RU2096404C1 - Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002 - Google Patents
Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2096404C1 RU2096404C1 SU915001267A SU5001267A RU2096404C1 RU 2096404 C1 RU2096404 C1 RU 2096404C1 SU 915001267 A SU915001267 A SU 915001267A SU 5001267 A SU5001267 A SU 5001267A RU 2096404 C1 RU2096404 C1 RU 2096404C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- cood
- nmr
- exchanged
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 162
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 title 1
- -1 trifluoromethoxy, hydroxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 309
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 191
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 127
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 77
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 69
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 64
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 59
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 59
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 59
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 55
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 52
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 50
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 47
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 46
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 35
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 34
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 32
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 25
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 24
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 22
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 20
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 14
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCC1 SVPZJHKVRMRREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- IFYLQMUQHGHTAQ-QFBILLFUSA-N 2-[4-[[(1s,2r)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 IFYLQMUQHGHTAQ-QFBILLFUSA-N 0.000 description 4
- IKPIVPXMOXMBHT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 IKPIVPXMOXMBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHRSHMDLPSYHFW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-(aminomethyl)cyclopentyl]methyl]phenyl]ethanol Chemical compound C=1C=C(CCO)C=CC=1CC1(CN)CCCC1 DHRSHMDLPSYHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- KLBIUKJOZFWCLW-UHFFFAOYSA-N thallium(iii) nitrate Chemical compound [Tl+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O KLBIUKJOZFWCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- IMAMHYBLHFHFRI-UHFFFAOYSA-N (1-benzylcyclopentyl)methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(CN)CCCC1 IMAMHYBLHFHFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJGIIUKBHLTSTR-UHFFFAOYSA-N 1-benzylcyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C#N)CCCC1 NJGIIUKBHLTSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYKXECZXKCUCSX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(CC2(CNS(=O)(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CCCC2)=C1 ZYKXECZXKCUCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHTDEJBMJPVVJB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(CBr)C=C1 FHTDEJBMJPVVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFLZQZQFUHSGZ-RBUKOAKNSA-N 2-[4-[(1s,2r)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]cyclohexyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 WZFLZQZQFUHSGZ-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 2
- NWXWRMQRTHFWRL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclobutyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 NWXWRMQRTHFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXMJERVXMJRQFB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclohexyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCC1 IXMJERVXMJRQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDJBGRIPEKRNRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopropyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 HDJBGRIPEKRNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIJJIZITACVUHN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]cyclopentyl]oxyphenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OC1C(NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 XIJJIZITACVUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDGAHBCUHICKPN-PKOBYXMFSA-N 2-[4-[[(1s,2r)-2-(benzenesulfonamido)cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 MDGAHBCUHICKPN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 2
- ADGJUMYDOYMVHR-FXAWDEMLSA-N 2-[4-[[(1s,2r)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]cyclohexyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 ADGJUMYDOYMVHR-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 2
- RIELUBPWXJMZGX-QFBILLFUSA-N 2-[4-[[(1s,2r)-2-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 RIELUBPWXJMZGX-QFBILLFUSA-N 0.000 description 2
- HDBOQGTVXATZFC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCCC1 HDBOQGTVXATZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXXFXEWKYRCFKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(3,4-dichlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 BXXFXEWKYRCFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCEMDQXOUVPEAL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-acetamidophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 OCEMDQXOUVPEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEQFWUWLVCXERF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-bromophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclobutyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)CCC1 VEQFWUWLVCXERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLVOBRJTFOJHEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-chloro-2-fluorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)CCCC1 XLVOBRJTFOJHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJYUNTUQXGLMJG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]-3,3-dimethylcyclobutyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1C(C)(C)CC1(CC=1C=CC(CC(O)=O)=CC=1)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GJYUNTUQXGLMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGHYUDRJORIQTG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]-4-oxocyclohexyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC(=O)CC1 WGHYUDRJORIQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNEGWGLSOJQRNK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclobutyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 QNEGWGLSOJQRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJEOMLCAOAAOIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclohexyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCC1 ZJEOMLCAOAAOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFGSOKBYGIXXKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCC1 CFGSOKBYGIXXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMZZJQZADOXVRS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 NMZZJQZADOXVRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKLDRLSIPYLZKY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-methylsulfanylphenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 MKLDRLSIPYLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBXCNRJKJCLZMB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-methylsulfinylphenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 GBXCNRJKJCLZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBMUQIZUQBJSD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 BBBMUQIZUQBJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZVMGPBCLYONQN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]oxan-4-yl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCOCC1 NZVMGPBCLYONQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHZBLZWGMSQWOY-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 PHZBLZWGMSQWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFZADQABIMPTHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 OFZADQABIMPTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YILQODMQKXTPEM-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 YILQODMQKXTPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCCHKGQZUSPUGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CSC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZCCHKGQZUSPUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXEKXQBDBPLNSU-UHFFFAOYSA-N [4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]methylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(CP(O)(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 WXEKXQBDBPLNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N benzeneacetic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISCWVDCJWZIVHB-UHFFFAOYSA-N bromomethylbenzene;ethanol Chemical compound CCO.BrCC1=CC=CC=C1 ISCWVDCJWZIVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1 GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- FRQXZLWGSZUFEA-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromocyclopentyl)-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC1C(Br)CCC1 FRQXZLWGSZUFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBSXXANZSCAKBF-VQTJNVASSA-N n-[(1r,2s)-2-(4-acetylphenyl)cyclohexyl]-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 GBSXXANZSCAKBF-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- JOSVKXRMNLJBRH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-acetylphenyl)methyl]cyclopentyl]methyl]-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 JOSVKXRMNLJBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- LFQUDPUKJQUQHR-UHFFFAOYSA-N (1-benzylcyclobutyl)methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(CN)CCC1 LFQUDPUKJQUQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIVHNNWMFIPWIF-UHFFFAOYSA-N (1-benzylcyclopropyl)methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(CN)CC1 MIVHNNWMFIPWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWOFBVBNFLWLP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylcyclopentyl)methylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CN)CCCC1 SJWOFBVBNFLWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKVYHCHJYRZZMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-acetylphenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1(C#N)CC1 LKVYHCHJYRZZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXKDOMUGMLRGC-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-acetylphenyl)methyl]cycloheptane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CC1(C#N)CCCCCC1 VJXKDOMUGMLRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXLAMSPKGBCQEI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]phenyl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(CCOC2OCCCC2)C=CC=1C1(C#N)CCCCC1 HXLAMSPKGBCQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLRFRRHWOEJJF-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1CC1(C#N)CCCC1 OLLRFRRHWOEJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIXRBKUFPOAVKU-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound OCCC1=CC=CC(CC2(CCCC2)C#N)=C1 JIXRBKUFPOAVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHSIHFQPKMMEK-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(2,5,5-trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]methyl]cycloheptane-1-carbonitrile Chemical compound O1CC(C)(C)COC1(C)C(C=C1)=CC=C1CC1(C#N)CCCCCC1 NSHSIHFQPKMMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVKDNQSCKGESQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]-2,2,3,3-tetramethylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1(C#N)CC1=CC=C(CCO)C=C1 LFVKDNQSCKGESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXDALMPEPZMEFM-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(C#N)CCCCC1 DXDALMPEPZMEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCFVHNVJJBQOB-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(C#N)CCCC1 IHCFVHNVJJBQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFXBHMIQFKZYCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(hydroxymethyl)phenyl]methyl]cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CC1(C#N)CCCC1 CFXBHMIQFKZYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKJEIASLIQKDM-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(trimethylsilyloxymethyl)phenyl]methyl]cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CO[Si](C)(C)C)=CC=C1CC1(C#N)CCCC1 RIKJEIASLIQKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRHNNCFDKKTKH-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]phenyl]methyl]cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(CCOC2OCCCC2)C=CC=1CC1(C#N)CCCC1 NZRHNNCFDKKTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVICJUWBCZFDM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C#N)CCC1 SCVICJUWBCZFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDMHIRCGMEQCM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylcycloheptane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C#N)CCCCCC1 NJDMHIRCGMEQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVLXQVFSQVDAJR-UHFFFAOYSA-N 1-benzylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C#N)CC1 RVLXQVFSQVDAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAURKIVAGLWIBP-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CNC=N1 JAURKIVAGLWIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKURKRQKAOQDBG-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(C)C(C#N)C1(C)C RKURKRQKAOQDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGRJRTLLXHAMOD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(CC#N)C=C1 OGRJRTLLXHAMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWUUOJBKIIEHTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(bromomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1CBr OWUUOJBKIIEHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBCWZAMILVBNE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]ethoxy]oxane Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1CCOC1OCCCC1 GHBCWZAMILVBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKRXOYVWNKRPSA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[1-(aminomethyl)cyclopentyl]methyl]phenyl]ethanol Chemical compound C=1C=CC=C(CCO)C=1CC1(CN)CCCC1 YKRXOYVWNKRPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRPVJLFTKFDRRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 QRPVJLFTKFDRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEVUGJRUEGVFCU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(bromomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(CBr)=C1 ZEVUGJRUEGVFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKULSWQRICUFV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1-(aminomethyl)cyclopentyl]methyl]phenyl]ethanol Chemical compound C=1C=CC(CCO)=CC=1CC1(CN)CCCC1 HPKULSWQRICUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRIAKMSFMFLCX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]ethoxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCC1=CC=C(CBr)C=C1 MZRIAKMSFMFLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXUBTJKWKFRPQY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxyiminocyclohexyl)methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound ON=C1CCCCC1CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 JXUBTJKWKFRPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHYUTXNMYOHQOY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]phenyl]ethanol Chemical compound C=1C=C(CCO)C=CC=1C1(CN)CCCCC1 WHYUTXNMYOHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNNHABIJTOBRGB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 GNNHABIJTOBRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATNWXEVEWHZPBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(CC#N)=CC=C1CCOC1OCCCC1 ATNWXEVEWHZPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCRBSWWGLXNMB-AZUAARDMSA-N 2-[4-[[(1s,2r)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H]1[C@H](CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCC1 XGCRBSWWGLXNMB-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- QYSFSOCIOPALBC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-(aminomethyl)-2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl]methyl]phenyl]ethanol Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1(CN)CC1=CC=C(CCO)C=C1 QYSFSOCIOPALBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGVWWIVKGMBBC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-(aminomethyl)-3,3-dimethylcyclobutyl]methyl]phenyl]ethanol Chemical compound C1C(C)(C)CC1(CN)CC1=CC=C(CCO)C=C1 URGVWWIVKGMBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYICYWWUECXISM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-(aminomethyl)cyclobutyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(CC(O)=O)C=CC=1CC1(CN)CCC1 BYICYWWUECXISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWKZJCONBBLJR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-(aminomethyl)cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(CC(O)=O)C=CC=1CC1(CN)CCCC1 BWWKZJCONBBLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPZVJSOQCMEPFY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[(1h-imidazol-5-ylsulfonylamino)methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2NC=NC=2)CCCC1 ZPZVJSOQCMEPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJDOTKKPDUYMN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[(furan-2-ylsulfonylamino)methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2OC=CC=2)CCCC1 YZJDOTKKPDUYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHQTUJVJIIJMW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[(naphthalen-1-ylsulfonylamino)methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCCC1 YYHQTUJVJIIJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUPQSUQTTOEDJO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[(quinolin-8-ylsulfonylamino)methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)CCCC1 BUPQSUQTTOEDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCFCHFMMAVTLX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(2-fluorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)F)CCCC1 VDCFCHFMMAVTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQCEMTYDMKTJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(3-methylquinolin-8-yl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC(C)=CN=C2C=1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 FDQCEMTYDMKTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCSXUCYATQNPQL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(3-nitrophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 WCSXUCYATQNPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDRMMSLDZLLMI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-acetylphenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 AJDRMMSLDZLLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSRGCBJULNVFI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-aminophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 FDSRGCBJULNVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEJLNFJCWKBKMI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-bromophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)CCCC1 WEJLNFJCWKBKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRIMEPYYFVHEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]-2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1(CC=1C=CC(CC(O)=O)=CC=1)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BWRIMEPYYFVHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXLWFDBSVMQXMT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cycloheptyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCCC1 ZXLWFDBSVMQXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBQUYWKEJQHES-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopropyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 COBQUYWKEJQHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIKYCGRHYYHYEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-cyanophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)CCCC1 DIKYCGRHYYHYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJEDWEAVWIPJJS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-cyclohexylphenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C2CCCCC2)CCCC1 RJEDWEAVWIPJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHBJMYAOIXJHH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-hexoxyphenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 HGHBJMYAOIXJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLBZOGNGPGMJDL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-hexylphenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CCCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 VLBZOGNGPGMJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGCKANBULCMIX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-hydroxyphenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CCCC1 DJGCKANBULCMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZDIAJIMENIJRT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-iodophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(I)=CC=2)CCCC1 BZDIAJIMENIJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJYGAORPSZOWOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-nitrophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 MJYGAORPSZOWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYUHDBZVDXHCMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-phenylphenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RYUHDBZVDXHCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTMIDKJZUCQGT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)CCCC1 CUTMIDKJZUCQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSGMFPNSLKEJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[1-[[[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCCC1 SJSGMFPNSLKEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADGJUMYDOYMVHR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]cyclohexyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1C(NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 ADGJUMYDOYMVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIELUBPWXJMZGX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1C(NS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 RIELUBPWXJMZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXDMEWJIDWWSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(aminomethyl)oxan-4-yl]methyl]phenyl]ethanol Chemical compound C=1C=C(CCO)C=CC=1CC1(CN)CCOCC1 COXDMEWJIDWWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PQDRWMYDXMMMBP-UHFFFAOYSA-N 2-oxoicosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C(O)=O PQDRWMYDXMMMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JGQKDUIQJBOXRM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CC(C#N)C1 JGQKDUIQJBOXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZHUFOSNHKJHZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCCC1 WJZHUFOSNHKJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJAJHFGAFHPNJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)CCCC1 ZMJAJHFGAFHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQXDDHKDONMHHH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(C#N)CCOCC1 GQXDDHKDONMHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJJDDPPQKCGMI-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC(CC1)CCC1(C#N)CC1=CC=C(CCO)C=C1 QFJJDDPPQKCGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXMLJQZLHERED-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxycyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CCC(C#N)CC1 FAXMLJQZLHERED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMOYCCCVAYYBQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)CCCC1 FVMOYCCCVAYYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFZRENUEJCOCRE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZFZRENUEJCOCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCFXOSMHLEUEW-ZWKOTPCHSA-N 4-chloro-n-[(1r,2s)-2-phenylcyclohexyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RJCFXOSMHLEUEW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- ZFJFPVCBKPGRSA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]cyclohexyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1C1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCC1 ZFJFPVCBKPGRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCASVEAHGBQXOO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[1-[[2-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 JCASVEAHGBQXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQQAZVQVVQBBPI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[1-[[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound OCCC1=CC=CC(CC2(CNS(=O)(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CCCC2)=C1 GQQAZVQVVQBBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKEQLJKONDPOJG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[1-[[4-(2,5,5-trimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]methyl]cycloheptyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound O1CC(C)(C)COC1(C)C(C=C1)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCCC1 YKEQLJKONDPOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQHDWQYINHTDJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]-2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1(CC=1C=CC(CCO)=CC=1)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FGQHDWQYINHTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIVAXGKYJLSRA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclohexyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCC1 UCIVAXGKYJLSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYKTOVUPAOCNP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[1-[[4-(cyanomethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CC#N)=CC=2)CCCC1 HAYKTOVUPAOCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXDDUKTTPLFEP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[1-[[4-(hydroxymethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 JKXDDUKTTPLFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSLBZCHZZSUGQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[[4-hydroxy-1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclohexyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC(O)CC1 BWSLBZCHZZSUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWQWXGBEHIOBL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound OC1CCC(C#N)CC1 WXWQWXGBEHIOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QDCJIPFNVBDLRH-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)COCOC1 QDCJIPFNVBDLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGSYHXXVLNFJN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)sulfonyl-6-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2CCCC21 KCGSYHXXVLNFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKPXYAMAGDPPHO-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-6-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C12CCCC2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZKPXYAMAGDPPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIDDPWMXWHXDFC-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)CCCC1 Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)CCCC1 DIDDPWMXWHXDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZWRBBGICMUHRU-FXAWDEMLSA-N C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1C[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1C[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 PZWRBBGICMUHRU-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 1
- 0 CC1C(CC*)C(C)*C(C)(*)C1 Chemical compound CC1C(CC*)C(C)*C(C)(*)C1 0.000 description 1
- YODCUEVXFRZEJE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCC1(CCCC1)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCC1(CCCC1)CC1=CC=CC=C1 YODCUEVXFRZEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- JLRDGPKDQHRNSZ-UHFFFAOYSA-N [1-[[4-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]phenyl]methyl]cyclopentyl]methanamine Chemical compound C=1C=C(CCOC2OCCCC2)C=CC=1CC1(CN)CCCC1 JLRDGPKDQHRNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGALXJIOJZXBBP-UHFFFAOYSA-N [4-(chloromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CCl)C=C1 OGALXJIOJZXBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEHDQQRZENNANZ-UHFFFAOYSA-N [4-(chloromethyl)phenyl]methoxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OCC1=CC=C(CCl)C=C1 SEHDQQRZENNANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMXXZNDGNACIH-UHFFFAOYSA-N [4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1=CC(CS(=O)(=O)O)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 OMMXXZNDGNACIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- AOZUYISQWWJMJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC(O)=O AOZUYISQWWJMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- FITUNPSTVBUGAH-UHFFFAOYSA-N chloroform;heptane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCCC FITUNPSTVBUGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- LKLWVKCEYSPQHL-KKSFZXQISA-O cyclanoline Chemical compound C12=CC(O)=C(OC)C=C2CC[N@+]2(C)[C@H]1CC1=CC=C(OC)C(O)=C1C2 LKLWVKCEYSPQHL-KKSFZXQISA-O 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UIZRDFICGGONJJ-UHFFFAOYSA-N cycloheptanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCCC1 UIZRDFICGGONJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOQEOHEZKVYOJ-UHFFFAOYSA-N cycloheptylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCCC1 CAOQEOHEZKVYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBBGFUUIZBKNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2-aminocyclohexyl)methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1CC1C(N)CCCC1 DUBBGFUUIZBKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZEYWUBHRYUHHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2-hydroxyiminocyclohexyl)methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1CC1C(=NO)CCCC1 LZEYWUBHRYUHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBZVHICJMXEGQ-GHTZIAJQSA-N ethyl 2-[4-[[(1s,2r)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 DLBZVHICJMXEGQ-GHTZIAJQSA-N 0.000 description 1
- XXWGFCREMBFGDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]cyclohexyl]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1CC1C(NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 XXWGFCREMBFGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-aminopropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCN RJCGNNHKSNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGGAMDYBJZZDEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]-4-oxobutanoate Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)OCC)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 SGGAMDYBJZZDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(Cl)=O IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIXPNSUSBUTRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(1-cyanocyclopropyl)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1C1(C#N)CC1 BIIXPNSUSBUTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGYAYCWWMHQMH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(1-cyanocyclopentyl)methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1CC1(C#N)CCCC1 CZGYAYCWWMHQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLPGUMEQVRCEV-VQTJNVASSA-N methyl 2-[4-[(1s,2r)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]cyclohexyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 FTLPGUMEQVRCEV-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- POARVQYKOVXHPM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[1-(aminomethyl)cyclopropyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1C1(CN)CC1 POARVQYKOVXHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAWFCLIWLCBHQY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclobutyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1C1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 SAWFCLIWLCBHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYZPLKIEFURBB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[1-(aminomethyl)cyclopentyl]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1CC1(CN)CCCC1 QCYZPLKIEFURBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWGFTHSNMTUTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[1-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]cycloheptyl]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCCC1 LLWGFTHSNMTUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOQFXLWKXBHTG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[1-[[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCC1 WUOQFXLWKXBHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGOONLXNSDJCMW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[1-[[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]methyl]cyclopentyl]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C3=CC=CC(=C3C=CC=2)N(C)C)CCCC1 AGOONLXNSDJCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLFEVAOQLXINF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;tribromoborane Chemical compound CSC.BrB(Br)Br YNLFEVAOQLXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYIVJQVLRUWRM-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzylcyclobutyl)methyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(CNC(=O)C)CCC1 JHYIVJQVLRUWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUKVTXAJJLKSZ-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzylcyclopentyl)methyl]-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC=CC=2)CCCC1 VWUKVTXAJJLKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZFQPPSXYCXMG-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzylcyclopentyl)methyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(CNC(=O)C)CCCC1 SIZFQPPSXYCXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXMKSWWIUBKFH-UHFFFAOYSA-N n-[(1-benzylcyclopentyl)methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC=CC=2)CCCC1 BPXMKSWWIUBKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWGBCAPVPHRCX-PZJWPPBQSA-N n-[(1r,2s)-2-[(4-acetylphenyl)methyl]cyclopentyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1 UWWGBCAPVPHRCX-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- BJJORRRDDFLGQU-AZUAARDMSA-N n-[(1r,2s)-2-[(4-acetylphenyl)methyl]cyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C[C@H]1[C@H](NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1 BJJORRRDDFLGQU-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- PQMJTEXKTGBROH-FUHWJXTLSA-N n-[(1r,2s)-2-benzylcyclopentyl]benzenesulfonamide Chemical compound C([C@@H]1CCC[C@H]1NS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PQMJTEXKTGBROH-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQJNIVMLKZXRNP-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(4-acetylphenyl)cyclobutyl]methyl]-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 ZQJNIVMLKZXRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEPKQYXMBWPMOA-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(4-acetylphenyl)cyclopentyl]methyl]-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 GEPKQYXMBWPMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVMIMSQWDTPTM-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-acetylphenyl)methyl]cyclobutyl]methyl]-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 PNVMIMSQWDTPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXAIEQZYEKCDJL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-acetylphenyl)methyl]cyclobutyl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(C(C)=O)C=CC=1CC1(CNC(=O)C)CCC1 UXAIEQZYEKCDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMRNACSSMJJKB-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-acetylphenyl)methyl]cycloheptyl]methyl]-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCCC1 GVMRNACSSMJJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQYOXAVDOWPFZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-acetylphenyl)methyl]cyclopentyl]methyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCC1 RPQYOXAVDOWPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHLFERNYBRJTOI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-acetylphenyl)methyl]cyclopentyl]methyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCCC1 NHLFERNYBRJTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHLPMNYIKURNGR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-acetylphenyl)methyl]cyclopentyl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 NHLPMNYIKURNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMAFZSENZTEI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[(4-acetylphenyl)methyl]cyclopropyl]methyl]-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 LYTMAFZSENZTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFBQFLXCWHIPX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]-3-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CCCC1 SRFBQFLXCWHIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXJUBXTBLCEIX-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]-3-methylquinoline-8-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC2=CC(C)=CN=C2C=1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CCO)=CC=2)CCCC1 NPXJUBXTBLCEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOFZWPLMIHFPAK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1 YOFZWPLMIHFPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOFBUWTVWXOGZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)CCCC1 WCOFBUWTVWXOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRHFIKZJRUBULZ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CCCC1 PRHFIKZJRUBULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQVIFVNAHJTHRB-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]-4-iodobenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1CC1(CNS(=O)(=O)C=2C=CC(I)=CC=2)CCCC1 XQVIFVNAHJTHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWWCWMQGSPXND-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CCO)=CC=2)CCCC1 DDWWCWMQGSPXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKMEEITJFFHFI-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]-4-methylbenzenesulfonothioamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=S)NCC1(CC=2C=CC(CCO)=CC=2)CCCC1 XNKMEEITJFFHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQGNQRNHIBMSBV-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]methyl]cyclopentyl]methyl]-4-methylsulfonylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC1(CC=2C=CC(CCO)=CC=2)CCCC1 GQGNQRNHIBMSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FYWSTUCDSVYLPV-UHFFFAOYSA-N nitrooxythallium Chemical compound [Tl+].[O-][N+]([O-])=O FYWSTUCDSVYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- RLZJFTOYCVIYLE-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCOCC1 RLZJFTOYCVIYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Chemical compound [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
- C40B50/14—Solid phase synthesis, i.e. wherein one or more library building blocks are bound to a solid support during library creation; Particular methods of cleavage from the solid support
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Использование: в качестве лекарственного средства. Сущность изобретения: продукт - замещенные сульфонамиды: , R1 - фенил, возможно замещенный галогеном, трифторметилом, трифторметокси, гидроксилом, амино, циано, нитро, ацетамидо, фенилом, C1-C7 - алкилом и др. R2, R3 - различные и один из них W, а другой водород, C1-C7 - алкил, и др. R5, R6 - водород, C1-C7 - алкил; Y - CH2 -, -(CH2)2-, -(CH2)3- и др. 4 табл.
Description
Изобретение относится к области синтеза новых биологических соединений.
В частности, изобретение относится к новым замещенным сульфонамидам, к промежуточным соединениям синтеза этих соединений и к фармкомпозициям на основе новых замещенных сульфонамидов, которые могут быть использованы при нарушениях, в которых участвует тромбоксан A2.
Известно, что экзогенная или высвобождаемая из фосфолипидов под действием фосфолипазы A2 арахидоновая кислота превращается в эндоперекиси (простагландин G2 (PGG2) а затем в простагландин-H2 (PHG2)) с помощью циклооксигеназы. Тромбоксансинтетаза катализирует затем превращение PHG2 в тромбоксан A2 (TXA2). Известно также, что тромбоксан A2 способен в очень малых концентрациях вызывать серьезные биологические нарушения, такие как тромбоз, вазоконстрикцию, бронхоконстрикцию, нарушение целостности сосудистой стенки; считается так же, что он участвует в некоторых заболеваниях сосудистой и дыхательной систем. Эти патофизиологические процессы протекают с участием рецепторов, которые могут связываться с тромбоксаном A2, а также с эндоперекисями PGG2/PGH2.
Метод ингибирования эффектов тромбоксана A2, а также использование избирательных антагонистов рецепторов TXA2/PGH2 и многочисленных веществ, действующих по механизму ингибирования, описаны в литературе (например, патенты США 4443477 и 4861913.
Патент США 4443477 описывает сульфонамидобензолкарбоксильные кислоты, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, снижают сывороточные липиды и обладают следующей общей структурой:
где R является атомом водорода или низшим алкильным радикалом, R1 является алкильным или арильным радикалом, аралкилом или аралкенилом, арильная группа может быть иногда в каждом случае замещена одной или несколькими из следующих групп: гидроксил, галоген, трифторметил, низший алкил или алкоксил или ацил, карбоксил или алкоксикарбонил; n это 1, 2 или 3, а W является связью или алифатической углеводородной цепочкой, линейной или не линейной, содержащей двойные связи или насыщенной, а также соли сложных эфиров и физиологически приемлемые амиды.
где R является атомом водорода или низшим алкильным радикалом, R1 является алкильным или арильным радикалом, аралкилом или аралкенилом, арильная группа может быть иногда в каждом случае замещена одной или несколькими из следующих групп: гидроксил, галоген, трифторметил, низший алкил или алкоксил или ацил, карбоксил или алкоксикарбонил; n это 1, 2 или 3, а W является связью или алифатической углеводородной цепочкой, линейной или не линейной, содержащей двойные связи или насыщенной, а также соли сложных эфиров и физиологически приемлемые амиды.
Патент США 4861913 описывает бициклические сульфонамидные производные, ингибиторы тромбоцитарной агрегации, вызванной тромбоксаном A2, ингибиторы вазо- и бронхоконстрикции, обладающие следующей общей структурой:
где R1 является атомом водорода или низшей алкильной группой;
R2 является алкильным радикалом или ариловым остатком в ряде случаев замещенным, или аралкиловым остатком, или гетероциклом;
R3 означает атом водорода или метильную группу;
X алкиленовая или алкениленовая группа в ряде случаев замещенная атомом фтора и возможно содержащая кислород или серу и/или фениленовую группу;
Y представлен алкиленовой или алкениленовой цепочкой или атомом кислорода или серой;
m 0 или 1;
n 0, 1 или 2.
где R1 является атомом водорода или низшей алкильной группой;
R2 является алкильным радикалом или ариловым остатком в ряде случаев замещенным, или аралкиловым остатком, или гетероциклом;
R3 означает атом водорода или метильную группу;
X алкиленовая или алкениленовая группа в ряде случаев замещенная атомом фтора и возможно содержащая кислород или серу и/или фениленовую группу;
Y представлен алкиленовой или алкениленовой цепочкой или атомом кислорода или серой;
m 0 или 1;
n 0, 1 или 2.
Задача изобретения разработка новых соединений, которые расширили бы ассортимент антитромбозных и антисосудосуживаюших средств, связанных с действием тромбоксана A2. Эта задача решается с помощью новых замещенных сульфонамидов формулы I:
в которой R1 представляет собой фенил, который может быть замещен одним, двумя или пятью атомами галогена, трифторметилом, трифторметокси, гидроксилом, амино, пиано, нитро, ацетамидо, фенилом, C1-C7-алкилом, C3-C6-циклоалкилом, C1-C7-алкокси, C1-C7- алкилтио, ацетилом, или R1 выбран из ряда нафтила, который может быть замещен диметиламином, хинолила, фурила, тиснила, который может быть замещен галогеном; или R1 означает C1-C7 алкилсульфинил, C1-C7 алкилсульфонил;
R2 и R3 являются различными и один из них представляет W, а другой атом водорода, C1-C7-алкил, причем W представляет собой группу:
где Z кислород, -CH3- или связь,
q 0, 1, 2;
A COOH, PO3H2, SO3H, COOR7, где R7 представляет собой щелочной металл, C1-C7-алкил, или A представляет собой карбоксиэтилоксо-, 4,5-дигидро-3-оксо-2Н-пиридазин-6-ил, 4-морфолинилоксо, диэтиламиноэтоксикарбонил, ацетил; гидроксил, тетразолил;
R4, R5, R6 водород, C1-C7-алкил;
Y представляет собой -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-O-CH2-, -C(CH3)2 или связь;
n 0 или 1,
а также их натриевых солей, сложных эфиров или амидов.
в которой R1 представляет собой фенил, который может быть замещен одним, двумя или пятью атомами галогена, трифторметилом, трифторметокси, гидроксилом, амино, пиано, нитро, ацетамидо, фенилом, C1-C7-алкилом, C3-C6-циклоалкилом, C1-C7-алкокси, C1-C7- алкилтио, ацетилом, или R1 выбран из ряда нафтила, который может быть замещен диметиламином, хинолила, фурила, тиснила, который может быть замещен галогеном; или R1 означает C1-C7 алкилсульфинил, C1-C7 алкилсульфонил;
R2 и R3 являются различными и один из них представляет W, а другой атом водорода, C1-C7-алкил, причем W представляет собой группу:
где Z кислород, -CH3- или связь,
q 0, 1, 2;
A COOH, PO3H2, SO3H, COOR7, где R7 представляет собой щелочной металл, C1-C7-алкил, или A представляет собой карбоксиэтилоксо-, 4,5-дигидро-3-оксо-2Н-пиридазин-6-ил, 4-морфолинилоксо, диэтиламиноэтоксикарбонил, ацетил; гидроксил, тетразолил;
R4, R5, R6 водород, C1-C7-алкил;
Y представляет собой -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2-O-CH2-, -C(CH3)2 или связь;
n 0 или 1,
а также их натриевых солей, сложных эфиров или амидов.
Соединения указанной структуры не описаны в литературе. Соединения формулы I обладают антагонистической активностью к тромбоксану A2, т.е. препятствуют образованию тромбов и сужению сосудов, вызванных действием TXA2, которая иллюстрируется результатами описанных ниже тестов.
Соединения согласно изобретению, в которых R3 означает W, а R2 отличен oт W, имеют ассиметрический атом углерода в циклоалкильной группе, и могут находиться в рацемической форме или в форме цис- или транс-изомеров.
Соединения формулы I могут быть получены с использованием реакции сульфонирования циклических аминов.
В частности, амин формулы II подвергают взаимодействию с хлоридом арилсульфонила или гетероарилсульфонила в следующих молярных соотношениях II/R1-SO2Cl от 1: 0,5 до 1:5, преимущественно 1:0,95 1:1,05 и получают целевой продукт.
В формулах (II) и (I) радикалы R1-R6, Y и n имеют указанное выше значение. Когда R2 или R3 означают W, содержащий A, имеющее значение CO2H, то карбоксил в ряде случаев защищается в виде сложного эфира низшим алкоксильным радикалом. Когда W содержит A, имеющий значение низший ацил, q равное 0, карбонильная функциональная группа блокируется классической защитной группой, такой как диметилацеталь, 1,3-диоксан, 5,5-диметил-1,3-диоксан.
Реакция сульфонирования осуществляется в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, карбонат калия, едкий натр, едкий калий или бутиллитий, при молярном соотношении (II) и основание, равном от 1:1 до 1:5, чаще 1:1,2 1:2,2, в инертном по отношению к реакции растворе, таком как вода, бензол, тетрагидрофуран, этиловый эфир или дихлорметан, или смесь эфир-дихлорметан в следующих объемных пропорциях 1:1 1:30, чаще от 1:2 до 1:15. Температура реакции заключается между -78oC и температурой рефлюкса растворителя или смеси растворителей, преимущественно между -20oC и температурой рефлюкса растворителя или смеси растворителей, в течение промежутка времени, равного 2-72 часа, преимущественно от 2 до 16 часов.
Амины, используемые в процессе синтеза соединений (I), могут образовываться многими путями в зависимости от заместителей, имеющихся в молекуле:
т. е. либо восстановлением оксима (IIa), например, путем каталитической гидрогенизации под давлением в смеси этанол-раствор аммиака; либо разрывом сульфонамидной связи соединений формулы (I), например, при помощи основания, такого как натрийсодержащий нафталин в растворе типа 1,2-диметоксиэтан; либо восстановлением нитрила (IIb), например, каталитической гидрогенизацией под давлением в метанол-аммиачной смеси или восстановлением при помощи LiAlH4 в эфире, тетрагидрофуране или толуоле при температуре между -30oC и температурой кипения растворителя, в частности между 0oC и рефлюксом растворителя. В формулах (I), (II), (IIa) и (IIb), заместители R1-6, а также символы Y и n имеют значения, описанные выше.
т. е. либо восстановлением оксима (IIa), например, путем каталитической гидрогенизации под давлением в смеси этанол-раствор аммиака; либо разрывом сульфонамидной связи соединений формулы (I), например, при помощи основания, такого как натрийсодержащий нафталин в растворе типа 1,2-диметоксиэтан; либо восстановлением нитрила (IIb), например, каталитической гидрогенизацией под давлением в метанол-аммиачной смеси или восстановлением при помощи LiAlH4 в эфире, тетрагидрофуране или толуоле при температуре между -30oC и температурой кипения растворителя, в частности между 0oC и рефлюксом растворителя. В формулах (I), (II), (IIa) и (IIb), заместители R1-6, а также символы Y и n имеют значения, описанные выше.
Нитрилы формулы (IIb) получают алкилированием нитрила (IIc) с помощью галогенсодержащего соединения R2-X:
где X это атом галогена, заместители R2-6 и Y имеют значения, указанные выше. Реакция протекает в присутствии основания, такого как бутиллитий, литий диизопропиламид или амид натрия, в растворе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран в присутствии гексаметилфосфорамида или N,N-диметилимидазолидинона, при температуре между -78oC и рефлюксом растворителя или смеси растворителей, в течение промежутка времени от 4 до 24 часов.
где X это атом галогена, заместители R2-6 и Y имеют значения, указанные выше. Реакция протекает в присутствии основания, такого как бутиллитий, литий диизопропиламид или амид натрия, в растворе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран в присутствии гексаметилфосфорамида или N,N-диметилимидазолидинона, при температуре между -78oC и рефлюксом растворителя или смеси растворителей, в течение промежутка времени от 4 до 24 часов.
Для веществ формулы (IIb), где R2 означает радикал W, который содержит функцию первичного спирта, то последний защищают группой, позволяющей осуществлять реакцию алкилирования, например, лабильной защитной группой, такой как силильные радикалы, в частности -SiMe3. Защитная группа устраняется затем обработкой кислотой в водной среде или использованием фторидов (например, фторид тетрабутиламмония) в тетрагидрофуране, при температуре, заключающейся между -20oC и 150oC, преимущественно при 25oC. Полученный нитрил-спирт (IIb) затем восстанавливают до аминоспирта II, используемого в процессе сульфонирования. После сульфонирования получают соединение (I), имеющее функцию первичного спирта, которую при необходимости превращают в карбоксильную функцию. Окисление спиртовой функции осуществляют, например, методом Джойса [CrO3/H2SO4] в таком растворителе, как ацетон, при температурах от -78oC до 30oC, чаще от -20oC до 20oC, в течение 1-96 часов, преимущественно между 2 и 16 часами.
Соединения формулы (I), в которых R3 обозначает W, получают в виде стереохимически чистых цис- и транс-изомеров, если реакцию осуществляют со стереохимически чистым цис- или транс-амином, или с рацемическим амином в виде смеси изомеров цис- и транс-, с последующим разделением изомеров селективной рекристаллизацией или хроматографическим методом. Смеси изомеров и чистые продукты анализируются жидкостной хроматографией высокого разрешения или ультрафиолетовым спектром.
Промежуточные вещества в синтезе соединений формулы (I), в частности вещества формулы (IIb), в которой R2 или R3 обозначают W, являющийся радикалом Ar или -CH2-Ar в частности, когда Ar представлен фенильным радикалом, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которой W будет содержать карбоксильную кислотную функцию. Так, ацилированием по Фриделю-Крафтсу получают параацилированные производные, которые затем окисляют до сложных эфиров, затем их омыляют с получением карбоновой кислоты (I). Реакция Фриделя-Крафтса заключается во взаимодействии галогенидов ацила, таких как ацетилхлорид, этил-З-хлороформилпропионат, или ангидридов (янтарный ангидрид), в присутствии кислоты Льюиса (SnCl4, TiCl4, AlCl3) в растворителе типа дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, при температуре от -78oC до рефлюкса растворителя, преимущественно между -30oC и рефлюксом растворителя, в течение 4-30 часов. Используется молярный избыток кислоты Льюиса от 1,1 до 11 эквивалентов, в частности 3,3-7 эквивалентов, а также молярный избыток галогенидов ацила или ангидрида, от 1,1 до 4 эквивалентов, в частности 1,2- 2,2 эквивалента.
Все ацилированные вещества можно превратить в сложные эфиры путем окисления нитратом таллия (Tl(NO3)3) или тетраацетатом свинца в присутствии метанола и кислоты Льюиса, такой как перхлорная кислота или эфирная вытяжка трифторида бора, в таком растворителе, как дихлорметан, бензол, толуол,
-Z-Ar-CO-CH3 _______→ -Z-Ar-CH2-CO-O-CH3
или непосредственно в метаноле, между -50oC и температурой кипения растворителя, преимущественно между 20oC и рефлюксом растворителя, в течение 5-40 часов. Используется молярный избыток кислоты Льюиса, 1,1-11 эквивалентов. Нитратный комплекс монмориллонита таллия K-10 может быть использован вместе T1(NO3)3 в тех же условиях и пропорциях, но в отсутствии перхлорной кислоты.
-Z-Ar-CO-CH3 _______→ -Z-Ar-CH2-CO-O-CH3
или непосредственно в метаноле, между -50oC и температурой кипения растворителя, преимущественно между 20oC и рефлюксом растворителя, в течение 5-40 часов. Используется молярный избыток кислоты Льюиса, 1,1-11 эквивалентов. Нитратный комплекс монмориллонита таллия K-10 может быть использован вместе T1(NO3)3 в тех же условиях и пропорциях, но в отсутствии перхлорной кислоты.
Сложные метиловые эфиры омыляют в классических условиях эквивалентным количеством или молярным избытком основания (едкий натр, едкий калий, гидроксид лития или бикарбонат натрия).
в воде или в водноспиртовой смеси (метанол, этанол), в присутствии или отсутствии тетрагидрафурана, при температуре от 0oC до рефлюкса растворителя или смеси растворителей, преимущественно от 30oC до рефлюкса растворителя или смеси растворителей. Изобретение относится также к замещенным циклическим аминам формулы II:
где R2 и R3 являются различными и один из них является W, а другой водород, C1-C7-алкил, W представляет собой группу
(CH2)q-A
где Z является -CH2- или связью, q1, 2.
А является -COOH, C1-C7-алкоксикарбонилом, гидроксилом, тетрагидропиранилокси;
R4, R5, R6 являются атомом водорода, C1-C7-алкилом;
Y является группой -(CH2)3-, -CH2-O-CH2- -(CH2)2-, -CH2- или связь, n=0,1
в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов формулы I.
R4, R5, R6 являются атомом водорода, C1-C7-алкилом;
Y является группой -(CH2)3-, -CH2-O-CH2- -(CH2)2-, -CH2- или связь, n=0,1
в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов формулы I.
Антагонистическая активность к TXA2 иллюстрируется тестами на антитромботическую и сосудосуживающую активность.
(А) Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванной U46619, аналогом стабильного TXA2 (9,11 дидеокси-11 α, 9 a - эпоксиметанопростагландина F2 a ).
Антагонистическая к TXA2 активность демонстрируется в тесте агрегации тромбоцитов, описанном ест Born J.V.R. (Nature 1962) 194, 927-929) на тромбоцитах морской свинки. Тесты определяют концентрацию соединения, которая на 50% ингибирует агрегацию, вызванную U46619. Активность соединений настоящего изобретения представлена в таблицах IV-IVc.
(В) Ингибирование вазоконстрикции аорты крысы, вызванной U46619.
Взрослых крыс весом примерно 300 г умервщляют, быстро изымают грудную аорту. Фрагмент длиной примерно 1 см вырезают в виде спирали, затем помещают в кювету, содержащую 20 мл питательной среды (Krebs-Henseleit), находящуюся при температуре 37oC и насыщенную кислородом (O2 95% CO2 5%). Сокращения регистрируют измерением изотонического напряжения. После 45 мин выдерживания добавляют в питательную среду аналог TXA2 (U46619: 142 пМ) и регистрируют супермаксимальные сокращения. Ровный участок значений обычно достигают спустя 10 мин после контакта, который продолжается не более 25 мин. Между каждым сокращением осуществляют выдержку 30 мин и несколько промывок. Соединения вводят 10 мин спустя после введения U46619 и оставляют на 15 мин, в конце которых замеряют ингибирование. Измерения проводят для каждого из изучаемых веществ минимум на 3 аортах и определяют ингибирующую концентрацию 50 (Cl50). Активность соединений представлена в таблицах IVa-IVb.
Соединения настоящего изобретения обладают так же гипохолестерол-размельчающей активностью благодаря действию на биосинтез холестерола путем, например, ингибирования HMGCoA- редуктазы.
Соединения настоящего изобретения обладают также активностью, направленной против осложнений, связанных с диабетической патологией, такой как нефропатия, нейропатия, ретинопатия, катаракты, связанные с аккумуляцией сорбитола. Соединения препятствуют синтезу сорбитола посредством ингибирования альдоз-редуктазы.
Соединения согласно изобретению характеризуются отсутствием токсичности. Например, для соединения, описанного в примере 20, летальная доза 50, определенная на крысах при внутривенном введении, превышает 150 кг/кг.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции, проявляющей антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана A2, содержащей в качестве активного начала соединение формулы I в эффективном количестве и фармацевтические добавки.
Композиции могут выпускаться, например, в виде таблеток, липосомных форм, микро- и нанокапсул, таблеток в оболочке, растворов, инъекционных растворов, свечей, аэрозолей или кремов (паст) В качестве фармацевтических добавок используются микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, поливидон, натриевый гликолят крахмала, тальк, стеарат магния. Для липосомальных форм, микро- и нанокапсул используются полиалкилцианоакрилаты, фосфолипиды. Для оболочки таблеток может быть использована гидрокси- пропилметилцеллюлоза, различные акриловые полимеры, пропиленгликоль и диоксид титана. Препараты орального применения могут содержать искусственные отдушки и подслащивающие вещества, например сахар, аспартам. Получение инъекционных растворов заключается в добавлении воды, содержащей агенты стабилизации, растворяющие агенты, например, хлорид натрия, маннитол и сорбитол и/или буферные растворы, необходимые для инъекционных растворов. Для свечей могут использоваться такие инертные вещества, как полусинтетические глицериды. Приготовление кремов (паст) заключается в добавлении поверхностно-активных неионных агентов. Для аэрозолей могут быть использованы вещества с микронизирующими свойствами в сочетании с поверхностно-активными агентами, например триолеат сорбитана, в газе-носителе CFC 11 и 12.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В данных Ядерного магнитного резонанса (ЯМР) использованы следующие сокращения: "с" для синглета, "д" для дуплета, "т" для триплета, "к" для квадриплета и "м" для комплексного массива; химические смещения d выражены в ppm. Анализ жидкостной хроматографией высокого разрешения Ж.Х.В.Р.) осуществлялся на колонке Сферисорб 5 mм, длина 15 см, диаметр 0,46 см, природа которой уточнена следующими сокращениями: оксид кремния, ODS-2- для обратной фазы C-18 "end-capped". Используемая в кремниевой колонке мобильная фаза является смесью гексан-этилацетат в пропорциях каждый раз уточняющихся; на колонке ODS-2 используют смесь метанол-вода-уксусная кислота (57: 43: 0,01). Скорость равна 1 мл/мин, анализ осуществляется спектрофотометрией при 254 им. Время удерживания, Tyg, выражается в минутах.
Пример 1. Транс-4-[[2-[[(4 -хлорфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота.
а) Этиловый эфир 4-/(2-гидроксииминоциклопентил)метил/ бензолуксусной кислоты.
Суспензию из 10 г (0,04 моль) 4-/(2-гидроксииминоциклопентил)метил/ бензолуксусной кислоты в 70 мл абсолютного этанола насыщают газообразным HCl при температуре реакционной среды примерно 10oC, поддерживаемой баней лед + соль. После насыщения полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрируют досуха в вакууме. Извлеченный в этилацетате остаток последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 и H2O. Органическую фазу высушивают на Na2SO4 и выпаривают, получают 11,05 г (выход 99,5%) вязкого коричневого масла, частично кристаллизованного, которое используется без дальнейшей очистки.
ИК (пленка) n (N-OH) 3250 см-1; (C=O) 1725 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,2 (3Н, т, J=6,75 Гц); 1,6-3,2 (9Н, м); 3,5 (2Н, с); 4,1 (2Н, к, J= 6,75 Гц); 7,1 (4Н, с); 9,0 (2Н, с, широкий, обменивающийся на CF3COOD).
Возможен другой метод: в реакторе, над сепаратором Дина-Старка, выдерживают в рефлюксе в течение 6 часов смесь из 5,8 г 4-/(2-гидроксииминоциклопентил)метил/ бензолуксусной кислоты, 4,1 мл этанола 98o и 2 кап. H2SO4 конц. В 20 мл толуола. После охлаждения толуол промывается раствором NaHCO3, затем водой. Органическая фаза высушивается на Na2SO4 и концентрируется. Получившийся продукт представлен в виде желтого масла.
б) Этиловый эфир 4-/(2-Аминоциклопентил)метил/бензолуксусной кислоты (цис + транс)
В автоклаве в раствор из 75,1 г (0,27 моль) этилового эфира 4-[(2-гидроксииминоциклопентил)метил] бензолуксусной кислоты в 800 мл абсолютного этанола, насыщенного NH3, вводят примерно 37,5 г никеля Ренея в воде. Смесь взбалтывается при давлении 80 атм. Водорода при 80oC в течение 4 часов. После охлаждения катализатор фильтруют и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают 69,3 г (выход 98,3%) оранжевого масла, которое кристаллизуется, но используется без дальнейшей очистки.
В автоклаве в раствор из 75,1 г (0,27 моль) этилового эфира 4-[(2-гидроксииминоциклопентил)метил] бензолуксусной кислоты в 800 мл абсолютного этанола, насыщенного NH3, вводят примерно 37,5 г никеля Ренея в воде. Смесь взбалтывается при давлении 80 атм. Водорода при 80oC в течение 4 часов. После охлаждения катализатор фильтруют и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают 69,3 г (выход 98,3%) оранжевого масла, которое кристаллизуется, но используется без дальнейшей очистки.
ИК (пленка) n (NH2) 3300 см-1; (C=O) 1715 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,2 (3Н, т, J=6,75 Гц); 1,5 (2Н, м); 1,6-3,25 (10H, м, из которых 2H обмениваются на CF3CO2D); 3,55 (2H, с); 4,1 (2H, кJ=6,75 Гц); 7,1 (4H, с).
Это соединение может также быть получено гидрогенизацией под небольшим давлением водорода (3 атм.) при 25oC.
в) Этиловый эфир 4-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил] бензолуксусной кислоты (цис + транс).
Смесь из 2,25 г (8,6 моль) амина, приготовленного в примере 16, 1,45 мл (10,3 ммоль) триэтиламина и 70 мл CH2Cl2, находящуюся при 10oC с помощью бани лед-вода. Раствор из 1,9 г (9 ммоль) 4-хлорбензолсульфонилхлорида в 5 мл эфира прикалывается в течение 3 мин. Доводят до комнатной температуры и перемешивают 2 часа. Затем выливают на 150 г ледяной воды и подкисляют до pH 1 с помощью HCl 6Н. Декантируют CH2Cl2 и экстрагируют снова с помощью 100 мл CH2Cl2. Собранные органические фазы промывают водой, затем высушивают на Na2SO4 и концентрируют. Полученное желтое масло очищают флеш-хроматографией на кремниевой колонке со смесью гексан-этилацетат 5/1, и получают 3,35 г (выход 89,3%) бледно-желтого масла, которое медленно кристаллизуется.
ИК (пленка): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1725 см-1; (SO2) 1320 см-1; (SO2)= 1150 см-1.
ЯМР: (CDCl3): d 1,2 (3H, т, J=6,75 Гц); 1,15-1,9 (6H, м); 1,9-3,9 (4H, м); 3,6 (2H, с); 4,15 (2H, к, J=6,75 Гц); 5,4 (1H, дд, J=8,25 Гц, обмениваемых с D2O); 7,0 (4H, м); 7,4 (2H, м); 7,8 (2H, м).
Ж. Х. В. Р. (оксид кремния; гексан-этилацетат 8:1): Tyg=14,1 (42%); 16,0 (58%).
Транс-4-[[2-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино] циклопентил] метил]бензолуксусная кислота
К раствору из 95,25 г (0,218 моль) сложного этилового эфира, приготовленного в примере 1в, и 1200 мл этанола 98 добавляют 24,4 г (0,435 моль) КОН, растворенного в 360 мл воды. Смесь перемешивают 3 часа при 40oC. Этанол выпаривают под пониженным давлением. Извлеченный водой остаток промывают этилацетатом. Водную фазу подкисляют на холоде до pH 1, с помощью HCl 6Н. Образованный осадок извлекают этилацетатом.
К раствору из 95,25 г (0,218 моль) сложного этилового эфира, приготовленного в примере 1в, и 1200 мл этанола 98 добавляют 24,4 г (0,435 моль) КОН, растворенного в 360 мл воды. Смесь перемешивают 3 часа при 40oC. Этанол выпаривают под пониженным давлением. Извлеченный водой остаток промывают этилацетатом. Водную фазу подкисляют на холоде до pH 1, с помощью HCl 6Н. Образованный осадок извлекают этилацетатом.
Органическую фазу промывают водой до нейтральности, высушивают над Na2SO4, затем концентрируют в вакууме. Получают 75,9 г твердого пастообразного продукта, который рекристаллизуют 4 раза в этилацетате, и получают 11 г белых песчинок трансизомер (выход 12,4%). Т.пл. 164-165oC. Обработка маточных растворов позволяет извлечь 1,2 г продукта той же чистоты. (Общий выход 13,9%).
Анализ: C20H22ClNO4S (M=407,912)
Рассчитано, C 58,89; H 5,44; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Рассчитано, C 58,89; H 5,44; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Получено, C 58,75; H 5,30; Cl 8,74; N 3,47; C 7,73.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1320-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (ацетон-d6): d 1,15-1,19 (6Н, м); 1,9-2,05 (1Н, м); 2,3 (1H, м, JH-Нспар. 13 Гц; 2,8 (1H, м, JH-Нспар. 13 Гц); 3,3 (1H, м, JCH-NH=7,8 Гц); 3,6 (2H, с); 6,7 (1H, д, JNH-CH=7,8 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0-7,1 (2H, м); 7,15-7,25 (2H, м); 7,55-7,65 (2H, м); 7,8-7,9 (2H, м); 10,55 (1H, меняющийся с CF3COOD).
Ж. Х. В. Р. (ODS-2); Tyg.30,15 (100%). Перед рекристаллизацией Tyg.27,0; 30,0. Эти пики одинаковой активности соответствуют изомерам цис и транс.
Пример 2. Транс-4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил] бензолацетат натрия.
К суспензии из 3,9 г (9,6 моль) транс-4-[[2-[[(4-хлорфенил) сульфонил] амино] циклопентил] метил] бензолуксусной кислоты в 50 мл дистиллированной воды добавляют 0,38 г (9,6 моль) NaOH, растворенной в 30 мл дистиллированной воды. Смесь нагревают в водяной бане при 50oC до полного растворения, затем фильтруют и оставляют на несколько часов в холодильнике. Полученный белый осадок фильтруют, промывают дистиллированной водой. Остаточную воду удаляют азеотропной дистилляцией с толуолом. Полученный продукт рекристаллизуют в дистиллированной воде. Получают целевое соединение в виде твердого белого продукта. (Выход 57,0%). Т.пл. 212-214oC.
Aнализ: C20H21ClNNa04S (М=429,894)
Рассчитано, C 55,88; H 4,92; Cl 8,25; N 3,26; Na 5,35; S 7,46.
Рассчитано, C 55,88; H 4,92; Cl 8,25; N 3,26; Na 5,35; S 7,46.
Получено, C 55,67; H 5,02; Cl 8,31; N 3,16; Na 5,50; S 6,99.
ИК (KBr) n (NH)=3260 см-1; (SO2)=1315 см-1 (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6) d 0,7-1,6 (6H, м); 1,6-2,4 (3H, м); 2,6-3,7 (2H, м, из которых 1H обменивается на CD3COOD); 3,2 (2H, с); 6,7-7,35 (4H, м), 7,6-8,1 (4H, м).
Ж.Х.В.Р. (ODS-2): единственный пик имеет TYg, идентичное продукту примера 1г.
Пример 3. Цис-4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил] бензолуксусная кислота.
Из маточных растворов после первой кристаллизации продукта по примеру 1г и путем высаливания транс-изомера из смеси этилацетата с гексаном выделяют 1,1 г чистого цис-изомера в виде твердого белого продукта, т.пл. 142-145oC.
Aанализ: C20H22ClNO4S (M=407, 912)
Рассчитано, C 58,89; H 5,44; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Рассчитано, C 58,89; H 5,44; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Получено, C 58,80; H 5,56; Cl 8,90; N 3,41; S 7,70.
ИК (KBr): n (NH)=3230 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (ацетон d6) d1,15-1,85 (6H, м); 2,05-2,25 (1H, м); 2,35 (1H, м); 2,8 (1H, м); 3,6 (2H, с); 3,7 (1H, м, JCH-NH=8,7 Гц); 6,6 (1H, д, JNH-CH8,7 Гц, обмениваемый на CD3COOD); 7,0-7,1 (2H, м); 7,15-7,25 (2H, м); 7,6-7,7 (2H, м); 7,85-7,95 (2H, м); 9,5-10,4 (1H, с широкий, обмениваемый на CF3COOD).
Ж.Х.В.Р. (ODS-2): Tyg.25,2 (99,4% изомер цис); 28,2 (0,6% изомер транс).
Пример 4. Транс-4-[[2-[[(4-фторфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил] бензолуксусная кислота.
a) Этиловый эфир 4-[[2-[[(4-фторфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусной кислоты (цис + транс)
Действуя как в примере 1в, но исходя из 5,9 г (22,6 ммоль) этилового эфира 4-/(2-аминоциклопентил)метил/бензолуксусной кислоты, приготовленного в примере 16, и 4,6 г (23,6 ммоль) 4-фторбензолсульфонилхлорида в присутствии 3,7 мл (26,7 ммоль) триэтиламина в 190 мл смеси дихлорметан-простой эфир (8,5: 1); перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Очищают хроматографией на кремниевой колонке со смесью гексан-этилацетат (4:1) и получают 5,1 г (выход 53,7%) целевого продукта в виде желтого масла.
Действуя как в примере 1в, но исходя из 5,9 г (22,6 ммоль) этилового эфира 4-/(2-аминоциклопентил)метил/бензолуксусной кислоты, приготовленного в примере 16, и 4,6 г (23,6 ммоль) 4-фторбензолсульфонилхлорида в присутствии 3,7 мл (26,7 ммоль) триэтиламина в 190 мл смеси дихлорметан-простой эфир (8,5: 1); перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Очищают хроматографией на кремниевой колонке со смесью гексан-этилацетат (4:1) и получают 5,1 г (выход 53,7%) целевого продукта в виде желтого масла.
ИК (пленка); n (NH)3250 см-1; (C=O)=1715 см-1; (SO2)=1325 см-1; (SO2)= 1150 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,3 (3Н, т, J=6,75 Гц); 1,0-1,9 (6Н, м); 1,9-3,5 (4Н, м); 3,6 (2Н, д); 4,15 (2Н, к, J=6,75 Гц); 5,2 (1Н, дд, J=8,25 Гц, обмениваемый с CF3COOD); 6,8-7,4 (4Н, м); 7,5-8,0 (4Н, м).
Ж. Х. В. Р. (оксид кремния; гексан-этилацетат 4:1) Tyg.6,05 (41,8%); 6,6 (58,2%).
б) Транс-4-[[2-[[(4-фторфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота.
Работают согласно примеру 1г, но исходя из 4,5 г (10,7 ммоль) сложного этилового эфира, полученного на вышеуказанной стадии а) и 1,2 г (21,4 ммоль) КОН в водно-спиртовой смеси. После нескольких перекристаллизацией из смеси гексан-этилацетат, получают 0,3 г (выход 7,1%) твердого целевого продукта белого цвета. Т.пл. 145-148oC.
Элементный анализ: C20N22FNO4S (М=391,457)
Расcчитано, C 61,37; H 5,66; F 4,85; N 3,58; S 8,19.
Расcчитано, C 61,37; H 5,66; F 4,85; N 3,58; S 8,19.
Получено, C 61,37; H 5,67; F 4,93; N 3,57; S 8,24.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O) 1685 см-1; (SO2)= 1320 см-1; (SO2)= 1150 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d0,8-1,6 (6Н, м); 1,6-2,4 (3Н, м); 2,4-3,7 (2Н, м, из которых 1Н обменивается с CF3CO2D); 3,5 (2Н, с); 6,8-7,3 (4Н, м); 7,4-8,1 (5Н, м, из которых 1Н обменивается с CF3CO2D).
Ж.Х.В.Р. (ODS-2): Tyg=17,1 (0,9% цис изомер); 18,8 (99,1% транс изомер).
Пример 5. Транс-4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил] бензолуксусная кислота.
а) N-(2-бромциклопентил)-4-хлорбензолсульфонамид.
20-ный раствор едкого натра (270 мл, 1,80 моль) прикапывают в течение 30 мин к смеси из 128 (0,67 моль) 4-хлорбензолсульфонамида и 400 г (2,5 моль) брома при сильном перемешивании. Во время прикапывания температуру поддерживают на уровне 5oC с помощью водно-ледяной бани. Реакционную среду затем перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем отфильтровывают образовавшийся желто-оранжевый осадок. После промывания водой получают твердое желтое вещество, плавящееся при 104-108oC. (Т.пл. 102oC по Baxter R.P. И Chattaway F.D. J. Chem. Soc (1915), 1814-23).
Его извлекают при помощи 600 мл теплого хлороформа. Остаточную воду декантируют. Эту хлороформную фазу прикапывают в течение 45 мин к 235 мл (2,67 моль) циклопентана, находящегося при температуре 5oC. Полученный раствор перемешивают 22 часа при комнатной температуре, затем промывают водой, высушивают на Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищается перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана. Получают 140,2 г твердого целевого продукта белого цвета (выход 62%). Т.пл. 113-118oC.
ИК (KBr): n (NH)=3240 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25-2,5 (6Н, м); 3,7 (1Н, м); 4,1 (1Н, м), 5,3 (1Н, д, J= 6,75 Гц, обмениваемый с CF3COOD;); 7,35-7,7 (2Н, м); 7,7-8,05 (2Н, м).
б) 6-/(4-Хлорфенил)сульфонил/-6-азабицикло[3.1.0]гексан.
Суспензию из 140 г (0,413 моль) продукта, приготовленного на предыдущей стадии а), в 670 мл этанола нагревают до растворения. После чего быстро добавляют 20-ный раствор едкого натра (80,5 мл, 0,537 моль). Реакционную среду доводят до комнатной температуры при помешивании, затем концентрируют досуха под пониженным давлением. Извлеченный этилацетатом остаток промывают водой, высушивают на сульфате натрия, концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке (элюант: гексан/ этилацетат 9/1), и получают 54 г твердого продукта белого цвета (выход=50,8%). Т.пл. 75-76oC.
ИК (KBr): n (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,3-2,3 (6Н, м); 3,4 (2Н, с); 7,3-7,6 (2Н, м) 7,7-8,0 (2Н, м).
в) Транс-4-хлор-N-[2-[(фенил)метил]циклопентил]-бензолсульфонамид.
К раствору из 0,27 моль фенилметилмагнийхлорида (приготовленного из 6,7 г магниевой стружки и 31,5 мл хлорметилбензола в 105 мл безводного простого эфира) в токе азота при 0oC по каплям прибавляют 35,3 г (0,137 моль) продукта, приготовленного на предыдущей стадии в), растворенного в 300 мл безводного эфира. Реакционную среду перемешивают 20 час при 20oC. После охлаждения до 0oC избыток магний-органического соединения удаляют добавлением 210 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После растворения белого неорганического осадка, образующегося при помощи воды, насыщенной NaCl, 2 раза экстрагируют этилацетатом. Органическая фаза промывается водой, высушивается на сульфате натрия и концентрируется, получают масло, которое после порошкования в гексане дает 30,5 г (выход 63,7%) твердого белого, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 66-68oC.
ИК (KBr): n (NH)=3260 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,9-2,3 (7Н, м); 2,35-2,95 (2Н, м); 3,2 (1Н, м); 4,9 (1Н, д, J=6,75 Гц, обменивающийся CF3COOD); 6,8-7,5 (7Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
г) Транс-N-[2-[4-ацетитфенил)метил]циклопентил]4-хлоробензолсульфонамид.
К смеси из 30,5 г (87 ммоль) соединения, приготовленного на предыдущей стадии, и 690 мл дихлорметана, находящегося при температуре от -30 до -20oC, добавляют 15 г (191 ммоль) ацетилхлорида, затем порциями в течение 1 часа 46,4 г (348 ммоль) безводного хлорида алюминия. Реакционную среду оранжевого цвета выдерживают при -30oC в течение 3,5 часов, затем выливают на смесь лед + HCl конц. и экстрагируют в дихлорметане. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке (элюант: гексан-этилацетат 10/1, затем 2/1) и получают 14,8 г (выход 43,5%) целевого продукта в виде масла оранжево-коричневого цвета.
ИК (пленка) n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1660 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)= 1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,8-2,1 (7Н, м); 2,1-2,95 (2Н, м); 2,55 (3Н, с), 3,2 (1Н, м); 5,2 (1Н, д, J=8,25 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-8,0 (8Н, м).
д) Метиловый эфир транс-4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусной кислоты.
К смеси из 14,8 г (38 ммоль) продукта, приготовленного на предыдущей стадии г), 18 мл метанола и 90 мл дихлорметана, находящейся при температуре 0oC в токе азота, добавляют по каплям 18,7 мл (152 ммоль) эфирной вытяжки фторида бора. Эту смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре, затем за один раз в токе азота выливают в суспензию из 17,5 г (39,5 ммоль) тетраацетата свинца в 105 мл бензола, находящуюся при 10oC. Реакционную среду оранжевого цвета перемешивают 22 часа при комнатной температуре, затем выливают на лед и экстрагируют в дихлорметане. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия, концентрируют, и получают маслообразный продукт, который после растирания в гексане дает 13,2 г (выход 82,5%) твердого целевого продукта бежевого цвета, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 80oC.
ИК (KBr): n (NH)=3200 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)1320 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d 0,9-2,2 (7Н, м); 2,3-2,9 (2Н, м); 3,0-3,4 (1Н, м); 3,6 (2Н, с); 3,65 (3Н, с); 5,0 (1Н, д, J=8,25 Гц, обменивающийся с CF3COOD ); 6,8-7,25 (4Н, м); 7,3-7,5 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
Ж.Х.В.Р. (оксид кремния, гексан-этилацетат 8:1): Tyg. 190 (1 пик).
е) Транс-4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота.
Смесь 3,5 г (62,5 ммоль) КОН в виде таблеток, растворенной в 120 мл воды, и 13,2 г (31 ммоль) продукта, приготовленного на предыдущей стадии е), растворенного в 300 мл этанола, перемешивают при 40oC в течение 2 часов. Этанол затем концентрируют при пониженном давлении, и остаточную водную фазу промывают эфиром. После подкисления водной фазы получают бежевый остаток, который после обесцвечивания растительной сажей и перекристаллизации в толуоле, а потом в этилацетате, получают 4,6 г (выход 36,5%) целевого продукта в виде белых чешуек, обладающего всеми физическими, спектральными и хроматографическими характеристиками, какие описаны в примере 1г.
Пример 6. Транс-4[[2-[[(фенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота.
а) 6-(Фенилсульфонил)-6-азабицикло[3.1.0]гексан.
Раствор 93 г (0,306 моль) N-(DL-транс-2-бромциклопентил)-бензолсульфонамида, 610 мл ацетона и 61 мл 30-ой щелочи натрия нагревают с рефлюксом 2 мин, затем перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После концентрирования при пониженном давлении остаток извлекают водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой и высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют в вакууме и получают 67,5 г (выход 99,0) целевого продукта в виде масла светло-желтого цвета, используемого без дальнейшей очистки. Фракцию этого продукта очищают хроматографией на окиси кремния (смесь гексан-этилацетат, 2/1) для получения бесцветного масла. Т.кип.0,5= 137 139oC.
Элементный анализ: C11H13NO2S (М=223,29)
Рассчитано, C 59,17; H 5,87; N 6,27; S 24,36.
Рассчитано, C 59,17; H 5,87; N 6,27; S 24,36.
Получено, C 59,47; H 5,88; N 6,16; S 14,37.
ИК (пленка): n (SO2)=1310 см-1; (SO2=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0-2,35 (6Н, м); 3,4 (2Н, с); 7,25- 7,75 (3Н, м); 7,75-8,2 (2Н, м).
б) Транс-N-[2-[(фенил)метил]циклопентил]-бензолсульфонамид.
Работают согласно методике примера 5в, но исходя из 1,65 моль фенилметилмагнийхлорида и 184,3 г (0,825 моль) продукта, полученного на предыдущей стадии, в 2250 мл безводного простого эфира. Получают 249,8 г (выход 96,0%) твердого вещества белого цвета, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 89-91oC. Порцию этого продукта перекристаллизовывают 2 раза из смеси гексан-этилацетат для получения целевого твердого продукта белого цвета. Т.пл. 96-98oC.
Элементный анализ C18H21NO2S (М=315,43)
Рассчитано, C 68,54; H 6,71; N 4,44; S 10,16.
Рассчитано, C 68,54; H 6,71; N 4,44; S 10,16.
Получено, C 68,69; H 6,74; N 4,33; S 10,13.
ИК (KBr): n (NH)=3210 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (CDCl3): d 1,0-2,3 (7Н, м); 2,3-2,8 (2Н, м); 3,1-3,5 (1Н, м); 4,9 (1Н, д, J= 7,5 Гц, обменивающийся с CF3COOD ); 6,85-7,35 (5Н, м); 7,4-7,65 (3Н, м); 7,7-8,0 (2Н, м).
в) Транс-N-[2-[(4-ацетилфенил)метил]циклопентил]-бензолсульфонамид.
Работают согласно примеру 5 г), но исходя из 13,2 г (41,8 ммоль) продукта, приготовленного на предыдущей стадии, 6,5 мл (91,9 ммоль) ацетилхлорида, 22,3 г (167 ммоль) безводного хлорида алюминия в 330 мл 1,2-дихлорэтана. Перемешивание осуществляют 4,5 часа при температуре -20oC. Очистку осуществляют хроматографией на кремниевой колонке (элюант: гексан этилацетат 2/1), и получают 13,2 г (выход 88,6%) твердого продукта бледно-желтого цвета, т.пл. 78oC, используемого без дальнейшей очистки. После перекристаллизации в смеси гексан-этилацетат, получают целевой твердый продукт белого цвета с желтым оттенком, плавящийся при 90-92oC.
Элементный анализ: C20H23NO3S (М=357,468)
Рассчитано, C 67,20; H 6,49; N 3,92; S 8,97.
Рассчитано, C 67,20; H 6,49; N 3,92; S 8,97.
Получено, C 67,40; H 6,34; N 3,97; S 9,29.
ИК (пленка): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1660 см-1; (SO2)= 1315 см-1; (SO2)= 1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,75-1,9 (7Н, м); 1,9-2,9 (2Н, м); 2,5 (3Н, с), 2,95-3,4 (1Н, м); 5,35 (1Н, д, J=8,25 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,7-7,25 (2Н, м); 7,35-8,1 (7Н, м).
г) Метиловый эфир транс-4-[[2-[[(фенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусной кислоты.
К смеси из 12,9 г (36 ммоль) продукта, приготовленного на предыдущей стадии, 110 мл метанола и 18 мл 70-ной перхлорной кислоты вводят порциями 19,2 г (43,2 ммоль) нитрата таллия, тригидрата. После 25-часового перемешивания при комнатной температуре, образовавшийся осадок фильтруют и промывают метанолом. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке (элюант: гексан/этилацетат 2/1) и получают 7,4 г (выход 53,2%) твердого продукта бежевого цвета. Т.пл. 88-90oC.
ИК (KBr): n (NH)=3205 см-1; (C=O)=1695 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2) 1150 см-1.
ЯМР (CDCl3, ) d1,0-2,2 (7Н, м); 2,2-2,9 (2Н, м); 3,0-3,4 (1Н, м), 3,5 (2Н, с); 3,6 (3Н, с); 5,05 (1Н, д, J=7,5 Гц, обменивающийся на CF3COOD); 6,75-7,25 (4Н, м); 7,3-7,6 (3Н, м); 7,65-7,9 (2Н, м).
Идентичный продукт получают путем окисления соединения по примеру 6в тетраацетатом свинца в условиях, описанных в примере 5д, с последующей очисткой хроматографией на кремниевой колонке. Дополнительная перекристаллизация в смеси гексан-этилацетат дает твердый продукт белого цвета; т.пл. 91-93oC.
Элементный анализ: C21H25NO4S (М=387,494)
Рассчитано, C 65,09; H 6,50; N 3,61; S 8,27.
Рассчитано, C 65,09; H 6,50; N 3,61; S 8,27.
Получено, C 65,18; H 6,53; N 3,58; S 8,20.
д) Транс-4-[[2-[[(фенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота.
Получают как в примере 5е, но исходя из 4,6 г (11,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 1,3 г (23,2 ммоль) КОН в смеси этанол-вода. После перекристаллизации в толуоле получают 3,4 г (выход 77,3%) мелкого твердого продукта белого цвета. Т.пл. 118-120oC.
Элементный анализ: C20H23NO4S (М=373,467)
Рассчитано, C 64,32; H 6,21; N 3,75; S 8,58.
Рассчитано, C 64,32; H 6,21; N 3,75; S 8,58.
Получено, C 64,67; H 6,18; N 3,74; S 8,69
ИК(KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1680 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ИК(KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1680 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d0,75-1,7 (7Н, м); 1,7-2,3 (2Н, м); 3,1-3,35 (1Н, м); 3,5 (2Н, с); 6,65-7,4 (4Н, м); 7,4-8,1 (6Н, м, из которых 1Н обменивается на CF3COOD); 12,2 (1Н, с, обменивающийся на CF3COOD).
Ж.Х.В.Р. (ODS-2): Tyg.17,65 (единственный пик).
Пример 7. Транс-4-[[2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]циклопентил] бензолуксусная кислота.
а) Транс-4-метил-N-[2-[(фенил)метил]циклопентил] бензолсульфонамид.
Получают как в примере 5в, но исходя из 0,3 моль фенилметилмагнийхлорида и 35 г (0,14,7 моль) 6-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-азабицикло[3.1.0]гексана в виде твердого вещества в 500 мл безводного эфира. Получают 40,1 г (выход 83,0%) твердого продукта белого цвета, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 73-78oC.
ИК (KBr): n (NH)=3240 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1140 см-1;
ЯМР (CDCl3): d0,75-2,85 (9Н, м); 2,4 (3Н, с); 3,0-3,45 (1Н, м); 5,1 (1Н, д, J= 7,5 Гц, обменивающийся на CF3COOD); 6,75- 7,4 (7Н, м); 7,55-7,9 (2Н, м).
ЯМР (CDCl3): d0,75-2,85 (9Н, м); 2,4 (3Н, с); 3,0-3,45 (1Н, м); 5,1 (1Н, д, J= 7,5 Гц, обменивающийся на CF3COOD); 6,75- 7,4 (7Н, м); 7,55-7,9 (2Н, м).
б) Транс-N-[2-[(4-ацетилфенил)метил]циклопентил]-4- метилбензолсульфонамид.
Получают как в примере 5 г, но исходя из 10 г (30,3 ммоль) соединения, приготовленного в примере 7а, 4,7 мл (66 ммоль) ацетилхлорида, 16,2 г (122 ммоль) безводного хлорида алюминия, в 240 мл дихлорметана. Перемешивание осуществляют 5 час при -30/-20oC. Очистку осуществляют хроматографией на кремниевой колонке (элюант: гексан-этилацетат 4/1). Получают 4,7 г (выход 42,0%) продукта в виде масла, частично кристаллизованного.
ИК (пленка) n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1660 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)= 1140 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,65-3,6 (10Н, м); 2,4 (3Н, с)2,55 (3Н, с); 5,3 (1Н, д, J= 7,5 Гц, обменивающийся на CF3COOD); 6,9-7,4 (4Н, м); 7,55- 8,05 (4Н, м).
в) Метиловый эфир транс-4-[[2-[(4-метилфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусной кислоты.
Получают как в примере 5д, но исходя из 4,7 г (12,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 6 мл метанола, 6,2 мл (50,4 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора в 30 мл дихлорметана, затем из 5,8 г (13,1 ммоль) тетраацетата свинца в 35 мл бензола. Осуществляют очистку хроматографией на кремниевой колонке (элюант: гексан-этилацетат 4/1) и получают 2,7 г (выход 54,0%) светло-желтого масла.
ИК (пленка): n (NH)=3240 см-1; (C=O)=1710 см-1, (SO2)=1310 см-1; (SO2)= 1140 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,9-3,4 (10Н, м); 2,4 (3Н, с); 3,6 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,8 (1Н, д. J=7 Гц, обменивающийся на CF3COOD); 6,8-7,4 (6Н, м); 7,6-7,85 (2Н, м).
г) Транс-4-[[2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота.
Получают как в примере 5е, но исходя из 2,7 Г (6,7 ммоль) соединения, приготовленного на предыдущей стадии, и 0,75 г (13,4 ммоль) КОН в виде таблеток в смеси этанол-вода. Перекристаллизацией в толуоле получают 0,6 г (выход 23,1%) твердого белого вещества. Т.пл. 134-135oC. Элементный анализ: C21H25NO4S (М=387,494)
Рассчитано, C 65,09; H 6,50; N 3,61; S 8,27.
Рассчитано, C 65,09; H 6,50; N 3,61; S 8,27.
Получено, C 65,53; H 6,55; N 3,61; S 8,17.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (DMCO d6) d1,0-2,25 (8Н, м); 2,4 (3Н, с); 2,75-3,4 (2Н, м), 3,5 (2Н, с); 6,8-8,0 (6Н, м); 8,0-8,5 (3Н, м, из которых 1Н обменивается на CF3COOD); 12,3 (1Н, с, широкий, обменивающийся на CF3COOD )
Ж.Х.В.Р. (ODS-2): Tyg.33,5 (единственный пик).
Ж.Х.В.Р. (ODS-2): Tyg.33,5 (единственный пик).
Пример 8. Этиловый эфир транс-4-[[2- [[(4-xлорфенил)сульфонил]амино] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты.
а) Этиловый эфир транс-4-[(2-аминоциклопентил)метил]бензолуксусной кислоты.
0,5 г (21 ммоль) натрия прибавляют к смеси из 2,6 г (21 ммоль) нафталина и 20 мл 1,2-диметоксиэтана в токе азота. После перемешивания в течение 1 час при 20oC прикапывают в течение 1 часа при комнатной температуре раствор из 2 г (5,2 ммоль) метилового эфира транс-4-[[2-[[(фенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил] бензолуксусной кислоты в 20 мл 1,2-диметоксиэтана. После перемешивания в течение 1 час при 20oC прикалывают 40 мл воды, затем промывают этилацетатом. Водную фазу, подкисленную разбавленной HCl, промывают этилацетатом, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток поглощают 50 мл абсолютного спирта и полученную белую суспензию насыщают при 0oC газообразной HCl. После перемешивания в течение 16 часов при 20oC реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, поглощают водой, подщелачивают NH4OH и экстрагируют этилацетатом. Эту органическую фазу после промывания водой, насыщенной NaCl, высушивают на сульфате натрия, концентрируют и получают 0,5 г (выход 39,3%) частично кристаллизованного коричневого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка) n (NH)=3330 см-1; (C=O)=1710 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,2 (3Н, т, J=6,75 Гц); 1,4-3,2 (12Н, м, 2Н, обменивающихся на D2O); 3,55 (2Н, с); 4,1 (2Н, к, J=6,75 Гц); 7,1 (4Н, с).
б) Этиловый эфир транс-4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолуксусной кислоты.
Получают как в примере 1в, но исходя из 0,5 г (1,9 ммоль) продукта, приготовленного на предыдущей стадии, 0,25 г (2,5 ммоль) триэтиламина в 20 мл дихлорметана и 0,4 г (1,9 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 15 мл эфира. Перемешивают 20 часов при 20oC. Получают 0,6 г (выход 72,3%) густого масла.
ИК (пленка) n (NH)=3260 см-1; (C=O)1720 см-1; (SO2)= 1325 см-1, (SO2)= 1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,2 (3Н, т, J=6,75 Гц); 1,2-3,4 (10Н, м); 3,55 (2Н, с); 4,1 (2Н, к, J=6,75 Гц); 4,9 (1Н, д, J=7,5 Гц, обменивающийся на D2O); 6,8-7,25 (4Н, м); 7,3-7,5 (2Н, м); 7,6-7,85 (2Н, м)
Пример 9. 4-[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино] циклопентилокси]бензолуксусная кислота.
Пример 9. 4-[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино] циклопентилокси]бензолуксусная кислота.
а) Этиловый эфир 4-[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино] циклопентилокси] бензолуксусной кислоты.
Смесь из 2,5 г (15 ммоль) метилового эфира 4-гидроксибензолуксусной кислоты, 4 г (30 ммоль) K2CO3 и 30 мл ВМФ доводят до 80oC. Туда по каплям добавляют раствор из 5 г (14,8 ммоль) N-(2-бромциклопентил)-4-хлорбензолсульфонамида, полученного в примере 5а, в 50 мл ВМФ. Перемешивают 5 часов при 80oC. После охлаждения появившийся твердый продукт фильтруют и промывают этилацетатом. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке (элюант: гексан/этилацетат 1/1) и получают 6,2 г (выход 99,5%) продукта в виде желтой жидкости.
ИК (пленка): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1710 см-1; (SO2)=1320 см-1 (SO2)= 1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0-2,35 (6Н, м); 2,75-3,4 (1Н, м); 3,55 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,5-4,9 (1Н, м); 5,2-5,7 (1Н, м, обменивающийся на CF3COOD); 6,5-7,6 (6Н, м); 7,6-7,95 (2Н, м).
б) 4-[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино] циклопентилокси]бензолуксусная кислота.
Получают как в примере 1г, но исходя из 6,2 г (14,6ммоль) продукта, приготовленного выше, в 60 мл этанола и 1,6 г (28,6 ммоль) КОН в 15 мл воды. После перекристаллизации в толуоле получают 1,6 г (выход 27,1%) мелкого твердого продукта белого цвета. Т.пл. 136-139oC.
Анализ C19H20ClNO5S (М=409, 884)
Рассчитано, C 55,68; H 4,92; Cl 8,65; N 3,42; S 7,82.
Рассчитано, C 55,68; H 4,92; Cl 8,65; N 3,42; S 7,82.
Получено, C 55,80; H 5,01; Cl 8,95; N 3,37; S 7,94.
ИК(KBr): n (NH)=3280 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2=1315 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (ацетон d6) d1,1-2,35 (6Н, м); 3,2-3,8 (1Н, м), 3,5 (2Н, с); 4,3-4,65 (1Н, м); 6,0-6,9 (3Н, м), из которых 1Н обменивается CF3COOD ); 7,0-7,25 (2Н, м); 7,3-7,6 (2Н, м); 7,7-7,9 (2Н, м); 10,0-10,9 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD
Ж.Х.В.Р. (ODS-2): Tyg.24,08 (единственный пик).
Ж.Х.В.Р. (ODS-2): Tyg.24,08 (единственный пик).
Пример 10. Транс-4-[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклогексил] бензолуксусная кислота.
а) Транс-N-[2-(4-ацетилфенил)циклогексил]-4-хлорбензолсульфонамид.
К смеси, находящейся при 0oC, из 4,0 г (12 ммоль) транс-4-хлор-N-(2-фенилциклогексил)бензолсульфонамида (приготовленного по Das P.C. и соавт. Indian J. Chem. (1974), 12, 1139-40), 80 мл безводного дихлорметана и 2,4 г (31 ммоль) ацетилхлорида прибавляют фракциями 5,3 г (40 ммоль) хлорида алюминия. Спустя 4 часа при 0oC реакционную среду выливают на смесь лед-HCl, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой до нейтральности, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке (элюант: гексан/этилацетат 4/1). Получают 2 г бесцветного масла (выход 42,5%).
ИК (пленка) n (NH)=3260 см-1; (C=O)=1655 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)= 1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,7-2,45 (8Н, м); 2,6 (3Н, с); 2,75-3,75 (2Н, м); 4,8 (На, д, J= 7,5 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,1 (2Н, м); 7,1-7,4 (4Н, м); 7,5-7,8 (2Н, м).
б) Метиловый эфир транс-4-[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклогексил] -бензолуксусной кислоты.
К смеси 4,7 г (12 ммоль) транс-N-[2-(4-ацетилфенил)циклогексил]-4-хлорбензолсульфонамида и 40 мл метанола прикапывают при комнатной температуре 6,1 мл (100 ммоль) 70-ной перхлорной кислоты, затем порциями 6,4 г (14,4 ммоль) нитрата таллия (III). Полученную реакционную среду перемешивают 48 часов при комнатной температуре. После фильтрации и промывки метанолом образующегося белого осадка, фильтрат помещают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют и получают 4 г бесцветного масла (выход 79,0%). Это масло кристаллизуется в эфире после растирания с получением белых кристаллов. Т.пл. 107-110oC.
ИК (KBr): n (NH)=3260 см-1; (C=O)=1705 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,0-3,4 (10Н, м); 3,55 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,15-4,5 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 6,6-7,15 (4Н, м); 7,2 (4Н, с).
c) Транс-4-[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклогексил]-бензолуксусная кислота.
Смесь из 1,8 г (4,3 ммоль) метилового эфира транс-4-[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино] циклогексил] бензолуксусной кислоты, 18 мл этанола, 18 мл воды и 0,5 г (8,5 ммоль) КОН в таблетках нагревают 4 часа при 40oC при помешивании. Этанол затем удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, промывают эфиром и подкисляют на холоду с помощью 5 мл концентрированной HCl. Сформированный осадок центрифугируют, промывают водой и высушивают в термостате при 50oC в течение ночи. Продукт очищают двумя перекристаллизациями из смеси гексан-этилацетат и получают 0,8 г ( выход 7,0%) твердого белого вещества. Т.пл. 147-149oC.
Элементный анализ: C20H22ClNO4S (М=407, 91)
Рассчитано, C 58,89; H 5,44; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Рассчитано, C 58,89; H 5,44; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Получено, C 59,12; H 5,35; Cl 8,86; N 3,36; S 8,20.
ИК (KBr) n (NH)=3170 см-1; (C=O)=1700 см-1; (SO2)=1300 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (DMSO d6): d0,8-2,3 (9Н, м); 2,75-3,4 (1Н, м); 3,45 (2Н, с); 6,9 (4Н, с); 7,3 (4Н, с); 7,6 (1Н, д, J=8,25 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 12,15 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 11. Транс-4[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклогексил] метил] бензолуксусная кислота.
a) Этиловый эфир 4-[(2-гидроксииминоциклогексил)метил] бензолуксусной кислоты.
Работают согласно примеру 1а, но исходя из 16,4 г (62,7 ммоль) 4-[(2-гидроксииминоциклогексил)метил] бензолуксусной кислоты (приготовленной по Fekada A. И сотр. J. Med. Chem. (1984) 27, 212-6) в 320 мл этанола (выход 90,6%).
ИК (пленка) n (NH)=3220 см-1; (C=O)=1715 см-1.
ЯМР (CDCl3) d 1,25 (3Н, т, J=7,1 Гц); 1,1-3,4 (12Н, м, из которых 1Н обменивается с CF3COOD); 3,6 (2Н, с); 4,15 (2Н, к, J=7,1 Гц); 7,1 (4Н, м).
б) Этиловый эфир 4-[(2-аминоциклогексил)метил] бензолуксусной кислоты (цис+транс).
Работают согласно примеру 1б, но исходя из 15,5 г (56,7 ммоль) этилового эфира 4-[(2-гидроксииминоциклогексил)метил] бензолуксусной кислоты в этаноле, насыщенном аммиаком. После обработки выделяют 6,1 г (выход 39,1%) желто-зеленого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (NH2)=3360 см-1; (C=O)=1720 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25 (3Н, т, J=7,1 Гц); 0,75-2,1 (11Н, м, из которых 2Н обмениваются с D2O); 2,1-2,75 (2Н, м); 2,8-3,4 (1Н, м); 3,6 (2Н, с); 4,15 (2Н, к, J=7,1 Гц); 7,1 (4Н, с).
в) Этиловый эфир 4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклогексил] метил]бензолуксусной кислоты (цис и транс).
Получают как в примере 1в, но исходя из 6,1 г (22 ммоль) этилового эфира 4-[(2-аминоциклогексил)метил] бензолуксусной кислоты, 2,7 г (26,5 ммоль) триэтиламина в 150 мл дихлорметана и 4,6 г (22 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 50 мл эфира. Получают бесцветное масло (выход количественный), используемое без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (NH)=3280 см-1; (C=O)=1710 см-1; (SO2)=1320 см-1 (SO2)= 1150 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,25 (3Н, т, J=6,75 Гц); 0,6-2,75 (11H, м); 2,75-3,3 (1Н, м); 3,55 (2Н, с); 4,1 (2Н, к, J=6,75 Гц); 4,5-5,3 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,25 (4Н, м): 7,4 (2Н, м); 7,8 (2Н, м).
г) Транс-4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино] циклогексил] метил]бензолуксусная кислота.
Получают как в примере 1г, но исходя из 9,9 г (22 ммоль) этилового эфира 4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино]циклогексил] метил]бензолуксусной кислоты, 2,5 г (44 ммоль) КОН в таблетках в 212 мл смеси этанол-вода (1:1). После пяти перекристаллизаций в изопропаноле получают 0,9 г (выход 9,7%) твердого белого вещества. Т.пл. 166-168oC.
Элементный анализ: C21H24ClNO4S (М=421,94)
Рассчитано, C 59,78; H 5,73; Cl 8,4; N 3,32; S 7,60.
Рассчитано, C 59,78; H 5,73; Cl 8,4; N 3,32; S 7,60.
Получено, C 59,71; H 5,55; Cl 8,07; N 3,31; S 7,31.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d0,65-2,2 (10Н, м); 2,6-3,4 (3Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 3,5 (2Н, с); 6,8-7,3 (4Н, м); 7,5-8,0 (4Н, м); 12,0 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Ж.Х.В.Р. (ODS-2). Tyg.15,6.
Перед перекристаллизацией Tyg.12,7; 15,6; эти 2 пика одинаковой интенсивности соответствуют изомерам цис и транс.
Пример 12. 4-[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино] метил] циклопропил] бензолуксусная кислота.
а) 1-(4-ацетилфенил)циклопропанкарбонитрил.
Раствор 5 г (31,4 ммоль) 4-ацетилбензолацетонитрила (приготовленного по Rorig K. J. Am. Chem. Soc. (1953) 75, 5381-3) в 10 мл ДМСО прикалывают при комнатной температуре в суспензию 3,4 г (около 78,5 ммоль) гидрида натрия (55-60 -ный в минеральном масле) в 60 мл DMCO в токе азота. После 45 мин перемешивания при комнатной температуре по каплям добавляют 8,85 г (47,1 ммоль) 1,2-дибромэтана, растворенного в 10 мл DMCO, поддерживая температуру ниже 50oC при помощи бани с ледяной водой. После 16 час перемешивания при комнатной температуре реакционную среду выливают на 300 мл льда-воды. Образовавшийся осадок центрифугируют, промывают водой и высушивают в вакууме, затем очищают перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана, и получают 3,7 г (выход 64,0%) твердого вещества серо-фиолетового цвета. Т. пл. 74oC.
ИК (KBr): n(C≡N) (C=N)2210 см-1 (C=O)=1660 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ1,3-1,65 (2Н, м); 1,75-2,0 (2Н, м); 2,6 (3Н, с); 7,15-7,5 (2Н, м); 7,75-8,1 (2Н, м).
б) Метиловый эфир 4-(1-цианоциклопропил)бензолуксусной кислоты.
К смеси из 3,7 г (20 ммоль) продукта, полученного на предыдущей стадии, 6,5 мл (160 ммоль) метанола и 35 мл дихлорметана в токе азота прибавляют по каплям при комнатной температуре 9,8 мл (80 ммоль) эфирной вытяжки трифтората бора, затем 9,75 г (22 ммоль) тетраацетата свинца, суспензированного в 55 мл бензола. После перемешивания реакционной среды 17 часов при комнатной температуре ее выливают на 150 мл смеси воды со льдом. Экстракцию осуществляют дихлорметаном. Органическую фазу затем промывают раствором, насыщенным NaHCO3, затем водой до нейтральности, затем высушивают на сульфате натрия. После концентрации в вакууме получают 3,85 г (выход 89,5%) жидкого оранжевого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка) n(C≡N) (C=N)=2010 см-1; (C=O)=1725 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ1,2-1,55 (2Н, м); 1,55-1,9 (2Н, м); 3,6 (2Н, с); 3,65 (3Н, с); 7,2 (4Н, с).
в) Метиловый эфир 4-[1-(Аминометил)циклопропил]бензолуксусной кислоты.
Смесь 2,75 г (12,8 ммоль) соединения, полученного на стадии б), 8,4 мл жидкого аммиака, 80 мл метанола и 1 г никеля Ренея, промытого метанолом, гидрогенируют при давлении водорода 90 атм. При перемешивании и при комнатной температуре. Спустя 1,5 часа гидрогенизацию останавливают. После фильтрации и промывания катализатора фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 2,8 г (выход количественный) желто-зеленого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (NH2)=3300 см-1; (C=O)=1740 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,5-1,4 (4Н, м); 1,5 (2H, с обменивающиеся с CF3COOD); 1,9 (2Н, с); 3,5 (2Н, с); 3,6 (3Н, с); 6,9-7,55 (4Н, м).
г) Метиловый эфир 4-[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклопропил] бензолуксусной кислоты.
Работают как в примере 1в, но исходя из 2,9 г (13,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 2,2 мл (15,8 ммоль) триэтиламина в 70 мл дихлорметана и 2,8 г (13,2 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 7,5 мл простого эфира. Реакционную среду перемешивают 2,5 дня при комнатной температуре. Продукт очищают флеш-хроматографией на кремниевой колонке со смесью гексан-этилацетат 4/1, затем 3/1, затем перекристаллизовывают из смеси гексан-этилацетат и получают 1,6 г (выход 30,8%) твердого вещества бежевого цвета. Т.пл. 88-89,5oC.
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (C=O)=1720 см-1; (SO2)=1330 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,8 (4Н, с); 3,1 (2Н, д, J=5 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD ); 3,55 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,7 (1Н, т, J=6 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,05 (4H, с); 7,2-7,75 (4Н, м).
д) 4-[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопропил]бензолуксусная кислота.
Смесь 1,6 г (4 ммоль) соединения, приготовленного на стадии г), 20 мл метанола, 0,5 г (8,9 ммоль) КОН в виде таблеток и 6,7 мл воды перемешивают в течение 2 часов при 40oC. После концентрации досуха при пониженном давлении остаток извлекают 40 мл воды, промывают этилацетатом и подкисляется HCl 5Н с получением бежевого осадка, который поглощают этилацетатом. Эту органическую фазу промывают водой, затем экстрагируют раствором, насыщенным NaHCO3. Полученную водную фазу подкисляют 5Н HCl. Получается белый мелкий осадок, который фильтруют, промывают водой и высушивают в течение ночи при 50oC. После 2 перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат получают 0,55 г (выход 36,7%) твердого белого вещества. Т.пл. 132-133oC.
Элементный анализ: C18H18ClNO4S (М=379, 858)
Рассчитано, C 56,92; H 4,78; Cl 9,33; N 3,69; S 8,44.
Рассчитано, C 56,92; H 4,78; Cl 9,33; N 3,69; S 8,44.
Получено, C 56,64; H 4,73; Cl 9,45; N 3,55; S 8,37.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1680 см-1; (SO2)=1305 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d0,6-1,0 (4Н, м); 3,15 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 3,6 (2H); 6,6 (1Н, J=6 Гц, заменяющихся с CF3COOD); 7,2 (4Н, с); 7,4-7,6 (2Н, м), 7,6-7,9 (2Н, м); 10,2-10,9 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 13. 4-[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклобутил]бензолуксусная кислота.
а) 1-Фенилциклобутанметанамин.
Суспензию LiAlH4 с концентрацией 13% в смеси толуол-ТГФ, имеющуюся в продаже (0,595 моль; 175 мл), разбавленную в токе азота с помощью 270 мл ТГФ, охлаждают до температуры 0oC. Прикапывают смесь 90 г (0,572 моль) 1-фенилциклобутанкарбонитрила с 800 мл ТГФ, в течение 20 мин. После прибавления температуру постепенно поднимают до температуры рефлюкса в течение 1 часа. После охлаждения до 5oC по каплям осторожно приливают 150 мл воды, 150 мл 10% NaOH, затем 560 мл воды. Экстрагируют этилацетатом после насыщения водной фазы NaCl. Органическую фазу экстрагируют 1Н раствором HCl. Водную фазу подщелачивают 30% NaOH и экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Получают красноватую жидкость, очищаемую дистилляцией. Получают 68,65 г (выход 81,3%) бесцветной жидкости. Т.кип. 84-92oC.
ИК (пленка): n (NH2)=3350 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,9 (2Н, с, обменивающиеся с CF3COOD); 1,65-2,5 (6Н, м); 2,9 (2Н, с); 6,8-7,7 (5Н, м).
б) 4-хлор-N-[[1-(фенил)циклобутил]метил] бензолсульфонамид.
Работают как в примере 1в, но исходя из 57 г (465 ммоль) 1-фенилциклобутанметанамина, полученного выше, 77,8 мл (558 ммоль) триэтиламина в 2600 мл дихлорметана и 98,2 г (465 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 260 мл простого эфира. После перемешивания в течение 62 часов и обычной обработки получают 154,4 г (выход 98,8%) твердого пастообразного продукта, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 107-108oC.
ИК (KBr) n (NH)3260 см-1 (SO2)=1325 см-1; (SO2)=1165 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,75-2,5 (6Н, м); 3,2 (2Н, д, J=6,75 Гц, превращающийся в синглет с CF3COOD); 4,15 (1Н, т, J= 6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD; 6,65-7,7 (9Н, м).
в) N-[[1-(4-ацетилфенил)циклобутил]метил]-4-хлорбензолсульфонамид.
К смеси из 90 г (268 ммоль) соединения, полученного на стадии б), 52,6 мл (697 ммоль) ацетилхлорида в 1300 мл дихлорметана прибавляют в токе азота порциями за 5 мин 188 г (1407 ммоль) хлорида алюминия, поддерживая температуру -5oC. Затем перемешивают 4 часа при 5oC, потом 2 часа при 20oC. Реакционную среду после этого выливают на 1,5 кг льда, содержащего 250 мл концентрированной соляной кислоты. Экстрагируют дихлорметаном (2х500 мл), потом промывают до нейтральности водой, высушивают на сульфате натрия. После концентрации при пониженном давлении получают твердый остаток, который 2 раза перекристаллизовывают в этилацетате и получают 32,3 г (выход31,9%) продукта в виде бежевых иголок. Т.пл. 142-143oC.
ИК (KBr): n (NH)=3140 см-1; (C=O)=1655 см-1; (SO2)=1330 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,5-2,65 (6Н, м); 2,5 (3Н, с); 3,2 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 4,55 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,85 (8Н, м).
г) Метиловый эфир 4-[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклобутил]бензолуксусной кислоты.
Работают как в примере 5д, но исходя из 5 г (13,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в), 5 мл метанола в 25 мл дихлорметана, 6,5 мл эфирной вытяжки трифторида бора и 6,2 г тетраацетата свинца в 35 мл бензола. Полученный продукт 4,05 г (выход 75,0%) после перекристаллизации в смеси гексан- этилацетат представляет собой твердое мелкозернистое белое вещество. Т.пл. 88-90oC.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1720 см-1; (SO2)=1325 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,75-2,6 (6Н, м); 3,2 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,6 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,2 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,05 (2H, м); 7,05-7,25 (2H, м); 7,25-7,5 (2Н, м); 7,5-7,8 (2Н, м).
д) 4-[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклобутил]бензолуксусная кислота.
Работают как в примере 12д, но исходя из 4г (9,8 ммоль) сложного эфира, полученного на предыдущей стадии г), 50 мл этанола, 1,1 г (19,6 ммоль) КОН и 16,5 мл воды. После экстракции продукт очищают флеш-хроматографией на кремниевой колонке (элюант CH2Cl2 метанол 95/5) с последующей перекристаллизацией в смеси этил-ацетат-циклогексан. Получают 1,2 г (выход 31,1%) твердого белого вещества. Т.пл. 138-139oC.
Элементный анализ: C19H20ClNO4S (М=393,88)
Рассчитано, C 57,94; H 5,12; Cl 9,00; N 3,56; S 8,14.
Рассчитано, C 57,94; H 5,12; Cl 9,00; N 3,56; S 8,14.
Получено, C 57,94; H 5,31; Cl 9,05; N 3,62; S 8,17.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1680 см-1; (SO2)=1330 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (CDCl3): d 1,6-2,7 (6Н, м); 3,2 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,6 (2Н, с); 4,3 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,1 (2Н, м); 7,1-7,3 (2Н, м); 7,3-7,5 (2Н, м); 7,5-7,75 (2Н, м); 9,3-10,15 (1H, с широкий, обменивающийся с CF3COOD)
Пример 14. 4-[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил] бензилуксусная кислота.
Пример 14. 4-[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил] бензилуксусная кислота.
а) 4-хлор-N-[[1-(фенил)циклопентил]метил] бензолсульфонамид.
Работают как в примере 1в, но исходя из 40,2 г (229 ммоль) 1-фенилциклопентанметанамина, 38,3 мл (275 ммоль) триэтиламина в 1300 мл дихлорметана и 49,3 г (233 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 130 мл простого эфира в инертной атмосфере. После очистки хроматографией на кремниевой колонке со смесью гексан-этилацетат 9/1 получают 74 г (выход 92,3%) твердого пастообразного продукта в виде иголок. Т.пл. 88-91oC.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (SO2)=1340 см-1; (SO2)=1170 см-1;
ЯМР (CDCl3): d1,5-2,4 (8Н, м); 3,0 (2Н, д, J=6,4 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 4,2 (1Н, т, J=6,4 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,7-8,0 (9Н, м).
ЯМР (CDCl3): d1,5-2,4 (8Н, м); 3,0 (2Н, д, J=6,4 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 4,2 (1Н, т, J=6,4 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,7-8,0 (9Н, м).
б) N-[[1-(4-ацетилфенил)циклопентил]метил]-4-хлорбензолсульфонамид.
Работают как в примере 13в, но исходя из 30 г (85,7 ммоль) соединения, полученного на предыдущем этапе, 16,8 мл (222,8 ммоль) ацетилхлорида в 500 мл дихлорметана и 60 г (450 ммоль) хлорида алюминия в инертной атмосфере. После очистки флеш-хроматографией на кремниевой колонке смесями гексан-этилацетата от 3/1 до 1/4, получают 12,9 г ( выход 8, 4%) твердого вещества белого цвета. Т.пл. 135-136,5oC.
ИК (KBr): n (NH)=3190 см-1; (C=O)=1655 см-1; (SO2)=1330 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,5-2,25 (8Н, м); 2,55 (3Н, с); 3,0 (2Н, д, J6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 4,4 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,9-8,35 (8Н, м).
в) 4-Хлор-N-[[1-[4-[2-(морфолин-4-ил)-2-тиоксоэтил] фенил] циклопентил] метил]-бензолсульфонамид.
Смесь 7 г (17,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), 1 г (31,2 ммоль) серы и 15 мл морфолина доводят до рефлюкса 16 часов. Реакционную среду затем выливают на 100 г льда. Экстракцию проводят этилацетатом (3х50 мл) после насыщения водной фазы NaCl. Органическую фазу промывают раствором 1H HCl (2х50 мл), потом водой, насыщенной NaCl до нейтрализации, затем высушивают на сульфате натрия и концентрируют при пониженном давлении. После очистки полученного остатка, флеш-хроматографией на кремниевой колонке в смеси гексан-этилацетат 2/1 с последующей перекристаллизацией в смеси гексан-этилацетат, выделяют 2,95 г (выход 33,5%) твердого бежевого вещества. Т.пл. 124-125oC.
ИК (KBr): n (NH)=3260 см-1; (SO2)=1335 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,3-2,1 (8Н, м); 2,95 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,3-4,5 (9Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 4,3 (2Н, с); 6,85-7,85 (8Н, м).
г) 4-[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]бензолуксусная кислота.
Смесь 2,9 г (5,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в), 1,5 г (37,5 ммоль) едкого натра в виде таблеток и 37,5 мл воды доводят до рефлюкса в течение 15 часов. После охлаждения реакционную среду разбавляют с помощью примерно 65 мл воды со льдом, подкисляют 5Н HCl до pH 1, насыщают NaCl и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Органическую фазу промывают водой, насыщенной NaCl до нейтральности, и высушивают на сульфате натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении. Полученный остаток очищают флеш-хроматографией на кремниевой колонке смесью дихлорметана с метанолом 97/3, затем перекристаллизацией в циклогексане в присутствии растительного угля и получают 0,5 г (выход 20,8%) твердого белого вещества. Т.пл. 145-146,5oC.
Элементный анализ: C20H22ClNO4S (М=407,912)
Рассчитано, C 58,89; H 5,44; Cl 8,69; N 3,43; S 7,76.
Рассчитано, C 58,89; H 5,44; Cl 8,69; N 3,43; S 7,76.
Получено, C 58,45; H 5,58; Cl 8,84; N 3,41; S 8,07.
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (C=O)=1695 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d1,3-2,25 (8Н, м); 3,05 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,5 (2Н, с); 6,1 (1Н, т, J=6.75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,15 (4Н, с); 7,3-7,9 (4Н, м)
Пример 15. 4-[[1-[[[(Фенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота.
Пример 15. 4-[[1-[[[(Фенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота.
а) 1-[(Фенил)метил] циклопентанметанамин.
К суспензии 68,8 г (1,81 моль) LiAlH4 в 1350 мл безводного простого эфира в атмосфере азота, приливают по каплям в течение 1,5 часов, поддерживая температуру реакционной среды между 10 и 20oC, 279,9 г (1,51 моль) 1-[(фенил)метил] циклопентанкарбонитрила, (приготовленного по Campaigne E. Forsh R.A. J. Org. Chem. (1978), 43, 1044-50). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов избыток гидрида устраняется добавлением 344 мл воды. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и дистиллируют с получением 273,9 г (выход 95,8%) бесцветной жидкости. Т.кип. 122oC.
Элементный анализ: C13H19N /M=189,3/
Рассчитано, C 82,48; H 10,12; N 7,40.
Рассчитано, C 82,48; H 10,12; N 7,40.
Получено, C 82,23; H 9,98; N 7,39
ИК (пленка): n (NH2)=3370 см-1.
ИК (пленка): n (NH2)=3370 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,75 (2Н, с широкий, обменивающиеся с D2O); 1,0-2,0 (8Н, м); 2,4 (2Н, с); 2,6 (2Н, с); 7,05 (5Н, с).
б) N-[[1-[(фенил)метил]циклопентил]метил]-бензолсульфонамид.
Работают как в примере 1в, но исходя из 17,9 г (94,5 ммоль) амина, полученного на предыдущей стадии, 11,5 г (113 ммоль) триэтиламина в 360 мл дихлорметана и 16,7 г (94,5 ммоль) хлорида бензолсульфонила в 50 мл простого эфира. После 16 часов перемешивания при комнатной температуре и экстракции получают остаток, который растирают в гексане с получением 28,7 г (выход 92,2%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 105-106oC.
ИК (KBr): n (NH)=3260 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1150 см-1
ЯМР (CDCl3) d1,0-2,0 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,1 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,7-7,3 (5Н, м); 7,3-7,7 (3Н, м); 7,7-8,0 (2Н, м)
в) N-[[1-[(4-ацетилфенил)метил]циклопентил]метил] бензолсульфонамид.
ЯМР (CDCl3) d1,0-2,0 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,1 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,7-7,3 (5Н, м); 7,3-7,7 (3Н, м); 7,7-8,0 (2Н, м)
в) N-[[1-[(4-ацетилфенил)метил]циклопентил]метил] бензолсульфонамид.
Раствор из 28,7 г (87,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 500 мл дихлорметана поддерживают при температуре между -20 и -10oC. Tуда добавляют 15 г (191 ммоль) ацетилхлорида, потом порциями 46,4 г (348 ммоль) хлорида алюминия. После 4 часов перемешивания при той же температуре выливают на примерно 1,5 л смеси льда-воды-HCl. После экстракции дихлорметаном, промывки водой до нейтральности, высушивания на сульфате натрия концентрирования при пониженном давлении и растирания полученного остатка в гексане выделяют 28,6 г (выход 88,3%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 88-89oC.
ИК (KBr):n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1660 см-1; (SO2)=1330 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,0-2,0 (8Н, м); 2,45-2,9 (7Н, м); 4,55-5,2 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 6,75-8,0 (9Н, м).
г) Метиловый эфир 4-[[1-[[[(Фенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты.
Работают как в примере 5д, но исходят из 28,6 г (76,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в), 35 мл метанола, 43,6 г (308 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора в 175 мл дихлорметана и 35,8 г (80,7 ммоль) тетраацетата свинца в 205 мл бензола. После трех перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат получают 6,3 г (выход 20,4%) твердого белого вещества. Т. пл. 129-130oC.
ЯМР (CDCl3): d0,8-2,1 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,55 (2Н); 3,65 (3Н); 4,9 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,7-8,0 (9Н, м).
ИК (KBr): n (NH)=3240 см-1; (C=O)=1700 см-1; (SO2)=1340 см-1; (SO2)=1150 см-1.
д) 4-[[1-[[[(Фенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота.
Работают как в примере 5е, но исходя из 6,3 г (15,7 ммоль) сложного эфира, полученного на предыдущей стадии г), 1,8 г (31,4 ммоль) КОН в виде таблеток, 63 мл этанола и 63 мл воды. После двух перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат получают 4,2 г (выход 65,7%) твердого белого вещества. Т. пл. 154-156oC.
Элементный анализ: C21H25NO4S (М=387,494)
Рассчитано, C 65,09; H 6,50; N 3,61; S 8,27.
Рассчитано, C 65,09; H 6,50; N 3,61; S 8,27.
Получено, C 64,92; H 6,57; N 3,62; S 8,05.
ИК (пленка): n (NH)=3260 см-1; (C=O)*1690 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)= 1155 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d0,8-1,75 (8Н, м); 2,4-2,85 (5H, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 3,45 (2Н, с); 7,0 (4Н, с); 7,4-8,0 (5H, м); 12,1 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 16. 4-[[1-[[[(4-Фторфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота).
а) 4-Фтор-N-[[-1-[(фенил)метил]циклопентил]метил] бензолсульфонамид.
Работают как в примере 1в, но исходя из 9,4 г (48,3 ммоль) 1-[(фенил)метил]циклопентанметанамина, полученного в примере 15а, 8,1 мл (57,9 ммоль) триэтиламина в 200 мл дихлорметана и 9,4 г (48,3 ммоль) хлорида 4-фторбензолсульфонила в 60 мл дихлорметана. После 3 дней перемешивания при комнатной температуре и экстракции получают остаток, который растирают в гексане и получают 15,2 г (выход 90,5%) твердого белого продукта, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 115-117oC.
ИК (KBr) n (NH)=3260 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,0-1,85 (8H, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, переходящий в синглет с CF3COOD); 5,6 (1Н, т, обменивающийся с CF3COOD) 6,75-8,0 (9Н, м).
б) N-[[1-[(4-ацетилфенил)метил]циклопентил]метил]-4-фторбензолсульфонамид.
К смеси из 15,2 г (43,7 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 4,4 г (56,8 ммоль) ацетилхлорида и 290 мл дихлорметана, находящейся при 0oC, порциями прибавляют 19,2 г (144 ммоль) хлорида алюминия. После 3 часов перемешивания при 0oC выливают на смесь лед-HCl концентрированная. Экстрагируют дихлорметаном, экстракт затем промывают водой до нейтральности, высушивают на сульфате натрия, потом концентрируют при пониженном давлении и получают маслообразный продукт, который после растирания в гексане дает 9,7 г (выход 57,0%) мелкозернистого твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 79-82oC.
ИК (KBr): n (NH)=3260 см-1; (C=O)=1670 см-1; (DO2)=1315 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (CDCl3): d 1,0-2,0 (8Н, м); 2,55 (3Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 2,7 (2Н, с); 5,1 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,85-7,4 (4Н, м); 7,6-8,0 (4Н, м).
в) Метиловый эфир 4-[[1-[[[(4-фторфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты.
Работают как в примере 5д, но исходят из 9,7 г (24,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), 11,3 мл метанола в 56 мл дихлорметана, 14,1 г (99,6 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора и 13,2 г (29,8 ммоль) тетраацетата свинца в 60 мл бензола. После перекристаллизации в этилацетате получают 6,1 г (выход 58,4%) твердого белого вещества. Т.пл. 138-140oC.
ИК (KBr): n (NH)=3240 см-1; (C=O)=1700 см-1; (SO2)=1340 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0-1,9 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,'; (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 3,55 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,5 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,95-7,35 (6Н, м); 7,65-8,0 (2Н, м).
г) 4-[[1-[[[(4-Фторфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 5е, но исходя из 6,1 г (14,5 ммоль) соединения, полученного на вышеуказанной стадии в), в 61 мл этанола и 1,6 г (29 ммоль) КОН в виде таблеток в 61 мл воды. После двух перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат получают 1,9 г (выход 32,0%) твердого белого вещества. Т.пл. 151-154oC.
Работают согласно примеру 5е, но исходя из 6,1 г (14,5 ммоль) соединения, полученного на вышеуказанной стадии в), в 61 мл этанола и 1,6 г (29 ммоль) КОН в виде таблеток в 61 мл воды. После двух перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат получают 1,9 г (выход 32,0%) твердого белого вещества. Т.пл. 151-154oC.
Анализ: C21H24FNO4S (М=405,484)
Рассчитано, C 62,20; H 5,97; F 4,69; N 3,45; S 7,91.
Рассчитано, C 62,20; H 5,97; F 4,69; N 3,45; S 7,91.
Получено, C 61,94; H 5,96; F 4,55; N 3,44; S 7,71
ИК (KBr): n (NH)=3260 см-1; (C=O)=1685 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ИК (KBr): n (NH)=3260 см-1; (C=O)=1685 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d1,1-1,8 (8Н, м); 2,65 (2Н, с); 2,75 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,6 (2H, с): 6,3 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,15 (4Н, с); 7,25-7,55 (2Н, м); 7,7-8,15 (2Н м); 10,55 (1Н, с широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 17. N-[[1-[(4-Ацетилфенил)метил]циклопентил]метил]-4-хлорбензолсульфонамид.
a) 4-хлор-N-[[1-[(фенил)метил]циклопентил]метил] бензолсульфонамид.
К раствору, состоящему из 268,2 г (1,416 моль) амина, полученного в примере 15а, 237 мл (1,700 моль) триэтиламина и 2500 мл сухого дихлорметана, при 0oC вводят порциями 298,8 г (1,416 моль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила. Реакционную среду перемешивают 2,5 дня при комнатной температуре, затем выливают в 2,5 л воды, содержащей 1,5 моль HCl. Органическую фазу декантируют, промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют при пониженном уменьшающемся давлении. После перекристаллизации в этилацетате получают 467,2 г (Rdt 90,7%) твердого белого вещества. Т.пл. 121-123oC.
Элементный анализ: C19H22ClNO2S (М=363,90)
Рассчитано, C 62,71; H 6,09; Cl 9,74; N 3,85; S 8,81.
Рассчитано, C 62,71; H 6,09; Cl 9,74; N 3,85; S 8,81.
Получено, C 62,54; H 6,08; Cl 9,72; N 3,85; S 8,94.
ИК (KBr) n (NH)=3250 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1170 см-1
ЯМР (CDCl3): d1,0-1,9 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,0 (1H, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,3 (5Н, м); 7,3-7,5 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
ЯМР (CDCl3): d1,0-1,9 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,0 (1H, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,3 (5Н, м); 7,3-7,5 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
б) N-[[1-[(4-ацетилфенил)метил]циклопентил]метил]-4-хлорбензолсульфонамид.
Соединение, полученное на предыдущей стадии (185,9 г; 511 ммоль), растворенное в 3000 мл безводного 1,2-дихлорэтана, поддерживают при -20oC при перемешивании. По каплям приливают 47,2 мл (664 ммоль) ацетилхлорида, затем порциями вводят 340,7 г (2555 ммоль) хлорида алюминия. Температуру повышают до -12oC. После 8 часов выдерживания при этой температуре смесь оставляют на 16 часов при -25oC. Реакционную среду затем выливают прямо на смесь из 5000 мл воды и 2000 мл концентрированной HCl. После декантирования органической фазы и экстракции 4 х 500 мл дихлорметана объединенные органические фазы промывают водой (1000 мл), 1Н едким натрем (2х1000 мл), потом водой до нейтральности. После высушивания на сульфате натрия и концентрирования получают коричневое масло, которое растирают с гексаном до кристаллизации. Получают твердое вещество розового цвета, которое центрифугируют и сушат (153,9 г, выход 74,2%) и которое используют без дальнейшей очистки. Т.пл. 97-102oC.
Одну фракцию очищают хроматографией на кремниевой колонке в дихлорметане, потом перекристаллизуют в смеси гексан-этилацетат и получают твердое белое вещество. Т.пл. 110-113oC.
Элементный анализ: C21H24ClNO3S (М=405,94)
Рассчитано, C 62,14; H 5,96; Cl 8,73; N 3,45; S 7,90.
Рассчитано, C 62,14; H 5,96; Cl 8,73; N 3,45; S 7,90.
Получено, C 62,13; H 5,90; Cl 8,81; N 3,45; S 8,17
ИК (KBr): n (NH)=3200 см-1(C=O)=1660 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ИК (KBr): n (NH)=3200 см-1(C=O)=1660 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,0-2,0 (8Н, м); 2,6 (3Н, с); 2,7 (2Н, с); 2,75 (2Н, д, J= 6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,25 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,6-8,0 (8Н, м).
Пример 18. Метиловый эфир 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты.
Работают как в примере 5д, но исходя из 30,8 г (75,8 ммоль) продукта, полученного в примере 17б, 34 мл метанола в 170 мл дихлорметана, 55,9 мл (455 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора и 50,4 г (114 ммоль) тетраацетата свинца в 200 мл дихлорметана. Продукт очищают перекристаллизацией в этилацетате и получают 21,2 г (выход 64,2%) твердого белого вещества. Т.пл. 154-156oC.
Элементный анализ: C22H26ClNO4S (М=435,97)
Рассчитано, C 60,61; H 6,01; Cl 8,15; N 3,21; S 7,35.
Рассчитано, C 60,61; H 6,01; Cl 8,15; N 3,21; S 7,35.
Получено, C 60,79; H 6,24; Cl 8,21; N 3,42; S 7,37.
ИК (KBr): n (NH)=3230 см-1; (C=O)=1700 см-1; (SO2)=1330 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0-2,0 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 3,55 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,4 (1Н, т, J= 6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,6-7,3 (4,11, м); 7,3-8,0 (4H, м).
Пример 19. 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
Смесь из 16,1 г (36,9 ммоль) соединения, полученного в примере 18, 4,1 г (73,8 ммоль) КОН в виде таблеток, 236 мл метанола и 236 мл воды доводят до рефлюкса в течение 2 часов. После удаления метанола при пониженном давлении продукт извлекают водой, промывают этиловым эфиром, подкисляют разбавленной HCl. Образовавшийся осадок центрифугируют, промывают водой и высушивают при 50oC. Получают 14,9 г (выход 96,1%) твердого белого вещества. Т.пл. 151-154oC.
Смесь из 16,1 г (36,9 ммоль) соединения, полученного в примере 18, 4,1 г (73,8 ммоль) КОН в виде таблеток, 236 мл метанола и 236 мл воды доводят до рефлюкса в течение 2 часов. После удаления метанола при пониженном давлении продукт извлекают водой, промывают этиловым эфиром, подкисляют разбавленной HCl. Образовавшийся осадок центрифугируют, промывают водой и высушивают при 50oC. Получают 14,9 г (выход 96,1%) твердого белого вещества. Т.пл. 151-154oC.
Элементный анализ: C21H24ClNO4S (М=421,939)
Рассчитано, C 59,87; H 5,73; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Рассчитано, C 59,87; H 5,73; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Получено, C 59,85; H 5,95; Cl 8,72; N 3,21; S 7,96.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d1,0-2,0 (8Н, м); 2,65 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,55 (2Н, с); 6,3 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,1 (4Н, с); 7,4-7,7 (2Н, м); 7,7-8,0 (2Н, м); 9,2 (1Н, с широкий, обменивающийся с CF3COOD)
Пример 20. 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолацетат натрия.
Пример 20. 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолацетат натрия.
Смесь из 0,4 г (0,95 ммоль) кислоты, полученной в примере 19, и 9,35 мл 0,1 н. раствора NaOH нагревают при 50oC в течение нескольких минут. После возвращения к комнатной температуре, последующей фильтрации производят концентрирование досуха под пониженным давлением. Остаток перекристаллизуют в смеси этанола и простого эфира и получают 0,3 г (выход 71,3%) твердого белого вещества. Т.пл. 218-222oC.
Элементный анализ: C21H23ClNNaO4S (М=443,92)
Рассчитано, C 56,82; H 5,22; Cl 7,99; N 3,16; Na 5,18; S 7,22.
Рассчитано, C 56,82; H 5,22; Cl 7,99; N 3,16; Na 5,18; S 7,22.
Получено, C 57,10; H 5,30; Cl 8,16; N 3,18; Na 5,16; S 7,10.
ИК (KBr): n (NH)=3060 см-1; (C=O)=1570 см-1; (SO2)=1370 см-1; (SO2)=114 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d1,1-1,75 (8Н, м); 2,3-2,8 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 3,2 (2Н, с); 6,75-7,25 (411, м); 7,4-8,5 (4Н, м).
Пример 21. 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил)бензолуксусная кислота
а) 4-Хлор-N-[[1-[[4-[2-(морфолин-4-ил)-2-тиоксоэтил] фенил]метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид.
а) 4-Хлор-N-[[1-[[4-[2-(морфолин-4-ил)-2-тиоксоэтил] фенил]метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид.
Смесь из 12,4 г (30,5 ммоль) соединения, полученного в примере 17б, 1,6 г (48,8 ммоль) серы и 200 мл морфолина, доводят до рефлюкса 30 часов, затем выливают на смесь лед-вода. Полученный осадок очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат 4/1, потом 2/1, после чего перекристаллизовывают в смеси гексан-этилацетат и получают 1,3 г (выход 8,4%) твердого белого вещества. Т.пл. 141-144oC. Из маточных растворов получают еще 2,7 г целевого продукта (общий выход 25,6%).
ИК (KBr): n (NH)3250 см-1.
ЯМР (CDCl3) ( d 1,0-1,75 (8Н, м); 2,3-2,9 (6Н, м); 3,0-3,4 (4Н, м); 3,55-3,9 (4Н, м); 5,1 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,5-7,3 (4Н, м); 7,35-7,9 (4Н, м).
б) 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота.
Смесь, состоящую из 2,7 г (5,3 ммоль) продукта, полученного в примере 21а, 1,3 г (33 моль) NaOH в виде таблеток и 33 мл воды, доводят до рефлюкса 24 часа. После охлаждения реакционную среду разбавляют водой и промывают простым эфиром, фильтруют и подкисляют на холоду концентрированной HCl. Образовавшийся осадок промывают водой, затем высушивают в вакууме при 80oC, перекристаллизовывают в смеси гексан-этилацетат и получают 0,4 г (выход 17,9% ) белого продукта, имеющего все физические, спектральные и хроматографические характеристики соединения, полученного в примере 19.
Пример 22. Комплекс транс-4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолацетата натрия и b -циклодекстрина (1:1).
К раствору, состоящему из 0,62 г (1,45 ммоль) транс-4-[[2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклопентил] метил]бензолацетата натрия, приготовленного в примере 2, и 60 мл дистиллированной воды, прибавляют теплую смесь из 1,65 г (1,45 ммоль) b -циклодекстрина и 60 мл дистиллированной воды. После 20 часов перемешивания при 20oC растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаточную воду удаляют азеотропной перегонкой с толуолом при нормальном давлении. Толуол концентрируют при пониженном давлении и остаток высушивают 6 часов в вакууме. Получают 2 г (выход 90,9%) мелкозернистого твердого белого вещества. Т.пл. 265oC (окраска появляется после 210oC).
Элементный анализ: C62H91ClNNaO39S+H2O (М=1582,881)
Рассчитано, C 47,05; H 5,92; Cl 2,24; N 0,88; Na 1,45; S 2,03.
Рассчитано, C 47,05; H 5,92; Cl 2,24; N 0,88; Na 1,45; S 2,03.
Получено, C 47,05; H 5,97; Cl 2,10; N 0,83; Na 1,65; S 1,86.
ИК (KBr): n (OH)=3360 см-1; (C=O)=1570 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (DMCO d6) d0,9-2,25 (9Н, м); 2,6-4,05 (48Н, из которых 3Н обмениваются с CF3COOD); 4,1-4,6 (7Н, м, обменивающихся с CF3COOD); 4,7-5,0 (7Н, м); 5,65-6,3 (14Н, м, обменивающихся с CF3COOD); 6,7-7,1 (4Н, м); 7,4-7,9 (4Н, м).
Пример 23. Комплекс 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолацетат натрия и b -декстрин (1:1).
Работают согласно примеру 22, но исходя из 0,5 г (1,12 ммоль) 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил] метил] бензолацетата натрия, приготовленного в примере 20, в 50 мл дистиллированной воды и 1,28 г (1,12 ммоль) b -циклодекстрина, растворенного в 50 мл дистиллированной воды. Получают 1,5 г (выход 83%) мелкозернистого твердого белого вещества. Т.пл. 240-270oC.
Элементный анализ: C63H93ClNNaO39S + 0,75 C7H8 (толуол) (М=1648,031)
Рассчитано, C 49,74; H 6,05; Cl 2,15; N 0,85; Na 1,39; S 1,94.
Рассчитано, C 49,74; H 6,05; Cl 2,15; N 0,85; Na 1,39; S 1,94.
Получено, C 49,50; H 6,07; Cl 2,25; N 1,07; Na 1,30; S 2,29.
ИК (KBr): n (OH)=3360 см-1; (C=O)=1570 см-1; (SO2)1320 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (DMCO d6) d1,0-1,6 (8Н, м); 2,3 (2Н, с); 2,5 (2Н, с); 2,75-4,0 (44H, м); 4,2-4,6 (7Н, м, обменивающиеся с CF3COOD); 4,7-5,0 (7H, м); 5,75-6,4 (14H, м, обменивающиеся с CF3COOD); 6,75-7,25 (5Н, м, из которых 1H обмениваются с CF3COOD; 7,4-7,9 (4Н, м)
Пример 24. 4-[[1-[[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) 4-Метил-N-[[1-[(фенил)метил]циклопентил]метил] бензолсульфонамид.
Пример 24. 4-[[1-[[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) 4-Метил-N-[[1-[(фенил)метил]циклопентил]метил] бензолсульфонамид.
Работают согласно примеру 1в, но исходя из 9,4 г (48,3 ммоль) амина, полученного в примере 15а, из 5,9 г (57,9 ммоль) триэтиламина в 200 мл дихлорметана и из 9,2 г (48,3 ммоль) хлорида 4-метилбензолсульфонила в 60 мл дихлорметана. После 16 часов перемешивания при комнатной температуре и обработки получают 16,0 г (96,4%) твердого бежевого продукта, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 124-126oC.
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1160 см-1;
ЯМР (CDCl3) d 1,0-2,0 (8Н, м); 2,4 (3Н, с); 2,6 (2H, с); 2,7 (2Н, д), 4,5 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 6,7-7,45 (7Н, м); 7,5-7,9 (2Н, м).
ЯМР (CDCl3) d 1,0-2,0 (8Н, м); 2,4 (3Н, с); 2,6 (2H, с); 2,7 (2Н, д), 4,5 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 6,7-7,45 (7Н, м); 7,5-7,9 (2Н, м).
б) N-[[1-[(4-ацетилфенил)метил]циклопентил]метил]-4-метилбензолсульфонамид.
Работают согласно примеру 16б, но исходя из 16,0 г (46,5 ммоль) соединения, полученного в примере 24а, 4,3 мл (60,4 ммоль) ацетилхлорида в 280 мл дихлорметана и 20,5 г (153,7 ммоль) хлорида алюминия. После очистки хроматографией на кремниевой колонке со смесью гексан-этилацетат 2/1, потом 1/1 получают 10,7 г (выход 59,7%) мелкозернистого твердого белого вещества. Т. пл. 80-84oC.
ИК (KBr): n (NH)=3220 см-1; (C=O)=1650 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,25-1,8 (8Н, м); 2,4 (3Н, с); 2,5-2,85 (7Н, м, из которых один дуплет переходит в синглет в CF3COOD); 4,9 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 6,9-8,0 (8Н, м).
в) Метиловый эфир 4-[[1[[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 10,7 (27,7 ммоль) соединения, полученного в примере 24б, 12 мл метанола, 13,6 мл (111 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора в 60 мл дихлорметана и 14,7 г (33,2 ммоль) тетраацетата свинца в 75 мл бензола. После перекристаллизации в этилацетате получают 2,5г (выход 21,7% ) мелкозернистого твердого белого вещества. Т.пл. 148-151oC.
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 10,7 (27,7 ммоль) соединения, полученного в примере 24б, 12 мл метанола, 13,6 мл (111 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора в 60 мл дихлорметана и 14,7 г (33,2 ммоль) тетраацетата свинца в 75 мл бензола. После перекристаллизации в этилацетате получают 2,5г (выход 21,7% ) мелкозернистого твердого белого вещества. Т.пл. 148-151oC.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1710 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,0-1,9 (8Н, м); 2,4 (3Н, с); 2,55 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J= 6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,5 (2Н, с); 3,65 (3Н, с): 4,5 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,85-7,4 (6Н, м); 7,5-7,8 (2Н, м).
г) 4-[[1-[[[(4-метилфенил)сульфонил] амино] метил] цикло] пентил]метил] бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 5е, но исходя из 2,5 г (6 ммоль) сложного эфира, приготовленного в примере 24в, из 0,67 г (12 ммоль) КОН в виде таблеток, 25 мл этанола и 25 мл воды. После двух перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат, получают 1,2 г (выход 50,0%) мелкозернистого твердого белого вещества. Т.пл. 164-166oC.
Работают согласно примеру 5е, но исходя из 2,5 г (6 ммоль) сложного эфира, приготовленного в примере 24в, из 0,67 г (12 ммоль) КОН в виде таблеток, 25 мл этанола и 25 мл воды. После двух перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат, получают 1,2 г (выход 50,0%) мелкозернистого твердого белого вещества. Т.пл. 164-166oC.
Элементный анализ: C22H27NO4S (М=401,521)
Рассчитано, C 65,81; H 6,78; N 3, 49; S 7,98.
Рассчитано, C 65,81; H 6,78; N 3, 49; S 7,98.
Получено, C 65,97; H 6,88; N 3,46; S 8,25.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1315 см-1 (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d1,0-1,75 (8Н, м); 2,4 (3Н, с); 2,4-2,8 (4H, м); 3,5 (2Н, с); 7,05 (4H, с); 7,2-8,0 (5Н, м, из которых 1H обменивается CF3COOD); 12,2 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 25. 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензойная кислота
а) 4-(хлорметил)бензолметанол.
а) 4-(хлорметил)бензолметанол.
Смесь из 50 г (293 ммоль) 4-хлорметилбензойной кислоты и 400 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к раствору, находящемуся при температуре 15oC, комплекс гидрида бора с диметилсульфидом (320 ммоль) в 410 мл тетрагидрофурана. Доводят до рефлюкса в течение 6 часов. После охлаждения прибавляют 400 мл воды и насыщают смесь карбонатом калия перед экстракцией этилацетатом. Органическую фазу промывают водой до нейтральности и высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют при пониженном давлении, очищают дистилляцией и получают 35,95 г (выход 78,3%) бледно-желтой жидкости, которая быстро кристаллизуется.
Т.пл. 49-51oC. Т.кип.0,6 121oC.
ИК (KBr): n (OH)=3340 см-1.
ЯМР (CDCl3); d2,25 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD); 4,55 (2Н, с); 4,6 (2H, с); 7,3 (4Н, с).
б) 1-(Хлорметил)-4-[(триметилсилилокси)метил]бензол.
К раствору, содержащему 35,95 г (230 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 370 мл безводного дихлорметана, находящемуся при 5oC, по каплям приливают 36,9 г ( 230 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, потом 23,3 г (230 ммоль) триэтиламина и, наконец, 24,6 г (230 ммоль) хлорида триметилсилила. Реакционную среду выдерживают при температуре 5oC 21 час, потом 7 часов при 20oC. Сформировавшийся белый осадок фильтруют на фриттированном стекле и промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют досуха в вакууме при температуре 30oC и извлекают гексаном. Новый сформировавшийся осадок фильтруют на фриттированном стекле и промывают гексаном. После концентрирования фильтрат дистиллируют с получением 42,9 г (выход 81,5%) бесцветной жидкости. Т.кип.0,45 85-88oC.
ЯМР (CDCl3): d0,0 (9Н, с); 4,4 (2Н, с); 4,5 (2Н, с); 7,1 (4Н, с).
в) 1-[[4-[(Триметилсилилокси)метил]фенил]метил] циклопентанкарбонитрил
К смеси из 13,8 г (136 ммоль) диизопропиламина и 157 мл тетрагидрофурана, охлажденной до -75oC, по каплям за 40 мин приливают 65,6 мл н-бутиллития в виде 1,6М раствора в гексане, потом 10 г (105 ммоль) циклопентанкарбонитрила и, наконец, 26,4 г (115 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии. После этого реакционную среду перемешивают 2 часа при -70oC, потом 16 часов при 20oC. Добавляют 100 мл воды и декантируют органическую фазу, высушивают на сульфате натрия и концентрируют досуха в вакууме. Продукт очищают дистилляцией с получением 14,1 г ( выход 46, 8%) густого бледно-желтого масла. Т. кип.1,3 170oC.
К смеси из 13,8 г (136 ммоль) диизопропиламина и 157 мл тетрагидрофурана, охлажденной до -75oC, по каплям за 40 мин приливают 65,6 мл н-бутиллития в виде 1,6М раствора в гексане, потом 10 г (105 ммоль) циклопентанкарбонитрила и, наконец, 26,4 г (115 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии. После этого реакционную среду перемешивают 2 часа при -70oC, потом 16 часов при 20oC. Добавляют 100 мл воды и декантируют органическую фазу, высушивают на сульфате натрия и концентрируют досуха в вакууме. Продукт очищают дистилляцией с получением 14,1 г ( выход 46, 8%) густого бледно-желтого масла. Т. кип.1,3 170oC.
ИК (пленка)n(C≡N) 2230 см-1.
ЯМР (CDCl3) δ0,0 (9Н, с); 1,3-2,25 (8Н, м); 2,7 (2Н, с); 4,5 (2Н, с); 7,1 (4Н, с).
г) 1-[[4-(гидроксиметил)фенил]метил] циклопентанкарбонитрил
К раствору из 13,2 г (45 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 50 мл тетрагидрофурана, прибавляют 53,7 мл (53 ммоль) 1М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. После 15 мин перемешивания, выливают на 800 мл воды, экстрагируют этилацетатом, экстракт высушивают на сульфате натрия. Получившееся жидкое коричневое масло (выход количественный) используется без дальнейшей очистки.
К раствору из 13,2 г (45 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 50 мл тетрагидрофурана, прибавляют 53,7 мл (53 ммоль) 1М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. После 15 мин перемешивания, выливают на 800 мл воды, экстрагируют этилацетатом, экстракт высушивают на сульфате натрия. Получившееся жидкое коричневое масло (выход количественный) используется без дальнейшей очистки.
ИК (пленка) n (OH)=3370 см-1; ( (C≡N)2200 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ1,5-2,25 (8Н, м); 2,4 (1Н, с, обменивающийся с D2O); 2,8 (2Н, с); 4,55 (2Н, с); 7,2 (4Н, с).
д) 4-[[1-(Aаминометил)циклопентил]метил] бензолметанол.
Смесь из 6,4 (29,7 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 12,6 мл простого эфира приливают по каплям при комнатной температуре к 1,35 г (35,6 ммоль) LiAlH4, суспензированного в 35 мл простого эфира. Скорость прибавления регулируют таким образом, чтобы поддержать растворитель при рефлюксе. После прибавления реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре, потом 5 часов при рефлюксе. Избыток гидрида удаляют 6,75 мл воды. Образующиеся минеральные соли фильтруют на сульфате натрия и промывают простым эфиром. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 5 г (выход 76,7%) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (NH)3350 см-1; (OH)=3300 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,9-2,1 (8Н, м); 2,3 (2Н, с); 2,5 (2Н, с); 2,6 (3Н, с, широкий, обменивающиеся с CF3COOD); 4,5 (2Н, с); 6,6-7,5 (4Н, м).
e) 4-хлор-N-[[1-[[4-(гидроксиметил)фенил]метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид
Смесь из 1 г (4,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,55 г (5,5 ммоль) триэтиламина и 8 мл дихлорметана (сухого) выдерживают при -20oC. Раствор из 0,96 г (4,6 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 4 мл эфира приливают за 15 мин. Перемешивают 2,5 часа при температуре между -20oC и -10oС, затем выливают на 50 мл воды с 1 мл HCl (конц.). Экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают до нейтральности, высушивают на сульфате натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением твердого бежевого вещества. Продукт очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол 95:5. Получают 0,8 г (выход 44,6%) твердого пастообразного вещества.
Смесь из 1 г (4,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,55 г (5,5 ммоль) триэтиламина и 8 мл дихлорметана (сухого) выдерживают при -20oC. Раствор из 0,96 г (4,6 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 4 мл эфира приливают за 15 мин. Перемешивают 2,5 часа при температуре между -20oC и -10oС, затем выливают на 50 мл воды с 1 мл HCl (конц.). Экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают до нейтральности, высушивают на сульфате натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением твердого бежевого вещества. Продукт очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол 95:5. Получают 0,8 г (выход 44,6%) твердого пастообразного вещества.
ИК (пленка) n (OH)=3460 см-1; (NH)=3270 см-1; (SO2)=1315 см-1 (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25-1,75 (8Н, м); 1,9 (1Н, с широкий, обменивающийся с CF3COOD); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 4,6 (211, с); 4,85 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0-7,3 (4Н, м); 7,3-7,6 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
ж) 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензойная кислота
К раствору, находящемуся при 0oC, из 0,8 г (2,0 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в 17 мл ацетона, прибавляют 1,2 мл реактива Джойса (приготовленного прибавлением при 0oC смеси из 0,65 мл концентрированной серной кислоты и 0,52 мл воды к 0,41 г (4,1 ммоль) оксида хрома (VI), растворенного в 0,65 мл воды). После 4 часов перемешивания при комнатной температуре образовавшиеся соли фильтруют, промыв ацетоном. Сконцентрированный досуха под уменьшенным давлением фильтрат, извлекают водой и экстрагируют эфиром. Эту органическую фазу затем экстрагируют 1н. едким натром. Подкисление этой водной фазы, разбавленной HCl, позволяет получить белый осадок, очищаемый перекристаллизацией в смеси гексан-этилацетат с получением 0,35 г (выход 42,3%) твердого белого вещества. Т.пл. 184-189oC.
К раствору, находящемуся при 0oC, из 0,8 г (2,0 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в 17 мл ацетона, прибавляют 1,2 мл реактива Джойса (приготовленного прибавлением при 0oC смеси из 0,65 мл концентрированной серной кислоты и 0,52 мл воды к 0,41 г (4,1 ммоль) оксида хрома (VI), растворенного в 0,65 мл воды). После 4 часов перемешивания при комнатной температуре образовавшиеся соли фильтруют, промыв ацетоном. Сконцентрированный досуха под уменьшенным давлением фильтрат, извлекают водой и экстрагируют эфиром. Эту органическую фазу затем экстрагируют 1н. едким натром. Подкисление этой водной фазы, разбавленной HCl, позволяет получить белый осадок, очищаемый перекристаллизацией в смеси гексан-этилацетат с получением 0,35 г (выход 42,3%) твердого белого вещества. Т.пл. 184-189oC.
Элементный анализ: C20H22ClNO4S (М=407,912)
Рассчитано, C 58,89; H 5,44; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Рассчитано, C 58,89; H 5,44; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Получено, C 59,02; H 5,34; Cl 8,75; N 3,43; S 7,77.
ИК (KBr): n (NH)=3240 см-1; (C=O)=1675 см-1; (SO2)=1320 (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d1,4-1,8 (8Н, м); 2,8 (2Н, д, J=6,75 Гц, превращающийся в синглет в CF3COOD); 2,9 (2Н, с); 6,5 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,2-8,2 (9Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD).
Пример 26. 4-[[1-[[[(3,4-Дихлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил] метил]бензолуксусная кислота
а) 1-(Бромметил)-4-[2-(триметилсилилокси)этил]бензол
К раствору из 20,9 г (97,2 ммоль) 4-(бромметил)бензолэтанола (полученному по Plaue S. et Heissler D. Tetrahedron Lett. (1987), 28, 1401-4) в 150 мл тетрагидрофурана, находящемуся при 5oC, приливают по каплям 20,5 мл (97,2 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, потом 13,55 мл (97,2 ммоль) триэтиламина и, наконец, 12,3 мл (97,2 ммоль) хлорида триметилсилила. Реакционную среду перемешивают один час при той же температуре, образовавшийся осадок фильтруют и промывают гексаном. Сконцентрированный досуха при пониженном давлении фильтрат очищают дистилляцией получают 16,8 г (выход 60,0%) бесцветной жидкости. Т.кип.0,35 98-108oC.
а) 1-(Бромметил)-4-[2-(триметилсилилокси)этил]бензол
К раствору из 20,9 г (97,2 ммоль) 4-(бромметил)бензолэтанола (полученному по Plaue S. et Heissler D. Tetrahedron Lett. (1987), 28, 1401-4) в 150 мл тетрагидрофурана, находящемуся при 5oC, приливают по каплям 20,5 мл (97,2 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, потом 13,55 мл (97,2 ммоль) триэтиламина и, наконец, 12,3 мл (97,2 ммоль) хлорида триметилсилила. Реакционную среду перемешивают один час при той же температуре, образовавшийся осадок фильтруют и промывают гексаном. Сконцентрированный досуха при пониженном давлении фильтрат очищают дистилляцией получают 16,8 г (выход 60,0%) бесцветной жидкости. Т.кип.0,35 98-108oC.
ЯМР (CDCl3): d0,0 (9Н, с); 2,7 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,7 (2Н, т, J=6,75 Гц); 4,3 (2Н, с); 6,8-7,5 (4H, м).
б) 1-[[4-(2-Гидроксиэтил)фенил]метил] циклопентанкарбонитрил
К смеси из 38,9 мл (278 ммоль) диизопропиламина и 320 мл тетрагидрофурана, охлажденной до -60oC, последовательно по каплям приливают 174 мл 1,614 раствора н-бутиллития в гексане, разбавленном 50 мл тетрагидрофурана, смесь из 24 г (252 ммоль) циклопентанкарбонитрила и 50 мл тетрагидрофурана, 65 мл 1,3-диметилимидазолидинона и, наконец, 73,95 г (257 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии. Температуру повышают до 20oC. Выдерживают 16 часов при 20oC, доводят до рефлюкса в течение 13 часов. После охлаждения добавляют 1000 мл воды и перемешивают час при комнатной температуре, после чего добавляют 35 мл концентрированной HCl и перемешивают еще час. Экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют под пониженным давлением. Очистку осуществляют дистилляцией, и получают 41,1 г (выход 71,1%) продукта в виде желтого масла. Т.кип. 0,3 175-185oC.
К смеси из 38,9 мл (278 ммоль) диизопропиламина и 320 мл тетрагидрофурана, охлажденной до -60oC, последовательно по каплям приливают 174 мл 1,614 раствора н-бутиллития в гексане, разбавленном 50 мл тетрагидрофурана, смесь из 24 г (252 ммоль) циклопентанкарбонитрила и 50 мл тетрагидрофурана, 65 мл 1,3-диметилимидазолидинона и, наконец, 73,95 г (257 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии. Температуру повышают до 20oC. Выдерживают 16 часов при 20oC, доводят до рефлюкса в течение 13 часов. После охлаждения добавляют 1000 мл воды и перемешивают час при комнатной температуре, после чего добавляют 35 мл концентрированной HCl и перемешивают еще час. Экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют под пониженным давлением. Очистку осуществляют дистилляцией, и получают 41,1 г (выход 71,1%) продукта в виде желтого масла. Т.кип. 0,3 175-185oC.
ИК (пленка) n (OH)=3410 см-1; ( (C≡N) )=2240 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ1,25-2,25(8Н, м); 2,4 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD); 2,8 (2H, с); 2,8 (2H, т, J=6.75 Гц); 3,75 (2Н, т, J=6,75 Гц); 6,65-7,5 (4Н, м).
в) 4-[[1-(аминометил)циклопентил]метил] бензолэтанол
При комнатной температуре по каплям приливают 7 г (30,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), растворенного в 17 мл простого эфира, к 7,7 мл коммерческого 13-ного раствора LiAlH4 (1,3 г, 33,55 ммоль) в смеси толуола и тетрагидрофурана, разбавленного 7 мл эфира. После 14 часов перемешивания осторожно прибавляют 120 мл воды, затем 100 мл эфира. Нерастворимые минеральные соли фильтруют. Простой эфир декантируют, а водную фазу снова экстрагируют простым эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой, высушивают на сульфате натрия, после чего концентрируют под уменьшенным давлением и получают целевой амин, используемый без дальнейшей очистки.
При комнатной температуре по каплям приливают 7 г (30,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), растворенного в 17 мл простого эфира, к 7,7 мл коммерческого 13-ного раствора LiAlH4 (1,3 г, 33,55 ммоль) в смеси толуола и тетрагидрофурана, разбавленного 7 мл эфира. После 14 часов перемешивания осторожно прибавляют 120 мл воды, затем 100 мл эфира. Нерастворимые минеральные соли фильтруют. Простой эфир декантируют, а водную фазу снова экстрагируют простым эфиром. Соединенные органические фазы промывают водой, высушивают на сульфате натрия, после чего концентрируют под уменьшенным давлением и получают целевой амин, используемый без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (NH2)=3360 см-1; (ОН)=3300 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,0-1,8 (8Н, м); 1,9 (3Н, с, обменивающийся с D2O), 2,4 (2Н, с); 2,6 (2Н, с); 2,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 6,7-7,4 (4Н, м).
г) 3,4-Дихлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил]метил]циклопентил] метил] бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 1в, но исходя из 3 г (12,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в), в 50 мл дихлорметана, 2,15 мл (15,4 ммоль) триэтиламина и 3,15 г (12,8 ммоль) хлорида 3,4-дихлорбензолсульфонила в 10 мл дихлорметана. После 16 часов перемешивания при комнатной температуре и обработки продукт очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат 4: 1 и получают 0,95 г (выход 16,7%) кристаллизующегося желтого масла.
Работают согласно примеру 1в, но исходя из 3 г (12,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в), в 50 мл дихлорметана, 2,15 мл (15,4 ммоль) триэтиламина и 3,15 г (12,8 ммоль) хлорида 3,4-дихлорбензолсульфонила в 10 мл дихлорметана. После 16 часов перемешивания при комнатной температуре и обработки продукт очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат 4: 1 и получают 0,95 г (выход 16,7%) кристаллизующегося желтого масла.
ИК (пленка) n (ОН)=3460 см-1; (NH)=3270 см-1; (SO2)=1330 см-1; (SO2)= 1160 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0-2,0 (9Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 2,5 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 2,75 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 4,5 (1Н, т, J=6,75 Гц); обменивающийся с CF3COOD); 6,9 (4Н, c); 7,5 (2Н, м); 7,8 (1Н, м).
д) 4-[[1-[[[(3,4-Дихлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил] бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 0,9 г (2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии г), в 20 мл ацетона и 1,85 мл реактива Джойса (4 ммоль). После 2 перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат получают 0,3 г (выход 32,2%) твердого белого вещества. Т.пл. 134-135oC.
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 0,9 г (2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии г), в 20 мл ацетона и 1,85 мл реактива Джойса (4 ммоль). После 2 перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат получают 0,3 г (выход 32,2%) твердого белого вещества. Т.пл. 134-135oC.
Элементный анализ: C21H23Cl2NO4S (М=456,384)
Рассчитано, C 55,27; H 5,08; Cl 15,54; N 3,07; S 7,02.
Рассчитано, C 55,27; H 5,08; Cl 15,54; N 3,07; S 7,02.
Получено, C 55,40; H 4,86; Cl 15,26; N 3,05; S 6,92.
ИК (KBr): n (NH)3210 см-1; (C=O)=1680 см-1; (SO2)=1300 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (ацетон d6) d1,25-1,8 (8Н, м); 2,65 (2Н, с); 2,75 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 3,5 (2Н, с); 6,2-6,8 (2Н, м, из которых 1 триплет, J= 6,75 Гц, обменивающиеся с CF3COOD); 7,1 (4Н, с); 7,75 (2Н, м); 7,9 (1H, м).
Пример 27. 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклобутил]метил]бензолуксусная кислота
а) Циклобутанкарбонитрил
Раствор 80 г (799 ммоль) циклобутанкарбоновой кислоты в 250 мл дихлорметана доводят до рефлюкса. По каплям постепенно прибавляют 115,6 г (819 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Нагревают при рефлюксе в течение часа после завершения прибавления до полного превращения CO2. Реакционную среду охлаждают до 10oC. В нее прикалывают в течение 15 мин 119,6 г (1638 ммоль) N,N-диметилформамида, затем перемешивают 1/4 часа при комнатной температуре. Затем выливают на смесь лед-вода, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют в вакууме. После дистилляции остатка получают 43,5 г (выход 66,5%) бесцветной жидкости. Т.кип.15 50oC.
а) Циклобутанкарбонитрил
Раствор 80 г (799 ммоль) циклобутанкарбоновой кислоты в 250 мл дихлорметана доводят до рефлюкса. По каплям постепенно прибавляют 115,6 г (819 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Нагревают при рефлюксе в течение часа после завершения прибавления до полного превращения CO2. Реакционную среду охлаждают до 10oC. В нее прикалывают в течение 15 мин 119,6 г (1638 ммоль) N,N-диметилформамида, затем перемешивают 1/4 часа при комнатной температуре. Затем выливают на смесь лед-вода, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют в вакууме. После дистилляции остатка получают 43,5 г (выход 66,5%) бесцветной жидкости. Т.кип.15 50oC.
ИК (пленка): n ( (C≡N) )=2250 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ1,5-2,7 (6Н, м); 2,7-3,4 (1Н, м)
б) 1-[(Фенил)метил] циклобутанкарбонитрил.
б) 1-[(Фенил)метил] циклобутанкарбонитрил.
К раствору, находящемуся при -30oC в атмосфере азота, состоящему из 82,3 мл (583 ммоль) N,N-диизопропиламина в 600 мл сухого тетрагидрофурана приливают по каплям 364,4 мл (583 ммоль) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, потом 83,4 мл 1,3-диметилимидазолидинона. Перемешивают 1/4 часа при - 60oC, затем снижают температуру до -75oC и добавляют по каплям смесь из 43,5 г (530 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 500 мл сухого тетрагидрофурана. Перемешивают 1 час при -75oC, потом прикапывают 67,1 г (530 ммоль) хлорида бензила. Перемешивают час при -75oC, потом выливают реакционную среду на смесь лед+ HCl концентрированная. Экстрагируют эфиром, экстракт затем промывают водой до нейтральности и высушивают на сульфате натрия. После удаления растворителя под уменьшенным давлением и дистилляции остатка получают 68,1 г (выход 75,9%) бесцветной жидкости, которая кристаллизуется при -20oC. Т.кип. 140oC.
ИК (пленка): n(C≡N)2220 см-1
ЯМР δ1,75-2,6 (6Н, м); 2,9 (2Н, с); 7,2 (5Н, с).
ЯМР δ1,75-2,6 (6Н, м); 2,9 (2Н, с); 7,2 (5Н, с).
в) [1-[(фенил)метил]циклобутил] метанамин.
Работают согласно примеру 15а, но исходя из 18,3 г (482 ммоль) LiAlH4 в 450 мл эфира, 68,1 г (402 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б) в 170 мл эфира. После 2 часов перемешивания при комнатной температуре и последующей обработки получают 68,4 г (выход 97,1%) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (NH2)3360 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25 (2Н, с, обменивающиеся на CF3COOD); 1,8 (6Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2H, с); 7,1 (5Н, с).
г) 4-хлор-N-[[1-[(фенил)метил]циклобутил]метил] бензолсульфонамид.
Работают согласно примеру 1в, но исходя из 10 г (57 ммоль) амина, полученного на предыдущей стадии в) в 100 мл дихлорметана с 7 г (68,4 ммоль) триэтиламина и 12,4 г (59,3 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила. Получают твердый бежевый продукт, который используют без очистки (16,3 г; выход 81,9% ). Одну фракцию перекристаллизовывают в этилацетате, и получают твердый белый продукт. Т.пл. 144-148oC.
Элементный анализ: C18H20ClNO2S (М=349,875)
Рассчитано, C 61,79; H 5,76; Cl 10,13; N 4,00; S 9,16.
Рассчитано, C 61,79; H 5,76; Cl 10,13; N 4,00; S 9,16.
Получено, C 61,52; H 6,01; Cl 10,34; N 4,22; S 9,30.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1150 см-1;
ЯМР (CDCl3) d1,5-2,2 (6Н, м); 2,7 (2Н, с); 2,8 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 4,7 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,25 (5Н, м); 7,25-7,5 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
ЯМР (CDCl3) d1,5-2,2 (6Н, м); 2,7 (2Н, с); 2,8 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 4,7 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,25 (5Н, м); 7,25-7,5 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
д) N-[[1-[(4-ацетилфенил)метил]циклобутил]метил]-4-хлорбензолсульфонамид
Работают согласно примеру 16б, но исходя из 4 г (11,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии г) в 160 мл дихлорметана с 1,2 г (14,8 ммоль) ацетилхлорида и 5 г (37,6 ммоль) хлорида алюминия. Очистку производят хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат, получают 2,9 г (выход 65,0%) твердого бежевого продукта. Т.пл. 158-160oC.
Работают согласно примеру 16б, но исходя из 4 г (11,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии г) в 160 мл дихлорметана с 1,2 г (14,8 ммоль) ацетилхлорида и 5 г (37,6 ммоль) хлорида алюминия. Очистку производят хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат, получают 2,9 г (выход 65,0%) твердого бежевого продукта. Т.пл. 158-160oC.
Одну фракцию перекристаллизовывают в смеси этилацетат-гептан и получают белый продукт. Т.пл. 158-160oC.
Элементный анализ: C20H22ClNO3S + 0,6 H2O (М=402,722)
Рассчитано, C 59,65; H 5,81; Cl 8,80; N 3,48; S 7,96.
Рассчитано, C 59,65; H 5,81; Cl 8,80; N 3,48; S 7,96.
Получено, C 59,60; H 5,46; Cl 8, 88; N 3,58; S 8,26.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (C=O)=1670 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1155 см-1;
ЯМР (CDCl3): d1,35-2,2 (6Н, м); 2,55 (3Н, с); 2,8 (2Н, с); 2,9 (2Н, д, J= 6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,05 (1Н, т, J6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0-8,0 (8Н, м).
ЯМР (CDCl3): d1,35-2,2 (6Н, м); 2,55 (3Н, с); 2,8 (2Н, с); 2,9 (2Н, д, J= 6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,05 (1Н, т, J6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0-8,0 (8Н, м).
е) Метиловый эфир 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]метил]циклобутил] метил]бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 2,1 г (5,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии д), 2,5 мл (58,3 ммоль) метанола в 50 мл дихлорметана с 5,2 мл (42,4 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора и 2,6 г (5,6 ммоль) тетраацетата свинца в 40 мл толуола. Осуществляют очистку перекристаллизацией в этилацетате и получают 0,9 г (выход 42,8%) твердого белого продукта. Т.пл. 135-137oC.
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 2,1 г (5,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии д), 2,5 мл (58,3 ммоль) метанола в 50 мл дихлорметана с 5,2 мл (42,4 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора и 2,6 г (5,6 ммоль) тетраацетата свинца в 40 мл толуола. Осуществляют очистку перекристаллизацией в этилацетате и получают 0,9 г (выход 42,8%) твердого белого продукта. Т.пл. 135-137oC.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1715 см-1; (SO2)=1320 см-1. (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,7-2,0 (6Н, м); 2,7 (2Н, с); 2,9 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 3,6 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,4 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,9-7,9 (8Н, м).
ж) 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино] метил] циклобутил]метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 5е), но исходя из 0,9 г (2,1 ммоль) сложного эфира, полученного на предыдущей стадии е), из 40 мл этанола и 0,23 г (4,2 ммоль) гидроксида калия в виде таблеток, растворенного в 10 мл воды. После перекристаллизации в смеси этилацетат-гептан выделяют 0,3 г (выход 34,9%) твердого белого продукта. Т.пл. 168-170oC.
Работают согласно примеру 5е), но исходя из 0,9 г (2,1 ммоль) сложного эфира, полученного на предыдущей стадии е), из 40 мл этанола и 0,23 г (4,2 ммоль) гидроксида калия в виде таблеток, растворенного в 10 мл воды. После перекристаллизации в смеси этилацетат-гептан выделяют 0,3 г (выход 34,9%) твердого белого продукта. Т.пл. 168-170oC.
Элементный анализ: C20H22ClNO4S (М=407,912)
Рассчитано, C 58,89; H 5,43; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Рассчитано, C 58,89; H 5,43; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Получено, C 59,01; H 5,36; Cl 8,654 N 3,45; S 8,01.
ИК (KBr): n (NH)=3230 см-1; (C=O)=1720 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d1,3-2,1 (6Н, м); 2,6-2,8 (4Н, м); 3,45 (2Н, с); 7,05 (4Н, с); 7,5-7,95 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD; 11,9 (1Н, с широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 28. 4-Хлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил]метилциклопентил] метил]бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 25е, но исходя из 2,5 г ( 10, 7 ммоль) 4-[[1-(аминометил)циклопентил]метил] бензолэтанола, полученного в примере 26в, 1,3 г (12,8 ммоль) триэтиламина в 20 мл дихлорметана и 2,1 г (9,8 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 5 мл эфира. После обработки остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси гексан-этилацетат 2/1 с последующей перекристаллизацией в гексан-этилацетате для получения 0,4 г (выход 10%) твердого белого вещества. Т.пл. 131-132oC.
Работают согласно примеру 25е, но исходя из 2,5 г ( 10, 7 ммоль) 4-[[1-(аминометил)циклопентил]метил] бензолэтанола, полученного в примере 26в, 1,3 г (12,8 ммоль) триэтиламина в 20 мл дихлорметана и 2,1 г (9,8 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 5 мл эфира. После обработки остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси гексан-этилацетат 2/1 с последующей перекристаллизацией в гексан-этилацетате для получения 0,4 г (выход 10%) твердого белого вещества. Т.пл. 131-132oC.
Элементный анализ: C21H26ClNO3S (М=407,954)
Рассчитано, C 61,83; H 6,42; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Рассчитано, C 61,83; H 6,42; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Получено, C 61,91; H 6,44; Cl 8,79; N 3,53; S 8,03.
ИК (KBr): n (OH)=3530 см-1; (NH)=3250 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,2-1,8 (9Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 2,8 (2Н, т, J=6,4 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,4 Гц); 4,4 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0 (4Н, с); 7,25-7,55 (2Н, м); 7,55-7,9 (2Н, м).
Пример 29. 4-[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино] метил]циклогексил]бензолуксусная кислота
а) 2-[2-[4-(Бромметил)фенил]этокси]-З,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран
Смесь из 16,9 г (78,5 ммоль) 4-бромметилбензолэтанола, приготовленного по Plaue S. et Heissler D. Tetrahedron Lett. (1987) 28, 1401-4) 10,6 г (125 ммоль) 3,4-дигидро-2Н-пирана и 0,16 г паратолуолсульфоновой кислоты в 160 мл сухого этилового эфира, перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Реакционную среду затем промывают раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, потом водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют, получают 21,5 г (выход 91,5%) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
а) 2-[2-[4-(Бромметил)фенил]этокси]-З,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран
Смесь из 16,9 г (78,5 ммоль) 4-бромметилбензолэтанола, приготовленного по Plaue S. et Heissler D. Tetrahedron Lett. (1987) 28, 1401-4) 10,6 г (125 ммоль) 3,4-дигидро-2Н-пирана и 0,16 г паратолуолсульфоновой кислоты в 160 мл сухого этилового эфира, перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Реакционную среду затем промывают раствором, насыщенным бикарбонатом натрия, потом водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют, получают 21,5 г (выход 91,5%) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ЯМР (CDCl3) d1,25-2,0 (6Н, м); 2,9 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,25-4,15 (4Н, м); 4,45 (2Н, с); 4,55 (1Н, м); 7,2 (4Н, с).
б) 4-[2-[(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]этил]бензолацетонитрил
21,5 г (71,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, добавляют к раствору из 3,9 г (79 ммоль) цианида натрия в 50 мл диметилсульфоксида, доведенному до 115oC. Эту температуру поддерживают в течение 5 часов. После охлаждения выливают на H2O и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют, затем очищают хроматографией на кремниевой колонке со смесью гексан-этилацетат (4: 1) и получают 9,3 г (выход 52,8%) бесцветного масла.
21,5 г (71,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, добавляют к раствору из 3,9 г (79 ммоль) цианида натрия в 50 мл диметилсульфоксида, доведенному до 115oC. Эту температуру поддерживают в течение 5 часов. После охлаждения выливают на H2O и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют, затем очищают хроматографией на кремниевой колонке со смесью гексан-этилацетат (4: 1) и получают 9,3 г (выход 52,8%) бесцветного масла.
ИК (пленка): n ( (C≡N) )2255 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ1,25-2,0 (6Н, м); 2,9 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,25-4,25 (4Н, м); 3,7 (2H, с); 4,5 (1Н, м); 7,2 (4Н, с).
в) 1-[4-[2-[(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]этил]фенил] циклогексанкарбонитрил
К суспензии, находящейся в атмосфере азота, из 3,8 г (94,7 ммоль) NaH (60 -ная в минеральном масле) в 125 мл сухого диметилсульфоксида, поддерживаемой при 20oC баней со льдом, постепенно по каплям прибавляют раствор 9,3 г (37,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б) в 20 мл сухого диметилсульфоксида. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре приливают смесь 13,1г (56,8 ммоль) 1,5-дибромпентана и 20 мл сухого диметилсульфоксида. Реакционную среду перемешивают 40 часов при комнатной температуре, затем выливают на ледяную воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат (1:1), получают 10,2 г (выход 85, 7%) желто-оранжевого масла.
К суспензии, находящейся в атмосфере азота, из 3,8 г (94,7 ммоль) NaH (60 -ная в минеральном масле) в 125 мл сухого диметилсульфоксида, поддерживаемой при 20oC баней со льдом, постепенно по каплям прибавляют раствор 9,3 г (37,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б) в 20 мл сухого диметилсульфоксида. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре приливают смесь 13,1г (56,8 ммоль) 1,5-дибромпентана и 20 мл сухого диметилсульфоксида. Реакционную среду перемешивают 40 часов при комнатной температуре, затем выливают на ледяную воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат (1:1), получают 10,2 г (выход 85, 7%) желто-оранжевого масла.
ИК (пленка): n ( (C≡N) )=2250 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ0,75-2,5 (16H, м); 2,85 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,2-4,1 (4Н, м); 4,5 (1Н, м); 7,0-7,5 (4Н, м).
г) 4-[1-(Аминометил)циклогексил] бензолэтанол.
Раствор 10,2 г (32,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущем этапе в), в 20 мл сухого эфира добавляют к суспензии, находящейся в атмосфере азота, из 1,9 г (48,8 ммоль) LiAlH4 в 100 мл сухого эфира. Реакционную среду 5 часов доводят до рефлюкса. После охлаждения осторожно добавляют 9,5 мл воды, потом 100 мл эфира. Реакционную среду экстрагируют 1н. HCl. Эту водную фазу промывают эфиром, подщелачивают концентрированной NaOH, затем экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют с получением 5,9 г (выход 77,8%) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (NH2)=3350 см-1; (ОН)=3320 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,75-2,35 (13Н, м из которых 3Н обмениваются с D2/O); 2,6 (2Н, с); 2,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 7,15 (4Н, с).
д) 4-Хлор-N-[[1-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]циклогексил]метил] бензолсульфонамид
К раствору 5,9 г (25,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии г), 3,0 г (30,2 ммоль) триэтиламина в 60 мл сухого CH2Cl2, находящемуся при -20oC, добавляют 5,2 г (24,7 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила. После выдерживания 3 часа при -20oC, реакционную среду выливают в раствор разбавленной HCl, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают, высушивают на сульфате натрия и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат (1: 1). Получают 1,2 г (выход 11,6%) мелкозернистого твердого белого вещества. Т.пл. 110-111oC.
К раствору 5,9 г (25,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии г), 3,0 г (30,2 ммоль) триэтиламина в 60 мл сухого CH2Cl2, находящемуся при -20oC, добавляют 5,2 г (24,7 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила. После выдерживания 3 часа при -20oC, реакционную среду выливают в раствор разбавленной HCl, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают, высушивают на сульфате натрия и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат (1: 1). Получают 1,2 г (выход 11,6%) мелкозернистого твердого белого вещества. Т.пл. 110-111oC.
ИК (KBr): n (OH)=3450 см-1; (NH)=3080 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,75-2,25 (11H, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 2,8 (2Н, т, J= 6,75 Гц); 2,9 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 4,1 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,1 (4Н, с); 7,3 (2Н, м); 7,55 (2Н, м).
е) 4-[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклогексил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, исходя из 1,2 г (2,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии д) в 120 мл ацетона и 2,8 мл (5,9 ммоль) реактива Джойса. Реакционную среду перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После двух перекристаллизаций в толуоле, получают 0,3 г (выход 25%) твердого белого вещества. Т.пл. 147-151oC.
Работают согласно примеру 25ж, исходя из 1,2 г (2,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии д) в 120 мл ацетона и 2,8 мл (5,9 ммоль) реактива Джойса. Реакционную среду перемешивают 24 часа при комнатной температуре. После двух перекристаллизаций в толуоле, получают 0,3 г (выход 25%) твердого белого вещества. Т.пл. 147-151oC.
Элементный анализ: C21H24ClNO4S (М=421,939)
Рассчитано, C 59,78; H 5,73; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Рассчитано, C 59,78; H 5,73; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Получено, C 59,52; H 5,70; Cl 8,34; N 3,22; S 7,57.
ИК (KBr): n (NH)=3290 см-1; (C=O)=1700 см-1; (SO2)=1325 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (ДМСО d6): d1,0-2,2 (10Н, м); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 3,4 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 3,5 (2Н, с); 6,9-7,4 (4Н, м); 7,4-7,8 (4H, м); 12,2 (1Н, с широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 30. 4-[4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил] метил]фенил]-4-оксобутанойная кислота
а) Этиловый эфир 4-[4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]фенил]-4-оксобутанойной кислоты
К смеси из 25,1 г (69 ммоль) соединения, полученного в примере 17а, 12,5 г (75,9 ммоль) 3-хлороформилпропаната этила и 130 мл дихлорметана, находящейся при 0oC, вводят порциями 27,6 г (207,0 ммоль) безводного хлорида алюминия. Реакционную среду перемешивают 2 часа при 0oC, потом 1 час при комнатной температуре, после чего выливается на смесь лед-концентрированная HCl. После рекуперации органической фазы водную фазу экстрагируют CH2Cl2. Соединенные органические фазы промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют с получением 30,9 г (выход 9%) твердой пасты, используемой без дальнейшей очистки. Т.пл. 100-104oC.
а) Этиловый эфир 4-[4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]фенил]-4-оксобутанойной кислоты
К смеси из 25,1 г (69 ммоль) соединения, полученного в примере 17а, 12,5 г (75,9 ммоль) 3-хлороформилпропаната этила и 130 мл дихлорметана, находящейся при 0oC, вводят порциями 27,6 г (207,0 ммоль) безводного хлорида алюминия. Реакционную среду перемешивают 2 часа при 0oC, потом 1 час при комнатной температуре, после чего выливается на смесь лед-концентрированная HCl. После рекуперации органической фазы водную фазу экстрагируют CH2Cl2. Соединенные органические фазы промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют с получением 30,9 г (выход 9%) твердой пасты, используемой без дальнейшей очистки. Т.пл. 100-104oC.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1710 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1355 см-1; (SO2)=1170 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25 (3Н, т, J=6,75 Гц); 1,1-1,8 (8Н, м); 2,5- 2,9 (6Н, м, из которого 1 триплет, J=6 Гц); 3,25 (2Н, т, J=6 Гц); 4,1 (2H, к, J=6,75 Гц); 4,9 (1Н, м, обменивающиеся с CF3COOD); 7,0-7,25 (2Н, м); 7,3-7,6 (2Н, м); 7,6-7,9 (4Н, м).
б) 4-[4-[[-1[[[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил] фенил]-4-оксобутанойная кислота
К раствору 10 г (20,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 200 мл 96 этанола, прибавляют 2,2 г (39,2 ммоль) гидроксида калия, растворенного в 100 мл воды. Смесь перемешивают 4 часа при 60oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный твердый остаток извлекают водой, промывают этилацетатом, затем по каплям приливают в раствор разбавленной HCl. Сформировавшийся белый осадок фильтруют, центрифугируют и высушивают в вакууме. Продукт очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (19:1), потом дважды перекристаллизовывают в толуоле. Получают 5,2 г (выход 55,9%) твердого белого вещества. Т.пл. 139-142oC.
К раствору 10 г (20,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 200 мл 96 этанола, прибавляют 2,2 г (39,2 ммоль) гидроксида калия, растворенного в 100 мл воды. Смесь перемешивают 4 часа при 60oC, потом концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный твердый остаток извлекают водой, промывают этилацетатом, затем по каплям приливают в раствор разбавленной HCl. Сформировавшийся белый осадок фильтруют, центрифугируют и высушивают в вакууме. Продукт очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (19:1), потом дважды перекристаллизовывают в толуоле. Получают 5,2 г (выход 55,9%) твердого белого вещества. Т.пл. 139-142oC.
Элементный анализ: C23H26ClNO3S (М=463,975)
Рассчитано, C 59,54; H 5,65; Cl 7,64; N 3,02; S 6,91.
Рассчитано, C 59,54; H 5,65; Cl 7,64; N 3,02; S 6,91.
Получено, C 59,39; H 5,81; Cl 7,62; N 2,93; S 7,17.
ИК (KBr): n (NH)=3300 см-1; (C=O)=1690 см-1; (C=O)=1670 см-1; (SO2)=1330 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d1.25-1.7 (8Н, м); 2,4-2,95 (4Н, м); 2,75 (2Н, д, J= 6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 3,3 (2Н, т, J=6 Гц); 6,4 (1Н, т, J=6,75 Гц), обменивающийся с CF3COOD); 7,0-7,95 (8Н, м); 10,25 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 31. 4-Хлор-N-[[1-[[4-(4,5-дигидро-3-оксо-2Н-пиридазин-6-ил)фенил] метил]циклопентил]метил] бензолсульфонамид
К раствору 3 г (6,5 ммоль) соединения, полученного в примере 30б и 40 мл уксусной кислоты, прибавляют 1,8 г (35,9 ммоль) гидрата гидразина. Смесь перемешивают при рефлюксе в течение 6 часов. После охлаждения реакционную среду разбавляют водой, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают едким натром, потом водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют досуха с получением бежевого твердого вещества. Продукт очищают перекристаллизацией в хлороформе, потом в смеси хлороформ-гептан с получением 1,1 г (выход 37,9%) твердого белого вещества. Т.пл. 187-188oC.
К раствору 3 г (6,5 ммоль) соединения, полученного в примере 30б и 40 мл уксусной кислоты, прибавляют 1,8 г (35,9 ммоль) гидрата гидразина. Смесь перемешивают при рефлюксе в течение 6 часов. После охлаждения реакционную среду разбавляют водой, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают едким натром, потом водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют досуха с получением бежевого твердого вещества. Продукт очищают перекристаллизацией в хлороформе, потом в смеси хлороформ-гептан с получением 1,1 г (выход 37,9%) твердого белого вещества. Т.пл. 187-188oC.
Элементный анализ: C23H26ClN3O3S + 0,5 CHCl3 (М=465,965)
Рассчитано, C 59,41; H 5,63; Cl 8,75; N 9,02; S 6,88.
Рассчитано, C 59,41; H 5,63; Cl 8,75; N 9,02; S 6,88.
Получено, C 59,49; H 5,59; Cl 8,49; N 9,30; S 6,93.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (C=O)=1670 см-1; (C=N)=1645 см-1; (SO2)=1335 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (ацетон d6+DMCO d6): d1,25-1,8 (8Н, м); 2,25-3,25 (9Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 7,0-7,3 (2H, м); 7,4- 7,7 (4Н, м); 7,7-8,0 (2Н, м); 10,3 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 32. 4-[[1-[[[(2-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) 1-/(4-Ацетилфенил)метил/циклопентанкарбонитрил
К раствору 92,6 г (0,5 моль) 1-(фенилметил)циклопентанкарбонитрила (приготовленного по Campaigne E. et Forsch R.A. J. Org. Chem. (1978) 43, 1044-50) в 2000 мл дихлорметана, поддерживаемому при -5oC, прибавляют 78,5 г (1 моль) ацетилхлорида, потом порциями 200г (1,5 моль) хлорида алюминия. В течение 2 часов поддерживают температуру -5oC, потом поднимают до комнатной температуры, перемешивая 16 часов. Реакционную среду выливают на смесь лед-вода-HCl и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают до нейтральности, высушивают на сульфате натрия и концентрируют до получения маслообразного продукта красного цвета, в котором остается около 60% исходного продукта. Это масло вновь обрабатывают в 2000 мл дихлорметана, 78,5 г (1 моль) ацетилхлорида и 200 г (1,5 моль) хлорида алюминия при рефлюксе в течение 4 часов. После охлаждения реакционную среду выливают в смесь лед-вода-HCl, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и концентрируют до получения масла темно-красного цвета, которую очищают дистилляцией. Получают 76,5 г (выход 67,6%) желтого кристаллизующегося масла. Т.кип.0,4 120-160oC.
а) 1-/(4-Ацетилфенил)метил/циклопентанкарбонитрил
К раствору 92,6 г (0,5 моль) 1-(фенилметил)циклопентанкарбонитрила (приготовленного по Campaigne E. et Forsch R.A. J. Org. Chem. (1978) 43, 1044-50) в 2000 мл дихлорметана, поддерживаемому при -5oC, прибавляют 78,5 г (1 моль) ацетилхлорида, потом порциями 200г (1,5 моль) хлорида алюминия. В течение 2 часов поддерживают температуру -5oC, потом поднимают до комнатной температуры, перемешивая 16 часов. Реакционную среду выливают на смесь лед-вода-HCl и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают до нейтральности, высушивают на сульфате натрия и концентрируют до получения маслообразного продукта красного цвета, в котором остается около 60% исходного продукта. Это масло вновь обрабатывают в 2000 мл дихлорметана, 78,5 г (1 моль) ацетилхлорида и 200 г (1,5 моль) хлорида алюминия при рефлюксе в течение 4 часов. После охлаждения реакционную среду выливают в смесь лед-вода-HCl, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и концентрируют до получения масла темно-красного цвета, которую очищают дистилляцией. Получают 76,5 г (выход 67,6%) желтого кристаллизующегося масла. Т.кип.0,4 120-160oC.
Фракцию этого продукта перекристаллизовывают в смеси этилацетат-гексан и получают твердое белого цвета вещество. Т.пл. 46-48oC.
Элементный анализ: C15H17NO (М=227,305)
Рассчитано, C 79,26; H 7,54; N 6,16.
Рассчитано, C 79,26; H 7,54; N 6,16.
Получено, C 79,59; H 7,61; N 6,14
ИК (KBr): n(C≡N)2200 см-1; (C=O)=1650 см-1.
ИК (KBr): n(C≡N)2200 см-1; (C=O)=1650 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ1,5-2,4 (8Н, м); 2,6 (3Н, с); 2,9 (2Н, с); 7,25-7,5 (2H, м); 7,75-8,0 (2Н, м).
б) Метиловый эфир 4-[(1-цианоциклопентил)метил]бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 39,9 г (175,5 ммоль) продукта, полученного на предыдущей стадии, 126 мл метанола в 630 мл дихлорметана, 99,6 г (702 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора и 81,6 г (184,2 ммоль) тетраацетата свинца, растворенного в 200 мл дихлорметана. Получают 44,8 г (выход 99,2%) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 39,9 г (175,5 ммоль) продукта, полученного на предыдущей стадии, 126 мл метанола в 630 мл дихлорметана, 99,6 г (702 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора и 81,6 г (184,2 ммоль) тетраацетата свинца, растворенного в 200 мл дихлорметана. Получают 44,8 г (выход 99,2%) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n(C≡N)2260 см-1; (C=O)=1715 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ1,5-2,25 (8Н, м); 2,8 (2Н, с); 3,6 (2Н, с); 3,65 (3Н, с); 7,15 (4Н, с).
в) 4-[[1-(Аминометил)циклопентил]метил] бензолэтанол
К суспензии, находящейся при 35oC в атмосфере азота, из 12,5 г (332,9 ммоль) LiAlH4 в 242 мл тетрагидрофурана, прибавляют 25,2 г (97,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), растворенного в 121 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду доводят до рефлюкса 6,5 часов. После охлаждения осторожно приливают 68 мл воды, затем разбавляют этиловым эфиром и фильтруют образовавшийся осадок. Фильтрат разбавляют водой, потом экстрагируют эфиром. Органическую фазу, промытую водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Полученное масло поглощают раствором HCl разбавленной, промывают эфиром. Эту водную фазу подщелачивают карбонатом натрия, экстрагируют дихлорметаном, экстракт затем промывают водой и высушивают на сульфате натрия, после чего концентрируют. Получают 20,6 г (выход 90,1%) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки. Порцию этого масла очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси хлороформ-метанол (9:1), потом дистилляцией до получения бледно-желтого масла. Т.кип.0,3 150-153oC.
К суспензии, находящейся при 35oC в атмосфере азота, из 12,5 г (332,9 ммоль) LiAlH4 в 242 мл тетрагидрофурана, прибавляют 25,2 г (97,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), растворенного в 121 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду доводят до рефлюкса 6,5 часов. После охлаждения осторожно приливают 68 мл воды, затем разбавляют этиловым эфиром и фильтруют образовавшийся осадок. Фильтрат разбавляют водой, потом экстрагируют эфиром. Органическую фазу, промытую водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Полученное масло поглощают раствором HCl разбавленной, промывают эфиром. Эту водную фазу подщелачивают карбонатом натрия, экстрагируют дихлорметаном, экстракт затем промывают водой и высушивают на сульфате натрия, после чего концентрируют. Получают 20,6 г (выход 90,1%) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки. Порцию этого масла очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси хлороформ-метанол (9:1), потом дистилляцией до получения бледно-желтого масла. Т.кип.0,3 150-153oC.
Элементный анализ: C15H23NO (233, 355)
Рассчитано, C 77,21; H 9,94; N 6,00.
Рассчитано, C 77,21; H 9,94; N 6,00.
Получено, C 77,13; H 9,99; N 6,17.
Спектры U.R. и ЯМР Идентичны таковым, полученным в примере 26 в.
г) 2-Хлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил]метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид
К смеси из 3 г (12,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 1,6 г (15,8 ммоль) триэтиламина в 30 мл сухого дихлорметана, находящейся при -15oC, прибавляют 2,6 г (12,3 ммоль) хлорида 2-хлорбензолсульфонила, растворенного в 30 мл дихлорметана. После 3 часов перемешивания реакционной среды при 15oC ее выливают на смесь лед-вода, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают с помощью 1н. HCl, промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Получают твердое белое вещество, используемое без дальнейшей очистки; 4,7 г (выход 90,4%). Т.пл. 126-128oC.
К смеси из 3 г (12,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 1,6 г (15,8 ммоль) триэтиламина в 30 мл сухого дихлорметана, находящейся при -15oC, прибавляют 2,6 г (12,3 ммоль) хлорида 2-хлорбензолсульфонила, растворенного в 30 мл дихлорметана. После 3 часов перемешивания реакционной среды при 15oC ее выливают на смесь лед-вода, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают с помощью 1н. HCl, промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Получают твердое белое вещество, используемое без дальнейшей очистки; 4,7 г (выход 90,4%). Т.пл. 126-128oC.
Одну фракцию очищают перекристаллизацией в смеси этилацетат-гептан, с получением белого порошка. Т.пл. 127-129oC.
Элементный анализ: C21H26ClNO3S (М=407,954)
Рассчитано, C 61,83; H 6,42; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Рассчитано, C 61,83; H 6,42; Cl 8,69; N 3,43; S 7,86.
Получено, C 61,80; H 6,30; Cl 9,10; N 3,48; S 7,89.
ИК (KBr): n (ОН)=3570 см-1; (NH)=3300 см-1; (SO2)=1320 см-1; (S)2)=1160 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25-1,9 (9Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 2,6 (2Н, с); 2,6 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 2,8 (2Н, т, J= 6,75 Гц); 3,8 (2H, т, J=6,75 Гц); 4,8 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 7,1 (4Н, с); 7,25-7,6 (3Н, м); 7,8-8,2 (1Н, м).
д) 4-[[1-[[[(2-Хлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 4,2 г (10,3 ммоль) соединения, полученного в примере 32г, растворенного в 140 мл ацетона и 9,6 мл реактива Джойса (20,5 ммоль). После двух перекристаллизаций в смеси этилацетат-гептан получают 0,9 г (выход 20,9%) белого порошка. Т.пл. 147-149oC.
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 4,2 г (10,3 ммоль) соединения, полученного в примере 32г, растворенного в 140 мл ацетона и 9,6 мл реактива Джойса (20,5 ммоль). После двух перекристаллизаций в смеси этилацетат-гептан получают 0,9 г (выход 20,9%) белого порошка. Т.пл. 147-149oC.
Элементный анализ: C21H24ClNO4S (М=421,940)
Рассчитано, C 59,78; H 5,73; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Рассчитано, C 59,78; H 5,73; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Получено, C 59,83; H 5,81; Cl 8,17; N 3,58; S 7,73.
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,1-1,8 (8Н, м); 2,6 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 2,6 (2Н, с); 3,6 (2Н, с); 5,0 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,5 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD); 7,1 (4Н, с); 7,4-7,6 (3Н, м); 7,85-8,1 (1Н, м)
Примеры 33-51.
Примеры 33-51.
Соединения примеров 33-51:
3-хлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид,
4-бром-N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-иодобензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-трифторметилбензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-3-трифторметилбензолсульфонамид,
4-циано-N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]бензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-3-нитробензолсульфонамид,
2,4-дихлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил]метил]циклопентил] метил]-бензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-(1-метилэтил)-бензолсульфонамид,
4-(1,1-диметилэтил)-N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]бензолсульфонамид,
4-ацетил-N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]бензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-метилсульфонилбензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-трифторметоксибензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-метоксибензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-3-метилхинол-8-илсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил]метил]циклопентил] метил]тиен-2-ил-сульфонамид,
5-хлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]тиен-2-илсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-имидазол-4-илсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]фур-2-илсульфонамид,
были получены по примеру 32 г и их характеристики даны в табл.1
Примеры 52-70.
3-хлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид,
4-бром-N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-иодобензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-трифторметилбензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-3-трифторметилбензолсульфонамид,
4-циано-N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]бензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-3-нитробензолсульфонамид,
2,4-дихлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил]метил]циклопентил] метил]-бензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-(1-метилэтил)-бензолсульфонамид,
4-(1,1-диметилэтил)-N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]бензолсульфонамид,
4-ацетил-N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]бензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-метилсульфонилбензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-трифторметоксибензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-метоксибензолсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-3-метилхинол-8-илсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил]метил]циклопентил] метил]тиен-2-ил-сульфонамид,
5-хлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]тиен-2-илсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-имидазол-4-илсульфонамид,
N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклопентил] метил]фур-2-илсульфонамид,
были получены по примеру 32 г и их характеристики даны в табл.1
Примеры 52-70.
Были получены также следующие соединения согласно условиям примера 25ж:
4-[[1-[[[(3-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-бромфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-иодфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-трифторметилфенил)сульфонил] амино]метил]цикло]пентил]метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(3-трифторметилфенил)сульфонил] амино] метил]циклопентил]метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-цианофенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(3-нитрофенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[2,4-дихлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[4-(1-метилэтил)фенил] сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[[4-(1,1-диметилэтил)фенил] сульфонил] амино] метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-ацетилфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-метилсульфонилфенил)сульфонил] амино] метил]циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-трифторметоксифенил)сульфонил] амино] метил]циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-(4-метоксифенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(3-метилхинол-8-ил)сульфонил] амино] метил] циклопентил] метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(тиен-2-ил)сульфонил] амино] метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(5-хлоротиен-2-ил)сульфонил]амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(имидазол-4-ил)сульфонил] амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(фур-2-ил)сульфонил] амино] метил] циклопентил] метил]бензолуксусная кислота.
4-[[1-[[[(3-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-бромфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-иодфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-трифторметилфенил)сульфонил] амино]метил]цикло]пентил]метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(3-трифторметилфенил)сульфонил] амино] метил]циклопентил]метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-цианофенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(3-нитрофенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[2,4-дихлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[4-(1-метилэтил)фенил] сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[[4-(1,1-диметилэтил)фенил] сульфонил] амино] метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-ацетилфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-метилсульфонилфенил)сульфонил] амино] метил]циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-трифторметоксифенил)сульфонил] амино] метил]циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-(4-метоксифенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(3-метилхинол-8-ил)сульфонил] амино] метил] циклопентил] метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(тиен-2-ил)сульфонил] амино] метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(5-хлоротиен-2-ил)сульфонил]амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(имидазол-4-ил)сульфонил] амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(фур-2-ил)сульфонил] амино] метил] циклопентил] метил]бензолуксусная кислота.
Характеристики этих соединений даны в табл.2.
Пример 71. 4-[[1-[[[(4-Гидроксифенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил] метил]бензолуксусная кислота
Раствор 3,6 г (8,6 ммоль) продукта, полученного в примере 65, в 40 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям в смесь, находящуюся в атмосфере азота, состоящую из 10,7 г (34,2 ммоль) комплекса трибромида бора с диметилсульфидом и 40 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную среду доводят до рефлюкса в течение 10 часов. Вновь прибавляют 10 г (32 ммоль) комплекса трибромид бора-диметилсульфид и снова доводят до рефлюкса в течение 7 часов. После охлаждения реакционную среду выливают на смесь лед+вода и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают раствором NaHCO3, которую затем подкисляют HCl и экстрагируют CH2Cl2. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (от 98: 2 до 95:5), потом перекристаллизацией в смеси этилацетат-толуол, потом этилацетатом до получения 0,15 г (выход 4,3%) мелкого белого порошка. Т.пл. 132-135oC.
Раствор 3,6 г (8,6 ммоль) продукта, полученного в примере 65, в 40 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют по каплям в смесь, находящуюся в атмосфере азота, состоящую из 10,7 г (34,2 ммоль) комплекса трибромида бора с диметилсульфидом и 40 мл 1,2-дихлорэтана. Реакционную среду доводят до рефлюкса в течение 10 часов. Вновь прибавляют 10 г (32 ммоль) комплекса трибромид бора-диметилсульфид и снова доводят до рефлюкса в течение 7 часов. После охлаждения реакционную среду выливают на смесь лед+вода и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают раствором NaHCO3, которую затем подкисляют HCl и экстрагируют CH2Cl2. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (от 98: 2 до 95:5), потом перекристаллизацией в смеси этилацетат-толуол, потом этилацетатом до получения 0,15 г (выход 4,3%) мелкого белого порошка. Т.пл. 132-135oC.
Элементный анализ: C21H25NO5S (М=403, 492)
Рассчитано, C 62,51; H 6,25; N 3,47; S 7,95.
Рассчитано, C 62,51; H 6,25; N 3,47; S 7,95.
Получено, C 62,47 H 6,20 N 3,38 S 8,05
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (C=O)=1680 см-1; (SO2)=1305 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (C=O)=1680 см-1; (SO2)=1305 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d1,1-1,6 (8Н, м); 2,3-2,7 (4Н, м); 3,1 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 3,45 (2Н, с); 4,0 (1H, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD); 6,7-7,2 (4Н, м); 7,4-7,65 (4Н, м); 11,0 (1Н, с, широкий, обменивающийся CF3COOD).
Пример 72. 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфониламино]метил] циклопропил]метил]бензолуксусная кислота
а) 1-(Фенилметил) циклопропанкарбонитрил.
а) 1-(Фенилметил) циклопропанкарбонитрил.
К смеси, находящейся в атмосфере азота, из 26,3 г (260 ммоль) диизопропиламина и 300 мл тетрагидрофурана, охлажденного до -75oC, по каплям прибавляют 125 мл (200 ммоль) н-бутиллития в виде 1,6М раствора в гексане, потом 13,4 г (200 ммоль) торгового циклопропанкарбонитрила и 25,3 г (200 ммоль) хлорида бензила. Реакционную среду перемешивают 2 часа при -70oC, потом 2 дня при 20oC. Прибавляют 4 мл воды, промывают реакционную среду водой, насыщенной NaCl. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и концентрируют до получения коричневой жидкости, которую очищают дистилляцией. Получают 16,8 г (выход 53,5%) бесцветной жидкости. Т.кип13 140-148oC.
Новая дистилляция дает бесцветную жидкость. Т.кип.0,3 64-68oC.
Элементный анализ: C11H11N (М=157,215)
Рассчитано, C 84,04; H 7,05; N 8,91.
Рассчитано, C 84,04; H 7,05; N 8,91.
Получено, C 83,98; H 7,04; N 8,86.
ИК (пленка): n(C=N)=2230 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,7-1,0 (2Н, м); 1,1-1,4 (2Н, м); 2,7 (2Н, с); 7,2 (5Н, с).
б) [1-(Фенилметил)циклопропил] метанамин.
Работает как в примере 15а, но исходя из 98 г (623 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 28,4 г (740 ммоль) LiAlH4 в 800 мл эфира. После дистилляции получают 82,3 г (выход 81,9%) бесцветной жидкости. Т.кип. 0,3 75oC.
Элементный анализ: C11H15N (М=161,246)
Рассчитано, C 81,94; H 9,38; N 8,69.
Рассчитано, C 81,94; H 9,38; N 8,69.
Получено, C 82,05; H 9,61; N 8,45.
ИК (пленка): n (NH2)=3360 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,25-0,5 (4Н, м); 1,0 (2Н, с, обменивающиеся с D2); 2,4 (2Н, с); 2,65 (2H, с); 7,2 (5Н, с).
в) 4-хлор-N-[[1-(фенилметил)циклопропил]метил] бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 1в, но исходя из 80,3 г (498 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), 60,5 г (598 ммоль) триэтиламина, 105 г (497 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 875 мл дихлорметана. После перекристаллизации в смеси этилацетат-гексан получают 145,8 г (выход 87,2%) белого порошка. Т.пл. 105,7-106,4oC.
Работают согласно примеру 1в, но исходя из 80,3 г (498 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), 60,5 г (598 ммоль) триэтиламина, 105 г (497 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 875 мл дихлорметана. После перекристаллизации в смеси этилацетат-гексан получают 145,8 г (выход 87,2%) белого порошка. Т.пл. 105,7-106,4oC.
Элементный анализ: C17H18ClNO2S (М=335,848)
Рассчитано, C 60,80; H 5,40; Cl 10,56; N 4,17; S 9,55.
Рассчитано, C 60,80; H 5,40; Cl 10,56; N 4,17; S 9,55.
Получено, C 61,10; H 5,53; Cl 10,72; N 4,34; S 9,36.
ИК (KBr): n (NH)=3220 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,3-0,6 (4Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 4,9 (1Н, т, J=6 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,9-7,3 (5Н, м); 7,3-7,5 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
г) N-[[1-[(4-Ацетилфенил)метил] циклопропил] метил]-4-хлорбензолсульфонамид
Работают согласно примеру 17б, но исходя из 10 г (29,7 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в), 3,0 г ацетилхлорида (38,4 ммоль) и 19,8 г (148,5 ммоль) хлорида алюминия в 200 мл 1,2-дихлорзтана. После очистки хроматографией на кремниевой колонке со смесью этилацетат-гексан получают 3 г (выход 23,2%) твердого пастообразного вещества.
Работают согласно примеру 17б, но исходя из 10 г (29,7 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в), 3,0 г ацетилхлорида (38,4 ммоль) и 19,8 г (148,5 ммоль) хлорида алюминия в 200 мл 1,2-дихлорзтана. После очистки хроматографией на кремниевой колонке со смесью этилацетат-гексан получают 3 г (выход 23,2%) твердого пастообразного вещества.
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (C=O)=1870 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0-0,1 (4Н, м); 2,6 (3Н, с); 2,65-2,8 (4Н, м); 4,7 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,7-8,0 (8Н,
д) Метиловый эфир 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопропил]метил]бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 3 г (7,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии г), 3,6 мл метанола, 6,7 г (47,6 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора, 5,3 г (11,9 ммоль) тетраацетата свинца в 52 мл дихлорметана. После очистки на кремниевой колонке хроматографией смесью гексан-этилацетат, получают 1,5 г (выход 43,7%) твердого белого вещества. Т. пл. 97,2-99,6oC.
д) Метиловый эфир 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопропил]метил]бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 3 г (7,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии г), 3,6 мл метанола, 6,7 г (47,6 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора, 5,3 г (11,9 ммоль) тетраацетата свинца в 52 мл дихлорметана. После очистки на кремниевой колонке хроматографией смесью гексан-этилацетат, получают 1,5 г (выход 43,7%) твердого белого вещества. Т. пл. 97,2-99,6oC.
ИК (KBr): n (NH)=3260 см-1; (C=O)=1710 см-1; (SO2) 1315 см-1 (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,25-0,5 (4Н, м); 2,5 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,55 (2Н, с); 3,65 (3Н, с); 4,65 (1H, т, J=6 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,75-7,2 (4Н, м); 7,25-7,5 (2Н, м); 7,5-7,8 (2Н, м).
e) 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклопропил]метил]бензолуксусная кислота
Смесь из 1,4 г (3,4 ммоль) сложного эфира, полученного на предыдущей стадии д), 22 мл метанола, 0,38 г (9,5 ммоль) гидроксида натрия в таблетках и 22 мл воды, доводят до рефлюкса 1,5 часа. После охлаждения, концентрирования досуха и извлечения водой промывают эфиром и подкисляют водную фазу HCl. Сформировавшийся белый осадок промывают водой, затем высушивают в вакууме при 80oC. Полученное твердое вещество очищают перекристаллизацией в смеси этилацетат-гексан до получения 0,7 г (выход 51,8%) белого порошка. Т.пл. 160,3-162,4oC.
Смесь из 1,4 г (3,4 ммоль) сложного эфира, полученного на предыдущей стадии д), 22 мл метанола, 0,38 г (9,5 ммоль) гидроксида натрия в таблетках и 22 мл воды, доводят до рефлюкса 1,5 часа. После охлаждения, концентрирования досуха и извлечения водой промывают эфиром и подкисляют водную фазу HCl. Сформировавшийся белый осадок промывают водой, затем высушивают в вакууме при 80oC. Полученное твердое вещество очищают перекристаллизацией в смеси этилацетат-гексан до получения 0,7 г (выход 51,8%) белого порошка. Т.пл. 160,3-162,4oC.
Элементный анализ: C19H20ClNO4S (М=393,885)
Рассчитано, C 57,94; H 5,12; Cl 9,00; N 3,56; S 8,14.
Рассчитано, C 57,94; H 5,12; Cl 9,00; N 3,56; S 8,14.
Получено, C 58,07; H 4,96; Cl 8,74; N 3,69; S 7,74.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1695 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d0,4-0,6 (4Н, м); 2,65 (2H, с); 2,75 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,6 (2Н, с); 6,55 (1Н, т, J=6 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,9-7,2 (4Н, м); 7,4-7,9 (411, м); 10,5 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 73. 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопептил]метил]бензолуксусная кислота
а) 1-(Фенилметил) циклогептанкарбонитрил.
а) 1-(Фенилметил) циклогептанкарбонитрил.
Работают согласно примеру 27б, но исходя из 195 ммоль диизопропиламина лития (25,6 г (252,9 ммоль) диизопропиламина, обработанного 122 мл (195 ммоль) 1,6 М Н-бутиллития в гексане) в 300 мл сухого тетрагидрофурана, 24 г (195 ммоль) торгового циклогептанкарбонитрила и 24,6 г (195 ммоль) хлорида бензила. После дистилляции получают 23,2 г (выход 55,8%) желтой вязкой жидкости. Т.кип.16 197oC.
ИК (пленка): n(C≡N)2225 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ1,25-2,25 (12Н, м); 2,75 (2Н, с); 7,2 (5Н, с).
б) 1-[(4-Ацетилфенил)метил]циклогептанкарбонитрил
Работают согласно примеру 32а, но исходя из 23г (107,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 17 г (216,5 ммоль) ацетилхлорида и 43,1 г (323,2 ммоль) хлорида алюминия, в 500 мл дихлорметана. После дистилляции получают 17,5 г ( выход 63,6%) очень густого бледно-желтого масла. Т. кип.0,55 178oC.
Работают согласно примеру 32а, но исходя из 23г (107,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 17 г (216,5 ммоль) ацетилхлорида и 43,1 г (323,2 ммоль) хлорида алюминия, в 500 мл дихлорметана. После дистилляции получают 17,5 г ( выход 63,6%) очень густого бледно-желтого масла. Т. кип.0,55 178oC.
ИК (пленка): n(C≡N)2220 см-1; (C=O)=1670 см-1.
ЯМР (CDCl3): δ 1,25-2,25 (12Н, м), 2,5 (3Н, с); 2,8 (2Н, с); 7,15-7,5 (2Н, м); 7,7-8,0 (2Н, м).
В) 1-[[-4-(2,5,5-триметил-1,3-диоксан-2-ил)фенил] метил]циклогептанкарбонитрил
Смесь из 5 г (19,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), 3,3 г (31,7 ммоль) 2,2-диметил-1,3-пропандиола, 0,1 г (0,6 ммоль) паратолуолсульфоновой кислоты и 20 мл толуола доводят до рефлюкса 8 часов в баллоне, находящемся над сепаратором "Дин Старк" для удаления воды, образующейся в ходе реакции. После концентрации досуха реакционную среду извлекают CH2Cl2, промывают водой и высушивают на сульфате натрия. После концентрации получают 5,6 г (выход 83,8% ) светло-коричневого масла, которое медленно кристаллизуется и которое используют без дальнейшей очистки.
Смесь из 5 г (19,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), 3,3 г (31,7 ммоль) 2,2-диметил-1,3-пропандиола, 0,1 г (0,6 ммоль) паратолуолсульфоновой кислоты и 20 мл толуола доводят до рефлюкса 8 часов в баллоне, находящемся над сепаратором "Дин Старк" для удаления воды, образующейся в ходе реакции. После концентрации досуха реакционную среду извлекают CH2Cl2, промывают водой и высушивают на сульфате натрия. После концентрации получают 5,6 г (выход 83,8% ) светло-коричневого масла, которое медленно кристаллизуется и которое используют без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n(C≡N)2225 см-1
ЯМР (CDCl3): δ0,6 (3Н, с); 1,25 (3Н, с); 1,5 (3Н, с); 1,4-2,4 (12H, м); 2,8 (2Н, с); 3,4 (4Н, с); 7,3 (4Н, с).
ЯМР (CDCl3): δ0,6 (3Н, с); 1,25 (3Н, с); 1,5 (3Н, с); 1,4-2,4 (12H, м); 2,8 (2Н, с); 3,4 (4Н, с); 7,3 (4Н, с).
г) 1-[[4-(2,55-Триметил-1,3-диоксан-2-ил)фенил] метил] циклогептанметанамин
Работают согласно примеру 15а, но исходя из 5,5 г (16,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в), 0,73 г (19,2 ммоль) LiAlH4 в 70 мл безводного эфира. Получают 4,9 (выход 88,1%) оранжевого масла, используемого без дальнейшей очистки.
Работают согласно примеру 15а, но исходя из 5,5 г (16,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в), 0,73 г (19,2 ммоль) LiAlH4 в 70 мл безводного эфира. Получают 4,9 (выход 88,1%) оранжевого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (NH2)=3360 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,6 (3Н, с); 1,3 (3Н, с); 1,2-1,9 (17Н, м), из которых 2Н обмениваются с D2); 2,4 (2Н, с); 2,6 (2Н, с); 3,4 (4Н, с); 6,9-7,6 (4Н, м).
д) 4-Хлор-N-[[1-[[4-(2,5,5-триметил-1,3-диоксан-2-ил)фенил]метил]циклогептил]метил] бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 1в, но исходя из 4,8 г (13,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии г) 1,7 г (16,8 ммоль) триэтиламина, 2,9 г (13,7 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 25 мл сухого дихлорметана. После 23 часов перемешивания при комнатной температуре, обычной обработке и очистки хроматографией на кремниевой колонке со смесью этилацетат-гексан (4: 1), получают 4,4 г (выход 61,7%) твердого пастообразного вещества.
Работают согласно примеру 1в, но исходя из 4,8 г (13,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии г) 1,7 г (16,8 ммоль) триэтиламина, 2,9 г (13,7 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 25 мл сухого дихлорметана. После 23 часов перемешивания при комнатной температуре, обычной обработке и очистки хроматографией на кремниевой колонке со смесью этилацетат-гексан (4: 1), получают 4,4 г (выход 61,7%) твердого пастообразного вещества.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,8 (3Н, с); 1,2 (3Н, с); 1,1-1,8 (15Н, м); 2,5 (2Н, с); 2,6 (2H, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,3 (4Н, с); 4,3 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,9 (8Н, м).
е) N-[[1-[(4-ацетилфенил)метил] циклогептил] метил]-4-хлорбензолсульфонамид
Смесь из 1 г (1,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии д), 1,5 мл 10,7н. HCl, 0,9 мл воды и 5 мл изопропанола доводят до рефлюкса в течение 4 часов. После охлаждения и концентрации досуха остаток извлекают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу, высушенную на сульфате натрия, концентрируют и очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси этилацетат-гексан (5: 1) до получения 0,6 г (выход 72,3%) твердого белого пастообразного вещества.
Смесь из 1 г (1,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии д), 1,5 мл 10,7н. HCl, 0,9 мл воды и 5 мл изопропанола доводят до рефлюкса в течение 4 часов. После охлаждения и концентрации досуха остаток извлекают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу, высушенную на сульфате натрия, концентрируют и очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси этилацетат-гексан (5: 1) до получения 0,6 г (выход 72,3%) твердого белого пастообразного вещества.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (C=O)=1660 см-1;(SO2)=1315 см-1; (SO2)=1175 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0-1,6 (12Н, м); 2,5 (3Н, с); 2,6 (2Н, с); 2,65 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 4,9 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0-7,25 (2Н, м); 7,3-7,6 (2Н, м); 7,65-7,9 (4Н, м).
ж) Метиловый эфир 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклогептил]метил]бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 2,2 г (5,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии е), 2,3 мл метанола, 4,3 г (30 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора, 3,4 г (7,7 ммоль) тетраацетата свинца в 50 мл сухого дихлорметана. Получают 2,2 г (выход 93,6%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл.158,1-160,9oC.
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 2,2 г (5,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии е), 2,3 мл метанола, 4,3 г (30 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора, 3,4 г (7,7 ммоль) тетраацетата свинца в 50 мл сухого дихлорметана. Получают 2,2 г (выход 93,6%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл.158,1-160,9oC.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1705 см-1; (SO2)=1345 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,2-1,6 (12Н, м); 2,5 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,6 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,45 (4Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,3 (4Н, м); 7,35-7,6 (2Н, м); 7,65-7,9 (2Н, м).
з) 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклогептил]метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 72е, но исходя из 2 г (4,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии ж), 28 мл метанола, 0,48 г (12 ммоль) гидроксида натрия в таблетках и 28 мл воды. После 2 перекристаллизаций в смеси этилацетат-гексан получают 0,3 г (выход 15,5% ) белого порошка. Т.пл. 127,8-129,6oC.
Работают согласно примеру 72е, но исходя из 2 г (4,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии ж), 28 мл метанола, 0,48 г (12 ммоль) гидроксида натрия в таблетках и 28 мл воды. После 2 перекристаллизаций в смеси этилацетат-гексан получают 0,3 г (выход 15,5% ) белого порошка. Т.пл. 127,8-129,6oC.
Элементный анализ: C23H28ClNO4S (М=449,992)
Рассчитано, C 61,39; H 6,27; Cl 7,88; N 3,11; S 7,12.
Рассчитано, C 61,39; H 6,27; Cl 7,88; N 3,11; S 7,12.
Получено, C 61,70; H 6,27; Cl 7,94; N 3,16; S 6,98.
ИК (KBr): n (NH)=3210 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (ацетон d6) d1,25-1,6 (12Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,55 (2Н, с); 6,3 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,1 (4Н, с); 7,4-7,9 (4Н, м); 10,25 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD)
Пример 74. 4-Хлор-N-[[1-[[4-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]фенил]метил] циклопентил]метил] бензолсульфонамид
а) Хлорид 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты
Смесь из 17,1 г (40,5 ммоль) соединения, полученного в примере 19, и 171 мл (2360 ммоль) хлорида тионила доводят до рефлюкса в течение 4 часов. После охлаждения и концентрации получают твердое желтое вещество, которое промывают гептаном, после чего центрифугируют и получают 17,0 г (выход 95,3%) твердого желтого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 90-95oC.
Пример 74. 4-Хлор-N-[[1-[[4-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]фенил]метил] циклопентил]метил] бензолсульфонамид
а) Хлорид 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты
Смесь из 17,1 г (40,5 ммоль) соединения, полученного в примере 19, и 171 мл (2360 ммоль) хлорида тионила доводят до рефлюкса в течение 4 часов. После охлаждения и концентрации получают твердое желтое вещество, которое промывают гептаном, после чего центрифугируют и получают 17,0 г (выход 95,3%) твердого желтого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 90-95oC.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (C=O)=1775 см-1; (SO2)=1325 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,15-1,9 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,6-2,9 (2Н, м, переходящий в синглет в CF3COOD); 4,1 (2Н, с); 4,8 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 7,1 (4Н, с); 7,3-7,6 (2Н, м); 7,65-8,0 (2Н, м).
в) 4-Хлор-N-[[1-[[4-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]фенил]-метил]циклопентил]метил]-бензолсульфонамид
Раствор 2,7 г (6,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 27 мл дихлорметана прибавляют по каплям к раствору, состоящему из 1,6 г (18,3 ммоль) морфолина и 160 мл дихлорметана. После 22 часов перемешивания при комнатной температуре, реакционную среду выливают на смесь вода-HCl и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу, промытую водой и высушенную на сульфате натрия, концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в смеси этилацетат-гексан с получением 0,7 г (выход 23,3%) твердого белого вещества. Т.пл. 157-159oC.
Раствор 2,7 г (6,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 27 мл дихлорметана прибавляют по каплям к раствору, состоящему из 1,6 г (18,3 ммоль) морфолина и 160 мл дихлорметана. После 22 часов перемешивания при комнатной температуре, реакционную среду выливают на смесь вода-HCl и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу, промытую водой и высушенную на сульфате натрия, концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в смеси этилацетат-гексан с получением 0,7 г (выход 23,3%) твердого белого вещества. Т.пл. 157-159oC.
Элементный анализ: C25H31ClN2O4S (М=491,046)
Рассчитано, C 61,15; H 6,36; Cl 7,22; N 5,70; S 6,53.
Рассчитано, C 61,15; H 6,36; Cl 7,22; N 5,70; S 6,53.
Получено, C 61,35; H 6,50; Cl 7,25; N 5,79; S 6,90.
ИК (KBr): n (NH)=3160 см-1; (C=O)=1630 см-1; (SO2)=1325 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,15-1,75 (8Н, м); 2,55 (2Н, с); 2,65 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,25-3,75 (10Н, м); 4,5 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0 (4Н, с); 7,25-7,5 (2Н, м); 7,6-7,8 (2Н, м).
Пример 75. 4 -[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил] метил]бензолацетамид
Смесь из 3,1 г (7,1 ммоль) хлорида кислоты, полученного в примере 74а, и 70 мл 22% -го водного аммиачного раствора (d=0,91) перемешивают 3 дня при комнатной температуре. Образовавшийся остаток фильтруют, промывают водой и высушивают при 50oC. После 2 перекристаллизаций в этилацетате получают 1,0 г (выход 33,3%) твердого белого вещества. Т.пл. 151-153oC.
Смесь из 3,1 г (7,1 ммоль) хлорида кислоты, полученного в примере 74а, и 70 мл 22% -го водного аммиачного раствора (d=0,91) перемешивают 3 дня при комнатной температуре. Образовавшийся остаток фильтруют, промывают водой и высушивают при 50oC. После 2 перекристаллизаций в этилацетате получают 1,0 г (выход 33,3%) твердого белого вещества. Т.пл. 151-153oC.
Элементный анализ: C21H25ClN2O3S (М=420,95)
Рассчитано, C 59,92; H 5,99; Cl 8,42; N 6,65; S 7,62.
Рассчитано, C 59,92; H 5,99; Cl 8,42; N 6,65; S 7,62.
Получено, C 59,62; H 5,96; Cl 8,38; N 6,67; S 7,58.
ИК (KBr): n (NH2)=3440 см-1; (NH)=3190 см-1; (C=O)=1660 см-1; (SO2)=1320 см -1; (SO2)=1150 см -1.
ЯМР (CDCl3 + DMCO d6): d1,25-1,8 (8Н, м); 2,5-2,8 (4Н, м); 3,45 (2Н, с); 6,4 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,5-7,0 (2Н, с, широкий, обменивающиеся с CF3COOD); 7,1 (4Н, с); 7,35-7,55 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
Пример 76. 3-[[2-[4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]фенил]-1-оксоэтил]амино]пропанойная кислота
а) Этиловый эфир 3-[[2-[4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]фенил]-1-оксоэтил]амино]пропанойной кислоты
На смесь из 2,4 г (15 ммоль) хлоргидрата этилового эфира 3-аминопропанойной кислоты, 3,3 г (33 ммоль) триэтиламина и 150 мл дихлорметана выливают 6,6 г (15 ммоль) хлорида кислоты, полученного в примере 74а, растворенного в 80 мл дихлорметана. После 24 часов перемешивания при комнатной температуре реакционную среду выливают на смесь вода-HCl. Органическую фазу декантируют, промывают раствором разбавленной HCl, потом раствором NaHCO3 и водой, затем высушивают на сульфате натрия. После концентрирования полученный остаток очищают хроматографией на колонке окиси кремния смесью этилацетат-гексан (2: 1) и получают 3,0 г (выход 38,4%) мелкого твердого белого вещества. Т.пл. 128-130oC.
а) Этиловый эфир 3-[[2-[4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]фенил]-1-оксоэтил]амино]пропанойной кислоты
На смесь из 2,4 г (15 ммоль) хлоргидрата этилового эфира 3-аминопропанойной кислоты, 3,3 г (33 ммоль) триэтиламина и 150 мл дихлорметана выливают 6,6 г (15 ммоль) хлорида кислоты, полученного в примере 74а, растворенного в 80 мл дихлорметана. После 24 часов перемешивания при комнатной температуре реакционную среду выливают на смесь вода-HCl. Органическую фазу декантируют, промывают раствором разбавленной HCl, потом раствором NaHCO3 и водой, затем высушивают на сульфате натрия. После концентрирования полученный остаток очищают хроматографией на колонке окиси кремния смесью этилацетат-гексан (2: 1) и получают 3,0 г (выход 38,4%) мелкого твердого белого вещества. Т.пл. 128-130oC.
ИК (KBr): n (NH)=3375 см-1; (C=O)=3200 см-1; (C=O)=1720 см-1; (C=O)=1650 см -1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,2 (3Н, т, J=6,75 Гц); 1,35-1,8 (8H, м); 2,5 (2Н, т, J= 6,75 Гц); 2,6 (2Н, с); 2,75 (2Н, д, J=6,75 Гц), переходящий в синглет в CF3COOD); 3,4 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,5 (2Н, с); 4,1 (2Н, к, J=6,75 Гц); 4,7 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,0 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD); 7,1 (4Н, с); 7,35-7,6 (2Н, м); 7,7-7,9 (2Н, м).
б) 3-[[2-[4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]фенил]-1-оксоэтил]амино]пропанойная кислота
Работают согласно примеру 5е, но исходя из 0,3 г (5,75 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,65 г (11,5 ммоль) КОН в таблетках, 30 мл этанола и 30 мл воды. После 2 перекристаллизаций в этилацетате получают 1,7 г (выход 60,7%) твердого белого вещества. Т.пл. 148-150oC.
Работают согласно примеру 5е, но исходя из 0,3 г (5,75 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,65 г (11,5 ммоль) КОН в таблетках, 30 мл этанола и 30 мл воды. После 2 перекристаллизаций в этилацетате получают 1,7 г (выход 60,7%) твердого белого вещества. Т.пл. 148-150oC.
Элементный состав: C24H29ClN2O5S (М=493,018)
Рассчитано, C 58,47; H 5,93; Cl 7,19; N 5,68; S 6,50.
Рассчитано, C 58,47; H 5,93; Cl 7,19; N 5,68; S 6,50.
Получено, C 58,22; H 5,91; Cl 7,30; N 5,64; S 6,58.
ИК (KBr): n (NH)=3400 см-1; (NH)3240 см-1; (C=O)=1705 см-1; (C=O)=1610 см-1; (SO2)=1325 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d1,1-1,8 (8Н, м); 2,25-2,9 (6Н, м); 3,2 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,3 (2Н, с); 7,1 (4Н, с); 7,5-8,5 (6Н, м, из которых 2Н обмениваются с CF3COOD); 12,2 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD)
Пример 77. Этиловый эфир 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты
Смесь из 4,4 г (10 ммоль) хлорида кислоты, полученной в примере 74а, 1,2 г (12 ммоль) триэтиламина в 50 мл абсолютного этанола, перемешивают 16 часов при комнатной температуре, концентрируют досуха, извлекают водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, потом раствором NaHCO3, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат (1:1), потом перекристаллизовывают в смеси гексан-этилацетат и получают 0,1 г (выход 2,2%) твердого белого вещества. Т.пл. 117- 119oC.
Пример 77. Этиловый эфир 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты
Смесь из 4,4 г (10 ммоль) хлорида кислоты, полученной в примере 74а, 1,2 г (12 ммоль) триэтиламина в 50 мл абсолютного этанола, перемешивают 16 часов при комнатной температуре, концентрируют досуха, извлекают водой и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водой, потом раствором NaHCO3, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью гексан-этилацетат (1:1), потом перекристаллизовывают в смеси гексан-этилацетат и получают 0,1 г (выход 2,2%) твердого белого вещества. Т.пл. 117- 119oC.
Элементный анализ: C23H28ClNO4S (М=449,993)
Рассчитано, C 61,39; H 6,27; Cl 7,88; N 3,11; S 7,12.
Рассчитано, C 61,39; H 6,27; Cl 7,88; N 3,11; S 7,12.
Получено, C 61,30; H 6,27; Cl 7,90; N 3,27; S 7,16.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1700 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25 (3Н, т, J=6,75 Гц); 1,3-1,8 (8Н, м); 2,55 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,55 (2Н, с); 4,15 (2Н, к, J= 6,75 Гц); 4,7 (1Н, т, J=6,75 Гц), обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,25 (4Н, м); 7,3-7,5 (2Н, м); 7,6-7,85 (2Н, м).
Пример 78. Этиловый эфир 4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты
Раствор 2,1 г (5 ммоль) кислоты, полученной в примере 19, в 210 мл абсолютного этанола, насыщают с помощью газообразного HCl, потом доводят до рефлюкса 5 часов. После охлаждения и концентрации досуха, полученный твердый белый извлекают эфиром, промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. После 2 перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат получают 1,4 г (выход 62,2%) твердого белого вещества, спектральные характеристики которого идентичны таковым продукта, полученного в примере 77. Т.пл. 117-119oC.
Раствор 2,1 г (5 ммоль) кислоты, полученной в примере 19, в 210 мл абсолютного этанола, насыщают с помощью газообразного HCl, потом доводят до рефлюкса 5 часов. После охлаждения и концентрации досуха, полученный твердый белый извлекают эфиром, промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. После 2 перекристаллизаций в смеси гексан-этилацетат получают 1,4 г (выход 62,2%) твердого белого вещества, спектральные характеристики которого идентичны таковым продукта, полученного в примере 77. Т.пл. 117-119oC.
Пример 79. 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил] метил]бензолацетат-2-(диэтиламино)этила
К суспензии, состоящей из 4,4 г (10 ммоль) соединения, полученного в примере 20, в 200 мл изопропанола прибавляют 1,4 г (10,3 ммоль торгового (2-хлорэтил)-диэтиламина. Доводят до рефлюкса 4 часа. После охлаждения и фильтрации нерастворенного продукта концентрируют реакционную среду. Остаток извлекают эфиром и промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Полученное масло перекристаллизовывают в гексане до получения 0,4 г (выход 7,7%) твердого белого вещества. Т.пл. 80-81oC.
К суспензии, состоящей из 4,4 г (10 ммоль) соединения, полученного в примере 20, в 200 мл изопропанола прибавляют 1,4 г (10,3 ммоль торгового (2-хлорэтил)-диэтиламина. Доводят до рефлюкса 4 часа. После охлаждения и фильтрации нерастворенного продукта концентрируют реакционную среду. Остаток извлекают эфиром и промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Полученное масло перекристаллизовывают в гексане до получения 0,4 г (выход 7,7%) твердого белого вещества. Т.пл. 80-81oC.
Элементный анализ: C27H37ClN2O4S М=521,116
Рассчитано, C 62,23; H 7,16; Cl 6,80; N 5,38; S 6,15.
Рассчитано, C 62,23; H 7,16; Cl 6,80; N 5,38; S 6,15.
Получено, C 62,08; H 7,32; Cl 6,80; N 5,27; S 5,84.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1335 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,95 (6Н, т, J=7,5 Гц); 1,2-1,75 (8Н, м); 2,5 (2Н, с); 2,6 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 2,6 (6Н, м); 3,55 (2Н, с), 4,1 (2Н, т, J=6,0 Гц); 4,75 (1Н, т,7=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,3 (4Н, м); 7,35-7,55 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
Пример 80. 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолметансульфоновая кислота
а) 4-Хлор-N-[[1-[[4-(хлорметил)фенил]метил]циклопентил]метил]бензолсульфонамид
К смеси, находящейся в атмосфере азота, содержащей 46,7 г (118,5 ммоль) спирта, полученного в примере 25е, 9,1 г (115,5 ммоль) пиридина, высушенного на КОН, и 467 мл сухого дихлорметана, прибавляют по каплям за 3 часа раствор 33 мл (452,4 ммоль) тионилхлорида и 230 мл сухого дихлорметана. После 2 часов перемешивания при комнатной температуре реакционную среду медленно выливают в водный раствор NaHCO3 при сильном помешивании. Экстрагирование осуществляют дихлорметаном, экстракт затем промывают разбавленным раствором HCl, затем водой и высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке, затем перекристаллизацией в смеси этилацетат-гексан с получением 33,5 г (выход 68,7%) белого порошка. Т.пл. 124-126oC.
а) 4-Хлор-N-[[1-[[4-(хлорметил)фенил]метил]циклопентил]метил]бензолсульфонамид
К смеси, находящейся в атмосфере азота, содержащей 46,7 г (118,5 ммоль) спирта, полученного в примере 25е, 9,1 г (115,5 ммоль) пиридина, высушенного на КОН, и 467 мл сухого дихлорметана, прибавляют по каплям за 3 часа раствор 33 мл (452,4 ммоль) тионилхлорида и 230 мл сухого дихлорметана. После 2 часов перемешивания при комнатной температуре реакционную среду медленно выливают в водный раствор NaHCO3 при сильном помешивании. Экстрагирование осуществляют дихлорметаном, экстракт затем промывают разбавленным раствором HCl, затем водой и высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке, затем перекристаллизацией в смеси этилацетат-гексан с получением 33,5 г (выход 68,7%) белого порошка. Т.пл. 124-126oC.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1155 см-1
ЯМР (CDCl3): d1,25-1,8 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 4,5 (3Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 6,9-7,3 (4Н, м); 7,3-7,55 (2H, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
ЯМР (CDCl3): d1,25-1,8 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 4,5 (3Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 6,9-7,3 (4Н, м); 7,3-7,55 (2H, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
б) 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолметансульфоновая кислота
К раствору, содержащему 5 г (12 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 45 мл воды и 125 мл ацетона, доведенному до рефлюкса, по каплям прибавляют раствор из 1,5 г сульфита натрия и 45 мл воды. Рефлюкс поддерживают 7 часов после прибавления. После охлаждения реакционную среду подкисляют с помощью 70 мл 4н. HCl и доводят до рефлюкса 1,25 часа. После охлаждения и разбавления 100 мл воды удаляют нерастворившееся вещество. Фильтрат концентрируют досуха и извлекают этанолом, чтобы удалить нерастворенное вещество. Этаноловый фильтрат концентрируют, очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью дихлорметан-метанол (95:5), потом перекристаллизацией в изопропаноле и получают 1,1 г ( выход 20,0%) белого порошка. Т.пл. 200-230oC.
К раствору, содержащему 5 г (12 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 45 мл воды и 125 мл ацетона, доведенному до рефлюкса, по каплям прибавляют раствор из 1,5 г сульфита натрия и 45 мл воды. Рефлюкс поддерживают 7 часов после прибавления. После охлаждения реакционную среду подкисляют с помощью 70 мл 4н. HCl и доводят до рефлюкса 1,25 часа. После охлаждения и разбавления 100 мл воды удаляют нерастворившееся вещество. Фильтрат концентрируют досуха и извлекают этанолом, чтобы удалить нерастворенное вещество. Этаноловый фильтрат концентрируют, очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью дихлорметан-метанол (95:5), потом перекристаллизацией в изопропаноле и получают 1,1 г ( выход 20,0%) белого порошка. Т.пл. 200-230oC.
Элементный анализ: C20H24ClNO5S (М=477,812)
Рассчитано, C 50,27; H 5,53; Cl 7,42; N 2,93; S 13,42.
Рассчитано, C 50,27; H 5,53; Cl 7,42; N 2,93; S 13,42.
Получено, C 50,63; H 5,15; Cl 7,17; N 2,73; S 12,98.
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (SO2)=1330 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3+DMCO d6): d1,25-1,75 (8Н, м); 2,3-2,8 (4Н, м); 3,9 (2Н, с); 6,8-7,6 (8Н, м, из которых 2Н обмениваются с CF3COOD); 7,6-7,8 (2Н, м).
Пример 81. 4-Хлор-N-[1-[[[4-[(1Н-тетразол-5-ил)метил]фенил]метил]циклопентил]метил] бензолсульфонамид
а) 4-Хлор-N-[[1-[[4-(цианометил)фенил] метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид
Смесь, находящуюся в атмосфере азота, из 8,0 г (19,4 ммоль) соединения, полученного в примере 80а, 1,45 г (29 ммоль) цианида натрия и 50 мл 96o этанола доводят до рефлюкса 3,25 часа. После концентрации досуха и извлечения водой экстрагируют CH2Cl2. Органическую фазу промывают водой, насыщенной NaCl, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают в смеси этилацетат-гексан до получения 4,2 г (выход 53,8%) мелкого твердого белого вещества. Т.пл. 128-131oC.
а) 4-Хлор-N-[[1-[[4-(цианометил)фенил] метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид
Смесь, находящуюся в атмосфере азота, из 8,0 г (19,4 ммоль) соединения, полученного в примере 80а, 1,45 г (29 ммоль) цианида натрия и 50 мл 96o этанола доводят до рефлюкса 3,25 часа. После концентрации досуха и извлечения водой экстрагируют CH2Cl2. Органическую фазу промывают водой, насыщенной NaCl, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают в смеси этилацетат-гексан до получения 4,2 г (выход 53,8%) мелкого твердого белого вещества. Т.пл. 128-131oC.
Порцию этого твердого вещества очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси этилацетат-гексан (1: 3) и получают белый порошок. Т.пл. 134,2-134,9oC.
Элементный анализ: C21H23ClN2O2S (М=402,94)
Рассчитано, C 62,60; H 5,75; Cl 8,80; N 6,95; S 7,96.
Рассчитано, C 62,60; H 5,75; Cl 8,80; N 6,95; S 7,96.
Получено, C 62,55; H 5,71; Cl 8,86; N 7,05; S 7,90.
ИК (KBr): n (NH)=3260 см-1; (C=N)=2260 см-1; (SO2)=1320 см-1; (S)2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0-1,9 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,0 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 3,65 (2Н, с); 5,0 (1Н, т, J=6,0 Гц, обменивающийся с CF3COOD; 7,0 (4Н, с); 7,25-7,55 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
б) 4-Хлор-N-[1-[[[4-[(1Н-тетразол-5-ил)метил]фенил]метил]циклопентил]метил] бензолсульфонамид
Смесь, находящуюся в атмосфере азота, из 4,1 г (10,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 2,0 г (30,8 ммоль) нитрида натрия, 2,15 г (15,6 ммоль) хлоргидрата триэтиламина и 100 мл 1-метилпирролидин-2-она, высушенного на сите, нагревают 8 часов при 150oC. После охлаждения реакционную среду концентрируют досуха, извлекают 2н. раствором NaOH, промывают эфиром, подкисляют 5н. HCl. Образующийся пастообразный осадок извлекают этилацетатом, промывают водой, насыщенной NaCl, и высушивают на сульфате натрия. После концентрирования полученный остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (98:2). Получают твердое бежевое вещество, которое после 2 перекристаллизаций в этаноле дает 1 г (выход 22,2%) белого порошка. Т.пл. 183-185oC.
Смесь, находящуюся в атмосфере азота, из 4,1 г (10,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 2,0 г (30,8 ммоль) нитрида натрия, 2,15 г (15,6 ммоль) хлоргидрата триэтиламина и 100 мл 1-метилпирролидин-2-она, высушенного на сите, нагревают 8 часов при 150oC. После охлаждения реакционную среду концентрируют досуха, извлекают 2н. раствором NaOH, промывают эфиром, подкисляют 5н. HCl. Образующийся пастообразный осадок извлекают этилацетатом, промывают водой, насыщенной NaCl, и высушивают на сульфате натрия. После концентрирования полученный остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (98:2). Получают твердое бежевое вещество, которое после 2 перекристаллизаций в этаноле дает 1 г (выход 22,2%) белого порошка. Т.пл. 183-185oC.
Элементный анализ: C21H24ClN5O2S + 1/4 H2O (М=450,47)
Рассчитано, C 55,99; H 5,48; Cl 7,87; N 15,55; S 7,11.
Рассчитано, C 55,99; H 5,48; Cl 7,87; N 15,55; S 7,11.
Получено, C 56,03; H 5,67; Cl 7,91; N 15,52; S 7,26.
ИК (KBr): n (NH2)=3305 см-1; (SO2)=1300 см-1; (SO2)=1145 см-1
ЯМР (DMCO d6) d1,25-1,65 (8Н, м); 2,4-2,7 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 4,2 (2Н, с); 7,0 (4Н, с); 7,3-7,95 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD).
ЯМР (DMCO d6) d1,25-1,65 (8Н, м); 2,4-2,7 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 4,2 (2Н, с); 7,0 (4Н, с); 7,3-7,95 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD).
Пример 82. 4-Амино-N-[1-[[[4-(1Н-тетразол-5-ил)метил]фенил]метил]циклопентил]метил] бензолсульфонамид
Получен во время реакции для получения соединения примера 81б и выделен путем хроматографической очистки этого соединения. Повторная хроматография на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (98:2) с последующей перекристаллизацией в этаноле дает 0,1 г (выход 2,3%) белого порошка. Т.пл. 204-205oC.
Получен во время реакции для получения соединения примера 81б и выделен путем хроматографической очистки этого соединения. Повторная хроматография на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (98:2) с последующей перекристаллизацией в этаноле дает 0,1 г (выход 2,3%) белого порошка. Т.пл. 204-205oC.
Элементный анализ: C21H26N6O2S (М=426,539)
Рассчитано, C 59,13; H 6,14; N 19,70; S 7,52.
Рассчитано, C 59,13; H 6,14; N 19,70; S 7,52.
Получено, C 59,18; H 6,04; N 19,75; S 7,35.
ИК (KBr): n (NH2)=3460 см-1; (NH2)=3360 см-1; (NH)=3260 см-1; (SO2)=1300 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (ацетон d6 DMCO d6) d1,3-1,6 (8Н, м); 2,4-2,7 (5Н, м, из которых 1Н обменивается с CF3COOD); 4,2 (2Н, с); 6,45-6,8 (4Н, м, из которых 2Н обмениваются с CF3COOD); 7,1 (4Н, с); 7,25-7,65 (3Н, из которых 1H обменивается с CF3COOD).
Пример 83. [[4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил] метил]фенил]метил]фосфоновая кислота
а) Диэтиловый эфир[[4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]фенил]метил]фосфоновой кислоты
Смесь в атмосфере азота из 5 г (12,1 ммоль) соединения, полученного в примере 80а, и 32 мл триэтилфосфита нагревают 5 часов при 140oC. После охлаждения образовавшийся осадок фильтруют, промывают эфиром и высушивают на воздухе с получением 4,8 г (выход 77,2%) белого порошка, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 127-132oC.
а) Диэтиловый эфир[[4-[[1-[[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]фенил]метил]фосфоновой кислоты
Смесь в атмосфере азота из 5 г (12,1 ммоль) соединения, полученного в примере 80а, и 32 мл триэтилфосфита нагревают 5 часов при 140oC. После охлаждения образовавшийся осадок фильтруют, промывают эфиром и высушивают на воздухе с получением 4,8 г (выход 77,2%) белого порошка, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 127-132oC.
ИК (KBr): n (NH)=3140 см-1; (SO2)=1330 см-1; (SO2)=1165 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25 (6Н, т, J=6,75 Гц); 1,3-1,75 (8Н, м,); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 3,1 (2Н, д, J=21,75 Гц); 4,0 (4Н, дк, J1=6,75 Гц J2=6,75 Гц), 5,2 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,8-7,3 (4Н, м); 7,3-7,6 (2Н, м); 7,65-7,95 (2Н, м).
б) [[4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]фенил]метил]фосфоновая кислота
Смесь из 4,8 г (9,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 9 мл 10,7н. HCl и 6 мл уксусной кислоты, доводят до рефлюкса 2 часа. После охлаждения ее разбавляют 25 мл воды, экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия, концентрируют и получают пастообразный остаток, очищаемый хроматографией на колонке со смесью дихлорметан-метанол (9:1). Получают в основном моноэфирное соединение, которое подвергают обработке в тех же условиях (10,7н. HCl, уксусная кислота) с рефлюксом в течение 10 часов. После охлаждения и разбавления водой экстракции CH2Cl2, промывания органической фазы водой, высушивания и концентрирования получают твердое пастообразное вещество, которое перекристаллизовывают в смеси толуол-гептан-ацетоне, потом в смеси этилацетат-изопропиловый эфир с получением 1,2 г (выход 28,2%) мелкой белой пудры. Т.пл. 100oC (разл.).
Смесь из 4,8 г (9,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 9 мл 10,7н. HCl и 6 мл уксусной кислоты, доводят до рефлюкса 2 часа. После охлаждения ее разбавляют 25 мл воды, экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия, концентрируют и получают пастообразный остаток, очищаемый хроматографией на колонке со смесью дихлорметан-метанол (9:1). Получают в основном моноэфирное соединение, которое подвергают обработке в тех же условиях (10,7н. HCl, уксусная кислота) с рефлюксом в течение 10 часов. После охлаждения и разбавления водой экстракции CH2Cl2, промывания органической фазы водой, высушивания и концентрирования получают твердое пастообразное вещество, которое перекристаллизовывают в смеси толуол-гептан-ацетоне, потом в смеси этилацетат-изопропиловый эфир с получением 1,2 г (выход 28,2%) мелкой белой пудры. Т.пл. 100oC (разл.).
Элементный анализ: C20H25ClNO5PS (М=457,909)
Рассчитано, C 52,46; H 5,50; Cl 7,74; N 3,06; P 6,76; S 7,00.
Рассчитано, C 52,46; H 5,50; Cl 7,74; N 3,06; P 6,76; S 7,00.
Получено, C 52,17; H 5,67; Cl 7,47; N 3,01; P 6,70; S 7,16
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0-1,7 (8Н, м); 2,25-2,6 (4Н, м); 2,6-3,0 (2Н, м); 5,0-5,5 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 6,6-8,0 (10Н, из которых 2Н обмениваются с CF3COOD).
Пример 84. 4-[[1-[[[(4-Метилсульфинилфенил)сульфонил]амино] метил]циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) N-[[1-[[4-(2-Гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-метилтиобензолсульфонамид
Работают как в примере 32г, но исходя из 3 г (12,9 ммоль) соединения, полученного в примере 32в, 1,6 г (15,8 ммоль) триэтиламина и 2,8 г (12,5 ммоль) хлорида 4-метилтиобензолсульфонила, (приготовленного по Burton H. et Hu P. F. J. Chem. Soc. (1948), 604-5) в 60 мл сухого дихлорметана. Получают 4,3 г (выход 80,1%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 131-134oC.
а) N-[[1-[[4-(2-Гидроксиэтил)фенил] метил] циклопентил] метил]-4-метилтиобензолсульфонамид
Работают как в примере 32г, но исходя из 3 г (12,9 ммоль) соединения, полученного в примере 32в, 1,6 г (15,8 ммоль) триэтиламина и 2,8 г (12,5 ммоль) хлорида 4-метилтиобензолсульфонила, (приготовленного по Burton H. et Hu P. F. J. Chem. Soc. (1948), 604-5) в 60 мл сухого дихлорметана. Получают 4,3 г (выход 80,1%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 131-134oC.
Фракцию перекристаллизовывают в этилацетате и получают продукт, плавящийся при Т.пл. 149,5-151,5oC.
ИК (KBr): n (OH)=3480 см-1; (NH)=3180 см-1; (SO2)=1300 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,25-1,85 (9Н, м из которых 1H обменивается с D2); 2,5 (3Н, с); 2,55 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в D2); 2,8 (2Н, т, J= 6,75 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 4,4 (1Н, м, обменивающийся с D2), 7,0 (4Н, с); 7,1-7,4 (2Н, м); 7,5-7,8 (2Н, м);
б) 4-[[1-[[[(4-метилсульфинилфенид)сульфонил] амино] метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 2,1 г (5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 70 мл ацетона, и 4,7 мл (10,0 ммоль) реактива Джойса. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси этилацетат-метанол (4:1) и перекристаллизации в этилацетате получают 0,1 г (выход 4,2%) твердого белого вещества. Т.пл. 135-136oC.
б) 4-[[1-[[[(4-метилсульфинилфенид)сульфонил] амино] метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 2,1 г (5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 70 мл ацетона, и 4,7 мл (10,0 ммоль) реактива Джойса. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси этилацетат-метанол (4:1) и перекристаллизации в этилацетате получают 0,1 г (выход 4,2%) твердого белого вещества. Т.пл. 135-136oC.
Элементный анализ: C22H27NO5S + 1/4 C4H8O2 (этилацетат) (М=471,614)
Рассчитано, C 58,58; H 6,20; N 2,97; S 13,60.
Рассчитано, C 58,58; H 6,20; N 2,97; S 13,60.
Получено, C 58,53; H 6,25; N 2,73; S 13,63.
ИК (KBr): n (NH)=3150 см-1; (C=O)=1710 см-1; (SO2)=1325 (SO2)=1165 см-1.
ЯМР (CDCl3 + DMCO d6): d1,25-1,6 (8Н, м); 2,45-2,70 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 2,75 (3Н, с); 3,5 (2Н, с); 7,0 (4Н, с); 7,4-8,0 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD).
Пример 85. 4-[[1-[[[(4-Ацетамидофенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) 1-[[4-[2-[(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] этил] фенил]метил] циклопентанкарбонитрил
К смеси из 46,1 г (201 ммоль) спирта, полученного в примере 26б, 0,1 г паратолуолсульфоновой кислоты и 205 мл сухого эфира, находящейся при 10oC, прибавляют 21,2 г (246,1 ммоль) 3,4-дигидро-2Н-пирана. Затем перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Реакционную среду после этого концентрируют в вакууме для получения коричневого масла (выход количественный), используемого без дальнейшей очистки.
а) 1-[[4-[2-[(3,4,5,6-Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] этил] фенил]метил] циклопентанкарбонитрил
К смеси из 46,1 г (201 ммоль) спирта, полученного в примере 26б, 0,1 г паратолуолсульфоновой кислоты и 205 мл сухого эфира, находящейся при 10oC, прибавляют 21,2 г (246,1 ммоль) 3,4-дигидро-2Н-пирана. Затем перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Реакционную среду после этого концентрируют в вакууме для получения коричневого масла (выход количественный), используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n(C≡N)2240 см-1.
б) 1-[[4-[2-[(3,4,5,6-Тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси] этил] фенил]метил] циклопентанметанамин
К суспензии, находящейся в атмосфере азота и при комнатной температуре, 17,1 г (450,6 ммоль) LiAlH4 в 300 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют по каплям 64,25 г (205 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 400 мл сухого тетрагидрофурана. Доводят среду до рефлюкса в течение 4 часов, затем охлаждают до 0oC и прибавляют медленно 85,5 мл воды, затем 100 мл эфира. Образовавшийся осадок фильтруют на сульфате натрия и промывают эфиром. После концентрирования фильтрата получают 66,8 г (выход количественный) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
К суспензии, находящейся в атмосфере азота и при комнатной температуре, 17,1 г (450,6 ммоль) LiAlH4 в 300 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют по каплям 64,25 г (205 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 400 мл сухого тетрагидрофурана. Доводят среду до рефлюкса в течение 4 часов, затем охлаждают до 0oC и прибавляют медленно 85,5 мл воды, затем 100 мл эфира. Образовавшийся осадок фильтруют на сульфате натрия и промывают эфиром. После концентрирования фильтрата получают 66,8 г (выход количественный) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): ν (NH2)=3390 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,15 (2Н, с, обменивающиеся с CF3COOD); 1,3-2,25 (14Н, м); 2,4 (2Н, с); 2,6 (2Н, с); 2,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,35-4,05 (4Н, м); 4,55 (1Н, м); 7,0 (4Н, с).
в) 4-Ацетамид-N-[[1-[[4-[2-[(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]этил] фенил]метил]циклопентил] метил] бензолсульфонамид
Работают как описано в примере 1в, но исходя из 10 г (31,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), в 190 мл дихлорметана, 3,75 г (37,1 ммоль) триэтиламина и 7,25 г (31,0 ммоль) хлорида 4-ацетамидобензолсульфонила в 110 мл N,N-диметилформамида. После 16 часов перемешивания при комнатной температуре и обычной обработки очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью дихлорметан-метанол (19:1) с получением 10,7 г ( выход 66,0%) бежевого масла, которое кристаллизуется. Т.пл. 100oC.
Работают как описано в примере 1в, но исходя из 10 г (31,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), в 190 мл дихлорметана, 3,75 г (37,1 ммоль) триэтиламина и 7,25 г (31,0 ммоль) хлорида 4-ацетамидобензолсульфонила в 110 мл N,N-диметилформамида. После 16 часов перемешивания при комнатной температуре и обычной обработки очищают хроматографией на кремниевой колонке смесью дихлорметан-метанол (19:1) с получением 10,7 г ( выход 66,0%) бежевого масла, которое кристаллизуется. Т.пл. 100oC.
ИК (KBr): n (NH)=3310 см-1; (NH)=3190 см-1; (SO2)=1660 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=115 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,2-1,8 (14Н, м); 2,2 (3Н, с); 2,6 (2Н, с); 2,5-2,8 (4Н, м); 3,3-4,0 (4Н, м); 4,6 (1Н, м); 5,1 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0 (4Н, с); 7,7 (4Н, с); 7,8 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD).
г) 4-Ацетамид-N-[[1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил)метил]циклопентил] метил] бензолсульфонамид
Смесь из 6,3 г (12,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 60 мл метанола и 0,7 г смолы Амберлит 1R-120 (плюс), перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После фильтрации и концентрации получают масло, которое после перетирания в гексане дает 3,6 г (выход 69,2%) твердой пасты. Т.пл. 177-180oC.
Смесь из 6,3 г (12,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 60 мл метанола и 0,7 г смолы Амберлит 1R-120 (плюс), перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После фильтрации и концентрации получают масло, которое после перетирания в гексане дает 3,6 г (выход 69,2%) твердой пасты. Т.пл. 177-180oC.
ИК (KBr); n (OH)=3560 см-1; (NH)=3270 см-1; (C=O)=1670 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1150см-1.
д) 4-[[1-[[[(4-Ацетамидофенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил] бензолуксусная кислота
Работают как в примере 25ж, но исходя из 3,6 г (8,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 150 мл ацетона и 8,8 мл (17,6 ммоль) реактива Джойса. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (9:1) и перекристаллизации в смеси ацетон-гексан получают 0,5 г (выход 13,5%) мелкого твердого белого продукта. Т.пл. 174-176oC.
Работают как в примере 25ж, но исходя из 3,6 г (8,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 150 мл ацетона и 8,8 мл (17,6 ммоль) реактива Джойса. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (9:1) и перекристаллизации в смеси ацетон-гексан получают 0,5 г (выход 13,5%) мелкого твердого белого продукта. Т.пл. 174-176oC.
Элементный анализ: C23H28N2O5S (М=444,546)
Рассчитано, C 62,14; H 6,35; N 6,30; S 7,21.
Рассчитано, C 62,14; H 6,35; N 6,30; S 7,21.
Получено, C 61,91; H 6,32; N 6,63; S 7,32.
ИК (KBr): n (NH)=3340 см-1; (NH)=3220 см-1; (C=O)=1690 см-1; (C=O)=1660 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (ацетон d6 + DMCO d6): d1,2-1,7 (8Н, м); 2,1 (3Н, с); 2,65 (2Н, с); 2,65 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,5 (2Н, с); 6,7 (1Н, т, J=6 Гц, обменивающийся с CF3COOD): 7,1 (4Н, с); 7,8 (4Н, с); 9,8 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD); 11,55 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Этот же продукт можно получить и работая согласно примеру 25ж из 10,7 г (20,8 ммоль) продукта, полученного в примере 85в, в 350 мл ацетона и 26 мл (52 ммоль) реактива Джойса. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (9:1), получают 3,7 г (выход 40,2%) твердого бледно-желтого вещества. Т.пл. 172-173oC.
Пример 86. 4-[[1-[[[(4-Аминофенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
Смесь из 3,7 г (8,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 11,2 мл (112 ммоль) 10н. водного гидроксида натрия и 50 мл воды, доводят до рефлюкса 2 часа. После охлаждения и разбавления 50 мл воды фильтруют нерастворившееся вещество и промывают 100 мл эфира. Водную фазу подкисляют разбавленной HCl до pH 6 и получают осадок, после перекристаллизации которого в этаноле, этанол-гексане, потом в этаноле получают 0,3 г (выход 9,0%) твердого бежевого вещества. Т.пл. 175-176oC.
Смесь из 3,7 г (8,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 11,2 мл (112 ммоль) 10н. водного гидроксида натрия и 50 мл воды, доводят до рефлюкса 2 часа. После охлаждения и разбавления 50 мл воды фильтруют нерастворившееся вещество и промывают 100 мл эфира. Водную фазу подкисляют разбавленной HCl до pH 6 и получают осадок, после перекристаллизации которого в этаноле, этанол-гексане, потом в этаноле получают 0,3 г (выход 9,0%) твердого бежевого вещества. Т.пл. 175-176oC.
Элементный анализ: C21H26N2O4S (М=402,509)
Рассчитано, C 62,66; H 6,51; N 6,96; S 7,97.
Рассчитано, C 62,66; H 6,51; N 6,96; S 7,97.
Получено, C 62,43; H 6,76; N 7,26; S 8,05.
ИК (KBr): n (NH2)= 3450 см-1 и 3370 см-1; (NH)=3260 см-1; (C=O)=1685 см-1; (SO2)=1300 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d1,2-1,7 (8Н, м); 2,35-2,7 (4Н, м); 3,0-3,5 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 3,45 (2Н, с); 5,8 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD); 6,45-6,7 (2Н, м); 6,8-7,25 (6, м, из которых 2Н обменивается с CF3COOD); 7,3-7,55 (2Н, м).
Пример 87. 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклогексил]метил]бензолуксусная кислота
а) 1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил]метил] циклогексанкарбонитрил
К смеси, находящейся в атмосфере азота, из 5,6 г (54,9 ммоль) диизопропиламина и 92 мл сухого тетрагидрофурана, охлажденной до -40oC, по каплям прибавляют 34,2 мл (54,7 ммоль) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, потом 8,2 г 1,3-диметилимидазолидин-2-она. После этого охлаждают до -78oC и перемешивают 1/4 часа перед прибавлением 5,45 г (50 ммоль) торгового циклогексанкарбонитрила, растворенного в 82 мл сухого тетрагидрофурана. После 1 часа перемешивания при -78oC прибавляют 14,3 г (50 ммоль) соединения, полученного в примере 26а. В течение 3 часов выдерживают среду при -78oC, затем температуру поднимают и перемешивают 19 часов при комнатной температуре. Прибавляют воду, подкисляют HCl и перемешивают еще 1 час, затем разбавляют водой и экстрагируют реакционную среду эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Полученную жидкость очищают дистилляцией с получением 7,5 г (выход 61,6%) желтой жидкости. Т. кип.0,5 130-180oC.
а) 1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил]метил] циклогексанкарбонитрил
К смеси, находящейся в атмосфере азота, из 5,6 г (54,9 ммоль) диизопропиламина и 92 мл сухого тетрагидрофурана, охлажденной до -40oC, по каплям прибавляют 34,2 мл (54,7 ммоль) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, потом 8,2 г 1,3-диметилимидазолидин-2-она. После этого охлаждают до -78oC и перемешивают 1/4 часа перед прибавлением 5,45 г (50 ммоль) торгового циклогексанкарбонитрила, растворенного в 82 мл сухого тетрагидрофурана. После 1 часа перемешивания при -78oC прибавляют 14,3 г (50 ммоль) соединения, полученного в примере 26а. В течение 3 часов выдерживают среду при -78oC, затем температуру поднимают и перемешивают 19 часов при комнатной температуре. Прибавляют воду, подкисляют HCl и перемешивают еще 1 час, затем разбавляют водой и экстрагируют реакционную среду эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют. Полученную жидкость очищают дистилляцией с получением 7,5 г (выход 61,6%) желтой жидкости. Т. кип.0,5 130-180oC.
ИК (пленка): n (OH)=3440 см-1; (CN)=2230 см-1.
ЯМР (CDCl3): d0,9-2,1 (10Н, м); 1,6 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD); 2,75 (2Н, с); 2,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 7,1 (4Н, с).
б) 4[[1-(Аминометил)циклогексил]метил] бензолэтанол
Работают согласно примеру 32в, но исходя из 2,5 г (67,8 ммоль) LiAlH4 в 50 мл сухого тетрагидрофурана и 7,5 г (30,8 ммоль) продукта, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 60 мл сухого тетрагидрофурана. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в метаноле получают 5,1 г (выход 67,1%) желтого масла.
Работают согласно примеру 32в, но исходя из 2,5 г (67,8 ммоль) LiAlH4 в 50 мл сухого тетрагидрофурана и 7,5 г (30,8 ммоль) продукта, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 60 мл сухого тетрагидрофурана. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в метаноле получают 5,1 г (выход 67,1%) желтого масла.
ИК (пленка): n (NH2)=3375 см-1; и 3300 см-1; (ОН)=3300 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0-1,75 (13Н, м, из которых 3H обмениваются с D2O); 2,4 (2H, с); 2,5 (2Н, с); 2,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 7,0 (4Н, с).
в) 4-Хлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] циклогексил] метил] бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 5,1 г (20,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), в 71 мл сухого дихлорметана, 2,5 г (24,7 ммоль) триэтиламина и 4,2 г (19,7 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила. Получают 6,3 г (выход 75,9%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 178-182oC.
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 5,1 г (20,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии б), в 71 мл сухого дихлорметана, 2,5 г (24,7 ммоль) триэтиламина и 4,2 г (19,7 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила. Получают 6,3 г (выход 75,9%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 178-182oC.
Фракцию очищают перекристаллизацией в смеси этанол-ДМФ, потом в этаноле, что дает твердый белый продукт. Т.пл. 179-182oC.
Элементный анализ: C22H28ClNO3S (М=421,983)
Рассчитано, C 62,62; H 6,69; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Рассчитано, C 62,62; H 6,69; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Получено, C 62,71; H 6,59; Cl 8,39; N 3,22; S 7,40.
ИК (KBr): n (OH)=3515 см-1; (NH)=3220 см-1; (SO2)=1300 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d0,75-1,6 (10Н, м); 2,3-2,8 (6Н, м); 3,3 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD); 3,6 (2Н, т, J=6,75 Гц); 4,5 (1H, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,9 (4Н, с); 7,3-8,0 (4Н, м).
г) 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклогексил]метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 5,9 г (14,0 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 190 мл ацетона, и 12,8 мл (28 ммоль) реактива Джойса. После перекристаллизации в смеси этилацетат-этанол, получают 1,5 г (выход 24,6%) твердого белого вещества. Т.пл. 191-194oC.
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 5,9 г (14,0 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 190 мл ацетона, и 12,8 мл (28 ммоль) реактива Джойса. После перекристаллизации в смеси этилацетат-этанол, получают 1,5 г (выход 24,6%) твердого белого вещества. Т.пл. 191-194oC.
Элементный анализ: C22H26ClNO4S (М=435,966)
Рассчитано, C 60,61; H 6,01; Cl 8,13; N 3,21; S 7,35.
Рассчитано, C 60,61; H 6,01; Cl 8,13; N 3,21; S 7,35.
Получено, C 60,63; H 6,17; Cl 8,21; N 3,31; S 7,55.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (C=O)=1700 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d0,8-1,7 (10Н, м); 2,3-2,75 (4Н, м); 3,5 (2Н, с); 7,0 (4Н, с); 7,3-8,0 (5Н, м, из которых 1Н обменивается с CF3COOD); 12,1 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 88. 4-[[4-[[[(4-хлорфенил)сульфонил] амино]метил] тетрагидропиран-4-ил]метил]бензолуксусная кислота
a) 4-[[4-(2-Гидроксиэтил)фенил]метил]тетрагидропиран-4-карбонитрил
Работают согласно примеру 87а, но исходя из 6,3 г (62,2 ммоль) диизопропиламина в 104 мл тетрагидрофурана, 38,7 мл (62,0 ммоль) 1,614 раствора н-бутиллития в гексане, 9,3 г 1,3-диметилимидазолидин-2-она, 8,8 г ( 56,7 ммоль) 2,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран-4-карбонитрила (приготовленного по Gibson C. S. et Johnson J.D.A. J. Chem. Soc. (1930) 2525-30) в 93 мл тетрагидрофурана и 17,7 г (62 ммоль) соединения, полученного в примере 26а. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси гексан-этилацетат (1:1) получают 10,5 г (выход 75,5%) масла.
a) 4-[[4-(2-Гидроксиэтил)фенил]метил]тетрагидропиран-4-карбонитрил
Работают согласно примеру 87а, но исходя из 6,3 г (62,2 ммоль) диизопропиламина в 104 мл тетрагидрофурана, 38,7 мл (62,0 ммоль) 1,614 раствора н-бутиллития в гексане, 9,3 г 1,3-диметилимидазолидин-2-она, 8,8 г ( 56,7 ммоль) 2,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран-4-карбонитрила (приготовленного по Gibson C. S. et Johnson J.D.A. J. Chem. Soc. (1930) 2525-30) в 93 мл тетрагидрофурана и 17,7 г (62 ммоль) соединения, полученного в примере 26а. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси гексан-этилацетат (1:1) получают 10,5 г (выход 75,5%) масла.
ИК (пленка): n (OH)=3400 см-1; (C=N)=2220 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,55 (1Н, с, обменивающийся с D2O); 1,6-1,9 (4Н, м); 2,8 (2Н, с); 2,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,4-4,2 (6Н, м); 7,1 (4Н, с).
б) 4-[[4-(Аминометил)тетрагидропиран-4-ил]метил]бензолэтанол
Работают согласно примеру 32в, но исходя из 3,45 г (94,3 ммоль) LiAlH4 в 80 мл сухого тетрагидрофурана и 10,5 г (42,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 80 мл сухого тетрагидрофурана. Получают 7,1 г (выход 66,3%) масла, используемого без дальнейшей очистки.
Работают согласно примеру 32в, но исходя из 3,45 г (94,3 ммоль) LiAlH4 в 80 мл сухого тетрагидрофурана и 10,5 г (42,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 80 мл сухого тетрагидрофурана. Получают 7,1 г (выход 66,3%) масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (HN2)=3370 и 3290 см-1; (ОН)=3360 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0-2,0 (4Н, м); 1,65 (3Н, с, обменивающиеся с D2O); 2,5 (2Н, с); 2,6 (2Н, с); 2,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,45-4,0 (6Н, м); 7,0 (4Н, с).
в) 4-Хлор-N-[[4-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил]метил]тетрагидропиран-4-ил]метил]бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 7,1 г (28,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл сухого дихлорметана, 3,4 г (33,9 ммоль) триэтиламина и 5,75 г (27,2 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила. Получают 5,4 г (выход 46,8%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 178-180oC.
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 7,1 г (28,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл сухого дихлорметана, 3,4 г (33,9 ммоль) триэтиламина и 5,75 г (27,2 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила. Получают 5,4 г (выход 46,8%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 178-180oC.
Одну фракцию очищают перекристаллизацией в смеси этилацетат-этанол, затем в этилацетате и получают твердое белое вещество. Т.пл. 180-181oC.
Элементный анализ: C21H26ClNO4S (М=423,955)
Рассчитано, C 59,49; H 6,18; Cl 8,36; N 3,30; S 7,56
Получено, C 59,56; H 6,22; Cl 8,50; N 3,26; S 7,29.
Рассчитано, C 59,49; H 6,18; Cl 8,36; N 3,30; S 7,56
Получено, C 59,56; H 6,22; Cl 8,50; N 3,26; S 7,29.
ИК (KBr): n (ОН)3540 см-1 (NH)=3260 см-1 (SO2)1305 см-1 (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (DMCO d6д): d1,0-1,5 (4Н, м); 2,3-2,85 (6Н, м); 3,25-3,8 (6Н, м); 4,0 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD); 6,9 (4Н, с); 7,35-7,95 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD).
г) 4-[[4-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино] метил] тетрагидропиран-4-ил] метил]бензолуксусная кислота
Работают как в примере 25ж, но исходя из 4,9 г (11,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 150 мл ацетона и 10,5 мл (22,9 ммоль) реактива Джойса. После перекристаллизации в этилацетате, получают 0,5 г (выход 9,9%) твердого белого вещества. Т.пл. 179-180oC. Элементный анализ: C21H24ClNO5S (М=437,938)
Рассчитано, C 57,60; H 5,52; Cl 8,10; N З,20; S 7,32.
Работают как в примере 25ж, но исходя из 4,9 г (11,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 150 мл ацетона и 10,5 мл (22,9 ммоль) реактива Джойса. После перекристаллизации в этилацетате, получают 0,5 г (выход 9,9%) твердого белого вещества. Т.пл. 179-180oC. Элементный анализ: C21H24ClNO5S (М=437,938)
Рассчитано, C 57,60; H 5,52; Cl 8,10; N З,20; S 7,32.
Получено, C 57,88; H 5,41; Cl 8,24; N 3,40; S 7,06.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1685 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d1,1-1,5 (4Н, м); 2,45-2,8 (4Н, м); 3,3 (1Н, обменивающийся с CF3COOD); 3,4-3,75 (6Н, м); 7,0 (4Н, с); 7,5-8,0 (4Н, м); 12,1 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 89. 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил]-3,3-диметилциклобутил]метил]бензолуксусная кислота
а) 3,3-Диметил-1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил]метил] циклобутанкарбонитрил
Работают согласно примеру 72а, но исходя из 3,2 г (32 ммоль) диизопропиламина в 34 мл сухого тетрагидрофурана, 20 мл (38,4 ммоль) 1,614 раствора н-бутиллития в гексане, 2,9 г (26,5 ммоль) 3,3-диметилциклобутанкарбонитрила (приготовленного по Brannock K.C. et coll. J. Org. Chem. (1964) 29, 801-12) в 30 мл сухого тетрагидрофурана и 11,4 г (39,7 ммоль) соединения, полученного в примере 26а в 10 мл сухого тетрагидрофурана. После перекристаллизации в смеси гексан-этилацетат получают 5,0 г (выход 77,5%) твердого вещества. Т. пл. 51-54oC.
а) 3,3-Диметил-1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил]метил] циклобутанкарбонитрил
Работают согласно примеру 72а, но исходя из 3,2 г (32 ммоль) диизопропиламина в 34 мл сухого тетрагидрофурана, 20 мл (38,4 ммоль) 1,614 раствора н-бутиллития в гексане, 2,9 г (26,5 ммоль) 3,3-диметилциклобутанкарбонитрила (приготовленного по Brannock K.C. et coll. J. Org. Chem. (1964) 29, 801-12) в 30 мл сухого тетрагидрофурана и 11,4 г (39,7 ммоль) соединения, полученного в примере 26а в 10 мл сухого тетрагидрофурана. После перекристаллизации в смеси гексан-этилацетат получают 5,0 г (выход 77,5%) твердого вещества. Т. пл. 51-54oC.
ИК (KBr): n (ОН)=3390 см-1; (C=N)=2250 см-1.
ЯМР (CDCl3): d 1,05 (3Н, с): 1,2 (3Н, с); 1,7 (1Н, с, обменивающийся с D2O); 2,1 (4Н, м); 2,8 (4Н, м); 3,8 (2Н, т, J=6 Гц); 6,9-7,4 (4Н, м).
б) 4-[[1-(Аминометил)-3,3-диметилциклобутил]метил]бензолэтанол
Работают согласно примеру 25л, но исходя из 5,5 г (145 ммоль) LiAlH4 и 28,1 г (97 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 300 мл сухого эфира. Получают 16 г (выход 66,7%) светло-желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
Работают согласно примеру 25л, но исходя из 5,5 г (145 ммоль) LiAlH4 и 28,1 г (97 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 300 мл сухого эфира. Получают 16 г (выход 66,7%) светло-желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (ОН)=3300 см-1; (NH2)=3370 и 3280 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0 (3Н, с); 1,05 (3Н, с); 1,5-1,85 (7Н, м, из которых 3Н обменивается с D2O); 2,6 (2Н, т, J=6,0 Гц); 2,6- 3,0 (4H, м); 3,8 (2Н, т, J= 6,0 Гц); 6,85-7,4 (4Н, м).
в) 4-Хлор-N-[[3,3-диметил-1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил]метил]циклобутил] метил]бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 8,0 г (32,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 3,9 г (38,8 ммоль) триэтиламина, 6,7 г (31,6 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 150 мл сухого дихлорметана. После очистки хроматографией на колонке из оксида кремния в смеси гексан-этилацетат (1: 1), получают 3,8 г (выход 27,8%) твердого белого продукта. Т. пл. 90-92oC.
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 8,0 г (32,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 3,9 г (38,8 ммоль) триэтиламина, 6,7 г (31,6 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 150 мл сухого дихлорметана. После очистки хроматографией на колонке из оксида кремния в смеси гексан-этилацетат (1: 1), получают 3,8 г (выход 27,8%) твердого белого продукта. Т. пл. 90-92oC.
ИК (KBr): n (OH)=3470 см-1; (HN)=3160 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0 (6Н, с); 1,5-1,85 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 2,7 (2Н, с); 2,8 (2Н, т, J=6 Гц); 2,85 (2Н, д, J=5 Гц); 3,8 (2Н, т, J= 6 Гц); 4,65 (1Н, т, J=6 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0 (4Н, с); 7,3-8,0 (4H, м).
г) 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино]метил]-3,3-диметилциклобутил] метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 3,5 г (8,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 83 мл ацетона, и 8,3 мл (16,6 ммоль) реактива Джойса. После перекристаллизации в толуоле получают 1,3 г (выход 35,9%) твердого белого вещества. Т.пл. 140-142oC.
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 3,5 г (8,3 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 83 мл ацетона, и 8,3 мл (16,6 ммоль) реактива Джойса. После перекристаллизации в толуоле получают 1,3 г (выход 35,9%) твердого белого вещества. Т.пл. 140-142oC.
Элементный анализ: C22H26ClNO4S (М=435,96)
Рассчитано, C 60,61; H 6,01; Cl 8,13; N 3,21; S 7,35.
Рассчитано, C 60,61; H 6,01; Cl 8,13; N 3,21; S 7,35.
Получено, C 60,71; H 6,21; Cl 8,20; N З,18; S 7,30.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (C=O)=1695 см-1; (SO2)=1325 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d0,9 (3Н, с); 1,0 (3Н, с); 1,6 (4Н, с); 2,55-2,8 (4Н, м); 3,45 (2Н, с); 7,0 (4Н, с); 7,35-7,9 (5Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 12,1 (1Н, с.широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 90. 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил]-2,2,3,3-тетраметилциклоприпил]метил] бензолуксусная кислота
а) 1[[4-(2-Гидроксиэтил)фенил] метил]-2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонитрил
Работают согласно примеру 87а, но исходя из 19,7 г (195 ммоль) диизопропиламина, 122 мл (195 ммоль) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, 45 мл 1,3-диметилимидазолидин-2-она, 21,8 г 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонитрила, (приготовленного по патенту FR 2,479,192), 51,9 г (180,5 ммоль) соединения, полученного в примере 26а, в 295 мл тетрагидрофурана. После дистилляции получают 20 г (выход 44,0%) густого желтого масла. Т.кип.0,8 185-205oC.
а) 1[[4-(2-Гидроксиэтил)фенил] метил]-2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонитрил
Работают согласно примеру 87а, но исходя из 19,7 г (195 ммоль) диизопропиламина, 122 мл (195 ммоль) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, 45 мл 1,3-диметилимидазолидин-2-она, 21,8 г 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонитрила, (приготовленного по патенту FR 2,479,192), 51,9 г (180,5 ммоль) соединения, полученного в примере 26а, в 295 мл тетрагидрофурана. После дистилляции получают 20 г (выход 44,0%) густого желтого масла. Т.кип.0,8 185-205oC.
ИК (пленка): n (OH)=3420 см-1; (C=N)=2230 см-1.
ЯМР (CDCl3): d 1,1 (6Н, с); 1,3 (6Н, с); 2,1 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD); 2,75 (2Н, т, J=6,75 Гц); 2,8 (2Н, с); 3,75 (2H, т, J=6,75 Гц); 7,1 (4Н, с).
б) 4-[[1-(Аминометил)-2,2,3,3-тетраметилциклопропил]метил]бензолэтанол
Работают согласно примеру 13а, но исходя из 30 мл (101 ммоль) LiAlH4 в виде торгового 13%-ного раствора в смеси тетрагидрофуран-толуол, 20 г (77,7 ммоль) нитрила, полученного на предыдущей стадии, и 130 мл сухого тетрагидрофурана. После дистилляции получают 13,2 г ( выход 65,0%) очень густой оранжевой жидкости, которая кристаллизуется. Т.кип.0,3 190-220oC. Т.пл. 103-106oC (этилацетат)
ИК (KBr): n (ОН)=3380 см-1; (NH2)=3380 см-1.
Работают согласно примеру 13а, но исходя из 30 мл (101 ммоль) LiAlH4 в виде торгового 13%-ного раствора в смеси тетрагидрофуран-толуол, 20 г (77,7 ммоль) нитрила, полученного на предыдущей стадии, и 130 мл сухого тетрагидрофурана. После дистилляции получают 13,2 г ( выход 65,0%) очень густой оранжевой жидкости, которая кристаллизуется. Т.кип.0,3 190-220oC. Т.пл. 103-106oC (этилацетат)
ИК (KBr): n (ОН)=3380 см-1; (NH2)=3380 см-1.
ЯМР (CDCl3): d 0,75-1,4 (12H, м); 1,7 (3Н, с, обменивающиеся с CF3COOD); 2,5-3,2 (6Н, м); 3,75 (2Н, т, J=6,75 Гц); 6,75-7,3 (4Н, м).
в) 4-Хлор-N-[[1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил] метил] -2,2,3,3-тетраметилциклопропил]метил] бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 3,8 г (14,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 2,4 мл (17,4 ммоль) триэтиламина и 3 г (14,25 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 65 мл сухого дихлорметана. После перекристаллизации в этилацетате получают 4,2 г (выход 66,7%) мелкого твердого белого вещества. Т.пл. 158-160oC.
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 3,8 г (14,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 2,4 мл (17,4 ммоль) триэтиламина и 3 г (14,25 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 65 мл сухого дихлорметана. После перекристаллизации в этилацетате получают 4,2 г (выход 66,7%) мелкого твердого белого вещества. Т.пл. 158-160oC.
Одну фракцию очищают фильтрацией на кремниевой колонке в смеси гексан-этилацетат, потом перекристаллизацией в той же смеси. Получают твердое белое вещество. Т.пл. 162-163oC.
Элементный анализ: C23H30ClNO3S (М=436,01)
Рассчитано, C 63,36; H 6,94; Cl 8,13; N 3,2; S 7,35.
Рассчитано, C 63,36; H 6,94; Cl 8,13; N 3,2; S 7,35.
Получено, C 63,49; H 6,88; Cl 8,28; N 3,19; S 7,16.
ИК (KBr): n (NH)=3440 см-1; (ОН)=3140 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d0,85-1,2 (12Н, м); 2,55-3,0 (6Н, м); 3,6 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD); 3,7 (2Н, т, J=6,75 Гц); 5,95 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,75-7,1 (4Н, м); 7,25-7,75 (4Н, м).
г) 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил]-2,2,3,З-тетраметилциклопропил]метил] бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 3,5 г (8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 7,6 мл (16 ммоль) реактива Джойса в 80 мл ацетона. После очистки хроматографией на кремниевой колонке смесью толуол-этилацетат (от 4:0 до 4:1) с последующей перекристаллизацией в толуоле получают 1,8 г (выход 50,0%) твердого белого вещества. Т.пл. 176-178oC.
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 3,5 г (8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 7,6 мл (16 ммоль) реактива Джойса в 80 мл ацетона. После очистки хроматографией на кремниевой колонке смесью толуол-этилацетат (от 4:0 до 4:1) с последующей перекристаллизацией в толуоле получают 1,8 г (выход 50,0%) твердого белого вещества. Т.пл. 176-178oC.
Элементный анализ: C23H28ClNO4S (М=449,993)
Рассчитано, C 61,39; H 6,27; Cl 7,88; N 3,11; S 7,12.
Рассчитано, C 61,39; H 6,27; Cl 7,88; N 3,11; S 7,12.
Получено, C 61,68; H 6,00; Cl 8,02; N 3,28; S 7,05.
ИК (KBr): n (NH)=3290 см-1; (C=O)=1700 см-1; (SO2)=1340 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d0,9-1,25 (12Н, м),2,8 (2Н, с) 2,9 (2Н, g, J=5,25 Гц превращается в синглет с CF3COOD); 3,55 (2Н,с)6,0 (1Н, J=5,25 Гц; заменяем с CF3COOD) 6,75-7,3 (4H, м); 7,3-7,9 (4H, м) 10,5 (1H, с широкий, заменяем с CF3COOD).
Пример 91. 4-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил]-4-оксоциклогексил]метил]бензолуксусная кислота
а) 4-[[(1,1-Диметилэтил)дифенилсилил]окси] циклогексанкарбонитрил
К раствору, находящемуся при 10oC в атмосфере азота, 11 г по (87,8 ммоль) 4-гидроксициклогексанкарбонитрила (приготовленного по Praefcke K. et Schmidt D. Z. Naturforsch (1980) 35b, 1451-4) в 50 мл N,N-диметилформамида прибавляют по каплям 26,6 г (96,8 ммоль) хлорида 1,1-диметилэтилдифенилсилила, потом порциями 13,1 г (190 ммоль) имидазола. Оставляют на 3 дня при комнатной температуре и перемешивании, затем выливают реакционную среду в воду, насыщенную NaCl. Экстрагируют смесью гексан-эфир (1:1). Органическую фазу промывают 1н. раствором HCl, потом водой, насыщенной NaCl, потом высушивают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке в дихлорметане и получают 26,5 г (выход 85,9%) густого бесцветного масла.
а) 4-[[(1,1-Диметилэтил)дифенилсилил]окси] циклогексанкарбонитрил
К раствору, находящемуся при 10oC в атмосфере азота, 11 г по (87,8 ммоль) 4-гидроксициклогексанкарбонитрила (приготовленного по Praefcke K. et Schmidt D. Z. Naturforsch (1980) 35b, 1451-4) в 50 мл N,N-диметилформамида прибавляют по каплям 26,6 г (96,8 ммоль) хлорида 1,1-диметилэтилдифенилсилила, потом порциями 13,1 г (190 ммоль) имидазола. Оставляют на 3 дня при комнатной температуре и перемешивании, затем выливают реакционную среду в воду, насыщенную NaCl. Экстрагируют смесью гексан-эфир (1:1). Органическую фазу промывают 1н. раствором HCl, потом водой, насыщенной NaCl, потом высушивают и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на кремниевой колонке в дихлорметане и получают 26,5 г (выход 85,9%) густого бесцветного масла.
ИК (пленка): n (C=N)=2240 см-1.
ЯМР (CDCl3) d0,7 (9Н, с); 0,9-1,90 (8Н, м); 2,1 (1Н, м); 3,35 (1Н, м); 6,8-7,45 (10Н, м).
б) 4-[[(1,1-Диметилэтил)дифенилсилил]окси]-1-[[4-(2-гидроксизтил)фенил] метил] циклогексанкарбонитрил
Работают согласно примеру 87а, но исходя из 17,5 г (173 ммоль) диизопропиламина, 88,5 мл (145 ммоль) 1,614 раствора н-бутиллития в гексане, 20,6 г 1,3-диметилимидазолидин-2-она, 42,4 г (120 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 38 г (132 ммоль) галогенида, полученного в примере 26а, в 180 мл сухого тетрагидрофурана. После очистки на кремниевой колонке в смеси гексан-этилацетат (от 7:1 до 4:1) получают 12,7 г (выход 22,4%) твердого белого пастообразного вещества.
Работают согласно примеру 87а, но исходя из 17,5 г (173 ммоль) диизопропиламина, 88,5 мл (145 ммоль) 1,614 раствора н-бутиллития в гексане, 20,6 г 1,3-диметилимидазолидин-2-она, 42,4 г (120 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 38 г (132 ммоль) галогенида, полученного в примере 26а, в 180 мл сухого тетрагидрофурана. После очистки на кремниевой колонке в смеси гексан-этилацетат (от 7:1 до 4:1) получают 12,7 г (выход 22,4%) твердого белого пастообразного вещества.
ИК (KBr): n (OH)=3400 см-1; (C=N)=2240 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,0 (9Н, с); 1,5 (1Н, с, обменивающийся с CF3COOD); 1,5-2,0 (8Н, м); 2,7 (2Н, с); 2,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,6 (1Н, м); 3,8 (2H, т, J=6,75 Гц); 7,0 (4Н, с); 7,2-7,75 (10Н, м)
в) 4-[[1-(Аминометил)-4-гидроксициклогексил]метил]бензолэтанол
Работают согласно примеру 32в, но при комнатной температуре, исходя из 1 г (26,3 ммоль) LiAlH4, из 5 г (10,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 60 мл сухого тетрагидрофурана. После обработки водной HCl и обычной обработки получают 2,3 г ( выход 82,1%) густого масла, которое медленно кристаллизуется.
в) 4-[[1-(Аминометил)-4-гидроксициклогексил]метил]бензолэтанол
Работают согласно примеру 32в, но при комнатной температуре, исходя из 1 г (26,3 ммоль) LiAlH4, из 5 г (10,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 60 мл сухого тетрагидрофурана. После обработки водной HCl и обычной обработки получают 2,3 г ( выход 82,1%) густого масла, которое медленно кристаллизуется.
ИК (пленка) n (ОН)=3350 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d0,9-1,8 (10Н, м, из которых 2Н обменивается с CF3COOD); 2,25-2,9 (6Н, м); 3,05-3,7 (3Н, м, из которых 2Н обмениваются с CF3COOD); 3,55 (2Н, т, J=6,75 Гц); 7,0 (4Н, с).
г) 4-Хлор-N-[[4-гидрокси-1-[[4-(2-гидроксиэтил)фенил]метил]циклогексил] метил]бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 1,8 г (6,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,9 г (8,9 ммоль) триэтиламина, 1,3 г (6,3 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 100 мл сухого дихлорметана и 20 мл эфира. Получают 1,1 г (выход 36,7% ) белого порошка, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 171-174oC.
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 1,8 г (6,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,9 г (8,9 ммоль) триэтиламина, 1,3 г (6,3 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 100 мл сухого дихлорметана и 20 мл эфира. Получают 1,1 г (выход 36,7% ) белого порошка, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 171-174oC.
ИК (KBr): n (NH)=3500 см-1; (ОН)=3400 см-1; (SО2)=1310 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (ацетон d6 + DMCO d6): d1,0-1,9 (8Н, м); 2,6-2,9 (6Н, м); 3,25-3,8 (6Н, из которых 3Н обмениваются с CF3СООН); 7,0 (4Н, с); 7,4-8,0 (4Н, м).
д) 4-[[1-[[[(4-Xлорфенил)сульфонил]амино]метил]-4-оксоциклогексил]метил] бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 1,1 г (2,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, из 4,7 мл (5 ммоль) реактива Джойса в 30 мл ацетона. После хроматографии на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (95: 5) получают 0,3 г (выход 26,5%) мелкой белой пудры. Т.пл. 205-210oC (разл.)
Элементный анализ: C22H24ClNO5S (М=449,949)
Рассчитано, C 58,73; H 5,38; Cl 7,88; N 3,11; S 7,13.
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 1,1 г (2,5 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, из 4,7 мл (5 ммоль) реактива Джойса в 30 мл ацетона. После хроматографии на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (95: 5) получают 0,3 г (выход 26,5%) мелкой белой пудры. Т.пл. 205-210oC (разл.)
Элементный анализ: C22H24ClNO5S (М=449,949)
Рассчитано, C 58,73; H 5,38; Cl 7,88; N 3,11; S 7,13.
Получено, C 58,60; H 5,71; Cl 8,09; N 2,98; S 6,93.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1680 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1160 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d1,5-1,9 (4Н, м); 2,1-2,45 (4Н, м); 2,6- 2,95 (4Н, м); 3,3 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 3,5 (2Н, с); 7,0 (4Н, с); 7,5-8,0 (4Н, м); 12,1 (1Н, с,широкий, обменивающийся с CF3COOD)
Пример 92. 2-[[1-[[[(4-Xлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) 2-(Бромметил)бензолуксусная кислота
Раствор из 10 г (66,6 ммоль) торговой 2-метилбензолуксусной кислоты в 100 мл четыреххлористого углерода доводят до рефлюкса под УФ-лампой. За 2 часа по каплям приливают раствор, состоящий из 13,8 г (86,6 ммоль) брома и 33 мл четыреххлористого углерода. Рефлюкс поддерживают в течение 1 часа после окончания прибавления, концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают в четыреххлористом углероде, потом в смеси гексан/этилацетат и получают 5 г (выход 32,9%) твердого белого вещества. Т.пл. 129-132oC.
Пример 92. 2-[[1-[[[(4-Xлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) 2-(Бромметил)бензолуксусная кислота
Раствор из 10 г (66,6 ммоль) торговой 2-метилбензолуксусной кислоты в 100 мл четыреххлористого углерода доводят до рефлюкса под УФ-лампой. За 2 часа по каплям приливают раствор, состоящий из 13,8 г (86,6 ммоль) брома и 33 мл четыреххлористого углерода. Рефлюкс поддерживают в течение 1 часа после окончания прибавления, концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают в четыреххлористом углероде, потом в смеси гексан/этилацетат и получают 5 г (выход 32,9%) твердого белого вещества. Т.пл. 129-132oC.
ИК (KBr): n (C=O)=1675 см-1.
ЯМР (CDCl3 + DMCO d6): d3,7 (2Н, с); 4,55 (2Н, с); 7,2 (4Н, с); 10,75 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
б) 2-(Бромметил)бензолэтанол
Работают согласно примеру 25а, но исходя из 1,8 г (24 ммоль) комплекса гидрида бора-диметилсульфида и 5 г (21,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл тетрагидрофурана. Получают 3,5 г (выход 74,6%) бледно-желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
Работают согласно примеру 25а, но исходя из 1,8 г (24 ммоль) комплекса гидрида бора-диметилсульфида и 5 г (21,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл тетрагидрофурана. Получают 3,5 г (выход 74,6%) бледно-желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (OH)=3350 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,2 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,4 (1Н, с, обменивающийся с D2O); 3,85 (2Н, т, J=6,75 Гц); 4,5 (2Н, с); 7,2 (4Н, с).
в) 1-[(Бромметил)-2-[2-(триметилсилилокси)этил]бензол
Работают согласно примеру 26а, но исходя из 47,3 г (220 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии 35,5 г (220 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, 22,25 г (220 ммоль) триэтиламина и 23,9 г (220 ммоль) хлорида триметилсилила в 475 мл тетрагидрофурана. После дистилляции получают 42,5 г (выход 67,3%) бесцветной жидкости. Т.кип.0,7 98-102oC.
Работают согласно примеру 26а, но исходя из 47,3 г (220 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии 35,5 г (220 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана, 22,25 г (220 ммоль) триэтиламина и 23,9 г (220 ммоль) хлорида триметилсилила в 475 мл тетрагидрофурана. После дистилляции получают 42,5 г (выход 67,3%) бесцветной жидкости. Т.кип.0,7 98-102oC.
ЯМР (CDCl3): d0,0 (9Н, с); 2,9 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 4,5 (2Н, с); 6,9-7,6 (4Н, м).
г) 1-[[2-(2-Гидроксиэтил)фенил]метил] циклопентанкарбонитрил
Работают согласно примеру 87а, но исходя из 7,8 г (77 ммоль) диизопропиламина, 48,2 мл, 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, 6,7 г (70 ммоль) торгового циклопентанкарбонитрила, 18 мл 1,3-диметилимидазолидин-2-она, 20,5 г (71,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 120 мл тетрагидрофурана. После дистилляции получают 8,8 г (выход 55,0%) вязкой бежевой жидкости. Т-кип.0,4 165oC.
Работают согласно примеру 87а, но исходя из 7,8 г (77 ммоль) диизопропиламина, 48,2 мл, 1,6М раствора н-бутиллития в гексане, 6,7 г (70 ммоль) торгового циклопентанкарбонитрила, 18 мл 1,3-диметилимидазолидин-2-она, 20,5 г (71,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 120 мл тетрагидрофурана. После дистилляции получают 8,8 г (выход 55,0%) вязкой бежевой жидкости. Т-кип.0,4 165oC.
ИК (пленка): n (ОН)=3360 см-1; (С=N)=2215 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,4-2,25 (8Н, м); 2,8 (1Н, с, обменивающийся с D2O); 3,0 (4Н, с); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 7,15 (4Н, м).
д) 2-[[1-(Аминометил)циклопентил]метил] бензолэтанол
Работают согласно примеру 15а, но исходя из 1,8 г (45,6 ммоль) LiAlH4, 8,8 г (38 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл эфира. Получают 3,3 г (выход 37,2%) густого бледно-желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
Работают согласно примеру 15а, но исходя из 1,8 г (45,6 ммоль) LiAlH4, 8,8 г (38 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл эфира. Получают 3,3 г (выход 37,2%) густого бледно-желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (NH2)=3360 и 3290 см-1.
ЯМР (CDCl3): d 1,25-1,75 (8Н, м); 2,05 (3Н, с, обменивающиеся с D2); 2,5 (2Н, с); 2,75 (2Н, с); 2,9 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 7,2 (4Н, с).
е) 4-Хлор-N-[[1-[[2-(2-гидроксиэтил)фенил]метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 3 г (12,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,6 г (16,2 ммоль) триэтиламина и 2,65 г (12,5 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 80 мл сухого дихлорметана. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (98:2) получают 2,3 г (выход 45,1%) твердого пастообразного вещества.
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 3 г (12,8 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,6 г (16,2 ммоль) триэтиламина и 2,65 г (12,5 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 80 мл сухого дихлорметана. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (98:2) получают 2,3 г (выход 45,1%) твердого пастообразного вещества.
ИК (пленка): n (NH)=3420 см-1; (ОН)=3120 см-1; (SO2)=1290 см-1; (SO2)= 1125 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25-1,75 (8Н, м); 2,5-3,1 (7Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 5,7 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0-7,3 (4Н, м); 7,8-8,0 (4Н, м).
ж) 2-[[1-[[[4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 2,3 г (5,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 5,3 мл (11,2 ммоль) реактива Джойса в 70 мл ацетона. После хроматографии на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (98:2) и перекристаллизации в изопропиловом эфире получают 0,2 г (выход 8,5%) твердого белого вещества. Т.пл. 124-126oC.
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 2,3 г (5,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 5,3 мл (11,2 ммоль) реактива Джойса в 70 мл ацетона. После хроматографии на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (98:2) и перекристаллизации в изопропиловом эфире получают 0,2 г (выход 8,5%) твердого белого вещества. Т.пл. 124-126oC.
Элементный анализ: C21H24ClNO4S (М=421,95)
Рассчитано, C 59,78; H 5,73; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Рассчитано, C 59,78; H 5,73; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Получено, C 60,09; H 5,80; Cl 8,45; N 3,38; S 7,30.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1715 см-1; (SO2)=1290 см-1; (SO2)=1145 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,3-1,75 (8Н, м); 2,7 (2Н, с); 2,8 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,7 (2Н, с); 5,3 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,0-7,3 (4Н, м); 7,3-7,8 (4Н, м); 9,6 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 93. 3-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) 3-(Бромметил)бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 92а, но исходя из 89 г (590 ммоль) торговой 3-метилбензолуксусной кислоты, 123 г (767 ммоль) брома в 1200 мл тетрахлорида углерода. После охлаждения получают белый осадок, который центрифугируют. Следующую порцию получают, прибавляя 1 л гексана в фильтрат. Два собранных осадка составляют 40,5 г (выход 30,0%) продукта, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 92-94oC.
а) 3-(Бромметил)бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 92а, но исходя из 89 г (590 ммоль) торговой 3-метилбензолуксусной кислоты, 123 г (767 ммоль) брома в 1200 мл тетрахлорида углерода. После охлаждения получают белый осадок, который центрифугируют. Следующую порцию получают, прибавляя 1 л гексана в фильтрат. Два собранных осадка составляют 40,5 г (выход 30,0%) продукта, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 92-94oC.
ИК (KBr): n (C=O)=1680 см-1,
ЯМР (CDCl3): d3,65 (2Н, с); 4,5 (2Н, с); 7,25 (4Н, с; 10,4 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
ЯМР (CDCl3): d3,65 (2Н, с); 4,5 (2Н, с); 7,25 (4Н, с; 10,4 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
б) 3-(Бромметил)бензолэтанол
Работают согласно примеру 25а, но исходя из 46,7 г (204 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 17 г (224,4 ммоль) комплекса гидрида бора-диметилсульфида в виде 2М раствора в толуоле, в 500 мл сухого тетрагидрофурана. Получают 40 г (выход 93,0%) бледно-желтого твердого вещества, используемого без дальнейшей очистки.
Работают согласно примеру 25а, но исходя из 46,7 г (204 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 17 г (224,4 ммоль) комплекса гидрида бора-диметилсульфида в виде 2М раствора в толуоле, в 500 мл сухого тетрагидрофурана. Получают 40 г (выход 93,0%) бледно-желтого твердого вещества, используемого без дальнейшей очистки.
ИК (KBr): n (ОН)3350 см-1
ЯМР (CDCl3): d1,7 (1Н, с, обменивающийся с D2O); 2,6 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,85 (2Н, т, J=6,75 Гц); 4,45 (2Н, с); 7,2 (4Н, с).
ЯМР (CDCl3): d1,7 (1Н, с, обменивающийся с D2O); 2,6 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,85 (2Н, т, J=6,75 Гц); 4,45 (2Н, с); 7,2 (4Н, с).
в) 1-Бромметил-3-[2-(триметилсилилокси)этил]бензил
Работают согласно примеру 26а, но исходя из 40 г (186 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 30 г (186 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдизилазана, 18,8 г (186 ммоль) триэтиламина и 20,2 г (186 ммоль) хлорида триметилсилила в 400 мл сухого тетрагидрофурана. После дистилляции получают 45,5 г (выход 85,2%) бесцветной жидкости. Т.кип. 98-104oC.
Работают согласно примеру 26а, но исходя из 40 г (186 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 30 г (186 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдизилазана, 18,8 г (186 ммоль) триэтиламина и 20,2 г (186 ммоль) хлорида триметилсилила в 400 мл сухого тетрагидрофурана. После дистилляции получают 45,5 г (выход 85,2%) бесцветной жидкости. Т.кип. 98-104oC.
ЯМР (CDCl3): d0,0 (9Н, с); 2,75 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,7 (2H, т, J=6,75 Гц); 4,4 (2Н, с); 6,9-7,45 (4Н, м).
г) 1-[[3-(2-Гидроксиэтил)фенил]метил] циклопентанкарбонитрил
Работают согласно примеру 87а, но исходя из 7,8 г (77 ммоль) диизопропиламина, 48,2 мл 1,614 раствора н-бутиллития в гексане, 6,7 г (70 ммоль) торгового циклопентанкарбонитрила, 18 мл 1,3-диметилимидазолидин-2-она, 20,5 г (71,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 110 мл сухого тетрагидрофурана. После дистилляции получают 9,6 г ( выход 60,0%) вязкой жидкости. Т-кип.0,4 160oC.
Работают согласно примеру 87а, но исходя из 7,8 г (77 ммоль) диизопропиламина, 48,2 мл 1,614 раствора н-бутиллития в гексане, 6,7 г (70 ммоль) торгового циклопентанкарбонитрила, 18 мл 1,3-диметилимидазолидин-2-она, 20,5 г (71,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 110 мл сухого тетрагидрофурана. После дистилляции получают 9,6 г ( выход 60,0%) вязкой жидкости. Т-кип.0,4 160oC.
ИК (пленка): n (OH)=3420 см -1; (C=N)=2215 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,5-2,15 (8Н, м); 2,4 (1Н, с, обменивающийся с D2O); 2,85 (2Н, с); 2,85 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 7,0-7,3 (4Н, м).
д) 3-[[1-(Аминометил)циклопентил]метил] бензолэтанол
Работают согласно примеру 15а, но исходя из 1,9 г (50,4 ммоль) LiAlH4, 9,6 г (42 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 55 мл эфира. Получают 5,0 г (выход 51,0%) жидкой бесцветной пасты, используемой без дальнейшей очистки.
Работают согласно примеру 15а, но исходя из 1,9 г (50,4 ммоль) LiAlH4, 9,6 г (42 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 55 мл эфира. Получают 5,0 г (выход 51,0%) жидкой бесцветной пасты, используемой без дальнейшей очистки.
ИК (пленка): n (NH2)=3350 и 3300 см-1.
ЯМР (CDCl3): d 1,25-1,75 (8Н, м); 1,85 (3Н, с, обменивающиеся с D2O); 2,45 (2Н, с); 2,6 (2Н, с); 3,1 (2Н, т, J=6,75 Гц); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 6,8-7,4 (4Н, м).
е) 4-Хлор-N-[[1-[[3-(2-гидроксиэтил)фенил]метил]циклопентил] метил]бензолсульфонамид
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 5 г (21,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, из 2,7 г (26,7 ммоль) триэтиламина и 4,4 г (20,8 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 110 мл сухого дихлорметана. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (98:2) получают 3,5 г (выход 42,5%) твердого пастообразного вещества.
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 5 г (21,4 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, из 2,7 г (26,7 ммоль) триэтиламина и 4,4 г (20,8 ммоль) хлорида 4-хлорбензолсульфонила в 110 мл сухого дихлорметана. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси дихлорметан-метанол (98:2) получают 3,5 г (выход 42,5%) твердого пастообразного вещества.
ИК (пленка): n (ОН)=3450 см-1; (NH)=3290 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)= 1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d 1,1-1,9 (9Н, м, из которых 1H обменивается с D2O); 2,6 (2Н, с); 2,5-3,0 (4Н, м); 3,8 (2Н, т, J=6,75 Гц); 5,1 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с D2O); 6,75-7,2 (4H, м); 7,3-7,5 (2Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м).
ж) 3-[[1-[[[(4-Хлорфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 3,5 г (8,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 8,6 мл (17,2 ммоль) реактива Джойса в 110 мл ацетона. После очистки и последующей (перекристаллизации в смеси изопропиловый эфир-этанол получают 1,4 г (выход 52,8%) твердого белого вещества. Т.пл. 139-140oC.
Работают согласно примеру 25ж, но исходя из 3,5 г (8,6 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 8,6 мл (17,2 ммоль) реактива Джойса в 110 мл ацетона. После очистки и последующей (перекристаллизации в смеси изопропиловый эфир-этанол получают 1,4 г (выход 52,8%) твердого белого вещества. Т.пл. 139-140oC.
Элементный анализ: C21H24ClNO4S (М=421,939%)
Рассчитано, C 59,78; H 5,73; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Рассчитано, C 59,78; H 5,73; Cl 8,40; N 3,32; S 7,60.
Получено, C 59,63; H 5,87; Cl 8,38; N 3,31; S 7,76.
ИК (KBr): n3270 см-1; (C=O)=1680 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1140 см-1.
ЯМР (CDCl3+DMCO d6): d1,1-1,7 (8Н, м); 2,4-2,75 (4Н, м); 3,5 (2Н, с); 6,9-7,2 (4Н, м); 7,2-7,6 (3Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 7,7-8,0 (2Н, м); 9,6 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD)
Примеры 94-102.
Примеры 94-102.
Соединения примеров 94-102:
4-[[1-[[[(4-гексилфенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-нитрофенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(нафтален-1-ил)сульфонил] амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-гексилоксифенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(2-фторфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-циклогексилфенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(пентафторфенил)сульфонил] амино]метил]циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(1,1'-бифенил-4-ил)сульфонил] амино] метил] циклопентил] метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(нафтален-2-ил)сульфонил] амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
были приготовлены в 2 стадии из 1-[[4-[2-[(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] этил] фенил] метил] циклопентано] метанамина, полученного в примере 85б:
а) cульфонирование согласно примеру 1в при помощи соответствующего сульфохлорида;
в) окисление Джонса согласно примеру 25ж.
4-[[1-[[[(4-гексилфенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-нитрофенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(нафтален-1-ил)сульфонил] амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-гексилоксифенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(2-фторфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(4-циклогексилфенил)сульфонил] амино] метил] циклопентил]метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(пентафторфенил)сульфонил] амино]метил]циклопентил]метил]бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(1,1'-бифенил-4-ил)сульфонил] амино] метил] циклопентил] метил] бензолуксусная кислота,
4-[[1-[[[(нафтален-2-ил)сульфонил] амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота,
были приготовлены в 2 стадии из 1-[[4-[2-[(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] этил] фенил] метил] циклопентано] метанамина, полученного в примере 85б:
а) cульфонирование согласно примеру 1в при помощи соответствующего сульфохлорида;
в) окисление Джонса согласно примеру 25ж.
Характеристики полученных веществ (A=COOH) и промежуточных веществ (A= CH2О-THP)* даны в табл.3.
Пример 103. 4-[[1-[[[(4-Mетилтиофенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) N-[[1-(фенилметил)циклопентил]метил]ацетамид.
а) N-[[1-(фенилметил)циклопентил]метил]ацетамид.
К смеси из 22,7 г (120 ммоль) амина, полученного в примере 15а, и 82 мл пиридина, прибавляют по каплям 9,85 г (126 ммоль) ацетилхлорида, поддерживая температуру 30oC. Затем доводят до рефлюкса в течение 3/4 часа. После охлаждения выливают на смесь лед-концентрированная HCl, экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют, очищают дистилляцией и получают 23,8 г (выход 85,6%) желтого густого масла, которое кристаллизуется. Т.кип.1200-210oC. Т.пл. 70-72oC (этилацетат-пентан).
ИК (пленка): n (NH)=3300 см-1; (C=O)=1630 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25-1,75 (8Н, м); 1,8 (3Н, с); 2,6 (2Н, с); 3,1 (2Н, д, J= 6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,5 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 7,15 (5Н, с).
б) N-[[1-[4(-ацетилфенил)метил]циклопентил]метил] ацетамид
К смеси, находящейся в атмосфере азота при температуре -10oC из 183,2 г (0,792 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 80,5 г (1,03 моль) ацетилхлорида и 3 л дихлорметана прибавляют порциями 316,8 г (2,376 моль) хлорида алюминия. Температуре дают подняться до комнатной и перемешивают 20 часов, после чего выливают на смесь лед-концентрированная HCl. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, насыщенной NaHCO3, затем водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют; очищают перекристаллизацией в этилацетате и получают 177,9 г (выход 82,2%) твердого желтого вещества. Т.пл. 136,7-138,7oC.
К смеси, находящейся в атмосфере азота при температуре -10oC из 183,2 г (0,792 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 80,5 г (1,03 моль) ацетилхлорида и 3 л дихлорметана прибавляют порциями 316,8 г (2,376 моль) хлорида алюминия. Температуре дают подняться до комнатной и перемешивают 20 часов, после чего выливают на смесь лед-концентрированная HCl. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, насыщенной NaHCO3, затем водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют; очищают перекристаллизацией в этилацетате и получают 177,9 г (выход 82,2%) твердого желтого вещества. Т.пл. 136,7-138,7oC.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (C=O)=1655 см-1; (C=O)=1615 см-1
ЯМР (CDCl3): d1,25-1,75 (8Н, м); 1,9 (3Н, с); 2,5 (3Н, с); 2,65 (2Н, с); 3,1 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,6 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 7,1-7,35 (2Н, м); 7,7-8,0 (2Н, м).
ЯМР (CDCl3): d1,25-1,75 (8Н, м); 1,9 (3Н, с); 2,5 (3Н, с); 2,65 (2Н, с); 3,1 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,6 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 7,1-7,35 (2Н, м); 7,7-8,0 (2Н, м).
в) Метиловый эфир 4-[[1-(N-ацетиламино)метил]циклопентил]метил] бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 177,9 г (0,651 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 290 мл метанола, 409 г (2,88 моль) эфирной вытяжки трифторида бора, 433 г (0,976 моль) тетраацетата свинца в дихлорметане. Получают 195,6 г (выход 99,0%) твердого бежевого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 99oC.
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 177,9 г (0,651 моль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 290 мл метанола, 409 г (2,88 моль) эфирной вытяжки трифторида бора, 433 г (0,976 моль) тетраацетата свинца в дихлорметане. Получают 195,6 г (выход 99,0%) твердого бежевого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 99oC.
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (C=O)=1700 см-1; (C=O)=1610 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25-1,75 (8Н, м); 1,9 (3Н, с); 2,6 (2Н, с); 3,1 (2Н, д, J= 6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,6 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 5,35 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 7,15 (4Н, с).
г) 4-[[1-(Аминометил)циклопентил]метил] бензолуксусная кислота
Смесь из 2,5 г (8,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 60 мл (110 ммоль) NaOH 1,83н. доводят до рефлюкса в течение 7 часов. После охлаждения реакционную среду промывают эфиром, после чего подкисляется до pH 6 с помощью 10н. HCl. Сформировавшийся осадок фильтруют, промывают холодной водой. Фильтрат концентрируют до объема 30 мл и оставляют на ночь при 4oC с получением нового осадка, который, в свою очередь, фильтруют и промывают водой. Собранные осадки высушивают в вакууме при 110oC и получают 1,7 г (выход 85,0) белого порошка, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 218oC (разл.).
Смесь из 2,5 г (8,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 60 мл (110 ммоль) NaOH 1,83н. доводят до рефлюкса в течение 7 часов. После охлаждения реакционную среду промывают эфиром, после чего подкисляется до pH 6 с помощью 10н. HCl. Сформировавшийся осадок фильтруют, промывают холодной водой. Фильтрат концентрируют до объема 30 мл и оставляют на ночь при 4oC с получением нового осадка, который, в свою очередь, фильтруют и промывают водой. Собранные осадки высушивают в вакууме при 110oC и получают 1,7 г (выход 85,0) белого порошка, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. 218oC (разл.).
ЯМР (CF3COOD): d1,25-2,1 (8Н, м); 2,6 (2Н, с); 3,2 (2Н, м); 3,8 (2Н, с); 7,25 (4Н, с).
д) Метиловый эфир 4-[[1-(аминометил)циклопентил]метил] бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 1а, но исходя из 9,9 г (46 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в 60 мл метанола. Получают 8,7 г (выход 82,8%) густой коричневой жидкости. Т.кип.0,5 150-200oC.
Работают согласно примеру 1а, но исходя из 9,9 г (46 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии в 60 мл метанола. Получают 8,7 г (выход 82,8%) густой коричневой жидкости. Т.кип.0,5 150-200oC.
ИК (пленка): n (NH2)=3375 см-1; (C=O)=1720 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25 (2Н, с, обменивающиеся с CF3COOD); 1,25-1,75 (8Н, м); 2,45 (2Н, с); 2,6 (2Н, с); 3,6 (2Н, с); 3,65 (3Н, с); 7,1 (4Н, с).
е) Метиловый 4-[[1-[[[(4-метилтиофенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 4 г (16 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,9 г (18,8 ммоль) триэтиламина, 3,55 г (15,9 ммоль) хлорида 4-(метилтио)бензолсульфонила (приготовленного по Burton H. et Hu P.F. J. Chem. Soc. (1948) 604-5) в 70 мл сухого дихлорметана. После перекристаллизации в смеси этилацетат-гексан получают 4,1 г ( выход 56,9%) твердого бледно-желтого вещества. Т.пл. 109-114oC.
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 4 г (16 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 1,9 г (18,8 ммоль) триэтиламина, 3,55 г (15,9 ммоль) хлорида 4-(метилтио)бензолсульфонила (приготовленного по Burton H. et Hu P.F. J. Chem. Soc. (1948) 604-5) в 70 мл сухого дихлорметана. После перекристаллизации в смеси этилацетат-гексан получают 4,1 г ( выход 56,9%) твердого бледно-желтого вещества. Т.пл. 109-114oC.
ИК (KBr): n (NH)=3280 см-1; (C=O)=1705 см-1; (SO2)=1320 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (CDCl3) d1,25-1,75 (8Н, м); 2,5 (3Н, с); 2,6 (2Н, с); 2,7 (2Н, д, J= б,75 Гц, переходящий в синглет в D2O); 3,5 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,6 (1Н, т, J=6,75 Гц, обменивающийся с D2O); 6,9-7,4 (6Н, м); 7,55-7 8 (2Н, м).
ж) 4-[[1-[[[(4-Метилтиофенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил] бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 1г, но исходя из 4,1 г (9,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,8 г КОН в таблетках, 60 мл этанола и 60 мл воды. После перекристаллизации в толуоле, потом в смеси этилацетат-гексан, получают 0,7 г (выход 17,6%) мелкого твердого белого вещества. T.пл. 138-139oC.
Работают согласно примеру 1г, но исходя из 4,1 г (9,2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,8 г КОН в таблетках, 60 мл этанола и 60 мл воды. После перекристаллизации в толуоле, потом в смеси этилацетат-гексан, получают 0,7 г (выход 17,6%) мелкого твердого белого вещества. T.пл. 138-139oC.
Элементный анализ: C22H27NO4S (М=433,59)
Рассчитано, C 60,94; H 6,28; N 3,23; S 14,79.
Рассчитано, C 60,94; H 6,28; N 3,23; S 14,79.
Получено, C 60,58; H 6,35; N 3,18; S 15,05.
ИК (KBr): n (NH)=3270 см-1; (C=O)=1715 см-1; (SO2)=1305 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,25-1,75 (8Н, м); 2,5 (3Н, с); 2,5-2,8 (4Н, м); 3,6 (2Н, с); 5,0 (1Н, т, J=6,0 Гц, обменивающийся с D2O); 6,85-7,4 (6Н, м); 7,6-7,9 (2Н, м); 9,5 (1Н, с, широкий, обменивающийся с D2O).
Пример 104. 4-[[1-[[[[5-(Диметиламино)нафталин-1-ил]сульфонил]амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота
а) Метиловый эфир 4-[[1-[[[[5-(диметиламино)нафталин-1-ил]сульфонил]амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 2,8 г (10,7 ммоль) соединения, полученного в примере 103д, 1,3 г (12,8 ммоль) триэтиламина, 2,8 г (10,5 ммоль) торгового хлорида 5-(диметиламино)нафтанлинсульфонила в 56 мл сухого дихлорметана. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси гексан-этилацетат (1:1) и последующей перекристаллизации в смеси гексан-этилацетат получают 0,9 г ( выход 19,5%) твердого желтого вещества. Т. пл. 124-126oC.
а) Метиловый эфир 4-[[1-[[[[5-(диметиламино)нафталин-1-ил]сульфонил]амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 32г, но исходя из 2,8 г (10,7 ммоль) соединения, полученного в примере 103д, 1,3 г (12,8 ммоль) триэтиламина, 2,8 г (10,5 ммоль) торгового хлорида 5-(диметиламино)нафтанлинсульфонила в 56 мл сухого дихлорметана. После очистки хроматографией на кремниевой колонке в смеси гексан-этилацетат (1:1) и последующей перекристаллизации в смеси гексан-этилацетат получают 0,9 г ( выход 19,5%) твердого желтого вещества. Т. пл. 124-126oC.
ИК (KBr): n (NH)3300 см-1; (C=O)=1705 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1115 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,05-1,6 (8Н, м); 2,5 (2Н, с); 2,6 (2Н, д, J=6,75 Гц, переходящий в синглет с CF3COOD); 2,9 (6Н, с); 3,5 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 4,65 (1Н, т, J= 6,75 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 6,75-7,75 (7Н, м); 8,1-8,7 (3Н, м).
б) 4-[[1-[[[[5-(Диметиламино)нафталин-1-ил]сульфонил]амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 1г, но исходя из 0,9 г (2,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,18 г (3,1 ммоль) КОН в таблетках, 90 мл воды и 90 мл этанола. После перекристаллизации в ацетоне получают 0,2 г ( выход 20,0%) твердого желтого вещества. Т.пл. 178-181oC.
Работают согласно примеру 1г, но исходя из 0,9 г (2,1 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 0,18 г (3,1 ммоль) КОН в таблетках, 90 мл воды и 90 мл этанола. После перекристаллизации в ацетоне получают 0,2 г ( выход 20,0%) твердого желтого вещества. Т.пл. 178-181oC.
Элементный анализ: C27H32N2O4S (М=480,621)
Рассчитано, C 67,47; H 6,71; N 5,83; S 6,67.
Рассчитано, C 67,47; H 6,71; N 5,83; S 6,67.
Получено, C 67,40; H 6,93; N 5,90; S 6,56.
ИК (KBr): n (NH)=3300 см-1; (С=O)=1680 см-1; (SO2)=1310 см-1; (SO2)=1150 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d1,1-1,55 (8Н, м); 2,3-2,7 (4Н, м); 2,8 (6Н, с); 3,4 (2Н, с); 6,9 (4H, с); 7,15-8,6 (7Н, м, из которых 1H обменивается с CF3COOD); 12,1 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD)
Пример 105. 4-[[1-[[[(4-Хлор-2-фторфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) Хлорид 4-хлор-2-фторбензолсульфонила.
Пример 105. 4-[[1-[[[(4-Хлор-2-фторфенил)сульфонил]амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
а) Хлорид 4-хлор-2-фторбензолсульфонила.
В смесь, находящуюся при -10oC, из 75 мл HCl 10н. и 22 мл уксусной кислоты прибавляют 32,5 г (223 ммоль) торгового 4-хлор-2-фторанилина, потом 16,7 г (241 ммоль) нитрита натрия, растворенного в 26 мл воды. Эту реакционную среду добавляют фракциями к раствору, находящемуся при 10oC, 220 мл уксусной кислоты, насыщенной SO2 и содержащей 5,5 г (56,3 ммоль) хлорида меди (I). Оставляют перемешивая на 1/2 часа при комнатной температуре, а затем выливают на смесь лед-вода и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают раствором, насыщенным NaHCO3, сушат на сульфате натрия и концентрируют. После дистилляции получают 44,5 г (выход 87,1%) бледно-желтой кристаллизующейся жидкости. Т.кип.0,1 81oC. Т.пл. 36-38oC.
Элементный анализ: C6H3Cl2FO2S (М=229,052)
Рассчитано, C 31,46; H 1,32; Cl 30,96; F 8,29; S 14,00.
Рассчитано, C 31,46; H 1,32; Cl 30,96; F 8,29; S 14,00.
Получено, C 31,51; H 1,09; Cl 31,12; F 8,29; S 13,88.
ИК (пленка): n (SO2)=1375 см-1; SO2)=1175 см-1.
ЯМР (CDCl3): d7,1-7,5 (2Н, м); 7,7-8,1 (1Н, м).
б) 4-[[1-[[[(4-Xлор-2-фторфенил)сульфонил] амино]метил] циклопентил]метил]бензолуксусная кислота
Смесь из 3 г (10 ммоль) соединения, полученного в примере 103в, 5,6 г (140 ммоль) NaOH в таблетках и 72 мл воды, доводят до рефлюкса в течение 4 часов. После охлаждения до 40oC прибавляют 2,3 г (10 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, затем, перемешивая, оставляют на 16 часов при комнатной температуре. Вновь прибавляют 0,46 г (2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и перемешивают еще 6 часов при комнатной температуре. Затем реакционную среду промывают эфиром и подкисляют HCl. Полученный осадок центрифугируют, промывают водой и высушивают, после чего очищают хроматографией на кремниевой колонке в этилацетате с последующей перекристаллизацией в смеси этилацетат-гексан и получают 0,8 г (выход 18,2%) твердого белого вещества. Т.пл. 151-153oC.
Смесь из 3 г (10 ммоль) соединения, полученного в примере 103в, 5,6 г (140 ммоль) NaOH в таблетках и 72 мл воды, доводят до рефлюкса в течение 4 часов. После охлаждения до 40oC прибавляют 2,3 г (10 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, затем, перемешивая, оставляют на 16 часов при комнатной температуре. Вновь прибавляют 0,46 г (2 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и перемешивают еще 6 часов при комнатной температуре. Затем реакционную среду промывают эфиром и подкисляют HCl. Полученный осадок центрифугируют, промывают водой и высушивают, после чего очищают хроматографией на кремниевой колонке в этилацетате с последующей перекристаллизацией в смеси этилацетат-гексан и получают 0,8 г (выход 18,2%) твердого белого вещества. Т.пл. 151-153oC.
Элементный анализ: C21H23ClFNO4S (М=439,929)
Рассчитано, C 57,33; H 5,27; Cl 8,06; F 4,32; N 3,18; S 7,29.
Рассчитано, C 57,33; H 5,27; Cl 8,06; F 4,32; N 3,18; S 7,29.
Получено, C 57,50; H 5,16; Cl 8,13; F 4,40; N 3,21; S 7,26.
ИК (KBr): n (NH)=3310 см-1; (C=O)=1690 см-1; (SO2)=1335 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d1,3-1,75 (8Н, м); 2,7 (2H, с); 2,8 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,6 (2Н, с); 6,6 (1% т, J=6 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,2 (4Н, с); 7,3-8,0 (3Н, м); 10,5 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 106. 4-[[1-[[[(Xинол-8-ил)сульфонил]амино]метил]циклопентил] метил]бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 105б, но исходя из 3,0 г (10 ммоль) соединения, полученного в примере 103в, 4,8 г (120 ммоль) NaOH, 2,3 г (10 ммоль) хлорида (хинол-8-ил)сульфонила в 21 мл воды. После 3 перекристаллизаций в смеси этанол-вода получают 1,1 г (выход 25,0%) мелких тонких иголок белого цвета. Т.пл.>320oC (разл. начиная с 200oC).
Работают согласно примеру 105б, но исходя из 3,0 г (10 ммоль) соединения, полученного в примере 103в, 4,8 г (120 ммоль) NaOH, 2,3 г (10 ммоль) хлорида (хинол-8-ил)сульфонила в 21 мл воды. После 3 перекристаллизаций в смеси этанол-вода получают 1,1 г (выход 25,0%) мелких тонких иголок белого цвета. Т.пл.>320oC (разл. начиная с 200oC).
Элементный анализ: C24H26N2O4S (М=438,542)
Рассчитано, C 65,73; H 5,98; N 6,39; S 7,31.
Рассчитано, C 65,73; H 5,98; N 6,39; S 7,31.
Получено, C 65,77; H 6,02; N 6,23; S 7,39.
ИК (KBr): n (NH)=3250 см-1; (C=O)=1705 см-1; (SO2)=1300 см-1; (SO2)=1130 см-1.
ЯМР (DMCO d6): d1,1-1,6 (8Н, м); 2,4-2,7 (4Н, м); 3,45 (2Н, с); 7,0 (4Н, с); 7,0 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 7,5-7,9 (2Н, м); 8,2-8,6 (3Н, м); 9,05 (1Н, м); 11,8 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD)
Пример 107. 4-[[1-[[[(4-Бромфенил)сульфонил]амино]метил] циклобутил]метил]бензолуксусная кислота
а) N-[[1-(Фенилметил)циклобутил]метил]ацетамид.
Пример 107. 4-[[1-[[[(4-Бромфенил)сульфонил]амино]метил] циклобутил]метил]бензолуксусная кислота
а) N-[[1-(Фенилметил)циклобутил]метил]ацетамид.
Работают согласно примеру 103а из 55,8 г (318 ммоль) амина, полученного в примере 27в, 26,2 г (333,8 ммоль) ацетилхлорида в 200 мл пиридина. После растирания с гексаном получают 59,4 г (выход 86,0%) твердого пастообразного вещества. Т.пл. 74-76oC.
ИК (KBr): n (NH)=3310 см-1; (C=O)=1620 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,5-2,0 (9Н, м); 2,7 (2Н, с); 3,25 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,4 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 7,2 (5Н, с).
б) N-[[1-[(4-Ацетилфенил)метил]циклобутил]метил] ацетамид.
Работают согласно примеру 103б, но исходя из 59 г (271 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 27,5 г (350 ммоль) ацетилхлорида и 108 г (813 ммоль) хлорида алюминия в 1000 мл дихлорметана. После перекристаллизации в толуоле получают 55,6 г (выход 79,4%) твердого желтого вещества. Т.пл. 106-110oC.
ИК (KBr): n (NH)3310 см-1; (C=O)=1660 см-1; (C=O)=1625 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,6-2,1 (6Н, м); 1,95 (3Н, с); 2,55 (3Н, с); 2,75 (2Н, с); 3,25 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 5,7 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 7,05-7,4 (2Н, м); 7,7-8,0 (2Н, м).
в) Метиловый эфир 4-[[1-[(N-ацетил-амино)метил]циклобутил]метил] бензолуксусной кислоты
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 55,6 г (214 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 101 мл метанола, 91,1 г (643 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора и 113,8 г (257 ммоль) тетраацетата свинца в 1090 мл дихлорметана. После дистилляции получают 18,4 г (выход 29,7%) густой кристаллизующейся желтой жидкости. Т.кип.0,4 205oC. Т.пл. 62-65oC.
Работают согласно примеру 5д, но исходя из 55,6 г (214 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, 101 мл метанола, 91,1 г (643 ммоль) эфирной вытяжки трифторида бора и 113,8 г (257 ммоль) тетраацетата свинца в 1090 мл дихлорметана. После дистилляции получают 18,4 г (выход 29,7%) густой кристаллизующейся желтой жидкости. Т.кип.0,4 205oC. Т.пл. 62-65oC.
ИК (KBr): n (NH)=3290 см-1; (C=O)=1720 см-1; (C=O)=1620 см-1.
ЯМР (CDCl3): d1,6-2,1 (9Н, м); 2,7 (2Н, с); 3,25 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,6 (2Н, с); 3,7 (3Н, с); 5,45 (1Н, м, обменивающийся с CF3COOD); 7,1 (4Н, с).
г) 4-[[1-(Аминометил)циклобутил]метил] бензолуксусная кислота
Работают согласно примеру 103 г, но исходя из 4,9 г (16,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии и 4 г (100 ммоль) NaOH в 35,5 мл воды. Получают 3,3 г (выход 84,6%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. более 255oC.
Работают согласно примеру 103 г, но исходя из 4,9 г (16,9 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии и 4 г (100 ммоль) NaOH в 35,5 мл воды. Получают 3,3 г (выход 84,6%) твердого белого вещества, используемого без дальнейшей очистки. Т.пл. более 255oC.
ЯМР (DMCO d6 + CF3COOD): d1,7-2,1 (6Н, м); 2,7-2,95 (4Н, м); 3,5 (2Н, с); 7,2 (4Н, с).
д) 4-[[1-[[[(4-Бромфенил)сульфонил]амино]метил] циклобутил]метил]бензолуксусная кислота
К смеси из 3,3 г (14 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 3,9 г (28 ммоль) карбоната калия в 400 мл воды прибавляют 3,8 г (14,9 ммоль) хлорида 4-бромбензолсульфонила. После чего реакционную среду доводят до рефлюкса в течение 1 час.
К смеси из 3,3 г (14 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 3,9 г (28 ммоль) карбоната калия в 400 мл воды прибавляют 3,8 г (14,9 ммоль) хлорида 4-бромбензолсульфонила. После чего реакционную среду доводят до рефлюкса в течение 1 час.
После охлаждения, промывания эфиром, последующего подкисления до pH 1 с помощью разбавленной HCl получают осадок, который очищают перекристаллизацией в этилацетате для получения 3,3 г (выход 52,4%) твердого белого вещества. Т.пл. 180oC-182oC.
Элементный анализ: C20H22BrNO4S (M=452,363)
Рассчитано, C 53,10; H 4,90; Br 17,66; N 3,10; S 7,09.
Рассчитано, C 53,10; H 4,90; Br 17,66; N 3,10; S 7,09.
Получено, C 53,09; H 5,01; Br 17,61; N З,11; S 7,19.
ИК (KBr): n (NH)=3240 см-1; (C=O)=1710 см-1; (SO2)=1315 см-1; (SO2)=1155 см-1.
ЯМР (ацетон d6): d1,55-2,15 (6Н, м); 2,8 (2Н, с); 2,9 (2Н, д, J=6 Гц, переходящий в синглет в CF3COOD); 3,6 (2Н, с); 6,45 (1Н, т, J=6 Гц, обменивающийся с CF3COOD); 7,2 (4Н, с); 7,8 (4Н, с); 10,9 (1Н, с, широкий, обменивающийся с CF3COOD).
Пример 108. Биологическая активность.
Соединения примеров 1-107 были протестированы на тромбоцитарную агрегацию морских свинок, а также на сокращение аорты крысы, как было описано выше. Результаты представлены в табл. 4.
В таблицах, если указано, что CI50 выше 1 мкМ, это значит, что CI50 составляет от 1 мкМ до 20 мкМ, если -CI50 выше 20 мкМ, то указанное значение ниже 100 мкМ и, следовательно, выражается неравенством:
20 мкМ <CI50 <100 мкМ.
20 мкМ <CI50 <100 мкМ.
Для иллюстрации препаративных форм фармкомпозиций ниже приведены два примера рецептур, относящихся соответственно к желатиновой капсуле и к таблетке, содержащим в качестве активного начала одно из соединений изобретения:
Капсула,
Активное начало 18
Лактоза 55
Микрокристаллическая целлюлоза 16
Стеарат магния 1
Таблетка,
Активное начало 25
Лактоза 65
Поливинилпирролидон 5
Крахмал 4
Стеарат магния 1с
Капсула,
Активное начало 18
Лактоза 55
Микрокристаллическая целлюлоза 16
Стеарат магния 1
Таблетка,
Активное начало 25
Лактоза 65
Поливинилпирролидон 5
Крахмал 4
Стеарат магния 1с
Claims (3)
1. Замещенные сульфонамиды формулы I
где R1 представляет собой фенил, который может быть замещен одним, двумя или пятью атомами галогена, трифторметилом, трифторметокси, гидроксилом, амино, циано, нитро, ацетамидо фенилом, С1 С7-алкилом, С3 С6-циклоалкилом, C1 С7-алкокси, С1 - С7-алкилтио, ацетилом, или R1 выбран из ряда нафтила, который может быть замещен диметиламином, хинолила, фурила, тиенила, который может быть замещен галогеном, или R1 C1 C7-алкил-сульфинил, С1 С7-алкилсульфонил; R2 и R3 являются различными и один из них представляет W, а другой атом водорода, С1 - С7-алкил;
W представляет собой группу:
где Z кислород, CH2, связь;
q 0, 1, 2;
A COOH, PO3H2, SO3H, COOR7,
где R7 представляет собой щелочной металл, С1 - С7-алкил или A представляет собой карбоксиэтилоксо-, 4,5-дигидро-3-оксо-2Н-пиридазин-6-ил, 4-морфолинилоксо-, диэтиламино-этоксикарбонил, ацетил, гидроксил, тетразолил;
R4, R5, R6 водород, С1 С7 алкил;
Y представляет собой -CH2-, -/CH2/2-, -/CH2/3- -/CH2/4-, -CH2-O-CH2-, или связь;
n 0 или 1,
а также их натриевые соли, сложные эфиры или амиды.
где R1 представляет собой фенил, который может быть замещен одним, двумя или пятью атомами галогена, трифторметилом, трифторметокси, гидроксилом, амино, циано, нитро, ацетамидо фенилом, С1 С7-алкилом, С3 С6-циклоалкилом, C1 С7-алкокси, С1 - С7-алкилтио, ацетилом, или R1 выбран из ряда нафтила, который может быть замещен диметиламином, хинолила, фурила, тиенила, который может быть замещен галогеном, или R1 C1 C7-алкил-сульфинил, С1 С7-алкилсульфонил; R2 и R3 являются различными и один из них представляет W, а другой атом водорода, С1 - С7-алкил;
W представляет собой группу:
где Z кислород, CH2, связь;
q 0, 1, 2;
A COOH, PO3H2, SO3H, COOR7,
где R7 представляет собой щелочной металл, С1 - С7-алкил или A представляет собой карбоксиэтилоксо-, 4,5-дигидро-3-оксо-2Н-пиридазин-6-ил, 4-морфолинилоксо-, диэтиламино-этоксикарбонил, ацетил, гидроксил, тетразолил;
R4, R5, R6 водород, С1 С7 алкил;
Y представляет собой -CH2-, -/CH2/2-, -/CH2/3- -/CH2/4-, -CH2-O-CH2-, или связь;
n 0 или 1,
а также их натриевые соли, сложные эфиры или амиды.
2. Замещенные циклические амины формулы II
где R2 и R3 являются различными и один из них является W, а другой водород, С1 С7-алкил;
W представляет собой группу
где Z является -CH2- или связью;
q 1, 2;
A является COOH, C1 C7-алкоксикарбонилом, гидроксилом, тетрагидропиранилокси;
R4, R5, R6 являются атомами водорода, С1 - С7-алкилом;
Y является группой -/CH2/2-, -CH2-O-CH2- -/CH2/3-, -CH2- или связью;
n 0 или 1
в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов по п.1.
где R2 и R3 являются различными и один из них является W, а другой водород, С1 С7-алкил;
W представляет собой группу
где Z является -CH2- или связью;
q 1, 2;
A является COOH, C1 C7-алкоксикарбонилом, гидроксилом, тетрагидропиранилокси;
R4, R5, R6 являются атомами водорода, С1 - С7-алкилом;
Y является группой -/CH2/2-, -CH2-O-CH2- -/CH2/3-, -CH2- или связью;
n 0 или 1
в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов по п.1.
3. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана А2, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые наполнители, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение общей формулы I по п.1 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9009737 | 1990-07-31 | ||
FR9009737A FR2665440B1 (fr) | 1990-07-31 | 1990-07-31 | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2096404C1 true RU2096404C1 (ru) | 1997-11-20 |
Family
ID=9399255
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU915001267A RU2096404C1 (ru) | 1990-07-31 | 1991-07-30 | Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5387709A (ru) |
EP (1) | EP0472449B1 (ru) |
JP (1) | JP3307966B2 (ru) |
AT (1) | ATE111448T1 (ru) |
AU (1) | AU648326B2 (ru) |
BR (1) | BR9103284A (ru) |
CA (1) | CA2048172C (ru) |
CS (1) | CS237691A3 (ru) |
DE (1) | DE69103991T2 (ru) |
DK (1) | DK0472449T3 (ru) |
ES (1) | ES2064060T3 (ru) |
FR (1) | FR2665440B1 (ru) |
GE (1) | GEP19971265B (ru) |
HU (1) | HU216794B (ru) |
IE (1) | IE65374B1 (ru) |
IL (1) | IL98989A (ru) |
MA (1) | MA22239A1 (ru) |
MX (1) | MX9100449A (ru) |
NO (1) | NO175428C (ru) |
NZ (1) | NZ239202A (ru) |
OA (1) | OA09512A (ru) |
PT (1) | PT98499B (ru) |
RU (1) | RU2096404C1 (ru) |
SK (1) | SK281184B6 (ru) |
TN (1) | TNSN91068A1 (ru) |
YU (1) | YU48635B (ru) |
ZA (1) | ZA915865B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003426B1 (ru) * | 2000-01-19 | 2003-04-24 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые бензолсульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2691146B1 (fr) * | 1992-05-15 | 1998-01-02 | Adir | Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US6017953A (en) * | 1993-12-28 | 2000-01-25 | Allergan Sales, Inc. | Thromboxane ligands |
WO1997030677A2 (en) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Tularik, Inc. | Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs |
US6127367A (en) * | 1996-02-29 | 2000-10-03 | Pfizer, Inc. | Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia |
US6482860B1 (en) | 1996-07-19 | 2002-11-19 | Tularik Inc. | Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs |
FR2751540B1 (fr) * | 1996-07-26 | 1998-10-16 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique antithrombotique |
GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
WO1999067258A1 (en) | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Tularik Inc. | Arylsulfonanilide phosphates |
US6153585A (en) * | 1998-07-20 | 2000-11-28 | Tularik Inc. | Arylsulfonanilide derivatives |
DK1115701T3 (da) | 1998-09-23 | 2003-06-23 | Tularik Inc | Arylsulfonanilidurinstoffer |
AU775305B2 (en) | 1999-07-29 | 2004-07-29 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound |
US20050250854A1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
US6822001B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-11-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
US20080017528A1 (en) * | 2002-04-25 | 2008-01-24 | Sud-Chemie Inc. | Scented container with moisture control capacity |
RU2006115602A (ru) * | 2003-10-08 | 2007-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы переносчиков атф-связывающих кассет |
JP4867350B2 (ja) * | 2003-12-19 | 2012-02-01 | 宇部興産株式会社 | 4−置換−4−シアノテトラヒドロピラン化合物の製法 |
JP2006213674A (ja) * | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Ube Ind Ltd | 4−ホルミルテトラヒドロピラン化合物の製法 |
FR2884820B1 (fr) * | 2005-04-25 | 2007-07-27 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10 |
WO2007008541A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
CA3121202A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
KR20220124176A (ko) | 2019-12-06 | 2022-09-13 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란 |
AU2022284886A1 (en) | 2021-06-04 | 2023-11-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3000377A1 (de) * | 1980-01-07 | 1981-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4350685A (en) * | 1981-02-06 | 1982-09-21 | Smithkline Corporation | Antiallergic imidodisulfamides |
CA1278577C (en) * | 1985-11-18 | 1991-01-02 | Tatsuo Tsuri | Bicyclic sulfonamide derivatives |
EP0312906A3 (en) * | 1987-10-23 | 1990-09-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel sulfonamide derivatives |
DE68909958D1 (de) * | 1988-01-19 | 1993-11-25 | Tanabe Seiyaku Co | Phenoxyessigsäure-Derivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung. |
DE3819052A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-07 | Basf Ag | Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung |
DE3821540A1 (de) * | 1988-06-25 | 1989-12-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel |
DE3829455A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5006542A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
-
1990
- 1990-07-31 FR FR9009737A patent/FR2665440B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-07-25 ZA ZA915865A patent/ZA915865B/xx unknown
- 1991-07-29 NO NO912932A patent/NO175428C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 MA MA22517A patent/MA22239A1/fr unknown
- 1991-07-29 AU AU81419/91A patent/AU648326B2/en not_active Ceased
- 1991-07-29 IL IL9898991A patent/IL98989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 EP EP91402122A patent/EP0472449B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 HU HU912544A patent/HU216794B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 MX MX9100449A patent/MX9100449A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 CA CA002048172A patent/CA2048172C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 SK SK2376-91A patent/SK281184B6/sk unknown
- 1991-07-30 IE IE268591A patent/IE65374B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 DK DK91402122.5T patent/DK0472449T3/da active
- 1991-07-30 PT PT98499A patent/PT98499B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 ES ES91402122T patent/ES2064060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 RU SU915001267A patent/RU2096404C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 DE DE69103991T patent/DE69103991T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 CS CS912376A patent/CS237691A3/cs unknown
- 1991-07-30 AT AT91402122T patent/ATE111448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 JP JP27900291A patent/JP3307966B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 YU YU134191A patent/YU48635B/sh unknown
- 1991-07-31 BR BR919103284A patent/BR9103284A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-07-31 TN TNTNSN91068A patent/TNSN91068A1/fr unknown
- 1991-07-31 OA OA60054A patent/OA09512A/fr unknown
- 1991-07-31 NZ NZ239202A patent/NZ239202A/en unknown
-
1993
- 1993-03-30 GE GEAP1993644A patent/GEP19971265B/en unknown
- 1993-10-12 US US08/134,731 patent/US5387709A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-17 US US08/341,101 patent/US5476846A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003426B1 (ru) * | 2000-01-19 | 2003-04-24 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые бензолсульфонамидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2096404C1 (ru) | Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002 | |
US11046644B2 (en) | Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators | |
AU2007286829B2 (en) | 4-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives | |
CA2511214C (en) | Asthma and allergic inflammation modulators | |
JP3753737B2 (ja) | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
CA2384974A1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors | |
CA2549598A1 (en) | N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof | |
CA2419722A1 (en) | Benzoic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
PL206094B1 (pl) | Pochodne 5-amidyno-2- hydroksybenzenosulfonamidu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie takiej pochodnej | |
AU2012352572B2 (en) | Benzisothiazol-3(1H)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators | |
US9550746B2 (en) | Benzofuran-2-sulfonamides derivatives as chemokine receptor modulators | |
CA2471814C (en) | Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient | |
UA46741C2 (uk) | Спосіб одержання діізопінокамфеїлхлорборану у реакційному середовищі, спосіб відновлення прохірального кетону | |
HU201005B (en) | Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
AU728562B2 (en) | Nitromethylthiobenzene derivatives as aldose reductase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040731 |