JPS62149672A - 4H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−b〕チオフエン誘導体 - Google Patents
4H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−b〕チオフエン誘導体Info
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- JPS62149672A JPS62149672A JP61292269A JP29226986A JPS62149672A JP S62149672 A JPS62149672 A JP S62149672A JP 61292269 A JP61292269 A JP 61292269A JP 29226986 A JP29226986 A JP 29226986A JP S62149672 A JPS62149672 A JP S62149672A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
- C07D333/80—Seven-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の分野
本発明は、新規な・IH−ベンゾ[4,,52,7クロ
へブタ[1,2−b]チオフェン誘専体およびその製造
方法、その医薬としての用途およびこの化合物からなる
医薬組成物に関する。 発明の背景 欧州特許公開第0035903号および第O11569
0号ならびに米国特許第437612・1号は、抗炎症
および免疫調節活性を有するムのとして、ある種のα[
5Hジベンゾ[a、b]シクロへブテン−5−イリデン
]−カルボン酸を記載している。アクタ・クリスタログ
ラフィカ(Acta Cryst、)、37,279
〜281(1981)およびスペイン国特許第4978
98号には、化合物[9゜lO−ジヒドロ−4H−ベン
ゾシクロヘプタ[1゜2−b]チオフェン−4−イリデ
ン]−酢酸が開示され、CNS活性を有するとされる四
環式化合物の合成における中間体として記載されている
。欧州特許公開第0138765号は、特定のα−[5
H−ジベンゾ[a、b]シクロへブテン−5−イリデン
]−カルボン酸が、薬理学的性質、特に、抗炎症、解熱
および鎮痛性を有することが開示されている。 発明の内容 本発明に従うと、[2−ハロ−10−オキシ−4H−ベ
ンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン
−4〜イリデン]酢酸またはその生理学的に加水分解可
能かつ許容し得るエステルまたは塩が提供される。 前記化合物、エステルおよび塩は、新規であって、以下
に記載する如く、特に優れた解熱および抗炎症および鎮
痛活性を有することが開示されている。さらに詳細には
、これらは、例えば、前記欧州特許公開第013876
5号に開示されている構造的に関連した化合物に比べて
、許容特性が改良されている。 本発明の化合物中の4H−ベンゾ[4、5]ンクロへブ
タ[1,2−b]チオフェン核は、2.4および10位
の置換基を有し得る。従って、ベンゼン環が例えばモノ
置換基のようにさらに置換されでもよい。 一具体例において、本発明により、式(1):E式中、
R,は水素または炭素数1〜4のアルキル、R,はハロ
ゲンである] の化合物、またはその生理学的に加水分解可能がつ許容
し得るエステルまたは塩が得られる。 式(1)の化合物のアルキル基は、分枝状または直鎖状
であってよい。ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。 好ましくは、R3は、炭素数1〜4のアルキル、特にメ
チルである。R2は、好ましくは、塩素である。 本発明の化合物、例えば式(1)の化合物に関して用い
る「生理学的に加水分解可能かつ許容し得るエステル」
なる語は、カルボキシル基がエステル化され、生理学的
条件下で加水分解可能で、それ自身生理学的に許容し得
る、例えば、所望の投薬量レベルで非毒性であるアルコ
ールが得られるエステルを意味する。かかるエステルと
しては、1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール
とのエステルが挙げられる。 本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物の塩として
は、特に、その医薬上許容される塩が挙げられる。かか
る医薬上許容される塩としては、例えば、ナトリウムお
よびカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。 10−オキシ基が10−ヒドロキシ基である本発明の化
合物、例えば、式CI)の化合物(式中、R1は水素で
ある)は、ケト体およびエノール体の両方の形態で存在
し得ると考えられる。例えば、式(1)の化合物の場合
、式(1’):(A’r (OOU E式中、R2は前記定義のとおりである]で示される互
変異性体でも存在し得ると考えられる。 互変異性体が
生じる場合、本発明は、ケト体およびエノール体の両方
を包含する。即ち、本発明の化合物は、都合上、エノー
ル体のみを表示して定義するが、本発明は、決して用い
た特定の名称または図式に限定されるものではない。後
記の様なケト/エノール互変異性体である出発物質につ
いても同様である。 本発明の化合物、例えば、式(1)の化合物は、シス体
およびトランス体の両方の形態、即ち、Zおよび6体で
存在する。本発明は、個々のシス体およびトランス体、
ならびにその混合物の両方を包含すると煮えるべきであ
る。本発明の明細+’Jおよび士、冒′1請求の範囲に
おいて、シス(7,)およびトランス(E)体は、通常
のCI 1)命名法に従って示4゛[アンゲバンテ・・
ヒゴ、ミー(Δngaw、 (ンham、)、l±、
611I(1982)および引用文献参照]。 すなわち、シス体は式(ビ)の異性体であり、トランス
体は、式(じ°)の異性体である:シス(Z )
l−ランス(Lり)一般に、シス(Z)
体が好ましい。従って、本発明の化合物は、圧倒的にシ
ス体であるのが好ましい。該化合物は、純粋、または実
質的に純粋なシス体であるのが最ら好ましい。 本発明の化合物のシス体およびトランス体は、各々、当
業界で公知の技術により、例えば、シス/トランス体の
分割を、例えば後記実施例に記載の如く行うことにより
得られろ。 本発明は、また、本発明に関する化合物ならびにその生
理学的に加水分解可能および許容し得るエステルおよび
塩の製造方法を提供し、該方法は、a)[2−ハロ−1
〇−才キシー4H−ベンゾ[4゜5]シクロヘプタ[1
,2−b]チオフェン−4−イリデン]酢酸の生理学的
に加水分解可能かつ許容し得るエステル、例えば、式(
ra):[式中、R,およびR7は前記定義のとおりで
あり、R3は炭素’llt、1〜4のアルキルである]
のエステルを製造するために、対応する2−ハロ−10
−オキシ−4H−ベンゾ[4,5コシクロヘブタ[1,
2−b]チオフェン−4−オン、例えば、式(■): [式中、R8およびR2は前記定義のきおりであり]の
化合物を、適当なオキシカルボニルメチレンホスホネー
ト、例えば、式(■): [式中、R1は前記定義のとおりであり、R4およびR
7は、各々、炭素数1〜4のアルキルまたはベンジルで
あるコ の化合物と反応させ、 b)[2−ハロ−10−オキシ−4)(−ベンゾ[4゜
5]シクロヘプタ[1,2−b3チオフェン−4−イリ
デン]−酢酸、例えば、前記定義の式(1)の化合物を
製造するために、そのエステル、例えば、前記定義の式
([)のエステルを加水分解し、c)[2−ハ(7−I
Q−ヒドロキシ−4H−ベンゾE4.5]シクロヘプ
タ[1,2−b]チオフェン−4〜イリデン]−酢酸ま
たはその炭素数1〜4のアルキルエステル、例えば、R
,が特に水素である以外は前記定義のとおりである式(
[)または(I a)の化合物を製造するために、対応
する[10−(炭素数1〜4のアルコキン)−48−ベ
ンゾ[4,51ノクロへブタ[1,2−b]チオフェン
−4−イリデン]酢酸またはその炭素数l〜4のアルキ
ルエステル、例えば、R1が特に炭素数1〜4のアルキ
ルである以外は前記定義のとおりである式(1)の化合
物または式(I a)のエステルを、エーテル解裂に付
し、 d)[2−ハロ−10−オキシー4H−ベンゾ[4゜5
]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−4−イリデ
ン]酢酸、例えば、前記定義の式(1)の化合物を、そ
の生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル、例
えば、前記定義の式(
へブタ[1,2−b]チオフェン誘専体およびその製造
方法、その医薬としての用途およびこの化合物からなる
医薬組成物に関する。 発明の背景 欧州特許公開第0035903号および第O11569
0号ならびに米国特許第437612・1号は、抗炎症
および免疫調節活性を有するムのとして、ある種のα[
5Hジベンゾ[a、b]シクロへブテン−5−イリデン
]−カルボン酸を記載している。アクタ・クリスタログ
ラフィカ(Acta Cryst、)、37,279
〜281(1981)およびスペイン国特許第4978
98号には、化合物[9゜lO−ジヒドロ−4H−ベン
ゾシクロヘプタ[1゜2−b]チオフェン−4−イリデ
ン]−酢酸が開示され、CNS活性を有するとされる四
環式化合物の合成における中間体として記載されている
。欧州特許公開第0138765号は、特定のα−[5
H−ジベンゾ[a、b]シクロへブテン−5−イリデン
]−カルボン酸が、薬理学的性質、特に、抗炎症、解熱
および鎮痛性を有することが開示されている。 発明の内容 本発明に従うと、[2−ハロ−10−オキシ−4H−ベ
ンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン
−4〜イリデン]酢酸またはその生理学的に加水分解可
能かつ許容し得るエステルまたは塩が提供される。 前記化合物、エステルおよび塩は、新規であって、以下
に記載する如く、特に優れた解熱および抗炎症および鎮
痛活性を有することが開示されている。さらに詳細には
、これらは、例えば、前記欧州特許公開第013876
5号に開示されている構造的に関連した化合物に比べて
、許容特性が改良されている。 本発明の化合物中の4H−ベンゾ[4、5]ンクロへブ
タ[1,2−b]チオフェン核は、2.4および10位
の置換基を有し得る。従って、ベンゼン環が例えばモノ
置換基のようにさらに置換されでもよい。 一具体例において、本発明により、式(1):E式中、
R,は水素または炭素数1〜4のアルキル、R,はハロ
ゲンである] の化合物、またはその生理学的に加水分解可能がつ許容
し得るエステルまたは塩が得られる。 式(1)の化合物のアルキル基は、分枝状または直鎖状
であってよい。ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素を意味する。 好ましくは、R3は、炭素数1〜4のアルキル、特にメ
チルである。R2は、好ましくは、塩素である。 本発明の化合物、例えば式(1)の化合物に関して用い
る「生理学的に加水分解可能かつ許容し得るエステル」
なる語は、カルボキシル基がエステル化され、生理学的
条件下で加水分解可能で、それ自身生理学的に許容し得
る、例えば、所望の投薬量レベルで非毒性であるアルコ
ールが得られるエステルを意味する。かかるエステルと
しては、1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール
とのエステルが挙げられる。 本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物の塩として
は、特に、その医薬上許容される塩が挙げられる。かか
る医薬上許容される塩としては、例えば、ナトリウムお
よびカリウム塩などのアルカリ金属塩、およびカルシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。 10−オキシ基が10−ヒドロキシ基である本発明の化
合物、例えば、式CI)の化合物(式中、R1は水素で
ある)は、ケト体およびエノール体の両方の形態で存在
し得ると考えられる。例えば、式(1)の化合物の場合
、式(1’):(A’r (OOU E式中、R2は前記定義のとおりである]で示される互
変異性体でも存在し得ると考えられる。 互変異性体が
生じる場合、本発明は、ケト体およびエノール体の両方
を包含する。即ち、本発明の化合物は、都合上、エノー
ル体のみを表示して定義するが、本発明は、決して用い
た特定の名称または図式に限定されるものではない。後
記の様なケト/エノール互変異性体である出発物質につ
いても同様である。 本発明の化合物、例えば、式(1)の化合物は、シス体
およびトランス体の両方の形態、即ち、Zおよび6体で
存在する。本発明は、個々のシス体およびトランス体、
ならびにその混合物の両方を包含すると煮えるべきであ
る。本発明の明細+’Jおよび士、冒′1請求の範囲に
おいて、シス(7,)およびトランス(E)体は、通常
のCI 1)命名法に従って示4゛[アンゲバンテ・・
ヒゴ、ミー(Δngaw、 (ンham、)、l±、
611I(1982)および引用文献参照]。 すなわち、シス体は式(ビ)の異性体であり、トランス
体は、式(じ°)の異性体である:シス(Z )
l−ランス(Lり)一般に、シス(Z)
体が好ましい。従って、本発明の化合物は、圧倒的にシ
ス体であるのが好ましい。該化合物は、純粋、または実
質的に純粋なシス体であるのが最ら好ましい。 本発明の化合物のシス体およびトランス体は、各々、当
業界で公知の技術により、例えば、シス/トランス体の
分割を、例えば後記実施例に記載の如く行うことにより
得られろ。 本発明は、また、本発明に関する化合物ならびにその生
理学的に加水分解可能および許容し得るエステルおよび
塩の製造方法を提供し、該方法は、a)[2−ハロ−1
〇−才キシー4H−ベンゾ[4゜5]シクロヘプタ[1
,2−b]チオフェン−4−イリデン]酢酸の生理学的
に加水分解可能かつ許容し得るエステル、例えば、式(
ra):[式中、R,およびR7は前記定義のとおりで
あり、R3は炭素’llt、1〜4のアルキルである]
のエステルを製造するために、対応する2−ハロ−10
−オキシ−4H−ベンゾ[4,5コシクロヘブタ[1,
2−b]チオフェン−4−オン、例えば、式(■): [式中、R8およびR2は前記定義のきおりであり]の
化合物を、適当なオキシカルボニルメチレンホスホネー
ト、例えば、式(■): [式中、R1は前記定義のとおりであり、R4およびR
7は、各々、炭素数1〜4のアルキルまたはベンジルで
あるコ の化合物と反応させ、 b)[2−ハロ−10−オキシ−4)(−ベンゾ[4゜
5]シクロヘプタ[1,2−b3チオフェン−4−イリ
デン]−酢酸、例えば、前記定義の式(1)の化合物を
製造するために、そのエステル、例えば、前記定義の式
([)のエステルを加水分解し、c)[2−ハ(7−I
Q−ヒドロキシ−4H−ベンゾE4.5]シクロヘプ
タ[1,2−b]チオフェン−4〜イリデン]−酢酸ま
たはその炭素数1〜4のアルキルエステル、例えば、R
,が特に水素である以外は前記定義のとおりである式(
[)または(I a)の化合物を製造するために、対応
する[10−(炭素数1〜4のアルコキン)−48−ベ
ンゾ[4,51ノクロへブタ[1,2−b]チオフェン
−4−イリデン]酢酸またはその炭素数l〜4のアルキ
ルエステル、例えば、R1が特に炭素数1〜4のアルキ
ルである以外は前記定義のとおりである式(1)の化合
物または式(I a)のエステルを、エーテル解裂に付
し、 d)[2−ハロ−10−オキシー4H−ベンゾ[4゜5
]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−4−イリデ
ン]酢酸、例えば、前記定義の式(1)の化合物を、そ
の生理学的に加水分解可能かつ許容されるエステル、例
えば、前記定義の式(
【a)のエステルに変え、
この様にして得られた遊離形態またはその塩の形態であ
る[2−ハロ−10−才キシー4H−ベンゾ[4,5]
シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−4−イリデン
]酢酸、例えば、前記定義の式(I)の化合物を回収す
ることからなる。 前記製造工程a)は、通常の方法で、例えばホーナー(
Hornor)等の反応条件下で、例えば、乾燥NaH
などの塩基の存在下での(II)の(1)との反応(■
−イリドの形成を伴う)により行う口上ができる。反応
は、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒または希釈
剤中、例えば50〜120℃の温度にて、不活性雰囲気
下にて行うのが適当である。容易に理解し得ることであ
るが、オキシカルポニルメヂルホスフェート出発物質の
オキシカルボニル基から、生成化合物のエステル基が得
られる。適当なオキシカルボニルメヂルホスフェート出
発物質は、従って、前記オキシカルボニル基が生成化合
物中の生理学的に加水分解可能でかつ許容されるエステ
ル残基に相当し、オキシ基がヒドロキシ以外のらのであ
る。出発物質の10−オキシ基、例えば、式(II)の
化合物の場合のR,O〜基は、この位置で起こり得る望
ましくない反応を避けるために、ヒドロキシ以外である
のが好都合である。■0−オキシ基、例えば式(II)
のR,0−は、炭素数1〜4のアルコキシであるのが適
当である。かかる出発物質を用い、最終生成物がlO−
ヒドロキシ基を有していなければならない場合、例えば
、続いて工程C)を行うことにより最終物質が順当に得
られる。 工程b)は、エステルの加水分解に関する分野で公知の
いかなる技術により行ってもよ6く、例えば、アルカリ
金属水酸化物の存在下で、例えば、20℃からエタノー
ルなどの不活性溶媒または希釈剤の還流温度までの温度
でのアルカリによる加水分解などにより行うことができ
る。工程b)で用いる炭素数1〜4のアルキルエステル
出発物質は、工程a)に従って製造することができる。 出発物質として適当な他のエステルは、同様にして製造
することができる。 工程C)は、エノール−エーテル基開裂の分野で公知の
いかなる適当な技術を用いて行ってもよく、例えば、H
2SO4,HCQ、HBrまたはリン酸などの鉱酸、ま
たはトリフルオロ酢酸などの強有機酸ならびに脂肪酸お
よび芳香族スルホン酸などの適当な有機または無機酸で
処理することにより行ってもよい。反応は、例えば、テ
トラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、例えば20
〜70℃の温度にて行うのが適当である。 工程d)による、最初に得られる例えば式(1)の化合
物の、生理学的に加水分解可能かつ許容し得るエステル
への変換は、通常の技術を用いて、例えば、−10〜1
0℃の温度での、エチルエーテルなどの不活性有機溶媒
中適当なジアゾアルカンとの反応により行うことができ
る。出発物質の10−オキシ基がヒドロキシ以外の場合
、例えば、R6が炭素数1〜4のアルキルである式([
)の化合物を出発物質として用いた場合、エステル化に
付随して、この基の開裂が起こり得るので、最終生成物
が出発物質と同じ10−オキシ基を有していなければな
らない場合、収率が減少する。しかし、10位での開裂
は、例えば、中間体として適当な酸塩化物を経由して進
行する、適当な技術を選択することにより、減少させる
ことができる。 工n a )において用いろ式(II)の出発物質は、
例えば、以下に示す一連の反応に従って製造されろQ
(1工) 反応段階(e)および(f)は、通常の方法に従って、
例えば、(e):(IV)とN−ブロモスクシンイミド
との反応;および(「):メタノールなどの炭素数1〜
4のアルカノールと反応させ、次に例えば以下の実施例
1の工程11)に記載する一般法に従って、得られた生
成物をアルカリ金属水酸化物で処理することにより行う
ことができる。式(IV)の出発物質は公知[例えば、
ヘルベチカ・シミ力・アクタ(Heiv、 Chim、
Acta、 )、±9,214(1966)参照]で
あるか、または、公知の化合物と同様に製造することが
できる。 本発明の化合物のZまたはE体の各々が必要である場合
、前記工程a)のエステル生成物を用いて異性体の分割
を行うのが適当である。ZおよびE体の各々を、次いで
、例えば工程b)に従って加水・ 分解する。 以下、実施例により、本発明の詳細な説明する。 実施例1 1)[2−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[4
、5]シシフへブタ[t、2−b]チオフェン−4−イ
リデン]酢酸エチルエステルの調製ホスホノ酢酸トリエ
チルエステル(4,79)を、ジメチルスルホキンド(
25屑の中水素化ナトリウム(0゜6!M880%白色
油状物)の懸濁液に滴下して合し、全体を室温にて15
分間撹拌する。2−クロロ−10−メトキシ−4H−ベ
ンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン
−4−オン(3,2幻のジメヂルポルムアミド(120
m12)中溶液を次いで添加し、反応混合物を80’C
にて5時間撹拌し、次いで、[−120(1,7Q)上
に注ぐ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を、t−ttoで3回、食塩水で1回洗浄し、Na9
SO4で乾燥する。溶媒の蒸発後、(Z、E)異性体混
合物の形態で標記化合物を得る。各異性体を、次いで、
以下の実施例2の方法に従って回収する。 ii)面記方法の出発物質は、以下の様にして調製され
る・ ii a) 2−りaロー9.10−ジブロモ−9,1
0−ジヒドロ−4l−l−ベンゾ[4,5]ンクロへブ
タ[1゜2−b]ヂオフエン−4−オン Ce、(1,7Q)中2−クロロ−4H−ベンゾ[4゜
5]ンクロへブタ[1,2−b]コチオフェン4゛−オ
ン(125g)、N−プロモースフノンイミド(179
9)および過酸化ベンゾイル(19)を、1.5時間】
流下で加熱し、水浴中で2時間撹拌し、濾過する。濾液
を蒸発させ、残渣をヘキサン(15のとともに撹拌し、
濾過して、標記化合物を得る(融点:130〜135℃
)。 ii b) 2−クロロ−10−メトキシ−414−ベ
ンゾ[4,5iンクロへブタ[1,2−b]コチオフェ
ン4−オン 工程ii a)の生成物(50,8g)をCH30H(
112)中に懸濁し、還流下で13時間加熱する。KO
H(21g)を添加し、混合物を還流下でさらに7時間
撹拌する。冷却すると沈澱が生じ、これを濾取し、CH
、O81次いでH,Oで洗浄し、乾燥して、標記化合物
を得る(融点:190〜194°C)。 実施例2 [2−クロロ−1O−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5
]シクロヘプタ[1,2−b]コチオフェン4−イリデ
ン]酢酸エチルエステル−(Z)および(E)の分離 実施例1に従って得た異性体〆混合物を、シリカゲル6
0(メルク(M erck)、0.040〜0.063
mlりおよび溶離剤としてヘキサン:トルエン(1:
2)を用いてクロマトグラフィーで分離する。 異性体生成物のRr値(メルクDCプレート、シリカゲ
ル60F2Sいコーティングの厚さ025U(溶離剤
ヘキサン:トルエン(1:2))(Z)体=024 (E)体−0,15 実施例3 [2−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5
]ノクロへブタ[1,2−bコチオフェン−4−イリデ
ン]酢酸 実施例1の生成物[(Z)/(E)体混合物]または実
施例2の生成物[個々の(Z)または(E)体](14
g)をエタノール(1409)に溶かし、2NNaot
((701R12)と合し、3時間還流下で加熱する。 得られた溶液を蒸発させて1/3の容積にし、氷水(2
/50mQ)上に注ぐ。4.NHCl2を添加すること
(こより、水性相をpHtに調節して、得られた沈澱を
濾取し、H20で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得る
。 (Z)および(E)体各々に関するNMRデータ[(3
60MHz)CD CQ3中]: (z)体= HC3、Sl δ=6.93HCe、Sl
δ=6.16 O−Go−CI(=、S、δ=5.89(融点=193
〜196℃(分解)) (E)体=■(C3、Sl 6=6.98HCs、Sl
δ=6.23 0−Co−CH=、Sl δ=5.92(融点=193
〜196℃(分解)) (δ(ppm); s=ノングレ・ソト)以下の化合物
を、前記実施例1〜3と同m+こして調製する・ 実施例4(実施例1と同様) i)[2−ブロモ−1O−メトキシ−4H−ベンゾ[4
,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフヱンー4−イ
リデン]酢酸エチルエステル、(Z、E)体混合物 これは、以下の化合物を経由して調製される一ii a
) 2−ブロモ−9,10−ジブロモ−9,10−ジヒ
ドロ−411−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1゜2
−b1チオフェン−4−オン(融点: 139〜147
℃(分解)) ii b) 2−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベン
ゾ[、L、5]シクロヘプタ[1,2−bコチオフェン
−4−オン(融点=178〜179°C) 実施例5(実施例2と同様) [2−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5
]シクロヘプタ[1,2−b]コチオフェン4−イリデ
ン]酢酸エチルエステル 異性体生成物に関するRf値(メルクDCプレート;シ
リカゲル60F254、コーティング厚さ0゜2517
71!、(溶離剤: CHt C122))(Z)体:
Rf=0.45 (E)体:Rf=0.43 実施例6(実施例3と同様) [2−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5
]ンクロへブタ[1,2−b]チオフェン−4−イリデ
ンコ酢酸 (Z)体の融点; 182〜191℃(分解)本発明に
関する化合物、例えば式(I)の化合物ならびにその生
理学的に加水分解可能かつ許容し得るエステル、および
医薬上許容される塩(本文中で、「本発明の活性剤」と
記載)は、薬理活性を示し、医薬としての用途がある。 特に、これらは、例えば、A)ジ・アジュバント・アー
スライティス・テスト・イン・ザ・ラット(THE
ADJUVANT ARTHRITIs TEST
IN THE RAT)に示される如く、抗炎
症活性を示す。このテストに関して、アジュバント関節
炎は、ペアソンおよびウッド、[アースライティス・ア
ンド・リューマチズムJ(P earson and
Wood、 Arthr、 Rheum、”)、2.
440(1959)の方法に従って惹起される。本発明
の活性剤は、この試験において、確立された関節炎に対
し、5〜30xg/に9/日の投与量で行動である。 また、核化1)物は、例えば、B)ザ・エル・ピー・ニ
ス(イー・コリー)インデユースト・フィーバ−・テス
ト・イン・ザ・ラット(TI−IE LPS(E、c
oli)l NDUCED FEVERTEST
IN TtlE RAT)に示される如く、解熱活
性ら示す。この試験に関して、130〜180gのオス
のラット(スプラグ・ダウレイ系)を−夜絶食させろ。 翌I?iJI、遠隔自記温度計に接続した直腸プローブ
を用いて、体温を測定する。体重150gあたり1mQ
の熱殺菌したエシェリヒア・コリ(E、 coli)の
食塩水中懸澗液(OD eoo = 1 。 555)を次いで皮下注射する。2時間後、体温を測定
し、この値を初期温度とする。注射6時間後、試験動物
に、05%トラガカント中に@濁した試験物質またはト
ラガカント単独(対照)を経口投与する。さらに2時間
後、再び体温を測定する。 各ラットに関する温度の上昇を計算し、対照グループに
おいて測定された平均上昇の%で表現する(平常値より
約1.5〜2.0℃高)。回帰分析により評価したE
D s。値は、直腸の温度上昇が、対照グループの温度
上昇の50%になる投与量である。 本発明の活性剤は、本試験において、15〜50rtt
g/kgの投与量で活性である。 また、活性剤は、例えば、C)ジ・アースライティス・
ベイン・テスト・イン・ザ・ラット(THE ART
HRITIS PAIN IN THE RA
T )に示される如く、鎮痛活性も示す。 この試験に関して、110〜120gのオスのラット(
OFA)に、パラフィンオイル中ミオバクテリウム・ス
メグマチス懸澗液(0,6B ミオバクテリウム10.
1z(!オイル)(0、1xc)を尾のつけ根に注射(
i、c、)ずろ。処理の12日後、後足において、著し
い関節炎がみられる。試験物質投与の30分前に、鳴き
声をあげるまでスタットハム・トランスジューサー(S
tatham transducer)を用いて、右
または左後足の足首関節を曲げることにより、対照実験
を行う。鳴き声をあげないラットを除く。試験物質を経
口投与し、l、2および5時間、連続して曲げ処理を繰
り返す。鳴き声をあげる圧力を記録ずろ。この場合、各
ラットに対して、各間隔ごとに記録した値は、3回の連
続した測定の平均値である。対照実験に対して、発生の
閾値が2倍になった動物は、防御されたと考える。 プロビット法(P robiL method)に従
って、各処理後時間に評価したED、。は、動物の50
%が防御された投与量とずろ。本発明の活性剤は、本試
験において、3.2〜100yp9/kgの投与量で活
性である。 抗炎症活性の観点から、本発明の活性剤は、炎症の治療
における用途、例えば、慢性関節炎および他の抗関節炎
処置を必要とする慢性炎症性症病などの関節炎およびリ
ューマチ様疾病の治療が適応とされる。 解熱活性の観点から本発明の活性剤は、熱調節剤または
解熱剤としての用途があり、例えば、電線病に関連した
熱、または解熱治療を必要とする他の症状における熱を
下げるのに用いられる。 鎮痛活性の観点から、本発明の活性剤は、特に炎症症状
に伴う痛みの治療における鎮痛剤としての用途らある。 本発明の活性剤は、いかなる通常の経路で投与されても
よく、特に、経腸、特に、錠剤またはカプセルなどの形
態で、経口的に投与される。該薬剤は、非経口的に、例
えば、注射溶液または懸濁液の形態でも投与される。 前記用途に関して必要とされる投与量は、もちろん投与
の方法、治療されろ症状、所望の治療法および用いる本
発明の活性剤に応じて変わる。しかし、一般には、要す
る1日の経口投与量は、抗炎症および鎮静効果に関して
は、約3501119〜約1.09の範囲および解熱効
果に関しては、約04〜約2.09の範囲であり、好都
合には、一度に、または1日に2〜4回の分割用量で、
または遅延剤の形態で投与される。従って、経口投与に
対して適当な投与形態は、固体または液体医薬賦形剤ま
たは担体と混合した。約8029〜約1 、0 g(抗
炎症/鎮痛)または約1003!IF〜約2.09の本
発明の活性剤を含有する。 前記用途に関して、本発明の活性剤は意外にも他の公知
の非ステロイド系抗炎症剤に比べて、副作用、特に、潰
(CS発生が実質的に低下していることが判明したこと
か特に注目される。すてに記載した如く、本発明の活性
剤は、欧州特許公開第0138765号に開示されてい
る化合物に比べて、許容特性が改良されている。 前記の如く、本発明に関する特定の活性剤の適当な1日
の投与量は、その相対的効力に依存する。 本発明の好ましい化合物、[2−クロロ−10−メトキ
シ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1゜2−b
]チオフェン−4−イリデン]酢酸(E)体(表中、化
合物A)に関して、前記試験ASBおよびCにおいて得
られた結果を、サリチル酸アセチル(表中、化合物B)
に関する結果と比較したものは以下のとおりである: 本発明により、さらに以下のものが提供されるIi)医
薬、例えば、抗炎症、解熱または鎮痛剤として用いられ
る本発明の活性剤; Ii)治療を必要とする対象に、抗炎症、解熱または鎮
痛上有効な量の本発明の活性剤を投与することを特徴と
する、かかる治療を必要とする対象の炎症を治療し、熱
を調節または低下させ、あるいは痛みを緩和する方法;
および 山)本発明の活性剤、およびその医薬上許容される希釈
剤または担体からなる医薬組成物。
る[2−ハロ−10−才キシー4H−ベンゾ[4,5]
シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−4−イリデン
]酢酸、例えば、前記定義の式(I)の化合物を回収す
ることからなる。 前記製造工程a)は、通常の方法で、例えばホーナー(
Hornor)等の反応条件下で、例えば、乾燥NaH
などの塩基の存在下での(II)の(1)との反応(■
−イリドの形成を伴う)により行う口上ができる。反応
は、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒または希釈
剤中、例えば50〜120℃の温度にて、不活性雰囲気
下にて行うのが適当である。容易に理解し得ることであ
るが、オキシカルポニルメヂルホスフェート出発物質の
オキシカルボニル基から、生成化合物のエステル基が得
られる。適当なオキシカルボニルメヂルホスフェート出
発物質は、従って、前記オキシカルボニル基が生成化合
物中の生理学的に加水分解可能でかつ許容されるエステ
ル残基に相当し、オキシ基がヒドロキシ以外のらのであ
る。出発物質の10−オキシ基、例えば、式(II)の
化合物の場合のR,O〜基は、この位置で起こり得る望
ましくない反応を避けるために、ヒドロキシ以外である
のが好都合である。■0−オキシ基、例えば式(II)
のR,0−は、炭素数1〜4のアルコキシであるのが適
当である。かかる出発物質を用い、最終生成物がlO−
ヒドロキシ基を有していなければならない場合、例えば
、続いて工程C)を行うことにより最終物質が順当に得
られる。 工程b)は、エステルの加水分解に関する分野で公知の
いかなる技術により行ってもよ6く、例えば、アルカリ
金属水酸化物の存在下で、例えば、20℃からエタノー
ルなどの不活性溶媒または希釈剤の還流温度までの温度
でのアルカリによる加水分解などにより行うことができ
る。工程b)で用いる炭素数1〜4のアルキルエステル
出発物質は、工程a)に従って製造することができる。 出発物質として適当な他のエステルは、同様にして製造
することができる。 工程C)は、エノール−エーテル基開裂の分野で公知の
いかなる適当な技術を用いて行ってもよく、例えば、H
2SO4,HCQ、HBrまたはリン酸などの鉱酸、ま
たはトリフルオロ酢酸などの強有機酸ならびに脂肪酸お
よび芳香族スルホン酸などの適当な有機または無機酸で
処理することにより行ってもよい。反応は、例えば、テ
トラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、例えば20
〜70℃の温度にて行うのが適当である。 工程d)による、最初に得られる例えば式(1)の化合
物の、生理学的に加水分解可能かつ許容し得るエステル
への変換は、通常の技術を用いて、例えば、−10〜1
0℃の温度での、エチルエーテルなどの不活性有機溶媒
中適当なジアゾアルカンとの反応により行うことができ
る。出発物質の10−オキシ基がヒドロキシ以外の場合
、例えば、R6が炭素数1〜4のアルキルである式([
)の化合物を出発物質として用いた場合、エステル化に
付随して、この基の開裂が起こり得るので、最終生成物
が出発物質と同じ10−オキシ基を有していなければな
らない場合、収率が減少する。しかし、10位での開裂
は、例えば、中間体として適当な酸塩化物を経由して進
行する、適当な技術を選択することにより、減少させる
ことができる。 工n a )において用いろ式(II)の出発物質は、
例えば、以下に示す一連の反応に従って製造されろQ
(1工) 反応段階(e)および(f)は、通常の方法に従って、
例えば、(e):(IV)とN−ブロモスクシンイミド
との反応;および(「):メタノールなどの炭素数1〜
4のアルカノールと反応させ、次に例えば以下の実施例
1の工程11)に記載する一般法に従って、得られた生
成物をアルカリ金属水酸化物で処理することにより行う
ことができる。式(IV)の出発物質は公知[例えば、
ヘルベチカ・シミ力・アクタ(Heiv、 Chim、
Acta、 )、±9,214(1966)参照]で
あるか、または、公知の化合物と同様に製造することが
できる。 本発明の化合物のZまたはE体の各々が必要である場合
、前記工程a)のエステル生成物を用いて異性体の分割
を行うのが適当である。ZおよびE体の各々を、次いで
、例えば工程b)に従って加水・ 分解する。 以下、実施例により、本発明の詳細な説明する。 実施例1 1)[2−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[4
、5]シシフへブタ[t、2−b]チオフェン−4−イ
リデン]酢酸エチルエステルの調製ホスホノ酢酸トリエ
チルエステル(4,79)を、ジメチルスルホキンド(
25屑の中水素化ナトリウム(0゜6!M880%白色
油状物)の懸濁液に滴下して合し、全体を室温にて15
分間撹拌する。2−クロロ−10−メトキシ−4H−ベ
ンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン
−4−オン(3,2幻のジメヂルポルムアミド(120
m12)中溶液を次いで添加し、反応混合物を80’C
にて5時間撹拌し、次いで、[−120(1,7Q)上
に注ぐ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を、t−ttoで3回、食塩水で1回洗浄し、Na9
SO4で乾燥する。溶媒の蒸発後、(Z、E)異性体混
合物の形態で標記化合物を得る。各異性体を、次いで、
以下の実施例2の方法に従って回収する。 ii)面記方法の出発物質は、以下の様にして調製され
る・ ii a) 2−りaロー9.10−ジブロモ−9,1
0−ジヒドロ−4l−l−ベンゾ[4,5]ンクロへブ
タ[1゜2−b]ヂオフエン−4−オン Ce、(1,7Q)中2−クロロ−4H−ベンゾ[4゜
5]ンクロへブタ[1,2−b]コチオフェン4゛−オ
ン(125g)、N−プロモースフノンイミド(179
9)および過酸化ベンゾイル(19)を、1.5時間】
流下で加熱し、水浴中で2時間撹拌し、濾過する。濾液
を蒸発させ、残渣をヘキサン(15のとともに撹拌し、
濾過して、標記化合物を得る(融点:130〜135℃
)。 ii b) 2−クロロ−10−メトキシ−414−ベ
ンゾ[4,5iンクロへブタ[1,2−b]コチオフェ
ン4−オン 工程ii a)の生成物(50,8g)をCH30H(
112)中に懸濁し、還流下で13時間加熱する。KO
H(21g)を添加し、混合物を還流下でさらに7時間
撹拌する。冷却すると沈澱が生じ、これを濾取し、CH
、O81次いでH,Oで洗浄し、乾燥して、標記化合物
を得る(融点:190〜194°C)。 実施例2 [2−クロロ−1O−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5
]シクロヘプタ[1,2−b]コチオフェン4−イリデ
ン]酢酸エチルエステル−(Z)および(E)の分離 実施例1に従って得た異性体〆混合物を、シリカゲル6
0(メルク(M erck)、0.040〜0.063
mlりおよび溶離剤としてヘキサン:トルエン(1:
2)を用いてクロマトグラフィーで分離する。 異性体生成物のRr値(メルクDCプレート、シリカゲ
ル60F2Sいコーティングの厚さ025U(溶離剤
ヘキサン:トルエン(1:2))(Z)体=024 (E)体−0,15 実施例3 [2−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5
]ノクロへブタ[1,2−bコチオフェン−4−イリデ
ン]酢酸 実施例1の生成物[(Z)/(E)体混合物]または実
施例2の生成物[個々の(Z)または(E)体](14
g)をエタノール(1409)に溶かし、2NNaot
((701R12)と合し、3時間還流下で加熱する。 得られた溶液を蒸発させて1/3の容積にし、氷水(2
/50mQ)上に注ぐ。4.NHCl2を添加すること
(こより、水性相をpHtに調節して、得られた沈澱を
濾取し、H20で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得る
。 (Z)および(E)体各々に関するNMRデータ[(3
60MHz)CD CQ3中]: (z)体= HC3、Sl δ=6.93HCe、Sl
δ=6.16 O−Go−CI(=、S、δ=5.89(融点=193
〜196℃(分解)) (E)体=■(C3、Sl 6=6.98HCs、Sl
δ=6.23 0−Co−CH=、Sl δ=5.92(融点=193
〜196℃(分解)) (δ(ppm); s=ノングレ・ソト)以下の化合物
を、前記実施例1〜3と同m+こして調製する・ 実施例4(実施例1と同様) i)[2−ブロモ−1O−メトキシ−4H−ベンゾ[4
,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフヱンー4−イ
リデン]酢酸エチルエステル、(Z、E)体混合物 これは、以下の化合物を経由して調製される一ii a
) 2−ブロモ−9,10−ジブロモ−9,10−ジヒ
ドロ−411−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1゜2
−b1チオフェン−4−オン(融点: 139〜147
℃(分解)) ii b) 2−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベン
ゾ[、L、5]シクロヘプタ[1,2−bコチオフェン
−4−オン(融点=178〜179°C) 実施例5(実施例2と同様) [2−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5
]シクロヘプタ[1,2−b]コチオフェン4−イリデ
ン]酢酸エチルエステル 異性体生成物に関するRf値(メルクDCプレート;シ
リカゲル60F254、コーティング厚さ0゜2517
71!、(溶離剤: CHt C122))(Z)体:
Rf=0.45 (E)体:Rf=0.43 実施例6(実施例3と同様) [2−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5
]ンクロへブタ[1,2−b]チオフェン−4−イリデ
ンコ酢酸 (Z)体の融点; 182〜191℃(分解)本発明に
関する化合物、例えば式(I)の化合物ならびにその生
理学的に加水分解可能かつ許容し得るエステル、および
医薬上許容される塩(本文中で、「本発明の活性剤」と
記載)は、薬理活性を示し、医薬としての用途がある。 特に、これらは、例えば、A)ジ・アジュバント・アー
スライティス・テスト・イン・ザ・ラット(THE
ADJUVANT ARTHRITIs TEST
IN THE RAT)に示される如く、抗炎
症活性を示す。このテストに関して、アジュバント関節
炎は、ペアソンおよびウッド、[アースライティス・ア
ンド・リューマチズムJ(P earson and
Wood、 Arthr、 Rheum、”)、2.
440(1959)の方法に従って惹起される。本発明
の活性剤は、この試験において、確立された関節炎に対
し、5〜30xg/に9/日の投与量で行動である。 また、核化1)物は、例えば、B)ザ・エル・ピー・ニ
ス(イー・コリー)インデユースト・フィーバ−・テス
ト・イン・ザ・ラット(TI−IE LPS(E、c
oli)l NDUCED FEVERTEST
IN TtlE RAT)に示される如く、解熱活
性ら示す。この試験に関して、130〜180gのオス
のラット(スプラグ・ダウレイ系)を−夜絶食させろ。 翌I?iJI、遠隔自記温度計に接続した直腸プローブ
を用いて、体温を測定する。体重150gあたり1mQ
の熱殺菌したエシェリヒア・コリ(E、 coli)の
食塩水中懸澗液(OD eoo = 1 。 555)を次いで皮下注射する。2時間後、体温を測定
し、この値を初期温度とする。注射6時間後、試験動物
に、05%トラガカント中に@濁した試験物質またはト
ラガカント単独(対照)を経口投与する。さらに2時間
後、再び体温を測定する。 各ラットに関する温度の上昇を計算し、対照グループに
おいて測定された平均上昇の%で表現する(平常値より
約1.5〜2.0℃高)。回帰分析により評価したE
D s。値は、直腸の温度上昇が、対照グループの温度
上昇の50%になる投与量である。 本発明の活性剤は、本試験において、15〜50rtt
g/kgの投与量で活性である。 また、活性剤は、例えば、C)ジ・アースライティス・
ベイン・テスト・イン・ザ・ラット(THE ART
HRITIS PAIN IN THE RA
T )に示される如く、鎮痛活性も示す。 この試験に関して、110〜120gのオスのラット(
OFA)に、パラフィンオイル中ミオバクテリウム・ス
メグマチス懸澗液(0,6B ミオバクテリウム10.
1z(!オイル)(0、1xc)を尾のつけ根に注射(
i、c、)ずろ。処理の12日後、後足において、著し
い関節炎がみられる。試験物質投与の30分前に、鳴き
声をあげるまでスタットハム・トランスジューサー(S
tatham transducer)を用いて、右
または左後足の足首関節を曲げることにより、対照実験
を行う。鳴き声をあげないラットを除く。試験物質を経
口投与し、l、2および5時間、連続して曲げ処理を繰
り返す。鳴き声をあげる圧力を記録ずろ。この場合、各
ラットに対して、各間隔ごとに記録した値は、3回の連
続した測定の平均値である。対照実験に対して、発生の
閾値が2倍になった動物は、防御されたと考える。 プロビット法(P robiL method)に従
って、各処理後時間に評価したED、。は、動物の50
%が防御された投与量とずろ。本発明の活性剤は、本試
験において、3.2〜100yp9/kgの投与量で活
性である。 抗炎症活性の観点から、本発明の活性剤は、炎症の治療
における用途、例えば、慢性関節炎および他の抗関節炎
処置を必要とする慢性炎症性症病などの関節炎およびリ
ューマチ様疾病の治療が適応とされる。 解熱活性の観点から本発明の活性剤は、熱調節剤または
解熱剤としての用途があり、例えば、電線病に関連した
熱、または解熱治療を必要とする他の症状における熱を
下げるのに用いられる。 鎮痛活性の観点から、本発明の活性剤は、特に炎症症状
に伴う痛みの治療における鎮痛剤としての用途らある。 本発明の活性剤は、いかなる通常の経路で投与されても
よく、特に、経腸、特に、錠剤またはカプセルなどの形
態で、経口的に投与される。該薬剤は、非経口的に、例
えば、注射溶液または懸濁液の形態でも投与される。 前記用途に関して必要とされる投与量は、もちろん投与
の方法、治療されろ症状、所望の治療法および用いる本
発明の活性剤に応じて変わる。しかし、一般には、要す
る1日の経口投与量は、抗炎症および鎮静効果に関して
は、約3501119〜約1.09の範囲および解熱効
果に関しては、約04〜約2.09の範囲であり、好都
合には、一度に、または1日に2〜4回の分割用量で、
または遅延剤の形態で投与される。従って、経口投与に
対して適当な投与形態は、固体または液体医薬賦形剤ま
たは担体と混合した。約8029〜約1 、0 g(抗
炎症/鎮痛)または約1003!IF〜約2.09の本
発明の活性剤を含有する。 前記用途に関して、本発明の活性剤は意外にも他の公知
の非ステロイド系抗炎症剤に比べて、副作用、特に、潰
(CS発生が実質的に低下していることが判明したこと
か特に注目される。すてに記載した如く、本発明の活性
剤は、欧州特許公開第0138765号に開示されてい
る化合物に比べて、許容特性が改良されている。 前記の如く、本発明に関する特定の活性剤の適当な1日
の投与量は、その相対的効力に依存する。 本発明の好ましい化合物、[2−クロロ−10−メトキ
シ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1゜2−b
]チオフェン−4−イリデン]酢酸(E)体(表中、化
合物A)に関して、前記試験ASBおよびCにおいて得
られた結果を、サリチル酸アセチル(表中、化合物B)
に関する結果と比較したものは以下のとおりである: 本発明により、さらに以下のものが提供されるIi)医
薬、例えば、抗炎症、解熱または鎮痛剤として用いられ
る本発明の活性剤; Ii)治療を必要とする対象に、抗炎症、解熱または鎮
痛上有効な量の本発明の活性剤を投与することを特徴と
する、かかる治療を必要とする対象の炎症を治療し、熱
を調節または低下させ、あるいは痛みを緩和する方法;
および 山)本発明の活性剤、およびその医薬上許容される希釈
剤または担体からなる医薬組成物。
Claims (10)
- (1)[2−ハロ−10−オキシ−4H−ベンゾ[4,
5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−4−イリ
デン]酢酸またはその生理学的に加水分解可能なおよび
生理学的に許容しうるエステルまたは塩。 - (2)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R_1は水素またはC_1_−_4アルキル、
R_2はハロゲンである。] で示されるものである特許請求の範囲第1項記載の化合
物またはその生理学的に加水分解可能なおよび生理学的
に許容しうるエステルまたは塩。 - (3)[2−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[
4,5]シクロヘプタ[1,2−b]−チオフェン−4
−イリデン]酢酸である特許請求の範囲第2項記載の化
合物またはその塩。 - (4)[2−クロロ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[
4,5]−シクロヘプタ[1,2−b]−チオフェン−
4−イリデン]酢酸エチルエステル、[2−ブロモ−1
0−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[
1,2−b]−チオフェン−4−イリデン]酢酸および
[2−ブロモ−10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5
]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−4−イリデ
ン]酢酸エチルエステルから成る群から選択したもので
ある特許請求の範囲第2項記載の化合物またはエステル
。 - (5)シス異性体の形が優勢な特許請求の範囲第1記載
の化合物、エステルまたは塩。 - (6)シス異性体の形が優勢な特許請求の範囲第3記載
の化合物、エステルまたは塩。 - (7)純粋または実質的に純粋なシス異性体の形の特許
請求の範囲第1記載の化合物、エステルまたは塩。 - (8)純粋または実質的に純粋なシス異性体の形の特許
請求の範囲第3記載の化合物、エステルまたは塩。 - (9)処置を必要とする対象に抗炎症、解熱または鎮痛
有効量の特許請求の範囲第1項記載の[2−ハロ−10
−オキシ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,
2−b]チオフェン−4−イリデン]酢酸または生理学
的に加水分解可能なおよび生理学的に許容しうるエステ
ルまたは医薬上的に許容しうる塩を投与することから成
る、炎症を処置しまたは熱を制御もしくは減退し、また
は疼痛を緩和する方法。 - (10)医薬上許容しうる希釈剤または担体と共に、特
許請求の範囲第1項記載の[2−ハロ−10−オキシ−
4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チ
オフェン−4−イリデン]酢酸または生理学的に加水分
解可能なおよび生理学的に許容しうるエステルまたは医
薬的に許容される塩を含有して成る、医薬組成物。
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