KR0129526B1 - (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법 - Google Patents

(rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법

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KR0129526B1 KR1019890011057A KR890011057A KR0129526B1 KR 0129526 B1 KR0129526 B1 KR 0129526B1 KR 1019890011057 A KR1019890011057 A KR 1019890011057A KR 890011057 A KR890011057 A KR 890011057A KR 0129526 B1 KR0129526 B1 KR 0129526B1
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내용 없음

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(RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법.
본 발명은 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 이들의 제조 방법, 그리고 점액 조절제(mucoregulator) 및 안티히스케믹 약제(antihyschaemic agent)로서 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
병리학적 조건하에서 산소로부터 출발하여 형성되는 산화 대사산물 및 유리 라디칼에 의해 유발된 손상은 호흡기, 뇌, 심장 등과 같은 여러기관들에 영향을 미치고 염증 과정, 혈소판응집, 종양 과정, 심장 및 대뇌괴사의 발병원에 포함된다.
특히 호흡기에 관하여, 산소 유리 라디칼은 알파-1-프로타제 억제제의 불활성화 때문에 폐기종 발생 및 염증 과정 증폭의 원인이 된다.
중추신경계에 관하여, 산소 유리 라디칼은 대뇌 히스케미아(cerebral hyschaemia)후 재관류 동안에 생겨나는 조직 손상의 중용한 매개체이다.
심장 히스케미아에 관하여, 산소 유리 라디칼은 히스케미아 동안에, 그리고 후-히스케미아 재관류(post-hyschaemia reperfusion) 동안에 심장 손상을 일으키는 원인이 된다.
산소 반응 대사산물을 중화시킴에 의해서 산화 방지 및 라디칼 포착(radical scavenger) 활성을 갖는 물질들은 폐기종의 치료 및 호흡기의 점액 성막의 염증 과정의 치료를 위한, 그리고 대뇌 및 심장 경색의 배열을 위한 유용한 치료제일 수 있다.
이러한 목적을 위해 합성되어 본 발명에서 청구된 일부의 물질들은 놀랍게도 점액 용해 및 점액 조절 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 산화 방지 물질 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기 식에서,
R은 수소 ; 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6아실, 특히 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 이소부타노일 ; 디카르복실산의 헤미아실, 특히 헤미숙시노일 ; 저급 알킬, 특히 메틸 및 에틸이고, R1은 수소 ; C1-C20직쇄 또는 측쇄 알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소부틸, 옥틸, 옥타데실 ; 다음 유형의 알킬에테르 :
Figure kpo00002
(식중, n 및 n1은 0 내지 6의 수이고 R2는 저급 알킬이다) ; 또는 다음 유형의 알킬 디에테르 :
Figure kpo00003
(식중, n 및 n1은 1 내지 6의 수이고, n2는 0 내지 6의 수이다) ; 특히 디메틸아미노에틸과 같은 다음 유형이 알킬아민 :
Figure kpo00004
(식중, n은 0내지 6의 수이고, R2는 이전의 의미와 같고, R2및 R4는 저급 알킬이다) ; 특히 N-에틸모르폴린 그룹 또는 N-에닐-N'-메틸페페라진 그룹과 같은 다음 유형의 N-알킬헤테로 고리 :
Figure kpo00005
(식중, X는 CH2, S, O, N-R2(여기서, R2는 상기된 의미를 지닌다)이고, n은 1내지 6의 수이고, n3및 n4는 1내지 3의 수이다)이다.
또한, 상기에 기재된 신규 화합물들을 제조하기 위한 방법도 역시 본 발명의 목적이다(도해 1). 이들은 출발 물질로서 2,5-디아세틸옥시-3,4-6-트리메틸페놀아세트알데히드(K. Okamoto 등의, Chem, Pharm, Bull. 1982년, 30(8), 2797에 따라 제조)를 사용하여 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산을 두 단계로 얻는 일반적인 합성 도해에 따라 합성된다. 후자로부터, 페놀성 히드록실의 아실화 및 알킬화 그리고 적당한 시약에 의한 카르복시기의 에스테르화에 의하여 본 발명에 기재된 모든 생성물들이 얻어진다.
제1단계에 있어서, 비티히 축합은 2,5-디아세틸옥시-3,4,6-트리메틸페닐아세트알데히드와 카르보에톡시메틸렌트리페닐포스포란 사이에서 수행되어, 교반하에서 그 두 화합물들을 적당한 유기 용매에 용해시킨 후, 그 용액을 끓이고 그것을 충분히 긴 시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시켜 에틸트랜스-4-(2,5-디아세틸옥시-3,4,6-트리메틸페닐)-2-부테노에이트가 얻어지며, 이것은 적당한 용매에 의해 결정화된다. 유기 용매, 예컨대 아세톤에 용해된 후자의 것은 생성된 히드로퀴논이 퀴논으로 산화되는 것을 방지하기 위하여 아황산나트륨 또는 다른 적당한 환원제의 존재하에 KOH 또는 NaOH와 반응한 후, 그 반응 혼합물을 충분히 긴 시간 동안 환류시킴에 의해서 비누화된다. 이렇게 형성된 히드로퀴논은 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산으로 직접 고리화되고 유기용매로서의 추출에 의해 단리된 후 NaHCO3의 용액으로 다시 추출되고 산성화된다. 얻어진 생성물들은 진공여과되고 결정화된다.
[도해 1]
Figure kpo00006
(RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐) 아세트산은 피리딘, 콜리딘 또는 톨루이딘과 같은 충분한 양의 유기 염기 중에서 질소 대기하에 용해되고, 그 용액에 아실화제, 즉 산 무수물 또는 아실할라이드가 부가됨에 의해서 페놀성 히드록시로 아실화된다. 이어서, 물로 희석된 반응 혼합물은 산성화 후에 유기 용매로 추출된다. 동일한 페놀성 히드록실의 알킬화는 염기로서 KCO3또는 Na2CO3및 알킬 할라이드를 사용하여 아세톤 용액 중에서 수행된다.
(RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐) 아세트산의 5-아실 및 5-알킬 유도체의 에스테르화는 이것의 산 할라이이드에 통과시킴으로서 수행된다. 이것을 위하여, 산은 벤젠에 분산되고 옥살릴할라이드가 부가된 후 그 용액은 적당한 온도(일반적으로 50℃)에서 잠깐 교반된다. 용매를 제고하고 그 잔류물을 톨루엔으로 세척한 후, 정제하지 않고 나중의 반응을 위해 할라이드가 직접 사용된다. 그 반응은 피리딘 또는 또 다른 유기 염기의 존재하에 알콜을 할라이드에 부가함에 의해서 비양성자성 유기 용매 중에서 수행된 에스테르화 반응으로 이루어진다. 최종 생성물의 단리 및 정제는 에스테르화에 사용된 알콜의 성질에 의존한다.
일반적으로 유기 용매로 1회 추출하고 1회 결정화하는 것이 충분하다. 일부의 경우에는 크로마토그래피 기술을 사용할 필요가 있다. 끝으로, (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산을 적합한 디아조알칸의 에테르 용액과 직접 반응시키거나 다른 유기 용매 중에서 반응시킴에 의해서 그것을 에스테르화할 수 있다. 과량의 디아조알칸이 초산으로 파괴되면, 원하는 생성물은 용액을 간단히 증발시키고 마토그래피 정제함으로써 얻어진다.
또한, 본 발명은 점액 용해-점액 조절제 및 소염제로서 일반식(Ⅰ)의 물질들의 용도에 관한 것이다.
표 1에는, 예컨대 다음 화합물들의 점액 생성에 관한 효과가 기재되어 있다. : (RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산(IRFI 016) 및 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산(IRFI 005) 및 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 에틸에스테르(IRFI 034).
표 Ⅱ에는, 토끼에서의 점액 생성에 대한 화합물 IRFI 016의 효과가 기재되어 있다.
표 Ⅲ에는, 화합물 IRFI 016의 소염 활성이 기재되어 있다.
표 Ⅰ : 마우스에서의 점액 생성
문헌 〔Graziani et coll., Ⅱ Farmaco Ed. Pr. 36, 167, 1981〕에 기재된 방법을 적절하게 변형한 방법이 수행되었다.
무게 22-24g의 수컷 앨빈 마우스 CD1(Charles River)가 사용되었다.
기관지 세척액으로 복막내에 주사된 레드페놀의 용량을 처리된 동물들에서 얻은 값과 비교하여 평가하였다.
약제들은 경구내에 투여되었다(위 시험).
비교 약제들로서 가장 널리 알려져 있고 인간 치료에 사용되었던 일부의 점액 용해/점액 조절제가 선택되었다.
[표 1]
경구 투여 (n=10)
Figure kpo00007
Ⅱ : 토끼에서의 점액 생성
문헌 〔Scuri et Coll., Boll. Chim. Farm. 119, 181, 1980〕에 기재된 방법이 수행되었다.
무게 3-3.5㎏의 수컷 HY 토끼(Charles River)들이 사용되었다.
약제들은 정맥내(귀 정맥) 투어되었고, 기관지-호흡관 점액이 약제 처리 전(기초 대사) 및 후에 4시간 동안 수거되었다.
비교 약제로서 널리 알려져 있고 인간 치료에 사용된 일부의 점액 용해/점액 조절제가 선택되었다.
[표 2]
정맥내 투여 (n=10)
Figure kpo00008
Ⅲ : 소염 활성
문헌 〔Winter et coll., J. Pharmacol. Expl. The. 141, 369, 1963〕에 의해 발표된 방법이 사용되었다.
무게 120-130g의 수컷 휘스타쥐(Charles River)가 사용되었다.
캐라지닌(carragenine) 발바닥 부종에 관한 약제(증류수 중에 1% 캐라지닌의 현탁액 0.05㎕)의 영향이 연구되었다.
약제들은 경구 투여되었다(위 시험).
[표 3]
경구 투여 (n=5)
Figure kpo00009
그러므로, 본 발명에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 점조도 및 분비량의 증가에 그 특징이 있는 호흡기의 모든 질병(기관지염 및 기관지초염, 만성 기관지염, 천식 및 폐기종의 합병증 및 기관지 확장증 ; 급성 및 만성 인두염 및 기관염, 비염, 기도의 점액막의 염증)의 치료를 위한 점액 조절제로 사용될 수 있다.
치료적 사용을 위하여 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 무독성의 통상적인 약제학적 부형제를 함유하는 제제로서 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 직장에 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 기술적 주입을 포함한다.
활성 성분을 함유하는 약제 조성물들은 경구 사용에 안정한 상태, 예컨대 정제, 수성 또는 유질 현탁액, 분산성 분말 또는 그래뉼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물들은 약제를 우아하고 맛있게 할 수 있는 하나 또는 그 이상의 감미 착색 방향 및 방부제를 함유할 수 있다.
경구 사용을 위한 제제로는 불활성 희석제(예, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨)일 수 있는 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 ; 및 전분 또는 알긴산과 같은 입자화 또는 분해제 ; 전분, 젤리와 같은 결합제 ; 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크와 같은 윤활 성분이 혼합되는 정제를 포함한다.
정제들은 장기간 동안 지연 작용을 갖기 위하여 장기에서 분해 또는 흡수가 지연되도록 공지의 기술에 따라 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있다.
일반적으로, 수용액들은 적당한 부형제와 혼합된 유효 성분을 함유한다. 부형제로는 카르복시 메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제, 분산제 또는 습윤제가 있다. 이들은 하나 또는 그 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트 ; 하나 또는 그 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
유질 현탁액은 식물유 또는 광물유에 유효 성분을 현탁시킴에 의해서 제형되며, 이들은 제형은 맛이 있도록 감미제 및 방향제를 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제제가 되기 쉬운 분산성 분말 및 그래뉼은 분산제, 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 이상의 방부제와의 혼합물로서 활성 성분을 함유한다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 물/오일 에멀젼의 형태일 수 있다. 에멀젼화제는 아카시아 고무와 같은 천연 고무, 레시틴 또는 천연 또는 합성 지방산 에스테르와 같은 천연 포스페이티드일 수 있다.
시럽 또는 엘릭서를 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 사카로즈와 함께 제형될 수있다. 약제 조성물은 수성 또는 유질살균 주사 현탁액의 형태일 수 있다. 그 현탁액은 분산제나 습윤제 및 공지의 현탁제를 사용하여 공지의 기법으로 제형될 수 있다. 살균 주사제제는 비경구적 사용에 적당한 무독성 용매 또는 희석제로 주사할 수 있는 살균 용액 또는 현탁액일 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 좌약의 형태로서 직장내 투여될 수 있다. 이들 조성물들은 표준 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 무자극 부형제와 활성 성분을 혼합함에 의해서 제조될 수 있다. 이것을 위하여 폴리에틸렌글리콜 및 코코아 버터가 적합하다.
국소적 사용을 위하여, 점액 용해제를 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액, 현탁액 또는 다른 적당한 체형이 제조될 수 있다.
아래의 실시예들은 제한없이 본 발명을 예시한다.
[실시예 1]
a) 트랜스 에틸 4-(2,5-디아세틸옥시-3,4,6-트리메틸페닐)-2-부테노에이트 69.1g의 2,5-디아세틸옥시-3,4,6-트리메틸페닐아세트알데히드(K. Okamoto 등, Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, (8), 2797에 따라 제조) 및 145.2g의 카르보헤톡시메틸렌트리페닐 포스포란을 5.0ℓ의 디옥산 중에서 16시간동안 환류시킨다. 그 혼합물을 진공하에 증발하고 그 잔류물을 에탄올로 결정화하여 69.2g의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P.=128-30℃ ; 1R (KBr) : 1750 (CH3COOAr), 1724㎝-1 (COOC2H5) ; 1H-NMR (CDCL3) : 7.2:6.7 (1H, m), 5.8:5.4 (1H, m), 4.15 (2H, q), 3.5:3.3 (2H,m), 2.30 (3H,s), 2.27 (3H,s), 2.02 (3H,s), 2.00(6H,s), 1.2(3H,t).
원소 분석 : C19H24O6(M.W. 348.39)
C% H% O%
계산값 66.09 6.82 27.08
실측값 66.17 6.86 26.79
b) (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산(IRFI 005)
트랜스 에틸 4-(2,5-디아세틸옥시-3,4,6-트리메틸페닐)-2-부테노에이트(69.2g), Na2S2O4(210g), 아세톤(850㎎)와 10% KOH(3.35ℓ)의 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 냉각한 후, 그 용액을 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서, 유기상을 H2O로 2회 세척하고 5% NaHCO3로 다시 추출한다. 수성상을 산성화하고 그 침전물을 진공여과하고 건조시킨 후 벤젠으로 결정화한다. 35.5g의 목적 화합물을 얻는다. M.P.=173-4℃ ; 1R(KBr) : 3427 (OH), 1709㎝-1 (COOH) ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 12.2 (1H,sb), 7.4 (1H,sb), 5.35:4.85 (1H,m), 3.55:2.55 (4H,m), 2.05 (6H,s), 2.00 (3H,s).
원소 분석 : C13H16O4(M.W. 236.27)
C% H% O%
계산값 66.09 6.82 27.08
실측값 66.17 6.86 26.79
[실시예 2]
(RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산(IRFI016)
15.8㎖의 피리딘 및 9.5㎖의 아세트산 무수물에 녹아 있는 3.5g의 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산(실시예 1참조)의 용액을 질소 대기하에 4시간 교반한다. 용액을 얻기 위하여 pH2가 될 때까지 40g의 얼음 및 6N HCI을 부가한 후 클로로포름으로 추출한다.
유기상을 건조시키고 진공증발한다. 그 잔류물을 벤젠으로 결정화한다. 3,0g의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P.=165-6℃ ; IR (KBr) : 1749 (CH3COOAr), 1706㎝-1 (COOH) ; 1H-NMR (CLCL3) : 10.4 (1H,s), 5.35:4.85(1H,m), 3.55:2.55 (4H,m), 2.30 (3H,s), 2.05 (3H,s), 2.00 (6H,s).
원소 분석 : C15H18O5(M.W. 278.30)
C% H%
계산값 64.74 6.52
실측값 64.74 6.54
[실시예 3]
프로피온산, 5-(2,3-디히드로-2-(RS)-카르복시메틸-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)에스테르
1.8㎖의 프로피온산 무수물의 부가와 함께 2.3㎖의 피리딘 중에 녹아 있는 0.5g의 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산(실시예 1 참조)의 용액을 불활성 대기하에 2시간 동안 교반한다. 용액에 pH 2가 될 때까지 5g의 얼음 및 6N HCI을 부가하여 백색 고체를 침전시킨다. 그 생성물을 진공여과 하고 건조시키고 벤젠/헵탄으로 결정화한다. 0.4g의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P.=148-50℃ ; IR (KBr) : 1746 (EtCOOAr), 1710㎝-1 (COOH) ; 1H-NMR (CDCL3) : 11.0 (1H,sb), 5.35:4.85(1H,m), 3.55:2.55 (6H,m), 2.0 (3H,s), 1.9 (6H,s), 1.2 (3H,t,J=14Hz).
원소 분석 : C16H20O5(M.W. 292.33)
C% H%
계산값 64.74 6.89
실측값 66.01 6.83
[실시예 4]
숙신산, 모노 5-(2,3-디히드로-2-(RS)-카르복시메틸-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)에스테르
1.0g의 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산(실시예 1 참조), 2.5g의 숙신산 무수물과 12㎖의 피리딘의 혼합물을 불활성 대기하에 100℃로 4시간 교반한다. 그 얻어진 용액을 pH 2가 될 때까지 20℃의 H2O 및 6N HCI의 부가와 함께 냉각하고 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 진공 증발하고 그 잔류물을 벤젠으로 결정화한다. 0.8g의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P.=186.8℃ ; IR (KBr) : 1744 (RCOOAr), 1708㎝-1 (COOH) ; 1H-NMR (CD3OD) : 5.35:4.90 (1H,sb), 3.4:2.5 (8H,m), 2.05 (3H,s), 1.95 (6H,s).
원소 분석 : C17H20O7(M.W. 336.34)
C% H%
계산값 60.71 5.99
실측값 60.87 5.92
[실시예 5]
(RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산, 메틸 에스테르
15㎖의 디에틸 에테르에 녹아 있는 1.4g의 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산(실시예 1 참조)의 현탁액에, 5℃의 혼합물 온도를 유지하면서, 디아조메탄의 에테르 용액(Org. Synth. Coll. VOL. Ⅱ, 166에 따라 제조)을 기질의 완전한 용해가 이루어질 때까지(약 20㎖필요)적가한다. 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 파괴한다. 그 용액을 여과하고 여액을 건조시킨다. 그 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제한다. 1.4g의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P.=108-10℃ ; IR (KBr) : 3428 (OH), 1730㎝ (COOMe) ; H-NMR (COCI3) : 6.5 (1H,sb), 5.30:4.75 (1H,m), 3.65 (3H,s), 3.35:2.55 (4H,m), 2.1 (6H,s), 2.0(3H,s).
원소 분석 : C14H18O4(M.W. 250.29)
C% H%
계산값 67.18 7.25
실측값 67.04 7.26
[실시예 6]
숙신산, 모노 5-〔2,3-디히드로-2-(RS)-(메톡시카르보닐)메틸-4,6,7-트리메틸 벤조푸라닐〕에스테르
피리딘 1.5㎖에 녹아 있는 0.25g의 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 메틸 에스테르(실시예 5 참조)와 0.20g의 숙신산 무수물의 혼합물을 불활성 대기하에 100℃로 5시간 동안 유지한다. 이렇게 얻어진 용액을 pH 2가 될 때까지 2N HCI의 부가와 함께 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 그 추출물을 H2O로 2회 세척한 후에 건조시키고 진공 증발한다. 그 잔류물을 벤젠으로 결정화한다. 0.26g의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P.=154-6℃ ; IR (KBr) : 1741 (COOAr), 1731(COOMe), 1694㎝-1(COOH) ; 1H-NMR (CDCI3) : 10.5 (1H,sb), 5.35:4.85 (1H,m), 3.7 (3H,s), 3.4:2.6 (8H,m), 2.05 (3H,s), 1.95(6H,s).
원소 분석 : C18H22O7(M.W. 350.37)
C% H%
계산값 61.71 6.33
실측값 61.70 6.36
[실시예 7]
(RS)-2-(2,3-디히드로)-5-메톡시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산, 메틸 에스테르
2㎖의 아세톤에 녹아 있는 0.25g의 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸란닐)아세트산, 메틸 에스테르(실시예 5 참조)에 0.15g의 무수 탄산칼륨 및 0.1㎖의 요오드화 메틸을 부가한다. 그 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 냉각한 후, 비반응 탄산칼륨을 여과하고 그 여액을 진공 응축한다. 그 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2)하여 60㎎의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P.=44-6℃ ; IR (KBr) : 1740㎝-1(COOMe) ; 1H-NMR (CDCI3) : 5.35:4.85 (1H,m), 3.75 (3H,s), 3.65 (3H,s), 3.4:2.5 (4H,m), 2.15 (6H,s), 2.05 (3H,s),
원소 분석 : C15H20O4(M.W. 264.32)
C% H%
계산값 68.16 7.63
실측값 67.92 7.58
[실시예 8]
a) (RS)-S-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세틸클로라이드
36㎖의 벤젠에 녹아 있는 4.4g의 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산(실시예 2 참조)의 현탁액에 7㎖의 옥사릴 클로라이드를 30분에 걸쳐 적가한다. 이렇게 얻어진 용액을 50℃에서 15분간 교반한다. 냉각한 후, 그 용액을 진공증발하고 그 잔류물을 톨루엔으로 두 번 세척한다. 4.69g의 목적 생성물을 얻는다. 이와 같은 생성물은 정제하지 않고 이어지는 반응에 사용된다. IR(KBr) : 1804㎝(COCI).
b) (RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산, 에틸 에스테르(IRFI 034)
4㎖의 무수테트라히드로푸란에 녹아 있는 1.0g의 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세틸 클로라이드의 용액에 0.4㎖의 피리딘을 부가한 후 0.3㎖의 순수한 에탄올을 부가하고 그 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 이어서, 그 현탁액을 진공증발하고 H2O 및 에틸아세테이트를 부가한다. 유기상을 건조시키고 진공증발한다. 그 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제한다. 0.75g의 백색 결정형 고체를 얻는다.
M.P.=76-77.5℃ ; IR (KBr) : 1755(CH3COOAr), 1725(COOC2H5) ; 1H-NMR (CDCI3) : 5.35:4.85 (1H,m), 4.2 (2H,q), 3.55:2.55 (4H,m), 2.3 (3H,s), 2.05 (3H,s), 2.00 (3H,s), 2.00(6H,s), 1.25 (3H,t).
원소 분석 : C17H22O5(M.W. 306.36)
C% H%
계산값 66.65 7.24
실측값 66.40 7.36
[실시예 9]
(RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산, 이소부틸 에스테르
실험 과정은 실시예 8과 동일하다. 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토 그래피(SiO2)로 정제한다. 0.3g의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P.=44.5-45.5℃ ; IR (KBr) : 1761 (CH3COOAr), 1736㎝-1(COOR) ; 1H-NMR (CDCI3) : 5.35:4.85 (1H,m), 3.9 (2H,d,J=12Hz), 3.45:2.65 (5H,m), 2.3 (3H,s), 2.05(3H,s), 2.00 (6H,s), 0.9(6H,d,J=12Hz).
원소 분석 : C19H26O45(M.W. 334.41)
C% H%
계산값 68.24 7.84
실측값 68.59 7.85
[실시예 10]
(RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7,-트리메틸벤조푸라닐)아세트산, n-옥틸 에스테르
실험 과정은 실시예 8과 동일하다. 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토 그래피(Sio2)로 정제한다. 0.35g의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P=42.5-43.5℃ ; 1R (KBr) : 1762 (CH3COOAr), 1737㎝-1 (COOR) ;1H-NMR (CDCL3) : 5.35-4.85 (1H,m), 4.1 (2H,t), 3.55:2.65 (4H,m), 2.3 (3H,s), 2.05 (3H,s), 2.00 (6H,s), 1.6:1.1 (12H,m), 0.85 (3H,m).
원소 분석 : C23H34O5(M.W. 390.52)
C% H%
계산값 70.74 8.77
실측값 70.36 8.76
[실시예 11]
(RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산, n-옥타데실 에스테르
실험 과정은 실시예 8과 동일하다. 얻어진 생성물을 칼럼 크로마토 그래피(SiO2)로 정제한다. 0.3g의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P.=58-58.5℃ ; IR (KBr) : 1746 (CH3COOAr), 1723㎝-1 (COOR) ; 1H-NMR (CDCI3) : 5.35:4.85 (1H,m), 4.1 (2H,t), 3.55:2.65 (4H,m), 2.3 (3H,s), 2.05 (3H,s), 1.95 (6H,s), 1.5:1.2 (32H,m), 0.8 (3H,m)
원소분석 : C33H5405(M.W. 530.79)
C% H%
계산값 74.67 10.25
실측값 74.62 10.24
[실시예 12]
(RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산, 2-디메틸아미노 에틸 에스테르, 염화수소산염
1㎖의 무수 테트라히드로푸란에 녹아 있는 0.3g의 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세틸 클로라이드(실시예 8 참조) 의 용액에 N,M-디메틸에탄올아민 0.09㎖를 부가한다. 그 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 얻어진 침전물을 진공여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시키고, 에틸 아세테이트로 결정화한다. 0.25g의 백색 결정형 고체를 얻는다. M.P.=166-8℃ ; IR (KBr) : 2650 (NH), 1752 (CH3COOAr), 1742㎝-1 (COOR) ; 1H-NMR (CD3OD) : 5.4:4.8 (1H,m), 4.5:4.3 (2H,m), 3.65:2.75 (6H,m), 2.9 (6H,s), 2.3 (3H,s), ,2.05 (3H,s), 1.95 (6H,s).
원소 분석 : C19H28CINO5(M.W. 385.89)
C% H% N%
계산값 59.14 7.31 3.63
실측값 58.93 7.38 3.60
[실시예 13]
(RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산,2-(4-모르폴린)에틸 에틸 에스테르, 염화수소산염
10㎖의 무수 테트라히드로푸린 에 녹아 있는 3.4g의(RS)-2-(2,3-디히드로-5-아세틸옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세틸 클로라이드(실시예 8참조)의 용액에 4-(2-히드록시에틸) 모르폴린 1.3㎖를 부가한다. 1시간 후,결과의 침전물을 진공여과한다. 5% 중탄산나트륨으로 PH7로 조절된 염화수소산염 수용액의 디에틸 에테르로 추출하여 생성물을 정제한다.
추출물을 건조시키고 진공농축하고 HCI로 포화된 디에틸 에테르로 처리한다. 이어서, 침전물을 진공여과하고 건조하고 에틸 아세테이트와 메탄올 혼합물을 재결정하다. 2.8g의 결정형 고체를 얻는다. M.P.= 161-3℃ ; IR (KBr) : 2556, 2455 (NH), 1753 (CH3COOAr), 1738㎝-1 (COOR) ; 1H-NMR (CD3OD) : 4.8:4.35 (2H,t), 4.15:3.75 (4H,t), 3.6:2.6 (10H,m), 2.3 (3H,s), 1.95 (6H,s).
원소 분석 : C21H30CINO6(M.W. 427.92)
C% H% N%
계산값 58.94 7.07 3.27
실측값

Claims (8)

  1. 다음 일반식(1)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 :
    Figure kpo00010
    상기 식에서, R은 수소 ; C1-C7의 직쇄 또는 측쇄 아실 ; 디카르복실산의 헤미아실 ; 또는 저급 알킬이고, R1은 수소 ; C1내지 C20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 ;
    다음 유형의 알킬에테르 :
    Figure kpo00011
    (식중, n 및 n1은 0 내지 6의 수이고, R2는 저급 알킬이다.) ;
    다음 유형의 알킬 디에테르 :
    Figure kpo00012
    (식중, n 및 n1은 0 내지 6의 수이고, n2는 0 내지 6의 수이다);
    다음 유형의 알킬아민 :
    Figure kpo00013
    (식중, n은 0 내지 6의 수이고, R2는 이전의 의미를 갖고, R3및 R4는 저급 알킬이다) ; 또는
    다음 유형의 N-알킬헤테로고리 :
    Figure kpo00014
    (식중, X는 CH2, S, O, NR2이고, n은 1 내지 6의 수이고, n3및 n4는 1 내지 3의 수이다)이다.
  2. 출발 물질로서 2,5-디아세록시-3,4,6-트리메틸페닐아세트알데히드를 디옥산 중에서 카르보에톡시메틸렌트리페닐포스포란과 반응시켜, 에틸 트랜스-4-(2,5,-디아록시-3,4,6-트리메틸페닐)-2-부테노에이트를 얻고, 이것을 알카리성 수산화물의 용액으로 처리하여, (RS)-2-(2,3,-디히드로-5-히드록시-4,6,7,-트리메틸벤조푸라닐)아세트산(R=R1=H인 일반식(1) 화합물)을 얻는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법.
  3. 산 무수물 및 유기염기에 의하여 (RS)-2-(2,3,-디히드로-5-히드록시-4,6,7,-트리메틸벤조푸라닐)아세트산을 아실화시키는 것을 특징으로 하는, R이 아실이고 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
  4. 디아조메탄 또는 디아조에탄에 의하여 (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산을 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는, R이 수소이고 R1이 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  5. 불활성 용매 중에서 제 3항의 화합물을 옥사릴할라이드로 처리하는 것을 특징으로 하는, (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산의 할라이드의 제조 방법.
  6. 산 수용체의 존제하에 불활성 용매 중에서 제5항의 산할라이드를 R1OH(여기서, R1은 제1항에 기재된 의미를 가짐)로 처리하는 것을 특징으로 하는, (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7,-트리메틸벤조푸라닐)아세트산의 에스테르의 제조 방법.
  7. 산 수용체의 존제하에 불활성 용매 중에서 제 4항의 메틸 또는 에틸 에스테르를 알킬 할라이드로 처리하는 것을 특징으로 하는, (RS)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산의 메틸 및 에틸에스테르(R이 알킬이고 R1이 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물)의 제조 방법.
  8. 제 1항의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 항염증성(라디칼 스캐빈져), 점액 용해 및 점액 조절 활성을 갖는 약제 조성물.
KR1019890011057A 1988-08-01 1989-08-01 (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법 KR0129526B1 (ko)

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