CH679583A5

CH679583A5 -

Info

Publication number: CH679583A5
Application number: CH2760/89A
Authority: CH
Inventors: Mario Brufani; Stefano Ceccarelli; Patrizia Giannetti; Agnese Paesano; Romolo Scuri; Sergio Zanarella
Original assignee: Foscama Biomed Chim Farma
Priority date: 1988-08-01
Filing date: 1989-07-24
Publication date: 1992-03-13
Also published as: SE8902603D0; SG26693G; GB8917515D0; DE3925496A1; JPH0278675A; IT1229482B; HK48693A; US5041568A; BE1003255A5; SE8902603L; KR0129526B1; GB2221463B; ES2014188A6; CN1034574C; IT8821603A0; KR900003145A; FR2634766A1; FR2634766B1; DE3925496C2; US4999350A

Description

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Descrizione

La presente invenzione riguarda l'acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico e dei suoi derivati di formula I, un procedimento per la loro preparazione ed una composizione farmaceutica antiinfiammatoria, mucolitica e mucoregolatrice.

E' noto che i danni provocati da radicali liberi e metaboliti ossidanti che si formano a partire dall'ossigeno in condizioni patologiche colpiscono vari organi tra i quali l'apparato respiratorio, il cervello, il cuore e sono implicati nella patogenesi di processi infiammatori, aggregazione piastrinica, processi tumorali, necrosi miocardica e cerebrale.

In particolare per quanto rigurda l'apparato respiratorio i radicali liberi dell'ossigeno contribuiscono, attraverso l'inattivazione dell'inibitore dell'alfa-1-proteasi alla genesi dell'enfisema polmonare e all'amplificazione dei processi infiammatori.

Per quanto riguarda il sistema nervoso centrale i radicali dell'ossigeno sono importanti mediatori dei danni tissutali che si determinano durante la riperfusione dopo ischemia cerebrale. Per quanto rigurda l'ischemia miocardica, i radicali liberi dell'ossigeno contribuiscono a determinare danni miocardici sia durante l'ischemia sia durante la riperfusione postischemica.

Sostanze ad attività antiossidante e antiradicalica, reutralizzando i metaboliti reattivi dell'ossigeno, possono risultare utili agenti terapeutici per il trattamento dell'enfisema polmonare e dei processi infiammatori delle mucose dell'apparato respiratorio e per le sequele dell'infarto cerebrale e cardiaco.

Alcune delle sostanze sintetizzate a questo fine e rivendicate nella presente invenzione sono risultate sorprendentemente possedere attività mucolitica e mucoregolatrice.

La presente invenzione si riferisce a sostanze antiossidanti aventi la seguente formula (I)

o a loro sali farmaceuticamente accettabili come specificato nella parte caratterizzante delle rivendicazioni.

E' anche oggetto della presente invenzione il procedimento per la preparazione dei nuovi composti di formula I sopra descritti che si realizza secondo come specificato nella parte caratterizzante delle rivendicazioni. Detti composti di formula I che vengono quindi sintetizzati secondo uno schema di sintesi generale (schema 1) che usa come prodotto di partenza la 2,5-diacetilossi-3,4,6-trimetiIfenilacetaldeide (preparata secondo K. Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30 (8), 2797) e che porta in due passaggi all'ottenimento dell'acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico. Da quest'ultimo per acilazione a alchilazione dell'ossidrile fenolico e per esterificazione del gruppo carbossilico con gli opportuni reagenti si ottengono tutti i prodotti descritti nella presente invenzione. Nel primo passaggio si esegue una condensazione secondo Wittig fra la 2,5-diacetilossi-3,4,6-trimetilfenilacetaldeide e il carboetossimetilentrifenilfosforano, sciogliendo i due composti in un opportuno solvente organico sotto agitazione, portando poi la soluzione all'ebolizione e mantenendola a riflusso per un tempo sufficientemente lungo. Per evaporazione lei solvente si ottiene il trans-4-(2,5-diacetilossi-3,4,6-trimetilfenil)-2-butenoat o di etile, che viene cristalizzato da un opportuno solvente. Quest'ultimo, sciolto in un solvente organico, ad esempio acetone, viene saponificato trattandolo con KOH o NaOH, in presenza di idrosolfito sodico o di un altro opportuno riducente per impedire l'ossidazione deli'idrochinone che si forma a chi-none, mantenendo poi la miscela di reazione a riflusso per un tempo sufficientemente lungo. L'idrochino-ne che si forma ciclizza direttamente ad un acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofura-nil) acetico, che viene isolato per estrazione con un solvente organico seguita da riestrazione con una soluzione di NaHCC>3 e acidificazione di quest'ultima. Il rapporto che si ottiene viene filtrato sotto vuoto e cristallizato.

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SCHEMA 1

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CKO Ph3r=CHC02ït ch3

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CH

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CH2taOR

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H02C(CH2\C00-^

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L'acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico viene acilato all'ossidrile fe-nolico sciogliendolo sotto atmosfera d'azoto nella quantità sufficiente di una base organica quale piridi-na, collidina o toludina e addizionando a tale soluzione l'agente acilante, cioè l'anidride dell'acido o un alo-genuro acilico. La miscela di reazione, diluita con acqua, viene poi estratta con un solvente organico dopo acidificazione. L'alchilazione dello stesso ossidrile fenolico si esegue invece in soluzione di acetone usando K& CO3 0 Na2C03 come base e un alogenuro alchilico.

L'esterificazione dei 5-acil e 5-alchil derivati dell'acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilben-zofuranil) acetico si esegue passando attraverso il suo alogenuro acido. Per ottenere quest'ultimo l'acido viene disperso in benzene e addizionato di alogenuro di ossalile, mantenendo poi per breve tempo la soluzione sotto agitazione ad una temperatura adeguata (in genere 50°C). Dopo allontanamento del solvente e lavaggio dei residuo con toluene, l'alogenuro viene utilizzato direttamente, senza purificazione, per la reazione successiva. Quest'ultima consiste nell'esterificazione, che si esegue in un solvente organico aprotico quale tetraidrofurano, aggiungendo l'alcool all'alogenuro in presenza di piridina o di un'altra base organica. L'isolamento e la purificazione del prodotto finale dipendono dalla natura dell'alcool usato per l'esterificazione. In genere è sufficiente un'estrazione con solvente organico e una cristallizzazione. In alcuni casi è necessario ricorrere a tecniche cromatografiche.

E' infine possibile esterificare direttamente l'acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofu-ranil) acetico facendolo reagire con una soluzione eterea, o in un altro solvente organico, dell'opportuno diazoalcano. Una volta distrutto l'eccesso di quest'ultimo con acido acetico; il prodotto desiderato si ottiene semplicemente evaporando la soluzione ed eseguendo una cromatografia per la purificazione.

Le sostanze di formula (I) della presente invenzione sono utili, quali principi attivi, per la preparazione dicomposizioni farmaceutiche antiinfiammatorie, mucolitiche e mucoregolatrici.

Nella tabella I vengono riportati, come esempio, gli effetti sulla mucoproduzione dei composti:

acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-acetilossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico (nel seguito indicato con IRFI 016)

acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico (nel seguito indicato con IRFI 005) e acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-acetilossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico etil estere (nel seguito indicato con IRFI 034).

Nella tabella II vengono riportati gli effetti sulla mucoproduzione nel coniglio del composto IRFI 016.

Nella tabella III viene riportata l'attività antinfiammatoria del composto IRFI 016.

TABELLA I: MUCOPRODUZIONE NEL TOPO

Si è eseguito il metodo descritto da Graziani e Coll. (Il Farmaco Ed. Pr. 36,167,1981 ) opportunamente modificato.

Si sono usati topi albini CD 1 (Charles River) di sesso maschile e del peso di 22-24 g.

Si è determinato il dosaggio del rosso fenolo, iniettato per via intraperitoneale, nel liquido di lavaggio bronchiale, confrontando i valori ottentui negli animali trattati.

I farmaci sono stati somministrati per via orale (sondaggio gastrico).

Come farmaci di paragone sono stati scelti alcuni fra gli agenti mucolitici/mucoregolatori più e impiegati nella terapia umana.

TABELLA I

Somministrazione per via orale.- (n=10)

SOSTANZA

DE50 mg/Kg

LIMITI FIDUCIALI95%

IRFI 016

151.697

112.602-190.692

IRFI 005

61.88

53.534-70.232

IRFI 034

44.477

39.132-49.821

TIOPRONINA

155.75

134.389-176.518

BROMEXINA

177.06

170.872-183.252

TABELLA 11: MUCOPRODUZIONE NEL CONIGLIO

E' stato seguito il metodo descritto da Scuri e Coli. (Boll.Chim. Farm. 119.181,1980).

Si sono stati conigli HY (Charles River) di sesso maschile e del peso di 3-3,5 kg.

I farmaci sono stati somministrati per via endovenosa (vena auricolare) e il muco tracheo-bronchiale è stato raccolto per un periodo di 4 ore prima (basale) e dopo il trattamento farmacologico.

Come farmaci di paragone sono stati scelti alcuni fra gli agenti mucolitici/mucoregolatori più noti e impiegati nella terapia umana.

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TABELLA li

Somministrazione per via endovenosa (n=10)

SOSTANZA

DE50 mg/Kg

LIMITI FIDUCIALI

IRFI 005

12.443

8.827-16.060

IRFI 016

10.547

8.723-12.372

N-ACETILCISTEINA

17.279

16.990-17.568

BROMEXINA

8.395

8.301-8.490

SOBREROLO

7.541

7.520-7.563

TABELLA III: ATTIVITÀ ANTINFIAMMATORIA

E' stato seguito il metodo da Winter e Coli. (J. Pharmacol. Expl. The. 141.369,1963).

Si sono usati ratti Wistar (Charles River) di sesso maschile e del peso di 120-130 g.

E' stata studiata l'influenza dei farmaci sull'edema subplantare da carragenina (0.05 mi di una sospensione di carragenina all'1% in acqua distillata).

I farmaci sono stati somministrati per via orale (sondaggio gastrico).

TABELLA III

Somministrazione orale (n=5)

SOSTANZA

DOSE mg/Kg

VOL EDEMA

(mi)

X+ES

VAR.%

CONTROLLI

-

0.332 + 0.45

-

IRFI 016

200

0.158 + 0.38

-52

IRFI 016

100

0.202 + 0.43

-39

CONTROLLO

-

0.310 + 0.05

FENILBUTAZONE

100

0.140 + 0.02

-58

Pertanto secondo la presente invenzione i composti di formula (I) sono utili, quali principi attivi, nella preparazione di composizioni farmaceutiche per le patologie dell'apparato respiratorio caratterizzate da aumento della consistenza e della quantità della secrezione (bronchiti e bronchioliti, bronchiti croniche, bronchiectasie e complicanze della malattia asmatica e dell'enfisema polmonare, faringo-faringiti e tra-cheiti acute e croniche, riniti e sinusiti con presenza di flogosi della mucosa del tratto respiratorio.

Per l'uso terapeutico i composti di Formula I possono essere somministrati oralmente, topicamente, pa-renteralmente, per inalazione o per via rettale in formulazioni contenenti eccipienti farmaceutici convenzionali non tossici. Il termine parenterale qui usato comprende iniezione sottocutanee, endovenose, intramuscolari, intrasternali o infusioni tecniche.

Le composizioni farmaceutiche contenenti i princjpi attivi possono essere in forma adatta all'uso orale, per esempio pastiglie, sospensioni acquose o oleose, polveri o granuli dispersibili, capsule dure o molli, sciroppi o elisir. Le composizioni per l'uso orale possono contenere uno o più agenti dolcificanti, coloranti, aromatizzanti e preservanti adatti a rendere la preparazione farmaceutica elegante e palatabile.

Le formulazioni per l'uso orale comprendono pastiglie nelle quali il principioattivo è miscelato con eccipienti non tossici, farmaceuticamente accettabili. Tali eccipienti possono essere diluenti inerti, quali carbonato di calcio, carbonato di sodio, lattosio, fosfato di calcio o fosfato di sodio, agenti granulanti o disintegranti, quali amido di grano o acido alginico; agenti leganti quali amido, gelatine; agenti lubrificanti quali stearato di magnesio, acido stearico o talco.

Le pastiglie possono essere non rivestite o rivestite con le tecniche conosciute per ritardare la disintegrazione e l'assorbimento nel tratto gastrointestinale al fine di avere un'azione ritardata e protratta nel tempo.

Le sospensioni acquose generalmente contengono i principi attivi in miscela con gli eccipienti appropriati. Gli eccipienti possono essere agenti sospendenti, quali sodio carbossimetilcellulosa, metilcellulo-sa, idrossipropilmetilcellulosa, alginato di sodio, polivinilpirrolidone; agenti disperdenti o bagnanti. Possono inoltre contenere uno o più preservanti, per esempio, p-idrossibenzoato di etile o n-propile, uno o più agenti coloranti; uno o più agenti aromatizzanti; uno o più agenti dolcificanti.

Le sospensioni oleose possono essere formulate sospendendo il principio attivo in un olio vegetale o minerale; possono contenere agenti dolcificanti e aromatizzanti per rendere la preparazione palatabile.

Le polveri e i granuli dispersibili adatti alla preparazione di una sospensione acquosa per addizione di

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acqua contengono il principio attivo in una miscela con un agente disperdente o bagnante, un agente sospendente e uno o più agenti preservanti.

Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono anche essere in forma di emulsione acqua/olio. La fase oleosa può essere sostituita da un olio vegetale o minerale. Gli agenti emulsionanti possono essere gomme naturali, quali quella di acacia, o fosfatidi naturali, ad esempio lecitine o esteri di acidi grassi naturali o sintetici.

Gli sciroppi e gli elisir possono essere formulati con agenti dolcificanti, ad esempio glicerolo, sorbitolo o saccarosio. Le composizioni farmaceutiche possono essere sotto forma di sospensioni iniettabili sterili acquose o oleose. Le sospensioni possono essere formulate con le tecniche note usando agenti disperdenti o bagnanti e agenti sospendenti noti. Le preprazioni sterili iniettabili possono essere soluzioni o sospensioni sterili iniettabili in un solvente o diluente non tossico adatto all'uso parenterale.

I composti di Formula I possono essere anche somministrati rettalmente in forma di supposte. Queste composizioni possono essere preparate mescolando il principio attivo con un adatto eccipiente non irritante che è solido a temperatura ordinaria ma liquido alla temperatura rettale; fonde quindi nel retto e libera il farmaco.

Sono adatti a questo fine i polietilenglicoli e il burro cacao.

Per l'uso topico possono essere preparate creme, unguenti, gelatine, soluzioni, sospensioni od altre appropiate formulazioni contenenti il mucolitico.

Gli esempi seguenti illustrano l'invenzione senza tuttavia limitarla.

ESEMPIO 1

ai Trans etil 4-(2.5-diacetilossi-3.4.6-trimetilfenin-2-butenoato

Una soluzione di 2,5-diacetilossi-3,4,6-trimetilfenilacetaldeide (69.1 g, preparata secondo K. Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, (8), 2797) e di carboetossimetilentrifenilfosforano (145.2 g) viene posta a riflusso in diossano (5.0 It) per 16 ore. La miscela viene evaporata sotto vuoto e il residuo cristal-lizz to da etanolo, ottenendo 69.2 g di un solido bianco cristallino.

P.F.1 = 128-30°C; IR (KBr): 1750 (CH3COOAr), 1724 cm"i (COOC2H5); H-NMR (CDCI3): 7.2 + 6.7 (1H, m), 5.8 -s- 5.4 (1H, m) 4.15 (2H, q), 3.5 -=-3.3 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.00 (6H, s), 1.2 (3H, t).

Analisi elementare per C19H24O6 (P.M. 348.39)

Cale. C% 66.09, H% 6.82, 0% 27.08 Trov. C% 66.17, H% 6.86 0% 26.79

b) Acido (RSÌ-2-(2.3-diidro-5-idrossi-4.6.7-trimetilbenzofuranin acetico (IRFI 005Ì

Una miscela di trans etil 4-(2,5-diacetilossi-3,4,6-trimetilfenil)-2-butenoato (69.2 g), Na2Sa04 (210 g), acetone (850 mi) e KOH al 10% (3.35 It) viene posta a riflusso per 4 ore. Dopo raffreddamento la soluzione viene acidificata ed estratta con etile acetato. La fase organica viene quindi lavata 2 volte con H2O e riestratta con NaHC03 5%. La fase acquosa viene acidificata e il prodotto che precipita viene filtrato sotto vuoto, seccato e cristallizzato da benzene. Si ottengono 35.5 g P.F.= 173-4°C; IR (KBr): 3427 (OH), 1703 crrri (COOH); 1H-NMR (DMSO-de): 12.2 (1H, sb), 7.4 (1H, sb), 5.35 4.85 (1H, m) 3.55-i-2.55 (4H, m), 2.05 (6H, s), 2.00 (3H, s)

Analisi elementare per C13H16O4 (P.M 236.27)

Cale. C% 66.09 H% 6.82 0% 27.08 Trov. C% 66.17 H% 6.86 0% 26.79

ESEMPIO 2

Acido (RSV2-(2.3-diidro-5-acetilossi-4.6.7-trimetilbenzofuranifl acetico (IRFI 016)

Una soluzione di acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico (vedi esempio 1) (3.5 g) in piridina (15.8 mi) e anidride acetica (9.5 mi) viene posta in agitazione sotto atmosfera di azoto per 4 ore. Alla soluzione viene aggiunto ghiaccio (40 g) e HCl 6 N fino a pH2, quindi si estrae con cloroformio. La fase organica viene seccata ed evaporata sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da benzene: si ottengono 3.0 g di un solido bianco cristallino. P.F. = 165-6°C; IR (KBr): 1749 (CHsCOOAr), 1706 cm-1) (COOH); 1H-NMR (CDCI3): 10.4 (1H, s), 5.35 ♦ 4.85 (1H, m), 3.55 -e- 2.55 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.05 (3H, S), 2.00 (6H ,s).

Analisi elementare per C15H18O5 (P.M. 278.30)

Cale. C% 64.74, H% 6.52 Trov. C% 64.74, H% 6.54

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ESEMPIO 3

Acido propionico. 5-(2.3-diidro-2-fRSVcarbossimetil-4.6.7-trimetilbenzofuranih estere

Una soluzione di acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico (vedi esempio 1) (0.5 g) in piridina (2.3 mi) viene addizionata di anidride propionica (1.8 mi) e posta sotto agitazione in atmosfera inerte per 2 ore. Alla soluzione viene aggiunto ghiaccio (5 g) e HCl 6 N fino a pH 2: si ottiene così la precipitazione di un solido bianco. Il prodotto viene filtrato sotto vuoto, seccato e cristallizzato da benzene/eptano. Si ottengono 0.4 g di un solido bianco cristallino, P.F. = 148 -50°C; IR (Kbr): 1746 (EtCOOAr), 1710 cirri (COOH); 1H-NMR (CDCI3): 11.0 (1H, sb), 5.35 + 4.85 (1H, m), 3.35 + 2.55 (6H, m), 2.0 (3H, s), 1.9 (6H, s), 1.2 (3H, t, J = 14 Hz).

Analisi elementare per C16H20O5 (P.M. 292.33)

Cale. C% 65.74, H% 6.89 Trov. C% 66.01, H% 6.83

ESEMPIO 4

Acido succinico. mono 5-(2.3-diidro-2-(RSVcarbossimetil-4.6.7-trimetilbenzofuranin estere

Una miscela di acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico (vedi esempio 1) (1.0 g), anidride succinica (2.5 g) e piridina (12 mi) viene posta sotto agitazione a 100°C per 4 ore sotto atmosfera inerte. La soluzione che si ottiene viene raffreddata, addizionata di H2O (20 mi) e HCl 6 N fino pH2, quindi estratta con cloroformio. La fase organica viene evaporata sotto vuoto e il residuo cristallizzato da benzene. Si ottengono 0.8 g di un sol do bianco cristallino, P.F. = 186-8°C; IR (KBr): 1744 (RCOOAr), 1708 cm~i (COOH); 1H-NMR (CD3OD): 5.35 + 4.90 (1H, m), 3.4+2.5 (8H, m), 2.05 (3H, s), 1.95 (6H, s).

Analisi elementare per C17H20O7 (P.M 336.34)

Cale. C% 60.71 H% 5.99 Trov. C%60.87 H% 5.92

ESEMPIO 5

Acido-(RSV2-(2.3-diidro-5-idrossi-4.6.7-trimetilbenzofuraninacetico. metil estere

Ad una sospensione diacido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico (vedi esempiol) (1.4 g) in etere etilico (15 mi) viene aggiunta goccia a goccia, mantenendo la temperatura della miscela a 5°C, una soluzione eterea di diazometano (preparata come in Org. Synth. Coll. Vol. Il, 166), fino a dissoluzione completa del substrato (occorrono circa 20 mi). L'eccesso di diazometano viene distrutto con acido acetico. La soluzione viene filtrata e il filtrato viene portato a secco. Il residuo viene purificato per cromatografia su colonna (SÌO2). Si ottengono 1.4 g di un solido bianco cristallino. P.F. = 108-10°C IR (KBr): 3428 (OH), 1730 cm (COOMe); H-NMR (COCI3): 6.5 (1H, sb), 530 + 4.75 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.35 + 2.55 (4H, m), 2.1 (6H, s), 2.0 (3H, s).

Analisi elementare per C14H18O4 (P.M. 250.29)

Cale. C% 67.18 H% 7.25 Trov. C% 67.04 H%7.26

ESEMPIO 6

Acido succinico. mono 5-r2.3-diidro-2-fRSHmetossicarbonin metil-4.6.7-trimetilbenzofuranil1estere

Una miscela di acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico, metil estere (vedi esempio 5) (0.25 g) e anidride succinica (0.20 g) in piridina (1.5 mi) viene posta a 100 °C sotto atmosfera inerte per 5 ore. La soluzione così ottenuta viene raffreddata, addizionata di HC1 2 N fino a pH2 ed estratta con etile acetato. Gli estratti vengono lavati 2 volte con H2O, quindi seccati ed evaporati sotto vuoto. Il residuo grezzo viene cristallizzato da benzene. Si ottengono 0.26 g di solido bianco cristallino. P.F. = 154-6°C: IR (KBr): 1741 (COOAr), 1731 (COOMe), 1694 cm~i (COOH); 1H-NMR (CDCI3): 10.5 (1H, sb), 5.35 + 4.85 (1 H,m), 3.7 (3H, s), 3.4 + 2.6 (8H, m), 2.05 (3H, s), 1.95 (6H,s).

Analisi elementare per C18H22O7 (P.M. 350.37)

Cale. c% 61.71, H% 6.33 Trov. C% 61.70, H%6.36

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25

30

35

40

45

50

55

CH 679 583 A5

ESEMPIO 7

Acido (RSÌ-2-f2.3-diidro-5-metossi-4.6.7-trimetilbenzofuranin acetico, metil estere

Ad una soluzione di acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico, metil estere (vedi esempio 5) (0.25 g) in acetone (2 mi) viene aggiunto carbonato di potassio anidro (0.15 g) e ioduro di metile (0.1 mi). La miscela viene posta a riflusso per 24 ore; dopo raffreddamento si filtra via il carbonato potassico non reagito e si concentra il filtrato sotto vuoto. Il residuo viene sottoposto a colonna cromatografica (SÌO2): si ottengono 60 mg di un solido bianco cristallino P.F. = 44-6°C; IR (KBr): 1740 cm-1 (COOMe); 1H-NMR (CDCI3): 5.35:4.85 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 3,4:2.5 (4 H, m), 2.15 (6 H, s), 2.05 (3 H, s).

Analisi per C15H20O4 (P.M. 264.32)

Cale. C% 68.16, H%7.63 Trov. C% 67.92, H% 7,58

ESEMPIO 8

ai (RSÌ-2-f2.3-diidro-5-acetilossi-4.6.7-trimetilbenzofuranihacetil cloruro

Ad una sospensione di acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil)acetico (vedi esempio 2) (4.4 g) in benzene (36 mi) viene aggiunto goccia a goccia nell'arco di 30' cloruro di ossalile (7 mi). La soluzione così ottenuta viene mantenuta in agitazione a 50°C per altri 15'. Dopo raffreddamento la soluzione viene evaporata sotto vuoto e il residuo lavato due volte con toluene. Si ottengono 4.69 g. Tale prodotto viene usato per le reazioni sucessive senza purificazione IR (KBr): 1804 cm (COCI).

bì Acido (RSV2-(2.3-diidro-5-acetilossi-4.6.7-trimetilbenzofuranilìacetico. etil estere (IRFI 034Ì

Ad una soluzione di (RS)-2-(2,3-diidro-5-acetilossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil)acetil cloruro (1.0 g) in tetraidrofurano anidro (4 mi) viene aggiunta piridina (0.4 mi), quindi etanolo assoluto (0.3 mi); la miscela si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. La sospensione viene quindi evaporata sotto vuoto, addizionata di H2O ed etile acetato. La fase organica viene seccata ed evaporata sotto vuoto. Il residuo viene purificato per cromatografia su colonna (SÌO2). Si ottengono 0.75 g di un solido bianco cristallino. P.F. = 76-77.5°C, IR (KBr): 1755 (CHsCOOAr), 1725 (COOC2H5); 1H-NMR (CDCI3): 5.35 + 4.85 (1 H, m), 4.2 (2H, q) 3.55 + 2.55 (4H, m), 2.3 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.00 (6H, s), 1.25 (3H, t).

Analisi elementare per C17H22O5 (P.M. 306.36):

Cale. C% 66.65 H% 7.24 Trov. C% 66.40 H% 7.36

ESEMPIO 9

Acido (RSV2-(2.3-diidro-5-acetilossi-4.6.7-trimetilbenzofuraniD acetico, isobutil estere

Procedimento operativo identico ali esempio 8. Il prodotto viene purificato per cromatografia su colonna (SÌO2). Si ottengono 0.3 g di un solido bianco cristallino. P.F.= 44.5-45.5°C; IR (KBr): 1761 (CHsCOOAr), 1736 cm~i (COOR); 1H-NMR (CDCI3): 5.35 + 4.85 (1H, m), 3.9 (2H, d, J = 12 Hz), 3.45:2.65 (5H, m), 2.3 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.00 (6H, s), 0.9 (6H, d, J = 12 Hz).

Analisi elementare per C19H26O5 (P.M. 334 41)

Cale. C% 68.24 H% 7.84 Trov. C% 68.59 H% 7.85

ESEMPIO 10

Acido (RSV2-(2.3-diidro-5-acetilossi-4.6.7-trimetilbenzfuranilì acetico, n-ottil estere.

Procedimento operativo identico all'esempio 8. Il prodotto viene purificato per cromatografia su colonna (SÌO2). Si ottengono 0.35 g di un solido bianco cristallino. P.F. = 42.5-43.5°C; IR (KBr): 1762 (CHsCOOAr), 1737 cm~i (COOR); 1H-NMR (CDCI3): 5.35 + 4.85 (1 H, m), 4.1 (2H; t), 3.55 + 2.65 (4H, m), 2.3 (3H, s), 2.05 (3H; s), 2.00 (6H, s), 1.6+1.1 (12H, m), 0.85 (3H, m).

Analisi elementare per C23H34O5 (P.M. 390.52)

Cale. C% 70.74 H% 8.77 Trov. C% 70.36 H% 8.76

8

5

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15

20

25

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35

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65

CH 679 583 A5

ESEMPIO 11

Acido (RSV2-(2.3-diidro-5-acetilossi-4.6.7-trimetilbenzofuranih acetico, n-ottadecil estere

Procedimento operativo identico all'esempio 8. Il prodotto viene purificato per cromatografia su colonna (SÌO2). Si ottengono 0.3 g di un solido bianco cristallino. P.F. = 58-58.5°C; IR (KBr): 1746 (CHsCOOAr), 1723 cm~i (COOR); 1H-NMR (CDCI3): 5.35 + 4.85 (1H, m). 4.1 (2H, t), 3.35 + 2.65 (4H, m), 2.3 (3H, s), 2.05 (3H, s),1.95 (6H, s), 1.5:1.2 (32H, m), 0.8 (3H, m).

Analisi elementare per C33H54O5 (P.M. 530.79)

Cale. C% 74.67 H% 10.25 Trov. C% 74.62 H% 10.24

ESEMPIO 12

Acido (RSV2-(2.3-diidro-5-acetilossi-4.6.7-trimetilbenzofuraniD acetico. 2-dimetilamminoetil estere.

cloridato.

Ad una soluzione di (RS)-2-(2,3-diidro-5-acetilossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetil cloruro (vedi esempio 8) (0.3 g) in tetraidrofurano anidro (1 mi) viene aggiunta N,N-dimetiletanolammina (0.09 mi). La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione per 1 ora; il precipitato ottenuto viene filtrato sotto vuoto, lavato con etere etilico, seccato e cristallizzato da etile acetato. Si ottengono 0.25 g di un solido bianco cristallino. P.F. = 166-8°C; IR (KBr): 2650 (NH), 1752 (CHsCOOAr), 1742 cm~i (COOR); 1H-NMR (CD3aOD): 5.4:4.8 (1H, m), 4.5:4.3 (2H, m), 3.65 + 2.75 (6H, m), 2.9 (6H, s), 2.3 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.95 (6H, s).

Analisi elementare per CigHgsaCINOs (P.M. 335.89)

Cale. C/o 59.14 H% 7.31 N% 3.63 Trov. C% 58.93 H% 7.38 N% 3.60

ESEMPIO 13

Acido (RS)-2-(2.3-diidro-5-acetilossi-4.6.7-trimetilbenzofuranin acetico. 2-f4-morfolino) etil estere.

cloridato.

Ad una soluzione di (RS)-2-(2,3-diidro-5-acetilossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetil cloruro (vedi esempio 8) (3.4 g) in tetraidrofurano anidro (10 mi) viene aggiunto 4-(2-idrossietil) morfolino (1.3 mi). Dopo 1 ora il precipitato che si forma viene filtrato sotto vuoto. La purificazione del prodotto avviene mediante estrazione con etere etilico della soluzione acquosa del cloridrato portata a pH7 con socio bicarbonato al 5%.

Gli estratti vengono seccati, concentrati sotto vuoto e trattati con etere etilico saturo di HCl. Il prodotto che precipita viene infine filtrato sotto vuoto, seccato e ricristallizzato da una miscela di etile acetato e metanolo. Si ottengono 2.8 g di un solido cristallino. P.F. = 161-3°C; IR (KBr): 2556, 2455 (NH), 1753 (CH3COOAr), 1738 cm"i (COOR); 1H-NMR (CD3OD): 4.8:5.4 (1H, m), 4.6:4.35 (2H, t), 4.15:3.75 (4H, t), 3.6:2.6 (10H, m), 2.3 (3H, s), 1.95 (6H, s).

Analisi elementare per C21H30CINO6 (P.M. 427.92)

Cale. C/o 58.54 H% 7.07 N% 3.27 Trov.

Claims

Rivendicazioni

1. Un composto di formula:

CH

C I J

H2C00R1

0 suoi sali farmaceutici accettabili, nel quale R è:

- un idrogeno;

- un acile, lineare 0 ramificato con un numero di atomi di carbonio variabile da 1 a 6;

- un emiacile di un acido bicarbossilico;

9

5

10

15

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25

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35

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45

50

55

CH 679 583 A5

- un alchile inferiore;

Ri è:

- un idrogeno;

- un alchile lineare o ramificato con un numero di atomi di carbonio variabile da 1 a 20;

- un alchil etere del tipo:

- CH-(CH ) -0-(CH ) -CH 2 n 2 3

in cui n ed m sono numeri variabili da 0 a 6 ed R2 è un alchile inferiore. - un alchil dietere del tipo:

- (CH ) —0—(CH ) -0-(CH ) CH 2 n z «5

in cui n, m, sono numeri variabili da 1 a 6 ed n2 è un numero variabile da 0 a 6. - un'alchil ammina del tipo:

-CH-(CH ) -N z n

\,

in cui n è un numero variabile da 0 a 6, R2 ha il significato precedente, R3 e R4 sono alchili inferiori con 1 0 4 atomi di carbonio.

- un N-alchileterociclico del tipo:

/(cv"3V

-(CH2'n-\ v

\cH,)nf 2 4

in cui X = CH2,S,0,NR2;

R2 ha il significato precedente, n è un numero variabile da 1 a 6, n3 e n4 sono numeri variabili da 1 a.3.

2. Un composto secondo la rivendicazione 1, nel quale R è:

- un acile quale acetile, propanoile, butanoile, isobutanoile;

- un emiacile quale emisuccinoile;

- un alchile inferiore quale metile, etile.

3. Un composto secondo le rivendicazioni 1 0 2, nel quale Ri è:

- un alchile quale metile, etile, isobutile, ottile, ottadecile;

- un alchil ammina quale dimetilamminoetile;

- un N-alchileterociclico quale un gruppo N-etilmorfolinico, N-etil-N'-metilipiperazinico.

4. Processo per la preparazione dei composti di formula (I) in cui R = Ri = H secondo uno schema di sintesi che usa come prodotto di partenza la 2,5-diacetossi-3,4,6-trimetilfenilacetaldeide che, fatta reagire con carboetossimetilentrifenilfosforano in diossano dà il trans4-(2,5-diacetossi-3,4,6-trimetilfenil)-

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5

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20

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60

65

CH 679 583 A5

2-butenoato di etile. Quest'ultimo per trattamento con una soluzione di un idrossido alcalino quale KOH e iposolfito di sodio da l'acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico.

5. Processo per la preparazione dei composti di formula I, nei quali R è un acile e Ri un idrogeno consistente nell'acilare l'acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico ottenuto col procedimento secondo la rivendicazione 4, mediante l'anidride dell'acido e una base organica.

6. Processo per la preparazione dei composti di formula I nei quali R è un idrogeno e Ri è un metile o un etile consistente nell'esterificare l'acido (RS)-2-(2,3-diidro-5-idrossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetico ottenuto col procedimento secondo la rivendicazione 4 mediante diazometano o diazoetano.

7. Processo per la preparazione dell'alogenuro degli acidi (RS)-2-(2,3-diidro-5-acilossi-4,6,7-trimetil-benzofuranil) acetici, consistente nel trattare i composti ottenuti secondo la rivendicazione 5 con un alogenuro di ossaliie in un solvente inerte quale benzene toluene o xilene.

8. Precesso per la preparazione degli esteri degli acidi (RS)-2-(2,3-diidro-5-acilossi-4,6,7-trimetil-benzofuranil) acetici consistente nei trattare gli alogenuri acidi ottenuti secondo la rivendicazione 7 con RtOH - nel quale Ri ha il significato riportato nella rivendicazione 1 - in un solvente inerte quale tetraidrofurano, dietiletere o diossano in presenza di un accettore di acidità quale piridina o trietilammina.

9. Processo per la preparazione degli esteri metilici ed etilicide gli acidi (RS)-2-(2,3-diidro-5-alcossi-4,6,7-trimetilbenzofuranil) acetici (composti di formula l nei-quali R è un alchile e Ri un metile o un etile) consistente nel trattare l'estere metilico o etilico ottenuto secondo la rivendicazione 6 con un alogenuro alchilico in un solvente inerte quale acetone e in presenza di un accettore di acidità quale il carbonato sodico o potassico.

10. Composizioni farmaceutiche dotate di attività antiinfiammatoria antiradicalica mucolitica e mucoregolatrice, caratterizzate dal fatto di contenere quali principi attivi i composti della rivendicazione 1.

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