtico, ácido 4-/ / 1-/ / / (naftalen-2-il)sulfonil/amino/metil/ciclopen til/-metil/benzenoacético, ácido 4-/ £_ (4-cloro-2-fluorofenil)sulfonil/amino/metil/ ciclopentil/metil/benzenoacético, ácido 4-/ 7 1“Z Z Z (quinol-8-il)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil7benzenoacético.
A invenção visa igualmente um processo para a preparação dos compostos com a fórmula (I). Trata-se de um processo de sulfonação que se descreve em seguida:
Os produtos com a fórmula (I) são preparados a partir da amina (II) que se faz reagir com um cloreto de arilsulfonilo en de heteroarilsulfonile nas proporções molares (II)/ /r1-SO2C1 de 1:0,5 a 1:5, de preferência 1:0,95 a 1:1,05 para se
Nas estruturas (II) e (I), W representado por R2 ou R^ possui os valores definidos anteriormente e pode também ter o valor -Z-Ar, ou mais precisamente Ar, -CH2~Ar ou -O-Ar. Os substituintes R^ a Rg e os parâmetros Y, Z, Ar e n possuem os va lores definidos anteriormente. Quando W contém A valendo CO2H, a função carboxílica é eventualmente protegida sob a forma de éster com um radical alcoxi inferior. Quando W contém A representando ura radical acilo inferior sendo q igual a 0, a função carbonilo é bloqueada por um grupo protector clãssico, tal como dimetilacetal, 1,3-dioxano, 5,5-dimetil-l,3-dióxano.
A reacção de sulfonação é realizada na presença de uma base tal como a trietilamina, a piridina, o carbonato de potãssio, a soda cãustica a potassa cãustica ou o butil-lítio em proporções molares (I))/base 1:1 a 1:5, mais particularmente 1:1,2 a 1:2,2 num solvente inerte na reacção, como a ãgua, o ben zeno, o tetrahidrofurano, o éter etílico ou o diclorometano ou uma mistura de êtet/diclorométano nas proporções v/v de 1:1 a 1:30 e mais particularmente 1:2 a 1:15. Ã temperatura da reacção estã compreendida entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente ou da mistura de solventes e de preferência entre -20°C e a temperatura de refluxo do solvente ou da mistura de solventes, durante um período compreendido entre 2 e 72 horas, de preferência entre 2 a 16 horas.
As aminas utilizadas durante o processo geral de síntese dos compostos (I) podem ser formadas através de vários processos em função dos substituintes jã presentes na molécu12
quer pela redução da oxima (lia), por exemplo por meio de uma hidrogenação catalítica sob pressão numa mistura etanol/araoníaco quer por corte da ligação sulfonamida de compostos com a formula (I), por exemplo com a ajuda de uma base tal como o naftaleno sodado num solvente do tipo 1,2-dimetoxietano, quer por redução do nitrilo (Ilb), por exemplo por hidrogenação catalítica sob pressão numa mistura de metanol-amoníaco ou por redução com e ...
. LiAlH* em eter, tetrahidrofurano ou tolueno a uma temperatura 1 compreendida entre -30°C e a temperatura de refluxo do solvente
e mais particularmente entre 0 C e a temparatura de refluxo do solvente. Nas fórmulas (I), (II), (lia) e (Ilb), W representado por R2 ou Rg possui as significações enunciadas anteriormente e pode ter também o valor adicional -Z-Ar. Os substituintes R^ a Rg e os parâmetros Y, Z, Ar e n possuem as significações enuncia das anteriormente.
Os nitrilos com a fórmula (Ilb) são obtidos apõs alquilação de um nitrilo (IIc) com um composto halogenado R2-x.
CN
R2 - X
X é um átomo de halogéneo, sendo R2~X mais precisamente X-CH2~ -Ar ou X-CH2“Ar-(CH2)q-Ar, os substituintes R2 a Rg e os parâmetros Y, Ar, A e q possuem as significações enunciadas anteriormente. A reacção ê realizada na presença de uma base, tal como o butil-lítio, diisopropilamida de lítio ou o amideto de sódio num sélverite como o éter dietílico ou o tetrahidrofurano na presença de hexametilfosforamida ou de N,N-dimetilimidazolidinona, a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura de re fluxo do solvente ou da mistura de solventes, durante um período compreendido entre 4 horas e 24 horas.
Para os compostos com a fórmula (Ilb) em que W, representado por R2, comtém um álcool primário, este é protegido por um grupo que permite efectuar a reacção de alquilação, como por exemplo um grupo protector lábil tal como os radicais sililos, em particular -SiMe^. O grupo protector ê eliminado em seguida por tratamento ãcido em solução aquosa ou por utilização de um fluoreto (por exemplo o fluoreto de tetrabutilamõnio) em tetrahidrofurano, a uma temperaturacompreendida entre -20°C r,'~bú.
e 150°C, de preferência a 25°C. 0 nitrilo-ãlcool (Ilb) obtido ê depois reduzido para o composto (II) de amino-álcool utilizável no processo geral de sulfonação. Após a sulfonação, chega-se então ao composto (I) portador de uma função de álcool primário.
Todos os compostos com as fórmulas (I), (Ia) e (Ib), portadores de uma função de álcool primário podem ser transformados em compostos (I) portadores de uma função de ácido carboxílico,
-Z_Ar-(CH2)g+1 - OH----------- - Z - Ar - (CH2)g - COOH por oxidação da função álcool, por exemplo pelo processo de Jones (CrO^/^SO^) num solvente como a acetona, a temperaturas compreendidas entre -78°C e 30°C, e mais particularmente entre -20°C e 20°C, durante 1 a 96 horas, e mais particularmente entre 2 e 16 horas.
Nos produtos com a fórmula (I), e mais precisamente nos que obedecem á fórmula (Ia), nos quais representa W, os isómeros estereoquimicamente puros, cis ou trans, são obtidos quer por reacção com uma amina estereoquimicamente pura, eis ou trans, quer por reacção com uma amina racémica, mistura de isómeros cis ou trans, seguida de uma separação de isómeros por recristalizações selectivas ou por processos cromatográficos (como por exemplo a cromatografia líquida de al£o rendimento pre parativa, a cromatografia líquida, a cromatografia rápida, a cromatografia em camada fina preparativa). As misturas de isómeros e os produtos puros são doseados por cromatografia líquida de alto rendimento (C.L.A.R.), por detecção ultra-violeta.
Uma outra possibilidade para se chegar directamente e unicamente aos isómeros trans, puros, é a síntese estereoselectiva, realizável nos produtos com a fórmula (I), e mais precisamente d»s cómpostos-com a fórmula (Ia), nos quais R^ é W e n=0. A partir da aziridina com a fórmula (III) por reacção com um derivado organometãlico de um halogeneto W-Cl, tal como o cloreto de benzilo, obtém-se um produto de isomeria trans, de estrutura (IV) na qual W é Ar ou -CH2”Ar, R1-2, R4-6' Ar' Y P°s“ suem as significações enunciadas anteriormente.
Esta reacção é realizada num solvente tal como o éter dietílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano ou dioxano, a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente, e mais particularmente entre 0°C e a tem peratura de refluxo do solvente, utilizando uma relação molar (III)/halogeneto de 1:0,25 a 1:5, de preferência 1:1 a 1:4. O metal necessário ã formação do organometãlico é de preferência o magnésio. 0 tempo de reacção estã geralmente compreendido entre 2 a 96 horas e mais particularmente entre 16 a 48 horas.
As aziridinas com a formula (III) utilizadas na síntese estereoespecífica dos isómeros trans são preparadas a partir de arilsulfonamidas ou de sulfonamidas heterociclas (Illa) através do princípio descrito por Ueno Y. e col., Chem. Pharm. Buli.'(1989) 15, 1193-7. Os derivados de sulfonamidas (Illa) transformados em derivados de N,N-dibromossulfonamidas (Illb) por acção do bromo em presença de uma base, tal como a soda cáustica em solução aquosa, reagem espontaneamente com com postos insaturados, tal como os alcenos com a fórmula (IIIc) em excesso molar, num solvente, em geral o clorofórmio, a uma temperatura compreendida entre -30°C e a temperatura de refluxo do solvente, e mais particularmente entre 0°C e 50°C, durante um período compreendido entre 5 e 72 horas, e mais precisamente entre 16 e 24 horas. Os intermediários bromados (V) sao em seguida ciclizados por acção de uma base em excesso, tal como a soda
cáustica ou a potassa cáustica, em solventes tais como o metanol etanol, acetona, puros ou em mistura com a ãgua, a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura de refluxo do sol. vente, e de preferência a 20°C durante um período compreendido entre 5 e 48 horas, de preferência entre 14 e 16 horas, para se obter a aziridina (III). Os substituintes R^, R2, Κ4_θ e 0 parâmetro Y, citados nas formulas (Illa), (Illb), (IIIc), (III) e (V) possuem os valores definidos anteriormente.
Os intermediários bromados com a fórmula (V) podem servir também como reagentes de partida para a síntese dos compostos com a fórmula (I) e mais particularmente com a fórmula (Ia) nos quais Rg representa W e Z compreendido dentro de W é um átomo de oxigénio. Os compostos bromados com a fórmula V,
(V)
R4 Br
(CHO) - NH - S0o - R. 2 n 2 1
- Ar-(CH2)q-A
HO - Ar - (CH_) - A 2
R„ 0
(CH2)n-NH-SO2·
-R.
Rr (VI) por O-alquilação de um fenol fornecem directamente os compostos com a fórmula (VI). Nas estruturas (V) e (VI), os substituintes R^, R2, R4_6 e os parâmetros Y, Ar, A, n e q possuem os valores definidos anteriormente. Na fórmula (VI), quando A ê CO2H, a função carboxílica é protegida na fôrma de um éster com um radical alcóxi inferior. A reacção decorre com um excesso molar de derivado fenólico, num solvente clássico das reacções de alquilação como a Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, a soda cáustica, a potassa cáustica, em proporções molares fenol/base de 1:0,5 a 1:10, de preferência 1:2. A mistura reaccional é aquecida a uma temperatura compreendida entre 40 e 200°C, de preferência a 80°C durante um período compreendido entre 1/2 hora e 16 horas, de preferência de 3 a 6 horas.
Os compostos intermediários na preparação dos compostos com as fórmulas (I), (Ia) e (Ib), em particular aqueles com as fórmulas (I), (Ilb) ou (IV), nas quais W representado por R2 ou R^ ê um radical Ar ou -CH2“Ar, e mais particularmente quando Ar representa o radical fenilo, podem ser convertidos em compostos do tipo (I) em que W conterá uma função -e ãcido carboxílico. Por acilação de Friedel e Crafts, são obtidos os derivados para-aeilados que serão oxidados em ésteres (caso em que A é um grupo hidrolisãvel em CO H) depois saponificados para 2
se obterem os ácidos carboxílicos (I). A reacção de Friedel e Crafts é praticada fazendo reagir os halogenetos de acilo, tais como o cloreto de acetilo, 3-cloroformilpropionato de etilo, ou os anidridos tais como o anidrido suecínico, na presença de um ãcido de Lewis tal como o SnCl^, TiCl^ ou AlCl^, num solvente como o
diclorometano ou o 1,2-diclorometano, a uma temperatura compreen dida entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente e de pre ferência entre -30°C e a temperatura de refluxo do solvente, durante 4 a 30 horas. Utiliza-se um excesso molar de ãcido de Lewis de 1,1 a 11 equivalentes e mais particularmente de 3,3 a 7 equivalentes assim como um excesso molar de halogeneto de acilo ou de anidrido, de 1,1 a 4 equivalentes, e de preferência 1,2 a
2,2 equivalentes.
Todos os compostos acilados podem ser transfor mados em ésteres por oxidação com o nitrato de tãlio (T1(NO3)3) ou o tetráacetato de chumbo na presença de metanol e de um ãcido de Lewis como o ãcido perclõrico ou o eterato de trifluoreto de boro,
- Z - Ar - CO - CH3 ------- -Z-Ar - ch2 - CO - O - ch3 hum solvente tal como ó diclorometano, o benzeno, o tolueno ou directamente em metanol, entre -50°C e a temperatura de refluxo do solvente e mais particularmente entre 20°C e a temperatura de refluxo do solvente, durante 5 a 40 horas. Utiliza-se um excesso molar de ãcido de Lewis, de 1,1 a 11 equivalentes. O complexo de nitrato de tãlio-montmorilonite K-10 foi também utilizado em substituição dèiTl(NO3)3 nas mesmas condições e proporções, mas na ausência do ãcido perclõrico.
Todos os ésteres metílicos são saponifiçados em condições clássicas, com um equivalente ou um excesso molar de base (soda cáustica, potassa cáustica, hidróxido de lítio ou bicarbonato de sódio)
- Z - Ar - CH2 - CO - 0 - CH3 ---- - Z - Ar - CH2 - COOH em ãgua ou numa mistura hidroalcoólica (metanol ou etanol), na presença ou na ausência de tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente ou da mistura de solventes, e de preferência entre 30°C e a tem peratura de refluxo do solvente ou da mistura de solventes.
Os compostos (I) portadores de uma função de ãcido carboxllico podem também ser obtidos a partir de derivados acilados por transformação em derivados tiomorfolidos (por refluxo em morfolina na presença de um excesso de enxofre de acordo com o processo designado de Willgerodt), seguido de uma hidrólise básica clássica.
Os compostos da invenção possuem sobretudo ex celentes propriedades anti-trombóticas e anti-asmáticas nos mamíferos, em particular no homem, gato, cão, devidas aos seus efeitos sobre os receptores TXA2·
A actividade antagonista TXA2 foi demonstrada pelo efeito antiagregante das plaquetas e pelo efeito espamoslí· tico vascular.
(A) Inibição da agregação das plaquetas induzida por U46619, um análogo estável da TXA2, (9,11-didesoxi-lla,9a-epoximetanoprostaglandina F2a)’
A actividade antagonista de TXA2 ê demonstrada no ensaio de agregação de plaquetas descrito por BORN G. V. R (Nature (1962) 194, 927-9), em plaquetas de cobaia. Os ensaios determinam a concentração de composto que inibe em 50% (ΟΙ^θ) uma agregação liminar induzida pelo U46619. As actividades dos compostos da presente invenção são apresentadas no exemplo 108.
(B) Inibição da vasoconstrição da aorta de rato induaida 1$ U46619 :
g de peso;
São anestesiados ratos machos com retira-se rapidamente a aorta torãxica.
cerca de 300 Corta-se um
·)
fragmento com cerca de 1 cm em forma de espiral e depois coloca -se numa cuba contendo 20 ml de meio nutritivo (Krebs-Henseleit) mantido a 37°C e oxigenado (02 95%, CC>2 5%). As contracções são registadas por uma sonda de contracção isotõnica. Apõs um perlo do de repouso de 45 min, são activadas as contracções supramãxi mas por adição de um análogo de TXA2 (U46619 : 142 nM) ao meio de sobrevivência. Atinge-se geralmente um patamar passados 10 min de contacto, não ultrapassando este último 25 min. Cada contracção ê separada por um período de repouso de 30 min e de numerosas lavagens. Os produtos são adicionados 10 min após o U46619 e deixados em repouso durante 15 min, período ao fim do qual se mede a inibição. Determina-se para cada composto estuda do e para um mínimo de três aortas, a concentração inibidora 50 (0Ι5θ). As actividades dos compostos da invenção são descritas no exemplo 108.
Os compostos desta invenção possuem também uma actividade hipocolesterolêmica, por acção sobre a biossíntese do colesterol, inibindo por exemplo a HMG CoA redutase.
Os compostos desta invenção possuem também uma actividade contra as complicações ligadas à patologia diabêti ca, tal como as neuropatias, nefropatias, retinopatias, cataratas devidas à acumulação de sorbitol. Os produtos da invenção impedem a síntese do sorbitol, por inibição da aldose redutase.
Os compostos desta invenção são caracterizados pela ausência de toxicidade. Como ilustração, para o composto descrito no exemplo 20, a dose letal 50 determinada no rato, por via intravenosa é superior a 150 mg/kg.
Os produtos da invenção são caracterizados por serem incorporados em composições contendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto com a fórmula (I), em associação com um veículo farmacologicamente aceitável. Estas composições farmacêuticas administráveis aos mamíferos, são utilizadas para a administração oral, intravenosa, intraarterial, cutânea, intestinal ou sob a forma de um aerossol. A maior parte dos novos pro dutos possuem uma longa duração de acção, seja qual fôr o modo de administração.
Os compostos com a fórmula geral (I) serão as sociados na forma farmacêutica com excipientes, aromas e corantes adequados para produzir por exemplo comprimidos, ou sob a forma de lipossomas, microcãpsulas ou nanocãpsulas, comprimidos revestidos, geleias, soluções, solutos injectáveis, supositórios aerossóis ou cremes. Os excipientes utilizados podem ser por exemplo a celulose microcristalina, lactose, povidona, amido glicolato de sõdio, talco, estearato de magnésio. Os excipientes para as formas em lipossomas, microcãpsulas e monocãpsulas podeir ser os polialquilcianoacrilatos, fosfolípidos. O revestimento dos comprimidos pode ser realizado com aditivos como por exemplo a hidroxipropilmetilcelulose, diferentes polímeros acrílicos, propilenoglicol e diõxido de titânio. As composiçoes para administração oral poderão conter aromas artificiais e edulcorantes tal como o açúcar, e o aspartamo. As composições para solutos injectáveis serão utilizadas com ãgua que conterá agentes de estabilização, solubilização, como o cloreto de sódio, manitol e sorbitol e/ou os tampões necessários para as soluções injectãveis. As composições para supositórios poderão utilizar excipientes tal como glicêridos semi-sintéticos. As composições para eremes serão obtidas entre outras pela adição de agentes tensio activos não iónicos. As composições para administração por meio de aerossol poderão ser obtidas a partir do princípio activo mi cronizado, associado a um agente tensioactivo como por exemplo o trioleato de sorbitano, num gás vector como por exemplo os CFC 11 e 12.
Os compostos deste inibem fortemente as actividades biológicas do TXA2, pelo efeito antagonista nos recepto res de TXA2· Eles podem ser utilizados para © tratamento ou pro filaxia das doenças isquêmicas (como por exemplo o enfarte do miocãrdio, angina de peito, trombose), doenças cerebro-vasculares (como por exemplo o ataque Isquémico transitório, a cefaleia hemorragia cerebral, enfarte cerebral), doenças vasculares periféricas e doenças provocadas pelos desequilíbrios lipídicos (tais como a aterosclerose, convulsão capilar, problemas de circulação periférica, hipertensão, aborto, atraso do crescimento uterino, nefropatia diabética, retinepatíar, problemas da menstruação, embolia pulmonar), doenças alérgicas e inflamatórias- 22 ·=&4
- (tais como a asma brônquica, bronquite, pneumonia, sindroma das deficiências respiratórias, choque alérgico, ulcera gástrica, nefrite glomerular, hidronefrite, lupus eritematoso). Eles são utilizados contra a formação de trombos por exemplo na circulação sanguínea extra corporal, na profilaxia ou tratamento das complicações trombóticas pré- e pós-operatórias após transplantações de orgãos e a nefrotoxicidade da ciclosporina, nas pontes aorto-coronãrias, angioplastia, endarterectomia, trombólise e efeitos secundários da neutralização da heparina pela protamina.
Os compostos desta invenção podem também ser utilizados em associação com qualquer outra substância de utilização terapêutica, por exemplo trombolíticos (estreptoquinase, uroquinase, activadores do plasminogéneo, etc.), inibidores de fosfodiesterases, análogos estáveis da prostaciclina, inibidores da ciclooxigenase, inibidores da tromboxano sintetase, anticoagulantes (antivitamínicos K, heparinas, heparinas de baixo peso molecular), vasodilatadores periféricos e centrais, antagonistas dos receptores da serotonina, anti-histamínicos, antagonistas do PAF-acéter, activadores dos canais potássicos.
As doses diárias do princípio activo, administradas uma ou várias vezes estarão compreendidas entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal, e de preferência entre 0,1 e 50 mg/ /kg.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção a título não limitativo. Nos dados de ressonância magnética nucle ar (R.M.N.), foram utilizadas as abreviaturas seguintes: s para singleto, d para dobleto, t para tripleto, q para quadrupleto, e m para complexo massivo; os deslocamentos químicos s são expressos em ppm. As análises por cromatografia líquida de alto rendimento (C.L.A.R.), foram realizadas numa coluna Spherisorb 5 um, com o comprimento de 15 cm, diâmetro de 0,46 cm, em que a natureza é precisada pelas abreviaturas seguintes: Si para sílica e ODS-2 para fase inversa C-18 end-capped. A fase móvel utilizada em coluna de sílica ê uma mistura de hexano-acetato de etilo nas proporções precisadas em cada vez; sobre coluna ODS-2, utiliza-se uma mistura de metanol-ãgua-ãcido acético / 57:43:
• ___ . :0,01_/. 0 caudal utilizado ê de 1 ml/mn e a detecção ê realiza1 da por espectrofotometria a 254 nm. Os tempos de retenção, t >
R são expressos em minutos.
Exemplo 1 i
Ácido trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil) sulfonil/amino/ciclopentil! _/metil/-benzenoacétlco
a) 4-/ (2-Hidroxiiminociclopentil)metil/benzenoacetato de etilo
Saturou-se com HC1 gasoso uma suspensão de 10 j g (0,04 moles) de ãcido 4-/ (2-hidroximinociclopentil) metil/ben-i zenoacético (preparado de acordo com Terada A. e col., J. Med. Chem. (19 84) 2 7, 212-6) em 70 ml de etanol absoluto, mantendo a temperatura do meio reaccional a cerca de 10°C em banho de gelo e sal. Após saturação, agitou-se a solução obtida â temperatura ! ambiente durante 1 hora, antes de ser concentrada à secura em vazio. Retomou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se suces sivamente com uma solução saturada de NaHCO^ e í^O. Secou-se a fase orgânica com Na2SO^ e evaporou-se, para se obterem 11,05 g (Rdto =99,5%) de um óleo espesso escuro parcialmente cristalizado que se utilizou sem purificação adicional.
I.V. (filme) : ν (N-OH) = 3250 cm'1; (C=O) = 1725 cm1. j
R.M.N. (CDC13) : s = 1,2 (3H, t, J = 6,75 Hz) ; 1,6-3,2 (9H,m); j
3,5 (2H,s) ; 4,1 (2H,q,J = 6,75 Hz) ; 7,1 (4H,s) ; 9,0 (lH,s grande, permutável com CF^COOD).
Um outro processo ê igualmente possível: leva-se a refluxo durante 6 horas, num reactor com um separador designado de Dean-Stark montado por cima, uma mistura de 5,8 g do ãcido 4-/ (2-hidroxiiminociclopentil)metil/benzenoacético, 4,1 ml de etanol a 98°C e 2 gotas de H2SO^ concentrado em 20 ml de tolueno. Após arrefecimento lava-se o tolueno com uma solução de NaHCO^ e em seguida com H2O. Seca-se a fase orgânica com Na^O^ e concentra-se. O produto assim obtido apresenta-se sob a forma de um óleo amarelo.
b) 4~Z (2-Aminociclopentil)metil/benzenoacetato de etilo (cis + trans
Numa autoclave, adicionam-se cerca de 37,5 g de Níquel de Raney em água a uma solução de 75,1 g (0,27 moles) de 4-/ (2-hidroxiiminociclopentil)metil/benzenoacetato de etilo em 800 ml de etanol absoluto saturado com NH^. Agita-se a mistu ra a 80 atmosferas de hidrogénio a 80°C durante 4 horas. Apõs arrefecimento, filtra-se o catalisador e lava-se com etanol. Con centra-se o filtrado sob pressão reduzida, para se obterem 69,3 I g (Rdto = 98,3%) de um óleo alaranjado que cristaliza mas que se utiliza sem purificação adicional.
I.V. (filme) : v (NH^) = 3300 cm 1 ; (C=O) = 1715 cm \
R.M.N. (CDC1 ) : s = 1,2 (3H, t, J = 6,75 Hz); 1,5 (2H,m) ; 1,6
- 3,25 (10H,m, em que 2H permutáveis com CF^CO^D) ; 3,55 (2H,s) ; 4,1 (2H,q, J = 6,75 Hz) ; 7,1 (4H,s).
Este composto pode também ser obtido por hidra genação a baixa pressão de hidrogénio (3 atmosferas) a 25°C. i banho de gelo-ãgua uma j preparada no exemplo lb, 70 ml de Adiciosolução de 1,9 g (9 mmo l
c) 4-/ / 2-/ / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil/ benzeno-acetato de etilo (cis + trans)
Leva-se a 10°C com um mistura de 2,25 g (8,6 mmoles) da amina 1,45 ml (10,3 mmoles) de trietilamina e na-se gota a gota durante 3 minutos uma les) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 5 ml de éter. Dei| xa-se voltar à temperatura ambiente e agita-se durante 2 horas, j Deita-se a seguir a solução sobre 150 g de gelo-ãgua e acidifica-se a pH 1 sob agitação com HCl 6N. Decanta-se o e extrai-se de novo com 100 ml de CH2CI2· Lavam-se as fases orgânicas combinadas com ^0, em seguida secam-se em Ν32δ0^ antes de serem concentradas. Purifica-se o óleo amarelo obtido por croma tografia rápida em coluna de sílica com uma mistura de hexano-acetato de etilo 5/1, para se obterem 3,35 g (Rdto = 89,3%) de um óleo amarelo muito claro, que se cristaliza lentamente.
I.V. (filme) : v (NH) = 3250 cm1; (C=O) = 1725 cm1; (SC>2) = = 1320 cm1; (SO2) = 1150 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,2 (3H, t, J = 6,75 Hz) ; 1,15-1,9 (6H,m) ; 1,9-3,9 (4H,m) ; 3,6 (2H,s) ; 4,15 (2H,q,J = 6,75 Hz) ; 5,4 (1H,
I dd, J = 8,25 Hz, permutável com D20) 7,0 (4H,m) ; 7,4 (2H,m) ; !
7,8 (2H,m).
C.L.A.R. (Si ; hexano-acetato de etilo 8:1) : tR = 14,1 (42%) ;
16,0 (58%).
d) Ãcido trans 4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopen
- 25 til/-metil/benzenoacético
I Adicionam-se 24,4 g (0,435 moles) de KOH dissolvida em 360 ml de ãgua a uma solução de 95,25 g (0,218 moles); de éster etílico preparado no exemplo lc, e 1200 ml de etanol a
98°. Agita-se a mistura durante 3 horas a 40°C. Evapora-se o e, tanol sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 1^0 e lava- í
-se com acetato de etilo. Acidifica-se a fase aquosa a frio, a ι pH 1, com HCl 6N. Retoma-se o precipitado formado com acetato dej etilo. Lava-se esta fase orgânica com H20 até â neutralização, j ! seca-se em Na^O^, e em seguida concentra-se em vazio. Obtêm-se ί 75,9 g de um sólido creme que se recristaliza quatro vezes em acetato de etilo para se obterem 11 g de palhetas brancas-isóme-j ro trans- (Rdto = 12,4%). F = 164-5°C. O tratamento das ãguas ! mães permitem recuperar 1,2 g de produto com a mesma pureza (Rdfc o global = 13,9%).
Análise centesimal | = C20H22C1NO4S | (M = 407,912) | |||
C% | H% | Cl% | N% | S% | |
Calculada | 58,89 | 5,44 | 8,69 | 3,43 | 7,86 |
Determinada | 58,75 | 5,30 | 8,74 | 3,47 | 7,73 |
I.V (KBr) : | v (NH) | = 3250 | -1 cm ; | (C=O) = | 1690 cm1; (SO_) =1320 |
cm 1 ; (SCL·) | = 1150 | -1 cm | z | ||
R.M.N. (acetona-d..) - β | : s = 1 | ,15-1,9 | (6H,m) | ; 1,9 - 2,05 (lH,m) ; | |
2,3 (lH,m, JH | -Hgem | = 13 Hz) | ; 2,8 | (lH,m, | JH-Hgem = 13 Hz) ; 3,3 |
(1H, m, JCH-NH = 7,8 Hz) 3,6 (2H,s) ; 6,7 (lH,d, JNH-CH = 7,8 Hz permutável com CF^COOD) ; 7,0-7,1 (2H,m) ; 7,15-7,25 (2H,m) ;
; 7,55-7,65 (2H,m) 7,8-7,9 (2H,m) ; 10,55 (lH,s, permutável com cf3cood).
C.L.A.R. (ODS-2) : tR = 30,15 (100%). Antes da recristalização t = 27,0 ; 30,0 ; estes dois picos de igual intensidade correspondem aos isómeros cis e trans.
Exemplo 2
Trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil /-benzenoacetato de sódio
Adicionam-se 0,38 g (9,6 mmoles) de NaOH dis’ solvida em 30 ml de água destilada a uma suspensão de 3,9 g (9,6 mmoles) de ãcido trans 4-/_/~2-/—/ (4j clorofenil) sulfonil/amino/ciclopentil/meti.l/benzenoacêtico em | 50 ml de água destilada. Aqueceu-se a mistura em banho maria a ί o - - ~ !' 50 C ate a solubilizaçao completa, em seguida filtra-se e colo1 ca-se durante vãrias horas no frigorífico. Filtra-se o precipi[ tado branco obtido, e lava-se com água destilada. Elimina-se a ' água residual por destilação azeotrópica com tolueno. Recristaliza-se o produto obtido em água destilada. Obtém-se um sólido branco. (Rdto = 57,0%). F = 212-4°C.
Análise centesimal : C2QH21C'1'NNaO4S (M = 429,894)
C% | H% | Cl% | N% | Na% | S% | |
Calculada | 55,88 | 4,92 | 8,25 | 3,26 | 5,35 | 7,46 |
Determinada | 55,67 | 5,02 | 8,31 | 3,16 | 5,50 | 6,99 |
I.V. (KBr) : v 1140 cm 1 | (NH) = 3260 cm | 1 | (SO2) = 1315 | -1 cm ; | (SO2) | = |
R.M.N. (DMSO d^) | : s = 0,7-1,6 | (6H, | m) ; 1,6-2 | ,4 (3H | ,m) ; 2 | ,6- |
-3,7 (2H,m, em que 1H permutável com CFgCOOD) ; 3,2 (2H,s) ;
; 6,7-7,35 (4H,ra) ; 7,6-8,1 (4H,m).
C.L.A.R. (ODS-2) : Apenas um pico possui um t idêntico ao produto do exemplo ld.
Exemplo Ç
Acido cis-4-/ / 2-/ (4-clorofenil) sulfonil/amino/ciclopentil/ metil/-benzenoacético
Isolam-se 1,1 g de isómero cis puro a partir das águas mães da primeira recristalização do produto do exemplo ld e pela introdução dos ingredientes do isómero trans numa mistura de acetato de etilo-hexano. Sólido branco. F = 142-5°C.
Análise centésimal C20H22ClNO4S (M = 407,912)
C% | H% | Cl% | N% | S% | |
Calculada | 58,89 | 5,44 | 8,69 | 3,43 | 7,86 |
Determinada | 58,80 | 5,56 | 8,90 | 3,41 | 7,70 |
I.V. (KBr) | : v (NH) = 3230 | -1 cm ; | (C=O) | = 1690 | -1 cm ; |
--ίΐηιΧ = 1315 cm z'
R.M.N. (acetona-dg) : s = 1,15-1,85 (6H,m) ; 2,05 - 2,25 (lH,m); 2,35 (lH,m) ; 2,8 (lH,m) ; 3,6 (2H,s) ; 3,7 (1H, m, JCH-NH = = 8,7 Hz) 6,6 (lH,d, JNH-CH = 8,7 Hz, permutável com CF^COOD) ; 7,0-7,1 (2H,m) ; 7,15-7,25 (2H,m) ; 7,6-7,7 (2H,m) ; 7,85-7,95 (2H,m) ; 9,5-10,4 (lHs grande, permutável com CF^COOD).
(SO^) = 1150 cm
C.L.A.R. (ODS-2)
- isómero trans).
t = 25,2 (99,4% - isómero cis) K
28,2 (0,6%Exemplo 4
Ãcido trans-4-/ / 2-/ / (4-fluorofenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil/benzenoacético a) A-/ / 2-/ / (4-fluorofenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil/ benzeno-acetato de etilo (cis + trans)
Obtido operando como no exemplo lc a partir dei
5.9 g (22,6 mmoles) de 4-/ (2-aminociclopentil)metil/benzenoacei tato de etilo preparado no exemplo lb, e de 4,6 g (23,6 mmoles) de cloreto de 4-fluorobenzenossulfonilo na presença de 3,7 ml (26,7 mmoles) de trietilamina em 190 ml de uma mistura de diclorometano-éter (8,5:1); agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. A purificação por cromatografia em coluna de sílica com uma mistura de hexano-acetato de etilo (4:1) produz 5,1 g (Rdto =53,7%) de um óleo amarelo.
I.v. (filme) : v (NH) = 3250 cm'1 ; (C=O) = 1715 cm1; (SOp =
- 1325 cm1 ; (SO2) = 1150 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,3 (3H,t, J = 6,75 Hz) ; 1,0-1,9 (6H,m) ;
1.9 - 3,5 (4H,m) ; 3,6 (2H,d) ; 4,15 (2H,q, J = 6,75 Hz) ; 5,2 (lH,dd, J = 8,25 Hz, permutável com CF3COOD) ; 6,8-7,4 (4H,m) ; 7,5-8,0 (4H,m).
C.L.A.R. (Si, hexano-acetato de etilo 4:1) : t = 6,05 (41,8%) ;
6,6 (58,2%).
b) Acido trans-4-/ / 2-/ / (4-fluorofenil)sulfonil/amino/ciclopenti1/-meti1/benzenoacético
Obtido operando como no exemplo ld a partir de 4,5 g (10,7 mmoles) de éster etílico obtido no exemplo no e• xemplo 4a e 1,2 g (21,4 mmoles) de KOH numa mistura de etanol. -água. Após várias recristalizaçóes em hexano-acetato de etilo, obtêm-se 0,3 g (Rdto = 7,1%) de um sólido branco. F = 145-8°C Análise centesimal : C20H22FN°4S (M = 391,457)
C% | H% | F% | N% | S% | |
Calculada | 61,37 | 5,66 | 4,85 | 3,58 | 8,19 |
Determinada | 61,37 | 5,67 | 4,93 | 3,57 | 8,24 |
1 | -1 | ||||
I.V. (KBr) | : v (NH) = | 3250 cm | ; (C | =0) = | 1685 cm ; (S0-) = |
= 1320 cm1; (SC>2) = 1150 cm -1. )
R.M.N. (DMSO dr) : s = 0,8-1,6 (6H,m) ; 1,6-2,4 (3H,m) ; 2,4- i
-3,7 (2H,m, em que 1H permutável com CF2CO2D) ; 3,5 (2H,s) ; 6,8!
-7,3 (4H,m) ; 7,4-8,1 (5H,m, em que lH permutável com CFgCC>2D) . j
C.L.A.R. (ODS-2) : t„ = 17,1 (0,9% - isõmero cis) ; 18,8 (99,1%K
- isõmero trans).
Exemplo 5
I
Acido trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amlno/ciclopentilj /-metil/benzenoacético* í
a) N-(2-Bromociclopentil)-4-clorobenzenossulfonamida í
Adiciona-se gota a gota durante 30 minutos uma) solução de soda cáustica a 20% (270 ml, 1,80 moles) a uma mistura de 128 g (0,67 moles) de 4-clorobenzenossulfonamida e 400 g (2,4 moles) de bromo sob forte agitação. Durante a adição mantém -se a temperatura a 5°C com banho de gelo-ãgua. Em seguida agita-se o meio reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente, antes de se filtrar o precipitado amarelo laranja formado. Apõs lavagem com ãgua, obtém-se um sólido amarelo, que funde a 104-8°C (F = 102°C de acordo com Baxter R.R. e Chataway F. D.,
J. Chem. Soc. (1915) 1814-23) que se retoma em 600 ml de clorofórmio morno. Decanta-se a ãgua residual, Adiciona-se gota a gota durante 45 minutos esta fase de clorofórmio a 235 ml (2,67 moles) de ciclopentano mantido a uma temperatura de 5°C. Em seguida agita-se a solução obtida durante 22 horas à temperatura ambiente, antes de ser lavada com H2O, seca-se em Na2SC>4 e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por recris talização numa mistura de acetato de etilo e hexano. Obtêm-se
140,2 g de um sólido branco. (Rdto = 62%). F = 113-8°C.
I.V. (Kbr) : ν (NH) = 3240 cm
R.M.N. (CDC13) : s = 1,25-2,5 (6H,m) ? 3,7 (lH,m) ; 4,1 (lH,m) ; 5,3 (lH,d, J = 6,75 Hz, permutável com CF^COOD) ; 7,35-7,7 (2H, m) ; 7,7-8,05 (2H,m).
b) 6-/ (4-Clorofenil)sulfonil/-6-azabiciclo/ 3.1.0/hexano
Aquece-se até â solubilização uma suspensão de 140 g (0,413 moles) do produto preparado no exemplo 5a, em 670 ml de etanol. Adiciona-se então rapidamente uma solução de soda cáustica a 20% (80,5 ml, 0,537 moles). Deixa-se o meio reaccional voltar ã temperatura ambiente, sob agitação, antes da concentração à secura sob pressão reduzida. Retoma-se o residuo em acetato de etilo lava-se com água, seca-se em sulfato de sõdio e concentra-se em vazio. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 9/ /1) para se obterem 54 g de um sólido branco (Rdto=50,8%). F = = 75-6°C.
I.v. (KBr) : (S02) = 1310 cm1 ; (SO2) = 1150 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,3-2,3 (6H,m) ; 3,4 (2H,s) ; 7,3-7,6 (2H,
m) ; 7,7-8,0 (2H,m).
c) Trans-4-cloro-N-/ 2-/ (fenil)metil/ciclopentil/benzenossulfonamida
Adicionam-se gota a gota 35,3 g (0,137 moles) do composto preparado no exemplo 5b dissolvido em 300 ml de éter anidro a uma solução de 0,27 moles de cloreto de fenilmetilmagnêsio (preparado a partir de 6,7 g de magnésio em aparas e 31,5 ml de clorometilbenzeno em 105 ml de éter anidro) numa corrente de azoto mantida a 0°C. Agita-se o meio reaccional durante 20 horas a 20°C. Apõs arrefecimento para 0°C, elimina-se o magnésio em excesso pela adição de 210 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Após dissolução do precipitado branco inorgânico formado com ãgua saturada em NaCl, extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com H^O, seca-se em Na2SO^ e concentra-se para se obter um õleo que, após trituração em hexano, produz 30,5 g (Rdto =63,7%) de um sólido branco que se utiliza sem purificação adicional. F = 66-8°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3260 cm1 ; (SC>2) = 1320 cm1 ; (SO2) = = 1150 cm . j
JR.M.N. (CDC13) : s = 0,9-2,3 (7H,m) ; 2,35-2,95 (2H,m) ; 3,2 (IhJ
m) ; 4,9 (lH,d, J = 6,75 Hz, permutável com CF^COOD) ; 6,8-7,5 i(7H,m) ; 7,6-7,9 (2H,m). j _ _ _ _ i
d) Trans-N-/ 2-/ (4-acetilfenil)metil/ciclopentil/-4-clorobenze.' nossulfonamida ; Adicionam-se 15 g (191 mmoles) de cloreto de iacetilo, depois em porções durante 1 hora, 46,4 g (348 mmoles) de cloreto de alumínio anidro a uma mistura de 30,5 g (87 mmoles) ' do composto preparado no exemplo 5c e 690 ml de diclorometano a uma temperatura entre -30 e -20°C. Mantém-se o meio reaccional alaranjado a -30°C durante 3,5 horas antes de ser deitado numa j mistura de gelo + ãcido clorídrico concentrado, e extrai-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se em Na2 SO^ e concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 10/1 depois 2/1) para se obterem 14,8 g (Rdto = 43,5%) de um óleo escuro alaranjado. |
-1 -1
I.V. (filme) : v (NH) = 3250 cm ; (C=O) * 1660 cm ; (SO2) =
1320 cm1 ; (SO2) = 1150 cm'1.
R.M.N. (CDC13) : s = 0,8-2,1 (7H,m) ; 2,1-2,95 (2H,m) ; 2,55 (3H,
s) ; 3,2 (lH,m) ; 5,2 (lH,d, J = 8,25 Hz, permutável com CF3COOD ) ? 6,8-8,0 (8H,m) .
e) Trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil) sulfonil/amino/ciclopentil·/ 1 metil/-benzenoacetato de metilo
Adicionam-se gota a gota 18,7 ml (152 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro a uma mistura de 14,8 g (38 mmoles) do composto preparado no exemplo 5d, 18 ml de metanol e 90 ml de diclorometano, sob corrente de azoto, e mantém-se a tem peratura a 0°C. Agita-se esta mistura durante 15 minutos à tempe ratura ambiente antes de ser deitada, de uma só vez numa suspensão de 17,5 g (39,5 mmoles) de tetraacetato de chumbo em 105 ml de benzeno, sob azoto, à temperatura de 10°C. Agita-se o meio reaccional alaranjado durante 22 horas à temperatura ambiente, antes de se deitar sobre gelo, e extrai-se com diclorometano. Lava • -se a fase orgânica com H20, seca_se em Na2SO^ e concentra-se pa - ra resultar um óleo que após trituração em hexano produz 13,2 g
(Rdto = 82,5%) de um sólido de côr beige que se utiliza sem puri ficação adicional. F = 80°C.
Íl.v. (KBr) : v (NH) = 3200 cm* 1 ; (C=0) = 1690 cm1 ; (SC>2) = = 1320 cm-1 ; (SO ) = 1150 cm-1.
:R.M.N. (CDC13) : s = 0,9-2,2 (7H,m) ; 2,3-2,9 (2H,m) ; 3,0-3,4 (lH,m) : 3,2 (2H,s) ? 3,65 (3H,s) ; 5,0 (lH,d, J = 8,25 Hz, permutável com CF3COOD) ; 6,8-7,25 (4H,m) ; 7,3-7,5 (2H,m) ; 7,6'1-7,9 (2H,m) .
C.L.A.R. (Si, hexano-acetato de etilo 8:1) : t„ = 19,0 (apenas í\ ’!l piCO) .
f) Ãcido trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopen til/-metil/benzenoacético j Agita-se a 40°C durante 2 horas uma mistura !de 3,5 g (62,5 mmoles) de KOH em pastilhas em 120 ml de ãgua e
13,2 g (31 mmoles) do composto preparado no exemplo 5e dissolvido em 300 ml de etanol. Em seguida concentra-se o etanol sob pre ssão reduzida e lava-se a fase aquosa residual com éter. A acidi ficação da fase aquosa permite obter um precipitado de côr beige que após descoloração em carvão e recristalização em tolueno, e depois em acetato de etilo, produz 4,6 g (Rdto = 36,5%) de palhe tas brancas com todas as características físicas, espectrais e cromatograficas do produto descrito no exemplo ld.
Exemplo 6
Ãcido trans-4-/ / 2-/ L (fenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil/ benzenoacético
a) 6-(Fenilsulfonil)-6-azobiciclo/ 3.1.Q/hexano
I
Leva-se a refluxo durante 2 minutos, depois agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente uma solução de 93 g (0,306 moles) de N-(DL-trans-2-bromociclopentil) benzenossul. famida (preparada de acordo com Ueno Y. e col., Chem. Pharm. Bul (1967) 15, 1328-30), de 610 ml de acetona e 61 ml de NaOH a 30%. Após concentração a pressão reduzida, retoma-se o resíduo em ãgua e extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com ãgua, seca -se em Na^O^ e concentra-se em vazio para se obterem 6,75 g (Rd to = 99,0%) de um õleo amarelo claro, que se utiliza sem purifi32 cação adicional. Purifica-se uma fracção deste produto por croma tografia em sílica (mistura de hexano-acetato de etilo 2/1) para se obter um óleo incolor. EbA c = 137-9°C.
Análise centesimal : Ct-, Ηη oC1N0aS (M | = 223,29) | ||
C% H% | N% | S% | |
Calculada | 59,17 5,87 | 6,27 | 14,36 |
Determinada | 59,47 5,88 | 6,16 | 14,37 |
I.V. (filme) | : v (SOo) = 1310 | -1 cm ; | (S0-) = 1150 cm |
R.M.N. (CDC13) : s = 1,0-2,35 (6H,m) ; 3,4 (2H,s) ; 7,25-7,5 (3H,m) ; 7,75-8,2 (2H,m).
b) Trans-N-/ 2-/ (fenil)metil/ciclopentil/-benzenossulfonamida
Obtida operando como no exemplo 5c a partir de 1,65 moles de cloreto de fenilmetilmagnésio e 184,3 g (0,825 moles) do composto preparado no exemplo 6a em 2250 ml de éter anidro. Obtêmj-se 249,8 g (Rdto = 96,0%) de um sólido banco que se utiliza sem !purificação adicional. F = 89-91°C. Recristaliza-se uma porção ! deste produto duas vezes numa mistura de hexano-acetato de etilo para se obter um sólido branco. F = 96-98°C.
i-Análise centesimal (M
315,43) C18H21NO2S
C% H% | N% |
Calculada 68,54 6,71 | 4,44 |
Determinada 68,69 6,74 | 4,33 |
I.V. (KBr) : (NH) = 3210 cm1 -1 | ; (so2) |
cm | |
R.M.N. (CDC1O) : s = 1,0-2,3 | (7H,m) |
10,16 10,13 = 1310 cm1 ; (SO2) = 1140 ; 2,3-2,8 (2H,m) ; 3,1-3,5 (lH,m) ; 4,9 (lH,d, J = 7,5 Hz, permutável com CF^COOD) ; 6,851-7,35 (5H,m) ; 7,4-7,65 (3H,m) ; 7,7-8,0 (2H,m) .
c) Trans-N-/ 2-/ (4-acetilfenil)metil/ciclopentil/-benzenossulfo lhamida '
Obtida operando como no exemplo 5d a partir de 13,2 g (41,8 mmoles) do composto preparado no exemplo 6b, 6,5 ml (91,9 mmoles) .de cloreto de acetilo, 22,3 g (167 mmoles) de cloreto de alumínio -anidro em 330 ml de 1,2-dicloroetano. Agita-se durante 4,5 horas
I ί
~a -20°C. A purificação por cromatografia em coluna de silica (eluente = hexano-acetato de etilo 2/1) produz 13,2 g (Rdto = 88,6 %) de um sólido amarelo pálido, F = 78°C que se utiliza sem puri ficação adicional. Recristaliza-se uma amostra numa mistura de hexano-acetato de etilo para se obter um sólido branco com refle
I Q xos amarelos fundindo a 90-2 C.
Análise centéslmal : ^20Η23Νθ3δ (M = 357,468)
C% | H% | N% | S% | |
Calculada | 67,20 | 6,49 | 3,92 | 8,97 |
Determinada | 67,40 | 6,34 | 3,97 -1 | 9,29 -1 |
I.V. (filme) : = 1315 cm1 ; | V (NH) (so2) = | = 3250 1150 cm | cm ; -1 | (C=0) = 1660 cm ; (SC>2) = |
R.M.N. (CDCl-j) | : s = | 0,75-1,9 | (7H,m) | ; 1,9-2,9 (2H,m) ; 2,5 (3H, |
s) ; 2,95-3,4 (lH,m) ; 5,35 (lH,d, J = 8,25 Hz, permutável com CF-.COOD) ; 6,7-7,25 (2H,m) ? 7,35-8,1 (7H,m) .
J
d) Trans-4-/ / 2-/ / (fenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil/ben zenoacetato de metilo
Adicionam-se em porções 19,2 g (43,2 mmoles) de nitrato de tálio hidratado a uma mistura de 12,9 g (36 mmoles) do composto jpreparado no exemplo 6c, 110 ml de metanol e 18 ml de ácido perj iclõrico a 70%. Após agitação durante 25 horas â temperatura ambi ente, filtra-se o precipitado formado e lava-se de metanol. Dilui -se o filtrado em ãgua e extrai-se cop diclorometano. Lava-se a fase agânica com água, seca-se em Na2SO^ e concentra-se sob pres são reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica (eluente: hexano-acetato de etilo 2/1) para se obterem 7,4 g (Rdto = 53,2%) de um sólido de cõr beige. F = 88-90°C.
I-V. (KBr) : v (NH) = 3205 cm1 ; (C=O) = 1695 cm1 ; (SO2) = = 1320 cm1 ; (SC>2) = 1150 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,0-2,2 (7H,m) ; 2,2-2,9 (2H,m) ; 3,0-3,4 permutável com CF3COOD) ; 6,75-7,25 (4H,m) ; 7,3-7,6 (3H,m) ;
; 7,65-7,9 (2H,m).
Obtem-se um produto idêntico pela oxidação do composto do • exemplo 6C com o tetracetato de chumbo nas condições descritas . no exemplo 5e, seguido duma purificação por cromatografia em co34 numa de mistura , F = 91-3°C.
luna de sílica. Uma recristalização suplementar ihexano-acetato de etilo produz um sólido branco Análise centesimal : C2iH25NO4S (M = 387,494)
C% | H% | N% | S% | |
•Calculada | 65,09 | 6,50 | 3,61 | 8,27 |
jDeterminada | 65,18 | 6,53 | 3,58 | 8,20 |
mmoles) do composto preparado no exen de KOH numa mistura de metanol-ãgua. lueno, obtêm-se 3,4 g (Rdto = 77,3%) ços. F = 118-20 C. .nãlise centesimal C20H23N°4S (M =
Calculada
Determinada
I.V. (Kbr) :
C%
64,32
64,67
H%
6,21
6,18 v (NH) = 3250 cm
N%
3,75
3,74 ; (C= |= 1315 cm
R.M.N. (DMSO d^) : s = 0,75-1,7 (7H,ir (SO2) = 1145 cm ie) Acido trans-4-/ / 2-/ / (fenil)sulfonil/amino/ciclopentil/mej til/benzenoacético : Obtido operando como no exemplo 5f a partir de 4,6 g (11,9 tplo 6d e 1,3 g (23,2 mmoles) Após recristalização em tode um sólido branco em peda
373,467)
S%
8,58 8,69
0) = 1680 cm1 ; (S02) =
,) ; 1,7-2,3 (2H,m) ; 3,1-3,35 (lH,m) ; 3,5 (2H,s) ; 6,65-7,4 (4H,m) ; 7,4-8,1 (6H,m, em que 1H permutável com CF^COOD), 12,2 (lH,s, permutável com CF^ COOD).
C.L.A.R. (ODS-2) : t„ = 17,65 (apenas 1 pico).
K
Exemplo 7
Acido trans-4-/ / 2-/ / (4-metilfenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil/benzenoacético
a) Trans-4-metil-N-/ 2-/ (fenil)metil/ciclopentil/benzenossulfo namida
Obtida operando como no exemplo 5c a partir de 0,3 moles de cloreto de fenilmetilmagnésio e 35 g (0,147 moles) de 6-/ (4-metilfenil) sulfonil/-6-azabiciclo/ 3.1. ()/hexano (preparado de acor
:do com Hegedns L.S. e Mc Kearin J.M., J. Am. Chem. Soc. (1982)
104, 2444-51, mas obtido sob a forma de um sólido. Rdto = 70,2%- F = 70°C) em 500 ml de éter anidro. Obtém-se 40,1 g (Rdto = j = 83,0% de um sólido branco que se utiliza sem purificação adicional. F = 73 - 8°C.
I.V. (Kbr) : v (NH) = 3240 cm’1 ; (SCL·) = 1320 cm'1 ; (SO?) = * = 1140 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 0,75-2,85 (9H,m) ; 2,4 (3H,s) ; 3,0-3,45 (lH,m) ; 5,1 (lH,d, J = 7,5 Hz, permutável com CF3COOD) ? 6,75-7,4 (7H,m) ; 7,55-7,9 (2H,m).
b) Trans-N-/ 2-/ (4-acetilfenil)metil/ciclopentil/-4-metilbenzenossulfonamida
Obtida operando como no exemplo 5d a partir de g (30,3 mmoles) do composto preparado no exemplo 7a, 4,7 ml (66 mmoles) de cloreto de acetilo, 16,2 g (122 mmoles) de clore-j to de alumínio anidro, em 240 ml de diclorometano. Agita-se durante 5 horas a -30/-20°C. A purificação por cromatografia em co luna de sílica (eluente = hexano-acetato de etilo 4/1) produz ;
4,7 g (Rdto = 42,0%) de um óleo que cristaliza parcialmente.
ll.v. (filme) : v (NH) = 3250 cm1 ; (C=O) = 1660 cm’1 ; (S02) =
1320 cm 1 ; (SC>2) = 1140 cm 1.
)R.M.N. (CDC13) : s = 0,65-3,6 (10H,m) ; 2,4 (3H,s) ; 2,55 (3H,m); Ó,3 (lH,d, J = 7,5 Hz, permutável com CF3COOD) ; 6,9-7,4 (4H,m) ; 7,55-8,05 (4H,m).
c) Trans-4-/ / 2-/ / (4-metilfenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil/benzenoacetato de metilo
Obtido operando como no exemplo 5e a partir de
4,7 g (12,6 mmoles) do composto preparado no exemplo 7b, 6 ml de metanol, 6,2 ml (50,4 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro êm 30 ml de diclorometano, depois 5,8 g (13,1 mmoles) de tetraaicetato de chumbo em 35 ml de benzeno. A purificação por cromatografia em coluna de sílica (eluente = hexano-acetato de etilo 4/1) produz 2,7 g (Rdto =54,0%) de um óleo amarelo claro.
'll.V. (filme) : v (NH) = 3240 cm'1 ; (C=O) = 1710 cm1 ; (SC>2) =
F 1310 cm1 ; (SCÇ = 1140 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 0,9-3,4 (10H,m) ; 2,4 (3H,s) ; 3,6 (2H,s) ;
; 3,7 (3H,s) ; 4,8 (lH,d, J = 7 Hz, permutável com CF^COOD) ;
6,8-7,4 (6H,m) ; 7,6-7,85 (2H,m).
d) Acido trans-4-/ / 2-/ / (4-metilfenil)sulfonil/amino/ciclopentil/-metil/benzenoacético
Obtido operando como no exemplo 5f a partir de
2,7 g (6,7 mmoles) do composto preparado no exemplo 7c e 0,75 g (13,4 mmoles) de KOH em pastilhas numa mistura de etanol-ãgua. Pela recristalização em tolueno obtêm-se 0,6 g (Rdto = 23,1%) de um sólido branco. F = 134-5°C.
Análise centésimal : C 2lH2gNO^S (M = 387,494)
C% | H% | |||
Calculada | 65,09 | 6,50 | ||
Determinada | 65,53 | 6,55 | ||
I.V. | (Kbr) | : (NH) = 3250 | -1 cm | |
-1 cm ; | (SO2) | = 1145 cm | 1 | |
R.M.N. | (DMSO | d6) : s = | 1. | 0-2,2 |
(2H,m) | ; 3,5 | (2H,s) ; 6 | ,8 | -8,0 |
N% | S% | |
3,61 | 8,27 | |
3,61 | 8,17 -1 | (SO2) =1320 |
(C=O) | = 1690 cm ; | |
(8H,m) | ; 2,4 (3H,s) ; | 2,75-3,4 |
,m) ; 8,08-8,5 (3H,m, em que 1HÍ permutável com CF^COOD) COOD).
C.L.A.R. (ODS-2) : t„ = r\
12,3 (lH,s, grande permutável com CF^
33,5 (apenas 1 pico).
Exemplo 8
Trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil/ benzeno acetato de etilo
a) Trans-4-/ (2-aminociclopentil)metil/benzenoacetato de etilo
Adicionam-se 0,5 g (21 mmoles) de sódio a uma mistura de 2,6 g (21 mmoles) de naftaleno e 20 ml de 1,2-dimetoxietano, sob corrente de azoto. Após agitação durante 1 hora a 20°C adiciona-se gota a gota durante 1 hora à temperatura ambien te uma solução de 2 g (5,2 mmoles) de trans-4-/-/ 2-/-/ (fenml) sulfonil/amino/ciclopenti]L/-metil/benzenoacetato de metilo em ; 20 ml de 1,2-dimetoxietano. Apõs agitação durante uma hora a 20° ' C, adicionam-se gota a gota 40 ml de água antes de lavar com aI cetato de etilo. Acidifica-se a fase aquosa com HCl diluido e la ι
va-se com acetato de etilo, antes de ser concentrado à secura
I
- 37 1 sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em 50 ml de etanol absoluto e satura-se a o°C com gãs HCl a suspensão branca obtida. Apõs agitação durante 16 horas a 20°C, concentra-se o meio reaccional sob pressão reduzida, retoma-se com Η2<3, basifica-se com NH^OH e extrai-se com acetato de etilo. Apõs lavagem com satura-se esta fase orgânica com NaCl, seca-se em Na2SO4, concentra-se, para se obterem 0,5 g (Rdto = 39,3%) de um óleo escuro parcialmente cristalizado, que se utiliza sem purificação adicio nal.
I.V. (filme) : v (NH2) = 3330 cm 1 ; (C=O) = 1710 cm 1.
R.M.N. (CDClg) ; s = 1,2 (3H,t, J = 6,75 Hz) ; 1,4-3,2 (12H,m) 2H permutável com D2O) ' 3,55 (2H,s) ; 4,1 (2H,q, J = 6,75 Hz) ;
; 7,1 (4H,s).
b) Trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentil/ metil/-benzenoacetato de etilo
Obtido operando como no exemplo lc a partir de
0,5 g (1,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 8a, 0,25 g (2,5 mmoles) de trietilamina em 20 ml de diclorometano e 0,4 g (1,9 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 15 ml de éter. Agita-se durante 20 horas a 20°C. Obtêm-se 0,6 g (Rdto = 72,3%) de um óleo espesso.
I.V. (filme) : v (NH) = 3260 cm’1 ; (C=O) = 1720 cm1; (SO2) = ) = 1325 cm”1 ; (S02) = 1150 cm1.
R.M.N. (CDClg) : s = 1,2 (3H,t, J = 6,75 Hz) ; 1,2-3,4 (10H,m) ;
3,55 (2H,s) ; 4,1 (2H,q, J = 6,75 Hz) ; 4,9 (lH,d, J = 7,5 Hz,
I permutável com D20) ; 6,8-7,25 (4H,m) ; 7,3-7,5 (2H,m) ; 7,6-7,85 (2H,m).
Exemplo 9 j Acido 4-/ 2-/ / (4-Clorofenil) sulfonil/amino/ciclopentiloxi/benzeno-acético
a) 4-/ 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentiloxi/benzenoacetato de etilo
Leca-se a 80°C uma mistura de 2,5 g (15 mmoles •
. de 4-hidroxibenzenoacetato de metilo, 4 g (30 mmoles) de K2COg e •J 30 ml de DMF. Adiciona-se gota a gota uma solução de 5 g (14,8 jmmoles) de N-(2-bromociclopentil)-4-clorobenzenossulfonamida pre ι - 38 parada no exemplo 5a, em 50 ml de DMF. Agita-se durante 5 horas a 80°C. Apõs arrefecimento, filtra-se o sólido resultante e lava-se com acetato de etilo. Dilui-se o filtrado em ãgua e extrai^ -se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se em Na^SO^ e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica (eluente : hexano-acetato de etilo 1/1) produz 6,2 g (Rdto = 99,5%) de um líqui do amarelo.
I.v. (filme) : v (NH) = 3250 cm1 ; (C=O) = 1710 cm1 ; (SO2) = 1320 cm-1 ; (SO2) = 1150 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,0-2,35 (6H,m) ; 2,75-3,4 (lH,m) ; 3,55 (2H,s) ; 3,7 (3H,s) ; 4,5-4,9 (lH,m) ; 5,2-5,7 (lH,m permutável com CF3COOD) ; 6,5-7,6 (6H,m) ; 7,6-7,95 (2H,m).
b) Acido 4-/ 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentiloxi/j
I benzenoacético
Obtido operando como no exemplo ld a partir de
6,2 g (14,6 mmoles) do composto preparado no exemplo 9a em 60 ml de etanol e 1,6 g (28,6 mmoles) de KOH em 15 ml de ãgua. Após re cristalização em tolueno obtém-se 1,6 g (Rdto = 27,1%) de um sólido branoo em pedaços. F = 136-9°C. i
Anãlise centesimal : | H2QC1NO5S (M = 409,488) | ||||
C% | H% | Cl% | N% | S% | |
Calculada | 55,68 | 4,32 | 8,65 | 3,42 | 7,82 |
Determinada | 55,80 | 5,01 | 8,95 | 3,37 | 7,94 |
I.V. (KBr) | _1 : v (NH) = 3280 cm | ; (C=O) | = 1690 cm”1; (SO-) = | ||
= 1315 cm'1 | ; (S02) = 1140 cm1. | ||||
R.M.N. (acetona d,) : s - 5 | = 1,1-2, | 35 (6H,m) | ; 3,2-3 | ,8 (lH,m) ; 3,5 | |
(2H,s) ; 4,3 | -4,65 (lH,m) | ; 6,0-6 | ,9 (3H,m, | em que | 1H permutável |
com CF3CO9D) | ; 7,0-7,25 | (2H,m) ; | 7,3-7,6 | (2H,m) ; | 7,7-7,9 (2H,m) |
; 10,0-10,9 | (lH,s, grande permutável com | cf3co2d) | • |
C.L.A.R. (ODS-2) : tn = 24,8 (apenas 1 pico).
K
Exemplo 10
Ácido trans-4-/ 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentil/ benzenoacético
a) Trans-N-/ 2-(4-acetilfenil)ciclohexil/-4-clorobenzenossulfonamida
Adicionam-se em porções 5,3 g (40 mmoles) de cloreto de alumínio a uma mistura mantida a 0°C de 4,0 g (12 mmo les) de trans-4-cloro-N-(2-fenilciclohexil)-benzenossulfonamida (preparada de acordo com Das P.C. e col., Indian J. Chem. (1974) 12, 1139-40), 80 ml de diclorometano anidro e 2,4 g (31 mmoles) de cloreto de acetilo. Após 4 horas a 0°C, deita-se o meio reaccional numa mistura de gelo-HCl antes de se extrair com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com ãgua até à neutralização, se ca-se em Na^SO^ e concentra-se. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica (eluente : hexano-acetato de etilo 4/1) para se obterem 2 g de óleo incolor (Rdto : 42,5%).
;I.V. (filme) : v (NH) = 3260 cm* 1; (C=O) = 1665 cm”1; (SO2) = != 1315 cm1; (SC>2) = 1150 cm1.
R.M.N.~(CDC13) : s = 0,7-2,45 (8H,m) ; 2,6 (3H,s) ; 2,75-3,75 (2H,m) ; 4,8 (lH,d, J = 7,5 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 6,81-7,1 (2H,m) ; 7,1-7,4 (4H,m) ; 7,5-7,8 (2H,m).
j b) Trans-4-/ 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclohexil/benzeno acetato de metilo
Adiciona-se gota a gota à temperatura ambieni te 6,1 ml (100 mmoles) de ãcido perclõrico a 70% depois em porI ções 6,4 g (14,4 mmoles) de nitrato de tãlio (III) a uma mistura [de 4,7 g (12 mmoles) de trans-N-/ 2-(4-acetilfenil)-ciclohexil/1 -4-clorobenzenossulfonamida e 40 ml de metanol. Agita-se durante horas à temperatura ambiente e meio reaccional obtido. Após ‘ filtração e lavagem com metanol do precipitado branco formado, ! ί '1 deita-se o filtrado em ãgua e extrai-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se em Na^O^ depois concentra -se para se obterem 4 g de óleo incolor (Rdto = 79,0%). Após tri turação cristaliza-se este óleo em éter para se obterem cristais brancos. F = 107-110°C.
I.V. (KBr) : v (ΝΗ) = 3260 cm1; (C=O) = 1705 cm1; (S0o) = 1315'
-1-1 2 cm ; (SO2) = 1150 cm
R.M.N. (CDC13) : s = 1,0-3,4 (10H,m) ; 3,5 (2H,s) ; 3,7 (3H,s) ; 4,15-4,5 (lH,m, permutável com CF-.CO^D) ; 6,7-7,15 (4H,m) ; 7,2 (4H,s).
c) Acido trans-4-/ 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclohe-i xil/benzenoacético
Aquece-se durante 4 horas a 40°C com agitação uma mistura de 1,8 g (4,3 mmoles) de trans-4-/ 2-/~/ (4-clorofenil ) sulfonil/amino/ciclohexil/benzenoacetato de metilo, 18 ml de etanol, 18 ml de ãgua e 0,5 g (8,5 mmoles) de KOH em pastilhas. Em seguida elimina-se o etanol sob pressão reduzida. Dilui-se o !
I resíduo em 1^0 lava-se com éter e acidifica-se a frio com 5 ml de ácido clorídrico concentrado. Seca-se o precipitado formado, lava-se com í^O e seca-se em estufa durante a noite a 50°C. PuriJ fica-se o produto com 2 recristalizações numa mistura de hexano-acetato de etilo para se obterem 0,8 g (Rdto = 47,0%) de um sólido branco. F = 147-9°C.
Análise centésimal : | C20H22C1NO4S (M = 407'91) | s% | ||
C% | H% Cl% | N% | ||
Calculada | 58,89 | 5,44 8,69 | 3,43 | 7,86 |
Determinada | 59,12 | 5,35 8,86 | 3,36 | 8,20 |
I.V. (KBr) : | V (NH) | = 3170 cm 1 ; (C | =0) = 1700 | cm 1; (SO) = |
= 1300 cm 1; | (so2) = | 1140 cm 1. | z | |
R.M.N. (DMSO | d6) : s | = 0,8-2,3 (9H,m) | ; 2,75-3,4 | (lH,m) ; 3,45 |
(2H,s) ; 6,9 | (4H,s) ; | 7,3 (4H,s) ; 7, | 6 (lH,d, J | = 8,25 Hz, permu |
tável com CF | 3CO2D) ; | 12,15 (lH,s, permutável com | cf3co2d). |
Exemplo 11
Acido trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amlno/ciclohexil/ metil/benzenoacético
a) 4/ (2-Hidroxiiminociclohexil)metil/benzenoacetato de etilo . obtido operando como no exemplo la a partir de 16,4 g (62,7 ’ mmoles) de ácido 4-/ (2-hidroxiiminociclohexil)metil/metil/benze noacético (preparado de acordo com Terada A. e col., J. Med. Chem. (1984) 27, 212-6) em 320 ml de etanol (Rdto = 90,6%) í
I.V. (filme) : v (N-OH) = 3220 cm1 ; (C=O) = 1715 cm”1 |
R.M.N. (CDC1 ) : s = 1,25 (3H,t, J = 7,1 Hz) ; 1,1-3,4 (12H,m, í em que ÍH permutável com CF^COOD) ; 3,6 (2H,s) ; 4,15 (2H,q, J =j = 7,1 Hz) ; 7,1 (4H,m). :
b) 4-/ (2-Aminociclohexil)metil/benzenoacetato de etilo (cis + trans)
Obtido operando como no exemplo lb a partir de 15,5 g (56,7 mmoles) de 4-/ (2-hidroxiiminociclohexil)metil/benzenoacetato de etilo em etanol saturado com NH^. Após tratamento' isolam-se 6,1 g (Rdto = 39,1%) de um õleo amarelo verde que se utiliza sem purificação adicional. j
I.V. (filme) : v (NH2) = 3360 cm1 ; (C=O) = 1720 cm”1.
R.M.N. (CDC1 ) : s = 1,25 (3H,t, J = 7,1 Hz) ? 0,75-2,1 (llH,m, em que 2H permutável com D2O) ; 2,1-2,75 (2H,m) ; 2,8-3,4 (ÍH, m) ; 3,6 (2H,s) ; 4,15 (2H,q, J = 7,1 Hz) ; 7,1 (4H,s).
c) 4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclohexil/metil/beni zeno-acetato de etilo (cis + trans)
Obtido operando como no exemplo lc a partir de 6,1 g (22 mmoles) de 4-/ (2-aminociclohexil)metil/benzenoacetato de etilo, 2,7 g (26,5 mmoles) de trietilamina em 150 ml de diclo rometano e 4,6 g (22 mmoles) de cloreto de 4-clorobenenossulfonilo em 50 ml de éter. Utiliza-se o õleo incolor obtido (Rdto = ί i I = quantitativo) sem purificação adicional. j | I.V. (filme) : v (NH) = 3280 cm1 ; (C=O) = 1710 cm1 ; (SC>2) = 1320 cm1 ; (SO2) = 1150 cm”1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,25 (3H,t, J = 6,75 Hz)) ; 0,6-2,75 (11H, m) ; 2,75-3,3 (lH,m) ; 3,55 (2H,s) ; 4,1 (2H,q, J = 6,75 Hz) ; 4,55-5,3 (lH,m, permutável com CF3COOD) ; 6,8-7,25 (4H,m) ; 7,4 (2H,m) ; 7,8 (2H,m).
d) Acido trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclohe xilmetil/benzenoacético
Obtido operando como no exemplo ld a partir de i 9,9 g (22 mmoles) de 4-/ / 2-/-/ (4-clorofenil)sufonil7amino/ci·! clohexil/metil/-benzenoacetato de etilo, 2,5 g (44 mmoles) de . KOH em pastilhas em 212 ml de uma mistura de etanol-ãgua (1:1).
Após 5 recristalizaçóes em isopropanol, isolam-se 0,9 g (Rdto = = 9,7%) de um sólido branco. F = 166-8°C.
Análise centesimal : C2iH24ClNO4S (M = 421,94)
C% | H% | Cl% | N% S% | |
Calculada | 59,78 | 5,73 | 8,40 | 3,32 7,60 |
Determinada | 59,71 | 5,56 | 8,07 | 3,31 7,31 |
I.V. (KBr) : | V (NH) | = 3270 cm1 | ; (C=0) | = 1690 cm 1; (SO~) = |
= 1310 cm1; | (S02) = | 1140 cm 1. | z | |
R.M.N. (DMSO | d6> ·· s | = 0,65-2,2 | (10H,m) | ; 2,6-3,4 (lH,m, em que |
1H permutável | com CF^ | COOD) ; 3,5 | (2H,s) | ; 6,8-7,3 (4H,m) ; 7,5- |
8,0 (4H,m) ; 12,0 (1H,s,grande, permutável com CF^CC^D).
C.L.A.R. (ODS-2) : tn = 15,6.
Antes da recristalização t = 12,7 ; 15,6 ; estes dois picos de igual intensidade correspondem aos isómeros cis e trans.
Exemplo 12
Acido 4-/ 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopropil/-benzenoacético
a) 1-(4-Acetilfenil)ciclopropanocarbonitrilo
Deita-se gota a gota à temperatura ambiente uma solução de 5 g (31,4 mmoles) de 4-acetilbenzenoacetonitrilo (preparado de acordo com Rodrig K., J. Am. Chem. Soc. (1953) 75, 5381-3) em 10 ml de DMSO, numa suspensão de 3,4 g (cerca de 78,5 mmoles) de hidreto de sódio (a 55-60% em óleo mineral) em 60 ml de DMSO sob corrente de azoto. Após agitação durante 45 minutos là temperatura ambiente, adicionam-se gota a gota 8,85 g (47,1 mmoles) de 1,2-dibromoetano dissolvido em 10 ml de DMSO, mantendo-se a temperatura inferior a 50°C com o auxílio de um banho de gelo-água. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente deita-se o meio reaccional sobre 300 ml de gelo-água. Seca-se o precipitado formado, lava-se com ãgua e seca-se em vazio, antes de ser purificado por cristalização numa mistura de acetato de etilo e hexano para se obterem 3,7 g (Rdto = 64,0%) de um sólido violeta cinzento. F = 74°C.
I.V. (KBr) : v (C=N = 2210-1; (C=O) = 1660 cm1.
1R.M.N. (CDCl ) : s = 1,3-1,65 (2H,m) ; 1,75-2,0 (2H,m) ; 2,6 (3H
s); 7,15-7,5 (2H,m) ; 7,75-8,1 (2H,m).
b) 4-(1-Cianociclopropil)benzenoacetato de metilo
Adicionam-se gota a gota à temperatura ambiente 9,8 ml (80 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro, depois
9.75 g (22 mmoles) de tetraacetato de chumbo em suspensão em 55 ml de benzeno a uma mistura de 3,7 g (20 mmoles) do produto preparado no exemplo 12a, 6,5 ml (160 mmoles) de metanol e 35 ml de diclorometano, sob corrente de azoto. Após agitação do meio reac cional durante 17 horas â temperatura ambiente, deita-se sobre 150 ml de gelo-água. Realiza-se a extracção com diclorometano.
Em seguida lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHCOg, depois com ãgua ate ã neutralização, antes da secagem em Na2SO^. Após concentração em vazio, obtêm-se 3,85 g (Rdto = 89,5 %) de um óleo fluido laranja que se utiliza sem purificação adicional .
I.V. (filme) : v (C=N) = 2010-1; (C=O) = 1725 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,2-1,55 (2H,m) ; 1,55-1,9 (2H,m) ; 3,6 (2 H,s) ; 3,65 (3H,s) ; 7,2 (4 H,s) .
c) 4-/ 1-(Aminometil)clclopropll/benzenoacetato de metilo
Submete-se a uma pressão de 90 atmosferas de hidrogêneo, sob agitação â temperatura ambiente uma mistura de
2.75 g (12,8 mmoles) do composto preparado no exemplo 12b, 8,4 i ml de amoníaco líquido, 80 ml de metanol e 1 g de Níquel de Raney lavado com metanol. Após 1,5 horas, interrompe-se a hidrogenação. Após filtração e lavagem do catalisador, concentra-se o ι l! ~ !í filtrado sob pressão reduzida para se obterem 2,8 g (Rdto = quan ι titativo) de um óleo amarelo-verde que se utiliza sem purifica| ção adicional.
iI.V. (filme) : v (NH2) = 3300 cm”1 ; (C=O) = 1740 cm1, ί R.M.N. (CDC13) : s = 0,5-1,4 (4H,m) ; 1,5 (2H,s, permutável com
CF3COOD) ; 1,9 (2H,s) ; 3,5 (2H,s) ; 3,6 (3H,s) ; 6,9-7,55 (4H, ,m) .
d) 4-/ 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonll/amino/metil/ciclopropil/ benzeno acetato de metilo
Obtido operando como no exemplo lc a partir de . 2,9 g (13,2 mmoles) do composto preparado no exemplo 12c, 2,2 ml • (15,8 mmoles) de trietilamina em 70 ml de diclorometano e 2,8 g mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 7,5 ml - 44 de éter. Agita-se o meio reaccional durante 2,5 dias à temperatura ambiente. Purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna de sílica com uma mistura de hexano-acetato de etilo 4/1 depois 3/1, depois a recristalização numa mistura de hexano-j -acetato de etilo produz 1,6 g (Rdto =30,8%) de um sólido de côr beige. F = 88-89,5°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3280 cm1; (C=0) = 1720 cm1; (SO2) = = 1330 cm1; (SO2) = 1150 cm1.
: R.M.N. (CDC1..) : s = 0,8 (4H,s) ; 3,1 (2H,d, J = 6 Hz, que se !
transforma em singleto com CF-jCOOD) ; 3,55 (2H,s) ; 3,7 (3H,s);
; 4,7 (lH,t, J = 6 Hz, permutável com CF^CC^D) ; 7,05 (4H,s) ; 7,2-7,75 (4H,m).
e) Acido 4-/ 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopropil/-benzenoacético
Agita-se durante 2 horas a 40°C uma mistura dej
1,6 g (4 mmoles) do composto preparado no exemplo 12d, 20 ml de metanol, 0,5 g (8,9 moles) de KOH em pastilhas e 6,7 ml de água.j Após concentração à secura sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo em 40 ml de ãgua, lava-se com acetato de etilo e acidifica -se com HC1 5N para se obter um precipitado de cór beige que se í retoma em acetato de etilo. Lava-se esta fase orgânica com j depois extrai-se com uma solução saturada de NaHCC>3. Acidifica- | -se a fase aquosa obtida com HC1 5N para se obter um precipitados branco em pedaços que se filtra, lava-se com ãgua e seca-se du- ι rante a noite a 50°C. Após duas recristalizações numa mistura he xano-acetato de etilo recolhem-se 0,55 g (Rdto = 36,7%) de um só lido branco. F = 132-3°C.
i :
Análise centesimal : | C18H18C1NO4S (M H% Cl% | = 379,858) N% | S% | |
C% | ||||
Calculada | 56,92 | 4,78 9,33 | 3,69 | 8,44 |
Determinada | 56,64 | 4,73 9,45 | 3,55 | 8,37 |
I.V. (KBr) : | (NH) = | 3250 cm1 ; (C=O) | = 1680 cm | -1; (SO-) = 1305 |
cm 1 ; (SO ) | = 1150 | -1 cm | ||
R.M.N. (acetona d^.) | ; s = 0,6-1,0 (4H | ,m) ; 3,15 | (2H,d, J = 6 Hz, |
•j transforma-se em singleto com CF-COOD) ; 3,6 (2H,s) ; 6,6 (lH,t, * I 3 • J = 6 Hz, permutável com CF3COOD) ; 7,2 (4H,s) ; 7,4-7,6 (2H,m) ; 7,6-7,9 (2H,m) ; 10,2-10,9 (lH,s, grande, permutável com CF^ !
c°2D).
Exemplo 13 I
Ãcido 4-/ 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclobutil/1 benzenoacético
a) 1-Fenilciclobutanometanamina
Dilui-se em 270 ml de THF e mantém-se a 0°C uma suspensão comercial de LiAlH^ a 13% numa mistura de toluenoTHF, sob azoto (0,595 moles; 175 ml). Adiciona-se gota a gota du rante 20 minutos uma mistura de 90 g (0,572 moles) de 1-fenilciclobutanocarbonitrilo e 800 ml de THF. Apõs adição deixa-se a | temperatura subir lentamente antes de levar a refluxo durante 1 hora. Apõs arrefecimento a cerca de 5°C, deita-se gota a gota com precaução 150 ml de ãgua, 150 ml de NaOH a 10% depois ainda 56o ml de ãgua. Extrai-se com acetato de etilo apõs se ter satu-j rado a fase aquosa com NaCl. Extrai-se a fase orgânica com uma ' solução de HCl N. Basifica-se esta fase aquosa com NaOH a 30% e extrai-se com diclorometano, que apõs lavagem com ãgua, seca-se em Na2SO^ e a concentração produz um líquido avermelhado purificado por destilação. Obtêm-se 68,65 g (Rdto = 81,3%) de um líqui do incolor. Eb, = 84-92°C.
6 -1 I.V. (filme) : (NH_) = 3350 cm .
R.M.N. (CDCl·^) : s = 0,9 (2H,s, permutável com CF^COOD) ; 1,65- ί
-2,5 (6H,m) ; 2,9 (2H,s) ; 6,8-7,7 (5H,m). _ |
b) 4-Cloro-N-/ / 1-(fenil)ciclobutil/metil/benzenossulfonamida í
Obtido procedendo como no exemplo lc a partir de 75 g (465 mmoles) de 1-fenilciclobutanometanamina preparada no exemplo 13a, 77,8 ml (558 mmoles) de trietilamina em 2600 ml de diclorometano e 98,2 g (465 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 260 ml de éter. Apõs agitação durante 62 horasí e tratamento habitual obtêm-se 154,4 g (Rdto = 98,8%) de um sõ- j lido creme que se utiliza sem purificação adicional. F = 107-8°C
I.V. (Kbr) : v (NH) = 3260 cm1 ; (S0o) = 1325 cm1; (SOn) = _ 1 4 Z ,= 1165 cm .
R.M.N. (CDC13) : s = 1,75-2,5 (6H,m) ; 3,2 (2H,d, J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF^COOD) ; 4,15 (lH,t, J = 6,75 Hz , permutável com CF^COOD) ; 6,65-7,7 (9H,m).
c) N-/ / 1-(4-Acetilfenll)ciclobutil/metil/-4-clorobenzenossulfonamida
Adicionam-se em porções durante 5 minutos, 188 g (1407 mmoles) de cloreto de alumínio mantendo a temperatura de -5°C a uma mistura sob azoto, de 90 g (268 mmoles) do composto preparado no exemplo 13b, 52,6 ml (697 mmoles) de cloreto de acetilo em 1300 ml de diclorometano. Em seguida agita-se durante 4 horas a 5°C depois 2 horas a 20°C. Nessa altura deita-se o mei o reaccional sobre 1,5 kg de gelo contendo 250 ml de ácido clorí drico concentrado. Extrai-se com diclorometano (2x500 ml) que se lava em seguida até à neutralização com H2O e que se seca em Na2 SO^. Após concentração sob pressão reduzida, recristaliza-se duas vezes o resíduo sólido obtido em acetato de etilo para se obterem 32,3 g (Rdto = 31,9%) de agulhas de côr beige. F = 142-3°C I.V. (KBr) : v (NH) = 3140 cm* 1 ; (C=O) = 1655 cm1 ; (SC>2) = 1330 cm1; (SO2) = 1155 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,5-2,65 (6H,m) ; 2,5 (3H,s) ; 3,2 (2H,d,
J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 4,55 (1H, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD) ; 6,8-7,85 (8H,m).
d) 4-/ 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metll/ciclobutil/ benzeno-acetato de metilo
Obtido operando como no exemplo 5e a partir de ii 5 g (13,2 mmoles) do composto preparado no exemplo 13c, 5 ml de metanol em 25 ml de diclorometano, 6,5 ml de eterato de trifluoi reto de boro e 6,2 g de tetraacetato de chumbo em 35 ml de benzeno. Após recristalização do produto obtido 4,05 g (Rdto = 75,0 %) numa mistura de hexano e acetato de etilo resulta um sólido branco em pedaços. F = 88-90°C.
i! I.V. (KBr) : V (NH) = 3250 cm1; (C=O) = 1720 cm1; (SO2) = = 1325cm_1 ; (SC>2) = 1160 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,75-2,6 (6H,m) ; 3,2 (2H,d, J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 3,6 (2H,s) ; 3,7 (3H,s) ! ; 4,2 (lH,t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD) ; 6,8-7,05 ’í (2H,m) ; 7,05-7,25 (2H,m) ; 7,25-7,5 (2H,m) ; 7,5-7,8 (2H,m).
e) Acido 4-/ 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclobutilbenzenoacético
Obtido operando como no exemplo 12e a partir de 4 g (9,8 mmoles) de éster preparado no exemplo 13d, 50 ml de etanol, 1,1 g (19,6 mmoles) de KOH e 16,5 ml de ãgua. Após extra ção, purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna de sílica (eluente CH2Cl2-metanol 95/5), depois por recristalização numa mistura de acetato de etilo-ciclohexano. Obtêm-se 1,2 g
(Rdto = 31,1%) de um sólido branco. F = 138-9UC. | ||||
Análise centesimal : | C19H_.ClNO. 20 4 | S (M = | 393,88) | |
C% | H% | Cl% | N% | S% |
Calculada 57,94 | 5,12 | 9,00 | 3,56 | 8,14 |
Determinada 57,94 | 5,31 | 9,05 | 3,62 | 8,17 |
I.V. (KBr) : V (NH) = | 3250 cm 1 ; | (C=O) | = 1680 | -1 cm ; |
cm 1 ; (SO„) = 1160 cm \ |
R.M.N. (CDC13) : s = 1,6-2,7 (4H,m) ; 3,2 (2H,d, J = 6 Hz, trans forma-se em síngleto com CF-jCOOD) ; 3,6 (2H,s) ; 4,3 (lH,t, J =
6,75 Hz, permutável com CF^COOD) ; 6,8-7,1 (2H,m) ; 7,1-7,3 (2H, m) ; 7,3-7,5 (2H,m) ; 7,5-7,75 (2H,m) ; 9,3-10,15 (lH,s, grande permutável com CF-jCC^D) .
Exemplo 14
Acido 4-/ 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-benzenoacético
a) 4-Cloro-N-/ / 1-(fenil)clclopentil/metil/benzenossulfonamida
Obtida procedendo como no exemplo lc a partir de 40,2 g (229 mmoles) de 1-fenilciclopentanometanamina, 38,3 ml (275 mmoles) de trietilamina em 1300 ml de diclorometano e 49,3 g (233 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 130 ml de éter, sob atmosfera inerte. Após purificação por cromatografia em coluna de sílica com uma mistura de hexano acetato de etilo 9/1 obtêm-se 74 g (Rdto =92,3%) de um sólido creme, sob a forma de agulhas. F = 88-91°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3250 cm1; (SO„) = 1340 cm1; (SO^) =1170 _T £ £
R.M.N. (CDC13) : s = 1,5-2,4 (8H,m) ; 3,0 (2H,d, J = 6,4 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 4,2 (lH,t, J = 6,4 Hz, permutável com CF-COOD) ; 6,7-8,0 (9H,m).
__ _ 3 _ _ i
b) N-/ / 1-(4-Acetilfenil)ciclopentil/metil/-4-clorobenzenossulj fonamida
Obtida operando como no exemplo 13c a partir de 30 g (85,7 mmoles) do composto obtido no exemplo 14a, 16,8 ml (222,8 mmoles) de cloreto de acetilo em 500 ml de diclorometano, e 60 g (450 mmoles) de cloreto de alumínio, sob atmosfera inerte Após purificação por cromatografia em coluna de sílica com mistu ras de hexano-acetato de etilo 3/1 açl/4, obtêm-se 12,9 g (Rdto= = 38,4%) de um sólido branco.
F = 135-6,5°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3190 cm1 ; (C=0) = 1655 cm1; (SCL·) =133θ(
-1-1 2 cm ; (SO2) = 1150 cm
R.M.N. (CDC13) : s = 1,5-2,25 (8H,m) ; 2,55 (3H,s) ; 3,0 (2H,d,
J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 4,4 (lH,t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD) ; 6,9-8,35 (8H,m).
c) 4-Cloro-N-/ / 1-/ 4-/ 2-(morfolin-4-il)-2-tioxoetil/fenil/ [ ciclopentil/metilbenzenossulfonamida
Leva-se a refluxo durante 16 horas uma mistura de 7 g (17,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 14b, lg (31,2 mmoles) de enxofre e 15 ml de morfolina. Nesta altura deita-se o meio reaccional sobre 100 g de gelo. Extrai-se com acetato de etilo (3x50 ml) após saturação da fase aquosa com NaCl. Lava-se a fase orgânica com uma solução de HCl N (2x50 ml) depoi s com ãgua saturada com NaCl até à neutralização antes de secar em Na^O^ e concentra-se sob pressão reduzida. Após purificação do resíduo obtido por cromatografia rápida em coluna de sílica numa mistura de hexano-acetato de etilo 2/1, depois da recristalização numa mistura de hexano-acetato de etilo, isolam-se 2,95 g (Rdto = 33,5%) de um sólido de côr beige. F = 124-5°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3260 cm1 ; (SCL·) = 1335 cm1; (SO„) =1160
-1 22 cm
R.M.N. (CDC13) ; s = 1,3-2,1 (8tl,m) ; 2,95 (2H,d, J = 6,75 Hz, . transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 3,3-4,5 (9H,m, em que . lH permutável com CF3COOD) ; 4,3 (2H,s) ; 6,85-7,85 (8H,m).
d) Ãcido 4-/ 1—/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-benzenoacético
Leva-se a refluxo durante 15 horas uma mistura de 2,9 g (5,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 14c, 1,5 g (37,5 mmoles) de soda cáustica em pastilas e 37,5 ml de água. Apõs arrefecimento dilui-se o meio reaccional em cerca de 65 ml de gelo-ãgua, acidifica-se com HCl 5N para pH 1 e satura-se com NaCl, e extrai-se com acetato de etilo (3x100 ml). Lava-se a fase orgânica com água saturada em NaCl até à neutralização, seca-se em Na^SO^ e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna de sílica com uma mis tura de diclorometanometanol 97/3, depois recristaliza-se em ciclohexano na presença de carvão vegetal, para se obterem 0,5 g (Rdto =20,8%) de um sólido branco.
F = 145-6,5°C.
Análise centesimal : C]_2°H22C^N°4S = 407,912)
C% | H% | Cl% | N% | S% | |
Calculada | 58,89 | 5,44 | 8,69 | 3,43 | 7,86 |
Determinada | 58,45 | 5,58 | 8,84 | 3,41 | 8,07 |
I.V. (KBr) | : v (NH) = | 3280 cm | -1; (C=O) | = 1695 | cm1; (SOn) =1330 |
-1 | •1 | z | |||
cm ; (SO.) | = 1150 cm |
R.M.N. (acetona dg) : s = 1,3-2,25 (8H,m) ; 3,05 (2H,d, J =6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF^COOD) ; 3,5 (2H,s) ; 6,1 (lH,t, J = 6,75 Hz, permutável com CF^COOD) ; 7,15 (4H,s) ; 7,3!i -7,9 (4H,m) .
Exemplo 15
Ãcido 4-/ / 1-/ / / (fenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-benzenoacético
a) 1-/ (Fenil)metil/ciclopentanometanamina
Deitam-se gota a gota durante 1,5 horas, mantendo a temperatura do meio reaccional entre 10 e 20°C, 279,9g (1,51 moles) de 1-/ (fenil)metil/ciclopentánocarbonitrilo (preparado de acordo com Campaigne E. e Forsh R. A., J. Org. Chem.
(1978) 43 , 1044-50) a uma suspensão de 68,8 g (1,81 moles) de LiAlH^ em 1350 ml de éter anidro, sob atmosfera de azoto. Apõs agitação â temperatura ambiente durante 18 horas, elimina-se o excesso de hidreto pela adição de 344 ml de água. Seca-se a fase orgânica em Na2SO4 e filtra-se. Concentra-se o filtrado sob pres são reduzida e destila-se para se obterem 273,9 g (Rdto = 95%) de um líquido incolor. Eb2 = 122°C.
Análise centesimal : CinH,nN (M = 189,3)
--- Xo xy
C% | H% | N% | |
Calculada | 82,48 | 10,12 | 7,40 |
Determinada | 82,23 | 9,98 | 7,39 1 |
I.V. (filme) | ; V (NH) | = 3370 cm |
R.M.N. (CCl^) : s = 0,75 (2H,s grande, permutável com Dg0) '
1,0-2,0 (8H,m) ; 2,4 (2H,s) ; 2,6 (2H,s) ; 7,05 (5H,m).
b) N-/ / 1-(4-Fenil)metil/ciclopentil/metil/-benzenossulfonamida
Obtida operando como no exemplo lc a partir de 17,9 g (94,5 mmoles) de amina preparada no exemplo 15a, 11,5 g (113 mmoles) de trietilamina em 360 ml de diclorometano e 16,7 g (94,5 mmoles) de cloreto de benzenossulfonilo em 50 ml de éter.
i
Apõs agitação durante 16 horas à temperatura ambiente e extracção, obtem-se um resíduo que se tritura em hexano para produzir
28,7 g (Rdto =92,2%) de um sólido branco que se utiliza sem puί <— o rificaçao adicional. F = 105-6 C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3260 cm* 1; (SO_) = 1315 cm1; (SO_) = 1150 i — χ “ “ | cm ' R.M.N. (CDClg) : s = 1,0-2,0 (8H,m) ; 2,6 (2H,s) ; 2,7 (2H,d, J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CFgCOOD) ; 5,1 (lH,t,
J = 6,75 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 6,7-7,3 (5H,m) ; 7,3-7,7 (3H,m) ; 7,7-8,0 (2H,m).
- c) N-/ / 1-(4-Acetilfenil)metil/ciclopentil/metil/benzenossulfonamida
Mantem-se à temperatura de -20°C a -10°C uma ij solução de 28,7 g (87,1 mmoles) do composto preparado no exemplo .jj 15b e 500 ml de diclorometano. Adicionam-se 15 g (191 mmoles) de ’! cloreto de àcetilo, depois em porções 46,4 g (348 mmoles) de cio i
j - 51 -
reto de alumínio. Após agitação durante 4 horas à mesma temperatura adicionam-se cerca de 1,5 1 de gelo-ãgua-HCl. Após extracção com diclorometano, lavagem com ãgua até à neutralização, secagem em Na2SO^, concentração sob pressão reduzida e trituração do resíduo obtido, em hexano, isolam-se 28,6 g (Rdto = 88,3%) de um sólido branco que se utiliza sem purificação adicional. F = = 88-9°C.
I.V. (KBr) : (NH) = 3250 cm* 1; (C=O) = 1660 cm1; (SC>2) = 1310 cm1 ; (S02) = 1145 cm1.
; R.M.N. (CDC1 ) : s = 1,0-2,0 (8H,m) ; 2,45-2,9 (7H,m) ; 4,55-5,2 (lH,m, permutável com CF3COOD) ; 6,75-8,0 (9H,m) .
d) 4-/ / 1-/ / / (Fenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/benzeno acetato de T.ot ilo
Obtido operando como no exemplo 5e a partir de 28,6 g (76,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 15c, 35 ml de metanol, 43,6 g (308 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro em 175 ml de diclorometano e 35,8 g (80,7 mmoles) de tetraace tato de chumbo em 205 ml de benzeno. Após três recristalizações numa mistura de hexano acetato de etilo, obtêm-se 6,3 g (Rdto = 20,4%) de um sólido branco. F = 129-30°C.
I I.V. (KBr) : (NH) = 3240 cm1; (C=0) = 1700 cm1 ; (SC>2) = 1340 cm 1 ; (SC>2) = 1150 cm 1.
R.M.N. (CDC13) : S = 0,8-2,1 (8H,m) ; 2,6 (2H,s) ; 2,7 (2H,d, J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 3,55 (2H,s) ! ; 3,65 (3H,s) ; 4,9 (lH,t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD) ;
6,7-8,0 (9H,m).
[ e) Ácido 4-/ / 1-/ / / (fenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/ metil/-benzenoacético
Obtido operando como no exemplo 5f a partir de 6,3 g (15,7 mmoles) de éster preparado no exemplo 15d, 1,8 g (31,4 mmoles) de KOH em pastilhas, 63 ml de etanol e 63 ml de água. Após duas recristalizações numa mistura de hexano-acetato ίde etilo, obtêm-se 4,2 g (Rdto = 65,7%) de um sólido branco. F = ί = 154-6°C.
Análise centesimal : C^H^NO^S (M = 387,494)
C% | H% | N% | S% | |
Calculada | 65,09 | 6,50 | 3,61 | 8,27 |
Determinada | 64,92 | 6,57 | 3,62 | 8,05 |
I.V. (filme) | : v (NH) | = 3260 cm | 1 7 | (C=O) = 1690 cm 1; |
= 1315 cm 1 ; | (SO2) = | 1155 cm1. | ||
R.M.N. (DMSO | d6) : s | = 0,8-1,75 | (8H, | m) ; 2,4-2,85 (5H,m |
IH permutável com CF^COOD) ; 3,45 (2H,s) ; 7,0 (4H,s) ; 7,4-8,0 (5H,m) ; 12,1 (lH,s, permutável com CF^COOD).
Exemplo 16
Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-fluorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacético
a) 4-Fluoro-N-/ / 1-/ (fenil)metil/ciclopentil/metil/benzeno ssulfonamida
Obtida operando como no exemplo lc a partir de 9,4 g (48,3 mmoles) de 1-/ (fenil)metil/ciclopentanometanamina i
preparada no exemplo 15a, 8,1 ml (57,9 mmoles) de trietilamina em 200 ml de diclorometano e 9,4 g (48,3 mmoles) de cloreto de '4-fluorobenzenossulfonilo em 60 ml de diclorometano. Apõs agitação durante 3 dias ã temperatura ambiente e extracção, obtêm-se um resíduo que se tritura em hexano para se obterem 15,2 g (Rdt= 90,5%) de um sólido branco que se utiliza sem outra purificação. iF = 115-7°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3260 cm1; (SO„) = 1320 cm1; (S0o) = 1150 ! cm
R.M.N. (CDCl ) : 8 = 1,0-1,85 (8H,m) ; 2,6 (2H,s) ; 2,7 (2H,d, transforma-se em singleto com CFgCOOD) ; 5,6 (lH,t, permutável com CF3COOD) ; 6,75-8,0 (9H,m).
b) N-/ / 1-/ (4-Acetilfenil)metil/ciclopentil/metil/-4-fluorobenzenossulfanamida
Adiciona-se em porções 19,2 g (144 mmoles) de cloreto de alumínio a uma mistura de 15,2 g (43,7 mmoles) do com posto preparado no exemplo 16a, 4,4 g (56,8 mmoles) de cloreto de acetilo e 290 ml de diclorometano, mantida a 0°C. Apõs agitaj Q ção durante 3 horas a 0 C, deita-se sobre uma mistura de gelo-HC1 concentrado. Extrai-se com diclorometano, em seguida lava• j . -se com água até à neutralização, seca-se em Na2SO4, depois concentra-se sob pressão reduzida para se obter um óleo que, após
--.υ.ΛΤΓ/.ίΤ^ΐπ··,., »'·w»\Χ3 Vt....
trituração em hexano, produz 9,7 g (Rdt = 57,0%) de um sólido branco em pedaços que se utiliza sem purificação adicional. F = = 79-82°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3260 cm’1 ; (C=O) : 1670 cm1; (S0„) =1315
-1 -1 z cm ; (S02) = 1160 cm
R.M.N. (CDC13) : 8 = 1,0-2,0 (8H,m) ; 2,55 (3H,s) ; 2,7 (2H,d,
J = 6,75 Kz transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 2,7 (2H,s) ; 5,1 (lH,t, J = 6,75 Hz permutável com CF3COOD) ; 6,85-7,4 (4H, m) ; 7,6-8,0 (4H,m).
λ c) 4-/ / 1-/ / / (4-Fluorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/-benzenoacetato de metilo
Obtido operando como no exemplo 5e a partir de 9,7 g (24,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 16b, 11,3 ml de metanol em 56 ml de diclorometano, 14,1 g (99,6 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro e 13,2 g (29,8 mmoles) de tetraacetato de chumbo em 60 .ml de benzeno. Apõs recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 6,1 g (Rdt= 58,4%) de um sólido branco. F= 138-40°C.
I.V. (KBr) : (NH) = 3240 cm-1 ; (C=O) : 1700 cm1 ; (S0o) = 1340
-1 -1 2 cm ; (SO2) = 1150 cm
R.M.N. (CDC13) : 8 = 1,0-1,9 (8H,m) ? 2,6 (2H,s) ; 2,7 (2H,d, J = 6,75 Hz transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 3,55 (2H,s);
; 3,7 (3H,s) ; 4,5 (lH,t, J = 6,75 Hz permutável com CF3COOD) ; 6,95-7,35 (6H,m) ; 7,65-8,0 (2H,m).
t d) Acido 4 / / /—(4- fluorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/-benzenoacético ί
Obtido operando como no exemplo 5f a partir de 6,1 g (14,5 mmoles) do composto preparado no exemplo 16c em 61 ml de etanol e 1,6 g (29 mmoles) de KOH em pastilhas em 61 ml de ãgua. Após duas recristalizações numa mistura de hexano-acetato de etilo, obtêm-se 1,9 g (Rdt = 32,0%) de um sólido branco. F = k 151-4°C.
Análise centesimal : C2iH24FNO4S (M = 405,484) * Calculada » l • Determinada
c% | H% | F% | N% | S% |
62,20 | 5,97 | 4,69 | 3,45 | 7,91 |
61,94 | 5,96 | 4,55 | 3,44 | 7,71 |
- 54 •wz-p»·.·* ·. · <_vr.z-;x^ · I.V. (KBr) : v (NH) = 3260 cm’1 ; (C=O) = 1685 cm’1 ; (SC>2) = = 1310 cm 1 ; (SC>2) = 1140 cm
R.M.N. (acetona d_) : 8 = 1,1-1,8 (8H,m) ; 2,65 (2H,s) ; 2,75 - b (2H,d) J = 6,75 Hz transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 3,6 (2H,s) ; 6,3 (lH,t, J = 6,75 Hz permutável com CF^COOD) ; 7,15 (4H,s) ; 7,25-7,55 (2H,m) ; 7,7-8,15 (2H,m) ; 10,55 (lH,s grande , permutável com CF^COOD).
Exemplo 17
N-/ / 1-/ (4-Acetilfenil)metil/ciclopentil/-4-clorobenzenossulfo namida
a) 4-Cloro-N-/ / 1-/ (fenil)metil/ciclopentil/metil/benzenossulfonamida
Adicionam-se em porções 298,8 g (1,416 mole) de cloreto de 4 clorobenzenossulfonilo a uma solução composta de 268,2 g (1,416 mole de amina preparada no exemplo 15a, 237 ml (1,700 mole) de trietilamin e 2500 ml de diclorometano seco, man tido a 0°C. Agita-se o meio reaccional durante 2,5 dias à temperatura ambiente antes de se deitar em 2,5 1 de ãgua contendo 1,5 com ãgua, seca Após recrista = 90,7%) de um moles de HC1. Decanta-se a fase organica, lava-se -se em Na2SC>4 e concentra-se sob pressão reduzida, lização em acetato de etilo obtêm-se 467,2 g (Rdt sólido branco. F = 121-3°C.
Análise centesimal : C,nH„„ClNO„S (M = 363,90) ----- _L y z z z
C% | H% | F% | N% | S% | |
Calculada | 62,71 | 6,09 | 9,74 3 | ,85 | 8,81 |
Determinada | 62,54 | 6,08 | 9,72 3 | ,85 | 8,94 |
I.V. (KBr) : v = 1170 cm 1. | (NH) = | 3250 cm | _1 ; (SO2) = | 1315 | cm1 ; (SO2) = |
R.M.N. (CDC13) | : 8 = | 1,0-1,9 | (8H,m) ; 2,6 | (2H, | s) ; 2,7 (2H,d, |
;= 6,75 Hz transforma-se em singleto com CF^COOD) ; 5,0 (lH,t, J = 6,75 Hz permutável com CF3COOD) ; 6,8-7,3 (5H,m) ; 7,3-7,5 (2H m) ; 7,6-7,9 (2H,m).
b) N-/ / 1-/ (4-Acetilfenil)metil/ciclopentil/metil/-4-cloroben zenossulfonamida
ί Mantem-se sob agitação a -20°C o composto obtido no exemplo 17a (185,9 g ; 511 mmoles) dissolvido em 3000 ml de 1,2-dicloroetano anidro. Deitam-se gota a gota 47,2 ml (664 mmoles) de cloreto de acetilo, depois em porções 340,7 g (2555 ; mmoles) de cloreto de alumínio. Deixa-se subir a temperatura a -12°C. Após 8 horas a esta temperatura, deixa-se a mistura duran , te 16 horas a -25°C. em seguida deita-se directamente o meio reaccional sobre uma mistura de 5000 ml de água e de 2000 ml de HCl concentrado. Após decantaçêo da fase orgânica e extracção com 4x500 ml de diclorometano, lavam-se as fases orgânicas combinadas com água (1000 ml), soda cáustica IN (2x1000 ml) depois com água até ã neutralização. Após secagem em Na2SO4 e concentra ção obtêm-se um óleo escuro que se tritura em hexano até à cristalização. Enxuga-se e seca-se o sólido rosa obtido (153,9 g) e utiliza-se sem purificação adicional (Rdto = 74,2%). F = 97-102° C. Purifica-se uma fracção por cromatografia em coluna de sílica ί em diclorometano e depois a recristalização numa mistura de hexano-acetato de etilo produz um sólido branco. F = 110-3°C.
j Análise centesimal : C2iH24C^NO3S (M = 405,94)
C% | H% | Cl% | N% | S% | |
Calculada | 62,14 | 5,96 | 8,73 | 3,45 | 7,90 |
Determinada | 62,13 | 5,90 | 8,81 1 | 3,45 | 8,17 -1 |
I.V. (KBr) | : V (NH) = | 3200 cm | ; (C=0) | = 1660 | cm |
; = 1315 cm 1 ; (SC>2) = 1150 cm \ ! R.M.N. (CDC1-) : s = 1,0-2,0 (8H,m) ; 2,6 (2H,s) ; 2,7 (2H,s) ; ; 2,75 (2H,d, J = 6,75 Hz transforma-se em singleto com CF^COOD) ; 5,25 (lH,t, J = 6,75 Hz permutável com CF^COOD) ; 6,6-8,0 (8H, m) .
Exemplo 18 ί· 4-/ / 1-/ / / (4-Clorofenil) sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/benzenoacetato de metilo
Obtido operando como no exemplo 5e a partir de 30,8 g (75,8 mmoles) do derivado preparado no exemplo 17b, 34 ml de metanol em 170 ml de diclorometano, 55,9 ml (455 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro e 50,4 g (114 mmoles) de tetraa56 cetato de chumbo em 200 ml de diclorometano. Purifica-se o produto por recristalização em acetato de etilo para se obterem 21,2 g (Rdto = 64,2%) de um sólido branco. F = 154-6°C.
Análise centésimal : C„~H„-C1NO-.S (M = 435,97)
- - 2 2 2o J
C% | H% | Cl% N% | S% | |||
Calculada | 60,61 | 6,01 | 8,15 3,21 | 7 | ,35 | |
Determinada | 60,79 | 6,24 | 8,21 3,42 | 7 | ,37 | |
I.V. (Kbr) : | (NH) = | 3230 cm 1 | ; (C=0) = 1700 cm | 1 | t | (SO_) = 1330 |
cm'1 ; (S02) | = 1150 | -1 cm | 2 | |||
R.M.N. (CDC1. | J : s = | 1,0-2,0 | (8H,m) ; 2,6 (2H,s) | ; 2 | ,7 (2H,d, J |
= 6,75 Hz transforma-se em singleto com CF^COOD) ; 3,55 (2H,s); ; 3,7 (3H,s) ; 4,4 (lH,t, J = 6,75 Hz permutável com CF^COOD) ; ; 6,6-7,3 (4H,m) ; 7,3-8,0 (4H,m).
Exemplo 19
Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen til7~metil/benzenoacético
Leva-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 16,1 g (36,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 18, 4,1 g (73,8 mmoles) de KOH em pastilhas, 236 ml denetanol e 236 ml de ãgua. Após eliminação do metanol sob pressão reduzida, retoma -se com água, lava-se com éter etílico, antes de acidificar com HCl diluído. Enxuga-se o precipitado formado, lava-se com ãgua e seca-se a 50°C. Obtêm-se 14,9 g (Rdto =96,1%) de um sólido bran co. F = 151-4°C.
Análise centesimal : C_.H_.C1NO.S (M = 421,939)
- 2124 4
C% | H% | Cl% | N% | S% | ||
Calculada | 59,78 | 5 | ,73 | 8,40 | 3,32 | 7,60 |
Determinada | 59,85 | 5 | ,95 | 8,72 | 3,21 | 7,9 6 |
I.V. (KBr) : | (NH) = | 3270 | -1 cm | ; (C=0) | = 1690 | -1 cm ; |
-1 -1 cm ; (SO2) = 1155 cm .
R.M.N. (acetona dg) : s = 1,0-2,0 (8H,m) ; 2,65 (2H,s) ; 2,7 (2H ,d, J = 6,75 Hz transforma-se em singleto com CF^COOD) ; 3,55 (2H,s) ; 6,3 (lH,t, J = 6,75 Hz permutável com CF^COOD) ; 7,1 (4H,s) ; 7,4-7,7 (2H,m) ; 7,7-8,0 (2H,m) ; 9,2 (lH,s grande, per
mutável com CF^COOD).
Exemplo 20
4-/ / 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/benzenoacetato de sõdio
Aquece-se durante alguns minutos uma mistura de 0,4 g (0,95 mmoles) do ácido preparado no exemplo 19 e 9,35 ml de uma solução de NaOH 0,1 N. Após retorno à temperatura ambi ente, e depois de filtração, concentra-se à secura sob pressão reduzida. Recristaliza-se o resíduo numa mistura de etanol e éter para se obterem 0,3 g (Rdto = 71,3%) de um sólido branco.
F = 218-22°C.
Análise centésimal C21H23ClNNaO4S (M = 443'92)
C% | H% | Cl% | N% | Na% | S% | |
Calculada | 56,82 | 5,22 | 7,® · | 3,16 | 5,18 | 7,22 |
Determinada | 57,10 | 5,30 | 8,16 | 3,18 | 5,16 | 7,10 |
I.V. (KBr) : = 1370 cm 1 ; | V (NH) (so2) = | = 3060 cm 1 ; (C=o) 1140 cm 1. | = 1570 | -1 cm ; | (SO2) |
R.M.N. (DMSO dg) : s = 1,1-1,75 (8H,m) ; 2,3-2,8 (5H,m, em que 1H permutável com CF^COOD) ; 3,2 (2H,s) ; 6,75-7,25 (4H,m) ; 7,4-8,5 (4H,m).
d ρ Exemplo 21 j
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen ; til-metil/benzenoacético i _ _ _ _ _ _ _
a) 4-Cloro-N-/ / 1-/ / 4-/ 2-(morfolin-4-il)-2-toxietil/fenil/ metil/- ciclopentil/metil/benzenossulfonamida
Leva-se a refluxo durante 30 horas, antes de I se deitar sobre uma mistura de gelo-água uma mistura de 12,4 g (30,5 mmoles) do composto obtido no exemplo 17b, 1,6 g (48,8 mmo les) de enxofre e 200 ml de morfolina. Purifica-se o precipitado obtido por cromatografia em coluna de sílica com uma mistura de • i . | hexano-acetato de etilo 4/1, depois 2/1, antes de ser recrista•j lizada numa mistura de hexano-acetato de etilo, para se obterem
1,3 g (Rdto = 8,4%) de um sólido branco. F = 141-4θ(Σ. Recuperam-se 2,7 g de produto a partir das águas-mães (Rdto global = 25,6 %) ·
I.v. (KBr) : v (NH) = 3250 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,0-1,75 (8H,m) ; 2,3-2,9 (6H,m) ; 3,0-3,4 (4J,m) ; 3,55-3,9 (4H,m) ; 5,1 (5H,t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD) ; 6,75-7,3 (4H,m) ; 7,35-7,9 (4H,m).
b) Acido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo pentil/-metil/benzenoacético
Leva-se a refluxo durante 24 horas uma mistura composta de 2,7 g (5,3 mmoles) do produto preparado no exemplo 21a, 1,3 g (33 mmoles) de NaOH em pastilhas e 33 ml de ãgua. Após arrefecimento dilui-se o meio reaccional em água, lava-se com éter, filtra-se e acidifica-se com HCl concentrado a frio. Lava-se com ãgua o precipitado formado, depois seca-se em vazio a 80°C, antes de ser recristalizado numa mistura de hexano-acetato de etilo para se obterem 0,4 g (Rdto = 17,9%) de um produto branco possuindo todas as características físicas, espectrais e cromatograficas do composto obtido no exemplo 19.
Exemplo 22
Complexo de trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclo pentil/-metil/benzenoacetato de sódio e β-ciclodextrina (1:1)
Adiciona-se uma mistura tépida de 1,65 g (1,45 mmoles) de β-ciclodextrina e 60 ml de ãgua destilada a uma soluIção composta de 0,62 g (1,45 mmoles) de trans-4-/ / 2-/ / (4-clo rofenil)sulfonil/-amino/ciclopentil/metil/benzenoacetato de sódio preparado no exemplo 2 e 60 ml de água destilada. Após agitação durante 20 horas a 20°C elimina-se o solvente sob pressão reduzida. Separa-se a ãgua residual por filtração azeotrópica com tolueno à pressão normal. Concentra-se o tolueno sob pressão i I 'reduzida e seca-se o resíduo em vazio durante 6 horas. Obtêm-se 2 g (Rdto =90,9%) de um sólido branco em pedaços. F = 265°C (co ;loração a partir de 210°C).
jAnálise centesimal : cg2H91ClNNaO39S + H2O (M = 1582,881)
C% | H% | Cl% | N% | Na% S% | |
Calculada | 47,05 | 5,92 | 2,24 | 0,88 | 1,45 2,03 |
Determinada | 47,05 | 5,97 | 2,10 | 0,83 | 1,65 1,86 |
I.V. (KBr) : = 1320 cm 1 | v (OH) = ; (SO2) = | 3360 cm-1 ; (C=O) 11555 cm-1. | = 1570 | cm 1 ; (SO2) | |
R.M.N. (DMSO | d6) : s : | = 0,9-2,25 (9H,m) | ; 2,6-4 | ,05 (48H,m, em |
3Η permutável com CF^COOD) ; 4,1-4,6 (7H,m, permutável com CF^ COOD) ; 4,7-5,0 (7H,m) ; 5,65-6,3 (14H,m, permutável com CF^ COOD) ; 6,7-7,1 (4H,m) ? 7,4-7,9 (4H,m).
Exemplo 23
Complexo de 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/benzenoacetato de sódio e β-ciclodextrina (1: :1)
Obtido operando como no exemplo 22 a partir de 0,5 g (1,12 mmoles) de 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacetato de sódio preparado no exemplo 20, em 50 ml de água destilada e 1,28 g (1,12 mmoles) de β-ciclodextrina dissolvida em 50 ml de ãgua destilada. Obtêm-se
1,5 g (Rdto = 83%) de um sólido branco em pedaços. F = 240-270° Análise centesimal : C^nHnnClNNaO^nS + 0,75 CnH„ (tolueno) (M = . .... b o y o o b Z o 1648,013) | ||||||
C% | H% | Cl% | N% | Na% S% | ||
Calculada | 49,74 | 6,05 | 2,15 | 0,85 | 1,39 1,94 | |
1 Determinada | 49,50 | 6,07 | 2,25 | 1,07 | 1,30 2,29 | |
1 ; I.V. | (KBr) | : v (OH) | = 3360 cm | 1 ; (C=< | 0) = 1570 | cm 1 ; (S0„) = |
= 1320 | cm | (SO2) = | 1150 cm1. | |||
R.M.N. | (DMSO | dj : s | = 1,0-1,6 | (8H,m) | ; 2,3 (2H | ,s) ; 2,5 (2H,S) |
2,75-4,0 (44H,m) ; 4,2-4,6 (7H,m, permutável com CF^COOD) ; 4,7-5,0 (7H,m) ; 5,75-6,4 (14H,m, permutável com CF^COOD) ; 6,75-7,25 (5H,m, em que 1H permutável com CF^COOD) ; 7,4-7,9 (4H,m).
Exemplo 24 • I ·! Acido 4-/ / 1-/ / / (4-metilfenil)sulfonil/amino/metil/ciclo60 pentil/-metil/benzenoacético
a) 4-Metil-N-/ / 1-/ (fenil)metil/ciclopentil/metil/benzenossul fonamida
Obtida operando como no exemplo lc a partir de
9,4 g (48,3 mmoles) de amina preparada no exemplo 15a, 5,9 g ( (57,9 mmoles) de trietilamina em 200 ml de diclorometano e 9,2 g (48,3 mmoles) de cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo em 60 ml de diclorometano. Apõs agitação durante 16 horas â temperatura ambiente e tratamento, obtêm-se 16 g (96,4%) de um sólido de côr beige, que se utiliza sem purificação adicional. F = 124-6°C. I.V. (KBr) : v (OH) = 3280 cm'* 1 ; (SO2) = 1315 cm1 ; (SO2) =
1160 cm 1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,0-2,0 (8H,m) ; 2,4 (3H,s) ; 2,6 (2H,s) ;
; 2,7 (2H,d) ; 4,5 (lH,m, permutável com CF3COOD) ; 6,7-7,45 ( (7H,m) ; 7,5-7,9 (2H,m).
b) N-/ / 1-/ (4-Acetilfenil)metil/ciclopentil/metil/^-metilben zenossulfonamida
Obtida operando como no exemplo 16b a partir de 16,0 g (46,5 mmoles) do composto preparado no exemplo 24a,
4,3 ml (60,4 mmoles) de cloreto de acetilo em 280 mi de diclorometano e 20,5 g (153,7 mmoles) de cloreto de alumínio. Apõs purificação por cromatografia em coluna de sílica com uma mistura de hexano-acetato de etilo 2/1 depois 1/1 obtêm-se 10,7 g (Rdto = 59,7%) de um sólido branco em pedaços. F = 80-4°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3220 cm1 ; (C=O) = 1650 cm1 ; (SC>2) =
1310 cm1 ; (SO2) = 1140 cm1.
I R.M.N. (DMSO dg) : s = 1,25-1,8 (8H,m) ; 2,4 (3H,s) ; 2,5-2,85 (7H,m, .em que o dobleto se transformam em singleto com CF3COOD); 4,9 (lH,m, permutável com CF3COOD) ; 6,9-8,0 (88H,m).
c) 4-/ / 1-/ / / (4-Metilfenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil /metil/-benzenoacetato de metilo
Obtido operando como no exemplo 5e a partir de
10,7 g (27,7 mmoles) do composto preparado no exemplo 24b, 12 ml de metanol, 13,6 ml (111 mmoles) de eterato de trifluoreto de bo ro em 60 ml de diclorometano e 14,7 g (33,2 mmoles) de tetraace. tato de chumbo em 75 ml de benzeno. Apõs recristalização em ace’ tato de etilo obtêm-se 2,5 g (Rdto = 21,7%) de um sólido branco em pedaços. F = 148-51°q
I.V. (KBr) : v (NH) = 3250 cm1 ; (C=O) = 1710 cm1 ; (SO2) = = 1315 cm 1 ; (SC^) = 1155 cm 1.
R.M.N. (CDC13) : S = 1,0-1,9 (8H,m) ; 2,4 (3H,s) ; 2,55 (2H,s) ;
2,7 (2H,d, J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF^COOD); 3,5 (2H,s) ; 3,65 (3H,s) ; 4,5 (lH,t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD) ; 6,85-7,4 (6H,m) ; 7,5-7,8 (2H,m).
d) Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-Metilfenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacético i
Obtido operando como no exemplo 5f a partir de
2,5 g (6 mmoles) do éster preparado no exemplo 24c, 0,67 g (12 mmoles) de KOH em pastilhas, 25 ml de etanol e 25 ml de água. Após duas recristalizações numa mistura de hexano-acetato de etilo, obtêm-se 1,2 g (Rdto = 50,0%) de um sólido branco em peda-> ços. F = 164-6°C.
Análise centesimal : C22H27N°4S = 401,521)
C% | H% | N% | s% | ||
Calculada | 65,81 | 6,78 | 3,49 | 7,98 | |
Determinada | 65,97 | 6,88 | 3,46 | 8,25 | |
I.V. (KBr) : | V (NH) = | 3250 cm | 1 | ; (C=O) | = 1690 cm |
= 1315 cm1 | ; (SO2) = | 1140 cm | 1 |
R.M.N. (DMSO dg) : s = 1,0-1,75 (8H,m) ; 2,4 (3H,s) ; 2,4-2,8 (4H,m) ; 3,5 (2H,s) ; 7,05 (4H,s) ; 7,2-8,0 (5H,m, em que 1H per mutável com CF3COOD) ; 12,2 (lH,s, permutável com CF3COOD).
Exemplo 25
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen til/-metil/benzôico
a) 4-(Clorometil)benzenometanol
Adiciona-se gota a gota uma mistura de 50 g (293 mmoles) de ácido 4-clorometilbenzõico e 400 ml de tetrahidrofura a uma solução mantida a 15°C, do complexo de hidreto de borodimetilenxofre (320 mmoles) em 410 ml de tetrahidrofurano. Leva-se a refluxo durante 6 horas. Apõs arrefecimento adicionam-se 400 ml de água, e satura-se a mistura de carbonato de potássio antes de se extrair com acetato de etilo. Lava-se a fase or62
gânica com ãgua até à neutralização e seca-se em Na2SO^, depois concentra-se sob pressão reduzida antes de ser purificada por destilação para se obterem 35,95 g (Rdto = 78,3%) de um líquido amarelo pálido, que cristaliza rapidamente. F = 49-51°C ; Eb_ , ο θ'® = 121°C.
I.V. (KBr) : v (OH) = 3340 cm’* 1.
R.M.N. (CDCl^) : s = 2,25 (lH,s, permutável com CF-COOD) ; 4,55 (2H,s) ; 4,6 (2H,s) ; 7,3 (4H,s).
b) 1-(Clorometil)-4-/ (trimetilsililoxi)metil/benzeno
Deitam-se gota a gota 36,9 g (230 moles) de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, e depois 23,3 g (230 mmoles) dej trietilamina e por fim 24,6 g (230 mmoles) de cloreto de trimetilsililo a uma solução de 35,95 g (230 mmoles) do composto preparado no exemplo 25a e 370 ml de diclorometano anidro mantido a 5°C. Mantem-se durante 21 horas o meio reaccional a 5°C depois, 7 horas a 20°C. Filtra-se o precipitado branco formado em vidro partido e lava-se com diclorometano. Concentra-se o filtrado à secura em vazio e reduz-se para 30°C e retoma-se em hexano. Filtra-se o novo precipitado formado em vidro partido e lava-se com hexano. Após concentração destila-se o filtrado para se obterem 42,9 g (Rdto = 81,5%) de um líquido incolor. Ebg 85-8°C.
R.M.N. (CDC13) : s = 0,0 (9H,s) ; 4,4 (2H,s) ; 4^5 (2H,s) ; 7,1 (4H,s).
c) 1-/ / 4-/ (Trimetilsililoxi)metil/fenil/metil/ciclopentano!carbonitrilo
I,
Adicionam-se gota a gota durante 40 minutos, 65,6 ml de n-butil-lítio em solução 1,6 M em hexano, depois lOg
I (105 mmoles) de ciclopentanocarbonitrilo e por fim 24,6 g (115 mmoles) do composto preparado no exemplo 25b a uma mistura de 13,8 g (136 mmoles) de diisopropilamina e 157 ml de tetrahidrofurano arrefecido a -75°C. Em seguida agita-se o meio reaccional durante 2 horas a -70°C depois 16 horas a -20°C. Adicionam-se nesta altura 100 ml de ãgua e decanta-se a fase orgânica, que se seca em Na2SO^ e se concentra à secura em vazio. Purifica-se o produto por destilação para se obterem 14,1 g (Rdto =46,8%) de um óleo espesso amarelo pálido. Eb. ·, = 170°C.
• | _ 1 J- 9 3
I.V. (filme) : v (C=N) = 2230 cm
R.M.N. (CDC13) : s = 0,0 (9H,s) ; 1,3-2,25 (8H,m) ; 2,7 (2H,s);
4.5 (2H,s) ; 7,1 (4H,s).
d) 1-/ / 4-/ (Hidroximet.il) fenil/metil/ciclopentanocarbonitrilo
Adicionam-se 53,7 ml (53 mmoles) de uma solução 1M de fluoreto de tetrabutilamônlo em tetrahidrofurano a uma solução de 13,2 g (45 mmoles) do composto preparado no exemplo 25c e 50 ml de tetrahidrofurano. Após agitação durante 15 minutos, deita-se em 800 ml de água, extrai-se com acetato de etilo que em seguida se seca em Na2SO^. Obtêm-se um óleo fluido escuro (Rdto = quantitativo) que se utiliza sem purificação adicional. I.V. (filme) : v (OH) = 3370 cm 1 ; (C=N) = 2200 cm \
R.M.N. (CDCl3) ; s = 1,5-2,25 (8H,m) ; 2,4 (lH,s, permutável comi D20) ; 2,8 (2H,s) ; 4,55 (2H,s) ; 7,2 (4H,s).
e) 4-/ / 1-(aminometil)ciclopentil/metil/benzenometanol
Deita-se gota a gota, ã temperatura ambiente em 1,35 g (35,6 mmoles) de LiAlH^ em suspensão em 35 ml de éter, uma mistura de 6,4 g (29,7 mmoles) do composto preparado no exemj pio 25d e 12,6 ml de éter. Regula-se a velocidade de adição para manter o solvente 18 horas à temperatura ambiente depois 5 ho ras sob refluxo. Elimina-se o excesso de hidreto com 6,75 ml de ãgua. Filtram-se os sais minerais formados em Na^O^ e lava-se com éter. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para se obterem 5 g (Rdto =76,7%) de um óleo amarelo que se utiliza sem purificação adicional.
: I.V. (filme) : v (NH2) = 3350 cm”1 ; (OH) = 3300 cm”1. | ; R.M.N. (CDC13) : s = 0,9-2,1 (8H,m) ; 2,3 (2H,s) ; 2,5 (2H,s) ;
2.6 (3H,s, grande, permutável com CF3COOD) ; 4,5 (2H,s) ; 6,6-7,5 (4H,m).
f) 4-Cloro-N-/ / 1-/ / (4-hidroximetil)fenil/metil/ciclopentil/ metil/-benzenossulfonamida
Seca-se e mantem-se a -20°C uma mistura de lg (4,6 mmoles) do composto preparado no exemplo 25e, 0,55 g (5,5 mmoles) de trietilamina e 8 ml de diclorometano. Deita-se durante 15 minutos uma solução de 0,96 g (4,6 mmoles) de cloreto de . 4-clorobenzenossulfonilo em 4 ml de éter. Agita-se durante 2,5 ’ horas a uma temperatura compreendida entre -20°C e -10°C antes de se deitar em 50 ml de ãgua adicionada de 1 ml de HCl concentrado. Extrai-se com diclorometano, lava-se até à neutralização, seca-se em Na2SO^ e concentra-se sob pressão reduzida para se ob ter um sólido de côr beige. Purifica-se o produto por cromatogra fia em coluna de sílica numa mistura de diclorometano-metanol 95:5. Obtêm-se 0,8 g (Rdto = 44,6%) de um sólido pastoso branco. I.V. (filme) : v (OH) = 3460 cm1 ; (NH) = 3270 cm1 ; (SO2) = = 1315 cm 1 ; (SO2) = 1155 cm \
RtMN. (CDCl^) : s = 1,25-1,75 (8H,m) ; 1,9 (lH,s, grande, permutável com CF^COOD) ; 2,6 (2H,s) ; 2,7 (2H,d, J = 6,75 Hz, tran sforma-se em singleto com CF^COOD) ; 4,6 (2H,s) ; 4,85 (lH,t, J = 6,75 Hz, permutável com CF^COOD) ; 7,3-7,6 (2H,m) ; 7,6-7,9 (2H,m) .
g) Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo pentil/-metil/benzóico
Adicionam-se 1,2 ml de reagente de Jones (preparado por adição a 0°C de uma mistura de 0,65 ml de ácido sulfu rico concentrado e 0,52 ml de água em 0,41 g (4,1 mmoles) de óxi do de crómio (VI) dissolvido em 0,65 ml de água) a uma solução mantida a 0°C de 0,8 g (2,0 mmoles) do composto preparado no e- ; xemplo 25f em 17 ml de acetona. Após agitação durante 4 horas à j temperatura ambiente, filtram-se os sais formados que se lavam í com acetona. Concentra-se o filtrado à secura sob pressão reduzida e retoma-se com ãgua e extrai-se com éter. Em seguida extrai i-se esta fase orgânica com soda cáustica IN. A acidificação des ta fase aquosa com HCl diluido permite obter um precipitado bran co que se purifica numa mistura de hexano-acetato de etilo para '1 se obterem 0,35 g (Rdto = 42,3%) de um sólido branco. F = 184-9° C
Análise centésimal : C20H22ClNO4S (M = 407,912)
C% | H% | Cl% | N% | S% | |
Calculada | 58,89 | 5,44 | 8,69 | 3,43 | 7,86 |
Determinada | 59,02 | 5,34 | 8,75 | 3,43 | 7,77 |
I.V. (KBr) : | v (NH) = | 3240 cm_1 | ; (C=O) | = 1675 | -1 cm |
= 1320 cm 1 | ; (SO ) = | 1150 cm1 | • |
i R.M.N. (acetona dg) : s = 1,4-1,8 (8H,m) ; 2,8 (2H,d,J = 6,75 Hz transforma-se em singleto com CF^COOD) ; 2,9 (2H,s) ; 6,5 (lH,t,
J = 6,75 Hz permutável com CF^COOD) ; 7,2-8,2 (9H,m, em que 1H permutável com CF^COOD).
Exemplo 26
Ãcido 4-/ / 1-/ / /-(-3,4-diclorofenil) sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzoacético
a) _ 1-(Bromometil)-4-/ 2-(trimetilsililoxi)etil/benzeno
Adicionam-se gota a gota 20,5 ml (97,2 mmoles) de 1,1,1,3,3,3,-hexametildissilazano, depois 13,55 ml (97,2 mmo-i i
les) de trietilamina, e por fim 12,3 ml (97,2 mmoles) de cloreto de trimetilsilililo a uma solução de 20,9 g (97,2 mmoles) de 4-(bromometil)benzenoetanol (obtido de acordo com Plause S. e Heii sseler D., Tetrahedron Lett. (1987) 28, 1401-4) em 150 ml de tetrahidrofurano a 5°C. Agita-se o meio reaccional durante 1 hora à mesma temperatura, antes de se filtrar o precipitado formado
I e de se lavar com hexano. Concentra-se o filtrado à secura sob pressão reduzida purifica-se por destilação para se obterem 16,8 g (Rdto = 60,0%) de um líquido incolor. Ebg = 98-108°C. í
R.M.N. (CDC13) : s = 0,0 (9H,s) ; 2,7 (2H,tí J = 6,75 Hz) ; 3,7 (2H,t, J = 6,75 Hz) ; 4,3 (2H,s) ; 6,8-7,5 (4H,m).
b) 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentanocarbonitrilo
Deitam-se sucessivamente gota a gota 174 ml de uma solução 1,6 M de n-butil-litio em hexano adicionado de 50 ml ) de tetrahidrofurano, uma mistura de 24 g (252 mmoles) de ciclo(pentanocarbonitrilo e 50 ml de tetrahidrofurano, 65 ml de 1,3- '
-dimetilimidazolidinona e por fim 73,95 g (257 mmoles) do composto preparado no exemplo 26a a uma mistura de 38,9 ml (278 mmo les) de diisopropilamina e 320 ml de tetrahidrofurano, arrefecido a -60°C. Deixa-se subir a temperatura a 20°C. Apõs 16 horas a 20°C leva-se a refluxo durante 13 horas. Após arrefecimento adicionam-se 1000 ml de água e agita-se durante uma hora à temperatura ambiente antes de se adicionarem 35 ml de HCl concentrado e agita-se ainda durante uma hora. Extrai-se com acetato de :etilo em seguida lava-se com água, seca-se em Na2SO4, antes de *! ser concentrado sob pressão reduzida. A purificação por destila.[ ção produz 41,1 g (Rdto = 71,1%) de um óleo amarelo. Eb0,3 = 175 λ,
••'s.
-85°C.
I.V. Jfilme) : v (OH) = 3410 cm1 ; (C=N) = 2240 cm1.
R.M.N, (CDClg) : s = 1,25-2,25 (8H,m) ; 2,4 (lH,s, permutável com CFgCOOD) ; 2,8 (2H,s) ; 2,8 (2H,t, J = 6,75 Hz) ; 3,75 (2H, t, J = 6,75 Hz) ; 6,65-7,5 (4H,m).
c) 4-/ / 1-Aminometil)ciclopentil/metil/benzenotanol
Deitam-se gota a gota à temperatura ambiente, g (30,5 mmoles) do composto -preparado no exemplo 26b em solução em 17 ml de éter, sobre 7,7 ml de uma solução comercial a 13% de LiAlH^ (1,3 g, 33,55 mmoles) numa mistura de tolueno e tetrahidrofurano, adicionada de 7 ml de éter. Apõs agitação durante 14 horas, adicionam-se com precaução 120 ml de ãgua e depois 100 ml de éter. Filtram-se os sais minerais insolúveis. Decanta-se o éter e extrai-se de novo a fase aquosa com éter. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com ãgua, secam-se em Na2SO4, depois concentram-se sob pressão reduzida, para se obter a quantidade de amina pretendida, que se utiliza sem purificação adicional .
I.V. (filme) : v (NH ) = 3360 cm1 ; (OH) = 3300 cm1.
R.M.N. (CDClg) : s = 1,0-1,8 (8H,m) ; 1,9 (3H,s permutável com D2O) ; 2,4 (2H,s) ; 2,6 (2H,s) ; 2,8 (2H,t, J = 6,75 Hz) ; 3,8 (2H,t, J = 6,75 Hz) ; 6,7-7,4 (4H,m).
i
d) 3,4-Dicloro-N-/ / 1-/ / (4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/-metil/benzenossulfonamida
Obtida operando como no exemplo lc a partir de 3 g (12,8 mmoles) do composto obtido no exemplo 26c em 50 ml de , I diclorometano, 2,15 ml (15,4 mmoles) de trietilamina e 3,15 g (12,8 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonilo, em 10 ml de dfclorometano. Apõs agitação durante 16 horas à temperatura ambiente e tratamento habitual, purifica-se o produto por cromatografia de coluna de sílica com uma mistura de hexano-acetato de etilo 4:1 para se obterem 0,95 g (Rdto = 16,7%) de um õleo amarelo que cristaliza.
I.V. (filme) : (OH) = 3460 cm1 ; (NH) = 3270 cm1 ; (SO2) =1330 cm1 ; (SO ) = 1150 cm1.
• R.M.N. (CDClg) : s = 1,0-2,0 (9H,m, em que 1H permutável com . I CFgCOOD) ; 2,5 (2H,s) ; 2,7 (2H,d, J = 6,75 Hz transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 2,75 (2H,t, J = 6,75 Hz) ; 3,8 (2H,t,
J = 6,75 Hz)) ; 4,5 (lH,t, J = 6,75 Hz permutável com CF3COOD) ; 6,9 (4H,s) ; 7,5 (2H,m) ; 7,8 (lH,m).
e) Ãcido 4-/ / 1-/ / / (3,4-diclorofenil)sulfonil/amino/metil/ ciclopentil/metil/benzenoacético
Obtido operando como no exemplo 25 g a partir de 0,9 g (2 mmoles) do composto preparado no exemplo 26d em 20 ml de acetona e de 1,85 ml de reagente de Jones (4 mmoles). Após duas recristalizações numa mistura de hexano-acetato de etilo obtêm-se 0,3 g (Rdto = 32,2%) de um sólido branco. F = 134-5°C. Análise centesimal : C2iH23C12NO4S (M = 456,384)
C% | H% Cl% | N% | S% | |
Calculada | 55,27 | 5,08 15,54 | 3,07 | 7,02 |
Determinada | 55,40 | 4,86 15,26 | 3,05 | 6,92 |
-1 | -1 | |||
I.V. (KBr) : | v (NH) = | 3210 cm ; (C=O) | = 1680 | cm ; |
cm (SO2) = 1140 cm (SO2) =1300 s = 1,25-1,8 (8H,m) ; 2,65 (2H,s)
R.M.N. (acetona d,) - 6
2,75 ; 3,5
6,2-6,8 (2H,m, em que 1 tripla, J = 6,75 Hz, permutável
7,1 (4H,s) ; 7,75 (2H,m) ; 7,9 (lH,m).
(2H,d, J = 6,75 Hz transforma-se em singleto com CF3COOD) (2H,s) com CF3COOD)
Exemplo 27
Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclobutil/metil/-benzenoacético ia) Ciclobutanocarbonitrilo
Leva-se a refluxo uma solução de 80 g (799 mmo les) de ácido ciclobutanocarboxílico em 250 ml de diclorometano. Deitam-se gota a gota, lentamente, 115,6 g (819 mmoles) de isocianato de clorossulfonilo. Prossegue-se o refluxo durante uma hora após o final da adição até ã libertação completa do C02· Nesta altura arrefece-se o meio reaccional para 10°C. Adicionam-se gota a gota, durante 15 minutos, 119,6 g (1638 mmoles) de N, N-dimetilformamida antes de deixar em agitação durante 1/4 de *j hora à temperatura ambiente. Depois deita-se sobre gelo-água, an • tes de se extrair com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com
J <xih.
ãgua, seca-se em Na2SO^ e concentra-se em vazio. A destilação do resíduo produz 43,5 g (Rdto = 66,5% de um líquido incolor. Eb._ = 50°C.
I.V. (filme) : v (C=N) = 2250 cm \
R.M.N. (CDC1„) : s = 1,5-2,7 (6H,m) ; 2,7-3,4 (lH,m).
b) 1-/ (Fenil)metil/ciclobutanocarbonitrilo
Deitam-se gota a gota 364,4 ml (583 mmoles) de uma solução 1,6 M em hexano de n-butil-litio, depois 83,4 ml de 1,3-dimetilimidazolidinona a uma solução sob corrente de azoto e mantida a -30°C, de 82,3 ml (583 mmoles) de N,N-diisopropilamina em 600 ml de tetrahidrofurano seco. Agita-se durante 1/4 de hora a -60°C antes de baixar a temperatura para -75°C para se adicionar gota a gota uma mistura de 43,5 g (530 mmoles) do composto preparado no exemplo 27a e 500 ml de tetrahidrofurano seco. Agita-se durante 1 hora a -75°C depois adicionam-se gota a gota 67,1 g (530 mmoles) de cloreto de benzilo. Agita-se durante 1 hora a -75°C antes de se deitar o meio reaccional sobre uma ' mistura de gelo-HCl concentrado. Extrai-se com éter, que se lava em seguida com ãgua até â neutralização, antes de se secar em Na2SO^. Após eliminação do solvente sob pressão reduzida e desti lação do resíduo obtêm-se 68,1 g (Rdto = 75,9%) de um líquido incolor, que se cristaliza a cerca de -20°C. Eb._ = 140°C. (Ebn .
o U,L = 118 C de acordo com Mousseron Μ., Jacquier R. e Fraisse R., 'Compt. Rend Acad. Sei., Paris (1955), 241, 602-4).
'! I.V. (filme) : v (C=N) = 2220 cm1.
í R.M.N. : s = 1,75-2,6 (6H,m) ; 2,9 (2H,s) ; 7,2 (5H,s).
c) / 1-/ (Fenil)metil/ciclobutil/metanamina
Obtida operando como no exemplo 15a a partir de 18,3 g (483 mmoles) de LiAlH4 em 450 ml de éter e 68,1 g (402 mmoles) do composto preparado no exemplo 27b em 170 ml de éter. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente e tra i
tamento usual, obtêm-se 68,4 g (Rdto = 97,1%) de um óleo amarelo que se utiliza sem purificação adicional.
I.V. (filme) : v (NH2) = 3360 cm \ ί R.M.N. (CDCl^) : s = 1,25 (2H,s, permutável com CF^COOD) ; 1,8 j (6H,m) ; 2,6 (2H,s) ; 2,7 (2H,s) ; (5H,s).
i d) 4-Cloro-N-/ / 1-/ (fenil) metil/ciclobutil/metil/benzenossul fonamida
Obtida operando como no exemplo lc a partir de 10 g (57 mmoles) de amina preparada no exemplo 27c, em 100 ml de! diclorometano, com 7 g (68,4 mmoles) de trietilamina e 12,4 g (59,3 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo. Utiliza-se! o sólido de côr beige obtido sem purificação (16,3 g ; Rdto = = 81,9%). Recristaliza-se uma fracção em acetato de etilo para ! se obter um sólido branco. F = 144-8°C. i
Análise centesimal
C18H2()C1NO2S (M = 349,875:
C% H% | Cl% N% | S% | |
Calculada | 61,79 5,76 | 10,13 4,00 | 9,16 |
Determinada | 61,52 6,01 | 10,34 4,22 | 9,30 |
-1 | -1 | ||
I.V. (KBr) : v -1 | (NH) = 3250 cm | ; (SO2) = 1315 | cm ; (SO2) = |
= 1150 cm | |||
R.M.N. (CDC1 ) | : s = 1,5-2,2 | (6H,ra) ; 2,7 (2H, | s) ; 2,8 (2H,d |
J = 6,75 Hz transforma-se em | singleto com CF3COOD); 4,7 (2H,t |
J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD) ; 6,8-7,25 (5H,m) ; 7,25-7,5 (2H,m) ; 7,6-7,9 (2H,m).
e) N-/ / 1-/ (4-Acetilfenil)metil/ciclobutil/metil/-4-clorobenzenossulfonamida
Obtida operando como no exemplo 16b a partir de 4 g (11,4 mmoles) do composto preparado no exemplo 27d em 160 ml de diclorometano com 1,2 g (14,8 mmoles) de cloreto de acetilo e 5 g (37,6 mmoles) de cloreto de alumínio. Realiza-se a purificação por cromatografia em coluna de sílica com uma mistura de hexano-acetato de etilo para se obterem 2,9 g (Rdto = 65,0%) de um sólido de côr beige. F = 158-60°C. Recristaliza-se uma fra cção em acetato de etilo-heptano que resulta num produto branco. F = 158-60°C.
Análise centesimal C20H22ClNO3S + 0,6 H2° (M
402,722)
C% | H% | Cl% | N% | S% | |
Calculada | 59,65 | 5,81 | 8,80 | 3,48 | 7,96 |
Determinada | 59,60 | 5,46 | 8,88 | 3,58 | 8,26 |
I.V. (KBr) : v | (NH) = | 3270 cm | 1 ; (C=O) | = 1670 | cm 1 ; (SCL·) = |
-1 = 1320 cm ; | <so2) = | 1155 cm | 1 | z | |
R.M.N. (CDC13) | : s = | 1,35-2,2 | (6H,m) ; | 2,55 (3H | ,s) ; 2,8 (2H,s); |
2,9 (2H,d, J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD) ;
**>
j 7,0-8,0 (8H,m).
f) 4-/ / 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclobutil7 metil/-benzenoacetato de metilo
Obtido operando como no exemplo 5e a partir de 2,1 g (5,3 mmoles) do composto preparado no exemplo 27e, 2,5 ml (58,3 mmoles) de metanol em 50 ml de diclorometano, com 5,2 ml (42,4 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro e 2,6 g (5,6 mmoles) de tetraacetato de chumbo em 40 ml de tolueno. A purificação por recristalização em acetato de etilo produz 0,9 g (Rdto = 42,8%) de um sólido branco. F = 135,7°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3250 cm1 ; (C=O) = 1715 cm1 ; (SC>2) = = 1320 cm 1 ; (SO2) = 1160 cm 1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,7-2,0 (6H,m) ; 2,7 (2H,s) ; 2,9 (2H,d, J = 6,75 Hz transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 3,6 (2H,s) ; 3,7 (3H,s) ; 4,4 (lH,t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD) ; 6,9-7,9 (8H,m).
g) Acido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo butil/-metil/benzenoacético
Obtido operando como no exemplo 5f a partir de
Ί ~
0,9 g (2,1 mmoles) de ester preparado no exemplo 27f, 40 ml de etanol e 0,23 g (4,2 mmoles) de potassa cáustica em pastilhas dissolvidas em 10 ml de ãgua. Após recristalização numa mistura de acetato de etilo-heptano, isolam-se 0,3 g (Rdto = 34,9%) de
um sólido branco. F = | 168-70°C. | ||||
Análise centesimal : | C20H22C1NO4S <M = | 407,912) | |||
C% | H% Cl% | N% | s% | ||
Calculada | 58,89 | 5,43 8,69 | 3,43 | 7,86 | |
Determinada | 59,01 | 5,36 8,65 | 3,45 | 8,01 | |
I.V. (KBr) : | v (NH) = | 3230 cm1 ; (C=O) | = 1720 cm 1 ; | (S09) = | |
= 1315 cm 1 ; | (SO2) = | 1160 cm1. | |||
R.M.N. (DMSO | d6) : s | = 1,3-2,1 (6H,m) ; | 2,6-2,8 | (4H,m) | ; 3,45 |
(2H,s) ; 7,05 | (4H,s) | ; 7,5-7,95 (5H,m, | em que ÍH | permutável com | |
CF3COOD) ; 11 | ,9 (lH,s | , grande, permutável com CF | 3COOD) | ; 7,0-8,0 | |
(8H,m). |
Exemplo 28
4-Cloro-N-/ / 1-/ / (4-(2-hidroxil)fenil/metil/ciclobutil/metil/
-benzenos-sulfonamida
Obtida operando como no exemplo 25f a partir de 2,5 g (10,7 mmoles) de 4-/ /_ 1-(aminometil)ciclopentil/metil/ benzenoetanol preparado no exemplo 26c, 1,3 g (12,8 mmoles) de trietilamina em 20 ml de diclorometano e 2,1 g (9,8 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 5 ml de éter. Após tratamento, purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica numa mistura de hexano-acetato de etilo 2/1, seguido de recristalizações em hexano-acetato de etilo para se obterem 0,4 g (Rdto = 10%) de um sólido branco F = 131-2°C.
Análise centésimal : C% | C2lH„,CiNOnS (M = 2b J H% Cl% | 407,954) | ||
N% | S% | |||
Calculada | 61,83 | 6,42 8,69 | 3,43 | 7,86 |
Determinada | 61,91 | 6,44 8,79 | 3,53 | 8,03 |
I.V. (KBr) : | v (OH) = | : 3530 cm-1 ; (NH) | = 3250 | cm 1 ; (SO |
= 1315 cm1 | ; (so ) = | : 1155 cm 1. | ||
R.M.N. (CDC1 | 3, : 3- | 1,2-1,8 (9H,m, em | que 1H | permutável |
COOD) ; 2,6 | (2H,s) ; | 2,7 (2H,d, J = 6, | 75 Hz, transforma- | |
singleto com | cf3cood) | ; 2,8 (2H,t, J = | 6,4 Hz) | ; 3,8 (2H |
(4H,s)
7,25-7,55 (2H,m) ; 7,55-7,9 (2H,m)
Exemplo 29 iÃcido 4-/ 1-/ / / 4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclohexil/ benzeno-acético
a) 2-/ 2-/ 4-(Bromometil)fenil/etoxi/-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirano
Agita-se durante 16 horas à temperatura ambien te uma mistura de 16,9 g (78,5 mmoles) de 4-bromometil)benzenoetanol (preparado de acordo com Plaue S. et Heissler D., Tetrahedron Lett. (1987) 28, 1401-4), 10,6 g (125 mmoles) de 3,4-dihi• dro-2H-pirano e 0,16 g de ácido para-toluenossulfónico em 160 ml • ί . de éter etílico seco. Em seguida lava-se o meio reaccional com
uma solução saturada em bicarbonato de sódio, depois com ãgua, seca-se em Na2SO4 e concentra-se, para se obterem 21,5 g (Rdto = = 91,5%) de um óleo amarelo que se utiliza sem purificação aâcio nai.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,25-2,0 (6H,m) ; 2,9 (2H,t, J = 6,75 Hz);
3.25- 4,15 (4H,m) ; 4,45 (2H,s) ; 4,55 (lH,m) ; 7,2 (4H,s).
b) 4-/ 2-/ (3,4,5,6-Tetrahidro-2H-piran-2-il)oxil/etil/benzeno; acetonitrilo
Adicionam-se 21,5 g (71,8 mmoles) do composto preparado no exemplo 29a, a uma solução de 3,9 g (79 mmoles) de cianeto de sódio em 50 ml de sulfóxido de dimetilo levado a 115° C. Mantem-se esta temperatura durante 5 horas. Após arrefecimento, deita-se sobre H2<0 antes de se extrair com éter. Lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se em Na^O^ e concentra-se, purifica-se por cromatografia em coluna de sílica com uma mistura de hexano-acetato de etilo (4:1) para se obterem 9,3 g (Rdto = 52,8 %) de um óleo incolor.
I.V. (filme) : v (C=N) = 2255 cm* 1.
’| R.M.N. (CDC13) : s = 1,25-2,0 (6H,m) ; 2,9 (2H,t, J = 6,75 Hz) ;
3.25- 4,25 (4H,m) ; 3,7 (2H,s) ; 4,5 (lH,m) ; 7,2 (4H,s).
'c) 1—/ 4-/ 2-/ (3,4,5,6-Tetrahidro-2H-plran-2-il)oxil7etil7fenil/-ciclohexanocarbonitrilo 1 Adiciona-se lentamente uma solução de 9,3 g (37,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 29b, em 20 ml de ísulfóxido de dimetilo seco a uma suspensão sob azoto de 3,8 g I(94,7 mmoles) de NaH (a 60% em óleo mineral) em 125 ml de sulfõxido de dimetilo seco, mantido a 20°C com um banho de gelo. Após 'agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, adiciona-se uma mistura de 13,1 g (56,8 mmoles) de 1,5-dibromopentano e 20 ml de sulfóxido de dimetilo seco. Agita-se durante 40 horas â temperaitura ambiente o meio reaccional antes de ser deitado sobre gelol-ãgua e extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com ãgua, e seca-se em Na^O^ purifica-se por cromatografia em coluna de sílica com uma mistura de hexano-acetato de etilo (1:1) para se ob jterem 10,2 g (Rdto = 85,7%) de um óleo amarelo alaranjado.
. I.V. (filme) : v (C=N) = 2250 cm * R.M.N. (CDC1.J : s = 0,75-2,5 (16H,m) ; 2,85 (2H,t, J = 6,75 Hz) • ——— o
3,2-4,1 (4H,m) ; 4,5 (lH,m) ; 7,0-7,5 (4H,m).
d) 4-/ 1-(Aminometil)ciclohexil/benzenoetanol
Adiciona-se a uma suspensão sob azoto de 1,9 g (48,8 mmoles) de LiAlH^ em 100 ml de éter seco, uma solução de 10,2 g (32,5 mmoles) do composto preparado no exemplo 29c em 20 ml de éter seco. Leva-se o meio reaccional a refluxo durante 5 horas. Apõs arrefecimento, adicionam-se cop precaução 9,5 ml de água, depois 100 ml de éter. Extrai-se o meio reaccional com HC1 N. Lava-se esta fase aquosa com éter, basifica-se com uma solução de NaOH concentrado, depois extrai-se com éter. Lava-se a fase etérea com ãgua, seca-se em Na2SO4 e concentra-se para se obterem 5,9 g (Rdto = 77,8%) de um óleo amarelo que se utiliza sem purificação adicional.
I.V. (filme) : v (NH ) = 3350 cm’1 ; (OH) = 3320 cm’1.
R.M.N. (CDCl^) : s = 0,75-2,35 (13H,m, em que 3H permutável com D2O) ; 2,6 (2H,s) ; 2,8 (2H,t, J = 6,75 Hz) ; 3,8 (2H,t, J = 6,75 Hz) ; 7,15 (4H,s).
e) 4-Cloro-N-/ / 1-/ (4-(2-hidroxietil)fenil/ciclohexil/metil/ ;benzenossulfonamida
Adicionam-se 5,2 g (24,7 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo a uma solução de 5,9 g (25,2 mmoles) do composto preparado no exemplo 29d, 3,0 g (30,2 mmoles) de trietilamina em 60 ml de CH2Cl2 seco, mantida a -20°C. Apõs 3 horas a -20°C, deita-se o meio reaccional sobre uma solução de HCl diluida, antes de se extrair com diclorometano. Lava-se a fase or! gânica, seca-se em Na2SO4 e concentra-se para se obter um óleo J que se purifica por cromatografia em coluna de sílica com uma ! mistura de hexano-acetato de etilo (1:1). Obtêm-se 1,2 g (Rdto = '= 11,6%) de um sólido branco em pedaços. F = 110-l°C. iI.V. (KBr) : v (OH) = 3450 cm1 ; (NH) = 3080 cm1 ; (SO2) =1310 ίcm1 ; (SO„) = 1140 cm1.
R.M.N. (CDCl^) : s = 0,75-2,25 (llH,m, em que IH permutável com CF3COOD) ; 2,8 (2H,t, J = 6,75 Hz) ; 2,9 (2H,d, J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD) ; 3,8 (2H,t, J = 6,75 Hz) ; 4,1 (lH,t, J = 6,75 Hz permutável com CF3COOD) ; 7,1 (4H,s) ; 7,3 (2H,m) ; 7,55 (2H,m).
• f) Acido 4-/ 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclohexil/-benzenoacético
- 73 Tjga.Tnnj
Obtido operando como no exemplo 25g a partir de 1,2 g (2,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 29e em 120 ml de acetona e 2,8 ml (5,9 mmoles) de reagente de Jones. Agita-se o meio reaccional durante 24 horas à temperatura ambien te. Após duas recristalizações em tolueno, obtêm-se 0,3 g (Rdto
= 25,0%) de um sólido branco. F = 147-51°C. | |||||
Análise centésimal : C | 21H24C1NO4S (M = | 421,939) | |||
ί | C% | H% | Cl% | N% | S% |
Calculada | 59,78 | 5,73 | 8,40 | 3,32 | 7,60 |
Determinada | 59,52 | 5,70 | 8,34 | 3,22 | 7,57 |
I.V. (KBr) : | v (NH) = | 3290 cm | 1 ; (C=O) | = 1700 cm1 ; (SO^) = | |
= 1325 cm1 | ; (SO2) = | 1160 cm | 1 | z | |
R.M.N. (DMSO | d ) .· s = | 1,0-2,2 | (10H,m) | ; 2,7 | (2H,d, J = 6,75 Hz, |
transforma-se em singleto com | cf3cood) | ; 3,4 | (lH,m, permutável | ||
com CF-COOD) | ; 3,5 (2H | r S ) r θ t | 9-7,4 (4H | ,m) ; | 7,4-7,8 (4H,m) ; |
12,2 (lH,s,grande, permutável | com CF3COOD). |
Exemplo 30 ι Acido 4-/ 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo pentll-metil/fenil/-4-oxobutanõico
a) 4-/ 4-/ / 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo í pentil/-metil/fenil/-4-oxobutanoato de etilo i i ~
Adicionam-se em porçoes, 27,6 g (207,0 mmoles)
I de cloreto de alumínio anidro a uma mistura de 25,1 g (69 mmoles ι ) do composto preparado no exemplo 17a, 12,5 g (75,9 mmoles) de !! 3-cloroformilpropanoato de etilo comercial e 130 ml de diclorometano, mantido a 0°C. Agita-se o meio reaccional durante 2 horas a 0°C depois 1 hora à temperatura ambiente, antes de ser dei l tada sobre uma mistura de gelo-ãcido clorídrico concentrado. AI pôs ser recuperada a fase orgânica extrai-se com Cí^Cl^ Lavami -se as fases orgânicas reunidas com H2O, secam-se em Ha2SO^ e jconcentram-se para se obterem 30,9 g (Rdto = 90,9%) de um sólido ,creme, que se utiliza sem purificação adicional. F = 100-4°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3250 cm1; (C=O) = 1710 cm1 ; (C=0) =1690 • cml ; (SO2) = 1355 cm 1 ; (SO2) = 1170 cm 1.
,^r i
R.M.N. (CDC13) : s = 1,25 (3H,t, J = 6,75 Hz) ; 1,1-1,8 (8H,m); 2,5-2,9 (6H,m, em que um é tripleto J = 6 Hz) ; 3,25 (2H,t, J =
Hz) ; 4,1 (2H,q, J = 6,75 Hz) ; 4,9 (lH,m, permutável com CF^ COOD) ; 7,0-7,25 (2H,m) ; 7,3-7,6 (2H,m) ; 7,6-7,9 (4H,m).
b) Acido 4-/ 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ ciclopentil/metil/fenil/-4-oxobutanõico
Adicionam-se 2,2 g (39,2 mmoles) de hidróxido de potássio dissolvido em 100 ml de água a uma solução de 10 g I (20,2 mmoles) do composto preparado no exemplo 30a e 200 ml de etanol a 90°C. Agita-se a mistura durante 4 horas a 60°C, antes de ser concentrada à secura sob pressão reduzida. Retoma-se o re síduo sólido obtido com água, lava-se com acetato de etilo, depois deita-se gota a gota sobre uma solução de ãcido clorídrico diluído. Filtra-se o precipitado branco formado, escorre-se e se ca-se em vazio. Purifica-se o produto por cromatografia em coluna de sílica numa mistura de diclorometano-metanol (19:1) depois com duas recristalizações em tolueno. Obtêm-se 5,2 g (Rdto = = 55,9%) de um sólido branco. F = 139-42°C.
'Análise centésimal : C„.,H„^C1NO,-S (M = 463,975)
- - Z b Z b b
C% | H% | Cl% | N% S% | |||
Calculada | 59,54 | 5,65 | 7,64 | 3,02 6,91 | ||
i Determinada | 59,39 | 5,81 | 7,62 | 2,93 7,17 | ||
I.V. (KBr) : | v (NH) = | 3300 cm | 1; (C=O) | = 1690 cm-1; | (c=o) =1670 | |
’ CM-1 ; (SO2) | = 1330 cm | 1 ; (SO2 | ) = 1150 | -1 cm | ||
'R.M.N. (acetona d^) : s Η o | = 1,25- | 1.7 (8H, | m) ; 2,4-2,95 | (4H,m) ; | ||
; 2,75 (2H,d, | J = 6,75 | Hz, transforma-se em singleto | com CF-COOD | |||
1) ; 3,4 (2H,t | , J = 6 Hz) ; 6,4 | (lH,t, J | = 6,75 Hz, permutável | |||
com CF^COOD) | ; 7,0-7,95 | (8H,m) | ; 10,25 | (lH,s, grande, | permutável |
com CF^COOD).
Exemplo 31
4-Cloro-N-/ / 1-/ / 4-(4,5-dihidro-3-oxo-2H-piridazin-6-il)fenil /metil/-ciclopentil/metll/benzenossulfonamida
Adicionam-se 1,8 g (35,9 mmoles) de hidrato de hidrazina a uma solução de 3 g (6,5 mmoles) do composto prepara75
X' do no exemplo 30b e 40 ml de ácido acético. Agita-se a mistura a refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento, dilui-se o meio reaccional em água, depois extrai-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com soda cáustica, depois com água, seca-se em Na2SO^ e concentra-se à secura, para se obter um sólido de côr beige. Purifica-se o produto por recristalização em cloroformio, depois numa mistura de clorofórmio e heptano para se obterem 1,1 g (Rdto = 37,9%) de um sólido branco. F = 187-8°C.
C„_H„,C1N_O_S + 0,5 CHC1O (M = 465,965) Z □ z b O J J
Análise centesimal
C% | H% | Cl% | N% | S% | |
Calculada | 59,41 | 5,63 | 8,75 | 9,02 | 6,88 |
Determinada | 59,49 | 5,59 | 8,49 | 9,30 | 6,93 |
I.V. (KBr) : | v (NH) | = 3270 cm”1 ; (C=O) | = 1670 | -1 cm | |
= 1645 CM-1 ; | (S02) = | 1335 cm_1 ; (S02) | = 1140 | -1 cm |
R.M.N. (acetona d^. + DMSO d^) : s = 1,25-1,8 (8H,m) - b b (99,H,m, em que 1H permutável com CF-COOD) ; 7,0-7,3 7,4-7,7 (4H,m) ; 7,7-8,0 (2H,m) ; 10,3 (lH,s, grande com CF-COOD).
; (C=N) = ; 2,25-3,25 (2H,m) ; permutável ; Exemplo 32 ί
Acido 4-/ / 1-/ / / (2-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen til/-metil/-benzenoacêtico
I -—
a) 1-/ (4-Acetilfenil)metil/ciclopentanocarbonitrilo i Adicionam-se 78,5 g (1 mole) de cloreto de ajcetilo, depois em porções 200 g (1,5 mole) de cloreto de alumíj nio a uma solução de 92,6 g (0,5 mole) de 1-(fenilmetil)ciclopen tanocarbonitrilo (preparado de acordo com Campaigne E. et Forsch R.A., J. Org. Chem. (1978) 43, 1044-50) em 2000 ml de diclorometano mantido a -5°C. Mantem-se a temperatura a -5°C durante 2 ho ras, depois deixa-se subir para a temperatura ambiente para se agitar durante 16 horas. Deita-se o meio reaccional numa mistura de gelo + ãgua + ãcido clorídrico e extrai-se com diclorometano.
! Lava-se a fase orgânica até à neutralização, seca-se em Na2SO4 e *| concentra-se para se obter um óleo vermelho, no qual restam cer• ca de 60% do produto de partida.
Ρ Hl III WWW—
Este óleo é em seguida retratado em 2000 ml de diclorometano com 78,5 g (1 mole) de cloreto de acetilo e 200 g (1,5 moles) de cloreto de alumínio a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, deita-se o meio reaccional numa mistura de gelo + água + ácido clorídrico, antes de se extrair com diclorometano. Seca-se a fase orgânica em Na2SO^ e concentra-se para se obter um óleo vermelho carregado, purifica-se por destilação. Obtêm-se 76,5 g (Rdto = 67,6%) de um óleo amarelo que se cristaliza. Eb0,4 = 120-60°C.
Recristaliza-se uma fracção deste produto numa mistura de acetato de etilo-hexano para se obter um sólido branco. F = 46-8°C
Análise centésimal : | C15H17N° | (M = 227,305) |
C% | H% | N% |
Calculada 79,26 | 7,54 | 6,16 |
Determinada 79,59 | 7,61 | 6,14 -1 |
I.V. (KBr) : v (C=N) | = 2200 cm ; (C=O) = 1650 CM-1. | |
R.M.N. (CDCl-j) : s = | 1,5-2,4 | (8H,m) ; 2,6 (3H,s) ; 2, |
7,25-7,5 (2H,m) ; 7,74-8,0 (2H,m).
b) 4-/ (l-CianociclopentiDmetil/benzenoacetato denetilo
Obtido operando como no exemplo 5e a partir de 39,9 g (175,5 mmoles) do composto preparado no exemplo 32a, 126 ml de metanol em 630 ml de diclorometano, 99,6 g (702 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro e 81,6 g (184,2 mmoles) de tetraacetato de chumbo em solução em 200 ml de diclorometano. Obtêm|-se 44,8 g (Rdto = 99,2%) de um óleo amarelo que se utiliza sem purificação adicional.
I.V. (filme) : v (C=N) = 2260 cm1 ; (C=O) = 1715 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,5-2,25 (8H,m) ; 2,8 (2H,s) ; 3,6 (2H,s) ; 3,65 (3H,s) ; 7,15 (4H,s).
c) 4-/ / 1-(Aminometil)ciclopentil/metil/benzenoetanol
Adicionam-se 25,2 g (97,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 32b em solução em 121 ml de tetrahidrofuraJno a uma suspensão a 35°C sob corrente de azoto, 12,5 g (332,9 • mmoles) de LiAlH^ em 242 ml de tetrahidrofurano. Leva-se a reflu . xo o meio reaccional durante 6,5 horas. Após arrefecimento, dei77 tam-se com precaução 68 ml de água, depois dilui-se em éter etílico antes de se filtrar o precipitado formado. Dilui-se o filtrado em água antes de ser extraido com éter. Lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se em Na2SO^ e concentra-se. Retoma-se o óleo obtido com uma solução de HCl diluido, lava-se com éter. Ba sifica-se esta fase aquosa com Na2CO3, extrai-se com diclorometano que em seguida se lava com ãgua e seca-se em Na^O^, antes de ser concentrado. Obtêm-se 20,6 g (Rdto =90,1%) de um óleo i
amarelo que se utiliza sem purificação adicional.
Purifica-se uma porção deste óleo por cromatografia em sílica numa mistura de clorofórmio e metanol (9:1), de pois por destilação para se obter um óleo amarelo pálido. Eb_ = o u ·J = 150-3°C.
Análise centesimal : | C15H23NO | (M = 233,355) | |
C% | H% | N% | |
Calculada | 77,21 | 9,94 | 6,00 |
Determinada | 77,13 | 9,99 | 6,17 |
Os espectros | de I.V. | e R.M.N. | são idênticos aos obtidos no exem· |
pio 26c. |
d) 2-Cloro-N-/ / 1-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/-ciclopentil/-metil/benzenossulfonamida
Adicionam-se 2,6 g (12,3 mmoles) de cloreto de
2-clorobenzenossulfonilo comercial dissolvido em 30 ml de diclorometano a uma mistura de 3 g (12,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 32c e 1,6 g (15,8 mmoles) de trietilamina em 30 ml de diclorometano seco, mantida à temperatura de -15°C. Após agitação do meio reaccional durante 3 horas a -15°C, deita-se sobre uma mistura de gelo-água antes de se extrair com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com HCl N, lava-se com ãgua, seca-se em Na^O^ e concentra-se. Utiliza-se o sólido branco residual 4,7 g (Rdto = 90,4%) sem purificação adicional. F = 126-8°C. Purifica-se uma fracção por recristalização numa mistura de acetato de etilo-heptano para se obter um pó branco. F = 127-9°C.
Análise centesimal : c2iH26C1N<;)3S (M = 407,954)
C% | H% | Cl% | N% | S% | |||
Calculada | 61,83 | 6,42 | 8,69 | 3,43 | 7,86 | ||
Determinada | 61,80 | 6,30 | 9,10 | 3,48 | 7,89 | ||
I.V. (KBr) : | v | (OH) | 3570 cm | _1 ; (NH) | = 3300 | cm_1 ; (SO_) =1320 | |
cm 1 ; (SO2) | = | 1160 | cm | -1 1 | 2 | ||
R.M.N. (CDC1 | 31 | ι : s | = | 1,25-1, | 9 (9H, m, | em que | ÍH permutável com |
CF-.COOD) ; 2, | 6 | (2H, | s) | ; 2,6 | (2H, d, J | = 6,75 | Hz, transforma-se |
em singleto com CF3COOD); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t,
J = 6,75 Hz) ; 4,8 (lH,m, permutável com CF^COOD) ; 7,1 (4H, s); 7,25-7,6 (3H, m) ; 7,8-8,2 (lH,m).
e) Acido 4-/ / 1-/ / / (2-clorofenil)sulfonilamino/metil/ciclo pentil/-metilbenzinoacético
Obtido operando como no exemplo 25 a partir de 4,2 g (10,3 mmoles) do composto preparado no exemplo 32, dissolvido em 140 ml de acetona e 9,6 ml de reagente de Jones (20,5 mmoles). Após duas recristalizações numa mistura de acetato de etil-heptano, são obtidos 0,9 g (Rdto = 20,9%) de um pó branco.
F = 147-9°C.
Análise centesimal : C_.H_.C1NO.S (M = 421,940)
24 4
C% | H% | Cl% | N% | S% | ||
Calculada | 59,78 | 7,73 | 8,40 | 3,32 | 7,60 | |
Determinada | 59,83 | 5,81 | 8,17 | 3,58 | 7,73 | |
I.V. (KBr) : v | (NH) = | 3280 cm | 1. 7 | (C=O)= 1690 | cm1; (SOo )=1155^-1 2 cm · | |
R.M.N. (CDC13) | : s = | 1,1 - 1, | 8 | (8H, m); 2,6 | (2H, d, J = 6,75 Hz |
transforma-se em singleto eom CF3COOD); 2,6 (2H, s); 3,6 (2H, s) ; 5,0 (ÍH, t, J = 67,75 Hz, permutável com CF^COOD); 7,1 (4H, s); 7,4-7,6 (3H, m); 7,85 - 8,1 (ÍH, m).
Exemplos 33 a 51
Os compostos dos exemplos 33 a 51:
3-Cloro-N-/ 4- (2-hidroxietil) fenil/metil/ciclopentil/me.> til/-benzenossulfonamida ’! 3-Bromo-N-/ / 1-^ 4- (2-hidroxietil) fenil/metil/ciclopentil/metí— /“benzenossulfonamida.
Ν-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-4iodobenzenossulfonamida
N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciiopentil/metil/-4-trifluorobenzenossulfonamida
N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil) fenil/metil/ciclopentil/meti]1/-4-trifluoro-benzenossulfonamida
3- Ciano-N-/ / 1-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-benzenossuifonamida
N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-3-nitrobenzenossulfonamida 5 _
2,4-Dicloro-N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil _/metil/-benzenossulfonamida
N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-4-(1-metiletil)benzenossulfonamida
4- (1,1-Dimetiletil)-N-/ / 1-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/benzenossulfonamida
4- Acetil-N-/ / 1-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/-metil/benzenossulfonamida
N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/-metil/-4me tilsulfonilbenzenossulfonamida
N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-4-trifluoro-metoxibenzenossulfonamida
x) N-/ / 1“/ L 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-4-metoxibenzenossulfonamida
N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-3H -metilquinol-8-ilsulfonamida í N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-tien -2-il-sulfonamida
5- Cloro-N-/ / 1—/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/-metil/-tien-2-il-sulfonamida
N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-imidazoli-4-ilsulfonamida
N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-fur-2-ilsulfonamida, foram preparados de acordo com o exemplo 32 e as suas caractei rísticas são dadas nos quadros Ia a le:
I
Quadro ja
Ex. N· | R1 | Fo rmula bruta a | F CC) | RMN (á.CDClg) |
33 | áo | C21H26C1NO3S (407, 956) | 94,3 - 96,4 (acetato d etilo- hexano ) | 1,3 - 1,9 (9H, m, ®m 9ue 1H permutável· com CFgCOOD) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J» 6,75 Hz, transforma-se em S com CFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 3,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 4,35 (1H, t, J · 6,75Hz, Permutável com· CFgCOOD) ; 7,0 (4H, s) ; 7,2 - 7,9 (4H, m) |
34 | Φ Br | C21H26Brf^°3S (452, 407) | 138 - 142 (acetato d etllo- heptano) | 1,26 - 1,75 (9H, m, en que 1H permutável com CFgCOOD) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J * 6,75 Hz, tranefonna-se em S com 'cFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J - 6,76 Hz) ; 3,8 (2H, t, i - 6,75 Hz) ; 4,4 (1H, t, J - 6,76 Hz, permutável com CF3COOD ; 7,0 (4H, s) ; 7,6 (4H, s) |
36 | Φ I | C21H261NO3S (499, 407) | 146 - 148 (acetato di etilo- heptano ) | 1,0 - 1,7 (8H, m) ; 2,6 (4H, m) ; 2,76 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 3,6 (1H, S, permutável com CFgCOOD) ; 3,7 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 6,45 (1H, m, permutável com CFgCOOD) J 7,0 (4H, s); 7,4 - 7,65 (2H, m); 7,7 - 7,9 (2H, m) |
36 | Φ CF, | 102-103 | 1,25 · 1,85 (8H, m) ; 1,5 (1H, s, penoutav.i co· CFgCOOD) ; 2,6 (2H, s) ; 2,76 (2H, d, J « 6,75 Hz, transforma-se em S com CFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 3,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 4,5 (1H, t, J-6,75 Hz, permutável com CFgCOOD) 6,75 - 7,3 (4H, m); 7,6 - 8,0 (4H, m) |
a Analiso centesimal ; C, H, Cl, Br, N, S ± 0,29 salvo exemplo . 35, S = + 0,6
Quadro lb
Ex. N* | R1 | FÓ rmu La bruta a | F CC) | RMN (<S,CDClg) |
37 | 102-103 | 1,25 - 1,8 (8H, m) ; 1,6 (1H, s, permutável «®» CFgCOOD); 2,6 (2H, s); 2,75 (2H, d, J 6,76 Hz, traneforma-ee em S com CFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 3,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 4,6 (1H, t, J - 6,75 Hz permutável com CFgCOOD) J 7,0 (4H, s) ; 7,5 - 8,15 (4H, m) | ||
38 | Φ CN | C22H26N2°3S (308,521) | 103 - 104 acetato de etilo- hexano ) | 1,3 - 1,8 (8H, tn) ,· 1,6 (1H, S, permutável oom CFgCOOD) ; 2,56 (2H, s) ; 2,65 (2H, d, J > 6,75 Hz, traneforma-ee em S com CFgCOOD) ; 2,75 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 3,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 4,3 (1H, t, J ” 6,76 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 7,0 (4H, s); 7,56 - 8,0 (4H, m) |
3Θ | k. | óleo | 1,25 - 1,8 (8H, rn) ; 2,0 (1H, S, permutável oo» CFgCOOD) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J » 6,75 Hz, t raneforma-ae em S core CFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J - 6,76 Hz) ; 3,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 6,0 (IH, t, J - 6,75 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 7,0 (4H, s) ; 7,45 - 8,66 (4H, m) | |
40 ’ | k Cl | 100 |
Anállee c«nt»Blm»l : C, Η, N, S ± 0.11
- 83 . ••Λ-νιι
Quadro Iç
Ex. Ν’ | R1 | Fortnu La bruta a | F CC) | RMN (<5,CDC13) |
41 | CH/^CH, | óleo | 1,05 - 1,75 (8H, m) ; 1,2 (6H, d, J - 6,75 Hz) ; 1,8 (IH, 9, permutável com CFgCOOD) ; 2,55 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J - 6,75 Hz, trans, Torma-ββ em S com CFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 2,95 (IH, m) ; 3,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 4,7 (IH, t, J - 6,75 Hz, permutável com : CFgCOOD) ; 6,95 (4H, s) ; 7,15 - 7,4 (2H, m) ; 7,6 - 7,9 (2H, m) | |
42 | $ H,C—j—CH, CH, | 108-111 (acetato de eti Lo- hexano ) | 1,25 - 1,75 (8H, m) ; 1,3 (9H, s) ; 1,6 (IH, s, permutável com CFgCOOD) ; 2,6 (2H, s) ; 2.7 (2H, d, J 6,75 Hz, ;tranarorma-ae em S com CFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 3.8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 4,4 (IH, t, J - 6,75 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 7,0 (4H, s) ; 7,35 - 7,6 (2H, m) ; 7,6 - 7,9 (2H, m) | |
43 | O^CH, | ^3^20^48 (413, 548) | 68 - 69,6 (acetato de et i lo- hexano ) | 1,25 - 1,8 (8H, m) ; 1,9 (IH, 9, permutável· com CFgCOOD) ; 2,6 (7H, m) ; 2,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 3,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 4,8 (IH, t, J 6,75 HZ, permutável com CFgCOOD) ; 7,0 (4H, 9) ; 7,7 - 8,2 (4H, ra) |
44 | Φ O:S:O | ♦ 0.2 H.,0 (453. 207) | 1 15,5-116,5 acetato da atilo- | 1,25 - 1,8 (8H, m) ; 1,76 (IH, 9, permutável: corn CFgCOOD) ; 2,6 (2H, 9) ; 2,7 (2H, d, J 6,75 Hz, tranaforma-ee em S com CFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 3,1 (3H, 9) ; 3,8 (2H, t, J - 6.76 Hz) ; 4,6 (IH, t, J 6,76 Hz, permutável avec CFgCOOD) ; 7,0 (4H, m) ; 8,0 (4H, m) |
Análiee centesimal : C, Η, N, S í 0,30
Quadrold
Ex. N· | R1 | Formula bruta a | F CC) | RMN (d.CDClg) |
45 | °’CFj | C22H26F3NO4S (467, 607) | 71-73 (acetato de etilo- hexano ) | 1,25 - 1,75 (8H, m) ; 1,6 (1H, s,permutável com CFgCOOD) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J 6,76 Hz, t ranaf orma-se em S com CFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J - 6,76 Hz) ; 3,8 (2H, t, J - 6.76 Hz) : 4.65 (1H, t, J - 6,76 Hz, permutável com CFgCOOD) i 7,06 (4H, s) ; 7,1 - 7,4 (2H, m) ; 7,7 - 8,0 (2H, m) |
46 | °*CHj | C22H29NO4S (403, 637) | 139,6-141,6 (acetato de etilo- | 1,26 - 1,76 (8H, m) ; 1,65 (1H, s, permutáv.i co» CFgCOOD); 2,5 (2H, s); 2,6 (2H, d, J » 6,76 Hz, t ranaf o rma-ae em s com CFgCOOD) ; 2,76 (2H, t, J - 6,76 Hz) ; 3,76 (2H, t, J - 6,76 Hz) ; 3,8 (3H, s) ; 4,3 (1H, m, permutável com .CFgCOOD) ; 6,75 - 7,1.(2H, m) ; 7,0 (4H, s) ; 7,65 - 7,8 (2H, m) |
47 | O CH, | C25H30N2°3S (438, 686) | 140 - 142 [aoetato de etilohexano ) | 1,25 - 1,75 (8H, m) ; 1,5 (1H, s, permutável com CFgCOOD) ; 2,46 - 3,0 (9H, m) ; 3,8 (2H, l, J “ 6,76 Hz) ; 6,3 (1H, rn, permutável com CFgCOOD) ; 7,0 (4H, m); 7,3 - 8,4 (4H, m) ; 8,8 (1H, m) |
48 | é· | C19H25NO3S2 (379, 633) | 119-121 [acetato de etilo- hexano ) | 1,26 - 1,76 (8H, m) ; 1,66 (1H, s, permutável «“«CFgCOOD) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 (2H, d. J 6,75 Hz, i t ranaf orma-se em S com CFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 3.8 (2H, t, J - 6,76 Hz) ; 4,5 (1H, l, J “ 6,76 Hz, ι permutável coai CFgCOOD) ; 6.8 - 7,25 (5H, m) ; 7,4 - 7,66 (2H, m) |
a Análiae centaaimal ; Q, H, F, N, S ± 0,19 Sauf βΧβΠψΙβ 48, S ± 0,5
Quadro fe
Ex. N· | R1 | P *u la . a b : n | F CC) | RMN («S.CDClg) |
49 | 4 Cl | C19H24C1NO3S2 (413, 978) | 98 - 100 (acetato de etilo- hexano) | 1,25 1,75 (8H, m) ; 1,5 (IH, s, permutável com D2O) ; 2,6 (2H, s) ; 2,75 (2H, d, J - 6,75 Ha) ; 2,8 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 3,8 (2H, t, J - 6,76 Hz) ; 4,4 (IH, t, J - 6,75 Hz) ; 6,76 - 6,9 (IH, m) ; 7,0 (4H, m) ; 7,1 - 7,35 (IH, m) |
50 | (Χ*ΝΗ | C18H25N3°3S (363,476) | 182 - 184 (etanol- àgua) | (DMSO d6) : 1,1 - 1,75 (8H, m) ; 2.4 - 2,85 (6H, m) ; 3,25 - 3,76 (2H, t, J - 6,75 Hz) ; 4,3-4,7 (IH, rn, permutável com CFgCOOD); 6,9 (4H, s) ; 7,3 (IH, t, J - 6,75 Hz, permutável com CFgCOOD) J 7,66 (IH, s) ; 7,8 (IH, s) ; 12,6 (IH, m, permutável com CFgCOOD) |
51 | é° | ÓLeO | 1,25 - 1,8 (9H, rn, · que IH permutável com D20) ; 2,6 (2H, s) ; 2,66 - 3,0 (4H, m) ; 3,8 (2H, t, J - 6,76 Hz) ; 4,6 (IH, m) ; 6.3 - 6,6 (IH, m) ; 6,8 - 7,25 (5H, m) ; 7.4 - 7,66 (IH, m) |
Anállee centesimal ; C, H, CI, N, S ± 0,26 exemplo 50, C = - 0,44 : EXEMPLOS 52 a 70
Os compostos dos exemplos 52 a 70 :
Acido 4-/ / 1—/ / / (3-clorofenil)sulfonil/amino/_/metil/cicloipentil/-metil/benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ / /_ (4-bromofenil)sulfonil/amino//metil/ciclopert Itil_/-metil_/benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-iodofenil)sulfonil/amino/ _/metil/cicbper. jtil_/-metil_/benzenoacético |
Acido 4-/ / 1—/ / / (4-trifluorometilfenil)sulfonil_/amino_/_/ · metil_/-ciclopentil_/metil_/benzenoacético
Acido 4-/ / 1—/ / / (3-trifluorometilfenil)sulfonil/amino/_/metil/-ciclopentil/metil/benzenoacético <
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-cianofenil)sulfonil/amino/_/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ / / / (3-nitrometilfenil)sulfonil/amino//metil/J ciclopentil/metil/benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ / / / (2,4-diclorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ / / / 4-(1-metiletil)fenil/sulfonil/amino//metil/ ciclopentil/metil/benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ /_ L L 4-(1,1-dimetiletil)fenil/sulfonil/amino/_/ metil/-ciclopentil/metil/benzenoacêtico
Acido 4-/ / 1-/ / / / 4-acetilfenil)sulfonil/amino//metil/ciclopentil/metil/benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ / / / 4-metilsulfonilfenil)sulfonil/amino/_/metil _/ciclopentil/metil/benzenoacêtico
Acido 4-/ / 1-/ / / / (4-trifluorometoxifenil)sulfonil/amino/_/ metil/ciclopentil/metil/benzenoacêtico
Acido 4-/ / 1-/ L L L (4-metoxifenil)sulfonil/amino/_/metil/ciclc pentil/metil/benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ /_/_/_ (3-metilquinol-8-il) sulfonil/amino//metil/ ciclopentil/metil/benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ / / / (tien-2-il)sulfonil/amino//metil/ciclopentil/metil/-benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ L L L (5-clorotien-2-il)sulfonil/amino//metil/ci clopentil/metil/benzenoacético
Acido 4-/-/ 1-/ Z Z Z (imidazol-4-il)sulfonil/amino/_/metil/ciclopentil/-metil/t>enzenoacético '
Acido 4-/~/ l“/_Z Z (fur-2-il) sulfonil/amino/_7roetil/ciclopentil/F metil/-benzenoacético, !
foram preparados de acordo com o exemplo 25 g, e as suas caracte) rísticas são dadas nos quadros lia a lie: )
□a
QuacI ro
Ex. Ν’ | R1 | Fórmula , . Λ bruta | F CC) | RMN (6,acetona<1θ) |
52 | άα | C21H24C1NO4S (421, 939) | 121,8-121,9 (acetato de etilo- hexano ) | 1,36 - 1,76 (8H, m) ; 2,7 (2H, s) ; 2,8 (2H, d, J 6,76 Hz, traneforma-ee em S com CFgCOOD) ; 3,6 (2H, ») ; 6,46 (1H, t, J 6,76 Hz, permutável com 'CFgCOOD) ; 7,1 (4H, s) ; 7,6 - 7,9 (4H, ra) ; 10,46 (1H, s larga,permutável com . CF COOD) 3 |
63 | Br | C21H24BrNO4S (466, 39) | 149-150 (acetato de etilo- heptano) | 1,35 - 1,76 (8H, m) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J » 6,75 Hz, traneforma-ae em S com CFgCOOD) ; 3,6 (2H, s) ; 6,35 (1H, t, J “ 6,75 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 7,05 (4H, s) ; 7,7 (4H, s) ; 10,4 (1H, S i larga, permutável com CFgCOOD) |
64 | Φ I | C21H241NO4S (613, 40) | 148 - 151 (tolueno) | (DMSO d0) : 1,15 - 1,7 (8H, m) ; 2,3 - 2,7 (4H, ra) ; 3,45 (2H, s) ; 4,06 (1H, m, permutável com CFgCOOD) ; 7,0 (4H, s) ; 7,4 - 7,7 (3H, Π!, ·« que lH peraaitável eom CFgCOOD) ; 7,8 - 8,0 (2H, ra) |
55 | Φ CF, | ^22^24^3^^45 (456, 491) | 138-140 (acetato de etllo- heptano) | 1,25 - 1,85 (8H, m) ; 2,7 (2H, s) ; 2,8 (2H, d, J » 6,76 Hz, .traneforma-ee era S cem CFgCOOD) ; 3,55 (2H, s) ; 6,5 (1H, t, J » 6,75 Hz, permutável com' CFgCOOD) ; 7,1 (4H, s) ; 7,5 - 8,26 (5H, m, > · que ih permutável com CF.COOD) 3 |
a Aníli.. c.nt..in«.i C. H. Br. Cl. F. I, N, S ± 0,35 »“lv° ·»-ρΐ· : 52 et 53, S = + 0,39 et S = + 0.54
Quadro jjfc
Ex. N· | R. | FÓ rmu la bruta a | F CC) | , RMN (í, acetonadg) |
56 | ó.c„ | C22H24F3NO4S (465, 491) | 100 · 101 (acetatP de etilo- heptano) | 1,35 - 1,75 (8H, m) ; 2,7 (2H, s) ; 2,8 (2H, d, J 6,75 Hz, traneforma-ee em S com CFgCOOD) ; 3,56 (2H, s) ; 6,6 (1H, t, J - 6,75 HZ, pormutível com CFgCOOD) ; 7,1 (4H, s) ; 7,75 - 8,25 (4H, m) ; 10,0 (1H, s larga,permutável com CF-COOD) tf |
57 | Φ CN | C22H24N2°4S ♦ 1/4 H2O (417, 012) | 155 - 158 (acetato do etilo- hexano) | (CDClg + DMSO άθ) : 1,1 - 1,75 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,6 (2H, d, J - 6,75 Hz, traneforma-ee em s com CFgCOOD) ; 3,6 (2H, s) ; 6,0 - 7,4 (5H, m, em que 1H permutável com CFgCOOD) ; 7,5 - 8,2 (4H, m) ; 10,65 (1H, s larga,permutável com CF-COOD) tf |
58 | ά„, | C21H24N2°6S + 1/2 H20 (441,50) | 123 - 128 (tolueno) | (DMSO dg) : 1,1 - 1,7 (8H, m) ; 2,4 - 2,7 (5H, ΓΠ, em que 1H permutável com CFgCOOD) ; 3,46 (2H, s) ; 7,0 (4H. s) ; 7»5-8»7(6H,mfem que 2H permutável com ’ CFgCOOD) |
59 | Cl | C21H23C,2NO4S (45Θ, 384) | 138 - 140 (acetato de etilo) | (CDClg) : 1,0 - 1,76 (8H, m) ; 2,5 (2H, s) ; 2,5 (2H, d, J » 6,76 HZ, transforma—se em S com CFgCOOD) ; 3,5 (2H, s) ; 4,95 (1H, i, J “ 6,76 Hz, permutável com CFgCOOD) ; ! 7,0 (4H, s) ; 7,1 - 7,6 (2H, m) ; 7,65 · 7,95 (1H, m) ; 8,9 (1H, S larga,permutável com CFgCOOD) |
Análise centesimal ! C, H, Cl, F, N, S ± 0,27 ssívo exemplo 58, S - - 0,43
Quad ro nc
Ex. Ν’ | R1 | Fo rmu La bruta a | F (’C) | RMN (S, acetonadg) |
60 | Φ C^ CH, | C24H31NO4S (429,575) | 141-144 (tolueno) | (DMSO d6) : 1,1 (6H, d, J - 6,75 Hz) ; 1,0 - 1,65 (8H, m) ; 2,3 - 2,7 (4H, m) ; 2,9 (1H, dq, J - 6,75 Hz) ; 3,4 (2H, s) ; 4,2 (1H, m, permutável com CFGCOOD) ί 7,0 (4H, s) ; 7,3 - 7,66 (2H, m) ; 7,6 - 7,9 (2H, m) ; 12,2 (1H, S larga,permutável com CFgCOOD) |
61 | $ HjC CH, CH, | C25H33NO4S (443, 602) | 141-143 (acetato de etilo- hexano ) | (CDCIg) : 1,3 (9H, s) ; 1,0 - 1,75 (8H, m) ; 2,36 - 2,8 (4H, m) ; 3,4 (2H, s) ; 7,0 (4H, s) 7,3 - 7,8 (5H, m, 0m que 1H permutável com CFgCOOD) ; 12,1 (1H, s large, permutável com CFgCOOD) |
62 | O^CH, | C23H27NO5S * 0,3 H2O (434,94) | 157,5 - 158 (acetato de etilo- hexano ) | (CDCIg + DMSO dg) : 1,0 - 1,7 (8H, m) ; 2,4 - 2,85 (7H, m) ; 3,5 (2H, s) ; 6,6 (1H, m, permutável com CFgCOOD) ; 7,0 (4H, s) ; 7,7 - 8,2 (4H, m) ; 8,9 (1H, s larga, permutável com CFgCOOD) |
63 | Φ O:S:O CH, | C22H27NO6S2 (465, 59) | 176 - 177,5 (acetato de etilo) | (CDCIg + DMSO dg) : 1,1 - 1,7 (8H, m) ; 2,4 - 2,75 (6H, ra, em que 1H permutável com CFgCOOD) ; 3,1 (3H, s) ; 3,45 (2H, s) ; 7,0 (4H, a) ; 7,3 (1H, S larga,permutável oom CFgCOOD) ; 8,0 (4H, s) |
Análise centesimal C» Η, N, S í 0,29
Quacj ro Ud
Εχ. Ν’ | R1 | FÓrmu La b ru t a a | F CC) | RMN (£,acetonadg) |
64 | Φ 0. CF, | C22H24F3NO5S (471, 49) | 109 - 113 (acetato de etilo -pentano) | 1,25-1,75 (8H, m) ; 2,65 (2H, s) ; 2,8 (2H, d, J 6,75 Hz, t raneforma-so em S com CFgCOOD) ; 3,56 (2H, s) ; 6,4 (ÍH, t, J « 6,75 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 7,1 (4H, s) ; 7,3 - 7,6 (2H, m) ; 7,8 - 8,1 (2H, rn) ; 9,95 (ÍH, 3 larga, permutável CFgCOOD) |
65 | °'CH, | C22H27NO5S (417, 53) | 149-152 (acetato de etilo- hexano) | 1,25 - 1,7 (8H, m) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J “ 6,75 Hz, traneforma-ae em S com CFgCOOD) ; 3,6 (2H, s) ; 3,8 (3H, s) ; 6,1 (ÍH, t, J » 6,75 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 6,8 - 7,2 (2H, m) ; 7,0 (4H, s) ; 7,6 - 7,9 (2H, m) ; 9,5 (ÍH, s larga, permutável com CFjCOOD) |
66 | O CH, | C25H28N2°4S + 1/4 H2O (457,07) | 219 - 221 (DMF- < . etanol) | (DMSO dg) : 1,2 - 1,7 (8H, m) ; 2,4 - 2,8 (7H, m) ; 3,6 (2H, s) ; 7,0 (4H, s) ; 7,4 - 8,4 (5H, m, em que 1K permutável com CF3COOD) ; 8,95 (ÍH, m) ; 12,2 (1H, 9 larga, permutável com CFgCOOD) |
67 | ό | C19H23NO4S2 (393, 516) | 138 - 140 acetato de etilo- hexano) | (DMSO d6) : 1,0-1,7 (8H, m) ; 2,4 - 2,85 (5H m, em que permutável com CFgCOOD) ; 3,46 (2H, a) ; 6,75 - 7,2 (4H, m) ; 7,4 - 8,0 (3H, m) ; 12,2 (ÍH, 3 larga, permutável com CFjjCOOD) |
Análise centesimal · ζξ f-J. F, N, S ± 0,32
-. 92
Quad ro-jj-θ
Ex. Ν* | R1 | Formule brutea | F CC) | RMN (<5,acetonadg) |
68 | à Cl | CjgHzzClNO^Sg (427, 961) | 136 - 138 (acetato de etilo» hexano) | (DMSO άθ) : 1,25 - 1,76 (8H, m) ; 2,6 - 2,75 (4H, m) ; 3,46 (2H, s) ; 7,0 (4H, s) ; 7,15 (IH. d, J - 4,1 Hz) ; 7,4 (IH, d, J - 4,1 Hz) ; 7,9 (IH, t, J - 6,75 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 12,06 (1H, S, permutável com CFgCOOD) |
69 | fx NH N=^ | C18H23N3°4S (377, 469) | 176-178 (acetato de etilo- hexano ) | (DMSO dg) : 1,2 - 1,6 (8H, m) ; 2,4 - 2,7 (4H, m) ; 3,1 - 3,4 (IH, m, permutável com CFgCOOD) ; 3,46 (2H, s) ; 7,0 (4H, s) ; 7,45 7,9 (3H, m, em qu ni permutável com CFgCOOD) ; 12,2 (IH, S larga, permutável oo« CFgCOOD) |
70 | ά | C19H23NO5S (377, 456) | 116 (acetato de etilo- hexano ) | (DMSO dg) : 1,0 - 1,76 (8H, m) ; 2,3 - 2,85 (5H, m, em que IH permutável com CFgCOOD) ; 3,6 (2H, s) ; 6,6 - 6,7 (IH, m) ; 7,0 (4H, s) ; 7,75 - 8,1 (2H, m) ; 12,05 (IH, s larga , permutava 1 com CFgCOOD) |
Análise centesimal ) C, H, Cl, N, S ± 0,26
Exemplo 71
Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-hidroxifenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen til/-metil/-benzenoacético
Adicionam-se gota a gota a uma solução de 3,6g (8,6 mmoles) do composto preparado no exemplo 65, em 40 ml de 1,2-dicloroetano em azoto, 10,7 g (34,2 mmoles) do complexo de tribrometo de borodimetilenxofre e 40 ml de 1,2-dicloroetano. La va-se a mistura reaccional a refluxo durante 10 horas. Adicionam -se 10 g (32 mmoles) do complexo de tribrometo de boro-dimetilenxofre, e leva-se novamente a refluxo durante 7 horas. Após arre; fecimento, deita-se a mistura reaccional em gelo + ãgua, e extrai -se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica numa solução de NaHCO^, que foi em seguida acidificada com HCl, depois extraída com CH2C12. Seca-se a fase orgânica com NaSO^ e concentra-se. Pu rifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica * numa mistura de diclorometano-metanol (98:2 a 95:5), depois recristaliza-se numa mistura de acetato de etilo-tolueno e depois em acetato de etilo para se obterem 0,25 g (Rdto = 4,3 %) de um
pó branco em pedaços. Análise centesimal : C | F = 132-5°C | ||
21H25NO5S (M = 4 H% N% | 03,492) | ||
C% | S% | ||
Calculada | 62,51 | 6,25 3,47 | 7,95 |
Determinada | 62,47 | 6,20 3,38 | 8,05 |
I.V. (KBr) : | -1 | -1 | |
v (NH) = | 3280 cm ; (C=O) | = 1680 cm ; (SO2) = 1305 | |
-1 | 1 | ||
cm ; (SO2) = | = 1145 cm | ||
R.M.N. (DMSO | d6> = 5 = ítãvel com | 1,1-1,6 (8H, | m) ; 2,3 - 2,7 (4H, m); 3,1 |
(1H, m, permt | CF3COOD); 3,45 | (2H, s); 4,0 (1H, s large, |
permutável com CF^COOD); 6,7 - 7,2 (4H, m); 7,4 - 7,65 (4H, m); 11,0 (/1H, s large, permutável com CF^COOD).
Exemplo 72
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopropil/-metil/benzenoacético
a) 1-(Fenilmetil)ciclopropanocarbonitrilo
Adicionam-se gota a gota a uma mistura em azoto de 26,3 g (260 mmoles) de diisopropilamina e de 300 ml de te-í trahidrofurano arrefecida a -75°C, 125 ml (200 mmoles) de n-butil-lítio em solução 1,6 M em hexano, depois 13,4 g (200 mmoles) de ciclopropanocarbonitrilo comercial e finalmente 25,3 g (200 mmoles) de cloreto de benzilo. Agita-se a mistura reaccional du-j rante 2 horas a -70°C depois 2 dias a 20°C. Adicionam-se 4 ml dei ãgua antes de se lavar a mistura reaccional em ãgua saturada com NaCl. Seca-se a fase orgânica com Na2SO4 e concentra-se para se obter um líquido escuro, que se purifica por destilação. Obtêm-se 16,8 g (Rdto = 53,5 %) de um líquido incolor. Eb^ = 140-8°C< Uma nova destilação produz um líquido incolor. EbQ 3 = 64-8°C. '
Análise centesimal :
C%
Calculada 84,04
Determinada 83,98 I.V. (film) : v (C=N) R.M.N. (CDC13) : S =
cnHnN | (M = 157,215) |
H% | N% |
7,05 | 8,91 |
7,04 | 8,96 |
-1 | |
= 2230 | cm |
0,7 - 1, | 0 (2H, m); 1,1 |
1,4 (2H, m); 2,7 (2H, s); 7,2 (5H, s).
b) / 1-(Fenilmetil)ciclopropil/metanamina
Obtida procedendo como no exemplo 15a a partir de 98 g (623 mmoles) do composto preparado no exemplo 72a, 28,4g (740 mmoles) de LiAlH^ em 800 ml de éter. Apõs destilação, obtêm
-se 82,3 g (Rdto = 81,9%) de um líquido incolor. Eb~ _ = 75°C o UJ (Ebp 3 = 62 C, segundo Bumgardner C.L, J. Org. Chem. (1964) 29, 767-8).
Análise centesimal : cnHi5N (M = 161/246)
C% | H% | N% | |
Calculada | 81,94 | 9,38 | 8,69 |
Determinada | 82,05 | 9,61 | 8,45 -1 |
LV. (filme) | : v (NH2) | = 3360 | cm |
R‘M.N. (CDC13) : s = 0,25 - 0,5 (4H, m); 1,0 (2H, s larga, permutável com D2O); 2,4 (2H, s); 2,65 ((2H, s); 7,2 (5H, s).
c) 4-Cloro-N-/ / 1-(fenilmetil)ciclopropil/metil/-benzenossulfo namida
Obtida procedendo como no exemplo lc a partir ide 80,3 g (498 mmoles) do composto preparado no exemplo 72b, 60,9 g (598 mmoles) de trietilamina, 105 g (497 mmoles) de cloreto de
4-clorobenzenossulfonilo em 875 ml de diclorometano. Apõs recris^ italização numa mistura de acetato de etilo-hexano, obtêm-se 145,
,8 g (Rdto = | 87 | ,2 %) | de um pó | branco. | F = 105,7 - 6,4°C. | |
Anãlise centesimal : | c17h18cino2s (M = | 335,848) | ||||
C% | H% | CI% | N% | S% | ||
Calculada | 60,80 | 5,40 | 10,56 | 4,17 | 9,55 | |
Determinada | 61,10 | 5,53 | 10,72 | 4,34 | 9,36 | |
1 | 1 | |||||
I.V. (KBr) : -1 | V | (NH) | = 3220 cm | ; (SO2) | = 1315 cm | ; (SO2) = 1145 |
cm | ||||||
R.M.N. (CDC1 | 3J | : s = | 0,3 - 0,6 | (4H, m) | ; 2,6 (2H, | s); 2,7 (2H, d, |
J = 6Hz, que se transforma em singleto com CFGCOOD); 4,9 (1H, t, J = 6Hz, permutável com CFGCOOD); 6,9 - 7,3 (5H, m); 7,3 - 7,5 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m).
d) N-/ / 1-/ (4-acetilfenil)metil/ciclopropil/metil/-4-cloroben zenossulfonamida
Obtida procedendo como no exemplo 17b a partir de 10 g (29,7 mmoles) do composto preparado no exemplo 72c, 3,0g de cloreto de acetilo (38,4 mmoles) e 19,8 g (148,5 mmoles) de cloreto de alumínio em 200 ml de diclorometano. Apõs purificação com cromatografia em gel de sílica numa mistura de acetato de etilo-hexano, obtêm-se 3 g (Rdto = 23,2%) de um sólido pastoso
I.V. (KBr) : v (NH) = 3280 cm1; (C=O) = 1870 cm1; (S0o) = 1155
-1 2 cm
R-M.N. (CDC13):s =0-0,1 (4H, m); 2,6 (3H, s); 2,65 - 2,8 (4H, m); 4,7 (1H, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD); 6,7 - 8,0 (8H, m).
θ) 4-/ / 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopropil /metil/-benzenoacetato de metilo
Obtido procedendo como no exemplo 5e a partir de 3 g (7,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 72d, 3,6 ml de metanol, 6,7 g (47,6 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro, 5,3 g (11,9 mmoles) de tetraacetato de chumbo em 52 ml de diclorometano. Após cromatografia em gel de sílica numa mistura
.. _ JL_ ntnrí^;
ide hexano-acetato de etilo, obtêm-se 1,5 g (Rdto = 43,7%) de um sólido branco. F = 97,2 - 9,6°C. i
I.V. (KBr) : (NH) = 3260 cm1; (C=O) = 1710 cm1; (SC>2) = 1315 cm1; (SO ) = 1155 cm1.
R.M.N. (CDC13): s = 0,25 - 0,5 (4H,m); 2,5 (2H, s); 2,7 (2H, d, j ’ÍJ = 6 Hz, que se transforma em singleto com CF3COOD) ; 3,65 (3H, ί j s); 4,65 (ÍH, t, J = 6 Hz, permutável com CF3COOD); 6,75 - 7,2 ! (4H, m); 7,25 - 7,5 (2H, m); 7,5 - 7,8 (2H, m).
I f) Acido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopropil/metil/-benzenoacético i
Leva-se a refluxo durante 1,5 horas uma mistuj ra de 1,4 g (3,4 mmoles) do éster preparado no exemplo 72e, 22ml de metanol, 0,38 g (9,5 mmoles) de soda em pastilhas e 22ml de i água. Após arrefecimento, concentra-se à secura e retoma-se em j água, lava-se com éter e acidifica-se a fase aquosa com HCl. La-< j va-se o precipitado branco formado em ãgua, depois seca-se em j vazio a 80°C. Purifica-se o sólido obtido por recristalização numa mistura de acetato de etilo-hexano para se obterem 0,7 g (Rdto = 51,8%) de um pó branco.
F = 160,3 - 2,4°C.
Análise centésimal: C^gH^CINO^S (M = 393,885)
C% H% | CI% | N% | S% | ||
Calculada | 57,94 5,12 | 9,00 | 3,56 | 8,14 | |
Determinada | 58,07 4,96 | 8,74 | 3,69 | 7,74 | |
I.V. (KBr) : | v (NH) = 3250 cm | S (C=O) | = 1695 | cm 1; (SO„) | = 1315 |
-1 | „ -1 | 2 | |||
cm ; (S02) | = 1145 cm | ||||
R.M.N. (acetona d,): s = 0,4 0 | 0,6 (4H, | m) ; 2 | ,65 (2H, s); | 2,75 |
(2H,d, J = 6 Hz, que se transforma em singleto com CF3COOD); 3,6 (2H,s); 6,55 (ÍH, t, J = 6 Hz, permutável com CF3COOD); 6,9 - 7,2 (4H, m); 7,4 - 7,9 (4H, m); 10,5 (ÍH, s larga, permutável com Cf3COOD).
Exemplo 7 3
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/cicloheptil/ metil/-benzenoacético
;a) 1-(Fenilmetil)cicloheptanocarbonitrilo
Obtida procedendo como no exemplo 27b a partir de 195 mmoles de diisopropilamina de lítio (25,6 g (252,9 mmoles ) de diisopropilamina tratadas com 122 ml (195 mmoles) de n-bujtil-lítio 1,6M em hexano) em 300 ml de tetrahidrofurano seco, g (195 mmoles) de cicloheptanocarbonitrilo comercial e 24,6 g (195 mmoles) de cloreto de benzilo. Após destilação, obtêm-se 23,2 g (Rdto = 55,8%) de um líquido amarelo viscoso. Eb., = 190!-7°c.
i _ -, i I.V. (filme) : v (C=N) = 2225 cm i R.M.N. (CDC13): s = 1,25 - 2,25 (12H, m); 2,75 (2H, s); 7,2 (5H, s) .
b) 1-/ (4-acetilfenil)metil/cicloheptanocarbonitrilo
Obtida procedendo como no exemplo 32a a partir de 23 g (127,8 mmoles) do composto preparado no exemplo 73a, 17g (216,5 mmoles) de cloreto de acetilo e 43,1 g (323,2 mmoles) de cloreto de alumínio em 500 ml de diclorometano. Após destilação, obtêm-se 17,5 g (Rdto = 63,6%) de um óleo muito espesso amarelo pálido. Ebn cc = 178°C.
0,33
I.V. (filme) : v (C=N) = 2220 cm (C=O) = 1670 cm
R.M.N. (CDC13): s = 1,25 - 2,25 (12H, m); 2,5 (3H, s); 2,8 (2H, s); 7,15-7,5 (2H, m); 7,7 - 8,0 (2H, m).
c) 1-/ / 4-(2,5,5-Trimetll-l,3-dioxan-2-il)fenil/metil/ciclohep tano-carbonitrilo
Leva-se a refluxo durante 8 horas uma mistura de 5 g (19,6 mmoles) do composto preparado no exemplo 73b, 3,3 g (31,7 mmoles) de 2,2,-dimetil-1,3-propanodiol, 0,1 g (0,6 mmoles do ãcido paratoluenossulfõnico e 20ml de tolueno, num balão contendo um separador de Dean-Stark permitindo eliminar a ãgua formada no decurso da reacção. Após concentração ã secura, retoma-se a mistura reaccional em CH2C12, lava-se com H20 e seca-se em Na2SO4· Após concentração obtêm-se 5,6 g (Rdto = 83,8%) de umj óleo castanho claro, que cristaliza lentamente e ê utilizado semi purificação adicional.
I.V. (filme) : v (C=N) = 2225 cm1.
R.M.N. (CDC13): s = 0,6 (3H, s); 1,25 (3H, s); 1,5 ( (3H, s) ;
; 1,4 - 2,4 (12H, m); 2,8 (2H, s); 7,3 (4H, s).
d) _1~/ / 4-(2,5,-Trimetil-l,3-dioxan-2-il)fenil/metil/ciclohep98
·>««>»»,
tanometanamina
Obtida procedendo como no exemplo 15a a partiri de 5,5, g (16,1 mmoles) do composto preparado no exemplo 73c,
0,73 g (19,2 mmoles) de LiAlH^ em 70 ml de éter anidro. Obtêm-se 4,9 g (Rdto = 88,1%) de um óleo alaranjado utilizado sem purificação adicional. i
I.V. (filme) : v (NH^) = 3360 cm 1. i
R.M.N. (CDC13) : s = 0,6 (3H, s); 1,3 (3H, s) ; 1,2-1,9 (17H, m, ί em que 2H é permutável com D2O); 2,4 (2H, s); 2,6 (2H, s); 3,4 j (4H, s); 6,9 - 7,6 (4H, m).
e) 4-Cloro-N-/ / 1-/ / 4-(2,5,5-trimetil-l,3-dioxan-2-fenil/metil/-cicloheptil/metil/benzenossulfonamida
Obtida procedendo como no exemplo lc a partir ί de 4,8, g (13,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 73d, j 1,7 g (16,8 mmoles) de trietilamina, 2,9 g (13,7 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 25 ml de diclorometano seco. Após agitação durante 23 horas à temperatura ambiente tratamento habitual e purificação por cromatografia de gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo-hexano, obtêm-se 4,4 g (Rdto = =61,7%) de um sólido viscoso.
I.v. (KBr) : v (NH) = 3270 cm1; (SO„) = 1320 cm1; (SO-) = 1155
-1 2 2 cm
R.M.N. (CDC13): s = 0,8 (3H, s); 1,2 (3H, s); 1,1 - 1,8 (15H, m) ; 2,5 (2H, s); 2,6 (2H, d, J = 6,75 Hz, que se transforma em sin gleto com CF3COOD); 3,3 (4H, s); 4,3 (1H, t, J = 6,75 Hz, permutável com CFjCOOD); 6,8 - 7,9 (8H, m).
f) N-/ / 1-/ (4-Acetilfenil)metil/cicloheptil/metil/-4-cloroben zenossulfonamida.
Leva-se a refluxo durante 4 horas uma mistura de 1 g (1,9 mmoles) do composto preparado no Exemplo 73e, 1,5 ml de HC1 10,7 N, 0,9 mol de água e 5 ml de Ísopropanol. Após arrefecimento e concentração à secura, coloca-se o resíduo em água e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica em Na^O^ e concentra-se e purifica-se por cromatografia em gel de sílica nu ma mistura de acetato de etilo-hexano (5:1) para se obterem 0,6 g (Rdto : 72,3%) de um sólido branco pastoso.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3270 cm1; (C=O) = 1660 cm”1; (SO2) = 1315
cm-1; (S02) = 1175 cm1.
R.M.N. (CDC13): s = 1,0 - 1,6 (12H, m); 2,5 (3H, s); 2,6 (2H, s) ; 2,65 (2H, d, J = 6,75 Hz, que se transforma em singleto com CF3COOD); 4,9 (IH, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD); 7,07,25 (2H, m); 7,3 - 7,6 (2H, m); 7,65 - 7,9 (4H, m).
g) 4-/ / 1-/ / / (4-(Clorofenil)sulfonil/amino/metil/cicloheptil/-metil/benzenoacetato de metilo j
Obtido procedendo como no exemplo 5e a partir ί de 2,2 g (5,1 mmoles) do composto preparado no exemplo 73f, 2,3 | ml de metanol, 4,3 g (30 mmoles) de eterato de trifluoreto de bo ro, 3,4 g (7,7 mmoles) de tetraacetato de chumbo em 50 ml de diclorometano. Obtêm-se 2,2 g (Rdto =93,6%) de um sólido branco utilizado sem purificação adicional. F = 158,1 - 60,9°C.
I.v. (KBr) : v (NH) = 3250 cm1; (C=O) = 1705 cm1; (SO„) = 1345
-1 -1 2 cm ; (SO ) = 1155 cm .
R.M.N. (CDC1 ): s = 1,2 - 1,8 (12H, m); 2,5 (2H, s); 2,7 (2H, d j J í
J = 6,75 Hz, que se transforma em singleto com CF3COOD); 3,6 (2H s); 3,7 (3H, s); 4,45 (IH, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COO D); 6,8 - 7,3 (4H, m); 7,35 - 7,6 (2H, m); 7,65 - 7,9 (2H, m).
h) Acido 4-/ / 1-/ / / (4-(clorofenil)sulfonil/amino/metil/cicloheptil/-metil/benzenoacético
Obtido procedendo como no exemplo 72f a partir de 2 g (4,3 mmoles) do composto preparado no exemplo 73g, 28 ml de metanol, 0,48 g (12 mmoles) de soda cáustica em pastilhas e 28 ml de água. Após 2 recristalizações numa mistura de acetato de etilo-hexano, pbtêm-se 0,3 g (Rdto = 15,5%) de um pó branco.
F = 127,8 - 9,6°C.
Análise centesimal; C^H^CINO^S (M = 449,992)
C% | H% | CI% | N% S% | |
Calculada | 61,39 | 6,27 | 7,88 | 3,11 7,12 |
Determinada | 61,70 | 6,27 | 7,94 | 3,16 6,98 |
I.V. (KBr) : cm1; (SOn) | v (NH) = = 1150 cm | 3210 cm1; (C=O) •1 | = 1690 cm 1; |
1315
R.M.N. (acetona dA): s = 1,25 - 1,6 (12H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 o (2H, d, J = 6,75 Hz, que se transforma em singleto com CF3COOD); 3,55 (2H, s); 6,3 (IH, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD);
100
- · ' cíhi» xjfg; ratesoa Uiu-fL
-------- _ ^
7,1 (4H, s); 7,4 - 7,9 (4H, m) ; 10,25 (1H, s larga, permutável com Cf^COOD).
Exemplo 74
4-Cloro-N-/ / 1-/ / 4-/ 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil/fenil/metil/ ciclopentil/metil/-benzenossulfonamida
a) Cloreto do ácido 4-/ / 1-/ / / (4-(clorofenil)sulfonil/amino/metil/cicloheptil/metil/benzenoacético
Leva-se a refluxo durante 4 horas uma mistura do composto preparado no exemplo 19 e 71 ml (2360 mmoles) de cio reto de tionilo. Após arrefecimento e concentração, lava-se o só lido amarelo obtido com heptano e depois escorre-se para se obterem 17,0 g (Rdto =95,3%) de um sólido amarelo utilizado sem purificação adicional. F = 90 - 5°C.
l. V. (KBr) : v (NH) = 3270 cm1; (C=O) = 1775 cm1; (SO-) = 1325
-1 -1 2 cmcm ; (SO2) = 1155 cm
R.M.N. (CDC13); s = 1,15 - 1,9 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,6-2,9 (2H m, que se transforma em singleto com CF3COOD); 4,1 (2H, s); 4,8 (1H, m, permutável com CF3COOD); 7,1 (4H, s); 7,3 - 7,6 (2H, m); 7,65 - 8,0 (2H, m).
b) 4-Cloro-N-/ / 1-/ / 4-/ 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil/fenil/ metil/-ciclopentil/metil/-benzenossulfonamida
Adiciona-se gota a gota uma solução de 2,7 g (6,1 mmoles) do composto preparado no exemplo 74a em 27 ml de di clorometano, a uma solução constituida por 1,6 g (18,3 mmmoles) de morfolina e de 160 ml de diclorometano. Após se ter agitado durante 22 horas à temperatura ambiente, deita-se a mistura reac cional numa mistura de água-HCl e extrai-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com ãgua e seca-se com Na^O^ e concentra-se em vazio. Recristaliza-se o resíduo numa mistura de aceta to de etilo-hexano para se obterem 0,7 g (Rdto = 23,3%) de um só lido branco. F = 157 - 9°C.
Análise centesimal:
C25H31CIN2°4S (M = 491'046>
101
C% H% | CI% | N% | S% | |
Calculada | 61,15 6,36 | 7,22 | 5,70 | 6,53 |
Determinada | 61,35 6,50 | 7,25 | 5,79 | 6,90 |
I.V. (KBr) : | v (NH) = 3160 cm | ; (C=O) = 1630 | cm1; (SO.) =1325 | |
cm (SO2) | = 1160 cm-1. | z | ||
R.M.N. (CDC1 | ): s = 1,15 - 1,75 | (8H, | m) ; 2,55 | (2H, s); 2,65 (2H |
d, J = 6,75 | Hz, que se transforma em | singleto | com CF COOD);3,25 | |
- 3,75 (10H, | m); 4,5 (1H, t, J | = 6,75 | Hz, permutável com CF.COO | |
D); 7,0 (4H, | s) ; 7,25 (2H, m); | 7,6 - | 7,8 (2H, | m) . |
Exemplo 75
4-/ / 1-/ / / (4-Clorofenil) sulfonil/amino/metil/ciclopentil/me-1 til/-benzenoacetamida
Agita-se durante 3 dias à temperatura ambiente uma mistura de 3,1 g (7,1 mmoles) de cloreto do ãcido preparado no exemplo 74a e 70 ml de uma solução aquosa de amoníaco a 22% (d=0,91). Filtra-se o precipitado formado, lava-se com água e [ seca-se a 50°C. Apõs 2 recristalizações em acetato de etilo, ob-* — o 1 tem-se 1,0 g (Rdto = 33,3%) de um solido branco. F = 151 - 3 C. j
Análise centesimal: C^H^CIN^O^S (M = 420,95) | ||||||
C% | H% | CI% | N% | S% | ||
Calculada | 59,92 | 5,99 | 8,42 | 6,65 | 7,62 | |
Determinada | 59,62 | 6,96 | 8,38 | 6,67 | 7,58 | |
I.V. (KBr) : | v (NH.) = | : 3440 cm | _1? (NH) | = 3190 | cm S (C=O) | =1660 |
cm (SO ) = | z _ 1320 cm | \ (SO2) | = 1160 | -1 cm | ||
R.M.N. (CDC13 | - DMSO d | 6} : 3 = | 1,25 - 1 | ,8 (8H, | m); 2,5 - 2, | 8 (4H |
m); 3,45 (2H, | s); 6,4 | (1H, t, | J = 6,75 | Hz, permutável com | cf3co |
OD); 6,9 - 7,0 (2H, s larga, permutável com CFGCOOD); 7,1 (4H, s); 7,35 - 7,55 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m).
ι Exemplo 76
Acido 3-/ / 2-/ 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/me• til/ciclopentil/metil/fenil/-l-oxoetil/amino/propanõico
- 102 j a) 3-/ / 2-/ 4-/ / 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metil/ ciclopentil/metil/fenil/-l-oxoetil/amino/propanoato de etilo
Deitam-se 6,6 g (15 mmoles) de cloreto do áci do preparado no exemplo 74a dissolvido em 80 ml de diclorometaI no, numa mistura de 2,4 g (15 mmoles) de cloridrato de 3-aminopropanoato de etilo comercial, 3,3 g (33 mmoles) de trietilami- ;
: j
I na e 150 ml de diclorometano. Apõs agitação durante 24 horas â i temperatura ambiente, deita-se a mistura reaccional numa mistuI ra de ãgua-HCl.Decanta-se a fase orgânica, lava-se numa solução de HCl diluido, depois numa solução de NaHCO^ e em ãgua antes de se ter secado em Na„SO. . Apõs concentração, purifica-se o reί 2 4 i síduo obtido por cromatografia em gel de sílica com uma mistura í i
de acetato de etilo-hexano (2:1) para se obterem 3,0 g (Rdto = 38,4%) de um sólido branco em pedaços. F = 128 - 30°C.
I.V. (KBr) : v (NH) = 3375 cm1; (NH) = 3200 cm1; (C=O) = 1720 cm-1; (C=O) = 1650 cm1; (SO2) = 1320 cm1; (SO2) = 1160 cm1.
R.M.N. (CDC13): s = 1,2 (3H, t, J = 6,75 Hz); 1,35 - 1,8 (8H, |
I m); 2,5 (2H, t, J = 6,75 Hz); 2,6 (2H. s); 2,75 ( 2,75 (2H, d,
J = 6,75 Hz, que se transforma em singleto com CF3COOD); 3,4 (2 H, t, J = 6,75 Hz); 3,5 (2H, s); 4,1 (2H, q, J = 6,75 Hz); 4,7 (IH, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD); 6,0 (IH, s larga, permutável com CF3COOD); 7,1 (4H, s); 7,35 - 7,6 (2H, m); 7,7- i 7,9 (2H, m) . !
b) Acido 3-/ / 2-/ 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ metil/ciclopentil/metil/fenil/-l-oxoetil/amino/propanóico
Obtido procedendo de acordo com o exemplo 5f a partir de 3,0 g (5,75 mmoles) do composto preparado no exemplo 76a, 0,65 g (11,5 mmoles) de KOH em pastilhas, 30 ml de eta nol e 30 ml de ãgua. Apõs 2 recristalizações em acetato de etilo, obtêm-se 1,7 g (Rdto =60,7%) de um sólido branco. F = 148-50°C.
Análise centesimal: C„ ^.H^^CIN^O^S (M = 493,018) 24 zy 2 O | ||||
C% | H% CI% | N% | S% | |
Calculada | 58,47 | 5,93 7,19 | 5,68 | 6,50 |
Determinada | 58,22 | 5,91 7,30 | 5,64 | 6,58 |
I.V. (KBr) : | v (NH) = | 3400 cm1; (NH) | = 3240 cm | -1; (C=O) =1705 |
3 cm'1; (C=0) = 1610 cm'1; (SO2) = 1325 cm'1; (SC>2) = 1160 cm'1.
R.M.N. (BMSO dg): s = 1,1 - 1,8 (8H, m); 2,25 - 2,9 (6H, m);
3,2 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,3 (2H, s); 7,1 (4H, s); 7,5 - 8,5 (6H, m, em que 2H ê permutável com CF-jCOOD) ; 12,2 (1H, s larga, permutável com CF^COOD).
Exemplo 77
4-/ / 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/ metil/-benzenoacetato de etilo
Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente uma mistura de 4,4 g (10 mmoles) do cloreto do ácido prepai rado no exemplo 74a, 1,2 g (12 mmoles) de trietilamina em 50 ml de etanol absoluto, antes de se ter concentrado à secura, retoma-se com água e extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com ãgua, depois com solução de NaHCO^ antes de se ter secado em Na 2SO4 e concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em gel de sílica com uma mistura de hexano-acetato de etilo (1:1), depois recristaliza-se numa mistura de hexano-aceta to de etilo para se obterem 0,1 g (Rdto = 2,2%) de um sólido branco. F = 117 - 9°C.
Análise centesimal: C„ _,H„nCINO , S (M = Z J z o 4 | 449,993) | ||||
C% | H% | CI% | N% | S% | |
Calculada | 61,39 | 6,27 | 7,88 | 3,11 | 7,12 |
Determinada | 61,30 | 6,27 | 7,90 | 3,27 | 7,16 |
1 | -1 | ||||
I.V. (KBr) : | v (NH) = 3250 cm | ; (C=O) | = 1700 | cm ; | |
-1 | , . -1 | ||||
cm ; (SO2) | = 1155 cm . | ||||
R.M.N. (CDC1 | „): s = 1,25 | (3H, | t, J = 6 | ,75 Hz); | 1,3-1 |
(SO2) =1320
2,55 (2H, s); 2,7 (2H, d,J = 6,75 Hz, que se transforma em singleto com CF3COOD); 3,55 (2H, s); 4,15 (2H, q,J = 6,75 Hz); 4,7 (1H, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD); 6,8 - 7,25 (4H, m) ; 7,3-7,5 (2H, m) ; 7,6-7,85 (2H, m) .
Exemplo 78
4- / / 1—/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metll/clclopentll/
104 metil/-benzenoacetato de etilo i - ~ i ί Satura-se com gas HCl uma solução de 2,1 g (5 mmoles) do ácido preparado no exemplo 19 em 50 ml de etanol absor ~ ί luto, depois leva-se a refluxo durante 5 horas. Apos arrefecimen[ to e concentração à secura, retoma-se o sólido branco obtido com i i
eter, lava-se com ãgua e seca-se em Na2SO4 e concentra-se a fase j orgânica com ãgua, depois com solução de NaHCO^ antes de se ter I secado em Na^O^ e concentra-se. Após 2 recristalizações numa mis Itura de hexano-acetato de etilo, obtêm-se 1,4 g (Rdto = 62,2%) ae um sólido branco, em que as propriedades espectrais são idên- í ticas às do produto obtido no Exemplo 77. F = 117 - 9°C.
ί
Exemplo 79
4-/ / 1-/ / / (4-Clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/-benzenoacetato de 2-(dietilamino)etilo
I “ ι Adicionam-se a uma suspensão composta por 4,4g (10 mmoles) do composto preparado no exemplo 20 em 200 ml de iso propanol, 1,4 g (10,3 mmoles) de (2-doroetil)-dietilamina comer- [ jcial. Leva-se a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento e fil ίtração de um insolúvel, concentra-se a mistura reaccional. Retojma-se o resíduo com éter e lava-se com ãgua, seca-se em Na2SO4 e çoncentra-se. Recristaliza-se o óleo obtido em hexano para se obterem 0,4 g (Rdto = 7,7%) de um sólido branco. F = 80 - 1°C. Análise centesimal: C27H37CIN2O4S (M = 521,116)
C% | H% | |
Calculada | 62,23 | 7,16 |
Determinada | 62,08 | 7,32 |
I.V. (KBr) : | v (NH) = | 3250 cm |
-1 | •1 | |
cm ; (SO„) | = 1150 cm |
R.M.N. (CDC1„): s = 0,95 (6H,
2,5 (2H, s); 2,6 (2H, d, J = 6 to com CF3COOD); 2,6 (6H, m); Hz); 4,75 (IH, t, J = 6,75 Hz, (4H, m); 7,35 - 7,55 (2H, m) ;
CI% | N% | S% |
6,80 | 5,38 | 6,15 |
6,80 | 5,27 | 5,84 |
; (C=O) | = 1690 | cm_1; (SO2) = 1335 |
, J = 7, | 5 Hz) ; | 1,2 - 1,75 (8H, m); |
75 Hz, q | ue se | transforma em single |
,55 (2H, | s) ; 4 | ,1 (2H, t, J = 6,0 |
permutãv | el com | CF3COOD); 6,8 - 7,3 |
,6 - 7,9 | (2H, | m) . |
105 'Exemplo 80 __ _
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen til/-metil/benzenometanossulfónico
a) 4-Cloro-N-/ / 1-/ / 4-(clorometil)fenil/metil/ciclopentil/meί til/-benzenossulfonamida
Adiciona-se gota a gota durante 3 horas a uma mistura mantida em azoto, contendo 46,7 g (118,5 mmoles) do ãlcool preparado no exemplo 25f, 9,1 g (115,5 mmoles) de piridina se' i ca em KOH e 467 ml de diclorometano seco, uma solução de 33 ml ' 1(452,2 mmoles) de cloreto de tionilo e 230 ml de diclorometano í seco. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, verte-se lentamente a mistura reaccional numa solução aquosa de NaHCO_ com jforte agitaçao. A extracçao e realizada com diclorometano, que ! iem seguida é lavado com uma solução de HC1 diluído, depois com ãgua e seca-se com Na„SO., antes de ser concentrado. Purifica-se 1 p resíduo por cromatografia em gel de sílica depois por recrista i lização numa mistura de acetato de etilo-hexano para se obterem j
33,5 g (Rdto =68,7%) de um pó branco. F = 124 - 6°C.
jl.V. (KBr) : v (NH) = 3270 cm’1; (SCL·) = 1315 cm1; (SO„) = 1155
1-1 Z i
R.M.N. (CDC13): s = 1,25 - 1,8 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, 1 J = 6,75 Hz, que se transforma em síngleto com CF3COOD); 4,5 (3H, m, em que IH é permutãvel com CF3COOD); 6,9 - 7,3 (4H, m); 7,3-7,55 (2H, m); 7,6-7,9 (2H, m) .
b) Acido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenometanossulfónico
A uma solução de 5 g (12 mmoles) do composto breparado no exemplo 80a, 45 ml de ãgua e 125 ml de acetona, lezada a refluxo, é adicionada gota a gota uma solução composta de
1,5 g de sulfito de sódio e 45 ml de ãgua. Mantem-se o refluxo durante 7 horas após o fim da adição. Após arrefecimento, acidifi ca-se a mistura reaccional com 70 ml de HC1 4N e leva-se a refluxo durante 1 1/4 horas. Após arrefecimento e diluição com 100 ml de ãgua, elimina-se um insolúvel. Concentra-se o filtrado etanólico e purifica-se por cromatografia em gel de sílica com uma mis :ura de diclorometano-metanol (95:5), depois por recristalização em isopropanol para se obterem 1,1 g (Rdto =20,0%) de um pó bran
106 co. F = 200 - 30°C.
Análise centesimal: C^nH^ „CINO,,S (M = 477,812) i 1 2U 2 4 o | ||||
I | C% | H% CI% | N% | S% |
[Calculada 1 | 50,27 | 5,53 7,42 | 2,93 | 13,42 |
Determinada | 50,63 | 5,15 7,17 | 2,73 | 12,98 |
;I.V. (KBr) : -1 cm | v (NH) = 3280 cm1; (SC>2) | = 1330 | — Ί cm ; (SO2) = 1150 | |
R.M.N. (CDC1 | 3 - DMSO dg) | : s - 1,25 - 1 | ,75 (8H, | m) ; 2,3 - 2,8 (4H, |
hl); 3,9 (2H, pOOD); 7,6 - | s) ; 6,8 - 7 7,8 (2H, m) | ,6 (8H, m, em | que 2H é | permutável com CF3 |
[Exemplo 81 i
4-Cloro-N-/ 1-/ / / 4-/ (lH-tetrazol-5-il)metil/fenil/metil/cicld ijpentil/-metil/benzenossulfonamida
a) 4-Cloro-N-/ / 1-/ / 4-(cianometil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-benzenossulfonamida
Leva-se a refluxo durante 3 1/4 horas uma mistura mantida em azoto, composta de 8,0 g (19,4 mmoles) do compos to preparado no exemplo 80a, 1,45 g (29 mmoles) de cianeto de só iio e 50 ml de etanol a 96°. Apõs concentração â secura, e retoma com ãgua, extrai-se com Cí^C^· Lava-se a fase orgânica com ãgua, satura-se com NaCl, seca-se em Na2SO^ e concentra-se. Recristaliza-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo-hexano para se cbterem 4,2 g (Rdto = 53,8%) de um sólido branco em pedaços. F = 128 - 31°C.
Purifica-se uma porção deste sólido por cromatografia em gel de sílica numa mistura de acetato de etilo-hexano (1:3) produzindo um pó branco. F = 134,2 - 4,9°C.
Análise centesimal: C2iH23CIN2°2S (M = 402,94)
C% H% CI% | N% | S% | |
Salculada | 62,60 5,75 8,80 | 6,95 | 7,96 |
Determinada | 62,55 5,71 8,86 | 7,05 | 7,90 |
I.V. (KBr) : | v (NH) = 3260 cm1; (C=N) | = 2260 | -1 cm ; |
-1 | -1 | ||
; (so ) = | 1150 cm |
(SO2) =1320cm
107
R.M.N. (CDC13): ξ = 1,0 - 1,9 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d,
J = 6,0 Hz, que se transforma em singleto com CF3COOD); 3,65 (2hJ s); 5,0 (1H, t, J = 6,0 Hz, permutável com CF3COOD); 7,0 (4H, s)j 7,25 - 7,55 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m).
b) 4-Cloro-N-/ 1-/ / / 4-/ (lH-tetrazol-5-il)metil/fenil/metil/;
,clclopentil/metil/benzenossulfonamida I | Aquece-se durante 8 horas a 150°C uma mistura i mantida em azoto, composta de 4,1 g (10,1 mmoles) do composto i preparado no exemplo 81a, 2,0 g (30,8 mmoles) de nitreto de sódio j2,15 g (15,6 mmoles) de cloridrato de trietilamina e 100 ml de ;l-metilpirrolidin-2-ona seca em peneiro. Apos arrefecimento, con centra-se à secura a mistura reaccional, retoma-se com uma solução de NaOH 2N, lava-se com éter antes de ser acidificada com HC j 1 5N. Retoma-se o precipitado viscoso formado com acetato de eti i lo, lava-se com ãgua, satura-se com NaCl e seca-se em Na2SO4.
'Após concentração, purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em gel de sílica numa mistura de diclorometano-metanol (98: :2). As fracções iniciais produzem um sólido beige, que após 2 ί 'recristalizaçóes em etanol produz 1,0 g (Rdto = 22,2%) de um pó '
Formada na reacção para se obter o composto do !exemplo 81b e isolada na purificação por cromatografia desse com posto. Uma segunda cromatografia em gel de sílica numa mistura ide diclorometano-metanol (98:2) seguido de uma recristalização em etanol produz 0,1 g (Rdto =2,3%) de um pó branco. F = 204 -
Anãlise centesimal: C^^H^^N^O^S (M = 426,539) 2 i 2 6 6 2 | ||||
C% | H% | N% | S% | |
Calculada | 59,13 | 6,14 | 19,70 | 7,52 |
Determinada | 59,18 | 6,04 | 19,75 | 7,35 |
I.V. (KBr) : | v (NH2) = , Z -1 | 3460 cm | 1; (NH2) | = 3360 |
-1 | -1 | |||
cm ; (SO2) | = 1300 cm | ; (SO2) | = 1145 cm | • |
3260
R.M.N. (acetona dg + DMSO άθ): s = 1,3-1,6 (8H, m) ; 2,4-2,7 (5H, jn, em que 1H é permutável com CFGCOOD); 4,2 (2H, s); 6,45 - 6,8 (4H, m, em que 1H é permutável com CFgCOOD); 7,1 (4H, s); 7,25 - 7,65 (3H, em que 1H é permutável com CFGCOOD).
Exemplo 83
Acido / / 4-/ / 1-/ / / 4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo pentil/-metil/fenil/metil/fosfônico
a) / / 4-/ / 1-/ /_ 4-Clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen til/metil/-fenil/metil/fosfonato de dietilo
Aquece-se durante 5 horas a 140°C uma mistura mantida em azoto, de 5 g (12,1 mmoles) do composto preparado no exemplo 80a e 32 ml de fosfito de trietilo. Após arrefecimento, filtra-se o precipitado formado, que após lavagem com éter e secagem ao ar produz 4,8 g (Rdto =77,2%) de um pó branco utilizadc sem purificação adicional.
F = 127 - 32°C.
I.v. (KBr) : v (NH) = 3140 cm1; (SO.,) = 1330 cm1; (SO.,) = 1165 _T £
R.M.N. (CDClg): s = 1,25 (6H, t, J = 6,75 Hz); 1,3 - 1,75 (8H, m); 2,6 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, que se transforma em singleto com CFgCOOD); 3,1 (2H, d, J = 21,75 Hz); 4,0 (4H, dq, = 6,75 Hz, J2 = 6,75 Hz); 5,2 (1H, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD); 6,8 - 7,3 (4H, m); 7,3-7,6 (2H, m); 7,65-7,95 (2H,
- 109 -
m) .
b) Ãcido / / 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ ciclopentil/-metil/fenil/fosofónico
Leva-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 4,8 g (9,3 mmoles) do composto preparado no exemplo 83a, 9 ml de HCl 10,7 N e 6 ml do ãcido acético. Apõs arrefecimento, dilui -se com 25 ml de ãgua antes de ser extraída com diclorometano.
;Seca-se a fase orgânica com Na^SO^ e concentra-se, produzindo um 'resíduo pastoso, purifica-se por cromatografia em gel de sílica numa mistura de diclorometano-metanol (9:1). Obtêm-se essencialmente o composto monoesterifiçado, que ê reprocessado nas mesmas /condições (HCl 10,7 N, ãcido acético), sob refluxo durante 10 ho ras. Apõs arrefecimento, diluição com HgO, extração com lava-se a fase orgânica com ãgua, seca-se e concentra-se, e obitem-se um sólido pastoso que ê recristalizado em tolueno-heptano l-acetona e depois em acetato de etilo-êter isopropilo para se ob terem 1,2 g (Rdto =28,2%) de um pó branco em pedaços. F = 100°C (dec) .
Anãlise centesimal: C | „_H ..ClfiO.-PS (M = 457,909) | s% | |||
C% | H% CI% | N% | P% | ||
Calculada | 52,46 | 5,50 7,74 | 3,06 | 6,76 7 | ,00 |
Determinada | 52,17 | 5,67 7,74 | 3,01 | 6,70 7 | ,16 |
-1 | -1 | ||||
I.V. (KBr) : | v (NH) = | 3280 cm ; (S0o) | = 1320 cm ; (S0o) | = 1150 |
cm
R.M.N. (CDClg) : s = 1,0 - 1,7 (8H, m) ; 2,25 - 2,6 (4H, m) ; 2,6 3,0 (2H, m) ; 5,0 - 5,5 (lH, m, permutãvel com CFgCOOD); 6,6-8,0 (10H, em que 2H ê permutãvel com CFgCOOD).
Exemplo 84
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-metilsulfinilfenil)sulfonil/amino/metil/ ciclopentil/metil/benzenoacético
a) N-/ / 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-4
-metiltio-benzenossulfonamida
110 ί>
Obtida procedendo como no exemplo 32d, a parlí tir de 3 g (12,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 32c, |1,6 g (15,8 mmoles) de trietilamina e 2,8 g (12,5 mmoles) de cio reto de 4-metiltiobenzenossulfonilo (preparado segundo Burton H. e Hu P.F., J. Chem. Soc. (1984), 604-5) em 60 ml de diclorometajno seco. Obtêm-se 4,3 g (Rdto = 80.1 s) de um sólido branco, uti j lizado sem purificação adicional. F = 131 - 4 C. í
J ~ Í
Uma fracçao recristalizada em acetato de etilo | produz um produto fundinâo a F = 149,5 - 151,5°C. |
I.V. (KBr) : v (OH) = 3480 cm1; (NH) = 3180 cm1; (SO.) = 1300 '
-1-1 2 í • cm ; (SO.) = 1150 cm
R.M.N. (CDCl^): s = 1,25 - 1,85 (9H, m, em que ÍH ê permutável com D2O); 2,5 (3H, s); 2,55 (2H, s); 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz,que' se transforma em singleto com D2O); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); j
3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,4 (ÍH, m, permutável com D2O); 7,0 (4H, s); 7,1 - 7,4 (2H, m); 7,5 - 7,8 (2H, m). !
b) Acido 4-/ / 1-/ / / (4-metilsulfinilfenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/benzenoacético
Obtido procedendo como no Exemplo 25g, a partir jde 2,1 g (5 mmoles) do composto preparado no exemplo 84a, dissol vida em 70 ml de acetona e 4,7 ml (10,0 mmoles) de reagente de Jones. Após purificação por cromatografia em gel de sílica numa mistura de acetato de etilo-metanol (4:1) e recristalização em asetato de etilo, obtêm-se 0,1 g (Rdto =4.2%) de um sólido branco . F = 135 - 6°C.
Análise centesimal (M = 471,614) C22H27NO5S2 + 1//4 C4H8°2 (acetato de etilo) cm
Calculada peterminada t.V. (KBr) :
c% | H% N% | s% |
58,58 | 6,20 2,97 | 13,60 |
58,53 | 6,25 2,73 | 13,63 |
-1 | ||
(NH) = | 3150 cm ; (C=O) | = 3710 cm |
1 | ||
1165 cm | • |
(S02) = 1325 ?-·Μ·Ν· <cdc13 + DMSO d6): s = 1,25 - 1,6 (8H, m) ; 2,45 - 2,70 (5
T_T _ * *
H, m, em que ÍH é permutável com CF3COOD); 2,75 (3H, s); 3,5 (2H
s); 7,0 (4H, s); 7,4 - 8,0 (5H, m, em que ÍH é permutável com CF3COOD).
- 111 Exemplo 85
Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-acetamidofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo pentil/-metil/benzenoacético
a) 1-/ / 4-/ 2-/ (3,4,5,6-Tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi/etil/fenil/-metil/ciclopentanocarbonitrilo ! A uma mistura composta de 46,1 g (201 mmoles) do álcool preparado no exemplo 26b, 0,1 g do ácido para-toluenos sulfónico e 205 ml de éter seco, mantido a 10°C, são adicionados i21,2 g (246,1 .amoles) de 3,4-dihidro-2H-pirano. Deixa-se em se- > iguida sob agitação durante 16 horas à temperatura ambiente. Conjcentra-se a .niscura reaccional em vazio para se obter um õleo es curo (Rdto = quantitauivc) utilizado sem purificação adicional. I.V. (filme) : V (c=N) = 2240 cm'1
b) 1—/ / 4-/ 2-/ (3,4,5,6-Tetra.'.iidro-2H-piran-2-il) oxi/etil/fe!nil/-metii/ciclop entanometanamina . I j Aclicíona. -se gota a gota 64,25 g (25 mmoles) j do composto preparado :..o a:.emolo C5a dissolvidos em 400 ml de te ! ittrahidrofurano suco -.-.mt. suspensão e.’ azeto e ã temper -.-.tura ' biente de 17,1 g (450,6 mmoles) de LiAlH^ em 300 ml de tetrahidro ifurano seco. Leva-se em seguida 4 horas a refluxo, antes de arre j fecer-se a 0°C e de se adicionarem lentamente 85,5 ml de água, depois 100 ml de éter. Filtra-se o precipitado formado em Ν32δ0^ jle lava-se com éter. Após concentração do filtrado, obtêm-se 66,8 jg (Rdt = quantitativo) de um óleo amarelo utilizado sem purifica tção adicional.
ϊ.V. (filme) : v (NH2) = 3390 cm 1.
iR.M.N. (CDCl^) s = 1,15 (2H, s, permutável com CF^COOD); 1,3 !f- 2,25 (14H, m) ; 2,4 (2H, s) ; 2,6 (2H, s) ; 2,8 (2H, t, J = 6,75 fiz); 3,35 - 4,05 (4H, m) ; 4,45 (ÍH, m) ; 7,0 (4H, s).
íc) 4-Acetamido-N-/ / 1-/ / 4-/ 2-/ (3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-j £a S
Obtida procedendo como no exemplo lc, a partir de 10 g (31,5 mmoles) do composto preparado no exemplo 85b em 190i •|]nl de diclorometano, de 3,75 g (37,1 mmoles) de trietilamina e .de 7,25 g (31,0 mmoles) de cloreto de 4-acetamidobenzenossulfoni112 lo em 110 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Após agitação durante 16 ' j I :horas â temperatura ambiente e tratamento usual, purifica-se por I ίcromatografia de coluna em sílica com uma mistura de diclorometa' ;nometanol (19:1) para se obterem 10,7 g (Rdto =66,0%) de um ó’ leo beige que cristaliza.
ÍF = 100°C.
-1 -1
I.V. (KBr) : v (NH) = 3310 cm ; (NH) = 3390 cm ; (C=O) = 1660 cm1; (S02) = 1310 cm’1; (SC>2) = 1145 cm’1.
iR.M.N. (CDC13) : s = 1,2 - 1,8 (14H, m) ; 2,2 (3H, s); 2,6 (2H, s);i
2,5 - 2,8 (4H, m); 3,3-4,0 (4H, m); 4,6 (1H, m); 5,1 (1H, t, J = = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD); 7,0 (4H, s); 7,7 (4H, s); i
7,8 (1H, s, permutável com CF3COOD).
;d) 4-Acetamido-N-/ / 1-/ / 4-(2-hidroxietil) fenil/metil/ciclojpentil/metil/benzenossulfonamida i
Agita-se durante 16 horas a temperatura ambien j !te uma mistura de 6,3 g (12,2 mmoles) do composto preparado no ! j !
exemplo 85c, de 60 ml de metanol e de 0,7 g de resina Amberlite IR-120 (plus). Após filtração e concentração, obtem-se um óleo que após trituração em hexano fornece 3,6 g (Rdto = 69,2%) de um ísõlido creme. F = 177-18o C.
[I.V. (KBr) : v (OH) = 3560 cm1; (NH) = 3270 cm’1; (C=O) = 1670
-1 -1 -1 (cm ; (SO2) = 1310 cm ; (SC>2) = 1150 cm .
e) Acido 4-/ / 1-/ / / (4-acetamidofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/-benzenoacético
Obtido procedendo como no exemplo 25 g a partir de 3,6 g (8,4 mmoles) do composto preparado no exemplo 85 d, em 150 ml de acetona e de 8,8 ml (17,6 mmoles) de reagente de Jones. Após purificação por cromatografia de coluna em sílica numa mistura diclorometano-metanol (9:1) e recristalização numa mistura de acetona-hexano, obtêm-se 0,5 g (Rdto =13,5%) de um sólido branco em pedaços. F = 174 - 6°C.
Análise centesimal : C23H28N2°5S (M = 444,546)
C%
Zalculada 62,14
Determinada 61,91
H% | N% | S% |
6,35 | 6,30 | 7,21 |
6,32 | 6,63 | 7,32 |
- 113 -
i I.V. (KBr) : (NH) = 3340 cm1; (NH) = 3220 cm'1; (C=O) = 1690 1 cm'1; (C=O) = 1660 cm1; (SC>2) = 1310 cm'1; (SC>2) = 1145 cm'1. !
R.M.N. (acetona + DMSO d,,): s = 1,2 - 1,7 (8H, m) ; 2,1 (3H,
I - b b !s); 2,65 (2H, d, J = 6 Hz, que se transforma em singleto com CF^ COOD); 3,5 (3H, s) ; 6,7 (ÍH, t, J = 6 Hz, permutável com CF^COOD ); 7,1 (4H, s); 7,8 (4H, s); 9,8 (ÍH, s larga, permutável com !CFgCOOD); 11,55 (ÍH, s large, permutável com CF^COOD).
Este produto é também obtido, operando como no exemplo 25 g a partir de 10,7 g (20,8 mmoles) do composto prepa- , rado no exemplo 85 c em 350 ml de acetona e de 26 ml (52 mmoles) ide reagente de Jones. Após purificação por cromatografia de colu na de eia sílica numa mistura de diclorometano-metanol (9:1), ob\têm-se 3,7 g (Rdto = 40,2%) de um sólido amarelo pálido. F = 172
Exemplo 86
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-aminofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen til/-metil/benzenoacético
Leva-se a refluxo durante 2 horas uma mistura ! de 3,7 g (8,3 mmoles) do composto preparado no exemplo 85 e, de 11,2 ml (112 mmoles) de soda cáustica aquosa 10 N e de 50 ml de água. Após refrigeração e diluição com 50 ml de ãgua, filtra-se um insolúvel, para se lavar com 110 ml de éter. A fase aquosa acidificada com HCl diluido até pH 6 origina um precipitado que após recristalização em etanol, metanol-hexano depois etanol for nece 0,3 g (Rdto =9,0%) de um sólido beige. F = 175 - 6°C. Análise centesimal : C2iH26N2°4S = 402'509)
Dalculada Determinada I.V. (KBr) cm 1; (S02)
62,66
62,43
6,51
6,76
6,96
7,26
7,97
8,05 v (NH2) = 3450 cm : 1300 cm (SO2) = 1145 cm (NH) = 3260 cm -1 (C=O)
1695
R.M.N. (DMSO dg): s = 1,2 - 1,7 (8H, m); 2,35 - 2,7 (4H, m); 3,0*- 3,5 (ÍH, m, permutável com CF^COOD); 3,45 (2H, s); 5,8 (ÍH, s larga permutável com CF^COOD) ; 6,45 - 6,7 (2H, m); 6,8 - 7,25 (6H
114 ím, em que 2H é permutável com CF^COOD); 7,3 - 7,55 (2H, m)
Exemplo 87
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-ο1θΓθί6ηϋ)3υ1ίοηϋ/^ιηϊηο/ιη6ΐϋ/οΐο1οΗ6xil/metil/-benzenoacético
a) 1-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclohexanocarbonitrilo
A uma mistura mantida em azoto, de 5,6 g (54,9 mmoles) de diisopropilamina e de 92 ml de tetrahidrofurano seco, í arrefecida a-40°C, adicionam-se gota a gota 34,2 ml (54,7 mmoles)| de uma solução de n-butil-lítio 1,6 M em hexano, depois 8,2 g de ! 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona. Arrefece-se em seguida a -78°C e iagita-se durante 1/4 hora antes de se adicionarem 5,45 g (50 mmo !iles) de ciclohexanocarbonitrilo comercial em solução em 82 ml de
H - 1 iitetrahidrofurano seco. Após ter sido agitado durante 1 hora, a j-78°C, adicionam-se 14,3 (50 mmoles) do composto preparado no exemplo 26a. Mantem-se ainda durante 3 horas a -78°C, antes de se ίdeixar aumentar a temperatura e agita-se durante 19 horas ã temperatura ambiente. Adiciona-se então água, acidifica-se com HCl e agita-se ainda durante 1 hora, antes de se diluir em água e de se extrair o meio reaccional com éter. A fase orgânica, é lavada em água, seca em NA2SO^ e concentrada. Purifica-se o líquido obtido por destilação para se obterem 7,5 g (Rdto = 61,6%) de um líquido amarelo. Ebg = 130 - 80°C.
cl.V. (filme) : v (OH) = cm 1; (C=N) = 2230 cm 1.
R.M.N. (CDCl^) : s = 0,9 - 2,1 (10H, m); 2,6 (1H, s, permutável com CF3COOD); 2,75 (2H, s) ; 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,1 (4H, s).
b) 4/ / 1-(Aminoetil)ciclohexil/metil/benzenoetanol
Obtido procedendo como no exemplo 32 c a partir le 2,5 g (67,8 mmoles) de LIAlH^ em 50 ml de tetrahidrofurano se □o e de 7,5 g (30,8 mmoles) do composto preparado no exemplo 87a sm solução em 60 ml de tetrahidrofurano seco. Após purificação por cromatografia de coluna em sílica em metanol, obtêm-se 5,1 g (Rdto =67,1%) de um óleo amarelo.
□ I.V. (filme) : v (NH2) = 3375 e 3330 cm_1; (OH) = 3330 cm-1.
- 115 I
R.M.N. (CDCl^) : s = 1,0 - 1,75 (13H, m em que 3H é permutável com D2O); 2,4 (2H, s); 2,5 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz);
3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,0 (4H, s).
c) 4-Cloro-N-/ / 1-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclohexil/ metil/-benzenossulfonamida
Obtida procedendo como no exemplo 32 d, a partir de 5,1 g (20,6 mmoles) do composto preparado no exemplo 87 b, em 71 ml de diclorometano seco, de 2,5 g (24,7 mmoles) de trietilamina e de 4,2 g (19,7 mmoles) sulfonilo. Obtêm-se 6,3 g (Rdto = lizado sem purificação adicional.
Análise centesimal : C„„H„nCINO.,S - - z z z o 3 de cloreto de 4-clorobenzenos75,9%) de um sólido branco uti F = 178 - 82°C.
(M = 421,983)
Calculada | 62,62 6,69 | 8 | ,40 | 3,32 | 7,60 |
(Determinada | 62,71 6,59 | 8 | ,39 | 3,22 | 7,40 |
I.V. (KBr) : | v (OH) = 3515 cm | 1. | (NH) = | 3220 cm | 1; (SO-) = 1300 |
-1 | -1 | 2 | |||
bm ; (SO2) | = 1145 cm . | ||||
R.M.N. (DMSO | d,) : s = 0,75 - | 1,6 | (10H, | m) ; 2,3 | - 2,8 (6H, m) ; |
3,3 (1H, s, permutável com CF-COOD); 3,6 (2H, t, J = 6,75 Hz);
4,5 (1H, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF-COOD); 6,9 (4H, s>; ^7,3 - 8,0 (4H, m) .
- -7
1) Acido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclo exil/-metil/benzenoacético
Obtido procedendo como no exemplo 25 g a partir .e 5,9 g (14,0 mmoles) do composto preparado no exemplo 87 c, dis^ olvidos em 190 ml de acetona e de 12,8 ml (28 mmoles) de reagene de Jones. Após recristalização numa mistura acetato de etilotanol e depois acetato de etilo, obtêm-se 1,5 g (Rdto = 24,6%) e um sólido branco.
1 = 191 - 4°C.
.nálise centesimal ; C^H^CINO.S (M = 435,966)
- - z z z o 4
Calculada * Determinada
C% | H% | CI% | N% | S% |
60,61 | 6,01 | 8,13 | 3,21 | 7,35 |
60,63 | 6,17 | 8,21 | 3,31 | 7,55 |
116
I.V. (KBr) : v (NH) = 3270 cm'1; (C=O) = 1700 cm1; (SO2) = 1310i jcm1; (SO2) = 1155 cm’1. ! i R.M.N. (DMSO άθ) : s = 0,8 - 1,7 (10H, m) ; 2,3 - 2,75 (4H, m) ;
3,5 (2H, s); 7,0 (4H, s); 7,3-8,0 (5H, m, em que lH ê permutável; Icom CF^COOD) ; 12,1 (IH, s, permutável com CF-jCOOD) .
I í
Exemplo 88 ί Acido 4-/ / 4-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/tetrahidropiran-4-il/metil/benzenoacêtico :a_). 4-/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/tetrahidropiran-4-carboniítrilo —
Obtido procedendo como no exemplo 87a, a partir de 6,3 g (62,2 mmoles) de diisopropilamina em 104 ml de te1 [trahidrofurano, de 38,7 ml (62,0 mmoles) de n-butil-lítio em solução 1,6 M em hexano, 9,3 g de 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona,
8,8 g (56,7 mmoles) de 2,3,5,6-tetrahidro-4H-piran-4-carbonitrilo (preparado segundo Gibson C.S. e Johnson J.D.A., J. Chem.Soc. (1930), 2525-30) em 93 ml de tetrahidrofurano e 17,7 g (62 mmoles) do composto preparado no exemplo 26a. Após purificação por cromatografia em gel de sílica numa mistura de hexano-acetato de stilo (1:1), obtêm-se 10,5 g (Rdto = 75,5%) de um óleo.
I.V. (filme) : v (OH) = 3400 cm1; (C=N) = 2220 cm1.
R.M.N. (CDClg) : s = 1,55 (lH, s, permutável com D2O); 1,6 - 1,9 (4H, m); 2,8 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,4-4,2 (6H, m); 7,1 (4H, s).
b) 4-/ / 4-(Aminometil)tetrahidropiran-4-il/metil/benzenoetanol
Obtido procedendo como no exemplo 32c, a partir de 3,4 5 g (94,3 mmoles) de LiAlH^ em 80 ml de tetrahidrofurano seco, 10,5 g (48,2 mmoles) do composto preparado no exemplo 88a em solução em 80 ml de tetrahidrofurano seco. Obtêm-se 7,1 g (Rdto= ;= 66,3%) de um óleo utilizado sem purificação adicional.
I.V. (filme): v (NH ) = 3290 cm1; (OH) = 3360 cm1.
R.M.N. (CDCl^): s = 1,0 - 2,0 (4H, m); 1,65 (3H, s, é permutável com D20); 2,5 (2H, s); 2,6 (2H, s) 2,8 (2H t, j = 6,75 Hz); 3,45·- 4,0 (6H, m); 7,0 (4H, s).
•c) 4-Cloro-N-/ / 4-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/tetrahidro117 ίpiran-4-il/benzenossulfonamida ! Obtida procedendo como no exemplo 32d, a partir de 7,1 g (28,4 mmoles) do composto preparado no exemplo 88b, ί
em 100 ml de diclorometano seco, 3,4 g (33,9 mmoles) de trietila imina e 5,75 g (27,2 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfoni ilo. Obtêm-se 5,4 g (Rdto =46,8%) de um sólido branco utilizado sem purificação adicional. F = 178 - 80°C.
Análise centesimal: H^^CINO.S (M = 423,955) — '— - 21 2b 4
C% | H% | CL% | N% | S% | |
Calculada | 59,49 | 6,18 | 8,36 | 3,30 | 73,56 |
Determinada | 59,56 | 6,22 -1 | 8,50 | 3,26 | 7,29 -1 |
I.V. (KBr) : cm 1; (SO2) | v (OH) = 3540 cm ; = 1145 cm \ | (NH) = 3260 | cm ; (SO2) = 1305 | ||
R.M.H. (DMSO | dg): s = 1 | ,0 - 1,5 | (4H, m); 2,3 | - 2,85 (6H, m); 3,2^ |
;- 3,8 (6H, m); 4,0 (1H, s larga, permutável com CF^COOD); 6,9 j (4H, s) ; 7,35 - 7,95 (5H, m, em que 1H é permutável com CF^COOD) .i
d) Acido 4-/ / 4-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/tetra tidropiran-4-il/metil/benzenoacético j
Obtido procedendo como no exemplo 25g, a partirj ie 4,9 g (11,5 mmoles) do composto preparado no exemplo 88c dissolvido em 150 ml de acetona e 10,5 ml (22,9 mmoles) de reagente
-/ ie Jones. Após recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 0,5
Calculada Determinada E.V. (KBr) :
C%
! um | sólido | branco. | F = 179 - | 80°C. |
C | 21H24CINO5S (M | = 437,938) | ||
H% | CL% | N% | S% | |
60 | 5,52 | 8,10 | 3,20 | 7,32 |
88 | 5,41 | 8,24 | 3,40 | 7,06 |
(C=O) = 1685 cm v (NH) = 3250 cm -1 (SO2) = 1310
ICm ; (SO2) = 1155 cm fc.M.N. (DMSO dg): s = 1,1 - 1,5 (4H, m); 2,45 - 2,8 (4H, m); 3,3) (1H, permutável com CF COOD); 3,9 - 3,75 (6H, ms); 7,5 - 8,0 (4H, d 3 fn) ; 12,1 (1H, s larga, permutável com CF^COOD) .
- 118 -
Exemplo 89
Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/-3,3-dime tilciclobutil/metil/benzenoacêtico
a) 3,3-Dimetil-l-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclobutanocarbonitrilo i
Obtido procedendo como no exemplo 72a, a partir de 3,2 g (32 mmoles) de diisopropilamina em 34 ml de tetrahidrofurano seco, de 20 ml (38,4 mmoles) de n-butil-lítio em so1 luçao 1,6 M em hexano, 2,9 g (26,5 mmoles) de 3,3-dimetilciclobu ! tanocarbonitrilo (preparado segundo Brannock K.C. e col., J. Org.i Chem. (1964) 29, 801-12) em 30 ml de tetrahidrofurano seco e 11,
J /4 g (39,7 mmoles) do composto preparado no exemplo 26a em 10 ml de tetrahidrofurano seco. Apõs recristalização numa mistura de J [hexano-acetato de etilo, obtêm-se 5,0 g (Rdto = 77,5%) de um sõ- i lido. F = 51 - 4°C. j
I.V. (KBr) : v (OH) = 3390 cm’* 1; (C=N) = 2250 cm1; [
R.M.N. (CDClg): s = 0,0 (6H, s); 1,05 (2H, s); 1,25 (2H, s); 1,7 (1H, s, permutável por D2O); 2,1 (2H, s); 2,8 (2H, t,J = 6 Hz);
3,8 (2H, t,J = 6 Hz); 7,1 (4H, s).
3) 4-/ / 1-(Aminometil)-3,3-dimetil/ciclobutil/metil/benzenoetaiol
Obtido procedendo como no exemplo 25e, a partir de 5,5 g (145 mmoles) LiAlH^ e 28,1 g (97 mmoles) do composto pre parado no exemplo 89 em 300 ml de éter seco. Obtêm-se 16 g (Rdto= = 66,7%) de um õleo amarelo claro, utilizado sem purificação adicional .
I.V. (KBr) : v (OH) = 3300 cm1; (NH2) = 3360 e 3280 cm1.
R.M.N. (CDClg): s = 1,0 (3H, s); 1,05 (3H, s); 1,5 - 1,85 (7H, m, em que 3H é permutável com D2O); 2,6 (2H, t,J = 6,0 Hz); 2,6-3,0 (4H, m); 3,8 (2H, t,J = 6,0 Hz); 6,85 - 7,4 (4H, m).
;:) 4-Cloro-N-/ / 3,3-dimetil-l-/ / 4-(2-hidroxietil) fenil/metil/ ::iclobutil/metil/benzenossulfonamida
Obtida procedendo como no exemplo 32d, a partir le 8,0 g (32,3 mmoles) do composto preparado no exemplo 89b, 3,9g [38,8 mmoles) de trietilamina, 6,7 g (31,6 mmoles) de cloreto de • i-clorobenzenossulfonilo em 150 ml de diclorometano seco. Apõs pu - rificação por cromatografia em gel de sílica numa mistura de he- 119
xano-acetato de etilo | (1:1) | , obtêm-se 3,8 g | (Rdto = 27,8%) | de |
um sólido branco. F = | 90 - | 2°C. | ||
I.V. (KBr) : v (OH) = | 3470 | cm_1; (NH) = 3260 | cm !; (S0o) = | 1320 |
cm !; (SOp = 1145 cm | 1 | z | ||
R.M.N. (CDC1 ): s = 1, | 0 (6H | , s); 1,5 - 1,85 | (5H, m, em que | IH é |
permutável com CF3COOD); 2,7 (2H, s); 2,8 (2H, t,J = 6 Hz); 2,85 (2H, d, J = 6 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6 Hz); 4,65 (IH, t, J = 6 Hz, permutável com CF3COOD); 7,0 (4H, s); 7,3 - 8,0 (4H, m) d) Ãcido 4-/ / // / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/-3,3dimetilciclobutil/metil/benzenoacético
Obtido procedendo como no exemplo 25g, a partir de 3,5 g (8,3 mmoles) do composto preparado no exemplo 89c dissolvido em 83 ml de acetona e 8,3 ml (16,6 mmoles) de reagente de Jones. Após recristalização em tolueno, obtêm-se 1,3 g (Rdto= í
= 35,9%) de um sólido branco. F = 140 | - 2°C. | |||||
Análise centesimal: C | 22H26CINO4S <M = | 435,96) | ||||
C% | H% CL% | N% | S% | |||
Calculada | 60,61 | 6,01 8,13 | 3,21 | 7,35 | ||
Determinada | 60,71 | 6,21 8,20 | 3,18 | 7,30 | ||
I.V. (KBr) : v | (NH) = | 3270 cm1; (C=O) | = 1695 | -1 cm ; | (SÓ,) | = 1325 |
“1 | -1 | 2 | ||||
cm ; (SO2) = | 1160 cm | |||||
R.M.N. (DMSO d | 6) : 5 = | 0,9 (3H, s); 1,0 | (3H, s) | ; 1,6 | (4H, | s) ; 2 , |
,55 - 2,8 (4H, | m) ; 3, | 45 (2H, s); 7,0 (4H, s); | 7,35 - | 7,9 | (5H, m, |
em que IH ê permutável com CF^COOD), 12,1 (IH, s larga, permutável com CF^COOD)
Exemplo 90
Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/-2,2,3, 3-tetrametilciclopropil/metil/benzenoacético
a) 1—/ / 4-(2-Hidroxietil)fenil/metil/-2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarbonitrilo
Obtido procedendo como no exemplo 87a, a partir de 18,7 g (195 mmoles) de diisopropilamina, 122 ml (195 mmoles) de n-butil-lítio em solução 1,6 M em hexano, 45 ml de 1,3 dimetilimidazolidin-2-ona, 21,8 g de 2,2,3,3-tetrametilciclopropano- 120 carbonitrilo (preparado segundo a patente FR 2,479, 192), 51,9 g (180,5 mmoles) do composto preparado no exemplo 26a em 295 ml de tetrahidrofurano. Após destilação, obtêm-se 20 g (Rdto = 44,0%) de um óleo amarelo espesso. Ebg θ = 185 - 205°C.
I.v. (KBr) : v (OH) = 3420 cm1; (C=N)'= 2230 cm’1;
R.M.N. (CDCl ): s = 1,1 (1H, s); 1,3) (6H, s); 2,1 (1H, s, permutável com CF3COOD); 2,75 (2H, t, J = 6,75 Hz); 2,8 (2H, s); 3,75 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,1 (4H, s).
b) 4-/ / 1-(Aminometil)-2,2,3,3-tetrametilciclopropil/metil/benzenoetanol
Obtido procedendo como no exemplo 13a, a partii de 30 ml (101 mmoles) LiAlH^ em solução comercial a 13% numa mistura de toluenotetrahidrofurano, 20 g (77,7 mmoles) do nitrilo preparado no exemplo 90a e 130 ml de tetrahidrofurano seco. Após destilação, ontêm-se 13,2 g (Rdto = 65,0%) de um líquido alaranjado muito espesso, que cristaliza. EbQ 3 = 190 - 220°C.
F = 103 - 6°C (acetato de etilo).
I.v. (KBr) : v (OH) = 3380 cm1; (NH2) = 3380 cm1.
R.M.N. (CDC13): s = 0,75 - 1,4 (12H, m); 1,7 (3H, s, permutável com CF3COOD); 2,5 - 3,2 (6H, m); 3,75 (2H, t, J = 6,75 Hz); 6,75 - 7,3 (4H, m).
c) 4-Cloro-N-/ / 1-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/-2,2,3,3-te trametilciclopropil/metil/-benzenossulfonamida
Obtida procedendo como no exemplo 32d, a partir de 3,8 g (14,5 mmoles) do composto preparado no exemplo 90b, 2,4 g (17,4 mmoles) de trietilamina e 3 g (14,25 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 65 ml de diclorometano seco. Após recristalização em acetato de etilo, obtêm-se 4,2 g (Rdto = 66,7 %) de um sólido branco em pedaços. F = 158 - 60°C.
Purifica-se uma fracção por filtração em gel de sílica numa mistura hexano-acetato de etilo, produzindo um sólido branco. F = 162-3°C.
Análise centesimal;
C23H30C^NO3S (M = 436,01)
121
C% | H% CL% | N% | S% | |
Calculada | 63,36 | 6,94 8,13 | 3,21 | 7,35 |
Determinada | 63,49 | 6,88 8,28 | 3,19 | 7,16 |
I.V. (KBr) : | v (NH) = 3440 cm1; (OH) = | 3140 cm | (S0~) = 1310 | |
cm 1; (SO-) | = 1145 cm-1. | 2 | ||
R.M.N. (acetona dg): s = | 0,85 - 1,2 (12H | t rn) t 2f | 55 - 3,0 (6H, m) | |
; 3,6 (IH, s | , permutável | com CF-.COOD) ; 3 | ,7 (2H, | t, J = 6,75 Hz); |
5,95 (IH, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF^COOD); 6,75 - 7,1 (4H, m); 7,25 - 7,75 (4H, m).
d) Ácido 4-/7~l-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/-2,2, 3,3-tetrametilciclopropil/metil/benzenoacético
Obtido procedendo como no exemplo 25g, a partir de 3,5 g (8 mmoles) do composto preparado no exemplo 90c, 7,6 ml (16 mmoles) de reagente de Jones. Apõs purificação por cromatografia em gel de sílica por uma mistura de tolueno-acetato de ! etilo (4:0 a 4:1) seguido de uma recristalização em tolueno, ohtêm-se 1,8 g (Rdto =50,0%) de um sólido branco. F = 176 - 8°C. Análise centesimal: C23H28CINO4S (M = 449,993)
C% | H% | CL% | N% | S% | |
Calculada | 61,39 | 6,27 | 7,88 | 3,11 | 7,12 |
Determinada | 61,68 | 6,00 | 8,02 | 3,28 | 7,05 |
I.V. (KBr) : cm 1; (S09) | V (NH) = = 1600 cm | 3290 cm_1; (C=O) 1 | = 1700 | cm1; (SO2) = 1340 |
R.M.N. (acetona dg): s = 0,9 - 1,5 (12H, m); 2,8 (2H, s); 2,9 (2H, d, J = 5,25 Hz, transforma-se em singleto com CF^COOD); 3,55 (IH, t, J = 5,25 Hz, permutável com CF3COOD); 6,75 - 7,3 (4H, m); 7,3 - 7,9 (4H, m); 10,5 (IH, larga, permutável com CF3 COOD).
Exemplo 91
Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/-4-oxociclohexil/-metilbenzenoacético
a) 4-/ (1,1-Dimetiletil)difenisilil/oxi/ciclohexanocarbonitri122
I lo
A uma solução mantida a 10°C em azoto de 11 g (87,8 mmoles) de 4-hidroxiciclohexanocarbonitrilo (preparado de acordo com Praefcke K. e Schmidt D., Z. Naturforsh (1980) 35b, 1451-4) em 50 ml de N,N-dimetilformamida são adicionados gota a gota 26,6 g (96,8 mmoles) de cloreto de 1,1-dimetiletildif enilsi_ lilo, e depois em porções 13,1 g (190 mmoles) de imidazole. Dei xa-se em agitação â temperatura ambiente durante 3 dias, antes de deitar a mistura reaccional em água saturada com NaCl. Extrai_ \ -se com uma mistura de hexano-éter (1:1). A fase orgânica é lava; da com uma solução de HCl N, e depois com água saturada com NaCl, antes de ser seca e concentrada. 0 resíduo é purificado por croímatografia em coluna de sílica em diclorometano para se obterem
26.6 g (Rdto = 85,9%) de um óleo espesso e incolor.
Ί.ν. (filme): v (C=N) = 2240 cm1.
R.M.N. (CDC13) : s = 0,7 (9H, s); 0,9 - 1,90 (8H, m); 2,1 (lH,m);
3,35 (1H, m); 6,8 - 7,45 (10H, m).
b) 4-/ / (1,1-Dimetiletil)difenisilil/oxi/-l-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclohexanocarbonitrilo
Obtido operando como no exemplo 87a, a partir de 17,5 g (173 mmoles) de diisopropilamina, de 88,5 ml (145 mmoles) de n-butil-lítio em solução 1,6 M em hexano, 20,6 g de 1,3-dimetilimidazolin-2-ona, de 42,2 g (120 mmoles) do composto preparado no exemplo 91a, em 38 g (132 mmoles) de halogeneto preparado no exemplo 26a, em 180 ml de tetrahidrofurano seco. Após purificação em coluna de sílica numa mistura de hexano-acetato etilo (7:1 a 4:1), são obtidos 12,7 g (Rdto =22,4%) de um sólido pastoso branco.
I.V. (KBr): v (OH) = 3400 cm1; (C=N) = 2240 cm-1.
R.M.N. (CDC13) : s = 1,0 (9H, s) ; 1,5 (1H, s, permutável com CF3 COOD); 1,5 - 2,0 (8H, m); 2,7 (2H, s); 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz);
3.6 (lH,m); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,0 (4H, s); 7,2 - 7.75 (10H, m).
c) 4-/ / 1-(Aminometil)-4-hidroxiciclohexil/benzenoetanol
Obtido operando como no exemplo 32 c, mas à tem peratura ambiente, a partir de 1 g (26,3 mmoles) de LiAlH^, de
123 ι 5 g (10,6 mmoles) do composto preparado no exemplo 91 b, em 60 I i
[ ml de tetrahidrofurano seco. Apos tratamento com solução aquosa;
; de HC1 e o tratamento habitual, sao obtidos 2,3 g (Rdto = 82,1%)[ i de um óleo espesso que cristaliza lentamente. ;
í I.V. (filme): v (OH) = 3350 cm 1 i R.M.N (DMSO dg) : s = 0,9 - 1,8 (10H, m, dos quais 2H são permutáveis com CFgCOOD); 2,25 - 2,9 (6H, m); 3,05 - 3,7 (3,7, m, dos quais 2H são permutáveis com CFgCOOD); 3,55 (2H, t, J = 6,75 Hz) ; 7,0 (4H, s) .
d) 4-Cloro-N-/ / 4-hidroxi-l-/ / 4-(2-hidroxietil)fenil/metil/; ciclohexil/metil/benzenossulfonamida i
Obtida operando como no exemplo 32 d, a partir [ de 1,8 g (6,8 mmoles) do composto preparado no exemplo 91 c, de 0,9 g (8,9 mmoles) de trietilamina, de 1,3 g (6,3 mmoles) de cio !j reto de 4-clorobenzenossulfonilo em 100 ml de diclorometano seI co e 20 ml de eter. Sao obtidos 1,1 g (Rdto =36,7%) de um pó branco utilizado sem purificação adicional. F = 171 - 4°C. ;
I.v. (KBr): v (NH) = 3500 cm1; (OH) = 3400 cm1; (SOg = 1310 cm1; (SO2= 1140 cm1.
R.M.N. (acetona dg + DMSO dg) : s = 1,0 - 1,9 (8H, m); 2,6 - 2,9 (6H, m); 3,25 - 3,8 (6H, dos quais 3H são permutáveis com CFgCO OD); 2,25 - 2,9 (6H, m); 3,05 - 3,7 (3,7, m, dos quais 2H são permutáveis com CFgCOOD); 7,0 (4H, s); 7,4 - 8,0 (4H, m).
e) Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/-4oxociclohexil/metilbenzenoacético
Obtido operando como no exemplo 25 g, a partir de 1,1 g (2,5 mmoles) do composto preparado no exemplo 91 d, de
4,7 ml (5 mmoles) de reagente de Jones em 30 ml de acetona. Apõs cromatografia em coluna de sílica numa mistura de diclorometano-metanol (95:5), são obtidos 0,3 g (Rdto = 26,5%) de um pó bran-
co em pedaços. | F = 205 | - 10°C (dec.). | |||
Anãlise centesimal: Cnn | h24cino5s (M = | 449,9 49) | |||
C% | H% | Cl% | N% | S% | |
Calculada | 58,73 | 5,38 | 7,88 | 3,11 | 7,13 |
Determinada | 58,60 | 5,71 | 8,09 | 2,98 | 6,93 |
124
I.V. (KBr): v (NH) = 3250 cm1; (C=O) = 1680 cm1; (C=O) = 1690 cm1; (SO2) = 1310 cm1; (SO2) = 1160 cm1
R.M.N. (DMSO dr) : 3 = 1/5 - 1,9 (4H, m); 2,1 - 2,45 (4H, m);
2,6 - 2,95 (4H, m); 3,3 (1H, m, permutável com CF^COOD); 3,5 (2H,s); 7,0 (4H,s); 7,5-8,0 (4H,m); 12,1 (1H, larga, permutável com CF^COOD).
Exemplo 92
Acido 2-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/-benzenoacético
É levada a refluxo, sob a acção de uma lâmpada de UV, uma solução de 10 g (66,6 mmoles) de ãcido 2-metilbenzenoacêtico comercial em 100 ml de tetracloreto de carbono. Deita-se gota a gota em 2 horas uma solução constituída por 13,8 g (86,6 mmoles) de bromo e de 33 ml de tetracloreto de carbono. Mantem-se o refluxo durante 1 hora apõs o final da adição e concentra-se à secura. 0 resíduo cristalizado em tetracloreto de carbono e depois numa mistura de hexano-acetato de etilo produz 5 g (Rdto = 32,9%) de um sólido branco. F = 129 - 32°C (Lit. : 129 - 32°C; Leroy Chauffe L. J.A. e Keefer R.M., J. Org. Chem. (1966) 31, 3758-68).
I.V. (KBr) : v (C=O) = 1675 cm1
R.M.N. (CDC13 + DMSO d ) :§ = 3,7 (2H,s); 4,55 (2H,s); 7,2 (4H,
s); 10,75 (1H, larga, permutável com CF3COOD).
b) 2-(Bromometil)benzenoetanol
Obtido operando como no exemplo 25 a, a partir de 1,8 g (24 mmoles) do complexo de hidreto de boro-dimetilenxofre e de 5 g (21,8 mmoles) do composto preparado no exemplo 92a, em 50 ml de tetrahidrofurano. São obtidos 3,5 g (Rdto = 74,6%) de óleo amarelo pálido utilizado sem purificação adicional.
I.V. (filme) : v (OH) = 3350 cm1
R.M.N. (CDC13) :δ = 1,2 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,4 (1H, s, permutável com D2O); 3,85 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,5 (2H, s); 7,2 (4H, s) .
c) 1-Bromometil)-2-/ 2-(trimetilsililoxi)etilbenzeno
Obtido operando como no exemplo 26 a, a partir
125
!ι de 47,3 g (220 mmoles) do composto preparado no exemplo 92 b, de: ) 35,5 g (220 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano, de j; 22,25 g (220 mmoles) de trietilamina e de 23,9 g (220) de clore ! to de trimetilsililo em 475 ml de tetrahidrofurano. Após destii lação, são obtidos 42,5 g (Rdto = 67,3%). Ebg = 98 - 102°C j R.M.N. (CDC13):>j= 0,0 (9H,s); 2,9 (2H, t,J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,5 (2H, s); 6,9 - 7,6 (4H, m).
I
d) 1-/ / 2-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentanocarbonitrilo
Obtido operando como no exemplo 87 a, a partir de 7,8 g (77 mmoles) de diisopropilamina, de 48,2 ml de n-butil-lítio numa solução de 1,6 M em hexano, de 6,7 g (70 mmoles) de ι
! ciclopentanocarbonitrilo comercial, de 18 ml de 1,3-dimetilmidazolidin-2-ona e de 20,5 g (71,4 mmoles) do composto preparado no exemplo 92c em 120 ml de tetrahidrofurano. Apõs destilação, são obtidos 8,8 g (Rdto = 55,0%) de líquido viscoso de cõr beige EbQ,4 = 165°C.
I.V. (filme) : v (OH) = 3360 cm (C=N) = 2215 cm 1
R.M.N. (CDClg) : 5 = 1,4 - 2,25 (8H, m); 2,8 (1H, s permutãvel com DgO); 3,0 (4H, m); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,15 (4H, m).
e) 2-/ / 1-(Aminometil)ciclopentil/metil/benzenoetanol
Obtido operando como no exemplo 15 a, a partir de 1,8 g (45,6 mmoles) de LiAlH4, de 8,8 g (38 mmoles) do composto preparado no exemplo 92 d, em 50 ml de éter. São obtidos 3,3 g (Rdto = 37,2%) de um õleo espesso amarelo pálido utilizado sem purificação adicional.
I.V. (filme) : v (NH ) = 3360 e 3290 cm”1
R.M.N. (CDClg) : 1,25 - 1,75 (8H, m); 2,05 (3H, s, permutãvel com DgO); 2,5 (2H, s); 2,75 (2H,s); 2,9 (2H, t, J = 6,75 Hz) ; 3,8 (2H, t, = 6,75 Hz); 7,2 (4H, s).
f) 4-Cloro-N-/ / 1-/ / 2-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil /metil/-benzenossulfamida
Obtida operando como no exemplo 32 d, a partir de 3 g (12,8 mmoles) do composto preparado no exemplo 92 c, de 1,6 g (16,2 mmoles) de trietilamina e de 2,65 g (12,5 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 80 ml de diclorometano se - co. Apõs purificação por cromatografia em coluna de sílica numa
126 mistura de clorometano-metanol (98:2) são obtidos 2,3 g (Rdto = = 45,1%) de um sólido pastoso. J
I.V. (filme) : v (NH) = 3420 cm1; (OH) = 3120 cm1; (SO2) = = 1290 cm1; (SO2) = 1125 cm”1
R.M.N. (CDC13) : §= 1,25 - 1,75 (8H, m); 2,5 - 3,1 (7H, m em que ÍH permutável com CF3COOD); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 5,7 (ÍH, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD); 7,0 - 7,3 (4H, m) ; 7,3 - 8,0 (4H, m).
g) Acido 2-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ben- i zenoacético ,
- |
Obtido operando como no exemplo 25 g, a partir de 2,3 g (5,6 mmoles) do composto preparado no exemplo 92 f, de 5,3 ml (11,2 mmoles) de reagente de Jones em 70 ml de acetona.
i Após cromatografia em coluna de sílica numa solução de diclorometano-metanol (98:2) e recristalização em éter isopropílico, são obtidos 0,2 g (Rdto = 8,5%) de um sólido branco. F = 124°C -i - 6°C.
Análise centesimal: C^H^CINO^S (M = 421,95)
C% | H% | Cl% | N% | S% | ||
Calculada | 59,78 | 5,73 | 8,40 | 3,32 | 7,60 | |
Determinada | 60,09 | 5,80 | 8,45 | 3,38 | 7,30 | |
I.V. (KBr) : | v (NH) = | 3250 cm 1 | ;(C=O)= | 1715 cm !; (SOn) | ||
cm1; (SO2) R.M.N. (CDC1 | = 1145 cm J 1, | 1 3 | - 1,75 | (8H. m) | ; 2,7 (2H,s); 2, |
J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD); 3,7 (2H, s) ; 5,3 (ÍH, t, J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD); 7,0 - 7,3 (4H, m); 7,3 - 7,8 (4H, m); 9,6 (ÍH, s larga, permutável com CF3 COOD).
Exemplo 93
Acido 3-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopen til/-benzenoacético
a)_ Ãcido 3- (bromometil)benzenoacético
- 127 Obtido operando como no exemplo 92 a, a partir de 89 g (590 mmoles) de ãcido 3-metilbenzenoacético comercial, de 123 g (767 mmoles) de bromo em 1200 ml de tetracloreto de carbono. Após arrefecimento, ê obtido um precipitado branco que se escorre. É obtido um segundo lote adicionando 1 1 de hexano ao filtrado. Os dois precipitados combinados representam 40,5 g (Rdto = 30,0%) de um produto que é utilizado sem purificação adicional. F = 92- 4°C. (Lit. : F = 117 - 20°C, de acordo com Snim S.C. e col., Buli. Korean Chem. Soc. (1988) 9. 185-7 ; CA 110, 74 976 j).
I.V. (KBr) : v (C=O) = 1680 cm1.
R.M.N. (CDC1 ) :$= 3,65 (2H, s) ; 4,5 (2H, s) ; 7,25 (4H, s);
10,4 (ÍH, s, larga, permutável com CF^COOD).
b) 3-(Bromometil)benzenoetanol
Obtido operando como no exemplo 25 a, a partir de 46,7 g (204 mmoles) do composto preparado no exemplo 93 a, de 17 g (224,4 mmoles) do complexo de hidreto de boro-dimetilen xofre em solução em tolueno, em 500 ml de tetrahidrofurano. são obtidos 40 g (Rdto = 93,0%) de um sólido amarelo pálido que é utilizado sem purificação adicional.
I.V. (KBr): v (OH) = 3350 cm1.
R.M.N. (CDCl^: 1,7 (ÍH, s, permutável com D20); 2,6 (2H, t,
J = 6,75 Hz); 3,85 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,45 (2H, s); 7,2 (4H, s) .
c) 1-(Bromometil)-3-/ 2-(trimetilsililoxi)etil/benzeno
Obtido operando como no exemplo 26 a, a partir de 40 g (186 mmoles) do composto preparado no exemplo 93 b, de 30 g (186 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano, de 18,8g (186 mmoles) de trietilamina e de 20,2 g (186 mmoles) de clore to de trimetilsililo em 400 ml de tetrahidrofurano seco, são ob tidos, após destilação, 45,5 g (Rdto = 85,2%) de um líquido incolor. Εόθ = 98 - 104°C.
R.M.N. (CDC1 ): 0,0 (9H, s); 2,75 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,7 (2H, t, J = 6,75 Hz); 4,4 (2H, s); 6,9 - 7,45 (4H, m).
d) 1-/ / 3-(2-Hidroxietil)fenil/metil/ciclopentanocarbonitrilo
128
Obtido operando como no exemplo 87 a, a partir de 7,8 g (77 mmoles) de di-isopropilamina, 48,2 ml de n-butil-lítio em solução 1,6 M em hexano, 6,7 g (70 mmoles) de ciclopentanocarbonitrilo comercial, 18 ml de 1,3-dimetilimidazolidin | -2-ona e de 20,5 g (71,4 mmoles) do composto preparado no exemplo 93 c em 110 ml de tetrahidrofurano seco. São obtidos, após destilação, 9,6 g (Rdto =60,0%) de um líquido viscoso. Eb . = 1 ο υ4 = 160 c.
I.V. (filme): v (OH) = 3420 cm'1; (C=N) = 2215 cm1. |
R.M.N. (CDCl^) : $> = 1,5 - 2,15 (8H, m) ; 2,4 (1H, s, permutável com D2O); 2,85 (2H,s); 2,85 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 7,0 - 7,3 (4H, m).
e) 3-/ / 1-(Aminometil)ciclopentil/metil/benzenoetanol I
Obtido operando como no exemplo 15 a, a partir de 1,9 g (50,4 mmoles) de LiAlH^, 9,6 g (42 mmoles) do composto j preparado no exemplo 93 d em 55 ml de éter. São obtidos 5,0 g ( (Rdto =51,0%) de uma pasta fluida incolor que foi utilizada sem purificação adicional.
I.V. (filme): v (NH2) = 3350 e 3300 cm1.
R.M.N. (CDCip . ξ, = 1,25 - 1,75 (8H, m) ; 1,85 (3H, s, permutável com D2O); 2,45 (2H, s); 2,6 (2H, s); 3,1 (2H, t, J = 6,75 H z); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 6,8 - 7,4 (4H, m).
f) 4-Cloro-N-/ / 1-/ / 3-(2-hidroxietil)fenil/metil/ciclopentil/metil/-benzenossulfonamida
Obtida operando como no exemplo 32 d, a partir de 5 g (21,4 mmoles) do composto preparado no exemplo 93 e, 2,7 g (26,7 mmoles) de trietilamina e 4,4 g (20,8 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzenosulfonilo em 110 ml de diclorometano seco. Após purificação por cromatografia em coluna de sílica numa mistura de diclorometano-metanol (98:2), são obtidos 3,5 g (Rdto = 42,5 %) de um sólido pastoso branco.
I.V. (filme): v (OH) = 3450 cm1; (NH) = 3290 cm1; (SO~) = 132o
-1 -1 2 cm ; (SO2) = 1150 cm
R.M.N. (CDCl^): 5= 1,1 - 1,9 (9H, m, em que 1H permutável com D20); 2,6 (2H, s); 2,5 - 3,0 (4H, m); 3,8 (2H, t, J = 6,75 Hz); 5,1 (1H, t, J = 6,75 Hz, permutável com D20); 6,75 - 7,2 (4H, m)
129
·.· · 'irinn, „χ; 7,3 - 7,5 (2H, m); 7,6 - 7,9 (2H, m)
g) Acido 3-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/ainino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacético
Obtido operando como no exemplo 25 g, a partir j de 3,5 g (8,6 mmoles) do composto preparado no exemplo 93 f,
8,6 ml (17,2 mmoles) do reagente de Jones em 110 ml de acetona. Após purificação e depois recristalização numa mistura de éter
isopropilico- lido branco. | etanol, F = 139 | são obtidos 1,4 g ,5-40°C. | (Rdto = | 52,8%) | de um | só- |
Análise centésimal : | c21h24cino4s (M = | 421,939) | ||||
C% | H% Cl% | N% | S% | |||
Calculada | 59,78 | 5,73 8,40 | 3,32 | 7,60 | ||
! Determinada | 59,63 | 5,87 8,38 | 3,31 | 7,76 | ||
I.V. (KBr): v | (NH) = | 3270 cm-1; (C=O) = | 1680 cm | 1; (SO^) = 1315 | ||
cm1; (SO2) = | 1140 cm 1 | z | ||||
R.M.N. (CDC1, | + DMSO | d6) : 8= 1,1 - 1,7 | (Ή, m) | ; 2,4 | - 2,75 | (4H |
m); 3,5 (2H, | s) ; 6,9 | - 7,2 (4H, m); 7,2 | - 7,6 (3H, m | em que | 1H | |
permutável com CF-jCOOD) ; 7,7 - 8,0 (2H, | m) ; 9,6 | (1H, | s larga | z |
permutável com CF^COOD).
j i
!
Exemplos 94 a 102 i i
Os compostos dos exemplos 94 a 102:
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-hexilfenil]_/amino/metil/ciclopentil/metil/benzenoacêtico
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-nitrofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopenItil/metil/benzenoacêtico
Acido 4-/ / 1-/ / l_ (naftalen-l-il)_/aminq/metil/ciclopentil/metil/-benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-hexiloxifenil)sulfonil/aminq/metil/ciclopentil/metil/-benzenoacético
Acido 4-/ / 1-/ / [_ (2-f luorof enil) sulf onil./amino/metil/ciclopen til/metil/-benzenoacético • Acido 4-/ / 1-/ / / (4-ciclohexilfenil)sulfonil/amino/metil/ci• — —.
. clopentil/metil/-benzenoacético
130 ji Acido 4-/ / 1-/ / / (pentafluorofenil) sulfonil/amino/metil/cicló
foram preparados em duas fases a partir da 1-/ / 4-/ 2-/ (3,4,
5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi/etil/fenil/metil^/ciclopentanometanamina preparada no exemplo 85 b.
i a) Sulfonação operando como no exemplo 1 c, com o auxílio do ! sulfocloreto correspondente;
j b) Oxidação de Jones operando como no exemplo 25 g.
: As características dos compostos obtidos (A = COOH) e dos seus * — intermediários (A = CH^O-THP) são dadas nos Quadros Illa a III
S
THP = 3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il
131
l)uad ro UJa
Ex. N° | R. | A | Formule brutea | F CC) | RMN (Ó.CDClg) | |
94a | O | CHgOTHF | aólido paetoeo | 0,65 - 2,0 (25H, m) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, tranaforma-ee em S com CFgCOOD); 2,85 (4H, t, J > 6,75 Hz) ; 3,25 - 4,2 (4H, m) , 4,35 - 4,7 (2H, m, em que IH permutaveL com CFgCOOD) ; 6,8 - 7,1 (4H, m) ; 7,2 - 7,45 (2H, m) ; 7,65 - 7,9 (2H, m) | ||
94b | ^CH, | COOH | C27H37NO4S (471,656) | 135-137 (acetato de etilo- hexano ) | (DMSO άθ) : 0,65 - 2,15 (19H, m) ; 2,4 - 3,0 (6H, m) ; 3,5 (2H, s) >7,1 (4H, s) ; 7,2 - 7,9 (5H, ΠΙ, em que IH permutável com CFGCOOD) ; 12,26 (IH, s larga, permutável com CFGCOOD) | |
95a | ή | CHjOTHP | C26H34N2°6S (502,626) | 108-111 (acetato de etilo- hexano ) | 1.25 - 2,0 (14H, m) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 - 3,0 (4H, m) ; 3,35 - 4,1 (4H, m) ; 4,6 (IH, m) ; 4,9 (IH, t, J - 6,75 Hz, pennutável com CFgCOOD) ; 6,75 - 7.25 (4H, m) ; 7,85 - 8,1 (2H, m) ; 8,2 - 8,45 (2H, m) | |
95b | V NO, | COOH | C21H24N2°6S (432,491) | 131-134 (acetato de etilo- hexano ) | 1,3 - 1,75 (8H, m) ; 2,55 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J a 6 Hz, tranaforma-ae em S com CFgCOOD) ; 3,6 (2H, s) ; 5,0 (IH. t, J 6,0 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 6,9 - 7,2 (4H, m) ; 7,8 - 8,1 (2H, m) ; 8,15 - 8,4 (2H, m) ; 8,9 (1H, s larga, permutável com CFgCOOD) |
Análise centesimal ; C, Η, N, S ± 0,19
132 .,*'Quadro IHb
Ex. Ν’ | R. | A | Formula . . a bruta | F CC) | RMN (δ,CDCIg) |
06a | CHgOTHr | C30H37NO4S (507,689) | 104-106 (acetato de etilo- hexano ) | 1,25 - 1,75 (14H, tn) ; 2,45 (2H, s) ; 2,6 (2H, d, J = 6,75 Hz, traneforma-ee em S cora CFgCOOD); 2,75 (2H, t, J = 6,75 Hz) ; 3,3 - 4,2 (4H, m) ; 4,45 - 4,9 (2H, tn, em que 1H permutável com CFgCOOD) ; 6,65 - 7,0 (4H, m) ; 7,2 - 8,7 (7H, m) | |
06b | COOH | C25H27NO4S (437,554) | 151-154 (acetato de etilo- hexano ) | 1,25 - 1.6 (8H, m) ; 2,5 (2H, s) ; 2,6 (2H, d, J 6,75 Hz, t ranef orma-se em S co™ CFgCOOD) ; 3,55 (2H, s) ; 4,9 (1 H, t, J 6,75 Hz, permutável comCFgCOOD) ; 6,7 - 7,1 (4H, m) ; 7,3 - 8,8 (7H, m) ; 9,3 (1H, S larga , permu tave 1 com CFgCOOD) | |
97a | Φ | CHgOTHP | C.,,.II,,.\O.S 32 4 < o (357,79) | 83-86 (acetato de etilo- hexano ) | 0,75 - 2,1 (25H, m) ; 2,5 - 3,1 (6H, m) ; 3,3 - 4,25 (6H, m) ; 4,35 - 4,75 (211, m, em que 1H permutável comCf^COOD) ; 6,8 - 7,3 (6H, m) ; 7,65 - 7,9 (2H, m) |
07b | 1 Ϊ CH, | COOH | ('.,-11 _M).S 2 i 3, u I-1H7 033) | 137,5- 138,6 (acetato de etilo- hexano ) | (acetonadg) ; 0,75 - 1,9 (19H, m) ; 2,65 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J » 6,75 Hz, se transforme em s com CFgCOOD) ; 3,6 (2H, s) ; 4,1 (2H, t, J - 6,76 Hz) ; 6,1 (1H, t, J - 6,76 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 6,9 - 7,2 (2H, m) ; 7,15 (4H, s) ; 7,6 - 7,9 (2H, m) ; 10,3 (1H, s larga, permutável com; CFgCOOD) |
Análise centesimal ; C, Η, N, S í 0.29
133
Quadro HIc
Ex. N· | R1 | A | Fórmula bruta a | F (“O | RMN (á.CDCLj) |
08a | cii2otii | C20H34FNO4í (475,010) | 08-100 1 (acetato de etilo- hexano ) | l, 3 - 1,8 (14H, m); 2,8 (2H, s); 2,75 (211, <1, J 0,78 HZ, t ranif onna-se em S o» CFjjCOOO) ; 2,0 (2H, t, J - 6,78 Hz), 3,35 · 4,2 (41!, m) ; 4,8 - 4,8 (2H, m, em Oue 1H permutável com CFgCOOD) ί 7,1 (4H, ») j 7,18 - 8,1 (4H, m) | |
08b | COOH | C2in24FNO4S (408,484) | 184-165 (acetato de etilo- hexano ) | (acetona dg) ! 1,3 · 1,8 (8K, m) i 2,7 (211, a) ; 2,8 (211, d, J - 6,76 Hz, trone Torma-ee em S com Q ÇF«COOD)i 3,55 (211, s) ; 0,5 (111, t, J - 6,76 Hz, permutável com CFjCOOD) j 7,2 (4H. s) ; 7,25 · 9,1 (4H, m); 10,5 (1Π, 3 larga , pe rmu tave 1 com CFgCOOD) | |
00a | CUjjOTHP | ^2^46^43 (500,778) | 108-100 (acetato de etilohexano ) | (acetona^) . (2411, in) J 2,3 (211, a) ; 2,6 - 2,0 (5H, m); 3,18-4,0 (411, m) ; 4,68 (III, m) ; 6,15 (l II. t, J - ! 6,76 11a, permutável com CFjCOOD) ; 7,0 (411, s) ; 7,25 - 7,5 (2H, in) ; 7,06 7,0 (2H, m) í | |
00b | COOH | c27h36no4s (400,84) | 148 · 147 acetato de etilo- hexano ) | (acetona da) . Ι,ιβ · 2,0 (18H, m) ; 2,7 (2H, s) ; 2,0- 2,0 (3H, m) ; 3,56 (211, s) ; 5,25 (111, t, J«8 Ha, permutável com. CFjCOOD) ; 7,15 (4H, a); 7,3 - 7,58 (2H, m) j 7,05 · 7,0 (2H, m) j 10,05 (1H, 1 larga , permutava 1 com CF^COOO) |
Analise centesimal ( J C, H, F, N, S ± 0,34 ®«ivo exemplo 98 a, S * + 0,56
134
Quadro m<j
Ex. N· | R1 | A | Formula . . a bruta | F CC) | RMN (δ,CDClg) |
100 a | F | CH2OTHP | C26H30F5NO4S (547,579) | 95-96 (hexano) | 1,3 - 1,9 (14H, m) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 - 3,1 (4H, m) ; 3,3 - 4,0 (4H, m) ; 4,6 (1H, tn) ; 4,9 (1H, t, J = 6,75 Hz, permutável com DgO) ; 7,1 (4H, s) |
100 b | COOU | C21H20F5NO4S (477,444) | 129-130 (acetato de etilo- hexano ) | (acetonadg) : 1,4 - 1,8 (8H, m) ; 2,75 (2H, s) ; 3,0 (2H, d, J - 6,75 Hz, trans lfonna-βο em S com c CFgCOOD); 3,6 (2H, s) ; 6,6 (1H, t, J = 6,76 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 7,2 (4H, s) 10,6 (1H, S larga , permutável com CFgCOOD) | |
101 a | IxJJ | CHjOTHP | C32H39NO4S (533,727) | 118-120 (acetato de etilo- hexano ) | l, 0 - 2,0 (14H, m) ; 2,55 (211, s) ; 2,7 (2H, d, J s 6,75 Hz, t ranef onna-se em S com CFgCOOD) ; 2,8 (2H, l, J = 6,75 Hz) ; 3,3 - 4,0 (4H, m) ; 4,4 - 4,9 (2H, m, em que 1H permutável com CFgCOOD) ; 6,75 - 7,2 (4H, m) ; 7,25 - 8,0 (9H, m) |
101 b | δ | COOH | C27H29NO4S ♦ 1/4 H2O (472,095) | 170 - 172 (acetato de etilo | (CDClg + DMSO dg) : 1,15 - 1,7 (8H, m) ; 2,45 - 2,76 (4H, m) ; 3,45 (211, s) ; 6,75 - 7,1 (5H, tn, em que 1H permutável com CFgCOOD) ; 7,25 - 8,1 (9H, m) ; 9,4 (1H, S lerei, permutável com CFgCOOD) |
Análise , centesimal ; C, H, F, N, S i 0,30 salvo exemplo 101b, S ” ~ 0,39
135
Quail ro ΙΠρ
Ex. N° | R. | A | Formula bruta 3 | F (°C) | RMN (<5,CDC13) |
102 a | \L_y | CHgOTHP | C30H37No4s (507,689) | 132,5 - 133 (acetato do etl loj | 1,25 - 2,0 (14H, m) ; 2,56 (2H, s) ; 2,75 (2H, d, J * 6,75 Hz, tranefonna-se em S con. CFgCOOD) ; 2,8 (2H, t, J = 6,75 Hz) ; 3,25 - 4,1 ( 4H, m) ; 4,56 (1H, m) ; 4,86 (1H, t, J “ 6,75 Hz, permutável com CFgCOOD) ; 6,9 (4H, s) ; 7,4 - 8,1 (6H, m) ; 8,4 (1H, m) |
102 b | COOH | C25H27NO4S (437,554) | 131,5 -132,5 (aceta to de o t i 1 | 1,2 - 1,8 (8H, m) ; 2,6 (2H, s) ; 2,7 (2H, d, J 6,75 Hz, transforma-se em S com CFGCOOD) ; 3,55 (2H, s) ; 5,2 (1H, t, J» 6,75 Hz, permutável com CF-COOD) ; 7,0 (4H, s) ; 7,5 - 8,1 (GH, m) ; 8,35 (1H, m) ; 10,0 (1H, s larga, permutável com CF-COOD) |
Análise centesimal ; C, Η, N, S — 0,29
136
Exemplo 103 j í
Acido 4-/ / 1-/ / / 4-metiltiofenil)sulfonil/amino/metil/cicloj pentil/-metilbenzenoacético
a) N-/ / 1-(Fenilmetil)ciclopentil/metil/acetamida
A uma mistura de 22,7 g (120 mmoles) da amina preparada no exemplo 15a e de 82 ml de piridina, são adicionados, gota a gota, 9,85 g (126 mmoles) de cloreto de acetilo, mar o
tendo a temperatura a 30 C. Em seguida leva-se a refluxo duran- | te 3/4 de hora. Após arrefecimento, deita-se sobre uma mistura 1 de gelo-HCl concentrado, antes de extrair com diclorometano. A fase orgânica lavada com ãgua, seca com Na2SO4 e depois concen- i trada, é purificada por destilação, para se obterem 23,8 g (Rdto = 85,6%) de um óleo amarelo espesso, que cristaliza.
Eb^ = 200 - 10°C.F = 70 - 2°C (acetato de etilo pentano). ;
I.V. (filme): v (NH) = 3300 cm’1; (C=O) = 1630 cm’1 R.M.N. (CDC13) -S= 1,25 -1,75 (8H, m); 1,8 (3H, s); 2,6 (2H,s); 3,1 (2H, d, J = 6 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD);
5.5 (lH, m, permutável com CF3COOD); 7,15 (5H, s).
b) N-/ / 1-(4-Acetilfenil)metil/ciclopentil/metil/acetamida
A uma mistura em azoto e mantida a -10°C, de | ί
183,2 g (0,792 moles) do composto preparado no exemplo 103a,
80.5 g (1,03 moles) de cloreto de acetilo e 3 1 de diclorometano, são adicionados em porções 316,8 g (2,376 moles) de cloreto de alumínio. Deixa-se subir a temperatura para a ambiente, e agita-se durante 20 horas, antes de deitar sobre uma mistura de gelo-HCl concentrado. Extrai-se com diclorometano. A fase orgâni ca lavada com uma solução saturada de NaHCO3, depois com ãgua, seca com Na2SO4 e concentrada, ê purificada por recristalização em acetato de etilo, para se obterem 177,8 g (Rdto =82,2%) de um sólido amarelo. F = 136,7 - 8,7°C.
I.V. (KBr): v (NH) = 3270 cm1; (C=O) = 1655 cm1; (C=O) = 1615 cm
R.M.N. (CDC13):£ = 1,25 - 1,75 (8H, m): 1,9 (3H, s); 2,5 (3H,s); 2,65 (2H, s); 3,1 (2H, d, J = 6 Hz transforma-se em singleto com CF3COOD); 5,6 (lH, m, permutável com CF3COOD); 7,1 - 7,35 (2H,m); 7,7-8,0 (2H, m).
137 i! c) 4-/ / 1-/ (N-Acetilamino)metil/ciclopentil/metil/benzenoaceι tato de metilo ! Obtido operando como no exemplo 5 e, a partir de 177,9 g (0,651 moles) do composto preparado no exemplo 103 b, ! de 290 ml de metanol, de 409 g (2,88 moles) de eterato de triflui oreto de boro, de 433 g (0,976 moles) de tetraacetato de chumbo em 2,8 1 de diclorometano. São obtidos 195,6 g (Rdto = 99,0%) dei um sólido beige, utilizado sem purificação adicional. F = 99°C. I.V. (KBr): v (NH) = 3280 cm1; (C=O) = 1700 cm1; (C=O) = 1610 cm1. 1
R.M.N. (CDC13): 5= 1,25 - 1,75 (8H, m) ; 1,9 (3H,s); 2,6 (2H,s); 3,1 (2H, d, J = 6 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD; 3,6! (2H,s); 3,7 (3H,s); 5,35 (lH,m permutável com CFGCOOD); 7,15 (4Hi S) . :
d) Acido 4-/ / 1-(aminometil/ciclopentil/metil/benzenoacético í !
Uma mistura de 2,5 g (8,2 moles) do composto preparado no exemplo 103c e de 60 ml (110 mmoles) de NaOH 1,83 N, ê levada a refluxo durante 7 horas.apõs arrefecimento, o meio reaccional é lavado com éter, antes de ser addif içado a pH 6 i com HCl 10 N. O precipitado formado é filtrado e lavado com água fria. O filtrado concentrado até um volume de 30 ml é guardado durante uma noite a 4°C, para se obter um novo precipitado que j é filtrado e lavado com água. Os precipitados combinados são secos em vazio a 110°C e dão origem a 1,7 g (Rdto = 85,0%) de um ι põ branco utilizado sem purificação adicional. F = 218°C (dec). R.M.N. (CF3COOD): fc = 1,25 - 2,1 (8H,m); 2,6 (2H,s); 3,2 (2H,s);
3,8 (2H,s); 7,25 (4H,s).
e) 4-/ / 1-/ (Aminometil/ciclopentil/metil/benzenoacetato de me tilo
Obtido operando como no exemplo 1 a, a partir de 9,9 g (46 mmoles) do composto preparado no exemplo 103 d em 60 ml de metanol.São obtidos 8,7 g (Rdto =82,8%) de um líquido espesso escuro. EbQ 5 = 150 - 200°C.
I.V. (filme) : v (NH2) = 3375 cm1; (C=O) = 1720 cm1
R.M.N. (CDC13): § = 1,25 (2H,s, permutável com CF3COOD); 1,25 . - 1,75 (8H,m); 2,45 (2H,s); 2,6(2H,s); 3,6(2H,s); 3,65 (3H,s);
; 7,1 (4H,s).
- 138 f) 4-/ / 1-/ / / (4-Metiltiofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/-metil/benzenoacetato de metilo
Obtido operando como no exemplo 32 d, a partir de 4 g (16 mmoles) do composto preparado no exemplo 103 e, de
1,9 g (18,8 mmoles) de trietilamina, de 3,55 g (15,9 mmoles) de cloreto de 4-(metiltio)benzenossulfonilo (preparado de acordo com Burton H. e Hu P.F., J. Chem. Soc. (1948), 604-5) em 70 ml de diclorometano seco. Após recristalização numa mistura de ace tato de etilo-hexano, são obtidos 4,1 g (Rdto = 56,9%) de um só lido amarelo claro. F = 109 - 14°C.
I.V. (KBr): v (NH) = 3280 cm1; (C=O) = 1705 cm'1; (SC>2) = 1320 cm (SO2) = 1155 cm 1.
R.M.N. (CDC13) : 5= 1,25 - 1,75 (8H,m); 2,5 (3H,s); 2,6 (2H,s);
2,7 (2H,d, J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com D2<D) ; 3,5 (2H,s); 3,7 (3H,s); 4,6 (ÍH, t, J = 6,75 Hz, permutável com D2O) ; 6,9 - 7,4 (6H,m); 7,55 - 7,8 (2H,m).
g) Ãcido 4-/ / 1—/ / / / (4-metiltiofenil)sulfonil/amino/metil// - ciclopentil/metil/benzenoacético
Obtido operando como no exemplo 1 d, a partir de 4,1 g (9,2 mmoles) do composto preparado no exemplo 103 f, de 0,8 g de KOH em pastilhas, de 60 ml de água. Após recristaliza-
çao em tolueno e depois | numa mistura | de | acetato de etilo-hexano, | ||
são obtidos | 0,7 g (Rdto | = 17,6%) | de | um | sólido branco em pedaços. |
F = 138 - 9° | C. | ||||
Análise centesimal: CnnH | 27NO4S2 | (M = | 433,59) | ||
C% | H% | N% | S% | ||
Calculada | 60,94 | 6,28 | 3,23 | 14,79 | |
Determinada | 60,58 | 6,35 | 3,18 | 15,05 | |
I.V.(KBr): v | (NH) = 3270 | cm 1; (C=O) | = | 1715 cm1; (SO ) = 1305 | |
-I cm | |||||
R.M.N. (CDC1 | 3): δ = l'25 | - 1,75 | (8H, | m) ; | 2,5 (3H,s); 2,5 - 2,8 |
(4H,m); 3,6 | (2H,s); 5,0 | (ÍH, t, | J = | 6,0 | Hz, permutável com D2O); |
6,85 - 7,4 (6H,m); 7,6 - | 7,9 (2H | ,m) ; | 9, | 5 (lH,s larga, permutável |
com D2O).
139
i Exemplo 104 j
Ãcido 4-/ / 1-/ / / / (5-dimetilamino)naftalen-l-il/sulfonil/ j amino/-metii/ /ciclopentil/metil/benzenoacético
a) 4-/ / 1-/ / / / (5-Dimetilamino)naftalen-l-il/sulfonil/amino /-metil/ /ciclopentil/metil/benzenoacetato de metilo
Obtido operando como no exemplo 32 d, a partir de 2,8 g (10,2 mmoles) do composto preparado no exemplo 103 e, de 1,3 g de trietilamina, de 2,8 g (10,5 mmoles) de cloreto de
5-(dimetilamino)nafatalenossulfonilo comercial, em 56 ml de diclorometano seco. Após purificação por cromatografia de coluna em sílica numa mistura de hexano-acetato de etilo (1:1), e de' pois recristalização numa mistura de hexano-acetato de etilo, ; são obtidos 0,9 g (Rdto =19,5%) de um sólido amarelo. F = 124 - 6°C.
I.V. (KBr): v (NH) = 3300 cm1; (C=O) = 1705 cm1; (SO2) = 1315 cm'1; (SO2) = 1115 cm'1.
R.M.N. (CDC13) : %= 1,05 - 1,6 (8H,m); 2,5 (2H,s); 2,6 (2H,d,J = 6,75 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD); 2,9 (6H,s);
3,5 (2H,s); 3,7 (3H,s); 4,65 (lH,t,J = 6,75 Hz, permutável com CF3COOD); 6,75 - 7,75 (7H,m); 8,1 - 8,7 (3H,m).
b) Acido 4-/ / 1-/ / / / (5-dimetilamino)naftalen-l-il/sulfonil/amino/-metil//ciclopentil/metil/benzenoacético
Obtido operando como no exemplo 1 d, a partir de 0,9 g (2,1 mmoles) do composto preparado no exemplo 104 e, de 0,18 g (3,1 mmoles) de KOH em pastilhas, de 90 ml de ãgua e 90 ml de metanol. Após recristalizações em acetona, são obtidos 0,2 g (Rdto =20,0%) de um sólido amarelo. F = 178 - 81°C.
Análise centesimal: Cn-,H_,nN„O„S (M = 480,621) | |||
Z C% H% | N% | S% | |
Calculada | 67,47 6,71 | 5,83 | 6,67 |
Determinada | 67,40 6,93 | 5,90 | 6,56 |
-1 | |||
I.V. (KBr): | v (NH) = 3300 cm ; | (C=O) | = 1680 cm 1; (SO-) = 1310 |
-1 | , -i | 2 | |
cm ; (SO2) | = 1150 cm | ||
R.M.N. (DMSO | dg): $ = 1,1 - 1,55 | (8H, | m) 2,3 - 2,7 (4H, m); 2,8 |
(6H,s); 3,4 | (2H,s); 6,9 (4H,s); | 7,15 | - 8,6 (7H,m, em 1H permutá |
- 140 -
! vel com CFgCOOD), 12,1 (lH, s larga, permutãvel com CFgCOOD).
li
I ι ι ι ι ί
Exemplo 105 * Ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-cloro-2-fluorofenil/sulfonil/amino/-metil//ciclopentil/metil/benzenoacético
a)_ Cloreto de 4-cloro-2-fluorobenzenossulfonilo
Numa mistura, mantida a -10°C, de 75 ml de HCl 10 N e de 22 ml de ãcido acético, são adicionados 32,5 g (223 i
mmoles) de 4-cloro-2-fluoroanilina comercial, e depois 16,7 g (241 mmoles) de nitrilo de sódio em solução em 26 ml de ãgua., | Este meio reaccional é adicionado por fracçoes a uma solução j mantida a 10°C de 220 ml de ãcido acético saturado em SOg e con-| tendo 5,5 g (56,3 mmoles) de cloreto cuproso (I). Deixa-se em agitação durante 0,5 horas à temperatura ambiente antes de o dei tar sobre uma mistura de gelo-ãgua e de extrair com éter. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHCOg, seca em NagSO^ e concentrada. Após destilação, são obtidos 44,5 g (Rdto =87,1%) de um líquido amarelo claro que cristaliza. Eb. . o o 0, i = 81 c. F = 36 - 8°C.
Análise centesimal: CgHgClgFOgS (M = 229,052)
C% | H% | Cl% | F% | S% | |
Calculada | 31,46 | 1,32 | 30,96 | 8,29 | 14,00 |
Determinada | 31,51 | 1,09 | 31,12 | 8,29 | 13,88 |
I.V. (filme): | b= 7,1 - | 7,5 (2H,m); 7,7 | - 8,1 | (lH,m) |
b) Acido 4-/ / 1-/ / / (4-cloro-2-fluorofenil/sulfonil/amino/ metil/ /-ciclopentil/metil/benzenoacético
Uma mistura de 3 g (10 moles) do composto preparado no exemplo 103 c, de 5,6 g (140 mmoles) de NaOH em pastilhas e de 72 ml de ãgua é lavada a refluxo durante 4 horas. Apõs arrefecimento a 40°C, são adicionados 2,3 g (10 mmoles) do composto preparado no exemplo 105 a, e depois deixa-se em agitação durante 16 horas, à temperatura ambiente. Adicionam-ae 0,46 g • (2 mmoles) do composto preparado no exemplo 105 a, e agita-se • ainda durante 6 horas â temperatura ambiente. O meio reaccional
141 é depois lavado com éter, e acidificado com ãcido clorídrico.
O precipitado formado e escorrido, lavado com agua a seco, antest de ser purificado por cromatografia em coluna de sílica em acetato de etilo e depois por recristalizações numa mistura de ace tato de etilo-hexano, para se obterem 0,8 g (Rdto = 18,2%) de um sólido branco. F = 151 - 3°C. !
Análise centesimal: C 21 H CIFNC^S (M = 439,929)
C% | H% | |
Calculada | 57,33 | 5,27 |
Determinada | 57,50 | 5,16 |
I.V. (KBr): v | (NH) = | 3310 cm |
-1 | -1 | |
cm ; (SO„) = | 1155 cm |
Cl% | F% | N% | S% |
8,06 | 4,32 | 3,18 | 7,29 |
8,13 | 4,40 | 3,21 | 7,26 |
; (C=O) | = 1690 | cm Χ; (SO2) = 1335 |
R.M.N. (acetona d,) : $ = 1,3 - 1,75 (8H,m); 2,7 (2H,s); 2,8 (2H,
- b d, J = 6 Hz, transforma-se em singleto com CF^COOD); 3,6 (2H,s);
6,6 (IH, t, J = 6 Hz, permutável com CF^COOD); 7,2 (4H,s); 7,3 - 8,0 (3H, m) ; 10,5 (IH, s larga, permutável com CF^COOD).
Exemplo 106
Acido 4-/ / 1-/ / / (guinol-8il)sulfonil/amino/metil/ /ciclopentil/-metil/benzenoacético
Obtido operando como no exemplo 105 b, a partir de 3,0 g (10 mmoles) do composto preparado no exemplo 103 c, de
4,8 g (120 mmoles) de NaOH, de 2,3 g (10 mmoles) de cloreto de (quinol-8-il)sulfonilo em 21 ml de ãgua. Após 3 recristalizações numa mistura de etanol-ãgua, são obtidos 1,1 g (Rdto =25,0%) de agulhas brancas finas em pedaços. F >320°C (dec. a partir de 200°C).
Análise centesimal: C^,H^,N^O,S (M = 438,542)
- Z 4 Z O Z 4
C% | H% | N% | S% | |
Calculada | 65,73 | 5,98 | 6,39 | 7,31 |
Determinada | 65,77 | 6,02 | 6,23 | 7,39 |
I.V. (KBr): v cm 1; (S02) = | (NH) = 3250 cm1; 1130 cm1 | (C=O) | = 1705 cm1; (SO2) = 1300 | |
R.M.N. (DMSO d | ) = δ = | 1,1 - 1,6 | (8H,m); | 2,4 - 2,7 (4H,m); 3,45 |
142 (2H,s); 7,0 (4H,s); 7,0 (lH,m, permutável com CF^COOD); 7,5 - 7,9 (2H, m); 8,2 - 8,6 (3H, m); 9,05 (ÍH, m); 11,8 (ÍH, s larga, permutável com CF^COOD).
Exemplo 107
Acido 4-/ / 1-/ / / (4-ί^οιποί6ηϋ)5η1ίοηί1/Βΐηίηο/ιη€ίϋ/ /οίο1οbutil/-metil/benzenoacético
a) N-/ / 1-Fenilmetil)ciclobutil/metil/acetamida
Obtida operando como no exemplo 103 a, a partir de 55,8 g (10 mmoles) da amina preparada no exemplo 27 c, de 26,2 g (333,8 mmoles) de cloreto de acetilo em 200 ml de piridina. Após trituração em hexano, são obtidos 59,4 g (Rdto = 86,0%) de um sólido creme. F = 74 - 6°C.
I.V. (KBr): v (NH) = 3310 cm'1; (C=O) = 1620 cm1.
R.M.N. (CDC13):§= 1,5 - 2,0 (9H, m) ; 2,7 (2H, s); 3,25 (2H, d,
J = 6 Hz, transformou-se em singleto com CF3COOD); 5,4 (ÍH, m, permutável com CF3CQOD); 7,2 (5H, s).
b) N-/ / 1-/ (4-Acetilfenil)metil)ciclobutil/metil/acetamida
Obtida operando como no exemplo 103 b, a partir de 59 g (271 mmoles) do composto preparado no exemplo 107 a, de 27,5 g (350 mmoles) de cloreto de acetilo e de 108 g (813 mmoles) de cloreto de alumínio em 1000 ml de diclorometano. Após recristalização em tolueno, são obtidos 55,6 g (Rdto = 79,4%) de um sólido amarelo. F = 106 - 110°C.
I.V. (KBr): v (NH) = 3310 cm'1; (C=O) = 1625 cm1.
R.M.N. (CDC13):$>= 1,6 - 2,1 (6H,m) ; 1,95 (3H, s) ; 2,55 (3H,s) ; 2,75 (2H,s); 3,25 (2H, d, J = 6 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD); 5,7 (lH,m, permutável com CF3COOD); 7,05 - 7,4 (2H,m); 7,7 - 8,0 (2H,m).
c) 4-/ / 1-/ (N-Acetilamino)metil)ciclobutil/metil/benzenoacetato de metilo
Obtido operando como no exemplo 5 e, a partir de 55,6 g (214 mmoles) do composto preparado no exemplo 107b, de 101 ml de metanol, de 91,1 g (643 mmoles) de eterato de trifluoreto de boro e de 91,1 g (643 mmoles) de tetraacetato de chumbo
- 143 em 1090 ml de diclorometano. Apõs destilações, são obtidos 18,4 g (Rdto = 29,7%) de um líquido espesso amarelo que cristaliza.
; EbQ 4 = 205°C. F = 62 - 5°C.
S I.V. (KBr): v (NH) = 3290 cm1; (C=0) = 1720 cm1; (C=O) = 1620 cm | R.M.N. (CDC13):8 = 1,6 - 2,1 (9H,m) ; 2,7 (2H,s) ; 3,25 (2H,d,J = i = 6 Hz, transforma-se em singleto com CF3COOD); 3,6 (2H,s); 3,7 (3H,s); 5,45 (lH,m, permutável com CF3COOD); 7,1 (4H,s).
[ d) Ãcido 4-/ / 1-/ (aminometil)ciclobutil/metil/benzenoacético
Obtido operando como no exemplo 103 d, a par' tir de 4,9 g (16,9 mmoles) do composto preparado no exemplo 107 i c e de 4 g (100 mmoles) de NaOH em 35,5 ml de ãgua. São obtidos
3,3 g (Rdto = 84,6%) de um sólido branco, utilizado sem purifií cação adicional. F>255°C.
j R.M.N. (DMSO dg + CF^OOD) : £ = 1,7 - 2,1 (6H,m) ; 2,7 - 2,95 (4 H,m); 3,5 (2H,s); 7,2 (4H,s).
e) Acido 4-/ / 1-/ / / (4-bromofenil)sulfonil)amino/metil)-ciclobutil/metil/benzenoacético
A uma mistura de 3,3 g (14 moles) do composto preparado no exemplo 107d e de 3,9 g (28 moles) de carbonato de potássio em 400 ml de água, são adicionados 3,8 g (14,9 moles) de cloreto de 4-bromobenzenossulfonilo. 0 meio reaccional é em seguida levado a refluxo durante 1 hora. Apõs arrefecimento, lavagem com éter, depois acidificação a pH 1 com HCl diluido, é obtido um precipitado que é purificado por recristalização em acetato de etilo, para se obterem 3,3 g (Rdto =52,4%) de um sólido branco. F = 180 - 2°C.
Análise centêsimal;
C20H22BrNO4S (M = 452'363>
C% | H% | |
Calculada | 53,10 | 4,90 |
Determinada | 53,09 | 5,01 |
I.V. (KBr): | v (NH) = | 3240 cm |
-1 | -1 | |
cm ; (SO2) | = 1155 cm ‘ |
R.M.N. (acetona dg): & = 1,55 d, J = 6 Hz, transforma-se em
Br% | N% | S% |
17,66 | 3,10 | 7,09 |
17,61 | 3,11 | 7,19 |
(C=O) | = 1710 cm1 | ; (SO2) |
2,15 | (6H,m); 2,8 | (2H,s); |
singleto com CF3COOD); 3,6 = 1315
2,9 (2H (2H,s);
144 ; 6,45 (1Η, t, J = 6 Hz, permutável com CF3COOD); 7,2 (4H,s); J
7,8 (4H,s); 10,9 (1H, s larga, permutável com CF3COOD). 5
Exemplo 108
Actividade biológica
Os produtos dos exemplos 1 a 10 7 foram ensaia- !
dos para a determinação da agregação das plaquetas de cobaia e contracção da aorta de rato com anteriormente descrito. Os resultados obtidos são apresentados nos quadros IVa a IVc.
- 145 Tabela IV a
EXEMPLO N9 | AGREGAÇÃO DE PLAQUETAS DE COBAIA C150 (pM) | VASOCONSTRIÇÃO DA AORTA DE RATO C150 (pM) |
1 | 0,69 | - |
2 | 0,72 | 0,07 |
3 | 0,60 | 0,06 |
4 | 23,0 | 0,20 |
6 | 6,3 | 0,56 |
7 | 3,3 | 0,30 |
9 | >20,0 | 1,0 |
10 | 1,3 | 5,0 |
11 | 0,39 | 0,05 |
12 | 1,8 | 0,07 |
13 | 0,68 | 0,06 |
14 | 5,5 | 0,07 |
15 | 1,1 | 0,30 |
16 | 2,4 | 0,20 |
17 | > 20,0 | >1,0 |
18 | 0,66 | >1,0 |
19 | 0,26 | 0,10 |
20 | 0,28 | 0,07 |
22 | 0,71 | 0,15 |
23 | 0,48 | 0,04 |
24 | 0,57 | 0,30 |
25 | 1,5 | 0,06 |
26 | 3,1 | 0,46 |
27 | 0,29 | 0,02 |
28 | 2,6 | 1,0 |
29 | 5,3 | 1,0 |
30 | 0,92 | 1,0 |
31 | 2,5 | 2 1,0 |
32 | 1,8 | 0,40 |
33 | >5,0 | >1,0 |
43 | >5,0 | > 1,0 |
146
Tabela IV b
EXEMPLO N9 | AGREGAÇÃO DE PLAQUETAS DE COBAIA C150 (pM) | VASOCONSTRIÇÃO DA AORTA DE RATO Cl 50 (juM) |
44 | >5,0 | — |
45 | >5,0 | - |
52 | >5,0 | >1,0 |
53 | 0,16 | 0,01 |
54 | 1,1 | 0,04 |
55 | 2,9 | 0,1 |
56 | 5,0 | 1,0 |
57 | 0,69 | 0,10 |
58 | 6,3 | 1,0 |
59 | 1,4 | 0,08 |
60 | > 5,0 | > 1,0 |
61 | >5,0 | > 1,0 |
62 | 3,0 | 0,75 |
63 | > 5,0 | >1,0 |
64 | 2,6 | 0,13 |
65 | 0,35 | 0,27 |
66 | >5,0 | >1,0 |
67 | 1,5 | 0,28 |
68 | 4,0 | 0,40 |
69 | > 5,0 | >1,0 |
70 | > 5,0 | 1,0 |
71 | 3,0 | 0,04 |
72 | 0,64 | 0,04 |
73 | 0,70 | 0,20 |
74 | > 5,0 | > 1,0 |
75 | >5,0 | > 1,0 |
76 | 2,9 | > 1,0 |
77 | 2,4 | >1,0 |
79 | 0,10 | 0,17 |
- 147 Tabela IVc
EXEMPLO N9 | AGREGAÇÃO DE PLAQUETAS DE COBAIA C150 (uM) | VASOCONSTRIÇÃO DA AORTA DE RATO C150 (uM) |
80 | 2,9 | 0,19 |
81 | 1,6 | 0,06 |
82 | 2,0 | 1,0 |
83 | 0,94 | 1,0 |
84 | >5,0 | 1,0 |
85 | 1,3 | >1,0 |
86 | 0,51 | 1,0 |
87 | 4,0 | 0,60 |
88 | 0,31 | 1,0 |
89 | 0,26 | 0,03 |
90 | >5,0 | 1,0 |
91 | 3,1 | 1,0 |
92 | 0,37 | 1,0 |
93 | 1,6 | 0,05 |
94 | 1,8 | > 1,0 |
95 | 0,57 | 0,28 |
96 | 0,75 | >1,0 |
97 | 5,9 | > 1,0 |
98 | 0,25 | 0,32 |
99 | >5,0 | >1,0 |
100 | >5,0 | >1,0 |
101 | >5,0 | >1,0 |
102 | 1,0 | - |
103 | 1,0 | 0,18 |
104 | >5,0 | >1,0 |
105 | 0,57 | 0,11 |
106 | >5,0 | — |
- 148 -
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparaçao de novas sulfonamidas substituídas, dos seus sais, complexos, ésteres e amidas fisiologicamente aceitáveis com a fórmula na qualR^ é um radical arilo ou um heterociclo, eventualmente (poli) substituido,R2 e R^ são diferentes, um deles representa W, o outro é hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, alquilo, ciclo alquilo, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, acilo, tioacilo, hidroxilo, amino eventualmente substituido por polissubstituido, nitro, nitrilo azido ou arilo, W ê um grupo Z-Ar-(ΟΗ2)^-Α no qual A ê CO2H ou um grupo hidrolisãvel em CO2H, SO^H, PO^H, um heterociclo, um radical acilo, um radical oxoalquil·· carboxilico ou um álcool primário, q é O, 1, 2, 3, ou 4, Ar é um radical arilo ou um heterociclo aromático, eventualmente substituido com um radical R?, Z é oxigénio, CH2, ou uma ligação.R^ a R^ têm simultaneamente ou independentemente os valores de R2 a R^, com a excepção de W,149Y é um grupo -CH2)S“B“(CH2) , set são O, 1 ou 2, Be um ãtomo de oxigénio, de enxofre oxidado ou não, de azoto eventualmente substituído, uma função carbonilo ou tiocarbonilo, um heterociclo, um radical alcileno, um radical alquilo eventualmente substituído ou uma ligação, n ê 0 ou 1, caracterizado por se tratar uma amino com a fórmula B com um cloreto de arilsulfonilo ou de heteroarilsulfonilo R^-SC^ Cl, em que W representado por R2 ou R^ tem as significações anteriores e pode também tomar o valor -Z-Ar, os substituintes R^ a Rg e os parâmetros Y, Z, Ar e n têm as significações anteriores .- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obterem compostos em que R^ ê um grupo W e R2 ê diferente de W.- 3a terizado por diferente deProcesso de acordo com a reivindicação 1 se obterem compostos em que R^ θ um grupo W eW.carac R3 θ- 4“ Processo de acordo com a reivindicação 1 carac150 **>>| terizado por se obterem compostos em que é um grupo W e Z contido em W é um átomo de oxigénio.- 5a Processo de acordo com a reivindicação 1 carac ’ terizado por se obterem compostos em que R2 ê W e Z contido emW ê uma ligação.- 6a Processo de acordo com as reivindicações 1 a 2 caracterizado por se obterem nomeadamente os compostos o ãcido trans-4-/ / 2-/ (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentil/metil _/benzenoacético, ácido trans-4-/ / 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil _/amino/ciclohexil/metil/benzenoacêtico, ãcido cis-4-/ / 2-/-/~ (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopenti^/metil/benzeno-acêtico.- 7a iProcesso de acordo com as reivindicações 1, 2 e 4 caracterizado por se obterem nomeadamente os compostos ãcido 4-/ 2-/ / (4-clorofenil)sulfonil/amino/ciclopentiloxi/benzenoacé tico.- 8a Processo de acordo com as reivindicações 1 e 3 caracterizado por se obterem nomeadamente os compostos ácido 4/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/-amino/metil/ciclopentil/-mej til/benzen ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-metilfenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil./benzenoacêtico, ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-bromofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/metil/benzeno ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-cloro-2-fluorofenil)sulfonil/amino/metil/ -ciclopropil/metil/benzenoacêtico, ácido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil)sulfo-nil/amino/metil/ciclopro pil/metil/benzeno ãcido 4-/ / 1-/ / / (4-clorofenil) sulfonil/amino/metil^/ciclobutil/metil/benzenoacético, ’ ãcido 3-/ / 1-/ / / (4-bromofenil)sulfonil·/amino/metil/ciclobutil/metil/benzenoacético,151 ácido 4-/ /_ 1-/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/-3,3-dimetil-ciclobutil/metil/benzenoacético.- 9a Processo de acordo com as reivindicações 1, 3 e 5 caracterizado por se obterem nomeadamente os compostos ácido 4-/ 1—/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopentil/ i benzenoacético, ( ácido 4-/ 1—/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclobutil/^ benzenoacético, ácido 4-/ 1—/ / / (4-clorofenil)sulfonil/amino/metil/ciclopropil/benzenoacêtico.- 10a Processo de acordo com as reivindicações 1 a 9 caracterizado por se tratar uma amina com a fórmula com um cloreto de arilsulfonilo ou de heteroarilsulfonilo R^-SO2 Cl e em W representado por R2 ou R^ tem as significações dadas na reivindicação 1 e pode também tomar o valor -Z-Ar, os substituintes R^ a Rg e os parâmetros Y, Z, Ar e n têm as significaçõe s dadas na reivindicação 1.- 11a Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 e 6 caracterizado por se tratar uma aziridina com a fórmula152 com um derivado organometãlico de um halogeneto R^-X, em que X é halogéneo, R^ representa W que tem as significações dadas na reivindicação 1 e que também pode tomar o valor -Z-Ar, sendo Z unicamente CH2 ou uma ligação. Os substituintes R2, R^ a Rg e os parâmetros Y e Ar têm as significações dadas na reivindicação 1, sendo n igual a O.- 12a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 em as sociação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.- 13a Processo para a preparação de um medicamento destinado a tratar as doenças ligadas à secção do tromboxano A2 caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quan tidade eficaz de um composto quando preparado de acordo com qual quer das reivindicações 1 a 9.- 14a Processo para a preparação de um medicamento destinado a tratar as doenças do aparelho circulatório ou do aparelho respiratório caracterizado por se incorporar como ingre• diente activo uma quantidade eficaz de um composto quando prepa- rado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9.153A requerente reivindica a prioridade do pedi-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9009737A FR2665440B1 (fr) | 1990-07-31 | 1990-07-31 | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT98499A PT98499A (pt) | 1992-05-29 |
PT98499B true PT98499B (pt) | 1997-09-30 |
Family
ID=9399255
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT98499A PT98499B (pt) | 1990-07-31 | 1991-07-30 | Processo para a preparacao de novas sulfonamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5387709A (pt) |
EP (1) | EP0472449B1 (pt) |
JP (1) | JP3307966B2 (pt) |
AT (1) | ATE111448T1 (pt) |
AU (1) | AU648326B2 (pt) |
BR (1) | BR9103284A (pt) |
CA (1) | CA2048172C (pt) |
CS (1) | CS237691A3 (pt) |
DE (1) | DE69103991T2 (pt) |
DK (1) | DK0472449T3 (pt) |
ES (1) | ES2064060T3 (pt) |
FR (1) | FR2665440B1 (pt) |
GE (1) | GEP19971265B (pt) |
HU (1) | HU216794B (pt) |
IE (1) | IE65374B1 (pt) |
IL (1) | IL98989A (pt) |
MA (1) | MA22239A1 (pt) |
MX (1) | MX9100449A (pt) |
NO (1) | NO175428C (pt) |
NZ (1) | NZ239202A (pt) |
OA (1) | OA09512A (pt) |
PT (1) | PT98499B (pt) |
RU (1) | RU2096404C1 (pt) |
SK (1) | SK281184B6 (pt) |
TN (1) | TNSN91068A1 (pt) |
YU (1) | YU48635B (pt) |
ZA (1) | ZA915865B (pt) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2691146B1 (fr) * | 1992-05-15 | 1998-01-02 | Adir | Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US6017953A (en) * | 1993-12-28 | 2000-01-25 | Allergan Sales, Inc. | Thromboxane ligands |
WO1997030677A2 (en) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Tularik, Inc. | Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs |
US6127367A (en) * | 1996-02-29 | 2000-10-03 | Pfizer, Inc. | Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia |
US6482860B1 (en) | 1996-07-19 | 2002-11-19 | Tularik Inc. | Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs |
FR2751540B1 (fr) * | 1996-07-26 | 1998-10-16 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique antithrombotique |
GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
WO1999067258A1 (en) | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Tularik Inc. | Arylsulfonanilide phosphates |
US6153585A (en) * | 1998-07-20 | 2000-11-28 | Tularik Inc. | Arylsulfonanilide derivatives |
DK1115701T3 (da) | 1998-09-23 | 2003-06-23 | Tularik Inc | Arylsulfonanilidurinstoffer |
AU775305B2 (en) | 1999-07-29 | 2004-07-29 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound |
FR2803848B1 (fr) * | 2000-01-19 | 2002-02-15 | Adir | Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US20050250854A1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
US6822001B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-11-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
US20080017528A1 (en) * | 2002-04-25 | 2008-01-24 | Sud-Chemie Inc. | Scented container with moisture control capacity |
RU2006115602A (ru) * | 2003-10-08 | 2007-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы переносчиков атф-связывающих кассет |
JP4867350B2 (ja) * | 2003-12-19 | 2012-02-01 | 宇部興産株式会社 | 4−置換−4−シアノテトラヒドロピラン化合物の製法 |
JP2006213674A (ja) * | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Ube Ind Ltd | 4−ホルミルテトラヒドロピラン化合物の製法 |
FR2884820B1 (fr) * | 2005-04-25 | 2007-07-27 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10 |
WO2007008541A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
CA3121202A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
KR20220124176A (ko) | 2019-12-06 | 2022-09-13 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란 |
AU2022284886A1 (en) | 2021-06-04 | 2023-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3000377A1 (de) * | 1980-01-07 | 1981-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4350685A (en) * | 1981-02-06 | 1982-09-21 | Smithkline Corporation | Antiallergic imidodisulfamides |
CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
EP0312906A3 (en) * | 1987-10-23 | 1990-09-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel sulfonamide derivatives |
DE68909958D1 (de) * | 1988-01-19 | 1993-11-25 | Tanabe Seiyaku Co | Phenoxyessigsäure-Derivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung. |
DE3819052A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-07 | Basf Ag | Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung |
DE3821540A1 (de) * | 1988-06-25 | 1989-12-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel |
DE3829455A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5006542A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
-
1990
- 1990-07-31 FR FR9009737A patent/FR2665440B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-25 ZA ZA915865A patent/ZA915865B/xx unknown
- 1991-07-29 NO NO912932A patent/NO175428C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 MA MA22517A patent/MA22239A1/fr unknown
- 1991-07-29 AU AU81419/91A patent/AU648326B2/en not_active Ceased
- 1991-07-29 IL IL9898991A patent/IL98989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 EP EP91402122A patent/EP0472449B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 HU HU912544A patent/HU216794B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 MX MX9100449A patent/MX9100449A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 CA CA002048172A patent/CA2048172C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 SK SK2376-91A patent/SK281184B6/sk unknown
- 1991-07-30 IE IE268591A patent/IE65374B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 DK DK91402122.5T patent/DK0472449T3/da active
- 1991-07-30 PT PT98499A patent/PT98499B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 ES ES91402122T patent/ES2064060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 RU SU915001267A patent/RU2096404C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 DE DE69103991T patent/DE69103991T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 CS CS912376A patent/CS237691A3/cs unknown
- 1991-07-30 AT AT91402122T patent/ATE111448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 JP JP27900291A patent/JP3307966B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 YU YU134191A patent/YU48635B/sh unknown
- 1991-07-31 BR BR919103284A patent/BR9103284A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-07-31 TN TNTNSN91068A patent/TNSN91068A1/fr unknown
- 1991-07-31 OA OA60054A patent/OA09512A/fr unknown
- 1991-07-31 NZ NZ239202A patent/NZ239202A/en unknown
-
1993
- 1993-03-30 GE GEAP1993644A patent/GEP19971265B/en unknown
- 1993-10-12 US US08/134,731 patent/US5387709A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-17 US US08/341,101 patent/US5476846A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT98499B (pt) | Processo para a preparacao de novas sulfonamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
US6235768B1 (en) | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same | |
JP2001518081A (ja) | スルホニル2価アリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸化合物 | |
CA2487346A1 (en) | Cannabinoid receptor agonists | |
HU191296B (en) | Process for producing amid-derivatives | |
JP2003508509A (ja) | ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてのアミド | |
JP2002544257A (ja) | マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 | |
EP0317321B1 (en) | Indan derivatives and process for preparation thereof | |
EP1565431B1 (en) | Cannabinoid receptor ligands | |
US5189211A (en) | Sulfonamide derivatives | |
AU2009272807B2 (en) | Selective hydroxamic acid based MMP-12 and MMP-13 inhibitors | |
WO2001098274A2 (en) | Sulphonamide derivatives | |
CA2471814C (en) | Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient | |
HU201005B (en) | Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
OA11639A (en) | Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of the production of human cd23 and of the tnf release. | |
US6919375B1 (en) | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same | |
AU728562B2 (en) | Nitromethylthiobenzene derivatives as aldose reductase inhibitors | |
JPH04257556A (ja) | ヒドロキシビシクロ[2,2,1]ヘプタン系スルホンアミド誘導体 | |
MXPA00007679A (en) | Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920128 |
|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19970707 |
|
PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: 20000509 LIPHA FR |
|
MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20050107 |