SE469652B - (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl) aettiksyror och 2-(2,3-dihydro-5-acyloxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl) aettiksyror och estrar daerav, anvaendbara saasom slemreglerande och antiischemiska laekemedel och foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

(rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl) aettiksyror och 2-(2,3-dihydro-5-acyloxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl) aettiksyror och estrar daerav, anvaendbara saasom slemreglerande och antiischemiska laekemedel och foerfarande foer framstaellning daerav

Info

Publication number
SE469652B
SE469652B SE8902603A SE8902603A SE469652B SE 469652 B SE469652 B SE 469652B SE 8902603 A SE8902603 A SE 8902603A SE 8902603 A SE8902603 A SE 8902603A SE 469652 B SE469652 B SE 469652B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
dihydro
hydroxy
ethyl
trimethylbenzofuranyl
methyl
Prior art date
Application number
SE8902603A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8902603D0 (sv
SE8902603L (sv
Inventor
M Brufani
S Ceccarelli
P Giannetti
A Paesano
R Scuri
S Zanarella
Original Assignee
Foscama Biomed Chim Farma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Foscama Biomed Chim Farma filed Critical Foscama Biomed Chim Farma
Publication of SE8902603D0 publication Critical patent/SE8902603D0/sv
Publication of SE8902603L publication Critical patent/SE8902603L/sv
Publication of SE469652B publication Critical patent/SE469652B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

469 652 R betecknar: 18 l5 28 25 30 ett väte, en acyl, antingen linjär eller grenad, med ett antal kolatomer, som varierar fràn 1 tilll 7, speciellt ace- tyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl; en hemiacyl av en bikarboxylsyra, speciellt hemisuccino- V1: en làgalkyl, d v s med 1-6 kolatomer, speciellt metyl och etyl.
R1 betecknar: ett väte; en linjär eller grenad alkyl med 1 till 20 kolatomer, speciellt metyl, etyl, isobutyl, oktyl, oktadecyl; en alkyleter av typen: -?H-(CH2)n-0-(CH2)n -CH3 32 1 vari n och ni är tal, som varierar fràn 0 till 6 och R2 är en làgalkyl; en alkyldieter av typen: -n-o-n -o-n -CH3 1 2 vari n, ni är variabla från 1 till 6 och nz är ett tal, variabelt från 0 till 6; en alkylamin av typen: Rs -en-n-N R2 R4 vari n är ett tal, variabelt fran 0 till 6, R2 har ti- digare betydelse och R3 och R4 är làgalkyler, d v s med 1 till 4 kolatomer, speciellt kan alkylaminogruppen vara dimetylamoinoetyl; 10 15 20 25 30 35 3 469 652 - en N-alkylheterocyklisk förening av typen: / X \ CCHZH-i / 4 flzcflzzn-n vari X = CH2, S, O, N-RQ (vari R2 har tidigare betydelse), n är ett tal, variabelt från 1 till 6, ng och n4 är tal, variabla från 1 till 3, speciellt kan N-alkylhetero- cyklisk förening vara en N-etylmorfolin- eller N-etyl-N'- metylpiperazingrupp, varvid när R betecknar väte, då betecknar R1 en alkyl- grupp med 1 kolatom, såsom metyl.
Förfarande för framställning av de ovan beskrivna nya föreningarna är även de föremål för föreliggande uppfinning (diagram 1). De syntetiseras enligt ett vanligt syntesschema under andändning av såsom utgångsprodukt 2,5-diacetyloxi-3,4,6- trimetylfenylacetaldehyd [framställd enligt K. Okamoto et al, Chem. Pharm. Bull. 1982, 30 (8), 2797], vilket leder till erhållande av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetyl- bensofuranyl)ättiksyra i två steg. Från det senare erhålles alla produkterna, som beskrives i föreliggande uppfinning, genom acylering och alkylering av fenolisk hydroxyl och genom förestring av karboxylgruppen med lämpliga reagenser.
I det första steget utföres en kondensation enligt Wittig mellan 2,5-diacetyloxi-3,4,6-trimetylfenylacetaldehyd-och karboetoximetylentrifenylfosforan genom att lösa de två före- ningarna i ett lämpligt organiskt lösningsmedel under omröring, sedan bringa lösningen till kokning och âterloppskoka den under tillräckligt lång tid. Genom avdunstning av lösningsmedlet erhålles etyl-trans-4-(2,5-diacetyloxi-3,4,6-trimetylfenyl)-2- butenoat, som kristalliseras med ett lämpligt lösningsmedel.
Det senare, löst i ett organiskt lösningsmedel, t ex aceton, förtvålas genom behandling med KOH eller NaOH i närvaro av natriumvätesulfit eller ett annat lämpligt reducerings- medel för att förhindra oxidation av erhållen hydrokinon till kinon, och sedan återloppskokning av reaktionsblandningen un- der tillräckligt lång tid. Sålunda bildad hydrokinon cyklise- rar direkt till en (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trime- ,_ m2 tylbensofuranyl)ättiksyra, som isoleras genom extraktion med ett organiskt lösningsmedel, följt av àterextraktion med en lösning av NaHCO3 och surgöring av den senare. Erhàllen pro- dukt filtreras under vakuum och kristalliseras. 469 652 nïAcfiAè-x i C53 LH: Rc!! / F.=G\Ä\ \cn n Nr ss 2- | UN rn-.wcacsqzx I “2 ' 2* H \ *__-__- M \ nä, - 1 GF: C113 cha CE: figfifiíkoßíiízfflflfl H3C / G/\f32¿mn: E23 ' C53 (Äzíïljfå lo n çäzxí 0 W: *f »a os; 120225 \ ;=3Å}\\ Kali' / gßffizffl" uïc/ykg, ssztnox, C12 :H3 I ~. l \L-1..l_ m; "E nu 'iF-a man Ä- WRQ* .Hr-ü \_!___ H Käg ..^\ ßinzcuna, w3:f\/ 0 czazcm r Üíg C713 1133 CH; l l2czu\/\\\ _ lü 15 28 25 30 35 652 (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimety1bensofura- nyl)ättiksyra acyleras till fenolisk hydroxyl genom att lösa den under kväveatmosfär i den tillräckliga mängden av en orga- nisk bas, såsom pyridin, kollidin eller toluidin och sätta till sådan lösning acyleringsmedlet, d v s syraanhydrid eller en acylhalid. Reaktionsblandningen, spädd med vatten, extrahe- ras sedan med ett organiskt lösningsmedel efter surgöring. Al- kyleringen av samma fenoliska hydroxyl utföres i en acetonlös- ning under användning av KZCO3 eller Na2CO3 såsom bas och en alkylhalid.
Förestringen av 5-acyl- och 5-alkylderivat av (RS)-2- (2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra utföres genom att passera syrahaliden därav. För att erhålla den senare dispergeras syran i bensen och oxalylhalid tillsät- tes, varvid man sedan håller lösningen under omröring under en kort tid vid en lämplig temperatur (vanligen 50°C).
Efter avlägsnande av lösningsmedlet och tvättning av återstoden med toluen användes haliden direkt utan rening för efterföljande reaktion. Den senare består i förestring, utförd i ett aprotiskt organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofu- ran, genom tillsats av alkohol till haliden i närvaro av pyri- din eller en annan organisk bas. Isolering och rening av den slutliga produkten beror på naturen av använd alkohol för för- estringen.
I allmänhet är en extraktion med organiskt lösningmedel och en kristallisation tillräcklig. I några fall är det nöd- vändigt att använda kromatografimetoder. Det är slutligen möj- ligt att direkt förestra (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl)ättiksyra genom att bringa den att reage- ra med en eterlösning, eller i ett annat organiskt lösningsme- del, av lämplig diazoalkan. Da överskottet av den senare en gång har förstörts av ättiksyra, erhålles önskad produkt genom att helt enkelt indunsta lösningen och utföra en kromotografi för rening.
Uppfinningen avser även användningen av substanserna med formel (I) såsom slemupplösnande-slemreglerande och antiin- flammatoriska läkemedel.
I tabell I rapporteras såsom ett exempel verkningarna på slemproduktionen av föreningarna: l0 15 20 30 35 48 7 469 652 (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acetyloxi-4;6,7-trimetylbensofura- nyl)ättiksyra (IRFI 016) och (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi- 4,8,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra (IRFI 005) och (RS)-2- (2,3~dihydro-5-acetyloxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra- etvlester {IRFI 034).
I tabell II rapporteras verkningarna av förening IRFI 016 pá slemproduktionen hos kaniner.
I tabell III rapporteras den antiinflammatoriska verkan av förening IRF! 816.
TABELL I: SLEMPRODUKTION HOS MÖSS Metoden, som beskrivits av Graziani et coll. (Il Farmaco Ed. Pr. 36, 167, 1981), - lämpligt modifierad - har varit följande.
Han-albinomöss CD 1 (Charles River), som vägde 22-24 g, användes. Man fastställde doseringen av fenolrött, injicerade intraperetonealt i bronkialtvättvätskan, jämförde värdena, som erhållits i de behandlade djuren.
Läkemedlen administrerades oralt (magsondë.
Som jämförande läkemedel har valts nägra av de mest all- mänt kända ooh använda slemupplösande/slemreglerande medlen inom humanterapin.
TABELL I Oral administrering (n=18) SUBSTANS DE:n mq/kq SÄKERHETSGRÄNSER 95 2 IRFI 016 151,89? 112,602 - 190,6Q2 IRFI 005 61,88 53,534 - 70,232 IRFI 034 44,477 39,132 ~ 49,821 TIOPRONIN 155,75 134,389 - 176,5l8 BROMEXIN 177,08 170.872 - 183,252 TABELL II: SLEMPRODUKTION I KANINER Metoden, som beskrivits av Scuri et Coll. (Boll. Chim.
Farm. 119, 181, 1980), följdes.
HY-hankaniner (Charles River), som vägde 3-3,5 kg, an- vändes.
Läkemedlen administrerades intravenöst (öronven) och luftstupe-bronkíalslemmet uppsamlades 4 h före efter den farmaoeutiska behandlingen. 469 652 10 15 20 30 35 40 Som jämförande läkemedel utvaldes nagra av de mest kända och använda slemupplösande/slemreglerande medlen inom humante- rapin.
TABELL II Intravenös administrering (n=10) SUBSTANS DE:n md/kq SÄKERHETSGRÄNSER IRLFI 005 12,443 8,827 ~ 16,060 IRFI 016 10,547 8,723 - 12,372 N-ACETYLCYSTEIN 17,279 16,990 - 17,568 BROHEXIN 8,395 8,301 - 8,490 SOBREROL 7.541 7.520 - 7.563 TABELL III: ANTIINFLAMMATORISK VERKAH Metoden enligt Winter et Coll. 369, 1963) användes.
Wistar-hanràttor (Charles River), 141, användes.
(J. Pharmacol.
Expl.
The. som vägde 120-130 g, Inflytandet av läkemedlen pà karragenin-subplantar-ödem studerades (0,05 ml av en suspension av 1 Z karragenin i de- stillerat vattenë.
Läkemedlen administrerades oralt (magsondä.
TABELL III Oral administrering (n=5) SUBSTANS DOSERING ÖDEMVOLYM VAR. % mg/kg (ml) X + ES KONTROLLER - 0,332 + 0,45 - IRFI 016 200 0,158 + 0,38 - 52 IRFI 018 100 0.202 + 0,43 - 39 KONTROLL - 0,310 + 0,05 FENYLBUTAZON 100 0,140 + 0,02 - 58 Därför kan enligt föreliggande uppfinning föreningarna med formel I användas sàsom slemreglerande läkemedel för be- handling av alla sjukdomar i andningsapparaten, som karakteri- seras av en ökning i konsistens och mängd av utsöndring (bron- 's 10 15 20 25 30 Q 469 652 kit och bronkiolit, kronisk bronkit, bronkiektasi och kompli- kationer vid astmatisk sjukdom och lungemfysem, akut och kro- nisk faryngofaryngit och trakeit, rinit och sinuit med inflam- mation av slemhinnan i andningsvägarna).
För den terapeutiska användningen kan föreningarna med lokalt, parenteralt, genom inha- formel I administreras oralt, lation eller rektalt i beredningar, som innehåller icke-toxis- ka konventionella farmaceutiska utdrygningsmedel. Uttrycket "parenteralt", som användes häri, omfattar subkutana, endove- nösa, intramuskulära injektioner och injektioner innanför bröstbenen eller tekniska infusioner.
De farmaceutiska kompositionerna, som innehàller de ak- lämplig för oral an- tiva beståndsdelarna, kan vara i en form, vändning, t ex tabletter, vattenhaltiga eller oljiga suspen- sioner, dispergerbara pulver eller granuler, hårda eller mjuka kapslar, sirap eller elixir. Kompositionerna för oral använd- ning kan innehålla ett eller flera sötningsmedel, lämpliga för att göra färgmedel, aromatiska medel och konserveringsmedel, det faramceutiska preparatet elegant och välsmakande.
Beredningarna för oral användning omfattar tabletter, vari det aktiva läkemedlet är blandat med icke toxiska, farma- som kan vara inerta lak- ceutiskt godtagbara utdrygningsmedel, spädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, tos, kalciumfosfat eller natriumfosfat; granulerande eller sönderdelande medel, såsom vetestärkelse eller alginsyra; bin- demedel, såsom stärkelse, geléer; smörjmedel, sàsom magnesium- stearat, stearinsyra eller talk.
Tabletterna kan vara icke belagda eller belagda med kän- da metoder för att fördröja sönderdelning och absorption i mag-tarmkanalen för att ha en fördröjd verkan, förlängd i tid.
De vattenhaltiga lösningarna innehåller i allmänhet de aktiva beståndsdelarna blandade med lämpliga utdrygningsmedel.
Utdrygningsmedlen kan vara suspensionsmedel, sásom natrium- karboximetylcellulosa, metylcellulosa, hydroxipropylmetylcel- lulosa, natríumalginat, polyvinylpyrrolidon; dispergermedel och vätmedel. De kan innehålla ett eller flera konserverings- ett eller ett eller medel, t ex etyl- eller n-propyl-p-hydroxibensoat; flera färgmedel; ett eller flera aromatiska medel; flera sötningsmedel. 10 4-69 652 18 15 29 25 39 35 De oljiga suspensionerna kan beredas genom suspension av den aktiva bestàndsdelen i en vegetativ olja eller mineralol- ja; de kan innehålla sötningsmedel och aromatiska medel för att göra preparatet välsmakande.
De dispergerbara pulvren och granulerna, lämpliga för framställning av en vattenhaltíg suspension genom tillsats av vatten innehåller den aktiva bestandsdelen i en blandning med ett dispergermedel eller vätmedel, ett suspensionsmedel och ett eller flera konserveringsmedel.
De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan även vara i form av vatten/olje-emulsion. Den oljiga fasen kan ersättas med en vegetativ olja eller mineral- olja. Emulgermedlen kan vara naturliga gummin, såsom akacia- gummi, eller naturliga fosfatider, t ex lecitin eller naturli- ga eller syntetiska fettsyraestrar.
Sirap och elixir kan beredas med sötningsmedel, t ex glycerol, sorbitol eller sackaros, De farmaceutiska komposi- tionerna kan vara i form av vattenhaltiga eller oljiga sterila injicerbara suspensioner. Suspensionerna kan beredas genom kända metoder under användning av disperger- eller vätmedel och kända suspensionsmedel. De sterila injicerbara preparaten kan vara sterila lösningar eller suspensioner, injicerbara i ett icke toxiskt lösningsmedel eller spädningsmedel, lämpligt för parenteral användning.
Föreningarna med formel I kan även administreras rektalt i form av suppositorier. Dessa kompositioner kan framställas genom att blanda den aktiva bestàndsdelen med ett lämpligt ic- ke irriterande utdrygningsmedel, som är fast vid normaltempe- ratur men vätskeformigt vid rektal temperatur; det smälter därför i rektum och frigör läkemedlet. Polyetylenglykoler och kakaosmör är lämpliga för detta ändamål.
För den lokala användningen kan framställas krämer, sal- vor, geléer, lösningar, suspensioner eller andra lämpliga be- redningar, som innehåller det slemupplösande medlet.
Följande exempel belyser uppfinningen utan att begränsa den. vx M 10 15 20 25 30 35 48 11 469 652 EXEMPEL 1 a) Trans-etvl-4-(2.S-diaoetvloxi-3.4,6-trimetvlfenvl)-2- butenoat En lösning av 2,5~diacetyloxi-3,4,6~trimetylfenylacetal- framställd enligt K. Okamoto et al, Chem. (8), dehyd [69,l g, Pharm. Bull. 1982, 30, fenylfosforan (145,2 g) áterloppskokas i dioxan (5,0 l) i 2797] och av karboetoximetylentri- 16 h. Blandningen indunstas under vakuum och återstoden kri- för att erhålla 69,2 g av ett vitt kristallint fast ämne. Smp = 128 - 30°C; IR (KBr): 1750 , 1724 om-1 ; in-NMR = 7,2-6,7 <1H, 4,15 (ZH, q), 3,5-3,3 (ZH, m), 2,30 (33, 1,2 (3H, t). stalliseras med etanol, m), 5,8~5,4 (IH, m), s), 2,27 (3H, s), 2,02 (BH, s), 2,00 (SH, s), Elementaranalys för C19H24O5 (M.V. 348,39) C % H % O % Beräknat 66,09 6,82 27,08 Funnet 66,17 6,86 26,79 b) (RS)~2-<2.3-dihvdro-5-hvdroxi-4.6,7-trimetvlbensofura- nvl)ättik§1;g (IRFI 005) En blandning av trans-etyl-4-(2,5-diacetyloxi-3,4,6-tri- metylfenyl)-2-butenoat (69,2 g), Ha2S204 (210 g), aceton (858 ml) och 18 % KOH (3,35 l) àterloppskokas i 4 h. Efter kylning surgöres lösningen och extraheras med etylacetat. Den organiska fasen tvättas sedan tvà gànger med H20 och äter- extraheras med 5 % NaHCO3. Den vattenhaltiga fasen surgöres torkas och kristalliseras med och fällningen vakuumfiltreras, bensen. 35,5 g erhålles. smp = 173 - 4°c; :R = 3427 , 1709 cm"1 ; in-NMR znnso-d5>; 12,2 <1H, sb>, 7,4 <1H, sh), 5,35-4,85 <1H, m>, 3,55-2,55 <4H, m>, 2,os , 2,oo {3H, s) Elementaranalys för C13H¿5O4 (M.V. 236,27) C % H % O % Beräknat 66,09 6,82 27,88 Funnet 66,17 6,86 26,79 12 4-69 652 10 28 25 30 EXEMPEL 2 (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4,6.7-trimetvlbensofuranvl>~ ättik§2;â*(IRFI 816) En lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trime- tylbensofuranyl)ättiksyra (se exempel 1) (3,5 g) i pyridin (15,8 ml) och ättiksyraanhydrid (9,5 ml) omröres under kväve- atmosfär i 4 h. Till lösningen sättes is (40 g) och HCl 6 N till pH 2, Den organiska fasen torkas och vakuumindunstas. Återsto- sedan extraheras med kloroform. den kristalliseras med bensen: 3,0 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 165 ~ 6°C; IR(KBr): 1749 (CH3COOAr), 1708 cm"ï (COOH>; 1H-NMR (CDCl3}: 10,4 (1H, s), 5,35-4,85 (IH, m), 3,55-2,55 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,05 (SH, s), 2,00 (GH, s}.
Elementaranalys för C15H15O5 {M.V. 278,30) C Z H Z Beräknat 66,74 6,52 Funnet 64,74 8,54 EXEMPEL 3 Progionsyra, 5-C2,3-dihydro-2-(RS)-karboximetyl-4,6,7-tri- metïlbensofurangllester En lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trime- tylbensofuranyl)ättiksyra (se exempel 1) (0,5 g) i pyridin (2,3 ml) med tillsats av propíonsyraanhydrid (1,8 ml) omröres i inert atmosfär i 2 h. Till lösningen sättes is (5 g) och HCl 6 N till pH 2: ett vitt fast ämne utfälles sålunda. Produkten vakuumfiltreras, torkas och kristalliseras med bensen/heptan. 0,4 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles, Smp = 148 - 50°C; IR (KBr): 1746 (EtCOOAr), 1710 cm'1 (CO0H); ÅH-NMR (CDCl3): 11,0 (IH, sb), 5,35-4,85 (1H, m), 3,35-2,55 (6H, m), 2,0 (3H, sä, 1,9 (SH, s), 1,2 (3H, t J=14Hz>.
Elementaranalys för C15H25O5 (M.V. 292,33) C % H % Beräknat 65,74 6,89 Funnet 66,091 6,83 UI 10 15 20 25 30 is 469 652 EXEMPEL 4 Bärnstenssyra, mono-5-(2,3-dihydro-2-(RS)-karboximetyl-4,6,7- trimetïlbensofuranïl)ester En blandning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-tri- metylbensofuranyl)ättiksyra (se exempel 1) (1,0 g), bärnstens- syraanhydrid (2,5 g) och pyridin (12 ml) omröres i 4 h vid 100°C under inert atmosfär. Erhallen lösning kyles med till- sats av H20 (20 ml) och HCI 6 N till pH 2, sedan extraheras med kloroform. Den organiska fasen vakuumindunstas och åter- 0,8 g av ett vitt kristal- lint fast ämne erhålles. Smp = 186 - 8°C; IR (KBr): 1744 (RCOOAr), 1708 cm'1 (CO0H); IH-NMR (CDCl3): 5,35-4,90 (1H, m), 1,95 (6H, s). stoden kristalliseras med bensen. 3,4-2,5 (8H, m), 2,05 (3H, s), Elementaranalys för C17H23O7 (M.V. 336,34) C % H % Beräknat 60,71 5,99 Punnet 80,87 5,92 EXEMPEL 5 (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,5,7-trimet1lbensofuran1l)- ättiksyra, metylester Till en suspension av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra (se exempel 1) (1,4 9) i dietyleter (15 ml) sättes droppvis - under det man håller blandningstemperaturen vid 5°C - en eterlösning av diazometan (framställd sàsom i Org. Synth. Coll., Vol. II, 166) till fullständig upplösning av substratet (ca 20 ml är nödvändigt). Överskottet diazometan förstöres med ättiksyra. Lösningen fil- treras och filtratet torkas. Återstoden renas genom kolonnkro- 1,4 g av ett vitt kristallint fast ämne er- 3428 (OH), 1730 (COOMe); matografi (SiO2). hàlles. Smp = 108 = 10°C; IR (KBr): H-NMR (COCl3): 6,5 (IH, sb), 5,30 - 4,75 (IH, m), 3,65 (BH, s), 3,35-2,55 (4H, m), 2,1 (6H, s), 2,0 (SH, s).
Elementaranalys för C14H18O4 (M.V. 250,29) C % H % Beräknat 67,18 7,25 Funnet 67,04 7,26 14 469 652 10 15 20 25 38 EXEMPEL 8 Bärnstenssyr , mono-5-E2.3-dihvdro-2-(RS)-(metoxikarbonvl)me- tvl-4,6.7-trimetvlbensofuranvlJester En blandning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-tri- 'VL metylbensofuranyl)ättiksyra, metylester (se exempel 5) (0,25 g) och bärnstenssyraanhydrid (0,20 g) i pyridin (1,5 ml) placeras vid 100°C under inert atmosfär i 5 h. Sålunda erhål- len lösning kyles med tillsats av HCl 2 H till pH 2 och extra- heras med etylacetat. Extrakten tvättas två gånger med H20, torkas sedan och vacuumindunstas. Den ràa återstoden kristal- liseras med bensen. 0,26 g vitt kristallint fast ämne erhål- les. Smp = 154 - 6°C; IR (KBr>: 1741 (COOAr>, 1731 (COOMe>, 1594 cm”1 (COOH); 3H-NMR (CDCl3): 10,5 (IH, sb), 5,35-4,85 (IH, m), 3,7 (BH, s), 3,4-2,8 (BH, m), 2,05 (3H, s), 1,95 (BH, s).
Elementaranalys för C18H22O7 (M.V. 350,37) C % H % Beräknat 61,71 6,33 Funnet 81,70 8,38 EXEMPEL 7 (RS)-2-(2,3-dihvdro-5-metoxi-4.6,7-trimetvlbensofuranvl)ättik- syra, metylester Till en lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl)ättiksyra, metylester (se exempel 5) (0,25 g) i aceton (2 ml) sättes vattenfritt kaliumkarbonat (0,15 g) och metyljodid (0,1 ml). Blandningen àterloppskokas i 24 h; efter kylning filtreras icke reagerat kaliumkarbonat bort och filtratet vakuumkoncentreras. Återstoden underkastas kromatografisk kolonn (SiO2>; 80 mg av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 44 - 6°C; IR (KBr): 1740 cm"1 (COOMe); ïH-NHR (CDCl3): 5,35-4,85 (IH, m), 3,75 (3H, s), 3,65 (BH, s), 3,4-2,5 (4H, m), 2,15 (SH, s), 2,05 (3H, s).
Analys för 015212004 C % H % Beräknat 68,16 7,613 Funnet 67,92 7,58 'm G1 10 15 20 25 30 35 40 *E 469 652 EXEMPEL 8 a) (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4.6.7-trimetvlbensofura- n1l)acet1lklorid Till en suspension av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acetyloxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra (se exempel 2) (4,4 g) i bensen (36 ml) sattes droppvis oxalylkloríd (7 ml) i 30 min.
Sålunda erhållen lösning hålles under omröring vid 50°C i ytterligare 15 min. Efter kylning vakuumindunstas lösningen och återstoden tvättas två gånger med toluen. 4,69 g erhålles.
Sådan produkt användes för efterföljande reaktioner utan re- ning IR (KBr): 1804 cm (CGCl). b) (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi~4,6.7-trimetvlbensofura- n1l)ättiks1ra, etïlester (IRFI 034) Till en lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acetyloxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)acetylklorid (1,0 g) i vattenfritt tetrahydrofuran (4 ml) sattes pyridin (0,4 ml), sedan absolut etanol (0,3 ml); blandningen omröres vid rumstemperatur i 1 h.
Suspensionen vakuumindunstas sedan och H20 och etylacetat tillsättes. Den organiska fasen torkas och indunstas under va- kuum. Återstoden renas genom kolonnkromatografi (S102). 0,75 g vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 76 - 77,5°C; IR (KBr): 1755 (CH3CGOAr), 1725 (COOC2H5); 1H-NMR 4,85 (IH, m), 4,2 (ZH, q), 3,55-2,55 (4H, m), 2,3 (3H, s), 1,25 (3H, t}. 2,05 (SH, s), 2,00 (GH, S), Elementaranalys för C17H22O5 (M.V. 306,36) C % H % Beräknat 66,65 7,24 Funnet 66,40 7,36 EXEMPEL 9 (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4,6.7-trimetvlbensofuranvl)- ättiksvra, isobutvlester Arbetsförfarandet är identiskt med det i exempel 8. Pro- dukten renas genom kolonnkromatografi (S102). 0,3 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 44,5 - 45,5°C; IR (KBr): 1761 (CH3COOAr), 1736 cm"ï (COOR); 1H-HMR (CDCl3): 5,35-4,85 (lH, m), 3,9 (ZH, d, J=l2Hz), 3,45-2,65 (5H, m), 2,3 (SH, s), 2,05 {3H, s), 2,00 (GH, s), 0,9 (BH, d, J=12Hz}. i6 469 652 G1 19 15 20 25 30 35 Elementaranalys för C19H25O5 (M.V. 334,41) C % H % Beräknat 68,24 7,84 Funnet 68,59 7,85 P EXEMPEL 10 (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4.6.7-trimetvlbensofuranvl)- attiksïra, n-øktïlester Arbetsförferandet är identiskt med det i exempel 8.
Produkten renas genom kolonnkromatografi (SiO2). 0,35 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 42,5 - 43,s°c; IR cKBr>= 1762 , 1737 cm'1 ; IH-nna (CDCl3): 5,35-4,85 (IH, m), 4,1 (2H, t), 3,55-2,65 (4H, m), 2,3 (3H, S), 2,05 (3H, s), 2,00 (SH, s), 1,6-1,1 {12H, m}, 8,85 (33, m).
Elementaranalys för C23H34O5 (M.V. 39Û,l52) C X H % Beräknat 70,74 8,77 Punnet 70,38 8,76 EXEMPEL 11 (RS)-2-(2,3-dihvdro-5-acetvloxi-4.6,7-trimetvlbensofuranvl)- ättiksvra. n-oktadecvlester Arbetsförfarandet är identiskt med det i exempel 8. Pro- dukten renas genom kolonnkromatografi (SiO2). 0,3 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 58 - 58,5°C; IR = 1746 , 1723 cm“1 ; IH-RMR = 5,35-4,85 (1H, m), 4,1 (ZH, t), 3,35-2,65 <4H, m), 2,3 (33, s}, 2,05 (BH, s), 1,95 (EH, 2), 1,5-1,2 (32H, m), 0,8 (3H, m}.
Elementaranalys för C33H54O5 (M.V. 538,79) C % H % 7 Beräknat 74,67 10,25 Funnet 74,82 10,24 A 10 28 25 38 35 48 i? 469 652 EXEMPEL 12 (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4.6.7-trimetvlbensofuranyl)- ättiksyra, 2-dimetylamino-etylester, klorhydrat Till en lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acetyloxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)acetylklorid (se exempel 8) (0,3 g) i vattenfritt tetrahydrofuran (1 ml) sättes H,N-dimetyletanol- amin (0,09 ml). Reaktionsblandningen hàlles under omröring i 1 h; erhàllen fällning vakuumfiltreras, tvättas med dietyl- eter, torkas och kristalliseras med etylacetat. 0,25 g av ett vitt kristallint fast ämne erhålles. Smp = 166 - 8°C; IR (KBr): 2650 (NH), 1752 (CH3COOAr), 1742 cm"1 (COOR); 1H-NHR (CD3OD): 5,4-4,8 (1H, m), 4,5-4,3 (2H, m), 3,85-2,75 (BH, m), 2,9 (SH, s), 2,3 (SH, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (SH, s).
Elementaranalys för C19H23ClNO5 (M.V. 385,89) C % H % N Z Beräknat 59,14 7,31 3,63 Funnet 58,93 7,38 3,60 EXEMPEL 13 (RS)-2-(2.3-dihvdro-5-acetvloxi-4,6,7-trimetvlbensofuranvl)- ättiksvra. 2-(4-morfolin)etvle§¿§r, hvdroklorat Till en lösning av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-acetyloxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)acetylklorid (se exempel 8) (3,4 g) i vattenfri tetrahydrofuran (10 ml) sättes 4-(2-hydroxietyl)- morfolin (1,3 ml). Efter 1 h vakuumfiltreras erhàllen fäll- ning. Reningen av produkten äger rum genom extraktion med di- etyleter av den vattenhaltiga lösningen av klorhydratet, som bríngats till pH 7 med 5 Z natriumbikarbonat.
Extrakten torkas, vakuumkoncentreras och behandlas med dietyleter, mättad med HCI.
Fällningen vakuumfiltreras sedan, torkas och omkristal~ liseras med en etylacetat- och metanol-blandning. 2,8 g av ett kristallint fast ämne erhålles. Smp = 161 - 3°C; IR 2556, 2455 (NH), 1753 (CH3CO0Ar), 1738 cm“ï (COOR); 1H-NMR (CD3OD>: 4,8-5,4 (1H, m), 4,6-4,35 (2H, t), 4,15-3,75 <4H, t), 3,8-2,8 (10H, m), 2,3 (BH, s), 2,05 (3H, s), 1,95 (SH, s).
Elementaranalys för C21H30ClNO5 (M.V. 427,92) C % H % N % Beräknat 58,94 7,67 3,27 Funnet

Claims (8)

10 15 20 25 30 35 40 469 652 1* Patentkrav
1. Förening med formeln: (I) cH,cooRl eller dess farmaceutiskt godtagbara salter, vari R betecknar: ett väte; - en acyl, antingen linjär eller grenad, med ett antal kolatomer, variabla från 1 till 7, speciellt acetyl, propanoyl, butanoyl, isobutanoyl; en hemiacyl av en bikarboxylsyra, speciellt hemisucci- noyl; - en lågalkyl, speciellt metyl och etyl. R1 betecknar: - ett väte; - en linjär eller grenad alkyl med 1 till 20 kolatomer, speciellt metyl, etyl, isobutyl, oktyl, oktadecyl: - en alkyleter av typen: “CH- n"0_ n. -CH3 3 L R2 vari n och nl är tal, variabla från 0 till 6 och RQ är en lågalkyl; ' en alkyldieter: -fCflz )n-O"(CH2 Ön -Û-(CHZ )n ”CHZ 1 2 vari n, nl är variabla från 1 till 6 och N¿ är ett tal, variabelt från O till 6; en alkylamin: 10 15 20 25 30 35 M 469 652 vari n är ett tal, variabelt från 0 till 6, RQ har tidi- gare betydelse och R3 och R4 betecknar lågalkyler, speci- ellt kan alkylaminogruppen vara dimetylaminoetyl; - en N-alkylheterocyklisk förening: CH ) “(CH2)n-H/ 2 nBx \(CH2)n/ 4 vari X = CH2, S, O, NR2; RQ har tidigare betydelse, n betecknar ett tal, variabelt från 1 till 6, n3 och n4 är tal, variabla från 1 till 3, speciellt kan N-alkylheterocyklisk förening vara en N-etylmorfolin- eller N-etyl-N'-metylpiperazingrupp, varvid när R betecknar väte, då betecknar RI en alkyl- grupp med 1 kolatom, såsom metyl.
2. Förfarande för framställning av föreningarna med formel (I) under användning såsom utgångsprodukt 2,5-diacetoxi- 3,4,6-trimetylfenylacetaldehyd, som, då den bringas att reagera med karboetoximetylentrifenylfosforan i dioxan, ger etyl-trans- 4-(2,5-diacetoxi-3,4,6-trimetylfenyl)-2-butenoat, varvid den senare genom behandling med en lösning av en alkalihydroxid, såsom KOH och natriumhyposulfit, ger (RS)~2-(2,3-dihydroxi-5- hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra (förening med formel I, vari R=Rfäfl. _
3. Förfarande för framställning av föreningarna med formel I, vari R betecknar en acyl och R1 ett väte, som består i acylering av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetyl- bensofuranyl)ättiksyra med hjälp av syraanhydrid och en orga- nisk bas.
4. Förfarande för framställning av föreningarna med formel I, vari R betecknar ett väte och R1 en metyl eller en etyl, som består i förestring av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi- 4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyra med hjälp av diazometan eller diazoetan.
5. Förfarande för framställning av haliden av (RS)-2- (2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyror, som består i behandling av föreningarna enligt krav 3 med en 10 15 20 4-69 652 4° oxalylhalid i ett inert lösningsmedel, såsom bensen, toluen eller xylen.
6. Förfarande för framställning av estrarna av (RS)-2- (2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl)ättiksyror, som består i behandling av syrahaliderna enligt krav 5 med R1OH - vari RI har betydelsen, som anges i krav 1 - i ett inert lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, dietyleter eller dioxan, i närvaro av en syraacceptor, såsom pyridin eller trietylamin.
7. Förfarande för framställning av metyl- och etylestrar- na av (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofura- nyl)ättiksyror, (föreningar med formel I, vari R betecknar en alkyl och R1 en metyl eller en etyl), som består i behandling av metyl- eller etyl-estern enligt krav 4 med en alkylhalid i ett inert lösningsmedel, såsom aceton, och i närvaro av en syraacceptor, såsom natrium- eller kalium-karbonat.
8. Farmaceutiska kompositioner med anti-inflammatorisk (radikalborttagande), slemupplösande och slemreglerande verkan, k ä n n e t e c k n a d e av det faktum, att de såsom aktiva läkemedel innehåller föreningarna enligt krav 1.
SE8902603A 1988-08-01 1989-07-26 (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl) aettiksyror och 2-(2,3-dihydro-5-acyloxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl) aettiksyror och estrar daerav, anvaendbara saasom slemreglerande och antiischemiska laekemedel och foerfarande foer framstaellning daerav SE469652B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8821603A IT1229482B (it) 1988-08-01 1988-08-01 Acidi (rs) 2 (2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetico e 2 (2,3 diidro 5 acilossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetici e loro esteri, utili come farmaci mucoregolatori ed antiischemici.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8902603D0 SE8902603D0 (sv) 1989-07-26
SE8902603L SE8902603L (sv) 1990-02-02
SE469652B true SE469652B (sv) 1993-08-16

Family

ID=11184201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8902603A SE469652B (sv) 1988-08-01 1989-07-26 (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl) aettiksyror och 2-(2,3-dihydro-5-acyloxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl) aettiksyror och estrar daerav, anvaendbara saasom slemreglerande och antiischemiska laekemedel och foerfarande foer framstaellning daerav

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4999350A (sv)
JP (1) JPH0278675A (sv)
KR (1) KR0129526B1 (sv)
CN (1) CN1034574C (sv)
BE (1) BE1003255A5 (sv)
CA (1) CA1324134C (sv)
CH (1) CH679583A5 (sv)
DE (1) DE3925496A1 (sv)
ES (1) ES2014188A6 (sv)
FR (1) FR2634766A1 (sv)
GB (1) GB2221463B (sv)
HK (1) HK48693A (sv)
IT (1) IT1229482B (sv)
SE (1) SE469652B (sv)
SG (1) SG26693G (sv)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1231341B (it) * 1989-08-18 1991-11-28 Foscama Biomed Chim Farma 2,3 diidro 5 ossi 4,6,7 trimetilbenzofurani 2 (rs) sostituiti, utili come farmaci antiossidanti con proprieta' mucoregolatrici e antiischemiche.
IT1239946B (it) * 1990-03-12 1993-11-27 Biomedica Foscama Industria Chimicofarmaceutica Procedimento per la sintesi degli acidi 5-acilossi e 5-alcossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2-(rs)-benzofuranacetici
US5240956A (en) * 1990-11-07 1993-08-31 Cortech, Inc. Ester inhibitors
EP0550292A1 (en) * 1992-01-02 1993-07-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tissue protective tocopherol analogs
US5510373A (en) * 1992-04-06 1996-04-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective agents
EP0635009B1 (en) * 1992-04-06 1997-09-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel derivatives of 2,3-dihydro-2,2,4,6,7-pentaalkyl-5-benzofuranols
US5721233A (en) * 1992-04-06 1998-02-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols
TW393475B (en) * 1992-10-16 2000-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 4-alkoxyl-2,6-di-t-butyl phenol derivatives
IT1289494B1 (it) * 1996-12-20 1998-10-15 Biomedica Foscana Ind Chimico Acidi 5-idrossi- e 5-acilossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2- benzofuranaceti e loro esteri per il trattamento e la prevenzione
IT1320131B1 (it) * 2000-12-21 2003-11-18 Foscama Biomed Chim Farma Uso degli acidi 5-idrossi e 5-acilossi-2,3-diidro-4,6,7-trimetil-2-benzofuranacetici e loro esteri come cicatrizzanti delle lesioni

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6065063A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Matsunaga Kagaku Kogyo Kk 難燃化剤
US4537903A (en) * 1983-10-12 1985-08-27 Merck & Co., Inc. Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents
US4918092A (en) * 1983-12-21 1990-04-17 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
CA1281325C (en) * 1984-06-20 1991-03-12 Patrice C. Belanger Benzofuran derivatives
JPS6388173A (ja) * 1986-09-30 1988-04-19 Kuraray Co Ltd ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体
EP0273647B1 (en) * 1986-12-27 1992-03-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Coumaran derivatives, their production and use
JP2855340B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 ２―置換クマラン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
SE8902603D0 (sv) 1989-07-26
SG26693G (en) 1993-05-21
GB8917515D0 (en) 1989-09-13
DE3925496A1 (de) 1990-02-22
JPH0278675A (ja) 1990-03-19
IT1229482B (it) 1991-09-03
HK48693A (en) 1993-05-27
US5041568A (en) 1991-08-20
BE1003255A5 (fr) 1992-02-11
SE8902603L (sv) 1990-02-02
KR0129526B1 (ko) 1998-04-09
GB2221463B (en) 1992-03-25
ES2014188A6 (es) 1990-06-16
CN1034574C (zh) 1997-04-16
IT8821603A0 (it) 1988-08-01
KR900003145A (ko) 1990-03-23
FR2634766A1 (fr) 1990-02-02
FR2634766B1 (sv) 1994-08-19
DE3925496C2 (sv) 1992-04-30
US4999350A (en) 1991-03-12
CN1042354A (zh) 1990-05-23
GB2221463A (en) 1990-02-07
CH679583A5 (sv) 1992-03-13
CA1324134C (en) 1993-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920005815B1 (ko) 퀴논 유도체 및 약리학적 이용
NO811730L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive n-acylaniliner.
DE2228012C3 (de) Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung
IE47453B1 (en) Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
GB2051779A (en) Esters of acyl-carnitines
JPS6237037B2 (sv)
SE469652B (sv) (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxi-4,6,7-trimetylbensofuranyl) aettiksyror och 2-(2,3-dihydro-5-acyloxi-4,6,7- trimetylbensofuranyl) aettiksyror och estrar daerav, anvaendbara saasom slemreglerande och antiischemiska laekemedel och foerfarande foer framstaellning daerav
EP0239907B1 (de) Neue Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2016145212A (ja) Ｃｄｄｏエチルエステルの多形体及びその用途
JP2931056B2 (ja) ２―（ｒｓ）―置換２，３―ジヒドロ―５―オキシ―４，６，７―トリメチルベンゾフランおよび医薬
US4004004A (en) Fusidic acid derivatives
DE2201478A1 (de) Alpha-Acylamino-acrylsaeurealkylester,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Insektizide
EP0149419B1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4659728A (en) Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
CH542835A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioalkansäuren und ihren Salzen
US4521538A (en) Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3310687B2 (ja) キノン誘導体
JPH0377179B2 (sv)
US3382251A (en) Benzylidenic derivatives of substituted gamma-lactones and their process of preparation
JPS62149672A (ja) ４Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフエン誘導体
EA010020B1 (ru) Соединение карбоновой кислоты и лекарственное средство, его включающее
JPS61268651A (ja) フエニル酢酸誘導体およびその製造法
KR890002638B1 (ko) 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법
HU199450B (en) Process for producing tricyclic dibenzo/b,d/thiopyran derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8902603-3

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed