HU216794B - Eljárás helyettesített szulfonamidok előállítására - Google Patents

Eljárás helyettesített szulfonamidok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU216794B
HU216794B HU912544A HU254491A HU216794B HU 216794 B HU216794 B HU 216794B HU 912544 A HU912544 A HU 912544A HU 254491 A HU254491 A HU 254491A HU 216794 B HU216794 B HU 216794B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
compound
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
HU912544A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59373A (en
HU912544D0 (en
Inventor
Gilles Chavernac
Francois Collonges
Daniel Guerrier
Claude Lardy
Original Assignee
Lipha Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique filed Critical Lipha Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Publication of HU912544D0 publication Critical patent/HU912544D0/hu
Publication of HUT59373A publication Critical patent/HUT59373A/hu
Publication of HU216794B publication Critical patent/HU216794B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/14—Solid phase synthesis, i.e. wherein one or more library building blocks are bound to a solid support during library creation; Particular methods of cleavage from the solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általánős képletű új vegyületek ésfiziőlógiailag elfőgadható ciklődextrin-kőmplexeik előállítására, ahőla helyettesítők jelentése a következő: R1 adőtt esetben szűbsztitűáltfenilcsőpőrt, naftilcsőpőrt, kinőlilcsőpőrt, tienilcsőpőrt, fűril-vagy imidazőlilcsőpőrt; R2 és R3 különböző jelentésűek, a kettő közülaz egyik jelentése W, a másik hidrőgénatőm vagy 1–4 szénatőmősalkilcsőpőrt; W jelentése fenil-, egy –O–Ar0, –Ar1 vagy (1–4szénatőmős) alkil-Ar2 általánős képletű csőpőrt, amelyben Ar0jelentése karbőxi-(1–4 szénatőmős)-alkil-fenil-csőpőrt, Ar1 jelentésekarbőxi-(1–4 szénatőmős)-alkil-fenil-csőpőrt, és Ar2 jelentése adőttesetben szűbsztitűált fenilcsőpőrt, példáűl 4-(őxő-dihidrőpiridazinil)-fenil-, mőrfőlinil-CO-(1–4 szénatőmős)-alkil-fenil-, aminő-CO-(1–4 szénatőmős)-alkil-fenil-, tetrahid őpiridil-őxi-(1–4 szénatőmős)-alkil-fenil-, H2PO3-(1–4 szénatőmős)-alkil-fenil-vagy karbőxi-fenil-csőpőrt; R4, R5 és R6 hidrőgénatőm vagy 1–4szénatőmős alkilcsőpőrt; Y egy –(CH2)m általánős képletű csőpőrt,amelyben m=0–4, –C(CH3)2-csőpőrt, –CH2–CO–CH2– vagy –CH2–O–CH2-csőpőrt; és n 0 vagy 1. A vegyületek a trőmbőxán A2 receptőrőkantagőnistái és mint hősszú ideig ható, trőmbózis és asztma ellenigyógyszerek alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgyát új, szubsztituált szulfonamidok előállítására irányuló eljárás képezi, amelyek gyógyszerekként, többek között a tromboxán A2 által előidézett betegségek kezelésében alkalmazhatók.
Az exogén vagy a foszfolipáz A2 hatására foszfolipidekből felszabaduló arachidonsav endoperoxidokká [prosztaglandin G2 (PGG2)], majd prosztaglandin H2-vé (PGH2) alakul a ciklooxigenáz segítségével. Azután a tromboxán szintetáz katalizálja a PGH2 átalakulását tromboxán A2-vé (TXA2). Ez utóbbi igen kis koncentrációkban képes előidézni komoly biológiai rendellenességeket, így a vérlemezkék aggregációját, érszűkületet, hörgőszűkületet, része van az érfalak épségének romlásában, és ennek szerepet tulajdonítanak a keringési rendszer és a légzőrendszer bizonyos betegségeiben is. Ezek a kóros fiziológiás hatások receptorok közvetítésével mennek végbe, amelyek a tromboxán A2-vel, valamint a PGG2 és PGH2 endoperoxidázokkal kapcsolódni tudnak.
A szakirodalom által ismertetett eljárás a tromboxán A2 hatásainak gátlására a TXA2/PGH2 receptorok szelektív antagonistáinak használatából áll. A szakirodalom több terméket írt le, amelyek e szerint a mechanizmus szerint hatnak, lásd például a 4443477 és a 4861913 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást.
A 4443477 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szulfonamido-benzolkarbonsavakat ismertet, amelyek gátolják a vérlemezkék aggregációját és csökkentik a szérumlipidszintet. Ezek a vegyületek A általános képletűek, amelyben R hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; Rt alkil-, aril-, aralkilvagy aralkenilcsoport, emellett ezekben a csoportokban az arilcsoport adott esetben egy vagy több következő csoporttal szubsztituált: hidroxi-, halogén-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil-, alkoxi- vagy acil-, karboxivagy alkoxi-karbonil-csoport; n=l,2 vagy 3; és W kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú alifás csoport, amely egy kettős kötést tartalmaz, vagy telített; valamint ezeknek a vegyületeknek fiziológiásán elfogadható sói, észterei és amidjai.
A 4861913 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás biciklusos szulfonamid-származékokat ismertet, amelyek inhibitorai a tromboxán A2 által előidézett vérlemezke-aggregációinak, az érszűkületnek és hörgőszűkületnek. Ezek a vegyületek B általános képletűek, a képletben Rj hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; R2 alkilcsoport vagy arilcsoport, adott esetben aralkil- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituálva; R3 hidrogénatom vagy metilcsoport; X alkilén- vagy alkenilénlánc, amely adott esetben fluoratommal szubsztituált és a láncban oxigén- vagy kénatomot és/vagy feniléncsoportot tartalmazhat; Y alkilén- vagy alkenilénlánc, vagy oxigén- vagy kénatom; m=0 vagy 1; és n=0, 1 vagy 2.
A találmány szerinti vegyületek az I általános képletnek felelnek meg, a képletben R, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben a következő csoportok valamelyikével szubsztituált fenilcsoport:
1— 6 szénatomos alkilcsoport, -CN, -CF3, -NO2,
2- 5 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-, -szulfonil- vagy -szulfinil-csoport, -OCF3,
1-8 szénatomos alkoxi-, -OH, -NH2, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, (1-4 szénatomos)-dialkil-amino-csoport, adott esetben (1-4 szénatomos)-dialkil-amino-csoporttal helyettesített naftilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített tienílcsoport, furil- vagy imidazolilcsoport;
R2 és R3 különböző jelentésűek, a kettő közül az egyik jelentése W, a másik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
W jelentése fenil-, -O-Ar°, -Ar1 vagy Ar2-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, amelyben Árjelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenilcsoport,
Ar1 jelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenilcsoport és
Árjelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, NaOOC-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-CO-(l -4 szénatomos)-alkilfenil-, (2-5 szénatomos)-alkanoil-fenil-, (2-5 szénatomos)-alkanoil-( 1 -4 szénatomos)-alkil-fenil-, HO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, karboxi(1-4 szénatomos)-alkil-CO-fenil-, 4-(oxo-dihidropiridazinil)-fenil-, morfolinil-CO-(l -4 szénatomos)-alkil-fenil-, amino-CO-(l-4 szénatomos)alkil-fenil-, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkilamino-CO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, di(1-4 szénatomos)-alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkoxi-CO-(l -4 szénatomos)-alkil-fenil-, halogénül-4 szénatomos)-alkil-fenil-, HO-SO2(1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, tetrazolil-( 1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, NC-(l-4 szénatomos)alkil-fenil-, di-(l -4 szénatomos)-alkoxi-PO-(l -4 szénatomos)-alkil-fenil-, tetrahidropirídil-oxi(1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, H2PO3-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, fenil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-CO-( 1 -4 szénatomos)-alkil-CO-fenilvagy karboxi-fenil-csoport;
R4, R5 és R6 hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
Y egy -(CH2)m általános képletű csoport, amelyben m = 0, 1, 2, 3 vagy 4, -C(CH3)2-csoport, -CH2-CO-CH2- vagy -CH2-O-CH2-csoport; és n 0 vagy 1, ide értve e vegyületek fiziológiásán elfogadható ciklodextrinkomplexeit.
Az I általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható komplexei az I általános képletű vegyületekből vagy sóikból, és egy α-, β- vagy γ-ciklodextrinből állhatnak, mely utóbbi adott esetben szubsztituált, adott esetben hidratált, és elsősorban a β-ciklodextrin.
A leírásban szereplő egyes kifejezések értelmezése a következő:
A „halogén” kifejezés egy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
A „rövid szénláncú” kifejezés egy alkilcsoporttal kapcsolatban 1—6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalma2
HU 216 794 Β zó, egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelent, ilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil- és hexilcsoport.
A „rövid szénláncú alkoxi” kifejezés oxigénatomhoz kapcsolódó rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, ilyen például a metoxi-, etoxi-, butoxi- és hexil-oxi-csoport.
A „rövid szénláncú alkil-tio”, „rövid szénláncú alkilszulfinil” és „rövid szénláncú alkil-szulfonil” kifejezések nemoxidált kénatomhoz, monooxidált, illetve dioxidált kénatomhoz kapcsolódó rövid szénláncú alkilcsoportot jelentenek, ilyen például a metil-tio-, metilszulfmil- és metil-szulfonil-csoport.
Az „oxo-alkil-karboxi” kifejezés karbonsavfunkcióval bíró rövid szénláncú acilcsoportot jelent, ilyen például a 4-(4-oxo-butiril)-csoport.
A „transz” kifejezés a cikloalkilcsoportban lévő aszimmetrikus szénatomokat tartalmazó vegyületeknél használva azt jelenti, hogy a két szubsztituens a gyűrű síkjának két ellentétes oldalán helyezkedik el.
A „cisz” kifejezés a cikloalkilcsoportban lévő aszimmetrikus szénatomokat tartalmazó vegyületeknél használva azt jelenti, hogy a két szubsztituens a gyűrű síkjának azonos oldalán foglal helyet.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében R3 egy W csoport és R2 jelentése más, mint W. Ezek az la általános képletű vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében R2 egy W csoport, és R3 jelentése más, mint W. Ezek az lb általános képletű vegyületek.
A fenti képletekben az Rj-R^ szubsztituensek és az Y és n paraméterek az I általános képlet szerinti jelentésűek.
Az la és lb általános képletű előnyös vegyületek közül felsoroljuk a következőket: transz-4-[[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, transz-4-[[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsó, cisz-4-[[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, transz-4-[[2-[[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, transz-4-[[2-[[(fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, transz-4-[[2-[[(4-metil-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, transz-4-[[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-etil-észter, transz-4-[[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-oxi]-fenil-ecetsav, transz-4-[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklohexil]-fenil-ecetsav, transz-4-[[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklohexil]-metil]-fenil-ecetsav, transz-[ 1 -[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopropilj-fenil-ecetsav,
4-[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklobutil]-fenil-ecetsav,
4-[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentilj-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
N-[[l-[(4-acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]-metil]-4-klórbenzolszulfonamid,
4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter,
4-[[l-[[[4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[ 1 -[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsó, transz-4-[[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsó és β-ciklodextrin (1:1) komplex,
4-[[ 1 -[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsó és β-ciklodextrin (1:1) komplex,
4-[[l-[[[(4-metil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentilj-metilj-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzoesav,
4-[[l-[[[(3,4-diklór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-klór-N-[[ 1 -[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid,
4-[4-[[ 1 -[[[(4-kiór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil]-4-oxo-butánsav, 4-[[l-[[[(2-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
3- klór-N-[[ 1 -[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid,
4- acetil-N-[[ 1 -[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid, N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-4-(metil-szulfonil)-benzolszulfonamid, N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-4-(trifluor-metoxi)-benzolszulfonamid, 4-[[l-[[[(4-bróm-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4- [ [ 1 - [[[(4-j ód-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-trifluor-metil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[ 1 -[[[(4-ciano-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(2,4-diklór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[ 1 -[[[(4-trifluor-metoxi-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, 4-[[l-[[[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[ 1 -[[[(2-tienil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]metilj-fenil-ecetsav,
4[[l-[[[(5-klór-2-tienil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
HU 216 794 Β
4-[[l-[[[(4-hidroxi-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopropil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-cikloheptil]-metil]-fenil-ecetsav,
3- [[2-[4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil]-l-oxo-etil]-amino]-propionsav,
4- [[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-etil-észter, 4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-2-(dietil-amino)-etil-észter, 4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-metánszulfonsav,
4-klór-N- [ 1 -[[ [4-[( 1 H-tetrazol-5-il)-metil]-fenil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid,
4- [[ 1 - [[ [(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-metán-foszfonsav,
4-[[l-[[[(4-acetamido-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-amino-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklohexil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[4- [[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-2,3,5,6tetrahidropiran-4-il]-metil]-fenil-ecetsav, 4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-3,3-dimetil-ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav,
2- [[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
3- [[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4- [[l-[[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-bróm-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(2-fluor-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(2-naftil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-klór-2-fluor-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(8-kinolil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]metil]-fenil-ecetsav.
A találmány szerinti, az I általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásban szulfonálást végzünk a következőképpen.
A találmány szerinti egyik eljárással az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű amint egy R4-SO2-CI általános képletű aril-szulfonil- vagy heteroaril-szulfonil-kloriddal 1:0,5-1,5 előnyösen 1:0,95-1:1,05 mólarányban reagáltatunk. A reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti.
A II és I általános képletekben az R2 vagy R3 csoportok által képviselt W csoport jelentése a fenti. Az R1-R6 szubsztituensek és az Y és n paraméterek a fenti jelentésűek.
A szulfonálási reakciót bázis, így trietil-amin, piridin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy butil-lítium jelenlétében végezzük, a II általános képletű vegyületet és a bázist 1:1-1:5, elsősorban 1:1,2-1:2,2 mólarányban alkalmazva, a reakcióra inért oldószerben, így vízben, benzolban, tetrahidrofüránban, etil-éterben vagy metilén-dikloridban vagy éter/metilén-diklorid 1:1-1:30, elsősorban 1:2-1:15 térfogatarányú keverékében. A reakció-hőmérséklet -78 °C és az oldószer vagy oldószerkeverék visszafolyási hőmérséklete között, előnyösen -20 °C és az oldószer vagy oldószerkeverék visszafolyási hőmérséklete között van. A reakcióidő 2-72 óra, előnyösen 2-16 óra.
Az I általános képletű vegyületek szintéziséhez az általános eljárásban használt aminokat több művelettel olyan formájúvá alakíthatjuk, hogy a szubsztituensek a molekulában már eleve jelen legyenek, ahogy ezt a B reakcióvázlat szemlélteti. Ilyen eljárások például: a Ha általános képletű oxim redukciója, például katalitikus hidrogénezéssel, nyomás alkalmazásával, etanol/ammónia keverékében; az I általános képletű vegyületek szulfonamidkötésének a hasítása, például bázissal, így naftalin-nátriummal, 1,2-dimetoxi-etán típusú oldószerben; vagy a Ilb általános képletű nitril redukciója, például katalitikus hidrogénezéssel, nyomás alkalmazásával, metanol/ammónia keverékben vagy lítium-alumínium-hidriddel éterben, tetrahidrofüránban vagy toluolban, -30 °C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete, elsősorban 0 °C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon. Az I, II, Ha és Ilb általános képletekben az R2 és R3 csoportok által képviselt W jelentése a fenti. Az Rt-R/, szubsztituensek és az Y és n paraméterek a fenti jelentésűek.
A Ilb általános képletű nitrileket úgy állítjuk elő, hogy egy He általános képletű nitrilt egy R2-X általános képletű halogénvegyülettel alkilezünk. A reakciót a C reakcióvázlat szemlélteti, a képletekben X halogénatom. Az R2-Rfi szubsztituensek és az Y és q paraméterek a fenti jelentésűek. A reakciót bázis, így butil-lítium, lítium-diizopropilamid vagy nátriumamid jelenlétében végezzük, oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofüránban, hexametil-foszforamid vagy N,Ndimetil-imidazolidinon jelenlétében, -78 °C és az oldószer vagy oldószerkeverék visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon. A reakcióidő 4-24 óra.
Azoknál a Ilb általános képletű vegyületeknél, amelyek képletében az R2 által képviselt W csoport primer alkoholcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot meg kell védeni egy olyan csoporttal, amely az alkilezési reakció kivitelezését lehetővé teszi, például egy labilis védőcsoporttal, így egy szililcsoporttal, elsősorban trimetil-szililcsoporttal. A védőcsoportot azután eltávolítjuk savas kezeléssel vizes közegben, vagy egy fluoriddal, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofüránban, -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten. A kapott Ilb általános képletű nitril-alkoholt II általános képletű vegyületté redukáljuk, ez az amino-alkohol használható az általános szulfonálási eljárásban. A szulfonálás után olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amely primer alkoholcsoporttal rendelkezik.
Valamennyi I, la és lb általános képletű vegyületet, amely primer alkoholcsoportot tartalmaz, átalakíthatjuk karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyü4
HU 216 794 Β letté, az alkoholcsoportot oxidálva, például Jones módszerével (CrO3/H2SO4), oldószerben, így acetonban, -78 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, elsősorban -20 °C és +20 °C között. A reakcióidő 1-96 óra, előnyösen 2-16 óra.
Azoknál az I általános képletű vegyületeknél és még inkább azoknál az la általános képletű vegyületeknél, amelyek képletében R3 jelentése W, a sztereokémiailag tiszta cisz- vagy transz-izomerek úgy állíthatók elő, hogy a vegyületet egy sztereokémiailag tiszta, cisz- vagy transzaminnal vagy egy racém aminnal, a cisz- és transz-izomerek keverékével reagáltatják, majd az izomereket szelektív átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel (például nagy teljesítményű preparatív folyadékkromatográfiával, folyadékkromatográfiával, flash-kromatográfiával vagy preparatív vékonyréteg-kromatográfiával) szétválasztják. Az izomerkeverékek és a tiszta termékek nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás analízissel vizsgálhatók, ultraibolya-kimutatást használva.
Egy másik lehetőség az I általános képletű vegyületek, és még inkább az la általános képletű vegyületek a képletben R3=W és n=0 - tiszta transz-izomereinek közvetlen és kizárólagos előállítására a sztereoszelektív szintézis.
A találmány szerinti másik eljárás során egy III általános képletű aziridint egy R3-Z-X általános képletű szerves fémhalogeniddel reagáltatunk. Ekkor IV általános képletű transz-izomer termék képződik, amelynek képletében W, Rb R2, R^, R5,1^ és Y a fenti jelentésűek. A reakciót a D reakcióvázlat szemlélteti.
Ezt a reakciót oldószerben, így dietil-éterben, dibutil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezhetjük, -78 °C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti, elsősorban 0 °C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, a III általános képletű vegyületet és a halogenidet 1:0,25-1:5, előnyösen 1:1-1:4 mólarányban alkalmazva. A szerves fémvegyület képzéséhez szükséges fém előnyösen a magnézium. A reakcióidő általában 2-96 óra, elsősorban 16-48 óra.
A transz-izomerek sztereospecifikus szintézisében használt III általános képletű aziridineket a Illa általános képletű aril-szulfonamidokból vagy heterociklusos szulfonamidokból kiindulva állíthatjuk elő az Ueno Y. és munkatársai által leírt elv alapján [Chem. Pharm. Bull, 15, 1193-7. (1967)]. A Illa általános képletű szulfonamidszármazékokat brómmal, bázis, így vizes nátriumkarbonát jelenlétében a Illb általános képletű N,Ndibróm-szulfonamid-származékokkal reagáltatjuk, s ezek spontán reagálnak telítetlen vegyületekkel, így a lile általános képletű alkének moláris feleslegével, oldószerben, általában kloroformban, -30 °C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti, elsősorban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 5-72 óra, elsősorban 16-24 óra között. Az V általános képletű brómvegyületeket ezután feleslegben vett bázissal, így nátrium- vagy kálium-karbonáttal ciklizáljuk oldószerben, így metanolban, etanolban, acetonban vagy ezek vizes keverékeiben, -20 °C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen 20 °C-on, 5-48 óra, előnyösen 14-16 óra alatt. így kapjuk a III általános képletű aziridineket. A reakciókat az E reakcióvázlat szemlélteti, az Rb R2, R,, R5, R^ szubsztituensek és az Y paraméterek a Illa, lile, III és V általános képletekben a fenti jelentésűek.
Az I, la és lb általános képletű vegyületek előállításához használt köztitermékek, elsősorban azok az I, Ilb és IV általános képletnek, amelyekben az R2 és R3 által képviselt W fenilcsoport, átalakíthatok olyan I típusú vegyületekké, amelyek képletében W karboxilcsoportot tartalmaz. Friedel-Crafts-acilezéssel paraacilezett származékokat kapunk, amelyeket észterekké oxidálunk, majd elszappanosítunk, így kapjuk az I általános képletű karbonsavakat. A Friedel-Crafts-reakciót úgy végezzük, hogy a vegyületet egy savhalogeniddel, így acetilkloriddal, 3-klór-formil-propionsav-etil-észterrel vagy egy anhidriddei, így borostyánkősavanhidriddel reagáltatjuk Lewis-sav, így SnCl4, TiCl4 vagy A1C13 jelenlétében, oldószerben, így metilén-dikloridban vagy 1,2-diklór-etánban, -78 °C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete, előnyösen -30 C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon, 4-30 órán át. A reakcióhoz a Lewis-savat 1,1-11 ekvivalens, előnyösen 3,3-7 ekvivalens moláris feleslegben és a savhalogenidet vagy anhidridet 1,1-4 ekvivalens, előnyösen 1,2-2,2 ekvivalens moláris feleslegben alkalmazzuk.
Az acilezett vegyületek észterekké alakíthatók, tallium(III)-nitráttal [T1(NO3)3] vagy ólom-tetraacetáttal oxidálva, metanol és egy Lewis-sav, így perklórsav vagy bór-trifluorid-éterát jelenlétében, oldószerben, így metilén-dikloridban, benzolban, toluolban vagy közvetlenül a metanolban, -50 °C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete, elsősorban 20 °C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon, 5-40 órán át. A Lewis-savat 1,1-11 ekvivalens moláris feleslegben alkalmazzuk. A tallium-montmorillonit-komplex nitrátja is használható a tallium-nitrát helyett a fenti reakciókörülmények között és a fenti arányokban, de ekkor perklórsav nem lehet jelent.
A metil-észtereket a szokásos körülmények között szappanosítjuk el, ekvivalens mennyiségű vagy moláris feleslegű bázissal, így nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, lítium-hidroxiddal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízben vagy vizes alkoholban, így vizes metanolban vagy etanolban, adott esetben tetrahidrofurán jelenlétében, 0 °C és az oldószer vagy oldószerkeverék visszafolyási hőmérséklete, előnyösen 30 °C és az oldószer vagy oldószerkeverék visszafolyási hőmérséklete közötti hőfokon.
A találmány szerinti vegyületek a TXA2 receptorokra gyakorolt hatásuk következtében többek között kitűnő, trombózis elleni és asztma elleni hatásokkal rendelkeznek emlősöknél, elsősorban embereknél, macskáknál és kutyáknál.
A vegyületek TXA2 antagonista hatását a vérlemezkék aggregációjára és érgörcsre gyakorolt hatásukkal igazoltuk.
A) Vérlemezke-aggregáció gátlása, amelyet az U46619-cel, a TXA2 egyik stabil analógjával (9,11 -didezoxi-1 la,9a-epoxi-metanoprosztaglandin F2a) idéztünk elő.
HU 216 794 Β
A vegyületek TXA2 antagonista hatását a Bőm, G. V. R. által leírt vérlemezke-aggregációs tesztben [Natúré, 194, 927-9 (1962)] vizsgáltuk tengerimalacok vérlemezkéin. A tesztekben meghatároztuk a vegyületek azon koncentrációját, amely az U46619. által előidézett aggregációt 50%-ban gátolja (CI50). A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeket a 108. példában adjuk meg.
B) Patkányok aorta-érszűkületének gátlása, amelyet az U46619-cel idéztünk elő.
Körülbelül 300 g tömegű hím patkányokat elaltattunk, és mellkasi aortájukat gyorsan kivettük. Ebből körülbelül 1 cm-es darabot spirálra vágtunk, és 20 ml tápoldatot (Krebs-Henseleit) tartalmazó küvettába tettünk, amit 37 °C-on tartottunk, oxigénben (95% oxigén, 5% szén-dioxid). Az összhúzódásokat izotóniás feszültségmérővel regisztráltuk. 45 perc múlva szupramaximális összehúzódásokat idéztünk elő egy TXA2 analóg (U46619:142nM) hozzáadásával túlélés közepette. Csúcsértéket általában 10 perc kontaktus után értünk el, ez utóbbi nem haladta meg a 25 percet. Minden összehúzódást 30 perc szünet és számos öblítés választotta el. A vegyületeket az U46619 bevitele után 10 perccel adtuk be, és 15 percig hagytuk hatni, ennek az időtartamnak a végén mértük az inhibitorhatást. A CI50-értéket, az 50%-os gátlóhatást minden egyes kísérleti vegyületre legalább három aortán határoztuk meg. A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeket a 108. példában ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületek hipokoleszterinémiás hatással is rendelkeznek, a koleszterin bioszintézisre gyakorolt hatásuk következtében, például a HMG CoA reduktázra inhibitorhatást gyakorolva.
A találmány szerinti vegyületek hatásosak a cukorbetegséggel kapcsolatos szövődmények, így idegbántalmak, vesebántalmak, a szem ideghártyájának bántalmai és a szorbit felgyülemlése következtében fellépő szürkehályog ellen. A találmány szerinti vegyületek az aldóz-reduktázra gyakorolt inhibitorhatásuk következtében a szorbitszintézist gátolják.
A találmány szerinti vegyületek nem toxikusak. A 20. példában ismertetett vegyület patkányban meghatározott LD50-dózisa, a vegyületet intravénásán beadva, például több mint 150 mg/kg.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményekben legalább egy I általános képletű vegyület hatásos mennyisége van egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval keverve. Ezek az emlősöknél alkalmazható gyógyszerkészítmények beadhatók orálisan, intravénásán, intraartériásan, szubkután, intesztinálisan vagy aeroszol alakjában. A vegyületek bizonyos beadási módoknál hosszú hatástartammal rendelkeznek.
Az I általános képletű vegyületek a gyógyszerkészítményekben keverve vannak megfelelő kötőanyagokkal, ízanyagokkal és színezőanyagokkal, s így előállíthatunk például tablettákat liposzomális formában is, mikrokapszulákat és nanokapszulákat, bevonattal ellátott tablettákat, zselépirulákat, oldatokat, injekcióban beadható oldatokat, kúpokat, aeroszolokat vagy krémeket. Az alkalmazott kötőanyag lehet például mikrokristályos cellulóz, laktóz, polividon, nátrium-keményítő-glikolát, talkum és magnézium-sztearát. A liposzomális formákhoz, a mikro- és nanokapszulákhoz alkalmazott kötőanyagok lehetnek polialkil-ciano-akrilátok és foszfolipidek. A tabletták bevonásához használható adalékok például a hidroxi-propil-metil-cellulóz, különböző akril-polimerek, propilénglikol és titán-dioxid. Az orális beadásra szolgáló készítmények tartalmazhatnak mesterséges aromaanyagokat és édesítőszereket, így cukrot és aszpartámot.
Az injekcióoldatok készítéséhez vizet használunk, ami tartalmaz stabilizátorokat, szolubilizálószereket, így nátrium-kloridot, mannitot és szorbitot és/vagy az injekcióoldatokhoz szükséges pufferokat. A kúpok készítéséhez kötőanyagként használhatunk félszintetikus glicerideket. A krémeket többek között nemionos felületaktív anyagok hozzáadásával készítjük el. Az aeroszolkészítmények beadásához a mikronizált hatóanyagból indulunk ki, ezt keveijük egy felületaktív anyaggal, például szorbitán-trioleáttal egy vivőgázban (például CFC 11 és 12).
A találmány szerinti vegyületek intenzíven gátolják a TXA2 biológiai hatásait, a TXA2 receptorokra gyakorolt antagonista hatásuk következtében. A vegyületek használhatók számos betegség kezelésére és megelőzésére, ilyen betegségek az isémiás betegségek, így szívizominfarktus, angina pectoris és trombózis; agyérmegbetegedések, így a múló isémiás roham, migrén, agyvérzés és agyinfarktus; a perifériás érmegbetegedések és a lipidegyensúly megbomlása által okozott betegségek, így az ateroszklerózis, hajszálérgörcs, a perifériás keringés zavarai, magas vérnyomás, koraszülés (abortusz), a méhen belüli növekedés lemaradása, diabetikus vesebántalom, a szemideghártya bántalmai, menstruációs zavarok, tüdőembólia; allergiás és gyulladásos betegségek, így a tüdőasztma, bronchitis, tüdőgyulladás, a légzési szorongás szindrómája, allergiás sokk, gyomorfekély, glomerulonephritis, hydronephrosis és lupus erythematosus. A vegyületek használhatók trombuszok képződése ellen, például az extrakorporális véráramlásban, megelőzésre és kezelésre trombózisos szövődményeknél, szervátültetések műtét utáni következményeinél és a ciklosporin által okozott vesetoxicitásnál, az úgynevezett „bypass” műtéteknél, az érplasztikában, az endarterektomiánál, trombolízisnél és a heparin protaminnal végzett semlegesítésének másodlagos hatásainál.
A találmány szerinti vegyületek használhatók minden más, terápiás célra szolgáló anyaggal keverve, ilyenek a trombolitikus anyagok, például a sztreptokináz, urokináz, a plazminogénaktivátorok; a foszfodiészterázinhibitorok; a prosztaciklin stabil analógjai; a ciklooxigenáz-inhibitorok; a tromboxán-szintetáz-inhibitorok; az antikoaguláns anyagok, így a K-antivitaminok, heparinok, alacsony molekulasúlyú heparinok; továbbá a perifériás és központi értágítók; a szerotonin S2 receptorainak antagonistái; az antihisztaminok; a PAF-acéter (PAF=platelet aggregating factor) antagonistái; és a káliumközvetítés aktivátorai.
A hatóanyag napi dózisa egy vagy több alkalommal beadva 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg testtömeg.
HU 216 794 Β
Az alábbi példák a találmányt nem korlátozó módon szemléltetik. A megadott MMR-spektrumokban az alábbi rövidítéseket használjuk: s=szingulett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, m=masszív komplex; a kémiai eltolódások ppm-ben vannak megadva. A nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás analíziseket 15 cm hosszú, 0,46 cm átmérőjű Sphérisorb (5 pm), 15 cm hosszú és 0,46 cm átmérőjű oszlopon végeztük, amelynek jellegét a következő rövidítésekkel közelebbről meghatároztuk: Si=kovasavgél és ODS-2=C-18 fordított fázis („end-capped”). A kovasavgél oszlopon használt mozgó fázis hexán/etil-acetát keverék, amelynek arányát minden esetben pontosan megadjuk; az ODS-2 oszlopon metanol/víz/ecetsav 57:43:0,01 arányú keveréket használunk. Az átfolyás sebessége 1 ml/perc, és a kimutatást spektrofotometriásán, 254 nm-en végezzük. A tR retenciós időket percekben fejezzük ki. 1 bar=105 Pa.
1. példa transz-4[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]ciklopentil] -metil] -fenil-ecetsav
a) 4- [(2-Hidroxi-imino-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-etil-észter g (0,04 mól) 4-[(2-hidroxi-imino-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsavat [előállítva Terada A. és munkatársai eljárása szerint: J. Med. Chem., 27, 212-6. (1984)] 70 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót sósavgázzal telítjük, miközben a reakció-hőmérsékletet jég/só fürdővel körülbelül 10 °C-on tartjuk. A telítés után az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, és egymás után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 11,05 g (99,5%) sűrű, barna, részben kristályos olajai kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (N-OH)=3250 cm1, (C=O)=1725 cm-i.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,2 (3H, t, J=6,75 Hz),
1,6-3,2 (9H, m), 3,5 (2H, s), 4,1 (2H, q, J=6,75 Hz),
7,1 (4H, s), 9,0 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COODvel).
Úgy is eljárhatunk, hogy 5,8 g 4-[(2-hidroxi-iminociklopentil)-metil]-fenil-ecetsav, 4,1 ml 98°-os etanol és 2 csepp tömény kénsav keverékét 20 ml toluolban, Dean-Stark-feltéttel ellátott reaktorban 6 órán át viszszafolyással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és a toluolt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Az így kapott termék sárga olaj.
b) 4-[(2-Amino-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-etilészter (cisz+transz)
75,1 g (0,27 mól) 4-[(2-hidroxi-imino-ciklopentil)metil]-fenil-ecetsav-etil-észter 800 ml vízmentes etanollal készített, ammóniával telített oldatához autoklávban körülbelül 37,5 g Raney-nikkelt adunk vízben. Az elegyet körülbelül 80 bar hidrogénnyomáson, 80 °C-on órán át keveijük. A reakciókeveréket lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük és etanollal leöblítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, így 69,3 g (98,3%) narancsszínű olajat kapunk, ami kikristályosodik, és amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3300 cm1, (C=O)=1715 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,2 (3H, t, J=6,75 Hz),
1,5 (2H, m), 1,6-3,25 (10H, m, amelyekből 2H kicserélhető CF3CO2D-vel), 3,55 (2H, s), 4,1 (2H, q, J=6,75 Hz),
7,1 (4H,s).
Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a hidrogénezést alacsony nyomáson (3 bar) 25 °C-on végezzük.
c) 4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-etil-észter (cisz+transz) 2,25 g (8,6 mmol) 1. b) példa szerint előállított amin, 1,45 ml (10,3 mmol) trietil-amin és 70 ml metilén-diklorid keverékét jég/víz fürdővel 10 °C-on előkészítjük. Három perc alatt hozzácsepegtetjük 1,9 g (9 mól) 4-klór-fenil-szulfonil-klorid 5 ml éterrel készített oldatát. A reakciókeverék hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és 2 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 150 g jég/víz keverékbe öntjük, és a pH értékét 6n sósavval, keverés közben 1-re beállítjuk. A metilén-dikloridot dekantáljuk, és a keveréket 100 ml metilén-dikloriddal újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Sárga olajat kapunk, amit kovasavgél oszlopon flashkromatografálunk hexán/etil-acetát 5:1 arányú keverékével. Halványsárga, lassan kristályosodó olaj alakjában 3,35 g (89,3%) terméket kapunk.
IR-spektrum (film): v (NH)=3250 cm1, (C=Ο) = 1725 cm- 1, (SO2) =1320 cm 1, (SO2) = 1150 cm 1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,2 (3H, t, J=6,75 Hz), 1,15-1,9 (6H, m), 1,9-3,9 (4H, m), 3,6 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=6,75 Hz), 5,4 (1H, dd, J=8,25 Hz, kicserélhető D2O-ban), 7,0 (4H, m), 7,4 (2H, m), 7,8 (2H, m).
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (Si; hexán/etil-acetát 8:1): tR= 14,1 (42%), 16,0 (58%)].
d) transz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil] -metil]-fenil-ecetsav
Az 1. c) példa szerint előállított 95,25 g (0,218 mól) etil-észter 1200 ml 98°-os etanollal készített oldatához 360 ml vízben oldott 24,4 g (0,435 mól) kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet 3 órán át 40 °C-on keveijük, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist hidegen megsavanyítjuk pH= 1-re 6n sósavval. Az így képződött csapadékot etil-acetáttal felvesszük. Ezt a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 75,9 g tömör krémet kapunk, amit etilacetátból négyszer átkristályosítunk. így 11 g (12,4%) terméket kapunk fehér lemezkék alakjában, ez a transzizomer. Olvadáspontja 164-165 °C. Az anyalúg feldolgozása azonos tisztaságban további 1,2 g terméket eredményez. Az összes kitermelés 13,9%.
HU 216 794 Β
Elemi összetétel a C)0H22ClNO4S (Mt. 407,912) képletre:
számított: C 58,89, H 5,44, Cl 8,69, N 3,43, S 7,86%, talált: 58,75, 5,30, 8,74, 3,47, 7,73%.
IR-spektrum (KBr): (NH)=3260 cm ', (C=O)=1690 cm', (SO2)=1320 cm', (SO2)=1150 cm-'.
MMR-spektrum (aceton-d6): δ= 1,15—1,9 (6H, m), 1,9-2,05 (1H, m), 2,3 (1H, m, JH-Hgem= 13 Hz), 2,8 (1H, m> Jh h gém—13 Hz), 3,3 (1H, m, Jch nh~7,8 Hz), 3,6 (2H, s), 6,7 (1H, d, JNH ch=7,8 Hz, kicserélhető CF3COOD-vel), 7,01-7,1 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m),
7,55-7,65 (2H, m), 7,3-7,9 (2H, m), 10,55 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-vel).
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (ODS-2): tR=30,15 (100%). Átkristályosítás előtt tR=27,0; 30,0; ez a két egyforma intenzitású csúcs megfelel a cisz- és transz-izomereknek.
számított: C 55,88, H 4,92, Cl 8,25.
talált: 55,67, 5,02, 8,31.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm-*, (SO2) = 1315 cm-1, (SO2) = 1140 cm *.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=0,7-1,6 (6H, m),
1,6-2,4 (3H, m), 2,6-3,7 (2H, m, amelyekből 1H kicserélhető CF3COOD-vel), 3,2 (2H, s), 6,7-7,35 (4H, m), 7,6-8,1 (4H,m).
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (ODS-2): egyetlen csúcs, amelynek tR-értéke azonos az 1. d) példa szerinti termékével.
számított: C 58,89, H 5,44, talált: 58,80, 5,56,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3230 cm ', (C=O) = 1690 cm ', (SO2)= 1315 cm ', (SO2)=1150 cm'.
MMR-spektrum (aceton-dg): δ= 1,15-1,85 (6H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,8 (1H, m),
3,6 (2Η, s), 3,7 (1H, m, JCH nh = 8,7 Hz), 6,6 (1H, d, Jnh-ch=8,7 Hz, kicserélhető CF3COOD-vel), 7,0-7,1 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,85-7,95 (2H, m), 9,5-10,4 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-ben).
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (ODS-2): tR=25,2 (99,4%, cisz-izomer), 28,2 (0,6%, transz-izomer).
4. példa transz-4-[[2-[[(4-Fluor-fenil)-szulfonil]-amino]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
a) 4- [ [2- [ [(4-Fluor-fenil)-szulfonil]-amino] -ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-etil-észter (cisz+transz)
Az 1. c) példában leírtak szerint eljárva, az 1. b) példában előállított 5,9 g (22,6 mmol) 4-[(2-aminociklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-etil-észterből kiindulva, ezt és 4,6 g (23,6 mmol) 4-fluor-benzolszulfonilkloridot 3,7 ml (26,7 mmol) trietil-amin jelenlétében, metilén-diklorid/éter (8,5:1) 190 ml keverékében szo2. példa transz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsó
3,9 g (9,6 mmol) transz-4-[[2-[[(4-klór-fenil)-szul5 fonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav 50 ml desztillált vízzel készített szuszpenziójához 30 ml desztillált vízben oldott 0,38 g (9,6 mmol) nátrium-hidroxidot adunk. A keveréket vízfürdőn 50 °C-on tartjuk, amíg teljesen feloldódik, majd megszűrjük, és a szűrle10 tét néhány órára hűtőbe tesszük. Az így kapott fehér csapadékot kiszűrjük, és desztillált vízzel leöblítjük. A maradék vizet toluollal azeotróp ledesztilláljuk. A terméket desztillált vízből átkristályosítjuk, így szilárd, fehér anyagot kapunk. A kitermelés 57,0%. Olva15 dáspont: 212-214 °C.
Elemi összetétel a C20H21ClNNaO4S (Mt. 429,894) képletre:
, N 3,26, Na 5,35, S 7,46%,
3,16, 5,50, 6,99%.
3. példa cisz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]25 ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
Az 1. d) példa szerinti termék első átkristályosításának anyalúgjából indulunk ki, a transz-izomert etil-acetát/hexán keverékkel eltávolítjuk, és 1,1 g tiszta ciszizomert izolálunk. A termék fehér, szilárd anyag, olva30 dáspontja 142-145 °C.
Elemi összetétel aC20H22ClNO4S (Mt. 407,912) képletre:
Cl 8,69, N 3,43, S 7,86%,
8,90, 3,41, 7,70%.
bahőmérsékleten 16 órán át keverünk. A terméket kromatográfiásan, kovasavgél oszlopon tisztítjuk, hexán/etil-acetát 4:1 arányú keverékével. így sárga olaj alakjában 5,1 g (53,7%) terméket kapunk.
IR-spektrum (film): v (NH)=3250 cm ', (C=O)=1716cm ',(SO2)=1325 cm ', (SO2)=1150cm-'.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,3 (3H, t, J=6,75 Hz), 1,0-1,9 (6H, m), 1,9-3,5 (4H, m), 3,6 (2H, d), 4,15 (2H, q, J=6,75 Hz), 5,2 (1H, dd, J=8,25 Hz, kicserélhető CF3COOD-vel), 6,8-7,4 (4H, m), 7,5-8,0 (4H, m).
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (Si, hexán/etil-acetát 4:1): tR=6,05 (41,8%), 6,6 (58,2%).
b) transz-4-[[2-[[(4-Fluor-fenil)-szulfonil]-amino]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav Az 1. d) példa szerint eljárva 4,5 g (10,7 mmol) 4. a) példa szerint előállított etil-észter kiindulási anyagból és 1,2 g (21,4 mmol) kálium-hidroxidból etanol/víz ke55 verékben állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Hexán/etil-acetát keverékből végzett többszöri átkristályosítás után 0,3 g (7,1%) terméket kapunk szilárd, fehér anyag alakjában, olvadáspontja 145-148 °C.
Elemi összetétel a C20H22FNO4S (Mt. 391,457) kép60 letre:
HU 216 794 Β számított: C 61,37, H 5,66, talált: 61,37, 5,67,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm ', (C=O)= 1685 cm i, (S02)= 1320 cm', (SO2)=1150 cm 1.
MMR-spektrum (DMSO-d,;): δ=0,8-1,6 (6H, m),
1.6- 2,4 (3H, m), 2,4-3,7 (2H, m, amelyekből 1H kicserélhető CF3COOD-vel), 3,5 (2H, s), 6,8-7,3 (4H, m), 7,4-8,1 (5H, m, amelyekből 1H kicserélhető CF3COOD-vel).
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (ODS-2): tR= 17,1 (0,9%, cisz-izomer), 18,8 (99,1%, transz-izomer).
5. példa transz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
a) N-(2-Bróm-ciklopentil)-4-klór-benzolszulfonamid 128 g (0,67 mól) 4-klór-benzolszulfonamid és 400 g (2,5 mól) bróm keverékéhez erélyes keverés mellett, 30 perc alatt 270 ml (1,80 mól) 20%-os nátrium-karbonát-oldatot csepegtetünk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet jég/víz fürdővel 5 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és a képződött narancssárga csapadékot kiszűrjük, ezt vízzel mossuk, így szilárd sárga terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 104-108 °C [102 °C Baxter R. R. és ChattawayF. D. szerint: J. Chem. Soc. 1814-23. (1915)]. Ezt a terméket 600 ml langyos kloroformmal felveszszük, és a maradék vizet dekantáljuk. A kloroformos fázist 45 perc alatt 5 °C hőmérsékleten tartott 235 ml (2,67 mól) ciklopenténhez csepegtetjük. Az így kapott oldatot 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítva tisztítjuk. így 140,2 g (62%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 113-118 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3240 cm '.
MMR-spektrum (CDC13):5= 1,25-2,5 (6H, m),
3,7 (1H, m), 4,1 (1H, m), 5,3 (1H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-ben kicserélhető), 7,35-7,7 (2H, m),
7.7- 8,05 (2H, m).
b) 6-[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-6-azabiciklo[3.1.0]hexán Az 5. a) példa szerint előállított 140 g (0,413 mól) termék 670 ml etanollal készített szuszpenzióját melegítjük, amíg feloldódik, ekkor gyorsan 80,5 ml (0,537 mól) 20%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 9:1 arányú keveréke. így 54 g fehér, szilárd anyagot kapunk (a kitermelés 50,8%). Olvadáspontja 75-76 °C.
IR-spektrum (KBr): v (SO2)=1310 cm ', (SO2)=1150 cm'.
4,85, N 3,58, S 8,19%,
4,93, 3,57, 8,24%.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,3-2,3 (6H, m), 3,4 (2H, s), 7,3-7,6 (2H, m), 7,7-8,0 (2H, m).
c) transz-4-Klór-N-[2-[(fenil)-metil]-ciklopentil]-benzolszulfonamid
0,27 mól fenil-metil-magnézium-klorid (előállítva
6,7 g magnéziumforgácsból és 31,5 ml klór-metil-benzolból 105 ml vízmentes éterben) oldatához nitrogénatmoszférában, 0 °C-on 35,3 g (0,137 mól) 5. b) példa szerinti termék 300 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 órán át 20 °C-on keveijük. A keveréket 0 °C-ra lehűtjük, a magnézium feleslegét 210 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával elbontjuk. A reakciókeverékhez telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, ekkor fehér, szervetlen csapadék képződik, majd feloldódik, ekkor a keveréket etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Olajat kapunk, amit hexánnal eldörzsölünk, így 30,5 g (63,7%) fehér, szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 66-68 °C. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm ', (SO2) = 1320 cm-', (SO2)=21150 cm '. MMR-spektrum (CDC13): 5=0,9-2,3 (7H, m), 2,35-2,95 (2H, m), 3,2 (1H, m), 4,9 (1H, d, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-ban), 6,8-7,5 (7H, m), 7,6-7,9 (2H, m).
d) transz-N-[2-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]-4klór-benzolszulfonamid
30,5 g (87 mmol) 5. c) példa szerint előállított vegyület és 690 ml metilén-diklorid keverékéhez -(30-20) °C-on 15 g (191 mmol) acetil-kloridot adunk, majd 1 óra alatt, részletekben 46,4 g (348 mmol) vízmentes alumínium-kloridot. A narancsszínű reakciókeveréket 3,5 órán át -30 °C-on tartjuk, majd jég és tömény sósav keverékébe öntjük, és az elegyet metiléndikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Az így kapott maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 10:1, majd 2:1 arányú keveréke. így 14,8 g (43,5%) terméket kapunk barnás narancsszínű olaj alakjában.
IR-spektrum (film): v (NH)=23 250 cm1, (C=O)= 1660 cm ', (SO2)= 1320 cm', (SO2)=21 150 cm '.
MMR-spektrum (CDC13): 5=0,8-2,1 (7H, m),
2,1-2,95 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,2 (1H, m), 5,2 (1H, d, J=8,25 Hz, kicserélhető CF3COOD-vel), 6,8-8,0 (8H, m).
e) transz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter
Az 5. d) példa szerint előállított 14,8 g (38 mmol) vegyület, 18 ml metanol és 90 ml metilén-diklorid keverékéhez nitrogénáramban 0 °C-on 18,7 ml (152 mmol) bór-trifluor-éterátot csepegtetünk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd egyszerre 17,5 g (39,5 mmol) ólom-tetraacetát 105 ml ben9
HU 216 794 Β zollal készített szuszpenziójához öntjük, nitrogénatmoszférában, 10 °C-on. A narancsszínű reakciókeveréket 22 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd jégre öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Olajat kapunk, amit hexánnal eldörzsölünk. 13,2 g (82,5%) bézs színű, szilárd terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 80 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3200 cm1, (C=Ο) = 1690 cm-1, (SO2) = 1320 cm-1, (SO2)=1150 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 0,9-2,2 (7H, m),
2,3-2,9 (2H, m), 3,0-3,4 (1H, m), 3,6 (2H, s), 3,65 (3H, s), 5,0 (1H, d, J=8,25 Hz, kicserélhető CF3COOD-ben), 6,8-7,25 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, m).
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (Si, hexán/etil-acetát, 8:1): tR= 19,0 (egyetlen csúcs),
f) transz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
3,5 g (62,5 mmol), 120 ml vízben oldott káliumhidroxid-pasztilla és 13,2 g (31 mmol) 5. e) példa szerinti vegyület keverékét 300 ml etanolban 40 °C-on 2 órán át keveijük. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó vizes fázist éterrel mossuk. A vizes fázist megsavanyítva bézs csapadék válik ki, amit aktív szénnel színtelenítünk, és toluolból, majd etil-acetátból átkristályosítunk. 4,6 g (36,5%) fehér lemezeket kapunk, amelyek fizikai, spektrális és kromatográfiás jellemzői azonosak az 1. d) példa szerinti termékével.
6. példa transz-4-[[2-[[(Fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]metil]-fenil-ecetsav
a) 6-(Fenil-szulfonil)-6-azabiciklo[3.1 .Ojhexán 93 g (0,306 mól) N-(DL-transz-2-bróm-ciklopentil)benzolszulfonamid [előállítva Ueno Y. és munkatársai szerint: Chem. Pharm. Bull., 15, 1328-3 (1967)] 610 ml acetonnal és 61 ml 30%-os nátrium-hidroxidoldattal készített oldatát 2 percig visszafolyással melegítjük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 67,5 g (99,0%) sárga, tiszta olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Ennek a terméknek egy részét színtelen olaj előállítása céljából kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens hexán/etil-acetát 2:1 arányú keveréke.
Forráspontom =137-139 °C.
Elemi összetétel a CnHi3NO2S (Mt. 223,29) képletre: számított: C 59,17, H 5,87, N 6,27, S 14,36%, talált: 59,47, 5,88, 6,16, 14,37%.
IR-spektrum (film): v (SO2) 1310 cm1, (SO2)=1150 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-2,35 (6H, m), 3,4 (2H, s), 7,25-7,75 (3H, m), 7,75-8,2 (2H, m).
b) transz-N-[2-[(Fenil)-metil]-ciklopentil]-benzolszulfonamid
Az 5. c) példa szerint eljárva, a cím szerinti vegyületet 1,65 mól fenil-metil-magnézium-kloridból és a 6. a) példa szerint előállított 184,3 g (0,825 mól) vegyületből, 2250 ml vízmentes éterben állítjuk elő. 249,8 g (96,0%) fehér, szilárd terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspont: 89-91 °C. Ennek a terméknek egy részét hexán/etil-acetát keverékből kétszer átkristályosítjuk, így 96-98 °C olvadáspontú fehér, szilárd terméket kapunk.
Elemi összetétel a C18H21NO2S (Mt. 315,43) képletre: számított: C 68,54, H 6,71, N 4,44, S 10,16%, talált: 68,69, 6,74, 4,33, 10,13%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3210 cm1, (SO2)=1310cm ·, (SO2)=1140 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-2,3 (7H, m),
2,3-2,8 (2H, m), 3,1-3,5 (1H, m), 4,9 (1H, d, J=7,5 Hz, kicserélhető CF3COOD-ben), 6,85-7,35 (5H, m), 7,4-7,65 (3H, m), 7,7-8,0 (2H, m).
c) transz-N-[2-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]benzolszulfonamid
Az 5. d) példában leírtak szerint járunk el. A cím szerinti vegyületet 13,2 g (41,8 mmol) 6. b) példa szerint előállított vegyületből, 6,5 ml (91,9 mmol) acetil-kloridból és 22,3 g (167 mmol) vízmentes alumínium-kloridból 330 ml 1,2-diklór-etánban állítjuk elő, az elegyet
4,5 órán át -20 °C-on keverve. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 2:1 arányú keveréke. így 13,2 g (88,6%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 78 °C. Egy kis mintát hexán/etil-acetát keverékből átkristályosítva kissé sárgás, fehér, szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 90-92 °C.
Elemi összetétel a C20H23NO3S (Mt. 357,468) képletre: számított: C 67,20, H 6,49, N 3,92, S 8,97%, talált: 67,40, 6,34, 3,97, 9,29%.
IR-spektrum (film): v (NH)=3250 cm >, (C=O)=1660 cm1, (SO2)=1315 cm1, (SO2)=1150 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,75-1,9 (7H, m), 1,9-2,9 (2H, m), 2,5 (3H, s), 2,95-3,4 (1H, m), 5,35 (1H, d, J = 8,25 Hz, kicserélhető CF3COOD-ben),
6,7-7,25 (2H, m), 7,35-8,1 (7H, m).
d) transz-4-[[2-[[(Fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter
12,9 g (36 mmol) 6. c) példa szerin előállított vegyület, 110 ml metanol és 18 ml perklórsav (70%-os) keverékéhez részletekben 19,2 g (43,2 mmol) tallium(Ill)-nitrát-trihidrátot adunk. Az elegyet 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a képződött csapadékot kiszűrjük, és metanollal leöblítjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 2:1 arányú keveréke. így 7,4 g (53,2%) bézs színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 88-90 °C.
HU 216 794 Β
IR-spektrum (KBr): v (NH) = 3205 cm1, (C=0)=1695 cm i, (SO2) = 1320 cm i, (SO2)=1150cm i.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-2,2 (7H, m),
2,2-2,9 (2H, m), 3,0-3,4 (1H, m), 3,5 (2H, s), 3,6 (3H, s), 5,05 (1H, d, J = 7,5 Hz, kicserélhető CF3COOD-vel), 6,75-7,25 (4H, m), 7,3-7,6 (3H, m),
7.65- 7,9 (2H, m).
Azonos terméket kapunk, ha a 6. c) példa szerinti vegyületet az 5. e) példában leírt körülmények között ólom-tetraacetáttal oxidáljuk, és a terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az így kapott terméket hexán/etil-acetát keverékből átkristályosítjuk, a barna, szilárd anyag olvadáspontja 91-93 °C.
Elemi összetétel a C21H25NO4S (Mt. 387,494) képletre: számított: C 65,09, H 6,50, N 3,61, S 8,27%, talált: 65,18, 6,53, 3,58, 8,20%.
e) transz-4-[[2-[[(Fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
A cím szerinti vegyületet az 5. f) példa szerint állítjuk elő 4,6 g (11,9 mmol) 6. d) példa szerinti vegyületből és 1,3 g (23,2 mmol) kálium-hidroxidból, etanol és víz keverékében. A terméket toluolból átkristályosítjuk, így 3,4 g (77,3%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 118-120 °C.
Elemi összetétel aC2oH23N04S (Mt. 373,467) képletre: számított: C 64,32, H 6,21, N 3,75, S 8,58%, talált: 64,67, 6,18, 3,74, 8,69%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm ', (C=O)=1680 cm-i, (SO2) = 1315 cm1, (SO2)=1145 cm '.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=0,75-1,7 (7H, m),
1,7-2,3 (2H, m), 3,1-3,35 (1H, m), 3,5 (2H, s),
6.65- 7,4 (4H, m), 7,4-8,1 (6H, m, amelyekből 1H kicserélhető CF3COOD-vel), 12,2 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-vel).
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (ODS-2): tR= 17,65 (egyetlen csúcs).
7. példa transz-4-[[2-[[(4-Metil-fenil)-szulfonil]-amino] ciklopentil] -metil] -fenil-ecetsav
a) transz-4-Metil-N-[2-[(fenil)-metil]-ciklopentil]benzolszulfonamid
A vegyületet az 5. c) példa szerint állítjuk elő 0,3 mól fenil-metil-magnézium-kloridból és 35 g (0,147 mól) 6-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-6-azabiciklo[3.1.0]hexánból [előállítva Hegedűs L. S. és McKearin J. M. módszerével: J. Am. Chem. Soc., 104, 2444-51. (1982), de szilárd formában, a kitermelés 70,2%, az olvadáspont: 70 °C] 500 ml vízmentes éterben. így 40,1 g (83,0%) barna, szilárd terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 73-78 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3240 cm1, (SO2) = 1320 cm-', (SO2) = 1140 cm '. MMR-spektrum (CDC13): δ=0,75-2,85 (9H, m),
2,4 (3H, s), 3,0-3,45 (1H, m), 5,1 (1H, d, J=7,5 Hz, kicserélhető CF3COOD-ben), 6,75-7,4 (7H, m),
7,55-7,9 (2H, m).
b) transz-N-[2-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]-4metil-benzolszulfonamid
A vegyületet az 5. d) példa szerint állítjuk elő 10 g (30,3 mmol) 7. a) példa szerint előállított vegyületből,
4,7 ml (66 mmol) acetil-kloridból és 16,2 g (122 mmol) vízmentes alumínium-kloridból, 240 ml metilén-dikloridban. A reakcióelegyet -(30-20) °C-on 5 órán át keverjük. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 4:1 arányú keveréke. így 4,7 g (42,0%) olajat kapunk, ami részben kikristályosodik.
IR-spektrum (film): v (NH)=3250 cm1, (C=Ο) = 1660 cm 1, (SO2) = 1320 cm-1, (SO2)=1140 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 0=0,65-3,6 (10H, m), 2,4 (3H, s), 2,55 (3H, s), 5,3 (1H, d, J=7,5 Hz, kicserélhető CF3COOD-ban), 6,9-7,4 (4H, m), 7,55-8,05 (4H, m).
c) transz-4-[[2-[[(4-Metil-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az 5. e) példa szerint állítjuk elő, 4,7 g (12,6 mmol) 7. b) példa szerint előállított vegyületből 6 ml metanolból és 6,2 ml (50,4 mmol) bór-trifluorid-éterátból 30 ml metilén-dikloridban, majd 5,8 g (13,1 mmol) ólom-tetraacetátból 35 ml benzolban. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 4:1 arányú keveréke. így 2,7 g (54,0%) tiszta, sárga olajat kapunk. IR-spektrum (film): v (NH) = 3240 cm-1, (C = O) 1710 cm !, (SO2)= 1310 cm1, (SO2)= 1140 cm1. MMR-spektrum (CDC13): δ=0,9-3,4 (10H, m), 2,4 (3H, s), 3,6 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,8 (1H, d, J=7 Hz, kicserélhető CF3COOD-ban), 6,8-7,4 (6H, m), 7,6-7,85 (2H, m).
d) transz-4-[[2-[[(4-Metil-fenil)-szulfonil]-amino]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
A vegyületet az 5. f) példa szerint állítjuk elő 2,7 g (6,7 mmol) 7. c) példa szerint előállított vegyületből és 0,75 g (13,4 mmol) kálium-hidroxid-pasztillából, etanol és víz keverékében. A terméket toluolból átkristályosítva 0,6 g (23,1%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 134-135 °C.
Elemi összetétel a C21H25NO4S (Mt. 387,494) képletre: számított: C 65,09, H 6,50, N 3,61, S 8,27%, talált: 65,53, 6,55, 3,61, 8,17%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm >, (C=Ο) = 1690 cm 1, (SO2) = 1320 cm 1, (SO2)=1145 cm1.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=1,0-2,25 (8H, m), 2,4 (3H, s), 2,75-3,4 (2H, m), 3,5 (2H, s), 6,8-8,0 (6H, m), 8,0-8,5 (3H, m), ezekből 1H kicserélhető CF3COODban), 12,3 (1H, s), széles, kicserélhető CF3COOD-ban). Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (ODS-2): tR=33,5 (egyetlen csúcs).
8. példa transz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-etil-észter
a) transz-4-[(2-Amino-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-etil-észter
2,6 g (21 mmol) naftalin és 20 ml 1,2-dimetoxi-etán keverékéhez nitrogénáramban 0,5 g (21 mmol) nátriu11
HU 216 794 Β mot adunk. A reakcióelegyet 20 °C-on 1 órán át keverjük, majd 1 óra alatt, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2 g (5,2 mmol) transz-4-[[2-[[(fenil)-szulfoniljamino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter 20 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. Az elegyet 1 órán át 20 °C-on keveqük, 40 ml vizet csepegtetünk hozzá, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist hígított sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízmentes etanollal felvesszük, és az így kapott fehér szuszpenziót 0 °C-on sósavgázzal telítjük. A reakcióelegyet 20 °C-on 16 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel felveszszük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 0,5 g (39,3%) részben kristályos, barna olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3330 cm1, (C=O)=1710cm i.
MMR-spektrum (CDClj): δ=1,2 (3H, t, J=6,75 Hz),
1,4-3,2 (12H, m, 2H, kicserélhető D2O-val), 3,55 (2H, 2), 4,1 (2H, q, J=6,75 Hz), 7,1 (4H, s).
b) transz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-etil-észter A vegyületet az 1. c) példa szerint állítjuk elő 0,5 g (1,9 mmol) 8. a) példa szerint előállított vegyületből és 0,25 g (2,5 mmol) trietil-aminból, 20 ml metilén-dikloridban és 0,4 g (1,9 mmol) 4-klór-fenilszulfonil-kloridból 15 ml éterben. A reakcióelegyet 20 °C-on 20 órán át keverjük. 0,6 g (72,3%) sűrű olajat kapunk.
IR-spektrum (film): v (NH)=3260 cm1, (C=Ο) = 1720 cm- ', (SO2) = 1325 cm-', (SO2)=1150 cm-i.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,2 (3H, t, J=6,75 Hz),
1.2- 3,4 (10H, m), 3,55 (2H, s), 4,1 (2H, q, J=6,75 Hz), számított: C 55,68, H 4,92, talált: 55,80, 5,01,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3280 cm1, (C=0)=1690 cm i, (SO2) = 1315 cm1, (SO2)=1140 cm i.
MMR-spektrum (aceton-dg): δ= 1,1-2,35 (6H, m),
3.2- 3,8 (1H, m), 3,5 (2H, s), 4,3-4,65 (1H, m), 6,0-6,9 (3H, m, amelyekből 1H kicserélhető CF3COOD-ben), 7,0-7,25 (2H, m), 7,3-7,6 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 10,0-10,9 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-ben). Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (ODS-2): tR=24,8 (egyetlen csúcs).
10. példa transz-4-[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]ciklohexil] -fenil-ecetsav
a) transz-N-[2-(4-Acetil-fenil)-ciklohexil]-4-klórbenzoszulfonamid
4,0 g (12 mmol) transz-4-klór-N-(2-fenil-ciklohexil)benzolszulfonamid [előállítva Das P. C. és munkatársai
4,9 (1H, d, J=7,5 Hz, kicserélhető D2O-ban), 6,8-7,25 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,6-7,85 (2H, m).
9. példa
4-[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentiloxij -fenil-ecetsav
a) 4-[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentiloxij-fenil-ecetsav-etil-észter
2,5 g (15 mmol) 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észter, 4 g (30 mmol) kálium-karbonát és 30 ml dimetilformamid keverékét 80 °C-ra melegítjük. A keverékhez az 5. a) példa szerint előállított 5 g (14,8 mmol) N-(2bróm-ciklopentil)-4-klór-benzolszulfonamid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 5 órán át 80 °C-on keveqük, majd lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és etil-acetáttal leöblítjük. A szűrletet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát (1:1). így 6,2 g (99,5%) sárga folyadékot kapunk.
IR-spektrum (film): v (NH) = 3250 cm ', (C=O)=1710 cm i, (SO2)=1320 cm ', (SO2)=1150cm >.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,0-2,35 (6H, m),
2,75-3,4 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,5-4,9 (1H, m), 5,2-5,7 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-vel),
6,5-7,6 (6H, m), 7,6-7,95 (2H, m).
b) 4-[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentiloxij-fenil-ecetsav
A vegyületet az 1. d) példa szerint állítjuk elő 6,2 g (14,6 mmol) 9. a) példa szerint előállított vegyületből 60 ml etanolban és 1,6 g (28,6 mmol) kálium-hidroxidból 15 ml vízben. A terméket toluolból átkristályosítjuk, így 1,6 g (27,1%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 136-139 °C.
Elemi összetétel a C19H20ClNO5S (Mt. 409,884) képletre:
8,65, N 3,42, S 7,82%,
8,95, 3,37, 7,94%.
eljárásával: Indián J. Chem., 12, 1139-40. (1974)], 80 ml vízmentes metilén-diklorid és 2,4 g (31 mmol) acetil-klorid 0 °C-on tartott keverékéhez részletekben 5,3 g (40 mmol) alumínium-kloridot adunk. A reakciókeveréket 4 órán át 0 °C-on tartjuk, majd jég/sósav keverékre öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens hexán/etilacetát 4:1 arányú keveréke. így 2 g (42,5%) színtelen olajat kapunk.
IR-spektrum (film): v (NH)=3260 cm1, (C=O)=1665 cm ', (SO2)=1315 cm-', (SO2)=1150 cm i.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,7-2,45 (8H, m), 2,6 (3H, s), 2,75-3,75 (2H, m), 4,8 (1H, d, J=7,5 Hz, kicserélhető CF3COOD-ben), 6,8-7,1 (2H, m), 7,1-7,4 (4H, m), 7,5-7,8 (2H, m).
HU 216 794 Β
b) transz-4-[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklohexil]-fenil-ecetsav-metil-észter
4,7 g (12 mmol) transz-N-[2-(4-acetil-fenil)-ciklohexil]-4-klór-benzolszulfonamid és 40 ml metanol keverékéhez szobahőmérsékleten 6,1 ml (100 mmol) 70%-os perklórsavat csepegtetünk, majd részletekben
6,4 g (14,4 mmol) tallium(III)-nitrátot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A képződött fehér csapadékot kiszűrjük és metanollal mossuk, a szűrletet vízbe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 4 g (79,0%) színtelen olajat kapunk. Az olajat éterrel eldörzsöljük, így kikristályosodik, fehér kristályokat kapunk. Az olvadáspont: 107-110 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm1, (C=O)=1705 cm1, (SO2)=1315 cm1, (SO2)=1150 cm '.
számított: C 58,89, H 5,44, talált: 59,12, 5,35,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3170 cm ', (C=Ο) = 1700 cm ', (SO2) = 1300 cm >, (SO2)=1140 cm-i.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=0,8-2,3 (9H, m),
2,75-3,4 (1H, m), 3,45 (2H, s), 6,9 (4H, s), 7,3 (4H, s),
7,6 (1H, d, J=8,25 Hz, kicserélhető CF3COOD-val),
12,15 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val).
11. példa transz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]ciklohexil]-metil]-fenil-ecetsav
a) 4-[(2-Hidroxi-imino-ciklohexil)-metil]-fenil]-ecetsav-etil-észter
A vegyületet az 1. a) példa szerint állítjuk elő 16,4 g (62,7 mmol) 4-[(2-hidroxi-imino-ciklohexil)-metil]-fenil-ecetsavból [előállítva Terada A. és munkatársai eljárása szerint: J. Med. Chem., 27,212-216. (1984)] 320 ml etanolban. A kitermelés 90,6%.
IR-spektrum (film): v (N-OH)=3220 cm1, (C=O)=1715cm<.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 1,1-3,4 (12H, m, melyek közül 1H kicserélhető CF3COOD-val), 3,6 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7,l Hz),
7,1 (4H, m).
b) 4-[(2-Amino-ciklohexil)-metil]-fenil-ecetsav-etilészter (cisz+transz)
A vegyületet az 1. b) példa szerint eljárva állítjuk elő
15,5 g (56,7 mmol) 4-[(2-hidroxi-imino-ciklohexil)-metil]-fenil-ecetsav-etil-észterből, ammóniával telített etanolban. A reakciókeverék feldolgozása után 6,1 g (39,1%) sárgászöld olajat izolálunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
számított: C 59,78, H 5,73, talált: 59,71, 5,56,
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,0-3,4 (10H, m),
3,55 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,15-4,5 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 6,6-7,15 (4H, m), 7,2 (4H, s).
c) Transz-4-[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklohexil]-fenil-ecetsav
1,8 g (4,3 mmol) transz-4-[2-[[(4-klór-fenil)szulfonil]-amino]-ciklohexil]-fenil-ecetsav-metil-észt er, 18 ml etanol, 18 ml víz és 0,5 g (8,5 mmol) káliumhidroxid-pasztilla keverékét 4 órán át, keverés közben 40 °C-on tartjuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, éterrel mossuk és hidegen megsavanyítjuk 5 ml tömény sósavval. A képződött csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és szárítószekrényben, 50 °C-on éjszakán át szárítjuk. A terméket hexán/etil-acetát keverékből kétszer átkristályosítva tisztítjuk, így 0,8 g (47,0%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 147-149°C.
Elemi összetétel a C20H22ClNO4S (Mt. 407,91) képletre:
8,69, N 3,43, S 7,86%,
8,86, 3,36, 8,20%.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3360 cm1, (C=O)=1720 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 0,75-2,1 (11H, m, ezek közül 2H kicserélhető D2Oval), 2,1-2,75 (2H, m), 2,8-3,4 (1H, m), 3,6 (2H, s),
4,15 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,1 (4H, s).
c) 4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklohexil]metil]-fenil-ecetsav-etil-észter (cisz+transz)
A vegyületet az 1. c) példa szerint állítjuk elő 6,1 g (22 mmol) 4-[(2-amino-ciklohexil)-metil]-fenil-ecetsav-etil-észterből és 2,7 g (26,5 mmol) trietil-aminból 150 ml metilén-dikloridban és 4,6 g (22 mmol) 4-klórfenil-szulfonil-kloridból 50 ml éterben. Kvantitatív kitermeléssel színtelen olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (NH)=3280 cm1, (C=O)=1710 cm-1, (SO2)=1320 cm1, (SO2)=1150 cm L
MMR-spektrum (CDC13): δ =1,25 (3H, t, J=6,75 Hz), 0,6-2,75 (11H, m), 2,75-3,3 (1H, m), 3,55 (2H, s), 4,1 (2H, q, J=6,75 Hz), 4,5-5,3 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val) 6,8-7,25 (4H, m), 7,4 (2H, m),
7,8 (2H, m).
d) transz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklohexil]-metil]-fenil-ecetsav
A vegyületet az 1. d) példa szerint állítjuk elő 9,9 g (22 mmol) 4-[[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]ciklohexil]-metil]-fenil-ecetsav-etil-észterből és 2,5 g (44 mmol) kálium-hidroxid-pasztillából, 212 ml etanol/víz keverékben (1:1). A terméket izopropanolból ötször átkristályosítva 0,9 g (9,7%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 166-168 °C. Elemi összetétel a C21H24C1NO4S (Mt. 421,94) képletre:
8,40, N 3,32, S 7,60%,
8,07, 3,31, 7,31%.
HU 216 794 Β
IR-spektrum (KBr): V (NH) = 3270 cm (C=O)=1690cm ‘,(SO2)=1310cm >, (SO2)=1140 cm1.
MMR-spektrum (DMSO-dg): δ=0,65-2,2 (10H, m),
2,6-3,4 (3H, m, ezek közül 1H kicserélhető CF3COODval), 3,5 (2H, s), 6,8-7,3 (4H, m), 7,5-8,0 (4H, m), 12,0 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (ODS-2): tR= 15,6.
Átkristályosítás előtt tR= 12,7 és 15,6, ez a két, azonos intenzitású csúcs megfelel a cisz- és transz-izomereknek.
12. példa
4-[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino]-metil] ciklopropil]-fenil-ecetsav
a) 1 -(4-Acetil-fenil)-ciklopropil-karbonitril g (31,4 mmol) 4-acetil-fenil-acetonitril [előállítva Rorig K. eljárása szerint: J. Am. Chem. Soc., 75, 5381-3. (1953)] 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát szobahőmérsékleten 3,4 g (körülbelül 78,5 mmol) nátrium-hidrid (55-60%-os, ásványolajban) 60 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához csepegtetjük nitrogénáramban. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd 10 ml dimetil-szulfoxidban oldott 8,85 g (47,1 mmol) 1,2-dibróm-etánt csepegtetünk hozzá, miközben a belső hőméisékletet jeges vízfürdővel 50 °C-on tartjuk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 300 ml jég/víz keverékbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket etil-acetát/hexán keverékből átkristályosítva tisztítjuk, így 3,7 g (64,0%) lilásszürke, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 74 °C.
IR-spektrum (KBr): v (C=N)=2210 cm-i, (C=O)=1660 cm i.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,3-1,65 (2H, m),
1.75- 2,0 (2H, m), 2,6 (3H, s), 7,15-7,5 (2H, m),
7.75- 8,1 (2H,m).
b) 4-( 1 -Ciano-ciklopropil)-fenil-ecetsav-metil-észter
3,7 g (20 mmol) 12. a) példa szerinti termék, 6,5 ml (160 mmol) metanol és 35 ml metilén-diklorid keverékéhez nitrogénáramban, szobahőmérsékleten 9,8 ml (80 mmol) bór-trifluorid-éterátot, majd 9,75 g (22 mmol) ólom-tetraacetátot csepegtetünk 55 ml benzolban szuszpendálva. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 150 ml jég/víz keverékbe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,85 g (89,5%) narancsszínű, tiszta olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
IR-spektrum (film): v (C=N)=-2010 cm1, (C=O)=1725cm i.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,2-1,55 (2H, m),
1,55-1,9 (2H, m), 3,6 (2H, s), 3,65 (3H, s), 7,2 (4H, s).
számított: C 56,92, H 4,78, talált: 56,64, 4,73,
c) 4-[l-(Amino-metil)-ciklopropil]-fenil-ecetsav-metil-észter
2,75 g (12,8 mmol) 12. b) példa szerinti vegyület,
8.4 ml folyékony ammónia, 80 ml metanol és 1 g, metanollal mosott Raney-nikkel keverékét körülbelül 90 bar hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten keverjük,
1.5 óra múlva a hidrogénfelvétel megszűnik. A katalizátort kiszűrjük és leöblítjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,8 g sárgászöld olajat kapunk kvantitatív kitermeléssel, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3300 cm1, (C=O)=1740 cm i.
MMR-spektrum (CDC13): 5=0,5-1,4 (4H, m), 1,5 (2H, s, kicserélhetők CF3COOD-ban), 1,9 (2H, s),
3.5 (2H, s), 3,6 (3H, s), 6,9-7,55 (4H, m).
d) 4-[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopropilj-fenil-ecetsav-metil-észter
Az 1. c) példa szerint állítjuk elő a vegyületet 2,9 g (13,2 mmol) 12. c) példa szerinti vegyületből és 2,2 ml (15,8 mmol) trietil-aminból 70 ml metilén-dikloridban és 2,8 g (13,2 mmol) 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból
7.5 ml éterben. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A terméket kovasavgél oszlopon flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluens hexán/etilacetát 4:1 és 3:1 arányú keveréke, majd a terméket hexán/etil-acetát keverékből átkristályosítjuk, így 1,6 g (30,8%) bézs színű, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 88-89,5 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3280 cm1, (C=Ο)=1720 cm-1, (SO2)=1330 cm 1, (SO2) = 1150 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=0,8 (4H, s), 3,1 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,7 (1H, t, J = 6 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,05 (4H, s), 7,2-7,75 (4H, m).
e) 4- [ 1 -[ [[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopropilj-fenil-ecetsav
1,6 g (4 mmol) 12. d) példa szerint előállított vegyület, 20 ml metanol, 0,5 g (8,9 mól) kálium-hidroxidpasztilla és 6,7 ml víz keverékét 40 °C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml vízzel felvesszük, etil-acetáttal mossuk és 5n sósavval megsavanyítjuk. Bézs színű csapadékot kapunk, amit etil-acetáttal extrahálunk. A szerves oldatot vízzel mossuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az így kapott vizes fázist 5n sósavval megsavanyítjuk, így tört fehér csapadékot kapunk, amit kiszűrünk, vízzel mosunk és 50 °C-on éjszakán át szárítunk. A terméket hexán/etil-acetát keverékből kétszer átkristályosítjuk, így 0,55 g (36,7%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 132-133 °C.
Elemi összetétel a C18H18C1NO4S (Mt. 379,858) képletre :
9,33, N 3,69, S 8,44%, 9,45, 3,55, 8,37%.
HU 216 794 Β
IR-spektrum (KBr): v (NH) = 3250 cm1, (C=0)=1680 cm (SO2)= 1305 cm1, (SO2)=1150cm -i.
MMR-spektrum (aceton-d6): δ=0,6-1,0 (4H, m),
3.15 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul),
3,6 (2H, s), 6,6 (1H, t, J=6 Hz, CF3COOD-val kicserélhető), 7,2 (4H, s), 7,4-7,6 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, m),
10,2-10,9 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
13. példa
4-[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] ciklobutil] -fenil-ecetsav
a) [(1 -Fenil-ciklobutil)-metil]-amin
Kereskedelmi lítium-alumínium-hidrid toluol/tetrahidrofurán keverékkel készített 13%-os szuszpenzióját (0,595 mól, 175 ml) nitrogénben 270 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk és 0 °C-on tartjuk, majd 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 90 g (0,572 mól) (1-fenil-ciklobutil)karbonitril és 800 ml tetrahidrofürán keverékét. Az adagolás befejezése után az elegy hőmérsékletét lassan hagyjuk emelkedni, majd 1 órán át visszafolyással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 5 °C-ra lehűtjük, elővigyázatosan 150 ml vizet adunk hozzá, majd 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot és még 560 ml vizet. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist n sósavoldattal extraháljuk. Ezt a vizes fázist 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így vöröses folyadékot kapunk, amit desztillációval tisztítunk. 68,65 g (81,3%) színtelen folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.6)=84-92 °C. IR-spektrum (film): v (NH2)=335O cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,9 (2H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 1,65-2,5 (6H, m), 2,9 (2H, s), 6,8-7,7 (5H, m).
b) 4-Klór-N-[[ 1 -(fenil)-ciklobutil]-metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet az 1. c) példa szerint állítjuk elő a 13. a) példa szerinti 75 g (465 mmol) 1-fenil-ciklobutánmetánamidból és 77,8 m (558 mmol) trietil-aminból, 2600 ml metilén-dikloridban és 98,2 g (465 mmol) 4klór-fenil-szulfonil-kloridból 260 ml éterben. A reakcióelegyet 62 órán át keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk, így 154,4 g (98,8%) tömör krémet kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 107-108 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm1, (SO2) = 1325 cm-1, (SO2)= 1165 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,75-2,5 (6H, m), 3,2 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul),
4.15 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val),
6,65-7,7 (9H, m).
számított: C 57,94, H 5,12, talált: 57,94, 5,31,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1, (C=O)= 1680 cm-1, (SO2)= 1330 cm1, (SO2)=1660 cm h
c) N-[[ 1 -(4-Acetil-fenil)-ciklobutil]-metil]-4-klór-benzolszulfonamid g (268 mmol) 13. b) példa szerint előállított vegyület és 52,6 ml (697 mmol) acetil-klorid keverékéhez 1300 ml metilén-dikloridban nitrogénatmoszférában, 5 perc alatt 188 g (1407 mmol) alumínium-kloridot adunk részletekben, miközben a hőmérsékletet -5 °Con tartjuk. Az elegyet 4 órán át 5 °C-on, majd 2 órán át 20 °C-on keverjük. A reakciókeveréket 250 ml tömény sósav és 1,5 kg jég keverékébe öntjük, 2 χ 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk, így 32,3 g (31,9%) bézs színű tűket kapunk.
Olvadáspont: 142-143 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3140 cm1, (C=O)=1655 cm1, (SO2)=1330 cm1, (SO2)=1155 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,5-2,65 (6H, m), 2,5 (3H, s), 3,2 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 4,55 (1H, t, J=6,75 Hz, CF3COOD-val kicserélhető), 6,8-7,85 (8H, m).
d) 4-[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklobutilj-fenil-ecetsav-metil-észter
Az 5. e) példa szerint járunk el, a vegyületet 5 g (13,2 mmol) 13. c) példa szerinti vegyületből és 5 ml metanolból 25 ml metilén-dikloridban és 6,5 ml bórtrifluorid-éterátból és 6,2 g ólom-tetraacetátból 35 ml benzolban állítjuk elő. 4,05 g (75,0%) terméket kapunk, ami hexán/etil-acetát keverékéből átkristályosítva tört fehér, szilárd anyag, olvadáspontja 88-90 °C. IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1, (C=Ο) = 1720 cm-1, (SO2) = 1325 cm-1, (SO2)=1160 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,75-2,6 (6H, m), 3,2 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COD-val szinguletté alakul),
3,6 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,2 (1H, t, J=6,75 Hz, CF3COOD-val kicserélhető), 6,8-7,05 (2H, m), 7,05-7,25 (2H, m), 7,25-7,5 (2H, m), 7,5-7,8 (2H, m).
e) 4-[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklobutilj-fenil-ecetsav
A vegyületet a 12. e) példa szerint állítjuk elő 4 g (9,8 mmol) 13. d) példa szerint előállított észterből, 50 ml etanolból, 1,1 g (19,6 mmol) kálium-hidroxidból és 16,5 ml vízből. A reakciókeveréket extraháljuk, a terméket kovasavgél oszlopon flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid/metanol 95:5 arányú keveréke. A terméket ezután etil-acetát/ciklohexán keverékéből átkristályosítjuk, így 1,2 g (31,1%) szilárd, fehér anyagot kapunk, olvadáspontja 138-139 °C.
Elemi összetétel a C[9H20ClNO4S (Mt. 393,88) képletre:
9,00, N 3,56, S 8,14%,
9,05, 3,62, 8,17%.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,6-2,7 (6H, m), 3,2 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul),
3,6 (2H, s), 4,3 (1H, t, J = 6,75 Hz, kicserélhető
HU 216 794 Β
CF3COOD-val), 6,8-7,1 (2H, m), 7,1-7,3 (2H, m),
7,3-7,5 (2H, m), 7,5-7,75 (2H, m), 9,3-10,15 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
14. példa
4-[T[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] ciklopentil]-fenil-ecetsav
a) 4-Klór-N-[[l-(fenil)-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet az 1. c) példa szerint állítjuk elő 40,2 g (229 mmol) ((l-fenil-ciklopentil)-metil)-aminból és 38,3 ml (275 mmol) trietil-aminból, 1300 ml metilén-dikloridban és 49,3 g (233 mmol) 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból 130 ml éterben, inért atmoszférában. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 9:1 arányú keveréke. 74 g (92,3%) tömör krémet kapunk tűk alakjában. Az olvadáspont: 88-91 °C. IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm ', (SO2) = 1340 cm-', (SO2) = 1170 cm-'.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,5-2,4 (8H, m), 3,0 (2H, d, J=6,4 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul),
4,2 (1H, t, J=6,4 Hz, kicserélhető CF3COOD-val),
6,7-8,0 (9H, m).
b) N-[[l-(4-Acetil-fenil)-ciklopentil]-metil]-4-klór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 13. c) példa szerint eljárva 30 g (85,7 mmol) 14. a) példa szerint előállított vegyületből és
16,8 ml (222,8 mmol) acetil-kloridból 500 ml metilén-dikloridban és 60 g (450 mmol) alumínium-kloridból állítjuk elő inért atmoszférában. A terméket kovasavgél oszlopon flash-kromatográfiával tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 3:1-1:4 arányú keveréke. így 12,9 g (38,4%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 135-136,5 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3190 cm ', (C=O)=1655 cm', (SO2)=1330 cm', (SO2)= 1150 cm-1
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,5-2,25 (8H, m), 2,55 (3H, s), 3,0 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 4,4 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9-8,35 (8H, m).
számított: C 58,89, H 5,44, talált: 58,45, 5,58,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3280 cm', (C=O)=1695 cm ', (SO2)=1320 cm', (SO2)=1150 cm-'.
MMR-spektrum (aceton-d6): 5=1,3-2,25 (8H, m), 3,05 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,5 (2H, s), 6,1 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,15 (4H, s), 7,3-7,9 (4H, m).
75. példa
4-[[l -[[[(Fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil] metil] -fenil-ecetsav
a) [[1 -(Fenil-metil)-ciklopentil]-metil]-amin
68,8 g (1,81 mól) lítium-alumínium-hidrid 1350 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 1,5 óra alatt, a reakciókeverék
c) 4-Klór-N-[[ 1 -[4-[2-(morfolin-4-il)-2-tioxo-etil]-fenil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
A 14. b) példa szerint előállított 7 g (17,9 mmol) vegyület, 1 g (31,2 mmol) kén és 15 ml morfolin keverékét 16 órán át visszafolyással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 100 g jégre öntjük, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2 χ 50 ml n sósavoldattal mossuk, majd nátrium-kloriddal telített vízzel, amíg semleges lesz, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot kovasavgél oszlopon flash-kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát 2:1 arányú keverékében, majd a terméket hexán/etil-acetát keverékéből átkristályosítjuk, így 2,95 g (33,5%) bézs színű, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 124-125 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm', (SO2)=1335 cm ', (SO2)= 1160 cm'.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,3-2,1 (8H, m),
2,95 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,3-4,5 (9H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 4,3 (2H, s), 6,85-7,85 (8H, m).
d) 4-[ 1 -[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-fenil-ecetsav
2,9 g (5,9 mmol) 14. c) példa szerint előállított vegyület, 1,5 g (37,5 mmol) nátrium-hidroxid-pasztilla és 37,5 ml víz keverékét 15 órán át visszafolyással forraljuk. A reakciókeveréket körülbelül 65 ml jég/víz keverékkel hígítva lehűtjük, 5 n sósavval 1 pH-értékre megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és 3 χ 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, amíg semleges lesz, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgél oszlopon flash-kromatográfiával tisztítjuk metilén-diklorid/metanol 97:3 arányú keverékével. A termékhez aktív szenet adva, azt ciklohexánból átkristályosítjuk, így 0,5 g (20,8%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 145-146,5 °C.
Elemi összetétel a C20H22ClNO4S (Mt. 407,912) képletre :
8,69, N 3,43, S 7,86%,
8,84, 3,41, 8,07%.
hőmérsékletét 10-20 °C-on tartva, 279,9 (1,51 mól) [ 1 -(fenil-metil)-ciklopentil]-karbonitrilt [előállítva Campaigne E. és Forsh R. A. eljárása szerint: J. Org. Chem., 43, 1044-50. (1978)] csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, és a feleslegben lévő hidridet 344 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és megszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk és desztilláljuk. így 273,9 g (95,8%) színtelen folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.2)=122 °C.
Elemi összetétel a Ci3H19N (Mt. 189,3) képletre: számított: C 82,48, H 10,12, N 7,40%, talált: 82,23, 9,98, 7,39%.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3370 cm'.
HU 216 794 Β
MMR-spektrum (CC14): δ=0,75 (2H, s, széles, kicserélhetek D2O-ben), 1,0-2,0 (8H, m), 2,4 (2H, s), 2,6 (2H, s), 7,05 (5H, s).
b) N-[[ 1 -(Fenil-metil)-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
Az 1. c) példa szerint járunk el, a vegyületet 17,9 g (94,5 mmol) 15. a) példa szerinti aminból és 11,5 g (113 mmol) trietil-aminból 360 ml metilén-dikloridban és 16,7 g (94,5 mmol) fenil-szulfonil-kloridból 50 ml éterben állítjuk elő. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük és extraháljuk. A kapott maradékot hexánnal eldörzsöljük, így 28,7 g (92,2%) szilárd, fehér terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 105-106 °C. IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm1, (SO2) = 1315 cm 1, (SO2) = 1150 cím1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-2,0 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 5,1 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,7-7,3 (5H, m), 7,3-7,7 (3H, m),
7,7-8,0 (2H, m).
c) N-[[l-[(Acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
28,7 g (87,1 mmol) 15. b) példa szerint előállított vegyület 500 ml metilén-dikloriddal készített oldatát -(20-10) °C-on tartjuk. Ehhez az oldathoz 15 g (191 mmol) acetil-kloridot, majd részletekben 46,4 g (348 mmol) alumínium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd jég/víz/sósav körülbelül 1,5 liter keverékébe öntjük. Az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot hexánnal eldörzsölve 28,6 g (88,3%) fehér, szilárd anyagot izolálunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 88-89 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1, (C=O) = 1660 cm 1, (SO2) = 1310 cm 1, (SO2)= 1145 cm ·.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-2,0 (8H, m), 2,45-2,9 (7H, m), 4,55-5,2 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val),
6,75-8,0 (9H,m).
d) 4-[[l-[[[(Fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]metilj-fenil-ecetsav-metil-észter
A vegyületet az 5. e) példa szerint állítjuk elő,
28,6 g (76,9 mmol) 15. c) példa szerint előállított vegyületből, 35 ml metanolból és 43,6 g (308 mmol) bórtrifluorid-éterátból 175 ml metilén-dikloridban és
35,8 g (80,7 mmol) ólom-tetraacetátból 205 ml benzolban. A terméket hexán/etil-acetát keverékéből háromszor átkristályosítjuk, így 6,3 g (20,4%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 129-130 °C. IR-spektrum (KBr): v (NH)=3240 cm-1, (C=Ο) = 1700 cím1, (SO2) = 1340 cm 1, (SO2)=1150 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,8-2,1 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 3,65 (3H, s), 4,9 (1H, t, J=6,75 Hz, CF3COOD-val kicserélhető), 6,7-8,0 (9H, m).
e) 4-[[l-[[[(Fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]metilj-fenil-ecetsav
A vegyületet az 5. f) példa szerint állítjuk elő 6,3 g (15,7 mmol) 15. d) példa szerint előállított észterből, 1,8 g (31,4 mmol) kálium-hidroxid-pasztillából, 63 ml etanolból és 63 ml vízből. A terméket hexán/etil-acetát keverékéből kétszer átkristályosítjuk, így 4,2 g (65,7%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 154-156 °C. Elemi összetétel a C21H25NO4S (Mt. 387,494) képletre: számított: C 65,09, H 6,50, N 3,61, S 8,27%, talált: 64,92, 6,57, 3,62, 8,05%.
IR-spektrum (film): v (NH)=3260 cm1, (C=O)=1690cm ', (SO2)=1315 cm1, (SO2)= 1155 cím *.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=0,8-1,75 (8H, m),
2,4-2,85 (5H, m, ezek közül 1H kicserélhető CF3COOD-val), 3,45 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,4-8,0 (5H, m), 12,1 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val).
16. példa
4-[[l-[[[(4-Fluor-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
a) 4-Fluor-N-[[l-[(fenil)-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet az 1. c) példa szerint állítjuk elő, 9,4 g (48,3 mmol) [[(l-fenil-metil)-ciklopentil]-metil]-aminból (előállítva a 15. a) példa szerint) és 8,1 ml
57,9 mmol trietil-aminból 200 ml metilén-dikloridban és
9,4 g (48,3 mmol) 4-fluor-fenil-szulfonil-kloridból 60 ml metilén-dikloridban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük, majd extraháljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, így 15,2 g (90,5%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Az olvadáspont: 115-117 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm >, (SO2) = 1320 cm-1, (SO2) = 1150 cm 1.
MMR-spektrum (CDClj): δ= 1,0-1,85 (8H, m), 2,0 (2H, s), 2,7 (2H, d, CF3COOD-val szinguletté alakul), 5,6 (1H, t, kicserélhető CF3COOD-val), 6,75-8,0 (9H, m).
b) N-[[l-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]-metil]-4fluor-benzolszulfonamid
A 16. a) példa szerint előállított 15,2 g (43,7 mmol) vegyület, 4,4 g (56,8 mmol) acetil-klorid és 290 ml metilén-diklorid keverékéhez 0 °C-on, részletekben 19,2 g (144 mmol) alumínium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd jég és tömény sósav keverékébe öntjük, a keveréket metiléndikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajat kapunk, amit hexánnal eldörzsölünk, így 9,7 g (57,0%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 79-82 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm1, (C=O)=1670 cm1, (SO2)=1315 cm1, (SO2)=1160 cm-1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-2,0 (8H, m), 2,55 (3H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,7 (2H, s), 5,1 (1H, t, J=6,75 Hz, kicse17
HU 216 794 Β rélhető CF3COOD-val), 6,85-7,4 (4H, m), 7,6-8,0 (4H, m).
c) 4-[[l-[[[(4-Fluor-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter A vegyületet az 5. e) példa szerint állítjuk elő 9,7 g (24,9 mmol) 16. b) példa szerint előállított vegyületből és 11,3 ml metanolból, 56 ml metilén-dikloridban és
14,1 g (99,6 mmol) bór-trifluorid-éterátból és 13,2 g (29,8 mmol) ólom-tetraacetátból 60 ml benzolban. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 6,1 g (58,4%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 138-140°C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3240 cm1, (C=Ο) = 1700 cm-1, (SO2) = 1340 cm-1, (SO2)=1150cm i.
számított: C 62,20, H 5,97, talált: 61,94, 5,96,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm ', (C=Ο) = 1685 cm-1, (SO2) = 1310 cm-1, (SO2)= 1140 cm -1.
MMR-spektrum (aceton-d6): 5=1,1-1,8 (8H, m),
2,65 (2H, s), 2,75 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 6,3 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,15 (4H, s), 7,25-7,55 (2H, m), 7,7-8,15 (2H, m), 10,55 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
17. példa
N-[[l-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]-metil]-4klór-benzolszulfonamid számított: C 62,71, H 6,09, talált: 62,54, 6,08,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm >, (SO2)=1315 cm ', (SO2)=1170 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,0-1,9 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, 1=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 5,0 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val),
6,8-7,3 (5H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, m).
b) N-[[l-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]-metil]-4klór-benzolszulfonamid
185,9 g (511 mmol) 17. a) példa szerinti vegyületet 3000 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban -20 °C-on keverünk, majd a keverékhez 47,2 ml (664 mmol) acetil-kloridot csepegtetünk, és részletekben 340,7 g (2555 mmol) alumínium-kloridot adunk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk -12 °C-ra emelkedni. A reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten hagyjuk 8 órán át, majd -25 °C-on 16 órán át. Az elegyet ezután közvetleszámított: C 62,14, H 5,96, talált: 62,13, 5,90,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3200 cm-1, (C=O)=1660 cm1, (SO2)= 1315 cm1, (SO2)=1150cm >.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,0-1,9 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,5 (1H, t, J=6,75 Hz, CF3COOD-val kicserélhető), 6,95-7,35 (6H, m), 7,65-8,0 (2H, m).
d) 4-[[l-[[[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet az 5. f) példa szerint állítjuk elő, 6,1 g (14,5 mmol) 16. c) példa szerint előállított vegyületből 61 ml etanolban és 1,6 g (29 mmol) kálium-hidroxid-pasztillából 61 ml vízben. A terméket hexán/etilacetát keverékéből kétszer átkristályosítjuk, így 1,9 g (32,0%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Az olvadáspont: 151-154°C.
Elemi összetétel a C2|H24FNO4S (Mt. 405,484) képletre:
4,69, N 3,45, S 7,91%,
4,55, 3,44, 7,17%.
a) 4-Klór-N-[[ 1 - [(fenil)-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
268,2 g (1,416 mól) 15. a) példa szerint előállított amin és 237 ml (1,700 mól) trietil-amin 2500 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0 °C-on, részletekben 298,8 g (1,416 mól) 4-klór-fenil-szulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet 2,5 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 mól sósavat tartalmazó
2,5 liter vízbe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk, így 467,2 g (90,7%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 121-123 °C. Elemi összetétel a CI9H22C1NO2S (Mt. 363,90) képletre:
9,74, N 3,85, S 8,81%,
9.72, 3,85, 8,94%.
nül 5000 ml víz és 2000 ml tömény sósav keverékébe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk és 4 χ 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 1000 ml vízzel, 2 χ 1000 ml In nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így barna olajat kapunk, amit hexánnal dörzsölünk, amíg kikristályosodik. Rózsaszín, szilárd anyagot kapunk, ezt az oldószertől mentesítjük és megszárítjuk. 153,9 g anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. A kitermelés 74,2%. Olvadáspont: 97-102 °C. Egy mintát kovasavgél oszlopon metilén-dikloridban kromatográfiásan tisztítunk és hexán/etil-acetát keverékéből átkristályosítunk. így 110-113 °C olvadásponttal fehér, szilárd anyagot kapunk.
Elemi összetétel a C21H24C1NO3S (Mt. 405,94) képletre:
8.73, N 3,45, S 7,90%,
8,81, 3,45, 8,17%.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,0-2,0 (8H, m), 2,6 (3H, s), 2,7 (2H, s), 2,75 (2H, d, J = 6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 5,25 (1H, t,
HU 216 794 Β
J = 6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,6-8,0 (8H, m).
18. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]- 5 ciklopentil]-metil] -fenil-ecetsav-metil-észter
A vegyületet az 5. e) példa szerint állítjuk elő 30,8 g (75,8 mmol) 17. b) példa szerinti vegyületből és 34 ml számított: C 60,61, H 6,01, Cl talált: 60,79, 6,24,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3230 cm1, (C=Ο) = 1700 cm 1, (SO2) = 1330 cm 1, (SO2)=1150cm 15
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-2,0 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,4 (1H, t, J=6,75 Hz, CF3COOD-val kicserélhető), 6,6-7,3 (4H, m),
7,3-8,0 (4H, m). 20
19. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil] -fenil-ecetsav számított: C 59,78, H 5,73, Cl talált: 59,85, 5,95,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm ', (C=0)=1690 cm ’, (SO2)=1315 cm1, 30 (SO2)=1155 cm '.
MMR-spektrum (aceton-d6): δ= 1,0-2,0 (8H, m),
2,65 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 6,3 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,4-7,7 (2H, 35 m), 7,7-8,0 (2H, m), 9,2 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
számított: C 56,82, H 5,22, Cl 7,99, talált: 57,10, 5,30, 8,16,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3060 cm1, (C=O)=1570 cm-1, (SO2) = 1370 cm-1, 45 (SO2)=1140cm~i.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=1,1 —1,75 (8H, m),
2,3-2,8 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COODval), 3,2 (2H, s), 6,75-7,25 (4H, m), 7,4-8,5 (4H, m).
21. példa
4-[[l -[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino] -metil]ciklopentil]-metil] -fenil-ecetsav
a) 4-klór-N-[[l-[[4-[2-(morfolin-4-il)-2-tioxo-etil]-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid 55
12,4 g (30,5 mmol) 17. b) példa szerinti vegyület,
1,6 g (48,8 mmol) kén és 200 ml morfolin keverékét 30 órán át visszafolyással melegítjük, majd jég/víz keverékébe öntjük. Az így kapott csapadékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens he- 60 metanolból, 170 ml metilén-dikloridban és 55,9 ml (455 mmol) bór-trifluorid-éterátból és 50,4 g (114 mmol) ólom-tetraacetátból 200 ml metilén-dikloridban. A terméket etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk, így 21,2 g (64,2%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 154-156 °C.
Elemi összetétel a C22H26C1NO4S (Mt. 435,97) képletre:
8,15, N 3,21, S 7,35%,
8,21, 3,42, 7,37%.
16,1 g (36,9 mmol) 18. példa szerint előállított vegyület, 4,1 g (73,8 mmol) kálium-hidroxid-pasztilla, 236 ml metanol és 236 ml víz keverékét 2 órán át visszafolyással melegítjük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, etil-éterrel mossuk és hígított sósavval megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. így 14,9 g (96,1%) fehér, szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 151-154 °C.
Elemi összetétel a C2|H24C1NO4S (Mt. 421,939) képletre:
8,40, N 3,32, S 7,60%,
8,72, 3,21, 7,96%.
20. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsó
0,4 g (0,95 mmol) 19. példa szerint előállított sav és
9,35 ml (0,1 mmol) nátrium-hidroxid-oldat keverékét néhány percre 50 °C-ra melegítjük. Az elegyet visszahűtjük szobahőmérsékletre, megszüljük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanol és éter keverékéből átkristályosítjuk, így 0,3 g (71,3%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 218-222 °C. Elemi összetétel a C21H23ClNNaO4S (Mt. 443,92) képletre:
N 3,16, Na 5,18, S 7,22%,
3,18, 5,16, 7,10%.
xán/etil-acetát 4:1, majd 2:1 arányú keveréke. A terméket hexán/etil-acetát keverékéből átkristályosítjuk, így 1,3 g (8,4%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 141-144 °C. Az anyagból még 2,7 g terméket kapunk, így az összes kitermelés 25,6%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1. MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-1,75 (8H, m), 2,3-2,9 (6H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 3,55-3,9 (4H, m), 5,1 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,5-7,3 (4H, m), 7,35-7,9 (4H, m).
b) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav 2,7 g (5,3 mmol) 21. a) példa szerint előállított vegyület, 1,3 g (33 mmol) nátrium-hidroxid-pasztilla és 33 ml víz keverékét 24 órán át visszafolyással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk, éterrel mossuk, megszűrjük és tömény sósavval hidegen
HU 216 794 Β megsavanyítjuk. A képződött csapadékot vízzel mossuk, vákuumban, 80 °C-on szárítjuk és hexán/etil-acetát keverékéből átkristályosítjuk. így 0,4 g (17,9%) fehér színű terméket kapunk, amelynek valamennyi fizikai, spektrális és kromatográfiás jellemzője azonos a 19. példa szerint előállított vegyületével.
22. példa transz-4-[[2-[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsó és βciklodextrin-komplex (1:1)
0,62 g (1,45 mmol) transz-4-[[2-[[(4-klór-fenil)szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-nátszámított: C 47,05, H 5,92, Cl 2,24, talált: 47,05, 5,97, 2,10,
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3360 cm *, (C=O) = 1570 cm ', (SO2)=1320 cm >, (SO2)=1155cm '.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=0,9-2,25 (9H, m),
2,6-4,05 (48H, m, ezek közül 3H kicserélhető CF3COOD-val), 4,1-4,6 (7H, m, kicserélhetők CF3COOD-val), 4,7-5,0 (7H, m), 5,65-6,3 (14H, m, kicserélhetők CF3COOD-val), 6,7-7,1 (4H, m),
7,4-7,9 (4H, m).
számított: C 49,74, H 6,05, Cl 2,15, talált: 49,50, 6,07, 2,25,
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3360 cm ', (C=Ο) = 1570 cm 1, (SO2)=1320 cm-1, (SO2)= 1150 cm 1.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=1,0—1,6 (8H, m), 2,3 (2H, s), 2,5 (2H, s), 2,75-4,0 (44H, m), 4,2-4,6 (7H, m, kicserélhetők CF3COOD-val), 4,7-5,0 (7H, m),
5.75- 6,4 (14H, m, kicserélhetők CF3COOD-val),
6.75- 7,25 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COODval), 7,4-7,9 (4H, m).
24. példa
4-[[l-[[[(4-Metil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil] -fenil-ecetsav a) 4-Metil-N-[[l-[(fenil)-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet az 1. c) példa szerint állítjuk elő 9,4 (48,3 mmol) 15. a) példa szerint előállított aminból és
5,9 g (57,9 mmol) trietil-aminból 200 ml metiléndikloridban és 9,2 g (48,3 mmol) 4-metil-fenil-szulfonil-kloridból 60 ml metilén-dikloridban. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, így 16,0 g (96,4%) bézs színű, szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 124-126°C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3280 cm1, (SO2) = 1315 cm 1, (SO2) = 1160 cm-1.
riumsó (előállítva a 2. példa szerint) 60 ml desztillált vízzel készített oldatához 1,65 g (1,45 mmol) β-ciklodextrin és 60 ml desztillált víz langyos keverékét adjuk. A reakcióelegyet 20 órán át 20 °C-on keveijük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék vizet toluollal, normál nyomáson azeotrop desztillálva távolítjuk el. A toluolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot vákuumban 6 órán át szárítjuk. így 2 g (90,9%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk. Az olvadáspont: 265 °C (210 °C-tól elszíneződik).
Elemi összetétel a C62H91ClNNaO39S + H2O (Mt. 1582,881) képletre:
N 0,88, Na 1,45, S 2,03%,
0,83, 1,65, 1,86%.
23. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szidfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsó és βciklodextrin-komplex (1:1)
A komplexet a 22. példa szerint állítjuk elő 0,5 g (1,12 mmol) 4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-nátriumsóból (előállítva a 20. példa szerint) 50 ml desztillált vízben és 50 ml desztillált vízben oldott 1,28 g (1,12 mmol) β-ciklodextrinből. így 1,5 g (83%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 240-270 °C.
Elemi összetétel a C63H93ClNNaO39S+0,75 C7H8 (toluol) (Mt. 1648,013) képletre:
N 0,85, Na 1,39, S 1,94%,
1,07, 1,30, 2,29%.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-2,0 (8H, m), 2,4 (3H, s), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d), 4,5 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 6,7-7,45 (7H, m), 7,5-7,9 (2H, m).
b) N-[[l-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]-metil]-4metil-benzolszulfonamid
A vegyületet a 16. b) példa szerint állítjuk elő 16,0 g (46,5 mmol) 24. a) példa szerinti vegyületből és 4,3 ml (60,4 mmol) acetil-kloridból 280 ml metiléndikloridban és 20,5 g (153,7 mmol) alumínium-kloridból. A terméket kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluens hexán/etil-acetát 2:1 és 1:1 arányú keveréke. így 10,7 g (59,7%) tört fehér anyagot kapunk, olvadáspontja 80-84 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3220 cm-1, (C=O)=1650 cm1, (SO2) = 1310 cm1, (SO2)=1140 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,25-1,8 (8H, m), 2,4 (3H, s), 2,5-2,85 (7H, m, ezek közül egy dublett CF3COOD-val szinguletté alakul), 4,9 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9-8,0 (8H, m).
c) 4-[[ 1 -[[[(4-Metil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter
A vegyületet az 5. e) példa szerint állítjuk elő 10,7 g (2.1,1 mmol) 24. b) példa szerinti vegyületből, 12 ml metanolból és 13,6 ml (111 mmol) bór-trifluorid-éterátból 60 ml metilén-dikloridban és 14,7 g (33,2 mmol) ólom20
HU 216 794 Β tetraacetátból 75 ml benzolban. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 2,5 g (21,7%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 148-151 °C. IR-spektrum (KBr): v (NH) = 3250 cm1, (C=O)=1710cm ‘,(SO2)=1315cm i, (SO2)=1155 cm '.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-1,9 (8H, m), 2,4 (3H, s), 2,55 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,5 (2H, s), 3,65 (3H, s), 4,5 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,85-7,4 (6H, m), 7,5-7,8 (2H, m).
d) 4- [ [ 1 - [ [[(4-Metil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet az 5. f) példa szerint állítjuk elő 2,5 g (6 mmol) 24. c) példa szerint előállított észterből, 0,67 g (12 mmol) kálium-hidroxid-pasztillából, 25 ml etanolból és 25 ml vízből. A terméket hexán/etil-acetát keverékéből kétszer átkristályosítjuk, így 1,2 g (50,0%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 164-166 °C.
Elemi összetétel a C22H27NO4S (Mt. 401,521) képletre: számított: C 65,81, H 6,78, N 3,49, S 7,98%, talált: 65,97, 6,88, 3,46, 8,25%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm >, (C=O) = 1690 cm-', (SO2)= 1315 cm ', (SO2)=1150 cm-·.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ= 1,0-1,75 (8H, m),
2,4 (3H, s), 2,4-2,8 (4H, m), 3,5 (2H, s), 7,05 (4H, s), 7,2-8,0 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COODval), 12,2 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val).
25. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentilJ-metil]-benzoesav
a) 4-(Klór-metil)-fenil-metanol g (293 mmol) 4-klór-metil-benzoesav és 400 ml tetrahidrofurán keverékét 15 °C-on 410 ml tetrahidrofuránban oldott 320 mmol bór-hidrid/dimetilszulfid komplexhez csepegtetjük. A reakcióelegyet órán át visszafolyással melegítjük, majd lehűtjük, 400 ml vizet adunk hozzá és kálium-karbonáttal telítjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson koncentráljuk és desztillációval tisztítjuk. így 35,95 g (78,3%) halványsárga folyadékot kapunk, amely gyorsan kikristályosodik. Olvadáspontja 49-51 °C, forráspontja (Fp.06)= 121 °C.
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3340 cm E
MMR-spektrum (CDC13): δ=2,25 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 4,55 (2H, s), 4,6 (2H, s), 7,3 (4H, s).
b) 1 -(Klór-metil)-4-[(trimetil-szilil-oxi)-metil]-benzol
35,95 g (230 mmol) 25. a) példa szerint előállított vegyület 370 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített, 5 °C-on tartott oldatához 36,9 g (230 mmol) 1,1,1,3,3,3hexametil-diszilazánt, majd 23,3 g (230 mmol) trietilamint, végül 24,6 g (230 mmol) trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 21 órán át 5 °C-on, majd órán át 20 °C-on tartjuk. A képződött fehér csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűijük és metilén-dikloriddal leöblítjük. A szűrletet 30 °C-on csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a maradékot hexánnal felvesszük. Az újonnan képződött csapadékot zsugorított szűrőn kiszűrjük és hexánnal leöblítjük. A szűrletet koncentráljuk és desztilláljuk, így 42,9 g (81,5%) színtelen folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.045)=85-88 °C.
MMR-spektrum (CDClj): δ=0,0 (9H, s), 4,4 (2H, s),
4,5 (2H, s), 7,1 (4H, s).
c) [l-[[4-[(Trimetil-szilil-oxi)-metil]-fenil]-metil]-ciklopentil] -karbonitril
13,8 g (136 mmol) diizopropil-amin és 157 ml tetrahidrofurán -75 °C-ra lehűtött keverékéhez 40 perc alatt
65.6 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot, majd 10 g 105 mmol ciklopentán-karbonitrilt és végül 26,4 g (115 mmol) 25. b) példa szerint előállított vegyületet csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át -70 °C-on, majd 16 órán át 20 °C-on keveijük. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket desztillációval tisztítjuk, így 14,1 g (46,8%) halványsárga, sűrű olajat kapunk. Forráspontja (Fp.13)=170 °C.
IR-spektrum (film): v (C=N)=2230 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,0 (9H, s), 1,3-2,25 (8H, m), 2,7 (2H, s), 4,5 (2H,s), 7,l(4H,s).
d) [l-[[4-(Hidroxi-metil-fenil]-metil]-ciklopentil]karbonitril
13,2 g (45 mmol) 25. c) példa szerint előállított vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához
53.7 ml (53 mmol) 1M tetrahidrofurános tetrabutilammónium-fluorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 800 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Folyékony, barna olajat kapunk kvantitatív kitermeléssel, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (OH)=3370 cm1, (C=N)=2200 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,5-2,25 (8H, m), 2,4 (1H, s, kicserélhető D2O-val), 2,8 (2H, s), 4,55 (2H, s),
7,2 (4H, s).
e) 4-[[l-(Amino-metil)-ciklopentil]-metil]-fenil-metanol
6,4 g (29,7 mmol) 25. d) példa szerint előállított vegyület és 12,6 ml éter keverékét szobahőmérsékleten 1,35 g (35,6 mmol) lítium-alumínium-hidrid 35 ml éterrel készített szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás sebességét úgy szabályozzuk, hogy az oldószer visszafolyásban legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán át a visszafolyás hőmérsékletén keveijük. A hibrid feleslegét 6,75 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A képződött ásványi sókat nátrium-szulfáttal kiszűijük és éterrel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, így 5 g (76,7%) sárga olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3350 cm1, (OH)=3300 cm E
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,9-2,1 (8H, m), 2,3 (2H, s), 2,5 (2H, s), 2,6 (3H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val), 4,5 (2H, s), 6,6-7,5 (4H, m).
HU 216 794 Β
f) 4-Klór-N-[[l-[(4-hidroxi-metil)-fenil]-metil]-ciklopentil] -metil-benzolszulfonamid 1 g (4,6 mmol) 25. e) példa szerint előállított vegyület, 0,55 g (5,5 mmol) trietil-amin és 8 ml vízmentes metilén-diklorid keverékét -20 °C-on tartjuk. A keverékhez 0,96 g (4,6 mmol) 4-klór-fenil-szulfonil-klorid 4 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. A reakcióelegyet 2,5 órán át -(20-10) °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 ml tömény sósavat tartalmazó 50 ml vízbe öntjük. Az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így bézs színű, szilárd anyagot kapunk. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú keverékével. 0,8 g (44,6%) fehér, nyúlós, szilárd anyagot kapunk. IR-spektrum (film): v (OH)=3460 cm1, (NH)=3270 cm ', (SO2)= 1315 cm1, (SO2)=1150 cm1.
MMR-spektrum (CDClj): δ=1,25-1,75 (8H, m), 1,9 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val), 2,6 (2H, s), számított: C 58,89, H 5,44, talált: 59,02, 5,34,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3240 cm1, (C=0)=1675 cm1, (SO2)=1320 cm1, (SO2)=1150 cm1.
MMR-spektrum (aceton-dg): δ= 1,4—1,8 (8H, m), 2,8 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul),
2,9 (2H, s), 6,5 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,2-8,2 (9H, m, ezek közül 1H kicserélhető CF3COOD-val).
26. példa
4-[[l-[[[(3,4-Diklór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] ciklopentil] -metil] -fenil-ecetsav
a) 1 -(Bróm-metil)-4-[2-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-benzol
20.9 g (97,2 mmol) 4-(bróm-metil)-fenil-etanol [előállítva Plaue S. és Heissler D. eljárása szerint: Tetrahedron Lett., 28, 1401-4. (1987)] 150 ml tetrahidrofuránnal készített, 5 °C-on tartott oldatához 20,5 ml (97,2 mmol) 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt, majd 13,55 ml (97,2 mmol) trietil-amint és végül 12,3 ml (97,2 mmol) trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, a képződött csapadékot kiszűrjük és hexánnal leöblítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot desztillációval tisztítjuk. így 16,8 g (60,0%) színtelen folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.o>35)=98-108 °C.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,0 (9H, s), 2,7 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,7 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,3 (2H, s),
6,8-7,5 (4H, m).
b) [l-[[4-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-karbonitril
38.9 ml (278 mmol) diizopropil-amin és 320 ml tetrahidrofurán -60 °C-ra lehűtött keverékéhez egymás után 50 ml tetrahidrofuránt tartalmazó 174 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot, 24 g (252 mmol) ciklopen2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 4,6 (2H, s), 4,85 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val) 7,0-7,3 (4H, m), 7,3-7,6 (2H, m),
7,6-7,9 (2H, m).
g) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzoesav
0,8 g (2,0 mmol) 25. f) példa szerint előállított vegyület 17 ml acetonnal készített, 0 °C-on tartott oldatához
1,2 ml Jones-reagenst [előállítva a következőképpen: 0,65 ml tömény kénsav és 0,52 ml víz keverékét 0 °C-on, 0,65 vízben oldott 0,41 g (4,1 mmol) króm(VI)-oxidhoz adjuk] adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveqük, a képződött sókat kiszűrjük és acetonnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és éterrel extraháljuk. Ezt a szerves fázist hígított sósavval megsavanyítva fehér csapadékot kapunk, amit hexán/etil-acetát keverékéből átkristályosítva tisztítunk. így 0,35 g (42,3%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 184-189 °C.
Elemi összetétel a C20H22ClNO4S (Mt. 407,912) képletre :
8,69, N 3,43, S 7,86%,
8,75, 3,43, 7,77%.
tán-karbonitril és 50 ml tetrahidrofurán keverékét, 65 ml
1,3-dimetil-imidazolidinont és végül 73,95 g (257 mmol) 26. a) példa szerint előállított vegyületet csepegtetünk. A hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ra emelkedni, és az elegyet 16 órán át 20 °C-on tartjuk, majd 13 órán át visszafolyással melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 1000 ml vizet adunk hozzá, 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük, 35 ml tömény sósavat adunk hozzá és még 1 órán át keveijük. A reakciókeveréket ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket desztillációval tisztítjuk, így 41,1 g (71,1%) sárga olajat kapunk. Forráspontja (Fp.03)= 175-185 °C.
IR-spektrum (film): v (OH)=3410 cm *, (C=N)=2240cm '.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,25-2,25 (8H, m), 2,4 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 2,8 (2H, s), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 6,65-7,5 (4H,m).
c) 4- [[ 1 -(Amino-metil)-ciklopentil]-metil]-fenil-etanol g (30,5 mmol) 26. b) példa szerint előállított vegyület 17 ml éterrel készített oldatát szobahőmérsékleten 7,7 ml kereskedelmi 13%-os lítium-alumíniumhidrid (1,3 g, 33,55 mmol) toluol és tetrahidrofurán keverékével készített, 7 ml étert tartalmazó oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 14 órán át keveqük, majd elővigyázatosan 120 ml vizet, majd 100 ml étert adunk hozzá. Az oldhatatlan ásványi sókat kiszűrjük. Az étert dekantáljuk, és a vizes fázist éterrel újból extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cím szerinti amint, amit további tisztítás nélkül használunk.
HU 216 794 Β
IR-spektrum (film): v (NH2)=3360 cm ', (OH)=3300 cm >.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,0-1,8 (8H, m), 1,9 (3H, s, kicserélhető D2O-val), 2,4 (2H, s), 2,6 (2H, s),
2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 6,7-7,4 (4H,m).
d) 3,4-Diklór-N-[[ 1 -[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid Az 1. c) példa szerint eljárva állítjuk elő a vegyületet g (12,8 mmol) 26. c) példa szerinti vegyületből 50 ml metilén-dikloridban, 2,15 ml (15,4 mmol) trietil-aminból és 3,15 g (12,8 mmol) 3,4-diklór-fenil-szulfonil-kloridból 10 ml metilén-dikloridban. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A szokásos feldolgozás után a terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexán/etil-acetát 4:1 arányú keverékével. így 0,95 g (16,7%) sárga olajat kapunk, ami kikristályosodik.
számított: C 55,27, H 5,08, talált: 55,40, 4,86,
IR-spektrum (KBr): V (NH)=3210 cm', (C=O)= 1680 cm ', (SO2)= 1300 cm ', (SO2)=1140cm '.
MMR-spektrum (aceton-d6): δ=1,25—1,8 (8H, m),
2,65 (2H, s), 2,75 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,5 (2H, s), 6,2-6,8 (2H, m, ebből 1 triplett, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val),
7,1 (4H, s), 7,75 (2H, m), 7,9 (1H, m).
27. példa
4-[[1 -[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] ciklobutil/-metil] -fenil-ecetsav
a) Ciklobutil-karbonitril g (799 mmol) ciklobutánkarbonsav 250 ml metilén-dikloriddal készített oldatát visszafolyással melegítjük, majd lassan 115,6 g (819 mmol) klór-szulfonil-izocianátot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 1 órán át visszafolyással melegítjük, amíg a szén-dioxid-fejlődés befejeződik, ekkor a keveréket 10 °C-ra lehűtjük. A reakciókeverékhez ezután 15 perc alatt 119,6 g (1638 mmol) Ν,Νdimetil-formamidot csepegtetünk és '/4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd jég/víz keverékbe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, így
43,5 g (66,5%) színtelen folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.15)= 50 °C.
IR-spektrum (film): v (C^N)=2250 cm1. MMR-spektrum (CDC13): δ=1,5-2,7 (6H, m), 2,7-3,4 (1H, m).
b) [ 1 -Fenil-metil)-ciklobutil]-karbonitril
82,3 ml (583 mmol) N,N-diizopropil-amin 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -30 °C-on tartott oldatához nitrogénáramban 364,4 ml (583 mmol) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot, majd 83,4 ml
1,3-dimetil-imidazolidinont csepegtetünk. A reakcióelegyet '/4 órán át -60 °C-on keverjük, majd -75 °C-ra
IR-spektrum (film): v (OH)=3460 cm1, (NH)=3270 cm ', (SO2) = 1330 cm ', (SO2)=1160 cm 1.
MMR-spektrum (CDC13): 8=1,0-2,0 (9H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 2,5 (2H, s), 2,7 (2H, d, J = 6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,5 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9 (4H, s), 7,5 (2H, m), 7,8 (1H, m).
e) 4-[[l-[[[(3,4-Diklór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő 0,9 g (2 mmol) 26. d) példa szerinti vegyületből 20 ml acetonban és 1,85 ml Jones-reagensből (4 mmol). A terméket hexán/etil-acetát keverékből kétszer átkristályosítjuk, így 0,3 g (32,2%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 134-135 °C.
Elemi összetétel a C21H23C12NO4S (Mt. 456,384) képletre:
15,54, N 3,07, S 7,02%,
15,26, 3,05, 6,92%.
lehűtve hozzácsepegtetjük 43,5 g (530 mmol) 27. a) példa szerint előállított vegyület és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékét. A reakcióelegyet 1 órán át -75 °C-on keverjük, majd 67,1 g (530 mmol) benzilkloridot hozzácsepegtetünk. További 1 óra keverés után -75 °C-on az elegyet jég és tömény sósav keverékébe öntjük, a keveréket éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék 68,1 g (75,9%) színtelen folyadék, amely -20 °C körül kikristályosodik. A forráspont (Fp.ls)=140 °C. [Fp.01 = 118 °C, Mousseron M., Jacquier R. és Fraisse R. szerint: Compt. Rend. Acad. Sci., Paris, 241, 602-604. (1955)].
IR-spektrum (film): v (C=N)=2220 cm '.
MMR-spektrum: 8=1,75-2,6 (6H, m), 2,9 (2H, s), 7,2 (5H, s).
c) [[1 -(Fenil-metil)-ciklobutil]-metil]-amin
A vegyületet a 15. a) példa szerint állítjuk elő 18,3 g (482 mmol) lítium-alumínium-hidridből 450 ml éterben és 68,1 g (402 mmol) 27. b) példa szerint előállított vegyületből 170 ml éterben. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a szokásos feldolgozás után 68,4 g (97,1%) sárga olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3360 cm '.
MMR-spektrum (CDC13): 8= 1,25 (2H, s, kicserélhetők CF3COOD-val), 1,8 (6H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, s),
7,1 (5H, s).
d) 4-Klór-N-[[l-[(fenil)-metil]-ciklobutil]-metil]-benzol- szulfonamid
A vegyületet az 1. c) példa szerint állítjuk elő 10 g (57 mmol) 27. c) példa szerint előállított aminból 100 ml metilén-dikloridban, 7 g (68,4 mmol) trietilaminnal és 12,40 (59,3 mmol) 4-klór-fenil-szulfonilkloriddal. Az így kapott 16,3 g (81,9%) bézs színű, szilárd anyagot tisztítás nélkül használjuk. Egy kis részét
HU 216 794 Β etil-acetátból átkristályosítjuk, így fehér, szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 144-148 °C.
számított: C 61,79, H 5,76, talált: 61,52, 6,01,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1, (SO2) = 1315 cm-1, (SO2) = 1150 cm-1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,5-2,2 (6H, m), 2,7 (2H, s), 2,8 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 4,7 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,8-7,25 (5H, m), 7,25-7,5 (2H, m),
7.6- 7,9 (2H, m).
e) N-[[l-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklobutil]-metil]-4klór-benzolszulfonamid
A vegyületet a 16. b) példa szerint állítjuk elő 4 g (11,4 mmol) 27. d) példa szerint előállított vegyületből számított: C 59,65, H 5,81, talált: 59,60, 5,46,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm-1, (C=Ο) = 1670 cm 1, (SO2) = 1320 cm 1, (SO2)=1155 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,35-2,2 (6H, m), 2,55 (3H, s), 2,8 (2H, s), 2,9 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COODval szinguletté alakul), 5,05 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0-8,0 (8H, m).
f) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter
A vegyületet az 5, e) példa szerint állítjuk elő 2,1 mg (5,3 mmol) 27. e) példa szerinti vegyületből és 2,5 ml (58,3 mmol) metanolból 50 ml metilén-dikloridban,
5,2 ml (42,4 mmol) bór-trifluorid-éteráttal és 2,6 g (5,6 mmol) ólom-tetraacetáttal 40 ml toluolban. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 0,9 g (42,8%) fehér, szilárd terméket kapunk, olvadáspontja 135-137 °C.
számított: C 58,89, H 5,43, talált: 59,01, 5,36,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3230 cm1, (C = O) = 1720 cm-1, (SO2) = 1315 cm 1, (SO2)=1160 cm 1. MMR-spektrum (DMSO-d6): 5=1,3-2,1 (6H, m),
2.6- 2,8 (4H, m), 3,45 (2H, s), 7,05 (4H, s), 7,5-7,95 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val),
11,9 (1H, s, széles, CF3COOD-val kicserélhető).
28. példa
4-Klór-N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
A cím szerinti vegyületet a 25. f) példa szerint eljárva állítjuk elő 2,5 g (10,7 mmol) 4-[[l-(amino-metil)számított: C 61,83, H 6,42, talált: 61,91, 6,44,
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3530 cm1, (NH)=3250 cm1, (SO2)=1315 cm1, (SO2)=1155 cm1.
Elemi összetétel a C]8H20ClNO2S (Mt. 349,875) képletre:
10,13, N 4,00, S 9,16%,
10,34, 4,22, 9,30%.
160 ml metilén-dikloridban, 1,2 g (14,8 mmol) acetilkloriddal és 5 g (37,6 mmol) alumínium-kloriddal. A terméket kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, hexán/etil-acetát keverékkel. így 2,9 g (65,0%) bézs színű, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 158-160 °C. Egy kis részét etil-acetát/heptán keverékből átkristályosítjuk, így fehér színű terméket kapunk, olvadáspontja 158-160 °C.
Elemi összetétel a C20H22ClNO3S+0,6H2O (Mt. 402,722) képletre:
8,80, N 3,48, S 7,96%,
8,88, 3,58, 8,26%.
IR-spektrum (KBr): V (NH)=3250 cm1, (C=O)= 1715 cm 1, (SO2) = 1320 cm 1, (SO2) = 1160 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,7-2,0 (6H, m), 2,7 (2H, s), 2,9 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,4 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9-7,9 (8H, m).
g) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet az 5. f) példa szerint állítjuk elő 0,9 g (2,1 mmol) 27. f) példa szerinti észterből, 40 ml etanolból és 10 ml vízben oldott 0,23 g (4,2 mmol) káliumhidroxid-pasztillából. A terméket etil-acetát/heptán keverékből átkristályosítjuk, így 0,3 g (34,9%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 168-170 °C.
Elemi összetétel a QoH^ClbK^S (Mt. 407,912) képletre:
8,69, N 3,43, S 7,86%,
8,65, 3,45, 8,01%.
ciklopentil]-metil]-fenil-etanolból [előállítva a 26. c) példa szerint] és 1,3 g (12,8 mmol) trietil-aminból 20 ml metilén-dikloridban és 2,1 g (9,8 mmol) 4-klór-fenilszulfonil-kloridból 5 ml éterben. A szokásos feldolgozás után a maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiával tisztítjuk, hexán/etil-acetát 2:1 arányú keverékével, majd a terméket hexán/etil-acetát keverékből átkristályosítjuk, így 0,4 g (10%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 131 -132 °C.
Elemi összetétel a C21H26C1NO3S (Mt. 407,954) képletre :
8,69, N 3,43, S 7,86%,
8,79, 3,53, 8,03%.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,2-1,8 (9H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H,
HU 216 794 Β t, J = 6,4 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,4 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,25-7,55 (2H, m), 7,55-7,9 (2H, m).
29. példa
4-[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] ciklohexil]-fenil-ecetsav
a) 2-2[2-[4-(Bróm-metil)-fenil]-etoxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán
16.9 g (78,5 mmol) 4-(bróm-metil)-fenil-etanol [előállítva Plaue S. és Heissler D. eljárása szerint: Tetrahedron Lett., 28, 1401-4 (1987)], 10,6 g (125 mmol)
3,4-dihidro-2H-pirán és 0,16 g p-toluolszulfonsav keverékét 160 ml vízmentes etil-éterben 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 21,5 g (91,5%) sárga olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
MMR-spektrum (CDC13): 8=1,25-2,0 (6H, m), 2,9 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,25-4,15 (4H, m), 4,45 (2H, s), 4,55 (1H, m), 7,2 (4H, s).
b) 4-[2-[(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-etil]fenil-acetonitril
3.9 g (79 mmol) nátrium-cianid 50 ml dimetilszulfoxiddal készített, 115 °C-ra melegített oldatához
21,5 g (71,8 mmol) 29. a) példa szerinti vegyületet adunk. A reakcióelegyet 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük, éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexán/etil-acetát 4:1 arányú keverékével. így 9,3 g (52,8%) színtelen olajat kapunk.
IR-spektrum (film): v (C=N)=2255 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 8=1,25-2,0 (6H, m),
2,9 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,25-4,25 (4H, m), 3,7 (2H, s), 4,5(lH,m), 7,2 (4H, s).
c) [l-[4-[2-[(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]etil]-fenil]-ciklohexil]-karbonitril
3,8 g (94,7 mmol) nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajban) 125 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, jégfiirdővel 20 °C-on tartva, lassan 9,3 g (37,9 mmol) 29. b) példa szerint előállított vegyület 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 13,1 g (56,8 mmol) 1,5 dibróm-pentán és 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxid keverékét hozzáadjuk. Az elegyet 40 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékével, így 10,2 g (85,7%) narancssárga olajat kapunk. IR-spektrum (film): v (ON)=2250 cm1.
számított: C 59,78, H 5,73, talált: 59,52, 5,70,
MMR-spektrum (CDC13): 8=0,75-2,5 (16H, m),
2,85 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,2-4,1 (4H, m), 4,5 (1H, m), 7,0-7,5 (4H, m).
d) 4-[l-(Amino-metil)-ciklohexil]-fenil-etanol
1.9 g (48,8 mmol) lítium-alumínium-hidrid 100 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 10,2 g (32,5 mmol) 29. c) példa szerint előállított vegyület 20 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyással melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és elővigyázatosan
9,5 ml vizet, majd 100 ml étert adunk hozzá. A reakciókeveréket n sósavval extraháljuk. Ezt a vizes fázist éterrel mossuk, tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd éténél extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 5,9 g (77,8%) sárga olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (NH2) = 3350 cm1, (OH)=3320 cm '.
MMR-spektrum (CDC13): 8=0,75-2,35 (13H, m, ezekből 3H kicserélhető D2O-val), 2,6 (2H, s), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 7,15 (4H, s).
e) 4-Klór-N-[[l-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-ciklohexil]metil]-benzolszulfonamid
5.9 g (25,2 mmol) 29. d) példa szerint előállított vegyület és 3,0 g (30,2 mmol) trietil-amin 60 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához -20 °C-on 5,2 g (24,7 mmol) 4-klór-fenil-szulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át -20 °C-on tartjuk, majd hígított sósavba öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így olajat kapunk, amit kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk hexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékével.
1.2 g (11,6%) tört fehér terméket kapunk, olvadáspontja 110-111 °C.
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3450 cm1, (NH)=3080 cm-1, (SO2) = 1310 cm 1, (SO2)=1140 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 8=0,75-2,25 (11H, ezek közül 1H kicserélhető CF3COOD-val), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 2,9 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,1 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s),
7.3 (2H, m), 7,55 (2H, m).
f) 4-[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklohexil]-fenil-ecetsav
A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő 1,2 g (2,9 mmol) 29. e) példa szerinti vegyületből 120 ml acetonban és 2,8 ml (5,9 mmol) Jones-reagensből. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket toluolból kétszer átkristályosítjuk, így 0,3 g (25,0%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 147-151 °C.
Elemi összetétel a C21H24C1NO4S (Mt. 421,939) képletre :
8,40, N 3,32, S 7,60%,
8,34, 3,22, 7,57%.
HU 216 794 Β
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3290 cm (C=0)=1700 cm1, (SO2)=1325 cm1, (SO2)=1160 cm i.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=1,0-2,2 (10H, m),
2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,4 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 3,5 (2H, s), 6,9-7,4 (4H, m), 7,4-7,8 (4H, m), 12,2 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
30. példa
4-[4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil] -fenil] -4-oxo-butánsav a) 4-[4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil]-4-oxo-butánsav-etil-észter
25,1 g (69 mmol) 17. a) példa szerinti vegyület,
12,5 g (75,9 mmol) kereskedelmi 3-klór-formil-propánsav-etil-észter és 130 ml metilén-diklorid 0 °C-on tartott keverékéhez részletekben 27,6 g (207,0 mmol) vízmentes alumínium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, és jég/tömény sósav keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így
30,9 g (90,9%) tömör krémet kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 100-104 °C.
számított: C 59,54, H 5,65, talált: 59,39, 5,81,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3300 cm1, (C=O) = 1690 cm ', (C=O)=1670 cm >, (SO2) = 1330 cm 1, (SO2) = 1150 cm 1.
MMR-spektrum (aceton-d6): 5=1,25-1,7 (8H, m),
2,4-2,95 (4H, m), 2,75 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COODval szinguletté alakul), 3,3 (2H, t, J=6 Hz), 6,4 (1H, t, J=6,75 Hz, CF3COOD-val kicserélhető), 7,0-7,95 (8H, m), 10,25 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COODval).
31. példa
4-Klór-N-[[l-[[4-(4,5-dihidro-3-oxo-2H-piridazin-6il)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid számított: C 59,41, H 5,63, talált: 59,49, 5,59,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm1, (C=Ο) = 1670 cm 1, (ΟΝ) = 1645 cm-1, (SO2) = 1335 cm 1, (SO2)=1140 cm 1.
MMR-spektrum (aceton-dg+DMSO-dg): 5=1,25-1,8 (8H, m), 2,25-3,25 (9H, m, ebből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 7,0-7,3 (2H, m), 7,4-7,7 (4H, m),
7,7-8,0 (2H, m), 10,3 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
32. példa
4-[[!-[[[(2-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
a) [ 1 -[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]-karbonitril
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1, (C=O)=1710 cm ', (C=O)=1690 cm (SO2)= 1355 cm L (SO2)= 1170 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,25 (3H, t, J=6,75 Hz), 1,1-1,8 (8H, m), 2,5-2,9 (6H, m, ebből egy triplett, J=6 Hz), 3,25 (2H, t, J=6 Hz), 4,1 (2H, q, J=6,75 Hz),
4,9 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0-7,25 (2H, m), 7,3-7,6 (2H, m), 7,6-7,9 (4H, m). b) 4-[4-[[l-[[[(4-Klór-fenil-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil]-4-oxo-butánsav g (20,2 mmol) 30. a) példa szerint előállított vegyület 200 ml 96°-os etanollal készített oldatához 100 ml vízben oldott 2,2 g (39,3 mmol) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 °C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal mossuk, majd hígított sósavoldatba csepegtetjük. A képződött fehér csapadékot kiszűijük, leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metilén-diklorid/metanol 19:1 arányú keverékével, majd toluolból kétszer átkristályosítjuk. így 5,2 g (55,9%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 139-142 °C.
Elemi összetétel a C23H26C1NO5S (Mt. 463,975) képletre :
7,64, N 3,02, S 6,91%,
7,62, 2,93, 7,17%.
g (6,5 mmol) 30. b) példa szerint előállított vegyület 40 ml ecetsavval készített oldatához 1,8 g (35,9 mmol) hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyással melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, így bézs színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket kloroformból, majd kloroform/heptán keverékből átkristályosítjuk, így 1,1 kg (37,9%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 187-188 °C.
Elemi összetétel a C23H26ClN3O3S+0,5 CHC13 (Mt. 465,965) képletre:
8,75, N 9,02, S 6,88%,
8,49, 9,30, 6,93%.
92,6 g (0,5 mól) [l-(fenil-metil)-ciklopentil]-karbonitril [előállítva Campaigne E. és Forsch R. A. eljárása szerint: J. Org. Chem., 43, 1044-50. (1978)] 2000 ml metilén-dikloriddal készített, -5 °C-os oldatához 78,5 g (1 mól) acetil-kloridot, majd részletekben 200 g (1,5 mól) alumínium-kloridot adunk. A hőmérsékletet 2 órán át -5 °C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőfokra emelkedni, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket jég/víz/sósav keverékbe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Vörös színű olajat kapunk, amelyben még körülbelül 60% kiindulási anyag van. Ezt az
HU 216 794 Β olajat újra kezeljük 2000 ml metilén-dikloridban 78,5 g (1 mól) acetil-kloriddal és 200 g (1,5 mól) alumíniumkloriddal, 4 órán át visszafolyással melegítve. A reakcióelegyet lehűtjük, jég/víz/sósav keverékbe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk, így sötétvörös olajat kapunk, amit desztillációval tisztítunk. így 76,5 g (67,6%) sárga olajat kapunk, ami kikristályosodik. Forráspontja (Fp.04)=120-160 °C. A termék egy részét etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítjuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 46-48 °C.
Elemi összetétel a Cl5H17NO (Mt. 227,305) képletre: számított: C 79,26, H 7,54, N 6,16%, talált: 79,59, 7,61, 6,14%.
IR-spektrum (KBr): v (C=N)=2200 cm1, (C=O)=1650cm ·.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,5-2,4 (8H, m), 2,6 (3H, s), 2,9 (2H, s), 7,25-7,5 (2H, m), 7,75-8,0 (2H, m).
b) 4-[(l-Ciano-ciklopentil)-metil]-fenil-ecetsav-metilészter
A vegyületet az 5. e) példa szerint állítjuk elő 39,9 g (175,5 mmol) 32. a) példa szerinti vegyületből és 126 ml metanolból 630 ml metilén-dikloridban, 99,6 g (702 mmol) bór-trifluorid-éterátból és 81,6 g (184,2 mmol) ólom-tetraacetátból 200 ml metilén-dikloridban. így 44,8 g (99,2%) sárga olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (ON)=2260 cm1, (C=O)=1715 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,5-2,25 (8H, m), 2,8 (2H, s), 3,6 (2H, s), 3,65 (3H, s), 7,15 (4H, s).
c) 4-[[l-(Amino-metil)-ciklopentil]-metil]-fenil-etanol
12,5 g (332,9 mmol) lítium-alumínium-hidrid 242 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénáramban, 35 °C-on 25,2 g (97,9 mmol) 32. b) példa szerinti vegyület 121 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 6,5 órán át visszafolyással meszámított: C 61,83, H 6,42, talált: 61,80, 6,30,
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3570 cm1, (NH)=33OO cm1, (SO2)=1320 cm1, (SO2)=1160 cm1,
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,25-1,9 (9H, m, ebből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 2,6 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,8 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,25-7,6 (3H, m), 7,8-8,2 (1H, m).
számított: C 59,78, H 5,73, talált: 59,83, 5,81,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3280 cm ·, (C=O) = 1690 cm1, (SO2)=1320 cm1, (SO2)=1155 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,1-1,8 (8H, m), 2,6 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), legítjük, majd lehűtjük, elővigyázatosan 68 ml vizet adunk hozzá, etil-éterrel hígítjuk, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amit hígított sósavoldattal felveszünk és éterrel mosunk. Ezt a vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 20,6 g (90,1%) sárga olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Az olaj egy részét kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk kloroform/metanol 9:1 arányú keverékével, majd desztillációval. Halványsárga olajat kapunk. Forráspontja (Fp.03)=150-153 °C.
Elemi összetétel a C15H23NO (Mt. 233,355) képletre: számított: C 77,21%, H 9,94, N 6,00%, talált: 77,13, 9,99, 6,17%.
Az IR- és MMR-spektrumok azonosak a 26. c) példa szerintiekkel.
d) 2-Klór-N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentilj-metilj-benzolszufonamid g (12,9 mmol) 32. c) példa szerint előállított vegyület és 1,6 g (15,8 mmol) trietil-amin keverékéhez 30 ml vízmentes metilén-dikloridban -15 °C-on 2,6 g (12,3 mmol) kereskedelmi 2-klór-fenil-szulfonil-kloridot adunk 30 ml metilén-dikloridban oldva. A reakcióelegyet 3 órán át -15 °C-on keverjük, majd jég/víz keverékébe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist n sósavval mossuk, vízzel öblítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A 4,7 g (90,4%) fehér, szilárd maradékot további tisztítás nélkül használjuk. Olvadáspontja 126-128 °C. A termék egy részét etil-acetát/heptán keverékéből átkristályosítva tisztítjuk, így fehér port kapunk, olvadáspontja 127-129°C.
Elemi összetétel a C21H26C1NO3S (Mt. 407,954) képletre :
8,69, N 3,43, S 7,86%,
9,10, 3,48, 7,89%.
e) 4-[[l-[[[(2-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil] -metilj-fenil-ecetsav
A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő 4,2 g (10,3 mmol) 32. d) példa szerint előállított vegyületből, 140 ml acetonban oldva és 9,6 ml (20,5 mmol) Jonesreagensből. A terméket etil-acetát/heptán keverékből kétszer átkristályosítjuk, így 0,9 g (20,9%) fehér port kapunk. Olvadáspontja 147-149 °C.
Elemi összetétel a C2! H24C1NO4S (Mt. 421,940) képletre:
8,40, N 3,32, S 7,60%,
8,17, 3,58, 7,73%.
2,6 (2H, s), 3,6 (2H, s), 5,0 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,5 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,4-7,6 (3H, m), 7,85-8,1 (lH,m).
HU 216 794 Β
33-51. példa
A 33-51. példák szerint előállított vegyületeket:
3- klór-n-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid,
4- bróm-N- [[ 1 - [[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid,
N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-4-jód-benzolszulfonamid,
N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-4-trifluor-metil-benzolszulfonamid,
N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-3-trifluor-metil-benzolszulfonamid,
4-ciano-N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid,
N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-3-nitro-benzolszulfonamid,
2,4-diklór-N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid, N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-4-( 1 -metil-etil)-benzolszulfonamid,
4-(1,1 -dimetil-etil)-N-[[ 1 -[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid,
4- acetil-N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentilj-metilj-benzolszulfonamid, N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-4-metil-szulfonil-benzolszulfonamid,
N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-4-trifluor-metoxi-benzolszulfonamid,
N- [ [ 1 - [ [4-(2-hidroxi-etil)-fenil] -metil]-ciklopentil]-metil]-4-metoxi-benzolszulfonamid,
N- [ [ 1 - [[4-(2-hidroxi-etil)-fenil] -metil]-ciklopentil]-me10 til]-3-metil-kinol-8-il-szulfonamid,
N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-tien-2-il-szulfonamid,
5- klór-N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-tien-2-il-szulfonamid,
N-[[l-[[4-[l-(2-hidroxi-etil)]-fenil]-metil]-ciklopentil]metil]-imidazol-4-il-szulfonamid, N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-für-2-il-szulfonamid.
a 32. d) példa szerint állítjuk elő. A VII általános képletnek megfelelő vegyületek jellemzőit az Ia-Ie táblázatok szemléltetik.
la táblázat
Példa Rt Bruttó képlet*) Op., °C MMR (CDC13) δ
33. Ól Cl C2,H26C1NO3S (407,956) 94,3-95,4 etil- acetát/hexán 1,3-1,9 (9H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CFjCOOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,35 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COODval), 7,0 (4H, s), 7,2-7,9 (4H, m)
34. Φ Br C2lH26BrNO3S (452,407) 138-143 etil- acetát/heptán 1,25-1,75 (9H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,4 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COODval), 7,0 (4H, s), 7,6 (4H, s)
35. Φ I C21H26INO3S (499,407) 146-148 etil- acetát/heptán 1,0-1,7 (8H, m), 2,6 (4H, m), 2,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,6 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 3,7 (2H, t, J=6,75 Hz), 6,45 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,4-7,65 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m)
36. Φ cf3 102-103 1,25-1,85 (8H, m), 1,5 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 2,6 (2H, s), 2,75 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,5 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COODval), 6,75-7,3 (4H, m), 7,6-8,0 (4H, m)
) Százalékos elemi összetétel: C, H, Cl, Br, N, S±0,29, kivéve a 35. példát, itt S=+0,6.
HU 216 794 Β
Ib táblázat
Példa R. Bruttó képlet’1 Op., °C MMR (CDClj) δ
37. ά CF3 102-103 1,25-1,8 (8H, m), 1,6 (1H, s, kicserélhető CF3COODval), 2,6 (2H, s), 2,75 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,6 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CFjCOOD-val), 7,0 (4H, s), 7,5-8,15 (4H, tn)
38. Φ CN ^-22^26^2035 (398,521) 103-104 etil-acetát/hexán 1,3-1,8 (8H, m), 1,5 (1H, s, kicserélhető CF3COODval), 2,55 (2H, s), 2,65 (2H, d, J=6,75 Hz, CFjCOODval szinguletté alakul), 2,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,3 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,55-8,0 (4H, m)
39. ó- NO2 olaj 1,25-1,8 (8H, m), 2,0 (1H, s, kicserélhető CF3COODval), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 5,0 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,45-8,65 (4H, tn)
40. Cl 100
·> Százalékos elemi összetétel: C, Η, N, S ±0,11.
Ic táblázat
Példa Rí Bruttó képlet’1 Op., °C MMR (CDClj) δ
41. ? ch3 ch3 olaj 1,05-1,75 (8H, tn), 1,2 (6H, d, J=6,75 Hz), 1,8 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val, 2,55 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 2,95 (1H, m), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,7 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,95 (4H, s), 7,15-7,4 (2H, tn), 7,6-7,9 (2H, m)
42. ó H3C —)— 2H3 ch3 108-111 etil-acetát/hexán 1,25-1,75 (8H, m), 1,3 (9H, s), l,6(lH,s, kicserélhető CF3COOD-val), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakkul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,4 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,35-7,6 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, m)
43. O CH, C23H29NO4S (415,548) 68-69,5 etil-acetát/hexán 1,25 -1,8 (8H, m), 1,9 (1H, s, kicserélhető CF,COODval) 2,6 (7H, m), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,8 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,7-8,2 (4H, m)
44. Φ O:S:O 1 ch3 C22H29NOsS2+ +0,2H2O (455,207) 115,5-116,5 etil-acetát 1,25-1,8 (8H, m), 1,75 (1H, s, kicserélhető CF3COODval), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,1 (3H, s), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,5 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, m), 8,0 (4H, in)
’) Százalékos elemi összetétel: C, Η, N, S±0,30.
HU 216 794 Β
Id táblázat
Példa R1 Bruttó képlett Op., °C MMR (CDClj) δ
45. Φ 0 \ cf3 C22H26F3NO4S (457,507) 71-73 etil-acetát/hexán 1,25-1,75 (8H,m), 1,6 (1H, s, kicserélhető CF3COODval), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4, 55 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,05 (4H, s), 7,1-7,4 (2H, m), 7,7-8,0 (2H,m)
46. Φ 0 \ CHj C22H29NO4S (403,537) 139,5-141,6 etil-acetát 1,25-1,75 (8H,m), 1,55 (lH,s, kicserélhető CF3COODval), 2,5 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (3H, s), 4,3 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 6,75-7,1 (2H, m), 7,0 (4H, s), 7,55-7,8 (2H, m)
47. Ö ch3 C25H30N2O3S (458,586) 140-142 etil-acetát/hexán l, 25-1,75 (8H,m), 1,5 (1H, s, kicserélhető CF3COODval), 2,45-3,0 (9H, m), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 6,3 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, m), 7,3-8,4 (4H, m), 8,8 (1H, m)
48. h C19H25NO3S2 (379,533) 119-121 etil-acetát/hexán 1,25-1,75 (8H,m), 1,55 (1H, s, kicserélhető CF3COODval), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,5 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,8-7,25 (5H, m), 7,4-7,65 (2H, m)
·) Százalékos elemi összetétel: C, H, F, N, S±0,19, kivéve a 48. példát, itt S±0,5.
le táblázat
Példa Rt Bruttó képlet1) Op., °C MMR (CDC13) δ
49. É· Cl C19H24C1NO3S2 (413,978) 98-100 etil-acetát/hexán 1,25-1,75 (8H, m), 1,5 (1H, s, kicserélhető D2O-val), 2,6 (2H, s), 2,75 (2H, d, J=6,75 Hz), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,4 (1H, t, J=6,75 Hz), 6,75-6,9 (1H, m), 7,0 (4H, m), 7,1 -7,35 (lH,m)
50. C )H N=^/ C18H25N3O3S (363,476) 182-184 etanol/víz (DMSO-d6): 1,1 -1,75 (8H, m), 2,4-2,85 (6H, m), 3,25-3,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,3-4,7 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9 (4H, s), 7,3 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,55 (1H, s), 7,8 (1H, s), 12,5 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val)
51. é° olaj 1,25-1,8 (9H, m, ezekből 1H kicserélhető D2O-val), 2.6 (2H, s), 2,65-3,0 (4H, tn), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4.6 (1H, m), 6,3-6,5 (1H, m), 6,8-7,25 (5H, m), 7,4-7,65 (lH,m)
*1 Százalékos elemi összetétel: C, H, Cl, N, S±0,26, kivéve az 50. példát, itt C=-0,44.
HU 216 794 Β
52-70. példa
Az 52-70. példa szerinti alábbi vegyületeket a 25. g) példa szerint állítjuk elő:
4-[[l-[[[(3-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil] -metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-bróm-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-jód-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4- [[ 1 -[[[(4-trifluor-metil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[ 1 -[[[(3-trifluor-metil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, 4-[[l-[[[(4-ciano-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(3-nitro-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(2,4-diklór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[ 1 -[[[[4-(l-metil-etil)-fenil]-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, 4-[[l-[[[[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-acetil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[ 1 -[[[(4-metil-szulfonil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-trifluor-metoxi-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, 4-[[l-[[[(4-metoxi-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(3-metil-kinol-8-il)-szulfonil]-amino]-metil]10 ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(tien-2-il)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(5-klór-tien-2-il)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(imidazol-4-il)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(fur-2-il)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]metil]-fenil-ecetsav.
A VIII általános képletnek megfelelő vegyületek jellemzőit a Ila-IIe táblázatokban adjuk meg.
Ha táblázat
Példa R1 Bruttó képlet’) Op., °C MMR (aceton-d6) δ
52. ά Cl C21H24C1NO4S (421,939) 121,8-121,9 etil-acetát/hexán 1,35-1,75 (8H, m), 2,7 (2H, s), 2,8 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 6,45 (1H, t, J=6,75 Hz, CF3COOD-val kicserélhető), 7,1 (4H, s), 7,5-7,9 (4H, m), 10,45 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
53. Br C2lH24BrNO4S (466,39) 149-150 etil-acetát/heptán 1,35-1,75 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,5 (2H, s), 6,35 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,05 (4H, s), 7,7 (4H, s), 10,4 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COODval)
54. Φ I C21H24INO4S (513,40) 148-151 toluol (DMSO-d6): 1,15-1,7 (8H, m), 2,3-2,7 (4H, m), 3,45 (2H, s), 4,05 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,4-7,7 (3H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 7,8-8,0 (2H, m)
55. cf3 C22H24F3NO4S (455,491) 138-140 etil-acetát/heptán 1,25-1,85 (8H, m), 2,7 (2H, s), 2,8 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 6,5 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,5-8,25 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COODval)
*) Százalékos elemi összetétel: C, H, Br, Cl, F, J, N, S±0,35, kivéve az 52. és 53. példát, ezeknél S=+0,39 és S =+0,54.
HU 216 794 Β
Ilb táblázat
Példa Rt Bruttó képlet3) Op., °c MMR (acetondg) δ
56. ά CF3 c22h24f3no4s (455,491) 100-101 etil-acetát/hexán 1,35-1,75 (8H, m), 2,7 (2H, s), 2,8 (2H, d, J=6,75 Hz, CFjCOOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 6,5 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,75-8,25 (4H, m), 10,0 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
57. Φ C22H24N2O4S+ */4 H2O (417,012) 155-158 etil-acetát/hexán (CDCl3+DMSO-d6): 1,1-1,75 (8H, tn), 2,6 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,5 (2H, s), 6,9-7,4 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 7,5-8,2 (4H, m), 10,65 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
58. ά no2 C2|H24N20gS+ '/2 H2O (441,50) 123-128 toluol (DMSO-d6): 1,1 -1,7 (8H, m), 2,4-2,7 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 3,45 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,5-8,7 (6H, m, ezekből 2H kicserélhető CF3COODval)
59. Cl C21H23C12NO4S (456,384) 138-140 etil-acetát (CDC13): 1,0-1,75 (8H, m), 2,5 (2H, s), 2,5 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,5 (2H, s), 4,95 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,1-7,5 (2H, m), 7,65-7,95 (1H, m), 8,9 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
·) Százalékos elemi összetétel: C, H, Cl, F, N, S±0,27, kivéve az 58. példát, itt S=-0,43.
IIc táblázat
Példa Rt Bruttó képlet·' Op., °C MMR (aceton-d6) δ
60. CH3 CH3 C24H31NO4S (429,575) 141-144 toluol (DMSO-d6): 1,1 (6H, d, J=6,75 Hz), 1,0-1,65 (8H, m), 2.3- 2,7 (4H, m), 2,9 (1H, dq, J=6,75 Hz), 3,4 (2H, s), 4,2 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7.3- 7,55 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, tn), 12,2 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
61. $ H3C -1— CHj CH3 C25H33NO4S (443,602) 141-143 etil-acetát/hexán (CDClj): 1,3 (9H, s), 1,0-1,75 (8H, m), 2,35-2,8 (4H, m), 3,4 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,3-7,8 (5H, tn, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 12,1 (s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
62. O CH, C23H27NO5S+0,3 H2O (434,94) 157,5-158 etil-acetát/hexán (CDCl3+DMSO-d6): 1,0-1,7 (8H, m), 2,4-2,85 (7H, m), 3,5 (2H, s), 6,6 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,7-8,2 (4H, m), 8,9 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
63. Φ O:S:O 1 CH3 C22H27NO6S2 (465,59) 176-177,5 etil-acetát (CDCl3+DMSO-d6): 1,1-1,7 (8H, m), 2,4-2,75 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 3,1 (3H, s), 3,45 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,3 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val), 8,0 (4H, s)
·) Százalékos elemi összetétel: C, Η, N, S=0,29,
HU 216 794 Β
Ud táblázat
Példa R1 Bruttó képlet’) Op., °C MMR (aceton-d6) δ
64. Φ 0 \ CF3 c22h24f3no5s (471,49) 109-113 etil- acetát/pentán 1,25-1,75 (8H, m), 2,65 (2H, s), 2,8 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 6,4 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,3-7,6 (2H, m), 7,8-8,1 (2H, m), 9,95 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
65. Φ o \ ch3 C22H27NO5S (417,53) 149-152 etil-acetát/hexán 1,25-1,7 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,5 (2H, s), 3,8 (3H, s), 6,1 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,8-7,2 (2H, m), 7,0 (4H, s), 7,5-7,9 (2H, m), 9,5 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
66. W ch3 C25H28N2O4S+’/4 H20 (457,07) 219-221 DMF/etanol (DMSO-d6): 1,2-1,7 (8H, m), 2,4-2,8 (7H, m), 3,5 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,4-8,4 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 8,95 (1H, m), 12,2 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
67. Λ C]9H23NO4S2 (393,516) 138-140 etil-acetát/hexán (DMSO-d6): 1,0-1,7 (8H, m), 2,4-2,85 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 3,45 (2H, s), 6,75-7,2 (4H, m), 7,4-8,0 (3H, m), 12,2 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
*) Százalékos elemi összetétel: C, H, F, N, S±0,32.
Ile táblázat
Példa R1 Bruttó képlet’) Op., °C MMR (aceton-d6) δ
68. Cl C19H22C1NO4S2 (427,961) 136-138 etil-acetát/hexán (DMSO-d6): 1,25-1,75 (8H,tn), 2,5-2,75 (4H,m), 3,45 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,15 (1H, d, J=4,1 Hz), 7,4 (1H, d, J=4,l Hz), 7,9 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 12,05 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val)
69. NH N C,8H23N3O4S (377,459) 176-178 etil-acetát/hexán (DMSO-d6): 1,2-1,6 (8H, m), 2,4-2,7 (4H, m), 3,1-3,4 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 3,45 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,45-7,9 (3H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 12,2 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
70. 6 C19H23NO5S (377,455) 116 etil-acetát/hexán (DMSO-d6): 1,0-1,75 (8H, m), 2,3-2,85 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 3,5 (2H, s), 6,5-6,7 (1H, m), 7,0 (4H, s), 7,75-8,1 (2H, in), 12,05 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
·> Százalékos elemi összetétel: C, H, Cl, N, S±0,26.
HU 216 794 Β
71. példa
4-[(!'[[[(4-Hidroxi-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
3,6 g (8,6 mmol) 65. példa szerint előállított vegyület 40 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát nitrogénáramban 10,7 g (34,2 mmol) bór-dimetil-szulfid-tribromid komplex és 40 ml 1,2-diklór-etán keverékéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 10 órán át visszafolyással melegítjük, majd még 10 g (32 mmol) bór-dimetil-szulfid-tribromidot adunk hozzá, és még 7 órán át visszafolyással melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jég+víz keverékébe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd sósavval megsavanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metilén-diklorid/metanol 98:2-95:5 arányú keverékével. A terméket etil-acetát/toluol keverékéből átkristályosítjuk, így 0,15 g (4,3%) tört fehér port kapunk. Olvadáspontja 132-135 °C.
Elemi összetétel a C21H25NO5S (Mt. 403,492) képletre: számított: C 62,51, H 6,25, N 3,47, S 7,95%, talált: 62,47, 6,20, 3,38, 8,05%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3280 cm >, (C=O)=1680 cm i, (SO2)=1305 cm-’, (SO2)=1145 cm i.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ =1,1-1,6 (8H, m),
2,3-2,7 (4H, m), 3,1 (1H, m, kicserélhető CF3COODval), 3,45 (2H, s), 4,0 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val), 6,7-7,2 (4H, m), 7,4-7,65 (4H, m), 11,0 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
72. példa
4-[[l-[[[(4-Klör-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopropil/-metil/ -fenil-ecetsav
a) 1 -(F enil-metil)-ciklopropán-karbonitril
26,3 g (260 mmol) diizopropil-amin és 300 ml tetrahidrofurán -75 °C-ra lehűtött keverékéhez nitrogénatmoszférában 125 ml (200 mmol) 1,6 M hexános n-butillltium-oldatot, majd 13,4 g (200 mmol) kereskedelmi ciklopropán-karbonitrilt és végül 25,3 g (200 mmol) számított: C 60,80, H 5,40, talált: 61,10, 5,53,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3220 cm1, (SO2)= 1315 cm- >, (SO2)= 1145 cm-1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,3-0,6 (4H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 4,9 (1H, t, J=6 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9-7,3 (5H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, m).
d) N-[[l-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklopropil]-metil]-4klór-benzolszulfonamid
A 17. b) példa szerint eljárva, a vegyületet 10 g (29,7 mmol) 27. c) példa szerint előállított vegyületből, 3,0 g (38,4 mmol) acetil-kloridból és 19,8 g (148,5 mmol) alumínium-kloridból állítjuk elő 200 ml 1,2-diklóretánban. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát/hexán keverékkel. így 3 g (23,2%) szilárd masszát kapunk.
benzil-kloridot csepegtetünk. A reakciókeveréket 2 órán át -70 °C-on, majd 2 napon át 20 °C-on keverjük. Az elegyhez 4 ml vizet adunk és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így barna folyadékot kapunk, amit desztillációval tisztítunk. 16,8 g (53,5%) színtelen folyadékot kapunk. Forráspontja 140-148 °C. Egy újabb desztilláció színtelen folyadékot ad, forráspontja (Fp.O 3) 64-68 °C.
Elemi összetétel a CuHi,N (Mt. 157,215) képletre: számított: C 84,04, H 7,05, N 8,91%, talált: 83,98 7,04 8,86%.
IR-spektrum (film): v (C^N)=2230 cm *. MMR-spektrum (CDC13): δ=0,7-1,0 (2H, m), 1,1-1,4 (2H, m), 2,7 (2H, s), 7,2 (5H, s).
b) [ 1 -(Fenil-metil)-ciklopropil]-metán-amin
A vegyületet a 15. a) példa szerint állítjuk elő 98 g (623 mmol) 72. a) példa szerinti vegyületből és 28,4 g (740 mmol) lítium-alumínium-hidridből 800 ml éterben. A terméket desztillálva 82,3 g (81,9%) színtelen folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.03)=75 °C [Bumgardner C. L. szerint: J. Org. Chem., 29,767-8. (1964) a forráspont (Fp.03)=62 °C].
Elemi összetétel a ChH15N (Mt. 161,246) képletre: számított: C 81,94, H 9,38, N 8,69%, talált: 82,05, 9,61, 8,45%.
IR-spektrum: v (NH2)=3360 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,25-0,5 (4H, m), 1,0 (2H, s, kicserélhető D2O-val), 2,4 (2H, s), 2,65 (2H, s), 7,2 (5H, s).
c) 4-Klór-N-[[( 1 -fenil-metil)-ciklopropil]-metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet az 1. c) példa szerint állítjuk elő 80,3 g (498 mmol) 72. b) példa szerinti vegyületből, 605 g (598 mmol) trietil-aminból és 105 g (497 mmol) 4-klórfenil-szulfonil-kloridból 875 ml metilén-dikloridban. A terméket etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítjuk, így 145,8 g (87,2%) fehér port kapunk. Olvadáspontja 105,7—106,4 °C.
Elemi összetétel a C|7Hi8C1NO2S (Mt. 335,848) képletre :
10,36, N 4,17, S 9,55%,
10,72, 4,34, 9,36%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3280 cm ’, (C=O)=1870 cm-’, (SO2)=1155 cm MMR-spektrum (CDC13): δ=0—0,1 (4H, m), 2,6 (3H, s), 2,65-2,8 (4H, m), 4,7 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,7-8,0 (8H, m).
e) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopropilj-metilj-fenil-ecetsav-metil-észter
A vegyületet az 5. e) példa szerint állítjuk elő, 3 g (7,9 mmol) 72. d) példa szerint előállított termékből,
3,6 ml metanolból, 6,7 g (47,6 mmol) bór-trifluorid-éterátból és 5,3 g (11,9 mmol) ólom-tetraacetátból, 52 ml metilén-dikloridban. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexán/etil-acetát keverékben. így 1,5 g (43,7%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 97,2-99,6 °C.
HU 216 794 Β
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm1, (C=O)=1710cm 1,(SO2)=1315cm-1, (SO2)=1155 cm
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,25-0,5 (4H, m), 2,5 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 3,65 (3H, s), 4,65 (1H, t, J=6 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,75-7,2 (4H, m),
7,25-7,5 (2H, m), 7,5-7,8 (2H, m).
f) 4- [[ 1 -[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopropil]-metil]-fenil-ecetsav A 72. e) példa szerint előállított 1,4 g (3,4 mmol) észter, 22 ml metanol, 0,38 g (9,5 mmol) nátrium-hidszámított: C 57,94, H 5,12, talált: 58,07, 4,96,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1, (C=O)=1695 cm >, (SO2)=1315 cm1, (SO2)=1145 cm >.
MMR-spektrum (aceton-d6): δ=0,4-0,6 (4H, m), 2,65 (2H, s), 2,75 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 6,55 (1H, t, J=6 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9-7,2 (4H, m), 7,4-7,9 (4H, m), 10,5 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COODval).
73. példa
4-[[!-[[[(4-Klé>r-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]cikloheptil]-metil]-fenil-ecetsav
a) 1 -(Fenil-metil)-cikloheptán-karbonitril
A vegyületet a 27. b) példa szerint állítjuk elő, 195 mmol lítium-diizopropil-aminból (25,6 g, 252,9 mmol diizopropil-amint 122 ml, 195 mmol 1,6 M hexános nbutil-lítiummal kezelve) 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, 24 g (195 mmol) kereskedelmi cikloheptánkarbonitrilből és 24,6 g (195 mmol) benzil-kloridból. A reakciókeveréket desztillálva 23,2 g (55,8%) sárga, viszkózus folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.16) 190-197 °C.
IR-spektrum (film): v (C=N)=2225 cm1. MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,25-2,25 (12H, m), 2,75 (2H, s), 7,2 (5H, s).
b) l-[(4-Acetil-fenil)-metil]-cikloheptán-karbonitril
A vegyületet a 32. a) példa szerint állítjuk elő 23 g (107,8 mmol) 73. a) példa szerinti vegyületből, 17 g (216,5 mmol) acetil-kloridból és 43,1 g (323,2 mmol) alumínium-kloridból, 500 ml metilén-dikloridban. A reakciókeveréket desztillálva 17,5 g (63,6%) halványsárga, igen sűrű olajat kapunk. Forráspontja (Fp.O 55) 178 °C.
IR-spektrum (film): v (C^N)=2220 cm1, (C=O)=1670 cm h
MMR-spektrum (CDC13): 0=1,25-2,25 (12H, m), 2,5 (3H, s), 2,8 (2H, s), 7,15-7,5 (2H, m), 7,7-8,0 (2H, m).
c) l-[[4-(2,5,5-Trimetil-l,3-dioxán-2-il)-fenil]-metil]cikloheptán-karbonitril g (19,6 mmol) 73. b) példa szerint előállított vegyület, 3,3 g (31,7 mmol) 2,2-dimetil-l,3-propándiol, 0,1 g (0,6 mmol) p-toluolszulfonsav és 20 ml toluol keverékét Dean-Stark-szeparátorral felszerelt lombikban roxid-pasztilla és 22 ml víz keverékét 1,5 órán át viszszafolyással forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, éterrel mossuk, és a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. A képződött fehér csapadékot vízzel mossuk és 80 °Con vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd terméket etilacetát/hexán keverékből átkristályosítva tisztítjuk. így 0,7 g (51,8%) fehér port kapunk, olvadáspontja
160,3-162,4 °C.
Elemi összetétel a C19H20ClNO4S (Mt. 393,885) képletre :
9,00, N 3,56, S 8,14%,
8,74, 3,69, 7,74%.
órán át visszafolyással forralva, a reakció alatt képződött vizet eltávolítjuk. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot metilén-dikloriddal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 5,6 g (83,8%) tiszta, barna olajat kapunk, amely lassan kikristályosodik. A terméket további tisztítás nélkül használjuk.
IR-spektrum (film): v (C^N)=2225 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,6 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,5 (3H, s), 1,4-2,4 (12H, m), 2,8 (2H, s), 3,4 (4H, s),
7.3 (4H, s).
d) [l-[[4-(2,5,5-Trimetil-l,3-dioxán-2-il)-fenil]-metil]- cikloheptil]-metil-amin
A vegyületet a 15. a) példa szerint állítjuk elő, 5,5 g (16,1 mmol) 73. c) példa szerinti vegyületből és 0,73 g (19,2 mmol) lítium-alumínium-hidridből 70 ml vízmentes éterben. így 4,9 g (88,1%) narancsszínű olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. IR-spektrum (film): v (NH2)=3360 cm1. MMR-spektrum (CDC13): δ=0,6 (3H, s), 1,3 (3H, s),
1,2-1,9 (17H, m, ezekből 2H kicserélhető D2O-val),
2.4 (2H, s), 2,6 (2H, s), 3,4 (4H, s), 6,9-7,6 (4H, m).
e) 4-Klór-N-[[l-[[4-(2,5,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)-fenil]-metil]-cikloheptil]-metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet az 1. c) példa szerint állítjuk elő, 4,8 g (13,9 mmol) 73. d) példa szerinti vegyületből, 1,7 g (16,8 mmol) trietil-aminból és 2,9 g (13,7 mmol) 4-klórfenil-szulfonil-kloridból 25 ml vízmentes metilén-dikloridban. A reakcióelegyet 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a szokásos módon feldolgozzuk, és kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát/hexán 4:1 arányú keverékével. így 4,4 g (61,7%) szilárd masszát kapunk.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm1, (SO2) = 1320 cm 1, (SO2) = 1155 cm-1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,8 (3H, s), 1,2 (3H, s), 1,1-1,8 (15H, m), 2,5 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,3 (4H, s), 4,3 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,8-7,9 (8H, m).
f) N-[[l-[(4-Acetil-fenil)-metil]-cikloheptil]-metil]-4klór-benzolszulfonamid g (1,9 mmol) 73. e) példa szerinti vegyület,
1.5 ml 10,7 n sósav, 0,9 ml víz és 5 ml izopropanol
HU 216 794 Β keverékét 4 órán át visszafolyással forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluens etil-acetát/hexán 5:1 arányú keveréke. 0,6 g (72,3%) fehér, szilárd masszát kapunk.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm1, (C=O)=1660 cm-1, (SO2)=1315 cm ·, (SO2)=1175 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,0-1,6 (12H, m), 2,5 (3H, s), 2,6 (2H, s), 2,65 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COODval szinguletté alakul), 4,9 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0-7,25 (2H, m), 7,3-7,6 (2H, m), 7,63-7,9 (4H, m).
g) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-cikloheptil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter A vegyületet az 5. e) példa szerint állítjuk elő, 2,2 g (5,1 mmol) 73. f) példa szerint előállított vegyületből, 2,3 ml metanolból, 4,3 g (30 mmol) bór-trifluoridéterátból és 3,4 g (7,7 mmol) ólom-tetraacetátból, 50 ml vízmentes metilén-dikloridban. így 2,2 g számított: C 61,39, H 6,27, talált: 61,70, 6,27,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3210 cm1, (C=O)=1690 cm >, (SO2)=1315 cm ', (SO2) = 1150 cm1.
MMR-spektrum (aceton-d6): 8=1,25-1,6 (12H, m),
2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 6,3 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,4-7,9 (4H, m), 10,25 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COODval).
74. példa
4-Klór-N-[[l-[[4-[2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-fenil] metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid a) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-acetil-klorid
17,1 g (40,5 mmol) 19. példa szerint előállított vegyület és 171 ml (2360 mmol) szulfínil-klorid keverékét 4 órán át visszafolyással forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot heptánnal mossuk és leszívatjuk. így 17,0 g (95,3%) sárga, szilárd terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 90-95 °C.
számított: C 61,15, H 6,36, talált: 61,35, 6,50,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3160 cm ·, (C=O)=1630 cm >, (SO2)=1325 cm1, (SO2) = 1160 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 8=1,15-1,75 (8H, m), 2,55 (2H, s), 2,65 (2H, d, J = 6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,25-3,75 (10H, m), 4,5 (1H, t, (93,6%) fehér, szilárd terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. Olvadáspontja
158,1-160,9 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1, (C=O)=1705 cm1, (SO2)=1345 cm1, (SO2) = 1155 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 8= 1,2-1,6 (12H, m), 2,5 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,45 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,8-7,3 (4H, m), 7,35-7,6 (2H, m), 7,63-7,9 (2H, m).
h) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-cikloheptil]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet a 72. f) példa szerint állítjuk elő, g (4,3 mmol) 73. g) példa szerinti vegyületből, 28 ml metanolból, 0,48 g (12 mmol) nátrium-hidroxid-pasztillából és 28 ml vízből. A terméket etilacetát/hexán keverékéből kétszer átkristályosítjuk, így 0,3 g (15,5%) fehér port kapunk, olvadáspontja 127,8-129,6 °C.
Elemi összetétel a C23H28C1NO4S (Mt. 449,992) képletre :
7,88, N 3,11, S 7,12%,
7,94, 3,16, 6,98%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm1, (C=0)=1775 cm ', (SO2)=1325 cm1, (SO2)=1155cm-1.
MMR-spektrum (CDC13): 8=1,15-1,9 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,6-2,9 (2H, m, CF3COOD-val szinguletté alakul), 4,1 (2H, s), 4,8 (1H, m, kicserélhető CF3COODval), 7,1 (4H, s), 7,3-7,6 (2H, m), 7,65-8,0 (2H, m).
b) 4-Klór-N-[ [ 1 - [[4- [2-(morfolin-4-il)-2-oxo-etil]-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
2,7 g (6,1 mmol) 74. a) példa szerint előállított vegyület 27 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 1,6 g (18,3 mmol) morfolin 160 ml metilén-dikloriddal készített oldatához csepegtetjük. Az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd víz-sósav keverékébe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosíva 0,7 g (23,3%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 157-159°C.
Elemi összetétel a C25H3]C1N2O4S (Mt. 491,046) képletre :
7,22, N 5,70, S 6,53%,
7,25, 5,79, 6,90%.
J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s),
7,25-7,5 (2H, m), 7,6-7,8 (2H, m).
75. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-acetamid
HU 216 794 Β
3,1 g (7,1 mmol) 74. a) példa szerint előállított savklorid és 70 ml 22%-os ammónium-hidroxid-oldat (d=0,91) keverékét 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mosszámított: C 59,92, H 5,99, talált: 59,62, 5,96,
IR-spektrum (KBr): v (NH2)=3440 cm-', (NH)=3190 cm*, (C=O)=1660 cm-', (SO2)=1320 cm 1, (SO2)= 1160 cm-'.
MMR-spektrum (CDCl3+DMSO-d6): 0=1,25-1,8 (8H, m), 2,5-2,8 (4H, m), 3,45 (2H, s), 6,4 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,5-7,0 (2H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s),
7,35-7,55 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, m).
76. példa
3- [[2-[4-[[l -[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] -ciklopentil]-metil] -fenil]-1-oxo-etil] -amino] -propánsav
a) 3-[[2-[4-[[1-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil]-1 -oxo-etil]-amino]-propánsav-etil-észter
2,4 g (15 mmol) kereskedelmi 3-amino-propánsavetil-észter-hidroklorid, 3,3 g (33 mmol) trietil-amin és 150 ml metilén-diklorid keverékéhez 80 ml metiléndikloridban oldva 6,6 g (15 mmol) 74. a) példa szerinti savkloridot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd víz és sósav keverékébe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk hígított sósavoldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepászámított: C 58,47, H 5,93, talált: 58,22, 5,91,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3400 cm ', (NH)=3240 cm', (C=O) 1705 cm', (C=O)=1610 cm-', (SO2)=1325 cm ', (SO2)= 1160 cm '.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=1,1-1,8 (8H, m),
2,25-2,9 (6H, m), 3,2 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,3 (2H, s),
7,1 (4H, s), 7,5-8,5 (6H, m, ezekből 2H kicserélhető CF3COOD-val), 12,2 (1H, s, kicserélhető CF3COODval).
77. példa
4- [[l-[[[(4-Klé>r-fenil)-szulfonil]-amino] -metil] ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-etil-észter számított: C 61,39, H 6,27, talált: 61,30, 6,27,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm ', (C = O)= 1700 cm-', (SO2) = 1320 cm-', (SO2) =1155 cm '.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,25 (3H, t,
J=6,75 Hz), 1,3-1,8 (8H, m), 2,55 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=6,75 Hz), 4,7 (1H, t, J=6,75 Hz, kisuk és 50 °C-on szárítjuk, így 1,0 g (33,3%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 151-153 °C. Elemi összetétel a C21H25C1N2O3S (Mt. 420,95) képletre :
8,42, N 6,65, S 7,62%,
8,38, 6,67, 7,58%.
roljuk. Az így kapott maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan, etil-acetát/hexán 2:1 arányú keverékével tisztítjuk. így 3,0 g (38,4%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 128-130 °C. IR-spektrum (KBr): v (NH)=3375 cm ', (NH)=3200cm',(C=0)=1720 cm ', (C=O)= 1650 cm ', (SO2)=1320 cm ', (SO2)=1160 cm-'. MMR-spektrum (CDC13): 5=1,2 (3H, t, J=6,75 Hz),
1,35-1,8 (8H, m), 2,5 (2H, t, J=6,75 Hz), 2,6 (2H, s), 2,75 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szingulettet képez), 3,4 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,5 (2H, s), 4,1 (2H, q, J=6,75 Hz), 4,7 (1H, t, J = 6,75 Hz, kicserélhető CF3COOOD-val), 6,0 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,35-7,6 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m).
b) 3-[[2-[4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]metil]-ciklopentil]-metil] -fenil]-1 -oxo-etil]-amino]propánsav
A vegyületet az 5. t) példa szerint állítjuk elő, 3,0 g (5,75 mmol) 76. a) példa szerint előállított vegyületből, 0,65 g (11,5 mmol) kálium-hidroxid-pasztillából, 30 ml etanolból és 30 ml vízből. A terméket etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk, így 1,7 g (60,7%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 148-150 °C.
Elemi összetétel a C24H29C1N2O5S (Mt. 493,018) képletre:
7,19, N 5,68, S 6,50%,
7,30, 5,64, 6,58%.
4,4 g (10 mmol) 74. a) példa szerint előállított savklorid és 1,2 g (12 mmol) trietil-amin keverékét 50 ml vízmentes etanolban 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékével, majd hexán/etilacetát keverékből átkristályosítjuk. így 0,1 g (2,2%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 117-119 °C. Elemi összetétel a C23H28C1NO4S (Mt. 449,993) képletre :
7,88, N 3,11, S 7,12%,
7,90, 3,27, 7,16%.
cserélhető CF3COOD-val), 6,8-7,25 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,6-7,85 (2H, m).
78. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-etil-észter
HU 216 794 Β
2,1 g (5 mmol) 19. példa szerint előállított sav 210 ml vízmentes etanollal készített oldatát sósavgázzal telítjük és 5 órán át visszafolyással forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szárazra pároljuk, a kapott fehér, szilárd anyagot éterrel felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket hexán/etilacetát keverékből kétszer átkristályosítjuk, így 1,4 g (62,2%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek spektrális tulajdonságai azonosak a 77. példa szerint előállított termékével. Olvadáspontja 117-119 °C.
79. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-am ino]-metil] ciklopentil]-metil] -fenil-ecetsav-2-(dietil-amino)-etilészter számított: C 62,33, H 7,16, talált: 62,08, 7,32,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm', (C=Ο) = 1690 cm 1, (SO2) = 13 3 5 cm 1, (SO2)=1150 cm i.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,95 (6H, t, J=7,5 Hz),
1,2-1,75 (8H, m), 2,5 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,6 (6H, m), 3,55 (2H, s), 4,1 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,75 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,8-7,3 (4H, m), 7,35-7,55 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, m).
80. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-metánszulfonsav
a) 4-Klór-N- [ [ 1 - [[4-(klór-metil)-fenil]-metil] -ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
46,7 g (118,5 mmol) 25. f) példa szerint előállított alkohol, 9,1 g (115,5 mmol) piridin (kálium-hidroxidon szárítva) és 467 ml vízmentes metilén-diklorid keverékéhez nitrogénatmoszférában, 3 óra alatt 33 ml (452,4 mmol) szulfonil-klorid 230 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd lassan, erélyes keverés közben vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Az elegyet metiléndikloriddal extraháljuk, az extraktumot hígított sósavoldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, majd etil-acetát és hexán keverékéből átszámított: C 50,27, H 5,53, talált: 50,63, 5,15,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3280 cm ', (SO2)=1330 cm i, (SO2)=1150 cm-’.
MMR-spektrum (CDClj+DMSO-de): 5=1,25-1,75 (8H, m), 2,3-2,8 (4H, m, 3,9 (2H, s), 6,8-7,6 (8H, m, ezekből 2H kicserélhető CF3COOD-val), 7,6-7,8 (2H, m).
81. példa
4-Klór-N-[!-[[[4-[(1 H-tetrazol-5-il)-metil] -fenil/-metil] -ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
4,4 g (10 mmol) 20. példa szerint előállított vegyület 200 ml izopropanollal készített szuszpenziójához
1,4 g (10,3 mmol) kereskedelmi (2-klór-etil)-dietilamint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyással melegítjük, majd lehűtjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a reakcióoldatot bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amit hexánból kristályosítunk, így 0,4 g (7,7%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 80-81 °C.
Elemi összetétel a C27H37C1N2O4S (Mt. 521,116) képletre :
6,80, N 5,38, S 6,15%,
6,80, 5,27, 5,84%.
kristályosítjuk. így 33,5 g (68,7%) fehér port kapunk, olvadáspontja 124-126 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm1, (SO2)=1315 cm-’, (SO2)= 1155 cm ’.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,25-1,8 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 4,5 (3H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 6,9-7,3 (4H, m), 7,3-7,55 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, m).
b) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-metánszulfonsav 5 g (12 mmol) 80. a) példa szerint előállított vegyület 45 ml víz és 125 ml aceton keverékével készített oldatához visszafolyás közben 1,5 g nátrium-szulfit 45 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet még 7 órán át visszafolyással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 70 ml 4 n sósavval megsavanyítjuk és 1 és '/4 órán át visszafolyással melegítjük. A keveréket lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűijük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot etanollal felvesszük, és az oldhatatlan részt kiszűijük. Az etanolos szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metilén-diklorid/metanol (95:5) keverékkel. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk, így 1,1 g (20,0%) fehér port kapunk. Olvadáspontja 200-230 °C.
Elemi összetétel a C20H24ClNO5S + 1,1 H2O (Mt. 477,812) képletre:
7,42, N 2,93, S 13,42%,
7,17, 2,73, 12,98%.
a) 4-klór-N-[[l-[[(4-cianometil)-fenil]-metil]-ciklopentilj-metil] -benzolszulfonamid 8,0 g (19,4 mmol) 80. a) példa szerint előállított vegyület, 1,45 g (29 mmol) nátrium-cianid és 50 ml 96°-os etanol keverékét nitrogénatmoszférában 3 és '/4 órán át visszafolyással melegítjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szá38
HU 216 794 Β rítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán keverékéből átkristályosítjuk, így 4,2 g (53,8%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 128-131°C.
Ennek az anyagnak egy részét kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát/hexán (1:3) számított: C 62,60, H 5,75, talált: 62,55, 5,71,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3260 cm1, (C=O)=2260 cm ', (SO2)=1320 cm ', (SO2)=1150cm '.
MMR-spektrum (CDC13): δ==1,0-1,9 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,0 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,65 (2H, s), 5,0 (1H, t, J=6,0 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,25-7,55 (2H, m), 7,6-7,9 (2H, m).
b) 4-Klór-N-[l-[[[4-[(lH-tetrazol-5-il)-metil]-fenil]metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
4,1 g (10,1 mmol) 81. a) példa szerint előállított vegyület, 2,0 g (30,8 mmol) nátrium-azid, 2,15 g (15,6 mmol) trietil-amin-hidroklorid és 100 ml, molekulaszitán szárított l-metil-pirrolidin-2-on keverékét számított: C 55,99, H 5,48, talált: 56,03, 5,67,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=33O5 cm1, (SO2)= 1300 cm i, (SO2)= 1145 cm1.
MMR-spektrum (DMSO-d6): 8=1,25-1,65 (8H, m),
2,4-2,7 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COODval), 4,2 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,3-7,95 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val).
82. példa
4-Amino-N-[l-[[[4-[(lH-tetrazol-5-il)-metil]-fenil]metilj-ciklopentil] -metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet a 81. b) példa szerinti reakcióval állítjuk elő, és ugyanúgy, kromatográfiásan tisztítva izoláljuk. Egy második kromatografálást is végzünk kovasavgél oszlopon, metilén-diklorid/metanol (98:2) keverékével. A terméket ezután etanolból átkristályosítjuk, így 0,1 g (2,3%) fehér port kapunk. Olvadáspontja 204-205 °C. Elemi összetétel a C21H26N6O2S (Mt. 426,539) képletre: számított: C 59,13, H 6,14, N 19,70, S 7,52%, talált: 59,18, 6,04, 19,75, 7,35%.
IR-spektrum (KBr): v (NH2)=3460 cm >, (NH2)=3360 cm1, (NH)=3260 cm ', (S02)=1300 cm-i, (SO2)=1145 cm1.
MMR-spektrum (aceton-dg+DMSO-dg): 8=1,3-1,6 (8H, m), 2,4-2,7 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 4,2 (2H, s), 6,45-6,8 (4H, m, ezekből 2H kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,25-7,65 (3H, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val).
83. példa [[4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil] -fenil]-metil] -foszfonsav a) [[4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil]-metil]-foszfonsav-dietil- észter keverékkel, így fehér port kapunk. Olvadáspontja
134,2-134,9 °C.
Elemi összetétel a C21H23C1N2O2S (Mt. 402,94) képletre :
8,80, N 6,95, S 7,96%,
8.86, 7,05, 7,90%.
órán át 150 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket lehűtjük, szárazra pároljuk, a maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük, éterrel mossuk és 5 n sósavval megsavanyítjuk. A képződött tömör csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens metiléndiklorid/metanol 98:2 arányú keveréke. A főfrakciók bézs színű, szilárd anyagot adnak, amit etanolból kétszer átkristályosítunk. 1,0 g (22,2%) fehér port kapunk, olvadáspontja 183-185 °C.
Elemi összetétel a C2H2O (Mt. 450,47) képletre:
7.87, N 15,55, S 7,11%,
7,91, 15,52, 7,26%.
g (12,1 mmol) 80. a) példa szerint előállított vegyület és 32 ml trietil-foszfit keverékét nitrogénatmoszférában 5 órán át 140 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a képződött csapadékot kiszűrjük, éténél mossuk és levegőn szárítjuk. 4,8 g (77,2%) fehér port kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 127-132 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3140 cm-', (SO2)=1330 cm-i, (SO2)= 1165 cm '.
MMR-spektrum (CDC13): 8=1,25 (6H, t, J=6,75 Hz),
1,3-1,75 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,1 (2H, d, J=21,75 Hz), 4,0 (4H, dq, J, = 6,75 Hz, J2=6,75 Hz),
5,2 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,8-7,3 (4H, m), 7,3-7,6 (2H, m), 7,65-7,95 (2H, m). b) [[4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil]-metil]-foszfonsav
4,8 g (9,3 mmol) 83. a) példa szerint előállított vegyület, 9 ml 10,7 n sósav és 6 ml ecetsav keverékét 2 órán át visszafolyással melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 25 ml vízzel hígítjuk és metiléndikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így nyúlós maradékot kapunk, ezt oszlopon kromatografálva tisztítjuk metilén-diklorid/metanol 9:1 arányú keverékével. Lényegileg monoészterezett vegyületet kapunk, amit ismét a fenti körülmények között (10,7 n sósav, ecetsav) 10 órán át visszafolyással melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így szilárd masszát kapunk, amit tolul/heptán/aceton, majd etil-acetát/izopropiléter keverékekből átkristályosítunk. így 1,2 g (28,2%)
HU 216 794 Β tört fehér port kapunk, olvadáspontja bomlás közben 100 °C.
számított: C 52,46, H 5,50, Cl 7,74, talált: 52,17, 5,67, 7,47,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3280 cm1, (SO2) = 1320 cm-1, (SO2) =1150 cm 1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,0-1,7 (8H, m), 2,25-2,6 (4H, m), 2,6-3,0 (2H, m), 5,0-5,5 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 6,6-8,0 (10H, ezekből 2H kicserélhető CF3COOD-val).
84. példa
4-[[i~[[[(4-Metil-szulfinil-fenil)-szulfonil]-amino]metil/-ciklopen til/-metil] -fenil-ecetsav
a) N- [ [ 1 - [[4-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil] metil]-4-metil-tio-benzolszulfonamid
A vegyületet a 32. d) példa szerint állítjuk elő, 3 g (12,9 mmol) 32. c) példa szerinti vegyületből, 1,6 g ; (15,8 mmol) trietil-aminból és 2,8 g (12,5 mmol) 4metil-tio-fenil-szulfonil-kloridból [előállítva Burton H. és Hu P. F. eljárása szerint: J. Chem. Soc., 604-605. (1948)] 60 ml vízmentes metilén-dikloridban. így 4,3 g (80,1%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amit ; további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 131-134 °C.
A termék egy részletét etil-acetátból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 149,5-151,5 °C.
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3480 cm >, (NH)=3180cm ·, (S02)=1300 cm1, (SO2)= 1150 cm '.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,25-1,85 (9H, m, ezekből 1H kicserélhető D2O-val), 2,5 (3H, s), 2,55 (2H, s),
2.7 (2H, d, J=6,75 Hz, D2O-val szinguletté alakul),
2.8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,4 (1H, m, kicserélhető D2O-val), 7,0 (4H, s), 7,1-7,4 (2H, m), 7,5-7,8 (2H, m).
b) 4-[ [ 1 - [[[(4-Metil-szulfinil-fenil)-szulfonil]-amino]metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő, 2,1 g (5 mmol) 84. a) példa szerint előállított, 70 ml acetonban oldott vegyületből és 4,7 ml (10,0 mmol) Jones-reagensből. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát/metanol 4:1 arányú keveré- kével. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így 0,1 g (4,2%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 135-136 °C.
Elemi összetétel a C22H27NO5S2+*/4 etil-acetát (Mt. 471,614) képletre:
számított: C 58,58, H 6,20, N 2,97, S 13,60%, talált: 58,53, 6,25, 2,73, 13,63%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3150 cm1, (C=Ο)=1710 cm 1, (SO2) = 1325 cm-1, (SO2)=1165 cm1.
MMR-spektrum (CDClj+DMSO-t^): δ=1,25—1,6 (8H, m), 2,45-2,70 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 2,75 (3H, s), 3,5 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,4-8,0 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COODval).
Elemi összetétel a C20H25ClNO5S (Mt. 457,909) képletre :
, N 3,06, P 6,76, S 7,00%,
3,01, 6,70, 7,16%.
85. példa
4-[[l-[[[(4-Acetamido-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav 10 a) l-[[4-[2-[(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]etil]-fenil]-metil]-ciklopentán-karbonitril
46.1 g (201 mmol) 26. b) példa szerint előállított alkohol, 0,1 g p-toluolszulfonsav és 205 ml vízmentes éter keverékéhez 10 °C-on 21,2 g (246,1 mmol) 3,415 dihidro-2H-piránt adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban koncentráljuk. így barna olajat kapunk kvantitatív kitermeléssel, amit további tisztítás nélkül használunk. IR-spektrum (film): v (ON)=2240 cm1.
b) [l-[[4-[2-[(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]etil]-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil-amin
17.1 g (450,6 mmol) lítium-alumínium-hidrid 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten
64,25 g (205 mmol) 85. a) példa szerint előállított vegyület 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket 4 órán át visszafolyással melegítjük, majd lehűtjük 0 °C-ra, és lassan 85,5 ml vizet, majd 100 ml étert adunk hozzá. A képző30 dött csapadékot nátrium-szulfáton kiszűijük és éterrel leöblítjük. A szűrletet bepároljuk, így 66,8 g (kvantitatív kitermelés) sárga olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3390 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ =1,15 (2H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 1,3-2,25 (14H, m), 2,4 (2H, s),
2.6 (2H, s), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,35-4,05 (4H, m), 4,55 (lH,m), 7,0 (4H, s).
c) 4-Acetamido-N-[[l-[[4-[2-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pi40 ran-2-il)-oxi]-etil]-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]benzolszulfonamid
Az 1. c) példa szerint állítjuk elő a vegyületet, 10 g (31,5 mmol) 85. b) példa szerint előállított vegyületből 190 ml metilén-dikloridban, 3,75 g (37,1 mmol) trietil45 aminból és 7,25 g (31,0 mmol) 4-acetamido-fenilszulfonil-kloridból 110 ml N,N-dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a szokásos módon feldolgozzuk, kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk metilén-diklorid/meta50 nol 19:1 arányú keverékével. így 10,7 g (66,0%) bézs színű olajat kapunk, ami kikristályosodik. Olvadáspontja 100 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3310 cm1, (NH)=3190 cm 1, (C=Ο) = 1660 cm 1, (SO2) = 1310 cm 1, (SO2)=1145 cm-1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,2-1,8 (14H, m), 2,2 (3H, s), 2,6 (2H, s), 2,5-2,8 (4H, m), 3,3-4,0 (4H, m),
4.6 (1H, m), 5,1 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,7 (4H, s), 7,8 (1H, s, ki60 cserélhető CF3COOD-val).
HU 216 794 Β
d) 4-Acetamido-N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
6,3 g (12,2 mmol) 85. c) példa szerint előállított vegyület, 60 ml metanol és 0,7 g Amberlite IR-120 (plus) gyanta keverékét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket megszűrjük és bepároljuk, így olajat kapunk, ezt hexánnal eldörzsölve 3,6 g (69,2%) tömör krémet kapunk. Olvadáspontja 177-180 °C. IR-spektrum (KBr): v (OH)=3560 cm *, (NH)=3270 cm i, (C=O)=1670 cm >, (SO2)=1310 cm-i, (SO2)=1150 cm1.
e) 4-[[l-[[[(4-Acetamido-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő, 3,6 g (8,4 mmol) 85. d) példa szerinti vegyületből 150 ml acetonban és 8,8 ml (17,6 mmol) Jones-reagensből. A terméket kovasavgél oszlopon, metilén-diklorid/metanol 9:1 arányú keverékével kromatográfiásan tisztítjuk és aceton/hexán keverékből átkristályosítjuk. így 0,5 g (13,5%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 174-176 °C.
Elemi összetétel a C23H28N2O5S (Mt. 444,546) képletre: számított: C 62,14, H 6,35, N 6,30, S 7,21%, talált: 61,91, 6,32, 6,63, 7,32%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3340 cm1, (NH)=3220 cm1, (C=O)=1690 cm1, (C=O)=1660 cm ', (SO2)=1310 cm1, (SO2)=1145cm k
MMR-spektrum (aceton-d6+DMSO-d6): δ=1,2—1,7 (8H, m), 2,1 (3H, s), 2,65 (2H, s), 2,65 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,5 (2H, s), 6,7 (1H, t, J=6 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,8 (4H, s), 9,8 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COODval), 11,55 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a 25. g) példa szerint járunk el, kiindulva 10,7 g (20,8 mmol) 85. c) példa szerint előállított vegyületből 350 ml acetonban és 26 ml (52 mmol) Jones-reagensből. A terméket kovasavgél oszlopon, metilén-diklorid/metanol (9:1) keverékével kromatográfiásan tisztítjuk, így 3,7 g (40,2%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 172-173 °C.
86. példa
4-[[I-[[[(4-Amino-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
3,7 g (8,3 mmol) 85. e) példa szerint előállított vegyület, 11,2 ml (112 mmol) 10 n vizes nátrium-karbonát-oldat és 50 ml víz keverékét 2 órán át visszafolyással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk, az oldhatatlant kiszűrjük és 100 ml éterrel mossuk. A vizes fázist hígított sósavval 6 pH-értékre savanyítjuk, így csapadékot kapunk, amit etanolból, etanol/hexán keverékből, majd ismert etanolból átkristályosítunk. 0,3 g (9,0%) bézs színű, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 175-176 °C.
Elemi összetétel a C2iH26N2O4S (Mt. 402,509) képletre :
számított: C 62,66, H 6,51, N 6,96, S 7,97%, talált: 62,43, 6,76, 7,26, 8,05%.
IR-spektrum (KBr): v (NH2)=3450 és 3370 cm1, (NH)=3260 cm !, (C=O) = 1685 cm1, (SO2) = 1300 cm 1, (SO2) = 1145 cm 1.
MMR-spektrum (DMSO-de): δ=1,2-1,7 (8H, m),
2,35-2,7 (4H, m), 3,0-3,5 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 3,45 (2H, s), 5,8 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val), 6,45-6,7 (2H, m), 6,8-7,25 (6H, m, ebből 2H kicserélhető CF3COOD-val), 7,3-7,55 (2H,m).
87. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklohexil]-metil]-fenil-ecetsav
a) 1 - [[4-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklohexán-karbonitril
5,6 g (54,9 mmol) diizopropil-amin és 92 ml vízmentes tetrahidrofurán -40 °C-ra lehűtött keverékéhez nitrogénatmoszférában 34,2 ml (54,7 mmol) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, majd 8,2 g l,3-dimetil-imidazolidin-2-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet -78 °C-ra lehűtjük, ’/4 órán át keverjük, és 82 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 5,45 g (50 mmol) kereskedelmi ciklohexán-karbonitrilt adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át keveijük -78 °C-on, majd 14,3 g (50 mmol) 26. a) példa szerinti vegyületet adunk hozzá, még 3 órán át -78 °C-on tartjuk, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és ezen a hőfokon keveijük 19 órán át. A keverékhez ezután vizet adunk, sósavval megsavanyítjuk és még 1 órán át keverjük, akkor vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott folyadékot desztillációval tisztítjuk. A termék 7,5 g (61,6%) sárga folyadék, forráspontja (Fp.O5) 130-180 °C.
IR-spektrum (film): v (OH)=3440 cm1, (C=N)=2230 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=0,9-2,1 (10H, m), 1,6 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 2,75 (2H, s), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 7,1 (4H, s).
b) 4-[[l-(Amino-metil)-ciklohexil]-metil]-fenil-etanol
A vegyületet a 32. c) példa szerint állítjuk elő, 2,5 g (67,8 mmol) lítium-alumínium-hidridből 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 7,5 g (30,8 mmol) 87. a) példa szerinti vegyületből, 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A terméket kovasavgél oszlopon metanollal kromatográfiásan tisztítjuk, így 5,1 g (67,1%) sárga olajat kapunk.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3375 és 3300 cm1, (OH)=3300 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,0-1,75 (13H, m, ebből 3H kicserélhető D2O-val), 2,4 (2H, s), 2,5 (2H, s), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 7,0 (4H, s).
c) 4-Klór-N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]ciklo- hexil] -metilj-benzolszulfonamid
A vegyületet a 32. d) példa szerint állítjuk elő, 5,1 g (20,6 mmol) 87. b) példa szerint előállított vegyületből 71 ml vízmentes metilén-dikloridban, 2,5 g (24,7 mmol) trietil-aminból. 6,3 g (75,9%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 178-182 °C.
HU 216 794 Β
A termék egy részét etanol/dimetil-formamid keverékből, majd etanolból átkristályosítva tisztítjuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 179-182 °C.
számított: C 62,62, H 6,69, talált: 62,71, 6,59,
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3515 cm1, (NH)=3220 cm1, (S02)=1300 cm ', (SO2)=1145 cm1.
MMR-spektrum (DMSO-d6): 5=0,75-1,6 (10H, m),
2,3-2,8 (6H, m), 3,3 (1H, s, kicserélhető CF3COODval), 3,6 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,5 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9 (4H, s), 7,3-8,0 (4H, m).
számított: C 60,61, H 6,01, talált: 60,63, 6,17,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm1, (C=0)=1700cm 1,(SO2)=1310cm1, (SO2)= 1155 cm >.
MMR-spektrum (DMSO-d6): 5=0,8-1,7 (10H, m),
2.3- 2,75 (4H, m), 3,5 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,3-8,0 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 12,1 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val).
88. példa
4-[[4-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]tetrahidropiran-4-il]-metil]-fenil-ecetsav
a) 4-[[4-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-metil]-tetrahidropirán4-karbonitril
A vegyületet a 87. a) példa szerint állítjuk elő, 6,3 g (62,2 mmol) diizopropil-aminból 104 ml tetrahidrofuránban, 38,7 ml (62,0 mmol) 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatból, 9,3 g 1,3-dimetil-imidazolidin-2-ónból,
8,8 g (56,7 mmol) 2,3,5,6-tetrahidro-4H-pirán-4karbonitrilből [előállítva Gibson C. S. és Johnson J. D. A. eljárása szerint: J. Chem. Soc., 2525-2530. (1930)], 93 ml tetrahidrofuránban és 17,7 g (62 mmol) 26. a) példa szerinti vegyületből. A terméket kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, hexán/etil-acetát (1:1) keverékkel. így 10,5 g (75,5%) olajat kapunk. IR-spektrum (film): v (OH)=3400 cm1, (C=N)=2220 cm >.
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,55 (1H, s, kicserélhető D2O-val), 1,6-1,9 (4H, m), 2,8 (2H, s), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,4-4,2 (6H, m), 7,1 (4H, s).
számított: C 59,49, H 6,18, talált: 59,56, 6,22,
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3540 cm1, (NH)=3260 cm1, (SO2)=1305 cm1, (SO2)=1145 cm1.
MMR-spektrum (DMSO-c^): 5=1,0-1,5 (4H, m),
2.3- 2,85 (6H, m), 3,25-3,8 (6H, m), 4,0 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9 (4H, s), 7,35-7,95 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val).
Elemi összetétel a C22H28C1NO3S (Mt. 421,983) képletre :
8,40, N 3,32, S 7,60%,
8,39, 3,22, 7,40%.
d) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklohexil]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő, 5,9 g (14,0 mmol) 87. c) példa szerint előállított vegyületből 190 ml acetonban oldva és 12,8 ml (28 mmol) Jones-reagensből. A terméket etil-acetát/etanol keverékből, majd etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,5 g (24,6%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 191-194 °C. Elemi összetétel a C22H26C1NO4S (Mt. 435,966) képletre:
8,13, N 3,21, S 7,35%,
8,24, 3,31, 7,55%.
b) 4-[[4-(Amino-metil)-tetrahidropirán-4-il]-metil]-fenil-etanol
A vegyületet a 32. c) példa szerint állítjuk elő,
3,45 g (94,3 mmol) lítium-alumínium-hidridből 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 10,5 g (42,8 mmol) 88.
a) példa szerint előállított vegyület 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával. így 7,1 g (66,3%) olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. IR-spektrum (film): v (NH2)=3370 cm 1 és 3290 cm1, (OH)=3360 cm
MMR-spektrum (CDC13): 5=1,0-2,0 (4H, m),
1,65 (3H, s, kicserélhető D2O-val), 2,5 (2H, s), 2,6 (2H, s), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,45-4,0 (6H, m), 7,0 (4H, s).
c) 4-Klór-N-[[4-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-tetrahidropiran-4-il]-metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet a 32. d) példa szerint állítjuk elő, 7,1 g (28,4 mmol) 88. b) példa szerint előállított vegyületből 100 ml vízmentes metilén-dikloridban, 3,4 g (33,9 mmol) trietil-aminból és 5,75 g (27,2 mmol) 4klór-fenil-szulfonil-kloridból. így 5,4 g (46,8%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspont: 178-180 °C.
A termék egy részét etil-acetát/etanol keverékből, majd etil-acetátból átkristályosítjuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 180-181 °C.
Elemi összetétel a C21H26C1NO4S (Mt. 423,95) képletre:
8,36, N 3,30, S 7,56%,
8,50, 3,20, 7,29%.
d) 4-[[4-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-tetrahidropiran-4-il]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő, 4,9 g (11,5 mmol) 88. c) példa szerinti vegyületből, 150 ml acetonban oldva és 10,5 ml (22,9 mmol) Jones-reagensből. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 0,5 g (9,9%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 179-180 °C.
HU 216 794 Β
Elemi összetétel a C21H24CINO5S (Mt. 437,938) képletre:
számított: C 57,60, H 5,52, talált: 57,88, 5,41,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm', (C=O)=1685cm ·, (SO2)=1310 cm', (SO2)=1155 cm 1.
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=1,1-1,5 (4H, m), 2,45-2,8 (4H, m), 3,3 (1H, kicserélhető CF3COODval), 3,4-3,75 (6H, m), 7,0 (4H, s), 7,5-8,0 (4H, m),
12,1 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
89. példa
4-[[l-[[[(4-Klé>r-fenilfrszulfonil]-amino]-metil]-3,3dimetil-ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav
a) 3,3 -Dimetil-1 - [[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklobután-karbonitril
A vegyületet a 72. a) példa szerint állítjuk elő, 3,2 g (32 mmol) diizopropil-aminból 34 ml vízmentes tetrahidrofuránban, 20 ml (38,4 mmol) 1,6 M hexános nbutil-lítium-oldatból, 2,9 g (26,5 mmol) 3,3-dimetil-ciklobután-karbonitrilből [előállítva Brannock K. C. és munkatársai eljárása szerint: J. Org. Chem., 29, 801-812. (1964)] 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 11,4 g (39,7 mmol) 26. a) példa szerinti vegyületből 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A terméket hexán/etil-acetát keverékből átkristályosíva 5,0 g (77,5%) szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 51-54 °C.
IR-spektrum (KBr): v (OH) = 3390 cm ', (C=N)=2250 cm-'.
MMR-spektrum (CDC13): 6=1,05 (3H, s), 1,25 (3H, s),
1,7 (1H, s, kicserélhető D2O-val), 2,1 (4H, m), 2,8 (4H, m), 3,8 (2H, t, J=6 Hz), 6,9-7,4 (4H, m).
b) 4-[[l-(Amino-metil)-3,3-dimetil-ciklobutil]-metil]fenil-etanol
A vegyületet a 25. e) példa szerint állítjuk elő, 5,5 g (145 mmol) lítium-alumínium-hidridből és 28,1 g (97 mmol) 89. a) példa szerint előállított vegyületből 300 ml vízmentes éterben. így 16 g (66,7%) tiszta, sárszámított: C 60,61, H 6,01, talált: 60,71, 6,21,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm ', (C =0)=1695 cm', (SO2)=1325 cm ', (SO2)=1160 cm -1.
MMR-spektrum (DMSO-dg): 6=0,9 (3H, s), 1,0 (3H, s), 1,6 (4H, s), 2,55-2,8 (4H, m), 3,45 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,35-7,9 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COODval), 12,1 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
90. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] 2,2,3,3-tetrametil-ciklopropil]-metil]-fenil-ecetsav a) l-[[4-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-metil]-2,2,3,3-tetrametil-ciklopropán-karbonitril
A vegyületet a 87. a) példa szerint állítjuk elő, 19,7 g (195 mmol) diizopropil-aminból, 122 ml (195 mmol)
8,10, N 3,20, S 7,32%,
8,24, 3,40, 7,06%.
ga olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (OH)=3300 cm ', (NH2)=2260 és 3280 cm '.
MMR-spektrum (CDC13): 6=1,0 (3H, s), 1,05 (3H, s),
1,5-1,85 (7H, m, ezekből 3H kicserélhető D2O-val),
2.6 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,6-3,0 (4H, m), 3,8 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,85-7,4 (4H, m).
c) 4-Klór-N- [ [3,3-dimetil-1 - [ [4-(2-hidroxi-etil)-fenil] metil]-ciklobutil]-metil]-benzolszulfonamid A vegyületet a 32. d) példa szerint állítjuk elő, 8,0 g (32,3 mmol) 89. b) példa szerinti vegyületből, 3,9 g (38,8 mmol) trietil-aminból és 6,7 g (31,6 mmol) 4-klórfenil-szulfonil-kloridból 150 ml vízmentes metiléndikloridban. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, hexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékével, így 3,8 g (27,8%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 90-92 °C.
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3470 cm', (NH)=3160 cm-', (SO2)= 1310 cm ', (SO2)=1145 cm *.
MMR-spektrum (CDC13): 6=1,0 (6H, s), 1,5-1,85 (5H, m, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val),
2.7 (2H, s), 2,8 (2H, t, J=6 Hz), 2,85 (2H, d, J=6 Hz),
3.8 (2H, t, J=6 Hz), 4,65 (1H, t, J=6 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,3-8,0 (4H, m).
d) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]3,3-dimetil-ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav
A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő, 3,5 g (8,3 mmol) 89. c) példa szerint előállított vegyületből 83 ml acetonban oldva és 8,3 ml (16,6 mmol) Jonesreagensből. A terméket toluolból átkristályosítjuk, így
1,3 g (35,9%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 140-142 °C.
Elemi összetétel a C22H26C1NO4S (Mt. 435,96) képletre:
8,13, N 3,21, S 7,35%,
8,20, 3,18, 7,30%.
1,6 M hexános n-butil-lítium-o Idáiból, 45 ml 1,3-dimetilimidazolidin-2-onból, 21,8 g 2,2,3,3-tetrametil-ciklopropán-karbonitrilből (előállítva a 2479192 számú francia szabadalmi leírás szerint) és 51,9 g (180,5 mmol) 26. a) példa szerint előállított vegyületből, 295 ml tetrahidrofuránban. A terméket desztillálva 20 g (44,0%) sűrű, sárga olajat kapunk. Forráspontja (Fp.o 8) 185-205 °C. IR-spektrum (film): v (OH)=3420 cm1, (C=N)=2230 cm'.
MMR-spektrum (CDC13): 6=1,1 (6H, s), 1,3 (6H, s),
2,1 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 2,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 2,8 (2H, s), 3,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 7,1 (4H, s).
b) 4-[[l-(Amino-metil)-2,2,3,3-tetrametil-ciklopropil]metil]-fenil-etanol
HU 216 794 Β
A vegyületet a 13. a) példa szerint állítjuk elő, 30 ml (101 mmol) kereskedelmi lítium-alumínium-hidrid-oldatból (13%-os oldat, toluol és tetrahidrofurán keverékében), 20 g (77,7 mmol) 90. a) példa szerint előállított nitrilből és 130 ml vízmentes tetrahidrofüránból. A terméket desztillálva 13,2 g (65,0%) igen sűrű, narancsszínű folyadékot kapunk, amely kikristályosodik. Forráspontja (fp.O3) 190-220 °C. Etil-acetátból kristályosítva olvadáspontja 103-106 °C.
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3380 cm1, (NH2)=3380 cm-'.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,75-1,4 (12H, m), 1,7 (3H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 2,5-3,2 (6H, m), 3,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 6,75-7,3 (4H, m).
számított: C 63,36, H 6,94, talált: 63,49, 6,88,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3440 cm , (OH)=3140 cm-1, (SO2)= 1310 cm ', (SO2)=1145 cm >.
MMR-spektrum (aceton-dfi): δ=0,85-1,2 (12H, m), 2,55-3,0 (6H, m), 3,6 (1H, s, kicserélhető CF3COODval), 3,7 (2H, t, J=6,75 Hz), 5,95 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,75-7,1 (4H, m), 7,25-7,75 (4H, m).
d) 4-[[ 1 -[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-2,2,3,3tetrametil-ciklopropil]-metil]-fenil-ecetsav számított: C 61,39, H 6,27, talált: 61,68, 6,00,
IR-spektrum (KBr): v (NH) = 3290 cm1, (C=Ο) = 1700 cm 1, (SO2) = 1340 cm-1, (SO2)=1160 cm E
MMR-spektrum (aceton-d6): δ=0,9—1,25 (12H, m),
2,8 (2H, s), 2,9 (2H, d, J=5,25 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 6,0 (1H, t, J=5,25 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,75-7,3 (4H, m), 7,3-7,9 (4H, m), 10,5 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COODval).
91. példa
4-[[l-[[[(4-Klé>r-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-4oxo-ciklohexil]-metil]-fenil-ecetsav a) 4-[[(l,l-Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-ciklohexánkarbonitril g (87,8 mmol) 4-hidroxi-ciklohexán-karbonitril [előállítva Praefcke K. és Schmidt D. eljárása szerint: Z. Naturforsch., 35b, 1451-1454. (1980)] 50 ml N,Ndimetil-formamiddal készített, 10 °C-os oldatához nitrogénatmoszférában 26,6 g (96,8 mmol) 1,1-dimetiletil-difenil-szilil-kloridot csepegtetünk, majd részletekben 13,1 g (190 mmol) imidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben 3 napig szobahmérsékleten tartjuk, majd nátrium-kloriddal telített vízbe öntjük. A reakciókeveréket hexán/éter 1:1 arányú keverékével extraháljuk. A szerves fázist sósavoldattal, majd nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatográc) 4-Klór-N-[[l-[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-2,2,3,3tetrametil-ciklopropil]-metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet a 32. d) példa szerint állítjuk elő, 3,8 g (14,5 mmol) 90. b) példa szerinti vegyületből, 2,4 ml (17,4 mmol) trietil-aminból és 3 g (14,25 mmol) 4-klórfenil-szulfonil-kloridból, 65 ml vízmentes metilén-dikloridban. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így
4,2 g (66,7%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 158-160 °C.
A termék egy részét kovasavgél oszlopon, hexán/etil-acetát keverékkel szűrve tisztítjuk, majd ugyanebből a keverékből átkristályosítjuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 162-163 °C.
Elemi összetétel a C23H30ClNO3S (Mt. 436,01) képletre:
8,13, N 3,21, S 7,35%,
8,28, 3,19, 7,16%.
A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő, 3,5 g (8 mmol) 90. c) példa szerint előállított vegyületből és
7,6 ml (16 mmol) Jones-reagensből, 80 ml acetonban. A terméket kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, toluol/etil-acetát 4:0-4:1 keverékekkel, majd toluolból átkristályosítjuk, így 1,8 g (50,0%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 176-178 °C.
Elemi összetétel a C23H28C1NO4S (Mt. 449,993) képletre :
7,88, N 3,11, S 7,12%,
8,02, 3,28, 7,05%.
fiásan, metilén-dikloriddal tisztítjuk, így 26,5 g (85,9%) színtelen, sűrű olajat kapunk.
IR-spektrum (film): v (C=N)=240 cm1. MMR-spektrum (CDC13): δ=0,7 (9H, s), 0,9-1,90 (8H, m), 2,1 (1H, m), 3,35 (1H, m), 6,8-7,45 (10H, m).
b) 4-[[( 1,1 -Dimetil-etil)-difenil-szilil]-oxi]-l -[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklohexán-karbonitril
A vegyületet a 87. a) példa szerint állítjuk elő, 17,5 g (173 mmol) diizopropil-aminból, 88,5 ml (145 mmol)
1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatból, 20,6 g 1,3-dimetil-imidazolidin-2-onból, 42,4 g (120 mmol) 91. a) példa szerinti anyagból és 38 g (132 mmol) 26. a) példa szerint előállított halogenidből, 180 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A terméket kovasavgél oszlopon, hexán/etil-acetát 7: 1-4:1 keverékkel tisztítjuk. így 12,7 g (22,4%) fehér, szilárd masszát kapunk.
IR-spektrum (KBr): v (OH)=3400 cm1, (C=N)=2240 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ =1,0 (9H, s), 1,5 (1H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 1,5-2,0 (8H, m), 2,7 (2H, s), 2,8 (2H, t, 1=6,75 Hz), 3,6 (1H, m), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 7,0 (4H, s), 7,2-7,75 (10H, m).
c) 4-[[l-(Amino-metil)-4-hidroxi-ciklohexil]-metil]-fenil-etanol
A vegyületet a 32. c) példa szerint állítjuk elő, de szobahőmérsékleten, 1 g (26,3 mmol) lítium-alumínium-hidridből és 5 g (10,6 mmol) 91. b) példa szerint előállított vegyületből 60 ml vízmentes tetrahidrofurán44
HU 216 794 Β bán. A reakciókeveréket vizes sósavval kezeljük, és a szokásos módon feldolgozzuk, így 2,3 g (82,1%) sűrű olajat kapunk, amely lassan kikristályosodik. IR-spektrum (film): v (OH)=3350 cm-1.
MMR-spektrum (DMSO-d6): 6=C 0,9-1,8 (10H, m, ebből 2H kicserélhető CF3COOD-val), 2,25-2,9 (6H, m), 3,05-3,7 (3H, m, ebből 2H kicserélhető CF3COOD-val), 3,55 (2H, t, J=6,75 Hz), 7,0 (4H, s).
d) 4-klór-N-[[4-hidroxi-1 -[[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]metil]-ciklohexil]-metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet a 32. d) példa szerint állítjuk elő, 1,8 g (6,8 mmol) 91. c) példa szerinti vegyületből, 0,9 g (8,9 mmol) trietil-aminból és 1,3 g (6,3 mmol) 4-klórfenil-szulfonil-kloridból 100 ml vízmentes metilén-dikloridban és 20 ml éterben. így 1,1 g (36,7%) fehér port kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 171-174 °C.
számított: C 58,73, H 5,38, talált: 58,60, 5,71,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1, (C=O)=1680 cm ', (C=O) 1690 cm-i, (SO2)=1310cm , (SO2)= 1160 cm1.
MMR-spektrum (DMSO-dé): δ= 1,5 —1,9 (4H, m), 2,1-2,45 (4H, m), 2,6-2,95 (4H, m), 3,3 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 3,5 (2H, s), 7,0 (4H, s),
7,5-8,0 (4H, m), 12,1 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
92. példa
2-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
a) 2-(Bróm-metil)-fenil-ecetsav g (66,6 mmol) kereskedelmi 2-metil-fenil-ecetsav 100 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát visszafolyással melegítjük UV-lámpa alatt. Két óra alatt az oldathoz csepegtetjük 13,8 g (86,6 mmol) bróm 33 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát. A visszafolyásos melegítést még 1 órán át folytatjuk az adagolás befejezése után, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot szén-tetrakloridból, majd hexán/etil-acetát keverékéből átkristályosítjuk, így 5 g (32,9%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 129-132 °C. [Az irodalmi olvadáspont 129-132 °C, Leroy Chauffe L. J. A. és Keefer R. M.: J. Org. Chem., 31, 3758-68. (1966)]. IR-spektrum (KBr): v (C=O)=1675 cm1. MMR-spektrum (CDCl3+DMSO-d6): δ=3,7 (2H, s), 4,55 (2H, s), 7,2 (4H, s), 10,75 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
b) 2-(Bróm-metil)-fenil-etanol
A vegyületet a 25. a) példa szerint állítjuk elő, 1,8 g (24 mmol) bór-dimetil-szulfid-hidrid-komplexből és 5 g (21,8 mmol) 92. a) példa szerint előállított vegyületből, 50 ml tetrahidrofüránban. 3,5 g (74,6%) halványsárga olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. IR-spektrum (film): v (OH)=3350 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ =1,2 (2H, t, J=6,75 Hz),
3,4 (1H, s, kicserélhető D2O-val), 3,85 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,5 (2H, s), 7,2 (4H, s).
IR-spektrum (KBr): V (NH)=3500 cm1, (OH)=3400 cm i, (SO2)=1310 cm >, (SO2)=1140 cm1.
MMR-spektrum (aceton-DMSO-d6): δ= 1,0-1,9 (8H, m), 2,6-2,9 (6H, m), 3,25-3,8 (6H, ezekből 3H kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,4-8,0 (4H, m).
e) 4-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-4oxo-ciklohexil]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő, 1,1 g (2,5 mmol) 91. d) példa szerinti vegyületből és 4,7 ml (5 mmol) Jones-reagensből 30 ml acetonban. A terméket kovasavgél oszlopon, metilén-diklorid/metanol 95:5 arányú keverékével kromatografáljuk, így 0,3 g (26,5%) tört fehér port kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 205-210 °C.
Elemi összetétel a C22H24C1NO5S (Mt. 449,949) képletre:
7,88, N 3,11, S 7,13%,
8,09, 2,98, 6,93%.
c) 1 -(Bróm-metil)-2-[2-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-benzol A vegyületet a 26. a) példa szerint állítjuk elő, 47,3 g (220 mmol) 92. b) példa szerint előállított vegyületből, 35,5 g (220 mmol) 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánból, 22,25 g (220 mmol) trietil-aminból és 23,9 g (220 mmol) trimetil-szilil-kloridból, 475 ml tetrahidrofüránban. A reakciókeveréket desztillálva 42,5 g (67,3%) színtelen folyadékot kapunk. Fonáspontja (Fp.O7) 98-102 °C.
MMR-spektrum (CDC13): δ=0,0 (9H, s), 2,9 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,5 (2H, s), 6,9-7,6 (4H, m).
d) l-[[2-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentán-karbonitril
A vegyületet a 87. a) példa szerint állítjuk elő, 7,8 g (77 mmol) diizopropil-aminból, 48,2 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatból, 6,7 g (70 mmol) kereskedelmi ciklopentán-karbonitrilből, 18 ml 1,3-dimetilimidazolidin-2-ónból és 20,5 g (71,4 mmol) 92. c) példa szerint előállított vegyületből, 120 ml tetrahidrofüránban. A terméket desztillálva 8,8 g (55,0%) bézs színű viszkózus folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.O4) 165 °C.
IR-spektrum (film): v (OH)=3360 cm1, (C=N)=2215 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,4-2,25 (8H, m), 2,8 (1H, s, kicserélhető D2O-val), 3,0 (4H, m), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 7,15 (4H,m).
e) 2-[[l-(Amino-metil)-ciklopentil]-metil]-fenil-etanol A vegyületet a 15. a) példa szerint állítjuk elő, 1,8 g (45,6 mmol) lítium-alumínium-hidridből és 8,8 g (38 mmol) 92. d) példa szerint előállított vegyületből, 50 ml éterben. 3,3 g (37,2%) halványsárga, sűrű olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. IR-spektrum (film): v (NH2)=3360 és 3290 cm1. MMR-spektrum (CDC13): δ=1,25-1,75 (8H, m),
2,05 (3H, s, kicserélhető D2O-val), 2,5 (2H, s), 2,75 (2H, s), 2,9 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz),
7,2 (4H, s).
HU 216 794 Β
f) 4-klór-N-[[l-[[2-(2-Hidroxi-etil)-feníl]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid A vegyületet a 32. d) példa szerint állítjuk elő, 3 g (12,8 mmol) 92. c) példa szerint előállított vegyületből,
1,6 g (16,2 mmol) trietil-aminból és 2,65 g (12,5 mmol) 4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, 80 ml vízmentes metilén-dikloridban. A terméket kovasavgél oszlopon, metilén-diklorid/metanol (98:2) keverékkel kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,3 g (45,1%) szilárd masszát kapunk. IR-spektrum (film): v (NH)=3420 cm1, (OH)=3120 cm-1, (SO2) = 1290 cm-1, (SO2)=1125 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 8=1,25-1,75 (8H, m), 2,5-3,1 (7H, m, ebből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 3,8 számított: C 59,78, H 5,73, talált: 60,09, 5,80,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1, (0=0)=1715 cm1, (SO2)=1290 cm1, (SO2)=1145cm E
MMR-spektrum (CDC13): 8=1,3-1,75 (8H, m), 2,7 (2H, s), 2,8 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,7 (2H, s), 5,3 (1H, t, J = 6,75 Hz, CF3COOD-val kicserélhető), 7,0-7,3 (4H, m), 7,3-7,8 (4H, m), 9,6 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
93. példa
3-[[l -[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil] ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
a) 3-(Bróm-metil)-fenil-ecetsav
A vegyületet a 92. a) példa szerint állítjuk elő, 89 g (590 mmol) kereskedelmi 3-metil-fenil-ecetsavból és 123 g (767 mmol) brómból, 1200 ml szén-tetrakloridban. A reakciókeveréket lehűtjük, így fehér csapadék válik ki, amit leszívatunk. A szűrlethez 1 liter hexánt adva, egy második kitermelést kapunk. Az egyesített két csapadék 40,5 g (30,0%), ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk. Olvadáspontja 92-94 °C. Az irodalmi olvadáspont 117-120 °C, Snim S. C. és munkatársai szerint [Bull. Koreán. Chem. Soc., 9, 185-187. (1988), C. A. 110: 74976 j],
IR-spektrum (KBr): v (0=0)=1680 cm E MMR-spektrum (CDC13): 8=3,65 (2H, s), 4,5 (2H, s), 7,25 (4H, s), 10,4 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
b) 3-(Bróm-metil)-fenil-etanol
A vegyületet a 25. a) példa szerint állítjuk elő, 46,7 g (204 mmol) 93. a) példa szerint előállított vegyületből és 17 g (224,4 mmol) bór-dimetil-szulfid-hidrid komplex 2 M toluolos oldatából 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban. így 40 g (93,0%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. IR-spektrum (KBr): v (OH)=3350 cm1. MMR-spektrum (CDC13): 8=1,7 (1H, s, kicserélhető D2O-val), 2,6 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,85 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,45 (2H, s), 7,2 (4H, s).
c) 1 -Bróm-metil-3 - [2-(trimetil-szilil-oxi)-etil j-benzol A vegyületet a 26. a) példa szerint állítjuk elő, 40 g (186 mmol) 93. b) példa szerint előállított vegyületből, 30 g (186 mmol) 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánból, (2H, t, J=6,75 Hz), 5,7 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0-7,3 (4H, m), 7,3-8,0 (4H, m).
g) 2-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő, 2,3 g (5,6 mmol) 92. f) példa szerinti vegyületből és 5,3 ml (11,2 mmol) Jones-reagensből, 70 ml acetonban. A terméket kovasavgél oszlopon, metilén-diklorid/metanol (98:2) keverékben kromatografáljuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk. így 0,2 g (8,5%) fehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 124-126 °C.
Elemi összetétel a C21H24C1NO4S (Mt. 421,95) képletre :
8,40, N 3,32, S 7,60%,
8,45, 3,38, 7,30%.
18,8 g (186 mmol) trietil-aminból és 20,2 g (186 mmol) trimetil-szilil-kloridból 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A terméket desztillálva 45,5 g (85,2%) színtelen folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.K) 98-104 °C. MMR-spektrum (CDC13): 8=0,0 (9H, s), 2,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,7 (2H, t, J=6,75 Hz), 4,4 (2H, s), 6,9-7,45 (4H, m).
Φ l-[[3-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentán-karbonitril
A 87. a) példa szerint állítjuk elő a vegyületet, 7,8 g (77 mmol) diizopropil-aminból, 48,2 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatból, 6,7 g (70 mmol) kereskedelmi ciklopentán-karbonitrilből, 18 ml 1,3-dimetil-imidazolidin-2-onból és 205 g (71,4 mmol) 93. c) példa szerint előállított vegyületből 110 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A terméket desztillálva 9,6 g (60,0%) viszkózus folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.O 4) 160 °C. IR-spektrum (film): v (OH)=3420 cm *, (ON)=2215cm L
MMR-spektrum (CDC13): 8=1,5-2,15 (8H, m), 2,4 (1H, s, kicserélhető D2O-val), 2,85 (2H, s), 2,85 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 7,0-7,3 (4H, m).
e) 3-[[ 1 -(Amino-metil)-ciklopentil]-metil]-fenil-etanol
A vegyületet a 15. a) példa szerint állítjuk elő, 1,9 g (50,4 mmol) lítium-alumínium-hidridből és 9,6 g (42 mmol) 93. d) példa szerint előállított vegyületből, 55 ml éterben. így 5,0 g (51,0%) színtelen, nyúlós masszát kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3350 és 3300 cmE MMR-spektrum (CDC13): 8=1,25-1,75 (8H, m), 1,85 (3H, s, kicserélhető D2O-val), 2,45 (2H, s), 2,6 (2H, s), 3,1 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 6,8-7,4 (4H, m).
f) 4-Klór-N-[[l-[[3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-metil]-ciklopentil]-metil]-benzolszulfonamid
A vegyületet a 32. d) példa szerint állítjuk elő, 5 g (21,4 mmol) 93. e) példa szerint előállított vegyületből,
2,7 g (26,7 mmol) trietil-aminból és 4,4 g (20,8 mmol)
4-klór-fenil-szulfonil-kloridból, 110 ml vízmentes metilén-dikloridban. A terméket kovasavgél oszlopon, metilén-diklorid/metanol (98:2) keverékkel kromatográfiá46
HU 216 794 Β san tisztítjuk, így 3,5 g (42,5%) fehér, szilárd masszát kapunk.
IR-spektrum (film): v (OH)=3450 cm1, (NH)=3290 cm1, (SO2)=1320 cm1, (SO2) = 1150cm L 5
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,1-1,9 (9H, m, ebből 1H kicserélhető D2O-val), 2,6 (2H, s), 2,5-3,0 (4H, m),
3,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 5,1 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserél-
hető D2O-val), 6,75-7,2 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m),
7,6-7,9 (2H, m). 10
számított: C 59,78, H 5,73, Cl
talált: 59,63, 5,87,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm1, 15
(C=O)=1680cm >, (SO2)=1315 cm1, (SO2)=1140 cm1.
MMR-spektrum (CDCl3+DMSO-d6): 0=1,1-1,7 (8H, m), 2,4-2,75 (4H, m), 3,5 (2H, s), 6,9-7,2 (4H, m), 7,2-7,6 (4H, m, ebből 1H kicserélhető CF3COOD- 20 val), 7,7-8,0 (2H, m), 9,6 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
94-102. példa
A 94-102. példa szerinti alábbi vegyületeket: 25
4-[[l-[[[(4-hexil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil] -metil] -fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4- [ [ 1 -[[[(naft-1 -il)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]- 30 metilj-fenil-ecetsav,
4- [[ 1 - [[ [(4-hexil-oxi-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(2-fluor-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, 35
g) 3-[[l-[[[(4-Klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet a 25. g) példa szerint állítjuk elő, 3,5 g (8,6 mmol) 93. f) példa szerint előállított vegyületből és
8,6 ml (17,2 mmol) Jones-reagensből 110 ml acetonban. A terméket tisztítjuk, majd izopropil-éter/etanol keverékből átkristályosítjuk, így 1,4 g (52,8%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 139,5-140 °C.
Elemi összetétel a C2|H24C1NO4S (Mt. 421,939) képletre:
8,40, N 3,32, S 7,60%,
8,38, 3,31, 7,76%.
4-[[l-[[[(4-ciklohexil-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(pentafluor-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[ 1 -[[[(1,1 ’-bifenil-4-il)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav,
4-[[l-[[[(naft-2-il)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]metil]-fenil-ecetsav, két műveletben állítjuk elő, a 85. b) példa szerinti l-[[4-[2-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-etil]fenil]-metil]-ciklopentán-metán-aminból:
a) szulfonálással, az 1. c) példa szerint eljárva, a megfelelő szulfonil-klorid alkalmazásával;
b) Jones-oxidációval, a 25. g) példa szerint eljárva.
Az előállított vegyületek (A=COOH) és köztitermékeik (A=CH2O-THP)* a IX általános képletnek felelnek meg, jellemzőiket a Illa—lile táblázatok szemléltetik.
* THP=3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ilIlla táblázat
Pclda száma R. A Bruttó képlet*1 Op., °C MMR(CDC13)Ő
94a ά ch2othp szilárd massza 0,65-2,0 (25H, tn), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CFjCOOD-val szinguletté alakul), 2,85 (4H, t, J=6,75 Hz), 3,25-4,2 (4H, m), 4,35-4,7 (2H, m, ebből 1H kicserélhető CF3COOD-val) 6,8-7,1 (4H, m), 7,2-7,45 (2H, m), 7,65-7,9 (2H, m)
94b CH, COOH C27H„NO4S (471,656) 135-137 etil-acetát/hexán (DMSO-d6): 0,65-2,15 (19H, m), 2,4-3,0 (6H, m), 3,5 (2H, s), 7,1 (4H, s), 7,2-7,9 (5H, irt, ezekből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 12,25 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
HU 216 794 Β
Illa táblázat (folytatás)
Példa száma Rt A Bruttó képlet3) Op., °C MMR (CDC13) δ
95a A CH2OTHP C26H34N2O6S (502,626) 108-111 etil-acetát/hexán 1,25-2,0 (14H, m), 2,6 (2H, s), 2,7-3,0 (4H, m), 3,35-4,1 (4H, m), 4,6 (IH, m), 4,9 (IH, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,75-7,25 (4H, m), 7,85-8,1 (2H, tn), 8,2-8,45 (2H, m)
95b V no2 COOH C21H24N2O6S (432,491) 131-134 etil-acetát/hexán 1,3-1,75 (8H, m), 2,55 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6 Hz, CFjCOOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H,s),5,0(lH,t,J=6,0 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9-7,2 (4H, m), 7,8-8,1 (2H, tn), 8,15-8,4 (2H, tn), 8,9 (IH, s, széles, kicserélhető CF3COODval).
) Százalékos elemi összetétel: C, Η, N, S±0,19.
Hlb táblázat
Példa száma Rí A Bruttó képlet·) Op., °C MMR (CDC13) δ
96a CH2OTHP C30H37NO4S (507,689) 104-106 etil-acetát/hexán 1,25-1,75 (14H, m), 2,45 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,75 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,3-4,2 (4H, in), 4,45-4,9 (2H, m, ebből IH kicserélhető CF3COOD-val), 6,65-7,0 (4H, m), 7,2-8,7 (7H, tn)
96b COOH C25H27NO4S (437,554) 151-154 etil-acetát/hexán 1,25-1,6 (8H, m), 2,5 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 4,9 (IH, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,7-7,1 (4H, m), 7,3-8,8 (7H, m), 9,3 (IH, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
97a Φ o ch3 CH2OTHP C32H47NO5S (557,79) 83-85 etil-acetát/hexán 0,75-2,1 (25H,m), 2,5-3,1 (6H,m), 3,3-4,25 (6H, m), 4,35-4,75 (2H, m, ebből IH kicserélhető CF3COOD-val), 6,8-7,3 (6H, m), 7,65-7,9 (2H, m)
97b COOH C27H37NO5S (478,655) 137,5-138,5 etil-acetát/hexán (aceton-d6): 0,75-1,9 (19H,m), 2,65 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 4,1 (2H, t, J=6,75 Hz), 6,1 (IH, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CFjCOOD-val), 6,9-7,2 (2H, m), 7,15 (4H, s), 7,6-7,9 (2H, m), 10,3 (IH, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
) Százalékos elemi összetétel: C, Η, N, S±0,29.
lile táblázat
Példa száma R1 A Bruttó képlet) Op., °C MMR (CDClj) δ
98a F yf CH2OTHP C26H34FNO4S (475,610) 108-100 etil-acetát/hexán 1,3 -1,8 (14H, m), 2,6 (2H, s), 2,75 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,9 (2H, t, J=6,75 Hz), 3,35-4,2 (4H, in), 4,5-4,8 (2H, m, ebből IH kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s), 7,15-8,1 (4H,m)
HU 216 794 Β lile táblázat (folytatás)
Pclda száma Rí A Bruttó képlet·) Op., “C MMR (CDC13) δ
98b F ígi COOH C21H24FNO4S (405,484) 164-155 etil-acetát/hexán (aceton-d6): 1,3-1,8 (8H, m), 2,7 (2H, s), 2,8 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 6,5 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,2 (4H, s), 7,25-8,1 (4H, m), 10,5 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
99a CHiOTHP C32H45NO4S (630,775) 108-100 etil-acetát/hexán (aceton-d6): 1,1-2,0 (24H, m), 2,6 (2H, s), 2,6-2,9 (5H, m), 3,15-4,0 (4H, m), 4,55 (1H, m), 6,15 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,25-7,5 (2H, m), 7,65-7,9 (2H, m)
99b Ő COOH C27H35NO4S (400,64) 145-147 etil-acetát/hexán (aceton-d6): 1,15-2,0 (18H, m), 2,7 (2H, s), 2,6-2,9 (3H, m), 3,55 (2H, s), 6,25 (1H, t, J=6 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,15 (4H, s), 7,3-7,55 (2H, m), 7,65-7,9 (2H, m), 10,65 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
·) Százalékos elemi összetétel: C, H, F, N, S±0,34, kivéve a 98a) példát, itt S = +0,56.
Ilid táblázat
Példa száma R1 A Bruttó képlet·) Op., °C MMR (CDClj) δ
100a FJyF CH2OTHP C26H30F5NO4S (547,579) 95-96 hexán 1,3-1,9 (14H,m), 2,6 (2H, s), 2,7-3,1 (4H, m), 3,3-4,0 (4H, m), 4,6 (1H, m), 4,9 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető D2O-val), 7,1 (4H, s)
100b F 1 p F COOH C2lH20F5NO4S (477,444) 129-130 etil-acetát/hexán (aceton-d6): 1,4-1,8 (8H, m), 2,75 (2H, s), 3,0 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 6,6 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,2 (4H, s), 10,6 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
101a A CH2OTHP C32H39NO4S (533,727) 118-120 etil-acetát/hexán 1,0-2,0 (14H, m), 2,55 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H,t,J=6,75 Hz), 3,3-4,0 (4H, m), 4,4-4,9 (2H, m, ebből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 6,75-7,2 (4H, m), 7,25-8,0 (9H, m)
101b ril COOH C27H29NO4S+'Λ h2o (472,095) 170-172 etil-acetát (CDCl3+DMSO-d6): 1,15-1,7 (8H, m), 2,45-2,75 (4H, m), 3,45 (2H, s), 6,75-7,1 (5H, m, ebből 1H kicserélhető CF3COOD-val), 7,25-8,1 (9H, m), 9,4 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COODval)
·) Százalékos elemi összetétel: C, H, F, N, S±0,30, kivéve a 101b) példát, itt S=-0,39.
HU 216 794 Β lile táblázat
Példa száma R. A Bruttó képlet’1 Op., °C MMR (CDClj) δ
102a v-Y ch2othp C30H37NO4S (507,689) 132,5-133 etil-acetát 1.25- 2,0 (14H, m), 2,55 (2H, s), 2,75 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,8 (2H, t, J=6,75 Hz), 3.25- 4,1 (4H, m), 4,55 (1H, m), 4,85 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,9 (4H, s), 7,4-8,1 (6H, m), 8,4 (1H, m)
102b COOH C25H27NO4S (437,554) 131,5-132,5 etil-acetát 1,2-1,8 (8H, m), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,55 (2H, s), 5,2 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,0 (4H, s), 7,5-8,1 (6H, m), 8,35 (1H, m), 10,0 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val)
*> Százalékos elemi összetétel: C, Η, N, S±0,29.
103. példa
4-[[l-[[[(4-Metil-tio-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil] -fenil-ecetsav
a) N-[[l-(Fenil-metil)-ciklopentil]-metil]-acetamid
22,7 g (120 mmol) 15. a) példa szerint előállított amin és 82 ml piridin keverékéhez 30 °C-on 9,85 g 25 (126 mmol) acetil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet V4 órán át visszafolyással melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jég és tömény sósav keverékébe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárít- 30 juk és bepároljuk. A terméket desztillációval tisztítjuk, így 23,8 g (85,6%) sűrű, sárga olajat kapunk, amely kikristályosodik. Forráspontja (Fp.j) 200-210 °C. Etilacetát/pentán keverékből átkristályosítva, olvadáspontja 70-72 °C.
IR-spektrum (film): v (NH)=3300 cm-1, (C=O)=1630 cm-'.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,25-1,75 (8H, m), 1,8 (3H, s), 2,6 (2H, s), 3,1 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 5,5 (1H, m, CF3COOD-val kicserélhető), 7,15 (5H, s).
b) N-[[l-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklopentil]-metil]acetamid
183,2 g (0,792 mól) 103. a) példa szerint előállított vegyület, 80,5 g (1,03 mól) acetil-klorid és 3 liter metilén-diklorid keverékéhez nitrogénatmoszférában,
-10 °C-on részletekben 316,8 g (2,376 mól) alumínium-kloridot adunk. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőfokra emelkedni, az elegyet 20 órán át keverjük, majd jég és tömény sósav keverékébe öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
A terméket etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk, így 177,9 g (82,2%) sárga, szilárd anyagot kapunk, olva- 55 dáspontja 136,7-138,7 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm1, (C=O)=165 cm-1, (C=O)= 1615 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): 0=1,25-1,75 (8H, m), 1,9 (3H, s), 2,5 (3H, s), 2,65 (2H, s), 3,1 (2H, d, J=6 Hz,
CF3COOD-val szinguletté alakul), 5,6 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1-7,35 (2H, m), 7,7-8,0 (2H, m).
c) 4- [ [ 1 - [(N-Acetil-amino)-metil]-ciklopentilj-metil]fe- nil-ecetsav-metil-észter
A vegyületet az 5. e) példa szerint állítjuk elő, 177,9 g (0,651 mól) 103. b) példa szerinti vegyületből, 290 ml metanolból, 40,9 g (2,88 mól) bór-trifluoridéterátból és 433 g (0,976 mól) ólom-tetraacetátból 2,8 liter metilén-dikloridban. így 195,6 g (99,0%) bézs színű, szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 99 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3280 cm1, (C=O)=1700 cm >,(C=O)=1610cm '. MMR-spektrum (CDC13): δ=1,25-1,75 (8H, m), 35 1,9 (3H, s), 2,6 (2H, s), 3,1 (2H, d, J=6 Hz, CF3COODval szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 3,7 (3H, s), 5,35 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,15 (4H, s).
d) 4-[[ 1 -(Amino-metil)-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
2,5 g (8,2 mmol) 103. c) példa szerint előállított ve40 gyület és 60 ml (110 mmol) 1,83 n nátrium-hidroxidoldat keverékét 7 órán át visszafolyással melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, éterrel mossuk és 10 n sósavval 6 pH-értékre megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük és hideg vízzel mossuk.
A szűrletet 30 ml térfogatra koncentráljuk, éjszakán át 4 °C-on tartjuk, így újabb csapadékot kapunk, amit kiszűrünk és vízzel mosunk. Az egyesített csapadékokat 110 °C-on vákuumban szárítjuk, így 1,7 g (85,0%) fehér port kapunk, amit további tisztítás nélkül haszná50 lünk. Olvadáspontja bomlás közben 218 °C.
MMR-spektrum (CF3COOD): δ=1,25-2,1 (8H, m), 2,6 (2H, s), 3,2 (2H, m), 3,8 (2H, s), 7,25 (4H, s).
e) 4-[[ 1 -(Amino-metil)-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter
A vegyületet az 1. a) példa szerint állítjuk elő 9,9 g (46 mmol) 103. d) példa szerinti vegyületből 60 ml metanolban. így 8,7 g (82,8%) sűrű, barna folyadékot kapunk. Forráspontja (Fp.o5) 150-200 °C.
IR-spektrum (film): v (NH2)=3375 cm1, (C=O)=1720cm k
HU 216 794 Β
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,25 (2H, s, kicserélhető CF3COOD-val), 1,25-1,75 (8H, m), 2,45 (2H, s),
2,6 (2H, s), 3,6 (2H, s), 3,65 (3H, s), 7,1 (4H, s).
f) 4-[[l-[[[(4-Metil-tio-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter
A vegyületet a 32. d) példa szerint állítjuk elő, 4 g (16 mmol) 103. e) példa szerinti vegyületből, 1,9 g (18,8 mmol) trietil-aminból és 3,55 g (15,9 mmol) 4(metil-tio)-fenil-szulfonil-kloridból [előállítva Burton H. és Hu P. F. szerint: J. Chem. Soc., 604-605. (1948)] 70 ml vízmentes metilén-dikloridban. A terméket etilacetát/hexán keverékéből átkristályosítjuk. 4,1 g (56,9%) halványsárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 109-114 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH) = 3280 cm1, (C=O)= 1705 cm1, (SO2)= 1320 cm1, (SO2)=1155cm >.
MMR-spektrum (CDC13): 0=1,25-1,75 (8H, m), 2,5 (3H, s), 2,6 (2H, s), 2,7 (2H, d, J=6,75 Hz, D2O-val szinguletté alakul), 3,5 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,6 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető D2O-val), 6,9-7,4 (6H, m), 7,55-7,8 (2H,m).
g) 4- [ [ 1 - [ [ [(4-Metil-tio-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
A vegyületet az 1. d) példa szerint állítjuk elő, 4,1 g (9,2 mmol) 103. f) példa szerinti vegyületből, 0,8 g kálium-hidroxid-pasztillából, 60 ml etanolból és 60 ml vízből. A terméket toluolból, majd etil-acetát/hexán keverékből átkristályosítjuk, így 0,7 g (17,6%) tört fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 138-139 °C. Elemi összetétel a C22H27C1NO4S2 (Mt. 433,59) képletre :
számított: C 60,94, H 6,28, N 3,23, S 14,79%, talált: 60,58, 6,35, 3,18, 15,05%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3270 cm1, (C=O)=1715 cm1, (SO2)=1305 cm1, (SO2)=1150 cm1.
MMR-spektrum (CDC13): δ=1,25-1,75 (8H, m), 2,5 (3H, s), 2,5-2,8 (4H, m), 3,6 (2H, s), 5,0 (1H, t, J=6,0 Hz, kicserélhető D2O-val), 6,85-7,4 (6H, m), 7,6-7,9 (2H, m), 9,5 (1H, s, kicserélhető D2O-val).
104. példa
4-[[l-[[[[5-(Dimetil-amino)-l-naftil]-szulfonil]amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav a) 4-[[l-[[[[5-(Dimetil-amino)-1 -naftil]-szulfonil]ami- no]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsavmetil- észter
A vegyületet a 32. d) példa szerint állítjuk elő, 2,8 g (10,7 mmol) 103. e) példa szerinti vegyületből, 1,3 g (12,8 mmol) trietil-aminból és 2,8 g (10,5 mmol) kereskedelmi 5-(dimetil-amino)-naftil-szulfonil-kloridból, számított: C 31,46, H 1,32, talált: 31,51, 1,09,
IR-spektrum (film): v (SO2)= 1375 cm (SO2) = 1175 cm F
MMR-spektrum (CDC13): δ=7,1-7,5 (2H, m), 7,7-8,1 (1H, m).
ml vízmentes metilén-dikloridban. A terméket kovasavgél oszlopon, hexán/etil-acetát (1:1) keverékkel kromatográfiásan tisztítjuk, majd hexán/etil-acetát keverékből átkristályosítjuk. így 0,9 g (19,5%) sárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 124-126 °C. IR-spektrum (KBr): v (NH)=3300 cm1, (C=O)=1705 cm >, (SO2)= 1315 cm1, (SO2)=1115cm-1.
MMR-spektrum (CDC13): δ= 1,05-1,6 (8H, m), 2,5 (2H, s), 2,6 (2H, d, J=6,75 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 2,9 (6H, s), 3,5 (2H, s), 3,7 (3H, s), 4,65 (1H, t, J=6,75 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 6,75-7,75 (7H, m), 8,1-8,7 (3H,m).
b) 4-[[l-[[[[5-(Dimetil-amino)-l-naftil]-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav A vegyületet az 1. d) példa szerint állítjuk elő, 0,9 g (2,1 mmol) 104. a) példa szerinti vegyületből, 0,18 g (3,1 mmol) kálium-hidroxid-pasztillából, 90 ml vízből és 90 ml etanolból. A terméket acetonból átkristályosítjuk, így 0,2 g (20,0%) sárga, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 178-181 °C.
Elemi összetétel a C27H32N2O4S (Mt. 480,621) képletre :
számított: C 67,47, H 6,71, N 5,83, S 6,67%, talált: 67,40, 6,93, 5,90, 6,56%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3300 cm1, (C=O)=1680 cm1, (SO2)= 1310 cm1, (SO2)=1150 cm1.
MMR-spektrum (DMSO-d6): 5=1,1-1,55 (8H, m), 2,3-2,7 (4H, m), 2,8 (6H, s), 3,4 (2H, s), 6,9 (4H, s), 7,15-8,6 (7H, m, ebből 1H kicserélhető CF3COODval), 12,1 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
105. példa
4-[[l-[[[(4-Klór-2-fluor-fenil)-szulfonil]-amino]-metilj -ciklopentil] -metil]-fenil-ecetsav
a) 4-Klór-2-fluor-fenil-szulfonil-klorid ml 10 n sósav és 22 ml ecetsav -10 °C-on tartott keverékéhez 32,5 g (223 mmol) kereskedelmi 4-klór-2fluor-anilint, majd 16,7 g (241 mmol) nátrium-nitritet adunk 26 ml vízben oldva. Ezt a reakciókeveréket részletekben 5,5 g (56,3 mmol) réz(I)-kloridot tartalmazó, kén-dioxiddal telített, 220 ml ecetsavoldathoz adjuk 10 °C-on. Az elegyet ’/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és víz keverékébe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket desztillálva 44,5 g (87,1%) halványsárga folyadékot kapunk, amely kikristályosodik. Forráspontja (Fp.o,) 81 °C. Olvadáspontja 36-38 °C.
Elemi összetétel a C6H3C12FO2S (Mt. 229,052) képletre:
30,96, F 8,29, S 14,00%,
31,12, 8,29 13,88%.
b) 4-[[l-[[[(4-Klór-2-fluor-fenil)-szulfonil]-amino]metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav 3 g (10 mmol) 103. c) példa szerint előállított vegyület, 5,6 g (140 mmol) nátrium-hidroxid-pasztilla és 72 ml
HU 216 794 Β víz keverékét 4 órán át visszafolyással melegítjük. Ezután az elegyet 40 °C-ra lehűtjük, 2,3 g (10 mmol) 105. a) példa szerint előállított vegyületet adunk hozzá és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor még 0,46 g (2 mmol) 105. a) példa szerinti vegyületet adunk hozzá, és az elegyet még 6 órán át keveijük szobahőmérsékleten.
A reakcióelegyet éterrel mossuk és sósavval megsavaszámított: C 57,33, H 5,27, Cl 8,06, talált: 57,50, 5,16, 8,13,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3310 cm1, (C=O)=1690 cm1, (SO2)=1335 cm-', (SO2)=1155 cm b
MMR-spektrum (aceton-d6): δ= 1,3—1,75 (8H, m), 2,7 (2H, s), 2,8 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 6,6 (1H, t, J=6 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,2 (4H, s), 7,3-8,0 (3H, m), 10,5 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
106. példa
4-[[l-[[[(8-Kinolil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav
A vegyületet a 105. b) példa szerint állítjuk elő, 3,0 g (10 mmol) 103. c) példa szerinti vegyületből, 4,8 g (120 mmol) nátrium-hidroxidból és 2,3 g (10 mmol) (8kinolil)-szulfonil-kloridból 21 ml vízben. A terméket etanol/víz keverékből háromszor átkristályosítjuk, így 1,1 g (25,0%) tört fehér, finom tűket kapunk. Olvadáspontja 320 °C felett van (200 °C-tól bomlik).
Elemi összetétel a C24H26N2O4S (Mt. 438,542) képletre: számított: C 65,73, H 5,98, N 6,39, S 7,31%, talált: 65,77, 6,02, 6,23, 7,39%.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3250 cm1, (C=0) = 1705 cm-1, (SO2) = 1300 cm 1, (SO2)=1130cmb
MMR-spektrum (DMSO-d6): δ=1,1-1,6 (8H, m), 2,4-2,7 (4H, m), 3,45 (2H, s), 7,0 (4H, s), 7,0 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,5-7,9 (2H, m), 8,2-8,6 (3H, m), 9,05 (1H, m), 11,8 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
107. példa
4-[[l -[[[(4-Bróm-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav
a) N-[[l-(Fenil-metil)-ciklobutil]-metil]-acetamid
A vegyületet a 103. a) példa szerint állítjuk elő,
55,8 g (318 mmol) 27. c) példa szerinti aminból és 26,2 g (338,8 mmol) acetil-kloridból, 200 ml piridinben.
A terméket hexánnal eldörzsölve, 59,4 g (86,0%) tömör krémet kapunk, olvadáspontja 74-76 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3310 cm i, (C=O)=1620 cm b
MMR-spektrum (CDC13): 8= 1,5-2,0 (9H, m), 2,7 (2H, s), 3,25 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 5,4 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,2 (5H, s).
b) N-[[l-[(4-Acetil-fenil)-metil]-ciklobutil]-metil]acetamid
A vegyületet a 103. b) példa szerint állítjuk elő, 59 g (271 mmol) 107. a) példa szerinti vegyületből, 27,5 g nyitjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket kovasavgél oszlopon, etil-acetáttal kromatografálva tisztítjuk, majd etil-acetát/hexán keverékből átkristályosítjuk, így 0,8 g (18,2%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 151-153 °C.
Elemi összetétel a C21H23C1FNO4S (Mt. 439,929) képletre :
F 4,32, N 3,18, S 7,29%,
4,40, 3,21, 7,26%.
(350 mmol) acetil-kloridból és 108 g (813 mmol) alumínium-kloridból, 1000 m metilén-dikloridban. A terméket toluolból átkristályosítjuk, így 55,6 g (79,4%) sárga, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 106-110 °C. IR-spektrum (KBr): v (NH)=3310 cm1, (C=O)=1660 cm b(C=O)=1625 cm1. MMR-spektrum (CDClj): 8=1,6-2,1 (6H,m), 1,95 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,75 (2H, s), 3,25 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 5,7 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,05-7,4 (2H, m), 7,7-8,0 (2H, m).
c) 4-[[ 1 -[(N-Acetil-amino)-metil]-ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav-metil-észter
A vegyületet az 5. e) példa szerint állítjuk elő,
55,6 g (214 mmol) 107. b) példa szerinti vegyületből, 101 ml metanolból, 91,1 g (643 mmol) bór-trifluoridéterátból és 113,8 g (257 mmol) ólom-tetraacetátból, 1090 ml metilén-dikloridban. A terméket desztillálva 18,4 g (29,7%) sűrű, sárga folyadékot kapunk, amely kikristályosodik. Forráspontja (Fp.O4) 205 °C. Olvadáspontja 62-65 °C.
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3290 cm1, (C=O)=1720 cm1, (C=O)=1620 cm b MMR-spektrum (CDC13): 8=1,6-2,1 (9H, m), 2,7 (2H, s), 3,25 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 3,7 (3H, s), 5,45 (1H, m, kicserélhető CF3COOD-val), 7,1 (4H, s).
d) 4- [[ 1 -(Amino-metil)-ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav
A vegyületet a 103. d) példa szerint állítjuk elő,
4,9 g (16,9 mmol) 107. c) példa szerinti vegyületből és 4 g (100 mmol) nátrium-hidroxidból 35,5 ml vízben.
3,3 g (84,6%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk. Olvadáspontja 255 °C felett van.
MMR-spektrum (DMSO-d6+CF3COOD): 8=1,7-2,1 (6H, m), 2,7-2,95 (4H, m), 3,5 (2H, s), 7,2 (4H, s).
e) 4-[[l-[[[(4-Bróm-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav
3,3 g (14 mmol) 107. d) példa szerint előállított vegyület és 3,9 g (28 mmol) kálium-karbonát keverékéhez 400 ml vízben, 3,8 g (14,9 mmol) 4-bróm-fenilszulfonil-kloridot adunk. A reakciókeveréket 1 órán át visszafolyással forraljuk, majd lehűtjük, éterrel mossuk és hígított sósavval 1 pH-értékre megsavanyítjuk. Csapadékot kapunk, amit etil-acetátból átkristályosítva tisztítunk, így 3,3 g (52,4%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 180-182 °C.
Elemi összetétel a C20H22BrNO4S (Mt. 452,363) képletre:
HU 216 794 Β számított: C 53,10, H 4,90, talált: 53,09, 5,01,
IR-spektrum (KBr): v (NH)=3240 cm‘, (C=O)=1710cm i,(SO2)=1315cm-i, (SO2)=1155 cm'.
MMR-spektrum (aceton-d6): δ=1,55—2,15 (6H, m),
2,8 (2H, s), 2,9 (2H, d, J=6 Hz, CF3COOD-val szinguletté alakul), 3,6 (2H, s), 6,45 (1H, t, J=6 Hz, kicserélhető CF3COOD-val), 7,2 (4H, s), 7,8 (4H, s), 10,9 (1H, s, széles, kicserélhető CF3COOD-val).
108. példa Biológiai hatás
Az 1 -107. példák szerinti termékek hatását vizsgáltuk tengerimalacok vérlemezkéinek aggregációjára és patkányok aorta-érszűkületére, amint azt az előzőekben ismertettük. Az eredményeket a IVa, IVb és IVc táblázatok szemléltetik.
IVa táblázat
Példa száma Tengerimalacvcrlemezke-aggregáció, CI50 (μΜ) Patkány- aorta-érszűkület α5ο(μΜ)
1 0,69 -
2 0,72 0,07
3 0,60 0,06
4 23,0 0,20
6 6,3 0,56
7 3,3 0,30
9 >20,0 1,0
10 1,3 5,0
11 0,39 0,05
12 1,8 0,07
13 0,68 0,06
14 5,5 0,07
15 1,1 0,30
16 2,4 0,20
17 >20,0 >1,0
18 0,66 >1,0
19 0,26 0,10
20 0,28 0,07
22 0,71 0,15
23 0,48 0,04
24 0,57 0,30
25 1,5 0,06
26 3,1 0,46
27 0,29 0,02
28 2,6 >1,0
29 5,3 1,0
17,66, N 3,10, S 7,09%, 17,61, 3,11, 7,19%.
Példa száma Tengerimalacvcrlemezke-aggregáció, CI50 (μΜ) Patkányaorta-érszűkület CI50 (μΜ)
30 0,92 1,0
31 2,5 >1,0
32 1,8 0,40
33 >5,0 >1,0
43 >5,0 >1,0
IVb táblázat
Pclda száma Tengerimalacvérlemezke-aggregáció, Cl50 (μΜ) Patkányaorta-érszűkület CI50 (μΜ)
44 >5,0 -
45 >5,0 -
52 >5,0 >1,0
53 0,16 0,01
54 1,1 0,04
55 2,9 0,1
56 5,0 1,0
57 0,69 0,10
58 6,3 1,0
59 1,4 0,08
60 >5,0 >1,0
61 >5,0 >1,0
62 3,0 0,75
63 >5,0 >1,0
64 2,6 0,13
65 0,35 0,27
66 >5,0 >1,0
67 1,5 0,28
68 4,0 0,40
69 >5,0 >1,0
70 >5,0 1,0
71 3,0 0,04
72 0,64 0,04
73 0,70 0,20
74 >5,0 >1,0
75 >5,0 >1,0
76 2,9 >1,0
77 2,4 >1,0
79 0,10 0,17
HU 216 794 Β
IVc táblázat
Pclda száma Tengeri malacvérlemezke-aggregáció, CI5o (μΜ) Patkány- aorta-érszűkület α50(μΜ)
80 2,9 0,19
81 1,6 0,06
82 2,0 1,0
83 0,94 1,0
84 >5,0 1,0
85 1,3 >1,0
86 0,51 1,0
87 4,0 0,60
88 0,31 1,0
89 0,26 0,03
90 >5,0 >1,0
91 3,1 1,0
92 0,37 1,0
93 1,6 0,05
94 1,8 >1,0
95 0,57 0,28
96 0,75 >1,0
97 5,9 >1,0
98 0,25 0,32
99 >5,0 >1,0
100 >5,0 >1,0
101 >5,0 >1,0
102 1,0 -
103 1,0 0,18
104 >5,0 >1,0
105 0,57 0,11
106 >5,0
SZABADALMI IGÉNYPONTOK.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK.
    1. Eljárás (I) általános képletű új, helyettesített szulfonamidok előállítására - e képletben R, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben a következő csoportok valamelyikével szubsztituált fenilcsoport:
    1- 6 szénatomos alkilcsoport, -CN, -CF3, -NO2,
  2. 2- 5 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-, -szulfonil- vagy -szulfinil-csoport, -OCF3, 1-8 szénatomos alkoxi-, -OH, -NH2, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, (1-4 szénatomos)-dialkil-amino-csoport, adott esetben (1-4 szénatomos)-dialkil-amino-csoporttal helyettesített naftilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített tienilcsoport, furil- vagy imidazolilcsoport;
    R2 és R3 különböző jelentésűek, a kettő közül az egyik jelentése W, a másik hidrogénatom vagy 1 -r-4 szénatomos alkilcsoport;
    W jelentése fenil-, -O-Ai°, -Ar1 vagy Ar2-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, amelyben Árjelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenilcsoport,
    Árjelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenilcsoport és
    Ar2 jelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, Na0C0-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-CO-(l -4 szénatomos)-alkil-fenil-, (2-5 szénatomos)-alkanoil-fenil-, (2-5 szénatomos)-alkanoil-(l -4 szénatomos)-alkil-fenil-, HO(1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-CO-fenil-, 4-(oxo-dihidropiridazinil)fenil-, morfolinil-CO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, amino-CO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, karboxi(1-4 szénatomos)-alkil-amino-CO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, di-(l — 4 szénatomos)-alkil-amino(1-4 szénatomos)-alkoxi-CO-(l-4 szénatomos)alkil-fenil-, halogén-) 1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, HO-SO2-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, tetrazolil(1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, NC-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, di-(l—4 szénatomos)-alkoxiPO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, tetrahidropiridil-oxi-( 1 -4 szénatomos)-alkil-fenil-, H2PO3(1-4 szénatomos)-alkil-fenil-, fenil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-CO-( 1-4 szénatomos)-alkil-COfenil- vagy karboxi-fenil-csoport;
    R4, R5 és R6 hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    Y egy - (CH2)m általános képletű csoport, amelyben m=0,
    1,2,3 vagy 4, -C(CH3)2-csoport, -CH2-CO-CH2vagy -CH2-O-CH2-csoport; és n 0 vagy 1, ide értve e vegyületek fiziológiásán elfogadható ciklodextrinkomplexeit azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű amint - a képletben az R2 és R3 jelentésén belüli W csoport a tárgyi kör szerinti jelentésű, és az R2-Re szubsztituensek, Y és n jelentése a tárgyi kör szerinti - egy Rj-SO2C1 általános képletű aril-szulfonil- vagy heteroaril-szulfonil-kloriddal - a képletben Rj a tárgyi kör szerinti jelentésű - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 jelentése W, egy (III) általános képletű aziridint - a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg az Rb R4, R5 és R6 szubsztituens és Y a tárgyi kör szerinti jelentésű egy R3-Z-X általános képletű szerves fémhalogeniddel - a képletben X halogénatom, Z fématom és R3 jelentése W, amely a tárgyi kör szerinti jelentésű, reagáltatunk és kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar1 vagy Ar2 jelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű
    HU 216 794 Β vegyületet, amelyben R2 vagy R3 mint W csoportban W jelentése fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, alumínium-triklorid jelenlétében 1 -4 szénatomos alkanoil-kloriddal kezeljük, a kapott megfelelő aromás alkanoilszármazékot ólom-tetraacetáttal vagy talliumnitráttal kezeljük BF3-Et2O jelenlétében, metanolban, és a kapott megfelelő metil-(l-4 szénatomos alkanoát)származékot nátrium- vagy kálium-karbonáttal elszappanosítjuk, vagy (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése Na0C0-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, az (i) eljárással kapott vegyületet NaOH-val kezeljük, vagy (iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése (2-5 szénatomos)-alkanoil-fenil-csoport, az a) vagy a b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban W jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, alumínium-triklorid jelenlétében 2-5 szénatomos alkanoil-kloriddal kezeljük, vagy (iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése HO-SO2-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, az a) vagy a b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése HO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenilcsoport, bázis jelenlétében SOCl2-vel kezeljük, majd a kapott megfelelő vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése Cl-(l-4 szénatomos)alkil-fenil-csoport, nátrium-szulfittal kezeljük, vagy (v) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése di-(l—4 szénatomos)-alkoxi-PO-(l-4 szénatomos)alkil-fenil-csoport, az a) vagy a b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése HO-(1 -4 szénatomos)alkil-fenil-csoport, bázis jelenlétében SOCl2-vel kezeljük, majd a kapott megfelelő vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése Cl-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, trialkil-foszfittal kezeljük, vagy (vi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése H2PO3-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, az (v) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet visszafolyató hűtő alatt HCl-lel kezeljük, vagy (vii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése CN-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése HO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, bázisjelenlétében SOCl2-vel kezeljük, majd a kapott megfelelő vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Árjelentése Cl-(1—4 szénatomos)-alkil-fenilcsoport, nátrium-cianiddal kezeljük, vagy (viii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Árjelentése tetrazolil-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, a (vii) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében NaN3-mal és N-metil-pirrolidin-2-onnal kezeljük, vagy (ix) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése Cl-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, az a) vagy a b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése HO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, bázis jelenlétében SOCl2-vel kezeljük, vagy (x) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése amino-CO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, az a) vagy a b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése HOOC-(l-4 szénatomos)-alkil-fenilcsoport, bázis jelenlétében SOCl2-vel kezeljük, majd a kapott megfelelő savkloridot ammóniával reagáltatjuk, vagy (xi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése l-morfolinil-CO-(l-4 szénatomos)-alkilfenil-csoport, az a) vagy a b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése HOOC-(l-4 szénatomos)alkil-fenil-csoport, bázis jelenlétében SOCl2-vel kezeljük, majd a kapott megfelelő savkloridot morfolinnal reagáltatjuk, vagy (xii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése H00C-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-CO(1-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, az (x) eljárás szerint járunk el, de a kapott savkloridot amino-(l-4 szénatomos)-alkil-karbonsav-etil-észterrel kezeljük, majd a kapott vegyületet nátrium- vagy kálium-karbonáttal reagáltatjuk, vagy (xiii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése di-(l -4 szénatomos)-alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkoxi-CO-(l -4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, az (ii) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet di-[(l — 4 szénatomos)-alkil]-amino-(l-4 szénatomos alkil)-halogeniddel kezeljük, vagy (xiv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-CO-(l-4 szénatomos)alkil-CO-fenil-csoport, az a) vagy a b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban W jelentése fenil-(l -4 szénatomos)alkil-csoport, alumínium-triklorid jelenlétében egy (1-4 szénatomos)-alkoxi-CO-(l-4 szénatomos)-alkilkarbonsav-kloriddal reagáltatjuk, vagy (xv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése 4-(3-oxo-4,5-dihidro-2H-piridazin-6-il)-fenilcsoport, (xiv) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol Ar2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiCO-etil-CO-fenil-csoport, nátrium- vagy kálium-karbonáttal kezeljük, és a kapott vegyületet hidrazin-hidráttal reagáltatjuk visszafolyató hűtő alatt, vagy
    I
    HU 216 794 Β (xvi) olyan (I) általános képletű vegyületek cisz- vagy transz-izomerének elkülönítésére, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar°, Ar1 vagy Árjelentése karboxi-(l -4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, R4, R5 és Rg jelentése pedig hidrogénatom, a megfelelő cisz-sav és transz-sav keverékét átkristályosítással szétválasztjuk, vagy (xvii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-CO-( 1 -4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, bázisos közegben elszappanosítunk, vagy (xviii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportokban Árjelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-CO-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, bázisos közegben észterezünk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, vagy (xix) fiziológiailag elfogadható ciklodextrinkomplex előállítására egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, β-ciklodextrinnel reagáltatunk, vagy (xx) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése karboxi-(l-3 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, oxidálunk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 mint W csoportban Ar2 jelentése HO-(2-4 szénatomos)-alkil-fenil-csoport, vagy (xxi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az Rt csoport jelentése -OH-csoporttal helyettesített fenilcsoport, bór-dimetil-szulfid-tribromiddal kezelünk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R, csoport jelentése (1-8 szénatomos)alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy (xxii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az Rj csoport jelentése (1-4 szénatomos)alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, oxidálószerrel kezelünk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R, csoport jelentése (1-4 szénatomos)-alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy (xxiii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R[ csoport jelentése -NH2-csoporttal helyettesített fenilcsoport, NaOH-val kezelünk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R, csoport jelentése (2-5 szénatomos)-alkanoil-aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése -CH2-CO-CH2-csoport, oxidálószerrel kezelünk egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben Y jelentése -CH2-CH(OH)-CH2 csoport, mimellett az (i)—(xxiii) utólagos átalakítási eljárásokban és a c) eljárásban nem említett csoportok jelentése a tárgyi kör szerinti. (Elsőbbsége: 1991. 07. 30.)
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti, és R3 jelentése
    W csoport, míg R2 jelentése W-től eltérő, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991. 07. 30.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti, és R2 jelentése W csoport, míg R3 jelentése W-től eltérő, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991.07.30.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti, és R3 jelentése W csoportként -OAr° csoport, ahol Árjelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991. 07. 30.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti, és R2 jelentése W csoportként -Ar1 csoport, ahol Ar1 jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1991. 07. 30.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-4-[[2-[[(4klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenilecetsav, transz-4-[[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]ciklohexil]-metil]-fenil-ecetsav vagy cisz-4-[[2-[[(4klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil]-metil]-fenilecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 07.31.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[2-[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-ciklopentil-oxi]-fenil-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 07. 31.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[[l-[[(4-klórfenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, 4-[[l-[[[(4-metil-fenil)-szulfonil]-amino]metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, 4-[[l-[[[(4bróm-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, 4-[[l-[[[(4-klór-2-fluor-fenil]-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-metil]-fenil-ecetsav, 4-[[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopropil]-metil]-fenil-ecetsav, 4[[l-[[[(4-klór-fenil)szulfonil]-amino]-metil]-ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav, 4-[[l-[[[(4-bróm-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]ciklobutil]-metil]-fenil-ecetsav vagy 4-[[l-[[[(4-klórfenil)-szulfonil]-amino]-metil]-3,3-dimetil-ciklobutil]metil]-fenil-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.07.31.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[l-[[[(4-klórfenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopentil]-fenil-ecetsav, 4-[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklobutil]-fenil-ecetsav vagy 4-[l-[[[(4-klór-fenil)-szulfonil]-amino]-metil]-ciklopropil]-fenil-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.07. 31.)
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R2 vagy R3
    HU 216 794 Β csoportban jelen lévő W csoport jelentése -OAr°, azzal jellemezve, hogy egy HO-Art általános képletű alkohollal - ahol Art jelentése az 1. igénypontban megadott vagy annak alkil-észtere - kezelünk egy, a W helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletnek megfelel vegyületet, majd adott esetben az észtert hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1991.07.30.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén magnéziumot tartalmazó szerves fémhalogenidet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 07. 31.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és ciklodextrinnel alkotott, fiziológiailag elfogadható komplexeik előállítására, amelyekben
    R] adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben a következő csoportok valamelyikével szubsztituált fenilcsoport:
    1- 6 szénatomos alkilcsoport, -CN, -CF3, -NO2,
    2- 5 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio, -szulfonil- vagy -szulfinil-csoport, -OCF3, 1-7 szénatomos alkoxi-, -OH, -NH2, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, (1-4 szénatomos)-dialkilamino-csoport;
    R2 és R3 különböző jelentésűek, a kettő közül az egyik jelentése W, a másik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    W jelentése -Ο-Art, -Ar1 vagy Ar2-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, amelyben Art jelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenilcsoport,
    Árjelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenilcsoport és
    Artjelentése karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, NaOOC-(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-CO-( 1 -4 szénatomos)-alkilfenil-, (2-5 szénatomos)-alkanoil-fenil-, HO(1—4 szénatomos)-alkil-fenil- vagy karboxi-fenilcsoport;
    K,, R5 és R6 hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    Y egy -(CH2)m általános képletű csoport, amelyben m=0,
    1,2,3 vagy 4, -C(CH3)2-csoport, -CH2-CO-CH2vagy -CH2-O-CH2-csoport; és n 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 07. 31.)
HU912544A 1990-07-31 1991-07-30 Eljárás helyettesített szulfonamidok előállítására HU216794B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9009737A FR2665440B1 (fr) 1990-07-31 1990-07-31 Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912544D0 HU912544D0 (en) 1992-01-28
HUT59373A HUT59373A (en) 1992-05-28
HU216794B true HU216794B (hu) 1999-08-30

Family

ID=9399255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912544A HU216794B (hu) 1990-07-31 1991-07-30 Eljárás helyettesített szulfonamidok előállítására

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5387709A (hu)
EP (1) EP0472449B1 (hu)
JP (1) JP3307966B2 (hu)
AT (1) ATE111448T1 (hu)
AU (1) AU648326B2 (hu)
BR (1) BR9103284A (hu)
CA (1) CA2048172C (hu)
CS (1) CS237691A3 (hu)
DE (1) DE69103991T2 (hu)
DK (1) DK0472449T3 (hu)
ES (1) ES2064060T3 (hu)
FR (1) FR2665440B1 (hu)
GE (1) GEP19971265B (hu)
HU (1) HU216794B (hu)
IE (1) IE65374B1 (hu)
IL (1) IL98989A (hu)
MA (1) MA22239A1 (hu)
MX (1) MX9100449A (hu)
NO (1) NO175428C (hu)
NZ (1) NZ239202A (hu)
OA (1) OA09512A (hu)
PT (1) PT98499B (hu)
RU (1) RU2096404C1 (hu)
SK (1) SK281184B6 (hu)
TN (1) TNSN91068A1 (hu)
YU (1) YU48635B (hu)
ZA (1) ZA915865B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2691146B1 (fr) * 1992-05-15 1998-01-02 Adir Nouveaux derives d'acides alcenecarboxyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6017953A (en) * 1993-12-28 2000-01-25 Allergan Sales, Inc. Thromboxane ligands
CA2244785C (en) * 1996-02-22 2003-12-02 Tularik, Inc. Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs
IL120264A0 (en) * 1996-02-29 1997-06-10 Pfizer Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia
AU710173B2 (en) 1996-07-19 1999-09-16 Tularik Inc. Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs
FR2751540B1 (fr) 1996-07-26 1998-10-16 Sanofi Sa Composition pharmaceutique antithrombotique
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
WO1999067258A1 (en) 1998-06-25 1999-12-29 Tularik Inc. Arylsulfonanilide phosphates
US6153585A (en) 1998-07-20 2000-11-28 Tularik Inc. Arylsulfonanilide derivatives
DE69908156T2 (de) 1998-09-23 2003-12-24 Tularik Inc Arylsulfonanilid-harnstoffe
EP1206256B8 (en) 1999-07-29 2005-06-29 Amgen, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamide and platin compound
FR2803848B1 (fr) * 2000-01-19 2002-02-15 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20050250854A1 (en) * 2000-11-03 2005-11-10 Amgen Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
WO2002039958A2 (en) 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
US20080017528A1 (en) * 2002-04-25 2008-01-24 Sud-Chemie Inc. Scented container with moisture control capacity
US7598412B2 (en) * 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005058860A1 (ja) * 2003-12-19 2005-06-30 Ube Industries, Ltd. ４−置換又は非置換テトラヒドロピラン−４−カルボン酸化合物又はそのエステル化合物の製法
JP2006213674A (ja) * 2005-02-07 2006-08-17 Ube Ind Ltd ４−ホルミルテトラヒドロピラン化合物の製法
FR2884820B1 (fr) * 2005-04-25 2007-07-27 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4350685A (en) * 1981-02-06 1982-09-21 Smithkline Corporation Antiallergic imidodisulfamides
CA1278577C (en) * 1985-11-18 1991-01-02 Tatsuo Tsuri Bicyclic sulfonamide derivatives
EP0312906A3 (en) * 1987-10-23 1990-09-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonamide derivatives
EP0325245B1 (en) * 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use
DE3819052A1 (de) * 1988-06-04 1989-12-07 Basf Ag Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3821540A1 (de) * 1988-06-25 1989-12-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel
DE3829455A1 (de) * 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5006542A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP0472449B1 (fr) 1994-09-14
IE65374B1 (en) 1995-10-18
JPH05279319A (ja) 1993-10-26
AU648326B2 (en) 1994-04-21
IL98989A (en) 1997-02-18
NO175428C (no) 1994-10-12
US5476846A (en) 1995-12-19
EP0472449A3 (en) 1992-04-22
BR9103284A (pt) 1992-05-26
NO175428B (no) 1994-07-04
GEP19971265B (en) 1997-12-01
FR2665440B1 (fr) 1994-02-04
DE69103991T2 (de) 1995-03-23
NZ239202A (en) 1993-02-25
HUT59373A (en) 1992-05-28
OA09512A (fr) 1992-11-15
US5387709A (en) 1995-02-07
JP3307966B2 (ja) 2002-07-29
YU48635B (sh) 1999-03-04
DK0472449T3 (da) 1994-12-27
CA2048172A1 (fr) 1992-02-01
PT98499A (pt) 1992-05-29
NO912932D0 (no) 1991-07-29
ATE111448T1 (de) 1994-09-15
ZA915865B (en) 1992-04-29
CS237691A3 (en) 1992-02-19
RU2096404C1 (ru) 1997-11-20
YU134191A (sh) 1994-01-20
NO912932L (no) 1992-02-03
CA2048172C (fr) 2004-05-25
IE912685A1 (en) 1992-02-12
EP0472449A2 (fr) 1992-02-26
TNSN91068A1 (fr) 1992-10-25
HU912544D0 (en) 1992-01-28
MA22239A1 (fr) 1992-04-01
AU8141991A (en) 1992-02-06
MX9100449A (es) 1992-02-28
PT98499B (pt) 1997-09-30
FR2665440A1 (fr) 1992-02-07
ES2064060T3 (es) 1995-01-16
IL98989A0 (en) 1992-07-15
DE69103991D1 (de) 1994-10-20
SK281184B6 (sk) 2001-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU216794B (hu) Eljárás helyettesített szulfonamidok előállítására
US11046644B2 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
CZ300240B6 (cs) Lécivo pro zvýšení aktivity pyruvátdehydrogenázy, nové slouceniny a zpusob jejich prípravy
CA2549598A1 (en) N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
CA2657625C (en) Therapeutic compounds
EP0223593B1 (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
NZ229626A (en) Sulphonamides and pharmaceutical compositions
EP0657422A1 (en) Naphthyloxyacetic acid derivatives as PGE2 agonists and antagonists
EP0317321B1 (en) Indan derivatives and process for preparation thereof
US6525050B1 (en) (4-oxo-2-pyrimidinyl)thioalkyl compounds useful as AICARFT inhibitors
CA2471814C (en) Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
UA46741C2 (uk) Спосіб одержання діізопінокамфеїлхлорборану у реакційному середовищі, спосіб відновлення прохірального кетону
JP2000026400A (ja) 束縛されたスルホンアミド類をアルキル化するための方法
JP3774907B2 (ja) ナフチルオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
PL161322B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów z grupa tetrazolilowa PL PL PL
EP0621273B1 (en) Novel sulfonic acide derivative and medicinal use thereof
US6194585B1 (en) Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors
AU728562B2 (en) Nitromethylthiobenzene derivatives as aldose reductase inhibitors
EP0273678B1 (en) Aromatic derivative and preparation method thereof
JPH04257556A (ja) ヒドロキシビシクロ［２，２，１］ヘプタン系スルホンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: LIPHA, FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee