WO2025225660A1 - フルオロカーボン基を有する化合物の製造方法およびマイクロリアクター - Google Patents

フルオロカーボン基を有する化合物の製造方法およびマイクロリアクター

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WO2025225660A1
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fluorocarbon group
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愛一郎 永木
和紘 岡本
健祐 牟田
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Hokkaido University NUC
Central Glass Co Ltd
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Hokkaido University NUC
Central Glass Co Ltd
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/12—Organo silicon halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/42—Halides thereof

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a compound having a fluorocarbon group and a microreactor.
  • Compounds containing fluorocarbon groups are used as functional materials in a variety of fields, including battery materials, electronic materials, pharmaceuticals, and agricultural chemicals. When it comes to achieving the functionality of compounds containing fluorocarbon groups, determining how to configure the fluorine and the atomic groups adjacent to it is an important factor. Therefore, methods for introducing desired atomic groups into compounds containing fluorocarbon groups are being investigated.
  • Patent Document 1 describes a method for producing a fluorine-containing substituted compound, which includes a step of introducing an organic fluorine compound and an organic lithium compound into a microreactor equipped with a flow path capable of mixing multiple liquids to obtain a reaction product, and a step of introducing the reaction product and an electrophilic agent that exhibits electrophilic action toward the reaction product into the microreactor to obtain a fluorine-containing substituted compound (Claim 1).
  • Non-Patent Document 1 describes the complete defluorination of polytetrafluoroethylene using a lithium-naphthalene complex in a batch reaction system to obtain a nanoporous carbon material (Section 3).
  • the inventors In order to introduce a desired atomic group into a compound having a fluorocarbon group, the inventors considered introducing such an atomic group into the fluorine moiety in the fluorocarbon group. Specifically, they noted that many fluorocarbon groups have multiple fluorine atoms, and considered substituting the desired atomic group at that fluorine moiety to obtain a compound having a fluorine atom and the desired atomic group adjacent to it.
  • This disclosure provides a technology for efficiently producing compounds having a fluorocarbon group containing a desired atomic group.
  • the inventors have discovered a new method for efficiently substituting the fluorine moieties in the fluorocarbon groups of a raw material compound with desired atomic groups by subjecting the raw material compound, which has a fluorocarbon group containing multiple fluorines, to a specific reaction using a flow-type microreactor.
  • a method for producing a compound having a fluorocarbon group using a flow microreactor comprising: The microreactor is first, second and third flow paths; a first mixing section communicating with the first and second flow paths; a first tube reactor downstream of the first mixing section and in communication with the first mixing section; a second mixing section communicating with the first tube reactor and the third flow path; a second tube reactor downstream of the second mixing section and in communication with the second mixing section; and introducing a first liquid containing a raw material compound having a fluorocarbon group containing n (n is an integer of 2 or more) fluorine atoms into the first flow path and a second liquid containing a radical anion of a second aromatic compound and an alkali metal cation into the second flow path, thereby obtaining a first mixed liquid in the first mixing section; flowing the first mixture in the first tube reactor to obtain a first reaction product, and introducing an electrophilic agent having an electrophilic group into the third
  • [5] The method for producing a compound having a fluorocarbon group according to any one of [1] to [4], wherein the electrophilic agent is at least one compound selected from the group consisting of alcohols, deuterated alcohols, aldehydes, ketones, isocyanates, organic halogen compounds, halogen molecules, tin compounds, silyl compounds, sulfur compounds, phosphorus compounds, imines, and acid chlorides.
  • the electrophilic agent is at least one compound selected from the group consisting of alcohols, deuterated alcohols, aldehydes, ketones, isocyanates, organic halogen compounds, halogen molecules, tin compounds, silyl compounds, sulfur compounds, phosphorus compounds, imines, and acid chlorides.
  • a flow-type microreactor used for producing a compound having a fluorocarbon group comprising: a first flow path into which a first liquid containing a raw material compound having a fluorocarbon group containing n fluorine atoms (n is an integer of 2 or more) is introduced; a second flow path into which a second liquid containing a radical anion of a second aromatic compound and an alkali metal cation is introduced; a first mixing section communicating with the first and second flow paths; a first tube reactor downstream of the first mixing section and in communication with the first mixing section, the first tube reactor allowing the first mixed liquid that has passed through the first mixing section to flow and producing a first reaction product; a third flow path into which an electrophilic agent having an electrophilic group is introduced; a second mixing section communicating with the first tube reactor and the third flow path; a second tube reactor downstream of the second mixing section, communicating with the second mixing section, through which the second mixed liquid that has passed through the second mixing section flows, to produce a second reaction product
  • FIG. 1 is a diagram schematically illustrating a configuration of a microreactor according to an embodiment of the present invention.
  • compositions can contain each component alone or in combination of two or more types.
  • the production method of this embodiment is a method for producing a compound having a fluorocarbon group using a flow-type microreactor.
  • the microreactor has first, second, and third flow paths, a first mixing section communicating with the first and second flow paths, a first tube reactor communicating with the first mixing section downstream of the first mixing section, a second mixing section communicating with the first tube reactor and the third flow path, and a second tube reactor communicating with the second mixing section downstream of the second mixing section.
  • the manufacturing method in this embodiment includes the following steps.
  • Step 1 A first liquid containing a raw material compound having a fluorocarbon group containing n (n is an integer of 2 or more) fluorine atoms is introduced into a first flow path, and a second liquid containing a radical anion of a second aromatic compound and an alkali metal cation is introduced into a second flow path to obtain a first mixed liquid in a first mixing section.
  • Step 2 A first reaction product is obtained by flowing the first mixed liquid in a first tube reactor, and an electrophile having an electrophilic group is introduced into a third flow path to obtain a second mixed liquid in a second mixing section.
  • Step 3 A second reaction product is obtained by flowing the second mixed liquid in a second tube reactor to obtain a second reaction product containing a compound having a fluorocarbon group.
  • the compound having a fluorocarbon group produced in this embodiment is a compound in which one or more fluorine atoms in the fluorocarbon group in the raw material compound are substituted with an atomic group derived from the electrophile, and which contains (n-1) or less fluorine atoms. That is, in this embodiment, some of the fluorine atoms constituting the fluorocarbon group in the raw material compound are substituted, preferably one fluorine atom.
  • the compound having a fluorocarbon group produced in this embodiment will also be referred to as a "substituent-introduced compound" as appropriate.
  • a microreactor having the following configuration can be used.
  • FIG. 1 is a diagram schematically showing the configuration of a microreactor according to this embodiment.
  • the flow microreactor 100 shown in FIG. 1 is a flow microreactor used for producing the compound having a fluorocarbon group (substituted compound), and includes a first flow path (first inlet tube 101) into which a first liquid containing a raw material compound having a fluorocarbon group containing n fluorine atoms (n is an integer of 2 or more) is introduced, a second flow path (second inlet tube 103) into which a second liquid containing a radical anion of a second aromatic compound and an alkali metal cation is introduced, a first mixing section (first micromixer 107) communicating with the first inlet tube 101 and the second inlet tube 103, and a second mixing section (second micromixer 108) communicating with the first inlet tube 101 and the second inlet tube 103.
  • first flow path first inlet tube 101
  • second inlet tube 103 into which a second liquid containing a radical ani
  • the first tube reactor 109 communicating with the first micromixer 107 and flowing the first mixed liquid that has passed through the first micromixer 107 to produce a first reaction product; a third flow path (third inlet tube 105) into which an electrophilic agent having an electrophilic group is introduced; a second mixing section (second micromixer 111) communicating with the first tube reactor 109 and the third inlet tube 105; and a second tube reactor 113 downstream of the second micromixer 111 and communicating with the second micromixer 111 and flowing the second mixed liquid that has passed through the second micromixer 111 to produce a second reaction product containing a substituent-introduced compound.
  • Step 1 a first liquid containing a raw material compound and a second liquid containing a radical anion of a second aromatic compound and an alkali metal cation are introduced into a first inlet tube 101 and a second inlet tube 103, respectively, and a first mixed liquid, which is a mixture of these, is obtained in a first micromixer 107.
  • the inner diameters of the first introduction tube 101, the second introduction tube 103, and the third introduction tube 105 are, for example, 500 ⁇ m or more, preferably 800 ⁇ m or more, and are, for example, 1500 ⁇ m or less, preferably 1200 ⁇ m or less.
  • the inner diameters of the introduction tubes may be the same or different, and it is preferable that these inner diameters are the same.
  • first introduction tube 101 second introduction tube 103, and third introduction tube 105 (described below) are, for example, 50 cm or more, preferably 80 cm or more, and preferably 150 cm or less, preferably 120 cm or less.
  • the lengths of the introduction tubes may be the same or different, and it is preferable that these lengths are the same.
  • the first liquid introduced into the first introduction tube 101 specifically contains a raw material compound and a first solvent.
  • the raw material compound and the first solvent may be introduced into first inlet tube 101 in a mixed state, i.e., as a first liquid, or they may be introduced separately to form the first liquid in first inlet tube 101.
  • the raw material compound may be placed in a recovery flask and diluted with the first solvent to a predetermined concentration, and the diluted solution may be introduced into a syringe and set in a syringe pump to carry out the reaction.
  • the preparation of the first liquid by dilution to a predetermined concentration may be carried out in a flow process, or the raw material compound and the first solvent may be placed in a first and a second syringe, respectively, and mixed in the flow of first inlet tube 101 to a predetermined concentration, which may then be used in the reaction as is.
  • the raw material compound used is a compound having a fluorocarbon group containing n fluorine atoms (n is an integer of 2 or more). That is, the raw material compound has a fluorocarbon group in its molecular structure, and this fluorocarbon group contains two or more fluorine atoms.
  • n is 2 or more, preferably 3 or more, and for example, 9 or less, preferably 7 or less, more preferably 5 or less, and even more preferably 3 or less.
  • n can be set, for example, depending on the number of carbon atoms constituting the fluorocarbon group.
  • the number of carbon atoms constituting the fluorocarbon group is 1 or more and, for example, 5 or less, preferably 4 or less, more preferably 3 or less, and even more preferably 2 or less.
  • the starting compound is preferably an aromatic compound (first aromatic compound), more preferably an aromatic compound in which a fluorocarbon group is directly bonded to an atom constituting a ring, which can further improve the production stability of the substituted compound.
  • the raw material compound is preferably a compound having a fluorocarbon group containing n fluorine atoms and an aryl group in its molecular structure.
  • the first aromatic compound includes both an aromatic compound whose ring structure is composed of carbon atoms and a heteroaromatic compound whose ring structure contains a heteroatom.
  • the first aromatic compound may be either of these.
  • the aryl group in the raw material compound may contain a heteroatom.
  • the heteroatom is, for example, one or more atoms selected from the group consisting of N, O, and S, preferably at least one atom selected from the group consisting of N and S, and more preferably N, or N and S. This can further improve the production stability of the substituent-introduced compound.
  • the first aromatic compound examples include six-membered ring compounds such as benzene and six-membered heterocyclic compounds (e.g., pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, and tetrazine); and (hetero)fused ring compounds such as phenothiazine, quinoline, and carbazole.
  • six-membered ring compounds such as benzene and six-membered heterocyclic compounds (e.g., pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, and tetrazine); and (hetero)fused ring compounds such as phenothiazine, quinoline, and carbazole.
  • the first aromatic compound has a fluorocarbon group containing n fluorine atoms in a side chain.
  • the number of carbon atoms in the fluorocarbon group containing n fluorine atoms is 1 or more, and preferably 5 or less, more preferably 3 or less, and even more preferably 2 or less. This can further improve the production stability of the substituent-introduced compound.
  • the fluorocarbon group containing n fluorine atoms is preferably a trifluoromethyl group.
  • the first aromatic compound may further have a side chain (a group substituted on an aryl, hereinafter also referred to as "another side chain") other than a fluorocarbon group containing n fluorine atoms.
  • the position of the other side chain may be any of the ortho, meta, and para positions.
  • the other side chains may be substituted on the first aromatic compound in any number and in any combination.
  • halogen atom at least one selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • nitrile groups a linear or branched chain or cyclic (when the carbon number is 3 or more) saturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, which may have at least one of a substituent and a heteroatom; an aryl group having 6 to 20 carbon atoms; Aromatic heterocyclic groups; silyl group; an unsaturated hydrocarbon group having from 2 to 15 carbon atoms, which may have at least one of a halogen atom (at least one selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, and iodine), a nitrile group, a substituent, and a heteroatom; an amino group which may have a substituent; Examples include a hydroxyl group which may have a substituent; and a group containing a carbonyl group.
  • substituents or heteroatoms in other side chains include halogens; nitrile groups; heteroatoms; aryl groups; aromatic oxy groups such as phenoxy groups and naphthoxy groups; aliphatic heterocyclic groups such as piperidyl groups, piperazino groups and morpholinyl groups; protected hydroxyl groups, protected amino groups, protected thiol groups, and protected carboxyl groups.
  • other side chains substituted on the first aromatic compound may include sugar chains, nucleic acids, and the like.
  • any carbon-carbon single bonds in the saturated hydrocarbon groups can be replaced with any number and any combination of carbon-carbon double bonds or carbon-carbon triple bonds.
  • the saturated hydrocarbon groups replacing these unsaturated bonds can also have the above-mentioned substituents and heteroatoms.
  • examples of saturated hydrocarbon groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl groups.
  • examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, and anthryl groups.
  • examples of aromatic heterocyclic groups include pyridinyl and phenothiazino groups.
  • halogen atoms include fluorine atoms.
  • saturated hydrocarbon groups having heteroatoms include alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, and propylthio.
  • unsaturated hydrocarbon group include an alkenyl group, an alkynyl group, and a styrene derivative.
  • the hydroxyl group having a substituent include alkoxy groups such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group; and haloalkoxy groups such as a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, and a bromomethoxy group.
  • the number of carbon atoms in the above R is, for example, 1 to 6, and if it is a chain, it may be either a straight chain or a branched chain.
  • R is an alkyl group, it is, for example, methyl, ethyl, or propyl.
  • raw material compounds include the compounds described in the Examples section below.
  • the raw material compound is preferably at least one selected from the group consisting of trifluoromethyl compounds and difluoromethyl compounds, and more preferably derivatives bonded to unsaturated hydrocarbon groups such as trifluoropropyne and 1-chloro-3,3,3-trifluoropropene (at least one of cis and trans isomers), trifluoromethyl arenes, difluoromethyl arenes, trifluoromethyl acetic acid derivatives, difluoromethyl acetic acid derivatives, 2,2,2-trifluoroacetophenone derivatives, 2,2-difluoromethyl derivatives, and compounds having a trifluoromethyl group or difluoromethyl group at the allylic position.
  • the concentration of the raw material compound in the first liquid is preferably 0.01 M or more, more preferably 0.05 M or more, and even more preferably 0.08 M or more. This allows the first reaction product to be obtained more efficiently.
  • the concentration of the raw material compound in the first liquid is preferably 0.5 M or less, more preferably 0.3 M or less, and even more preferably 0.2 M or less, which allows the first reaction product to be obtained more stably.
  • the first solvent examples include aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMAc), dimethylformamide (DMF), nitromethane, acetonitrile, hexamethylphosphoric triamide (HMPA), glyme (ethylene glycol dimethyl ether), diglyme (diethylene glycol dimethyl ether), 1,2-diethoxyethane, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane.
  • the first solvent may be a single solvent or a mixed solvent such as THF/1,2-diethoxyethane.
  • the flow rate of the first liquid in the first inlet tube 101 is preferably 1 mL/min or more, more preferably 3 mL/min or more, and even more preferably 5 mL/min or more, so that the first liquid can be sent to the first tube reactor 109 more efficiently.
  • the flow rate of the first liquid is preferably 15 mL/min or less, more preferably 12 mL/min or less, and even more preferably 10 mL/min or less, which allows the first reaction product to be obtained more stably.
  • the second liquid introduced into the second inlet tube 103 contains a radical anion of a second aromatic compound and an alkali metal cation, for example, a compound consisting of a radical anion of a second aromatic compound and an alkali metal cation (hereinafter also referred to as a "reductive metallation agent") and a second solvent.
  • the second liquid may be, for example, a mixed liquid obtained by mixing an alkali metal element and a second aromatic compound in a second solvent.
  • the second liquid contains a reductive metallation agent.
  • the second aromatic compound in the radical anion of the second aromatic compound is preferably at least one compound selected from the group consisting of naphthalene, biphenyl, and derivatives thereof (e.g., 4,4'-di-tert-butylbiphenyl), and more preferably naphthalene.
  • the reductive metallation agent preferably has a naphthalene radical anion.
  • Alkyl metal cations are, for example, Li, Na, or K cations, preferably K cations.
  • the combination of the radical anion of the second aromatic compound and the alkyl metal cation in the second liquid is preferably a combination of a Li, Na, or K cation and a naphthalene radical anion, and more preferably a combination of a K cation and a naphthalene radical anion.
  • the reductive metallation agent is preferably lithium naphthalenide, potassium naphthalenide, or sodium naphthalenide.
  • the concentration of the reductive metallation agent in the second liquid is preferably 0.05 M or more, more preferably 0.1 M or more, and even more preferably 0.15 M or more. This allows the first reaction product to be obtained more efficiently.
  • the concentration of the reductive metallation agent in the second liquid is preferably 1 M or less, more preferably 0.5 M or less, and even more preferably 0.3 M or less, which allows the first reaction product to be obtained more stably.
  • the second solvent examples include aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylacetamide (DMAc), dimethylformamide (DMF), nitromethane, acetonitrile, hexamethylphosphoric triamide (HMPA), glyme (ethylene glycol dimethyl ether), diglyme (diethylene glycol dimethyl ether), diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), and 1,4-dioxane.
  • the second solvent may be a single solvent or a mixed solvent, preferably a single solvent, more preferably THF, which allows the first reaction product to be obtained more stably.
  • the first and second solvents and the third solvent described below may be the same or different, and preferably at least some of them contain a common solvent, and more preferably all of them contain a common solvent, which can improve the miscibility of each liquid.
  • the flow rate of the second liquid in the second inlet tube 103 is preferably 1 mL/min or more, more preferably 3 mL/min or more, and even more preferably 5 mL/min or more, so that the second liquid can be sent to the first tube reactor 109 more efficiently.
  • the flow rate of the second liquid is preferably 15 mL/min or less, more preferably 12 mL/min or less, and even more preferably 10 mL/min or less, which allows the first reaction product to be obtained more stably.
  • the flow rates of the first and second liquids may be the same or different.
  • step 1 the first liquid and the second liquid come into contact in the first micromixer 107, producing a first mixed liquid.
  • the first micromixer 107 need only be configured to produce the first mixed liquid, and may have a mixing section equipped with a mixing mechanism, or may be a flow path without a mixing mechanism. By providing the first micromixer 107 with a mixing mechanism, the first reaction product can be produced more stably.
  • first micromixer 107 for example, a commercially available T-shaped micromixer can be used.
  • the flow path of first micromixer 107 may be inside a tube.
  • the inner diameter of first micromixer 107 is preferably 50 ⁇ m or more, more preferably 100 ⁇ m or more, even more preferably 150 ⁇ m or more, still more preferably 200 ⁇ m or more, and is preferably 500 ⁇ m or less, more preferably 400 ⁇ m or less, and even more preferably 300 ⁇ m or less. This allows the contents from first inlet tube 101 and second inlet tube 103 to be mixed more efficiently.
  • Step 2 the first mixture and the electrophile are introduced into the first tube reactor 109 and the third introduction tube 105, respectively.
  • the first mixed liquid flows through the first tube reactor 109, and the first reaction product is present in at least the first tube reactor 109.
  • the first reaction product may be produced in the first tube reactor 109 or in the first micromixer 107.
  • the first reaction product contains a metal carbenoid species (fluorine-containing metal carbenoid species) in which some of the carbon-fluorine bonds in the fluorocarbon group containing n fluorine atoms in the raw material compound have been cleaved.
  • metal carbenoid species fluorine-containing metal carbenoid species
  • Using metal carbenoid species as a key intermediate enables a more efficient reaction with electrophiles.
  • the residence time t in the first tube reactor 109 is preferably 0.001 seconds or more, more preferably 0.005 seconds or more, even more preferably 0.01 seconds or more, and still more preferably 0.02 seconds or more, thereby improving the yield of the substituent-introduced compound in step 3.
  • the residence time t of the first tube reactor 109 is preferably 10 seconds or less, more preferably 5 seconds or less, even more preferably 1 second or less, still more preferably 0.5 seconds or less, even more preferably 0.2 seconds or less, and still more preferably 0.1 seconds or less.
  • the residence time t in the first tube reactor 109 can be controlled by adjusting the inner diameter and length of the first tube reactor 109, for example.
  • the inner diameter of the first tube reactor 109 is preferably 150 ⁇ m or more, and more preferably 250 ⁇ m or more, which allows the key intermediate to be obtained more efficiently. From the same viewpoint, the inner diameter of the first tube reactor 109 is preferably 1100 ⁇ m or less, and more preferably 1000 ⁇ m or less.
  • the length of the first tube reactor 109 is preferably 1 cm or more, and more preferably 3.5 cm or more, which allows the key intermediate to be obtained more efficiently. From the same viewpoint, the length of the first tube reactor 109 is preferably 250 cm or less, more preferably 150 cm or less, and even more preferably 80 cm or less.
  • the temperature of the first tube reactor 109 is preferably ⁇ 100° C. or higher, more preferably ⁇ 90° C. or higher, and even more preferably ⁇ 80° C. or higher, thereby enabling the key intermediate to be obtained more efficiently.
  • the temperature of the first tube reactor 109 is preferably 0° C. or lower, more preferably ⁇ 10° C. or lower, even more preferably ⁇ 30° C. or lower, and even more preferably ⁇ 50° C. or lower, thereby enabling the key intermediate to be obtained more stably.
  • the first tube reactor 109 and the second tube reactor 113 are preferably equipped with a cooling mechanism, which can improve the controllability of the progress of the reaction, such as suppressing over-reaction.
  • the first tube reactor 109 and a second tube reactor 113 are preferably equipped with a heating mechanism.
  • the flow microreactor 100 may be equipped with a thermostatic mechanism that adjusts the temperature throughout the entire flow path.
  • the temperature throughout the entire flow microreactor 100 may be adjusted by placing the entire flow microreactor 100 in a thermostatic device.
  • the electrophilic agent introduced into third introduction tube 105 can be, for example, a compound having a known electrophilic group.
  • the electrophilic group is an organic group
  • the number of carbon atoms in the organic group is, for example, 1 or more and, for example, 30 or less, preferably 20 or less, more preferably 10 or less, even more preferably 5 or less, and still more preferably 3 or less. This can make the reactivity between the electrophile and the key intermediate more favorable.
  • the electrophile may generally be any one that exhibits electrophilicity.
  • the electrophile is preferably selected from the group consisting of water, acids (including deuterated acids), acid chlorides (e.g., organic acid chlorides such as benzoyl chloride and 2,2-dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)pentanoic acid chloride), acid anhydrides, alcohols such as methanol, deuterated alcohols such as deuterated methanol, aldehydes (e.g., benzaldehyde and ⁇ -hexylcinnamaldehyde), ketones (e.g., saturated aliphatic ketones which may have a substituent such as menthone, haloperidol and its hydroxy-protected derivatives, unsaturated aliphatic ketones such as teprenone, and aromatic ketones such as benzophenone).
  • acids including deuterated acids
  • acid chlorides e.g., organic acid chlorides such as benzoy
  • aromatic ketones ); amides (e.g., dimethylformamide); isocyanates (e.g., aromatic isocyanates such as phenyl isocyanate); imines (e.g., N-tosylbenzenemethaneimine); azide compounds; three-membered heterocyclic compounds (e.g., oxirane, aziridine, thiirane); organic halogen compounds (e.g., esters such as ethyl chloroformate; alkyl halides such as iodomethane, iodopropane, hexachloroethane; alkenyl halides such as allyl iodide; 1-Boc-4-iodopiperidine); halogen molecules (e.g., Br 2 , I 2 ); tin compounds (e.g., n-CH 3 (CH 2 ) 3 SnCl); silyl compounds (e.g., (CH 3 ) 3 SiC
  • the electrophile may contain an isotope atom. That is, the electrophile may be isotopically labeled. Furthermore, the halogen in the electrophile is preferably a halogen other than fluorine. Specific examples of the electrophile include the compounds described in the Examples section below. Preferably, the electrophile is dehydrated. Alternatively, the electrophile may be mixed with an activator (e.g., a Lewis acid or a Bronsted acid) to activate the fourth liquid containing the first reaction product (which may be mixed with the electrophile in advance in the third liquid), and then reacted.
  • an activator e.g., a Lewis acid or a Bronsted acid
  • the concentration of the electrophile in the third liquid is preferably 0.1 M or more, more preferably 0.2 M or more, and even more preferably 0.3 M or more. This makes it possible to obtain the second reaction product more efficiently.
  • the concentration of the electrophile in the third liquid is preferably 1.2 M or less, more preferably 1 M or less, even more preferably 0.8 M or less, and even more preferably 0.5 M or less. This makes it possible to more stably obtain the second reaction product.
  • the third solvent includes ethers such as tetrahydrofuran (THF) and 1,2-diethoxyethane, and other aprotic polar solvents, such as those previously described as the first or second solvent.
  • the third solvent may be a single solvent such as THF, or a mixed solvent such as THF/1,2-diethoxyethane.
  • the flow rate of the third liquid in the third inlet tube 105 is preferably 1 mL/min or more, more preferably 2 mL/min or more, and even more preferably 3 mL/min or more, so that the third liquid can be sent to the second tube reactor 113 more efficiently.
  • the flow rate of the third liquid is preferably 12 mL/min or less, more preferably 10 mL/min or less, and even more preferably 8 mL/min or less, which allows the second reaction product to be obtained more stably.
  • the flow rate of the third liquid may be the same as or different from the flow rates of the first and second liquids.
  • step 2 the first reaction product and the electrophile come into contact in the second micromixer 111, producing a second mixture.
  • the second micromixer 111 need only be configured to produce the second mixture, and may have a mixing section equipped with a mixing mechanism, or may be a flow path without a mixing mechanism. By providing the second micromixer 111 with a mixing mechanism, the second reaction product can be produced more stably.
  • the second micromixer 111 for example, a commercially available T-shaped micromixer can be used.
  • the flow path of the second micromixer 111 may be inside a tube.
  • the inner diameter of the second micromixer 111 is preferably 50 ⁇ m or more, more preferably 100 ⁇ m or more, even more preferably 150 ⁇ m or more, still more preferably 200 ⁇ m or more, and is preferably 500 ⁇ m or less, more preferably 400 ⁇ m or less, and even more preferably 300 ⁇ m or less.
  • the first micro mixer 107 and the second micro mixer 111 may have the same configuration or different configurations.
  • Step 3 the second mixture is introduced into a second tube reactor 113.
  • the second mixed solution flows through the second tube reactor 113, and the second reaction product is present at least in the second tube reactor 113.
  • the second reaction product may be produced in the second micromixer 111 in addition to being produced in the second tube reactor 113.
  • the second reaction product contains the desired compound, the introduced substituent.
  • the inner diameter of the second tube reactor 113 is preferably 150 ⁇ m or more, more preferably 300 ⁇ m or more, which allows the substituent-introduced product to be obtained more efficiently. From the same viewpoint, the inner diameter of the second tube reactor 113 is preferably 1100 ⁇ m or less, and more preferably 1000 ⁇ m or less. The inner diameter of the second tube reactor 113 may be the same as or different from the inner diameter of the first tube reactor 109 .
  • the length of the second tube reactor 113 is preferably 10 cm or more, more preferably 50 cm or more, and even more preferably 100 cm or more, whereby the substituted compound can be obtained more efficiently. From the same viewpoint, the length of the second tube reactor 113 is preferably 500 cm or less, more preferably 400 cm or less, even more preferably 300 cm or less, and even more preferably 250 cm or less. The length of the second tube reactor 113 may be the same as or different from the length of the first tube reactor 109 .
  • the temperature of the second tube reactor 113 is preferably ⁇ 100° C. or higher, more preferably ⁇ 90° C. or higher, and even more preferably ⁇ 80° C. or higher, thereby enabling the substitution-introduced product to be obtained more efficiently.
  • the temperature of the second tube reactor 113 is preferably 0° C. or lower, more preferably ⁇ 10° C. or lower, even more preferably ⁇ 30° C. or lower, and even more preferably ⁇ 50° C. or lower, thereby suppressing over-reaction and improving the yield of the substituted compound.
  • the temperature of the second tube reactor 113 may be the same as or different from the temperature of the first tube reactor 109 .
  • a substituted compound can be obtained using the flow microreactor 100.
  • the number of fluorine atoms constituting the fluorocarbon group in the starting compound is an integer n of 2 or more
  • the number of fluorine atoms constituting the fluorocarbon group in the substituent-introduced compound is 1 or more and (n-1) or less, preferably (n-1).
  • the number of substituents introduced into the substituent-introduced compound is 1 or more and (n-1) or less, preferably 1.
  • the substituent-introduced compound include compounds in which the trifluoromethyl group in the starting compound is difluoromethylated, and compounds in which the difluoromethyl group in the starting compound is monofluoromethylated.
  • the raw material compound is fed to the flow microreactor 100, and reductive metallation in the flow microreactor 100 produces a fluorine-containing metal carbenoid species as a key intermediate, thereby efficiently functionalizing the carbon-fluorine bond of the raw material compound.
  • a substituent-introduced product i.e., a compound having a fluorocarbon group containing a desired atomic group.
  • the desired atomic group i.e., the substituent, is specifically a group derived from an electrophile and can be adjusted, for example, by selecting the type of electrophile.
  • the substituent may be, for example, (deuterium) hydrogen or a halogen.
  • the flow microreactor 100 By using the flow microreactor 100, chemical reactions can be carried out in a structure with a cross-sectional dimension of less than 1 mm, for example. By carrying out reactions in such a microscopic space, the specific surface area to volume is large, resulting in excellent heat exchange efficiency. This makes it possible to perform precise temperature control, for example. Furthermore, by using the flow microreactor 100, not only is high-speed reaction possible due to the short diffusion distance, but the time spent flowing through the flow path can be treated as the reaction time in a batch-type reaction, making it possible to control reactions that are not possible with a batch-type reactor.
  • a reductive metallation agent is applied to a raw material compound, such as a trifluoromethyl compound, in the flow microreactor 100, cleaving the carbon-fluorine bond and instantly generating a key intermediate, a fluorine-containing metal carbenoid species, in the absence of an electrophile.
  • a raw material compound such as a trifluoromethyl compound
  • the flow microreactor 100 is used to generate active species by reductive metallation in the absence of an electrophilic agent, and precise control of the residence time allows various functional groups to be introduced in place of carbon-fluorine bonds, providing excellent flexibility in the selection of substituents.
  • the C-F bond of trifluoromethyl or difluoromethyl groups can be cleaved and various functional groups containing hydrogen can be directly introduced, enabling late-stage functionalization of pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • the synthesis steps of these physiologically active substances can be shortened, enabling rapid access to physiologically active substances such as fluorine-containing pharmaceuticals or their intermediates.
  • the microreactor used in the production method of this embodiment may have a configuration other than the flow microreactor 100 shown in Fig. 1.
  • the flow microreactor may be a device capable of carrying out a chemical reaction in a structure having a cross-sectional dimension of less than a millimeter.
  • the first, second, and third flow paths function as inlet ports to each micromixer, and the first liquid, second liquid, and electrophile are directly introduced into these flow paths, respectively.
  • an inlet port communicating with each flow path may be provided upstream of each flow path, and the first liquid, second liquid, and electrophile may be introduced into each flow path via each inlet port.
  • the flow microreactor 100 may also have a pump (e.g., a syringe pump) that controls the flow rate in the first inlet tube 101, the second inlet tube 103, and the third inlet tube 105.
  • a pump e.g., a syringe pump
  • One or more of the first inlet tube 101, the second inlet tube 103, the third inlet tube 105, the first tube reactor 109, and the second micromixer 111 may be wound. This allows for space-saving of the flow microreactor 100.
  • the flow microreactor 100 has been described as having the first inlet tube 101, the second inlet tube 103, and the third inlet tube 105, but the first, second, and third flow paths are not limited to being regions within the tubes.
  • the inner diameter and length of each flow path can be easily controlled, thereby further improving the controllability of the reaction in each step.
  • a recovery section for recovering the second reaction product may be provided downstream of the second tube reactor 113.
  • the recovery section may already contain a solvent.
  • solvents include saturated aqueous ammonium chloride solution and alcohol (e.g., methanol).
  • the substituted product may be separated from the second reaction product recovered in the second tube reactor 113 or the recovery section using a known method or the like.
  • the substituted product may be separated and purified.
  • the substituted product may be used as a reagent for another reaction without being isolated.
  • a second aromatic compound derived from the reductive metallation agent such as naphthalene, may be separated from the recovered second reaction product by a known method, etc.
  • the separated second aromatic compound may be reused to produce a reductive metallation agent again, and the reductive metallation agent may be subjected to the reaction of this embodiment.
  • an analysis unit may be provided at a predetermined position in the flow microreactor 100 to confirm the production of the first and second reaction products, other intermediates, etc.
  • the analysis unit may have analytical equipment such as in-line FTIR, in-line IR, or in-line NMR, and may be installed in the first tube reactor 109 or the second tube reactor 113, for example.
  • the electrophilic agent is at least one compound selected from the group consisting of alcohols, deuterated alcohols, aldehydes, ketones, isocyanates, organic halogen compounds, halogen molecules, tin compounds, silyl compounds, sulfur compounds, phosphorus compounds, imines, and acid chlorides. 6.
  • a reaction system comprising the first liquid, the second liquid, and the third liquid, the first liquid contains a compound having a fluorocarbon group having at least two fluorines, the second liquid contains a metalating agent containing a compound formed of an aromatic compound anion having a radical and an alkali metal cation, A reaction system wherein the third liquid has an electrophile.
  • the reaction system according to 6. wherein the inner diameter of the first tube reactor is 150 ⁇ m to 1100 ⁇ m. 8. The reaction system according to 6. or 7., wherein the length of the first tube reactor is 1 cm to 250 cm. 9. The reaction system according to any one of 6. to 8., wherein the first tube reactor and the second tube reactor are equipped with a heating mechanism. 10. The reaction system according to any one of 6. to 9., wherein at least one selected from the group consisting of the first liquid guide part, the second liquid introduction part, and the third liquid introduction part is a tube.
  • the yield (%) is a value obtained by quantitating by the internal standard method (using hexafluorobenzene as the internal standard) through nuclear magnetic resonance spectrum ( F-NMR) analysis.
  • Example 1 The first micromixer 107 and the second micromixer 111 were T-shaped micromixers (manufactured by Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd., inner diameter 250 ⁇ m) of a pipe joint type.
  • the flow path in the first micromixer 107 consisted of a portion of the first inlet tube 101 (first inlet channel), a portion of the second inlet tube 103 (second inlet channel), and a portion of the first tube reactor 109 (first reaction channel), all of which had the same inner diameter.
  • the flow path in the second micromixer 111 consisted of a portion of the first tube reactor 109 (first reaction channel), a portion of the third inlet tube 105 (third inlet channel), and a portion of the second tube reactor 113 (second reaction channel), all of which had the same inner diameter.
  • the first inlet tube 101, the second inlet tube 103, and the third inlet tube 105 were stainless steel tubes (outer diameter 1/16 inch, inner diameter 1000 ⁇ m) manufactured by GL Sciences, Inc., each 100 cm long. Stainless steel tubes (outer diameter 1/16 inch) manufactured by GL Sciences were used as the first tube reactor 109 and the second tube reactor 113.
  • the second tube reactor 113 had an inner diameter of 1000 ⁇ m and a length of 200 cm.
  • a syringe pump Model 11 Plus manufactured by Harvard was used as a pump for feeding liquid to each introduction tube.
  • the substrate (raw material compound), benzotrifluoride, was diluted with a solvent (THF or THF/1,2-dimethoxyethane) to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M.
  • a solvent THF or THF/1,2-dimethoxyethane
  • Potassium naphthalenide was prepared from metallic potassium (Merck) and naphthalene (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) by diluting it with THF to a concentration of 0.22 M to prepare a second introduction solution.
  • the electrophilic agent, ultra-dehydrated methanol (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was diluted with a solvent (THF or THF/1,2-dimethoxyethane) to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M.
  • the first introduction solution was introduced through the first introduction tube 101, and the second introduction solution was introduced through the second introduction tube 103.
  • the first introduction solution and the second introduction solution were mixed in the first micromixer 107, allowing a continuous reaction to occur within the first tube reactor 109.
  • a third feed liquid was introduced through the third feed tube 105 and mixed with the mixed liquid supplied from the first tube reactor 109 in the second micromixer 111.
  • the mixture was reacted in the second tube reactor 113 to obtain difluoromethylbenzene.
  • Each feed liquid was introduced by drawing it up into a gas-tight syringe and then using a Harvard syringe pump.
  • the reaction liquid obtained from the second tube reactor 113 was discarded for 15 to 30 seconds until the reaction stabilized, and then collected for 20 seconds in a sampling tube containing saturated aqueous ammonium chloride or methanol. Undecane was added to the obtained sample as an internal standard, and the organic phase was analyzed by gas chromatography (GC-2014, Shimadzu Corporation). The yield was calculated using the internal standard method.
  • the flow rate of the first introduced liquid was 7.5 mL/min
  • the flow rate of the second introduced liquid was 7.5 mL/min
  • the flow rate of the third introduced liquid was 5.0 mL/min.
  • the temperature T of the first reaction channel and the residence time t of the mixed liquid in the first reaction channel were adjusted as shown in Table 1.
  • the temperature T of the first reaction channel (the temperature of the second reaction channel was also the same) was adjusted by immersing the entire flow microreactor 100 in a constant temperature bath.
  • the residence time t was adjusted by changing the inner diameter and length of the first tube reactor 109 as shown in Table 1.
  • the respective results are shown in Table 1.
  • the results of Test 3, ⁇ 78° C., are also shown in Table 2.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 (Test 1) was carried out at -78°C, except that a substrate (raw material compound) represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 3 The same procedure as in Example 1 (Test 2) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 4 The same procedure as in Example 1 (Test 3) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 5 The same procedure as in Example 1 (Test 3) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 6 The same procedure as in Example 1 (Test 3) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 7 The same procedure as in Example 1 (Test 3) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 8 The same procedure as in Example 1 (Test 3) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 9 The same procedure as in Example 1 (Test 1) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 10 The same procedure as in Example 1 (Test 4) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 11 The same procedure as in Example 1 (Test 6) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 12 The same procedure as in Example 1 (Test 6) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with THF/dicrim solvent to prepare a first introduction solution having a concentration of 0.1 M, anhydrous methanol was diluted with THF/dicrim solvent to prepare a third introduction solution having a concentration of 0.45 M, and the residence times were as shown in Table 2.
  • An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 13 The same procedure as in Example 1 (Test 4) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with THF/dicrim solvent to prepare a first introduction solution having a concentration of 0.1 M, anhydrous methanol was diluted with THF/dicrim solvent to prepare a third introduction solution having a concentration of 0.45 M, and the residence times were as shown in Table 2.
  • An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 14 The same procedure as in Example 1 (Test 1) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with THF/dicrim solvent to prepare a first introduction solution having a concentration of 0.1 M, anhydrous methanol was diluted with THF/dicrim solvent to prepare a third introduction solution having a concentration of 0.45 M, and the residence times were as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 15 The same procedure as in Example 1 (Test 1) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 16 The same procedure as in Example 1 (Test 3) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 17 The same procedure as in Example 1 (Test 1) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 18 The same procedure as in Example 1 (Test 1) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 19 The same procedure as in Example 1 (Test 4) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 20 The same procedure as in Example 1 (Test 3) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 21 The same procedure as in Example 1 (Test 6) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 22 The same procedure as in Example 1 (Test 3) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 23 The same procedure as in Example 1 (Test 3) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 24 The same procedure as in Example 1 (Test 1) was carried out at -78°C, except that a substrate represented by the formula below was diluted with a solvent to prepare a first introduction solution with a concentration of 0.1 M, and the residence time was set as shown in Table 2. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 2.
  • Example 25 Benzotrifluoride was diluted with THF/1,2-dimethoxyethane (10:1) to prepare a first introduction liquid with a concentration of 0.1 M.
  • Potassium naphthalenide was prepared from metallic potassium (Merck) and naphthalene (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) by diluting it with THF to a concentration of 0.22 M to prepare a second introduction liquid.
  • Deuterated methanol-d1 was diluted with THF/1,2-dimethoxyethane (10:1) to prepare a third introduction liquid with a concentration of 0.45 M.
  • the first introduction liquid was introduced through the first introduction tube 101, and the second introduction liquid was introduced through the second introduction tube 103.
  • the first introduction liquid and the second introduction liquid were mixed in the first micromixer 107, and a continuous reaction was carried out in the first tube reactor 109. Furthermore, the third introduction liquid was introduced through the third introduction tube 105, mixed with the mixed liquid supplied from the first tube reactor 109 in the second micromixer 111, and reacted in the second tube reactor 113 to obtain the corresponding difluoromethyl compound.
  • Each feed solution was introduced using a Harvard syringe pump after being drawn up into a gas-tight syringe.
  • the reaction solution obtained from the second tube reactor 113 was discarded for 15 to 30 seconds until the reaction stabilized, and then collected for 20 seconds in a sampling tube containing saturated ammonium chloride aqueous solution or methanol.
  • An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated.
  • the flow rate of the first introduced liquid was 7.5 mL/min
  • the flow rate of the second introduced liquid was 7.5 mL/min
  • the flow rate of the third introduced liquid was 5.0 mL/min.
  • the temperature of the first reaction channel was set to -78°C
  • the residence time of the mixed liquid in the first reaction channel was adjusted to 0.11 seconds.
  • the temperature of the first reaction channel was set to -78°C (the same temperature as the second reaction channel) by immersing the entire flow microreactor 100 in a constant temperature bath.
  • the residence time of 0.11 seconds was adjusted by setting the inner diameter of the first tube reactor 109 to 1000 ⁇ m and the length to 3.5 cm. The respective results are shown in Table 3.
  • Example 26 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 27 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 28 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 29 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 30 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 31 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that the electrophile was PhNCO, which was diluted with a solvent to prepare a third introducing solution having a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 32 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 33 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that the electrophile was MeI, which was diluted with a solvent to prepare a third introducing solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 34 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that the electrophile was n- CH3 ( CH2 ) 7I , which was diluted with a solvent to prepare a third introducing solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 35 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 36 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that the electrophile was I2 , which was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 37 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that the electrophile was Br2 , which was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 38 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that the electrophile was C2Cl6 , which was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 39 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 40 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that the electrophile was ( CH3 ) 3SiCl , which was diluted with a solvent to prepare a third introducing solution with a concentration of 0.6 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 41 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that the electrophile was n- CH3 ( CH2 ) 3SnCl , which was diluted with a solvent to prepare a third introducing solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 42 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 43 The same operation as in Example 25 was carried out at -78°C, except that 4-fluorobenzotrifluoride was diluted with a solvent to prepare a first introducing solution having a concentration of 0.1 M, an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introducing solution having a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the sample was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 44 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 45 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 46 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 47 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.
  • Example 48 The same procedure as in Example 25 was carried out at -78°C, except that an electrophilic agent represented by the following formula was diluted with a solvent to prepare a third introduction solution with a concentration of 0.45 M, and the residence time was set as shown in Table 3. An internal standard substance was added to the obtained sample, and the organic phase was subjected to NMR analysis, and the yield was calculated by the internal standard method, or the product was isolated and the yield was calculated. Detailed results are shown in Table 3.

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Abstract

フルオロカーボン基を有する原料化合物を含む第一液を第一導入チューブ（１０１）に導入し、第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルカリ金属カチオンとを含む第二液を第二導入チューブ（１０３）に導入し、第一マイクロミキサー（１０７）にて第一混合液を得る工程；第一混合液を第一チューブリアクター（１０９）中で流動させて第一反応生成物を得、求電子剤を第三導入チューブ（１０５）に導入し、第二マイクロミキサー（１１１）において第二混合液を得る工程；ならびに、第二混合液を第二チューブリアクター（１１３）中で流動させて、原料化合物中のフルオロカーボン基における１個以上のフッ素原子が求電子剤由来の原子団に置換されるとともにフッ素原子を含む化合物を含む第二反応生成物を得る工程を含む、フローマイクロリアクター（１００）を用いる化合物の製造方法。

Description

フルオロカーボン基を有する化合物の製造方法およびマイクロリアクター
　本発明は、フルオロカーボン基を有する化合物の製造方法およびマイクロリアクターに関する。
　フルオロカーボン基を有する化合物は、機能性材料として、電池材料、電子材料、医薬品、農薬など様々な分野で活用されている。フルオロカーボン基を有する化合物の機能発現にあたり、フッ素と、それに近接する原子団とをどう設定するかが重要な要素となっている。そのため、フルオロカーボン基を有する化合物に、所望の原子団を導入する方法が検討されている。
　たとえば、特許文献１には、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入して反応生成物を得る工程、及びマイクロリアクターに反応生成物と、反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを導入して含フッ素置換化合物を得る工程を含む含フッ素置換化合物の製造方法について記載されている（請求項１）。
　また、非特許文献１には、バッチ反応系においてリチウム－ナフタレン錯体によるポリテトラフルオロエチレンの脱フッ素化を完全に進行させて、炭素ナノ細孔体を得ることが記載されている（第３．項）。
国際公開２０１２／１２１３０１号
白石壮志他１名、「脱フッ素化による炭素ナノ細孔体の調製方法」、炭素、炭素材料学会、２００８年、第２３２号、第９２－９７頁
　本発明者らは、フルオロカーボン基を有する化合物に所望の原子団を導入するにあたって、フルオロカーボン基中のフッ素部位に、かかる原子団を導入することを検討した。具体的には、多くのフルオロカーボン基が複数のフッ素原子を有するものであることに着目し、そのフッ素部位を所望の原子団に置換することにより、フッ素原子と、それに近接する所望の原子団とを有する化合物を得ることを考えた。
　本開示では、所望の原子団を含むフルオロカーボン基を有する化合物を効率良く製造する技術を提供する。
　本発明者らは、複数のフッ素を含むフルオロカーボン基を有する原料化合物をフロー式のマイクロリアクターを用いる特定の反応に供し、原料化合物におけるフルオロカーボン基中のフッ素部位を所望の原子団で効率良く置換できる方法を新たに見出した。
　すなわち、本発明の態様は、以下に示す通りである。
［１］　フロー式のマイクロリアクターを用いてフルオロカーボン基を有する化合物を製造する方法であって、
　前記マイクロリアクターが、
　　第一、第二および第三流路と、
　　前記第一および第二流路に連通する第一混合部と、
　　前記第一混合部の下流において前記第一混合部に連通する第一チューブリアクターと、
　　前記第一チューブリアクターおよび前記第三流路に連通する第二混合部と、
　　前記第二混合部の下流において前記第二混合部に連通する第二チューブリアクターと、
　を有し、
　ｎ個（ｎは２以上の整数である。）のフッ素原子を含むフルオロカーボン基を有する原料化合物を含む第一液を前記第一流路に導入するとともに、第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルカリ金属カチオンとを含む第二液を前記第二流路に導入し、前記第一混合部において第一混合液を得る工程と、
　前記第一混合液を前記第一チューブリアクター中で流動させて第一反応生成物を得るとともに、求電子基を有する求電子剤を前記第三流路に導入し、前記第二混合部において第二混合液を得る工程と、
　前記第二混合液を前記第二チューブリアクター中で流動させて、フルオロカーボン基を有する前記化合物を含む第二反応生成物を得る工程と、
　を含み、
　フルオロカーボン基を有する前記化合物が、前記原料化合物中の前記フルオロカーボン基における１個以上のフッ素原子が求電子剤由来の原子団に置換されるとともに（ｎ－１）個以下のフッ素原子を含む化合物である、フルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
［２］　前記第一反応生成物が、前記原料化合物におけるｎ個のフッ素原子を含む前記フルオロカーボン基中の一部の炭素－フッ素結合が切断された金属カルベノイド種を含む、［１］に記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
［３］　前記原料化合物におけるｎ個のフッ素原子を含む前記フルオロカーボン基がトリフルオロメチル基である、［１］または［２］に記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
［４］　前記原料化合物が第一芳香族化合物である、［１］乃至［３］いずれか一つに記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
［５］　前記求電子剤が、アルコール、重水化アルコール、アルデヒド、ケトン、イソシアネート、有機ハロゲン化合物、ハロゲン分子、スズ化合物、シリル化合物、硫黄化合物、リン化合物、イミンおよび酸クロリドからなる選択される少なくとも一つの化合物である、［１］乃至［４］いずれか一つに記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
［６］　フルオロカーボン基を有する化合物の製造に用いられるフロー式のマイクロリアクターであって、
　ｎ個（ｎは２以上の整数である。）のフッ素原子を含むフルオロカーボン基を有する原料化合物を含む第一液が導入される第一流路と、
　第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルカリ金属カチオンとを含む第二液が導入される第二流路と、
　前記第一および第二流路に連通する第一混合部と、
　前記第一混合部の下流において前記第一混合部に連通し、前記第一混合部を通過した第一混合液を流動させて第一反応生成物を生成する第一チューブリアクターと、
　求電子基を有する求電子剤が導入される第三流路と、
　前記第一チューブリアクターおよび前記第三流路に連通する第二混合部と、
　前記第二混合部の下流において前記第二混合部に連通し、前記第二混合部を通過した第二混合液を流動させて、フルオロカーボン基を有する前記化合物を含む第二反応生成物を生成する第二チューブリアクターと、
　を有し、
　フルオロカーボン基を有する前記化合物が、前記原料化合物中の前記フルオロカーボン基における１個以上のフッ素原子が求電子剤由来の原子団に置換されるとともに（ｎ－１）個以下のフッ素原子を含む化合物である、マイクロリアクター。
［７］　前記第一チューブリアクターの内径が１５０μｍ以上１１００μｍ以下である、［６］に記載のマイクロリアクター。
［８］　前記第一チューブリアクターの長さが１ｃｍ以上２５０ｃｍ以下である、［６］または［７］に記載のマイクロリアクター。
［９］　前記第一および前記第二チューブリアクターが加熱機構を備える、［６］乃至［８］いずれか一つに記載のマイクロリアクター。
［１０］　前記第一、前記第二および前記第三流路からなる群から選択される一または二以上の流路がチューブ内である、［６］乃至［９］いずれか一つに記載のマイクロリアクター。
　なお、これらの各構成の任意の組み合わせや、本発明の表現を方法、装置などの間で変換したものもまた本発明の態様として有効である。
　本発明によれば、所望の原子団を含むフルオロカーボン基を有する化合物を効率良く製造することができる。
本実施形態におけるマイクロリアクターの構成を模式的に示す図である。
　以下、本発明の実施形態について説明する。なお、数値範囲の「～」は、断りがなければ、以上から以下を表し、両端の数値をいずれも含む。また、数値範囲を示したときは、上限値および下限値を適宜組み合わせることができ、それにより得られた数値範囲も開示したものとする。さらに、本実施形態において、組成物は、各成分を単独でまたは二種以上組み合わせて含むことができる。
　（フルオロカーボン基を有する化合物の製造方法）
　本実施形態における製造方法は、フロー式のマイクロリアクターを用いてフルオロカーボン基を有する化合物を製造する方法である。マイクロリアクターは、第一、第二および第三流路と、第一および第二流路に連通する第一混合部と、第一混合部の下流において第一混合部に連通する第一チューブリアクターと、第一チューブリアクターおよび第三流路に連通する第二混合部と、第二混合部の下流において第二混合部に連通する第二チューブリアクターと、を有する。
　本実施形態における製造方法は以下の工程を有する。
（工程１）ｎ個（ｎは２以上の整数である。）のフッ素原子を含むフルオロカーボン基を有する原料化合物を含む第一液を第一流路に導入するとともに、第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルカリ金属カチオンとを含む第二液を第二流路に導入し、第一混合部において第一混合液を得る工程
（工程２）第一混合液を第一チューブリアクター中で流動させて第一反応生成物を得るとともに、求電子基を有する求電子剤を第三流路に導入し、第二混合部において第二混合液を得る工程
（工程３）第二混合液を第二チューブリアクター中で流動させて、フルオロカーボン基を有する化合物を含む第二反応生成物を得る工程
　そして、本実施形態において製造されるフルオロカーボン基を有する化合物は、原料化合物中のフルオロカーボン基における１個以上のフッ素原子が求電子剤由来の原子団に置換されるとともに（ｎ－１）個以下のフッ素原子を含む化合物である。すなわち、本実施形態においては、原料化合物中のフルオロカーボン基を構成する複数のフッ素原子のうち、一部のフッ素原子が置換され、好ましくは１つのフッ素原子が置換される。以下、本実施形態において製造されるフルオロカーボン基を有する化合物を、適宜「置換基導入体」とも呼ぶ。
　本実施形態における製造方法には、たとえば、以下の構成を有するマイクロリアクターを用いることができる。
　（マイクロリアクター）
　図１は、本実施形態におけるマイクロリアクターの構成を模式的に示す図である。
　図１に示したフローマイクロリアクター１００は、フルオロカーボン基を有する上記化合物（置換基導入体）の製造に用いられるフロー式のマイクロリアクターであって、ｎ個（ｎは２以上の整数である。）のフッ素原子を含むフルオロカーボン基を有する原料化合物を含む第一液が導入される第一流路（第一導入チューブ１０１）と、第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルカリ金属カチオンとを含む第二液が導入される第二流路（第二導入チューブ１０３）と、第一導入チューブ１０１および第二導入チューブ１０３に連通する第一混合部（第一マイクロミキサー１０７）と、第一マイクロミキサー１０７の下流において第一マイクロミキサー１０７に連通し、第一マイクロミキサー１０７を通過した第一混合液を流動させて第一反応生成物を生成する第一チューブリアクター１０９と、求電子基を有する求電子剤が導入される第三流路（第三導入チューブ１０５）と、第一チューブリアクター１０９および第三導入チューブ１０５に連通する第二混合部（第二マイクロミキサー１１１）と、第二マイクロミキサー１１１の下流において第二マイクロミキサー１１１に連通し、第二マイクロミキサー１１１を通過した第二混合液を流動させて、置換基導入体を含む第二反応生成物を生成する第二チューブリアクター１１３と、を有する。
　以下、図１に示したフローマイクロリアクター１００を用いる場合を例に、本実施形態における製造方法を説明する。
（工程１）
　工程１では、原料化合物を含む第一液および第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルカリ金属カチオンとを含む第二液をそれぞれ第一導入チューブ１０１および第二導入チューブ１０３に導入し、第一マイクロミキサー１０７においてこれらの混合物である第一混合液を得る。
　第一導入チューブ１０１、第二導入チューブ１０３および後述の第三導入チューブ１０５の内径は、たとえば５００μｍ以上であり、好ましくは８００μｍ以上であり、また、たとえば１５００μｍ以下であり、好ましくは１２００μｍ以下である。各導入チューブの内径は同じであってもよいし異なっていてもよく、これらの内径が同じであることが好ましい。
　また、第一導入チューブ１０１、第二導入チューブ１０３および後述の第三導入チューブ１０５の長さは、たとえば５０ｃｍ以上であり、好ましくは８０ｃｍ以上であり、また、好ましくは１５０ｃｍ以下であり、好ましくは１２０ｃｍ以下である。各導入チューブの長さは同じであってもよいし異なっていてもよく、これらの長さが同じであることが好ましい。
　第一導入チューブ１０１に導入される第一液は、具体的には原料化合物および第一溶媒を含む。
　原料化合物および第一溶媒は、混合された状態すなわち第一液として第一導入チューブ１０１に導入されてもよいし、これらを別々に導入して第一導入チューブ１０１内で第一液としてもよい。たとえば、ナスフラスコに原料化合物を入れ、所定の濃度になるように第一溶媒で希釈し、希釈した溶液をシリンジに導入し、シリンジポンプにセットして反応を行ってもよい。また、この所定の濃度になるように希釈して第一液を調製することをフローで行ってもよく、第一および第二のシリンジにそれぞれ原料化合物よびおよび第一溶媒を入れて、第一導入チューブ１０１のフローで混合して所定の濃度とし、そのまま反応に用いることもできる。
　原料化合物としてｎ個（ｎは２以上の整数である。）のフッ素原子を含むフルオロカーボン基を有する化合物を用いる。すなわち、原料化合物は分子構造中にフルオロカーボン基を有し、このフルオロカーボン基中に２つ以上のフッ素原子が含まれる。
　ｎは２以上であり、好ましくは３以上であり、また、たとえば９以下であり、好ましくは７以下、より好ましくは５以下、さらに好ましくは３以下である。ｎは、たとえば、フルオロカーボン基を構成する炭素原子数に応じて設定できる。
　フルオロカーボン基を構成する炭素原子数は１以上であり、また、たとえば５以下であり、好ましくは４以下、より好ましくは３以下、さらに好ましくは２以下である。
　原料化合物は好ましくは芳香族化合物（第一芳香化合物）であり、より好ましくは環を構成する原子に直接フルオロカーボン基が結合している芳香族化合物である。これにより、置換基導入体の製造安定性をより高めることができる。
　同様の点で、原料化合物は、好ましくは、分子構造中に、ｎ個のフッ素原子を含むフルオロカーボン基とアリール基とを有する化合物である。
　第一芳香族化合物は、環構造が炭素原子から構成される芳香族化合物および環構造中にヘテロ原子を含む複素芳香族化合物をいずれも含む。第一芳香族化合物はこれらのいずれであってもよい。また、原料化合物におけるアリール基がヘテロ原子を含んでもよい。
　ヘテロ原子は、たとえば、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される一または二以上の原子であり、好ましくはＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも一つの原子であり、より好ましくは、Ｎ、または、ＮおよびＳである。これにより、置換基導入体の製造安定性をより高めることができる。
　第一芳香族化合物として、たとえば、ベンゼン、複素６員環化合物（たとえばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジン）等の６員環化合物；フェノチアジン、キノリン、カルバゾール等の（複素）縮合環化合物が挙げられる。
　第一芳香族化合物は、ｎ個のフッ素原子を含むフルオロカーボン基を側鎖に有する。ｎ個のフッ素原子を含むフルオロカーボン基の炭素数は１以上であり、また、好ましくは５以下であり、より好ましくは３以下、さらに好ましくは２以下である。これにより、置換基導入体の製造安定性をより高めることができる。
　同様の点で、ｎ個のフッ素原子を含むフルオロカーボン基は、好ましくはトリフルオロメチル基である。
　また、第一芳香族化合物は、ｎ個のフッ素原子を含むフルオロカーボン基以外の側鎖（アリールに置換している基。以下、「他の側鎖」とも呼ぶ。）をさらに有してもよい。他の側鎖の位置は、オルト位、メタ位およびパラ位のいずれであってもよい。なお、他の側鎖は、第１芳香族化合物に任意の数および任意の組み合わせで置換されていてもよい。
　他の側鎖として、たとえば、
ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選ばれる少なくとも一つ）；
ニトリル基；
置換基およびヘテロ原子の少なくとも一方を有してもよい、炭素数１以上２０以下の、直鎖もしくは分岐鎖の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）の飽和炭化水素基；
炭素数６以上２０以下のアリール基；
芳香族複素環基；
シリル基；
ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選ばれる少なくとも一つ）、ニトリル基、置換基およびヘテロ原子の少なくとも一方を有してもよい、炭素数２以上１５以下の不飽和炭化水素基；
置換基を有してもよいアミノ基；
置換基を有してもよい水酸基；ならびに
カルボニル基を含む基が挙げられる。
　他の側鎖における置換基またはヘテロ原子として、ハロゲン；ニトリル基；ヘテロ原子；アリール基；フェノキシ基、ナフトキシ基等の芳香環オキシ基；ピペリジル基、ピペラジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基；ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、チオール基の保護体、カルボキシル基の保護体が挙げられる。
　また、第一芳香族化合物に置換する他の側鎖として、糖鎖や核酸などが含まれていても良い。
　さらに、他の側鎖における上記飽和炭化水素基において、該飽和炭化水素基の任意の炭素－炭素単結合が、任意の数および任意の組み合わせで、炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に置き換わることができる。また、これらの不飽和結合に置き換わった飽和炭化水素基は、上記の置換基およびヘテロ原子を有することもできる。
　次に、第一芳香族化合物に置換する上記他の側鎖のうち、好ましい基を以下に例示する。
　上記他の側鎖のうち、飽和炭化水素基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。上記他の側鎖のうち、アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。上記他の側鎖のうち、芳香族複素環基の例としてピリジニル基、フェノチアジノ基が挙げられる。上記他の側鎖のうち、ハロゲン原子の例としてフッ素原子が挙げられる。ヘテロ原子を有する上記飽和炭化水素基の例として、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基が挙げられる。
　上記不飽和炭化水素基の例として、アルケニル基、アルキニル基、スチレン誘導体が挙げられる。
　置換基を有する上記水酸基の例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基；フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等のハロアルコキシ基が挙げられる。
　カルボニル基を含む基として、アルコキシカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｒはアルキル）；アミノカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）；アシル基（－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｒ＝アルキルまたはアリール）、ウレア基（Ｈ2Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ2）が挙げられる。上記Ｒの炭素数はたとえば１～６であり、鎖状の場合、直鎖および分岐鎖のいずれでもよい。Ｒがアルキル基であるとき、Ｒはたとえばメチル、エチルまたはプロピルである。
　原料化合物の具体例として、後述の実施例の項に記載の化合物が挙げられる。また、原料化合物は、好ましくは、トリフルオロメチル化合物およびジフルオロメチル化合物からなる群から選択される少なくとも一種であり、より好ましくは、トリフルオロプロピン、１－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロペン（シス体およびトランス体の少なくとも一つ）等の不飽和炭化水素基に結合した誘導体、トリフルオロメチルアレーン、ジフルオロメチルアレーン、トリフルオロメチル酢酸誘導体、ジフルオロメチル酢酸誘導体、２，２，２－トリフルオロアセトフェノン誘導体、２，２－ジフルオロメチル誘導体、アリル位にトリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基を有する化合物である。
　第一液中の原料化合物の濃度は、好ましくは０．０１Ｍ以上であり、より好ましくは０．０５Ｍ以上、さらに好ましくは０．０８Ｍ以上である。これにより、第一反応生成物をより効率良く得ることができる。
　また、第一液中の原料化合物の濃度は、好ましくは０．５Ｍ以下であり、より好ましくは０．３Ｍ以下、さらに好ましくは０．２Ｍ以下である。これにより、第一反応生成物をより安定的に得ることができる。
　第一溶媒として、たとえば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ニトロメタン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、グライム（エチレングリコールジメチルエーテル）、ジグライム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、１，２－ジエトキシエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
　第一溶媒は、単溶媒であってもよいし、ＴＨＦ／１，２－ジエトキシエタン等の混合溶媒であってもよい。
　第一導入チューブ１０１における第一液の流速は、好ましくは１ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、より好ましくは３ｍＬ／ｍｉｎ以上、さらに好ましくは５ｍＬ／ｍｉｎ以上である。これにより、第一液をより効率良く第一チューブリアクター１０９に送ることができる。
　また、上記第一液の流速は、好ましくは１５ｍＬ／ｍｉｎ以下であり、より好ましくは１２ｍＬ／ｍｉｎ以下、さらに好ましくは１０ｍＬ／ｍｉｎ以下である。これにより、第一反応生成物をより安定的に得ることができる。
　第二導入チューブ１０３に導入される第二液は、第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルカリ金属カチオンとを含み、たとえば、第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルカリ金属カチオンとからなる化合物（以下、「還元的メタル化剤」とも呼ぶ。）および第二溶媒を含む。
　また、第二液は、たとえば、第二溶媒中、アルカリ金属の単体と第二芳香族化合物とを混在させることで得た混合液とすることができる。
　以下、第二液が還元的メタル化剤を含む場合を例に挙げつつ説明する。
　第二芳香族化合物のラジカルアニオンにおける第二芳香族化合物は、好ましくはナフタレン、ビフェニルおよびこれらの誘導体（４，４'－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルビフェニル等）からなる群から選択される少なくとも一つの化合物であり、より好ましくはナフタレンである。すなわち、還元的メタル化剤は好ましくはナフタレンラジカルアニオンを有する。
　また、アルキル金属カチオンは、たとえば、Ｌｉ、ＮａまたはＫのカチオンであり、好ましくはＫカチオンである。
　第二液中の第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルキル金属カチオンとの組み合わせは、好ましくは、Ｌｉ、ＮａまたはＫのカチオンとナフタレンラジカルアニオンの組み合わせであり、より好ましくはＫカチオンとナフタレンラジカルアニオンとの組み合わせである。また、還元的メタル化剤は、好ましくは、リチウムナフタレニド、カリウムナフタレニドまたはナトリウムナフタレニドである。
　第二液中の還元的メタル化剤の濃度は、好ましくは０．０５Ｍ以上であり、より好ましくは０．１Ｍ以上、さらに好ましくは０．１５Ｍ以上である。これにより、第一反応生成物をより効率良く得ることができる。
　また、第二液中の還元的メタル化剤の濃度は、好ましくは１Ｍ以下であり、より好ましくは０．５Ｍ以下、さらに好ましくは０．３Ｍ以下である。これにより、第一反応生成物をより安定的に得ることができる。
　第二溶媒として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ニトロメタン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）、グライム（エチレングリコールジメチルエーテル）、ジグライム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
　第二溶媒は、単溶媒であってもよいし混合溶媒であってもよく、好ましくは単溶媒であり、より好ましくはＴＨＦである。これにより、第一反応生成物をより安定的に得ることができる。
　第一および第二溶媒ならびに後述の第三溶媒は同じであってもよいし、それぞれ異なっていてもよく、好ましくはこれらの少なくとも一部が共通の溶媒を含み、より好ましくはこれらのすべてが共通の溶媒を含む。これにより、各液の混和性を向上することができる。
　第二導入チューブ１０３における第二液の流速は、好ましくは１ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、より好ましくは３ｍＬ／ｍｉｎ以上、さらに好ましくは５ｍＬ／ｍｉｎ以上である。これにより、第二液をより効率良く第一チューブリアクター１０９に送ることができる。
　また、上記第二液の流速は、好ましくは１５ｍＬ／ｍｉｎ以下であり、より好ましくは１２ｍＬ／ｍｉｎ以下、さらに好ましくは１０ｍＬ／ｍｉｎ以下である。これにより、第一反応生成物をより安定的に得ることができる。
　第一液および第二液の流速は同じであってもよいし異なってもよい。
　工程１では第一液および第二液が第一マイクロミキサー１０７にて接触し、第一混合液が生じる。第一マイクロミキサー１０７は第一混合液が得られる構成を有していればよく、混合機構を備える混合部を有してもよいし、混合機構を有さない流路であってもよい。第一マイクロミキサー１０７が混合機構を備えることにより、第一反応生成物をより安定的に得ることができる。
　第一マイクロミキサー１０７として、たとえば市販のＴ字型マイクロミキサーを用いることができる。
　第一マイクロミキサー１０７の流路は管の内部であってよい。このとき、第一マイクロミキサー１０７の内径は、好ましくは５０μｍ以上であり、より好ましくは１００μｍ以上、さらに好ましくは１５０μｍ以上、さらにより好ましくは２００μｍ以上であり、また、好ましくは５００μｍ以下であり、より好ましくは４００μｍ以下、さらに好ましくは３００μｍ以下である。これにより、第一導入チューブ１０１および第二導入チューブ１０３からの内容物をより効率よく混合することができる。
（工程２）
　工程２においては、第一混合液および求電子剤が、それぞれ、第一チューブリアクター１０９および第三導入チューブ１０５に導入される。
　第一混合液は第一チューブリアクター１０９内を流動し、第一反応生成物が少なくとも第一チューブリアクター１０９に存在する。なお、第一反応生成物は第一チューブリアクター１０９中で生成する他、第一マイクロミキサー１０７中で生成してもよい。
　第一反応生成物は、具体的には、原料化合物におけるｎ個のフッ素原子を含むフルオロカーボン基中の一部の炭素－フッ素結合が切断された金属カルベノイド種（含フッ素金属カルベノイド種）を含む。金属カルベノイド種を鍵中間体とすることにより、求電子剤とのより効率良い反応が可能となる。
　第一チューブリアクター１０９の滞留時間ｔは、好ましくは０．００１秒以上であり、より好ましくは０．００５秒以上、さらに好ましくは０．０１秒以上、さらにより好ましくは０．０２秒以上である。これにより、工程３における置換基導入体の収率を向上することができる。
　同様の点から、第一チューブリアクター１０９の滞留時間ｔは、好ましくは１０秒以下であり、より好ましくは５秒以下、さらに好ましくは１秒以下、さらにより好ましくは０．５秒以下、よりいっそう好ましくは０．２秒以下、さらにまた好ましくは０．１秒以下である。
　ここで、第一チューブリアクター１０９の滞留時間ｔは、たとえば第一チューブリアクター１０９の内径および長さを調整することにより制御することができる。
　第一チューブリアクター１０９の内径は、好ましくは１５０μｍ以上であり、より好ましくは２５０μｍ以上である。これにより、鍵中間体をより効率良く得ることができる。
　同様の点から、第一チューブリアクター１０９の内径は、好ましくは１１００μｍ以下であり、より好ましくは１０００μｍ以下である。
　第一チューブリアクター１０９の長さは、好ましくは１ｃｍ以上であり、より好ましく３．５ｃｍ以上である。これにより、鍵中間体をより効率良く得ることができる。
　同様の点から、第一チューブリアクター１０９の長さは、好ましくは２５０ｃｍ以下であり、より好ましくは１５０ｃｍ以下、さらに好ましくは８０ｃｍ以下である。
　第一チューブリアクター１０９の温度は、好ましくは－１００℃以上であり、より好ましくは－９０℃以上、さらに好ましくは－８０℃以上である。これにより、鍵中間体をより効率良く得ることができる。
　また、第一チューブリアクター１０９の温度は、好ましくは０℃以下であり、より好ましくは－１０℃以下、さらに好ましくは－３０℃以下、さらにより好ましくは－５０℃以下である。これにより、鍵中間体をより安定的に得ることができる。
　第一チューブリアクター１０９および後述の第二チューブリアクター１１３は、好ましくは冷却機構を備える。これにより、オーバーリアクションの抑制等、反応の進行の制御性を向上することができる。
　また、温度制御性の向上の点で、第一チューブリアクター１０９および後述の第二チューブリアクター１１３は、好ましくは加熱機構を備える。
　一方、フローマイクロリアクター１００に含まれる流路全体の温度変化を抑制する点では、フローマイクロリアクター１００が、その全体の温度を調整する恒温機構を備えてもよい。また、フローマイクロリアクター１００の全体を恒温装置内に配置することにより、その全体の温度を調整してもよい。
　第三導入チューブ１０５に導入される求電子剤は、たとえば公知の求電子基を有する化合物とすることができる。
　求電子基が有機基であるとき、有機基の炭素数は、たとえば１以上であり、また、たとえば３０以下であり、好ましくは２０以下、より好ましくは１０以下、さらに好ましくは５以下、さらにより好ましくは３以下である。これにより、求電子剤と鍵中間体との反応性をより好ましいものとすることができる。
　求電子剤は、一般的に求電子性を示すものであればよい。求電子剤は、好ましくは、水；酸（重水化酸を含む。）；酸クロリド（たとえば塩化ベンゾイル、２，２－ジメチル－５－（２，５－ジメチルフェノキシ）ペンタン酸クロリド等の有機酸クロリド）；酸無水物；メタノール等のアルコール；重メタノール等の重水化アルコール；アルデヒド（たとえばベンズアルデヒド、α－ヘキシルシンナムアルデヒド）；ケトン（たとえばメントン、ハロペリドールおよびそのヒドロキシ保護体等の置換基を有してもよい飽和脂肪族ケトン、テプレノン等の不飽和脂肪族ケトン、ベンゾフェノン等の芳香族ケトン）；アミド（たとえばジメチルホルムアミド）；イソシアネート（たとえばフェニルイソシアネート等の芳香族イソシアネート）；イミン（たとえばＮ－トシルベンゼンメタンイミン等）；アジド化合物；三員性複素環化合物（オキシラン、アジリジン、チイラン等）；有機ハロゲン化合物（たとえばクロロギ酸エチル等のエステル；ヨードメタン、ヨードプロパン、ヘキサクロロエタン等のハロゲン化アルキル；アリルヨージド等のハロゲン化アルケニル；１－Ｂｏｃ－４－ヨードピペリジン）；ハロゲン分子（たとえばＢｒ2、Ｉ2）；スズ化合物（たとえばｎ－ＣＨ3（ＣＨ2）3ＳｎＣｌ）；シリル化合物（たとえば（ＣＨ3）3ＳｉＣｌ）；硫黄化合物（たとえば二硫化ジフェニル）；リン化合物（たとえばクロロリン酸ジエチル）および金属（スズ、亜鉛、パラジウム、ニッケル、銅、マグネシウム、鉄、コバルト等）からなる選択される少なくとも一つの化合物であり、より好ましくはアルコール、重水化アルコール、アルデヒド、ケトン、イソシアネート、有機ハロゲン化合物、ハロゲン分子、スズ化合物、シリル化合物、硫黄化合物、リン化合物、イミンおよび酸クロリドからなる選択される少なくとも一つの化合物であり、さらに好ましくはアルコールである。これにより、鍵中間体との反応性をより好ましいものとすることができる。求電子剤は同位体原子を含んでもよい。すなわち、求電子剤が同位体標識されていてもよい。また、求電子剤中のハロゲンは好ましくはフッ素以外のハロゲンである。
　求電子剤の具体例として、後述の実施例の項に記載の化合物が挙げられる。
　求電子剤は脱水されていることが好ましい。
　また、求電子剤は、第一反応生成物を含む第四液（第三液中で前もって求電子剤と混合してもよい。）の活性化剤（たとえばルイス酸やブレンステッド酸）と混合し、活性化した後に反応してもよい。
　求電子剤を第三溶媒で希釈し、第三液として第三導入チューブ１０５に導入することが好ましい。これにより、求電子剤の供給速度の制御性を向上することができる。
　第三液中の求電子剤の濃度は、好ましくは０．１Ｍ以上であり、より好ましくは０．２Ｍ以上、さらに好ましくは０．３Ｍ以上である。これにより、第二反応生成物をより効率良く得ることができる。
　また、第三液中の求電子剤の濃度は、好ましくは１．２Ｍ以下であり、より好ましくは１Ｍ以下、さらに好ましくは０．８Ｍ以下、さらにより好ましくは０．５Ｍ以下である。これにより、第二反応生成物をより安定的に得ることができる。
　第三溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２－ジエトキシエタン等のエーテル；および他の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。他の非プロトン性極性溶媒として、第一または第二溶媒として前述のものが挙げられる。
　第三溶媒は、ＴＨＦ等の単溶媒であってもよいし、ＴＨＦ／１，２－ジエトキシエタン等の混合溶媒であってもよい。
　第三導入チューブ１０５における第三液の流速は、好ましくは１ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、より好ましくは２ｍＬ／ｍｉｎ以上、さらに好ましくは３ｍＬ／ｍｉｎ以上である。これにより、第三液をより効率良く第二チューブリアクター１１３に送ることができる。
　また、上記第三液の流速は、好ましくは１２ｍＬ／ｍｉｎ以下であり、より好ましくは１０ｍＬ／ｍｉｎ以下、さらに好ましくは８ｍＬ／ｍｉｎ以下である。これにより、第二反応生成物をより安定的に得ることができる。
　第三液の流速と第一液および第二液の流速とは同じであってもよいし異なってもよい。
　工程２では、第一反応生成物および求電子剤が第二マイクロミキサー１１１にて接触し、第二混合液が生じる。第二マイクロミキサー１１１は第二混合液が得られる構成を有していればよく、混合機構を備える混合部を有してもよいし、混合機構を有さない流路であってもよい。第二マイクロミキサー１１１が混合機構を備えることにより、第二反応生成物をより安定的に得ることができる。
　第二マイクロミキサー１１１として、たとえば市販のＴ字型マイクロミキサーを用いることができる。
　第二マイクロミキサー１１１の流路は管の内部であってよい。このとき、第二マイクロミキサー１１１の内径は、好ましくは５０μｍ以上であり、より好ましくは１００μｍ以上、さらに好ましくは１５０μｍ以上、さらにより好ましくは２００μｍ以上であり、また、好ましくは５００μｍ以下であり、より好ましくは４００μｍ以下、さらに好ましくは３００μｍ以下である。これにより、第一チューブリアクター１０９および第三導入チューブ１０５からの内容物をより効率よく混合することができる。
　第一マイクロミキサー１０７および第二マイクロミキサー１１１の構成は同じであってもよいし異なってもよい。
（工程３）
　工程３においては、第二混合液が第二チューブリアクター１１３に導入される。
　第二混合液は第二チューブリアクター１１３内を流動し、第二反応生成物が少なくとも第二チューブリアクター１１３に存在する。なお、第二反応生成物は第二チューブリアクター１１３中で生成する他、第二マイクロミキサー１１１中で生成してもよい。
　第二反応生成物は、所期の化合物である置換基導入体を含む。
　第二チューブリアクター１１３の内径は、好ましくは１５０μｍ以上であり、より好ましくは３００μｍ以上である。これにより、置換基導入体をより効率良く得ることができる。
　同様の点から、第二チューブリアクター１１３の内径は、好ましくは１１００μｍ以下であり、より好ましくは１０００μｍ以下である。
　第二チューブリアクター１１３の内径は第一チューブリアクター１０９の内径と同じであってもよいし異なってもよい。
　第二チューブリアクター１１３の長さは、好ましくは１０ｃｍ以であり、より好ましく５０ｃｍ以上、さらに好ましくは１００ｃｍ以上である。これにより、置換基導入体をより効率良く得ることができる。
　同様の点から、第二チューブリアクター１１３の長さは、好ましくは５００ｃｍ以下であり、より好ましくは４００ｃｍ以下、さらに好ましくは３００ｃｍ以下、さらにより好ましくは２５０ｃｍ以下である。
　第二チューブリアクター１１３の長さは第一チューブリアクター１０９と同じであってもよいし異なってもよい。
　第二チューブリアクター１１３の温度は、好ましくは－１００℃以上であり、より好ましくは－９０℃以上、さらに好ましくは－８０℃以上である。これにより、置換基導入体をより効率良く得ることができる。
　また、第二チューブリアクター１１３の温度は、好ましくは０℃以下であり、より好ましくは－１０℃以下、さらに好ましくは－３０℃以下、さらにより好ましくは－５０℃以下である。これにより、オーバーリアクションを抑制し、置換基導入体の収率を向上することができる。
　第二チューブリアクター１１３の温度は、第一チューブリアクター１０９の温度と同じであってもよいし異なっていてもよい。
　以上の手順により、フローマイクロリアクター１００を用いて置換基導入体を得ることができる。
　原料化合物におけるフルオロカーボン基を構成するフッ素原子数が２以上の整数ｎであるとき、置換基導入体中のフルオロカーボン基を構成するフッ素原子数は１以上（ｎ－１）以下であり、好ましくは（ｎ－１）である。また、置換基導入体に導入される置換基の数は１以上（ｎ－１）以下であり、好ましくは１である。置換基導入体として、たとえば、原料化合物中のトリフルオロメチル基がジフルオロメチル化された化合物、および、原料化合物中のジフルオロメチル基がモノフルオロメチル化された化合物が挙げられる。
　本実施形態においては、原料化合物をフローマイクロリアクター１００に供し、フローマイクロリアクター１００中での還元的メタル化によって含フッ素金属カルベノイド種を鍵中間体とすることにより、原料化合物の炭素－フッ素結合官能基化を効率良く行うことができる。このため、置換体導入体、すなわち、所望の原子団を含むフルオロカーボン基を有する化合物を効率良く製造することができる。上記所望の原子団すなわち置換基は、具体的には求電子剤由来の基であり、たとえば求電子剤の種類を選択することにより調整できる。置換基はたとえば（重）水素、ハロゲンであってもよい。
　フローマイクロリアクター１００を用いることにより、たとえば１ｍｍ未満の断面寸法を有する構造の中で化学反応を行うことができる。かかる微細空間で反応を行うことにより、体積に対する比表面積が大きく熱交換効率に優れる。このため、たとえば精密な温度制御を行うことも可能となる。また、フローマイクロリアクター１００を用いることにより、拡散距離が短いため高速反応を可能とするだけでなく、流路内を流れる時間をバッチ型反応でいう反応時間として扱うことができるため、バッチ型反応器では不可能な反応を制御可能である。
　本実施形態により、フローマイクロリアクター１００の中でトリフルオロメチル化合物等の原料化合物に対し、還元的メタル化剤を作用させることで、炭素－フッ素結合を切断し、鍵中間体である含フッ素金属カルベノイド種を求電子剤と非共存下で瞬時に発生させ、精密な滞留時間制御によって求電子剤と反応させることが可能となる。その結果、従来法では導入が限定されていた官能基を導入することもできる。さらにバッチ型反応器では生成物が反応器の中に常に存在しているのに対し、フローマイクロリアクター１００では活性種の発生と反応を瞬時に行い、外部に排出されることでオーバーリアクションも抑制可能となる。この活性種は非常に不安定であるため、バッチ型反応器を使用した場合、ジフルオロメチル化合物等の置換基導入体の収率は低収率に留まる（後述の比較例１～４）のに対し、本実施形態においては、フローマイクロリアクター１００を使用することで、ジフルオロメチル基等、原料化合物から一部のフッ素原子が除去された基を選択的に得ることが出来る。たとえば、原料化合物から１つのフッ素原子が置換された置換基導入体を選択的に得ることも可能となる。
　また、本実施形態においては、フローマイクロリアクター１００を使用し、還元的メタル化により活性種を求電子剤と非共存下で発生させ、精密な滞留時間制御を行うことで、炭素－フッ素結合に代わり様々な官能基を導入することができ、置換基の選択の自由度に優れている。
　たとえば、トリフルオロメチル基やジフルオロメチル基のＣ－Ｆ結合を切断し、水素を含む様々な官能基を直接導入できることから、医薬品や農薬のLate-stage functionalizationを行うことができる。さらにこれら生理活性物質の合成ステップの短縮も可能であることから、含フッ素医薬品等の生理活性物質、またはその中間体に迅速にアクセスすることが可能となる。
　次に、本実施形態の変形例を説明する。
　本実施形態における製造方法に用いられるマイクロリアクターは、図１に示したフローマイクロリアクター１００以外の構成を有するものであってもよい。フローマイクロリアクターは、具体的には、ｍｍ未満の断面寸法を有する構造の中で化学反応を行うことができる装置とすることができる。
　たとえば、以上においては、第一、第二および第三流路が各マイクロミキサーへの導入部として機能し、これらの流路に、それぞれ、第一液、第二液および求電子剤が直接導入される場合を例に説明したが、各流路の上流側にそれぞれの流路に連通する導入部が設けられており、第一液、第二液および求電子剤が各導入部を経由して各流路に導入されてもよい。
　また、フローマイクロリアクター１００は、第一導入チューブ１０１、第二導入チューブ１０３および第三導入チューブ１０５における流速を制御するポンプ（たとえばシリンジポンプ）を有してもよい。
　第一導入チューブ１０１、第二導入チューブ１０３、第三導入チューブ１０５、第一チューブリアクター１０９および第二マイクロミキサー１１１の一つまたは二つ以上が巻回体であってもよい。これにより、フローマイクロリアクター１００の省スペース化が可能となる。
　また、以上においては、フローマイクロリアクター１００が第一導入チューブ１０１、第二導入チューブ１０３および第三導入チューブ１０５を有する構成を例に説明したが、第一、および第二および第三流路はいずれもチューブ内の領域であるものに限られない。
　第一、第二および第三流路からなる群から選択される一または二以上の流路がチューブ内であることにより、各流路の内径および長さを簡便に制御することができるため、各工程における反応の制御性をさらに向上することができる。
　また、第二チューブリアクター１１３の下流側に、第二反応生成物を回収する回収部が設けられていてもよい。回収部には予め溶媒が入っていてもよい。溶媒として、たとえば、飽和塩化アンモニウム水溶液、アルコール（メタノール等）が挙げられる。
　第二チューブリアクター１１３または回収部にて回収された第二反応生成物から、公知の方法等を用いて置換基導入体を分離してもよい。置換基導入体は分離、精製されてもよい。または、置換基導入体を単離せずに他の反応の試剤として用いることも可能である。
　また、回収された第二反応生成物から、ナフタレン等の、還元的メタル化剤由来の第二芳香族化合物を公知の方法等を用いて分離してもよい。さらに、分離した第二芳香族化合物を再利用して、再度還元的メタル化剤を製造し、本実施形態の反応に供してもよい。
　また、フローマイクロリアクター１００の所定の位置に、第一および第二反応生成物、他の中間体等の生成を確認する分析部が設けられてもよい。分析部は、in-line FTIR、in-line IR、in-line NMR等の分析機器を有してよく、たとえば第一チューブリアクター１０９、第二チューブリアクター１１３に導入することができる。フローマイクロリアクター１００が分析手段を有する構成とすることにより、反応の進行状況をより確実に追跡することができるため、たとえば、反応変換率が所定の値に達したのを確認した時点で反応の終点として反応終了することも可能となる。
　以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することができる。
　本発明は、以下の態様を含む。
１．　複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに、
　少なくとも２つのフッ素を有するフルオロカーボン基を有する化合物と、
　ラジカルを有する芳香族化合物アニオンと、アルカリ金属カチオンとからなる化合物を含むメタル化剤と
を導入して第一反応生成物を得る工程と、
求電子基を有する求電子剤を前記マイクロリアクターに導入して、前記第一反応生成物と前記求電子剤との第二反応生成物を得る工程とを含む、
フルオロカーボンユニットを有する化合物の製造方法であり、
前記第二反応生成物が、前記少なくとも２つのフッ素を有するフルオロカーボン基の一部が前記求電子剤由来の原子団に置換された化合物である、フルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
２．　前記第一反応生成物が、前記少なくとも２つのフッ素を有するフルオロカーボン基の一部フッ素の部位が金属カルベノイド化されている、１．に記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
３．　前記少なくとも２つのフッ素を有するフルオロカーボン基が、トリフルオロメチル基である、請求項１又は２に記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
４．　前記少なくとも２つのフッ素を有するフルオロカーボン基を有する化合物が、芳香族化合物である、１．乃至３．いずれか一つに記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
５．　前記求電子剤が、アルコール、重水化アルコール、アルデヒド、ケトン、イソシアネート、有機ハロゲン化合物、ハロゲン分子、スズ化合物、シリル化合物、硫黄化合物、リン化合物、イミンおよび酸クロリドからなる選択される少なくとも一つの化合物である１．乃至４．いずれか一つに記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
６．　第一液導部と、
第二液導入部と、
第三液導入部と、
前記第一導入部と、前記第二導入部とに連結された第一マイクロミキサーと、
前記第一マイクロミキサーから前記第一液と前記第二液との混合液を受け入れる、第一反応生成物を含む第四液を形成する前記第一チューブリアクターと、
前記第一チューブリアクターと、前記第三導入部とに連結された第二マイクロミキサーと、
前記第二マイクロミキサーから前記第三液と前記第四液との混合液を受け入れる、第二反応生成物を含む前記第二チューブリアクターと、を備えるマイクロリアクターと、
前記第一液と、前記第二液と、前記第三液とを備える、反応系であって、
前記第一液が、少なくとも２つのフッ素を有するフルオロカーボン基を有する化合物を有し、
前記第二液が、ラジカルを有する芳香族化合物アニオンと、アルカリ金属カチオンとからなる化合物を含むメタル化剤を有し、
前記第三液が、求電子剤を有する、反応系。
７．　前記第一チューブリアクターの内径が、１５０μｍ～１１００μｍである、６．に記載の反応系。
８．　前記第一チューブリアクターの長さが、１ｃｍ～２５０ｃｍである、６．又は７．に記載の反応系。
９．　前記第一チューブリアクターと、前記第二チューブリアクターとが加熱機構を備える、６．乃至８．いずれか一つに記載の反応系。
１０．　第一液導部と、第二液導入部と、第三液導入部とからなる群から選ばれる少なくとも一つが、チューブである、６．乃至９．いずれか一つに記載の反応系。
　本発明の実施態様を、実施例および比較例に基づき詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。ここで、実施例、比較例において、収率（％）とは、核磁気共鳴スペクトル19Ｆ－ＮＭＲの分析により、内部標準法（内部標準物質としてヘキサフルオロベンゼンを使用）で定量することで得た値である。
　以下の例では、図１に示したフローマイクロリアクター１００を用いて置換体導入体を製造した。
　また、以下の例における略語は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｉｖ：ピバロイル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｔｓ：トシル
Ｅｔ：エチル
Ｂｚ：ベンゾイル
　（実施例１）
　第一マイクロミキサー１０７および第二マイクロミキサー１１１としては、管継手型であるＴ字型マイクロミキサー（三幸精機工業社製、内径２５０μｍ）を使用した。第一マイクロミキサー１０７内の流路は、第一導入路である第一導入チューブ１０１の一部、第二導入路である第二導入チューブ１０３の一部、および第一反応流路である第一チューブリアクター１０９の一部からなり、それらの内径は同一である。第二マイクロミキサー１１１内の流路を、第一反応流路である第一チューブリアクター１０９の一部、第三導入路である第三導入チューブ１０５の一部、および、第二反応流路である第二チューブリアクター１１３の一部が構成し、それらの内径は同一である。第一導入チューブ１０１、第二導入チューブ１０３および第三導入チューブ１０５としては、ジーエルサイエンス社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ、内径１０００μｍ）を長さ１００ｃｍとして使用した。第一チューブリアクター１０９および第二チューブリアクター１１３としては、ジーエルサイエンス社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ）を使用した。第二チューブリアクター１１３の内径は１０００μｍとし、長さは２００ｃｍとした。各導入チューブへの送液用のポンプとしては、ハーバード社製シリンジポンプＭｏｄｅｌ　１１　Ｐｌｕｓを使用した。
　基質（原料化合物）であるベンゾトリフルオリドを溶媒（ＴＨＦ、またはＴＨＦ／１，２－ジメトキシエタン）で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製した。金属カリウム（メルク社製）とナフタレン（富士フイルム和光純薬社製）からカリウムナフタレニドを濃度が０．２２ＭになるようにＴＨＦで希釈し、第二導入液を調製した。求電子剤である超脱水メタノール（富士フイルム和光純薬社製）を溶媒（ＴＨＦ、またはＴＨＦ／１，２－ジメトキシエタン）で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製した。第一導入チューブ１０１を通じて第一導入液を導入し、第二導入チューブ１０３を通じて第二導入液を導入し、第一マイクロミキサー１０７で第一導入液と第二導入液を混合して第一チューブリアクター１０９内で連続的な反応を行わせた。さらに、第三導入チューブ１０５を通じて第三導入液を導入し、第二マイクロミキサー１１１で第一チューブリアクター１０９から供給される混合液と混合し、第二チューブリアクター１１３内で反応させてジフルオロメチルベンゼンを得た。各導入液の導入は、各々ガスタイトシリンジに吸い上げた後、ハーバード社製シリンジポンプを用いて行った。第二チューブリアクター１１３から得られる反応液は、反応が安定化するまでの１５～３０秒間は廃棄し、その後に飽和塩化アンモニウム水溶液、またはメタノールの入ったサンプリング管に２０秒間採取した。得られたサンプルに内部標準物質としてウンデカンを加え、有機相をガスクロマトグラフィー（ＧＣ－２０１４、島津製作所社製）による分析に供し、内部標準法により収率を算出した。
　第一導入液の流量は７．５ｍＬ／ｍｉｎ、第二導入液の流量は７．５ｍＬ／ｍｉｎ、第三導入液の流量は５．０ｍＬ／ｍｉｎとした。第一反応流路の温度Ｔと第一反応流路の混合液の滞留時間ｔは表１に示すとおりに調節した。第一反応流路の温度Ｔ（第二反応流路の温度も同じ）は、フローマイクロリアクター１００の全体を恒温槽に浸漬することで調節した。滞留時間ｔは、第一チューブリアクター１０９の内径および長さを表１のように変更することによって調節した。それぞれの結果を表１に記載する。
　また、試験３、－７８℃の結果を表２にも示す。
　（実施例２）
　下記式に示される基質（原料化合物）を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験１）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例３）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験２）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例４）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験３）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例５）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験３）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例６）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験３）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例７）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験３）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例８）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験３）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例９）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験１）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例１０）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験４）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例１１）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験６）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例１２）
　下記式に示される基質をＴＨＦ／ジクリム溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、脱水メタノールをＴＨＦ／ジクリム溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験６）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例１３）
　下記式に示される基質をＴＨＦ／ジクリム溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、脱水メタノールをＴＨＦ／ジクリム溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験４）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例１４）
　下記式に示される基質をＴＨＦ／ジクリム溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、脱水メタノールをＴＨＦ／ジクリム溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験１）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例１５）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験１）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例１６）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験３）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例１７）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験１）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例１８）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験１）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例１９）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験４）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例２０）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験３）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例２１）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験６）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例２２）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験３）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例２３）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験３）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例２４）
　下記式に示される基質を溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、および、表２に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例１（試験１）と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表２に示す。
　（実施例２５）
　ベンゾトリフルオリドをＴＨＦ／１，２－ジメトキシエタン（１０：１）で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製した。金属カリウム（メルク社製）とナフタレン（富士フイルム和光純薬社製）からカリウムナフタレニドを濃度が０．２２ＭになるようにＴＨＦで希釈し、第二導入液を調製した。重メタノール－ｄ１をＴＨＦ／１，２－ジメトキシエタン（１０：１）で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製した。第一導入チューブ１０１を通じて第一導入液を導入し、第二導入チューブ１０３を通じて第二導入液を導入し、第一マイクロミキサー１０７で第一導入液と第二導入液を混合して第一チューブリアクター１０９内で連続的な反応を行わせた。さらに、第三導入チューブ１０５を通じて第三導入液を導入し、第二マイクロミキサー１１１で第一チューブリアクター１０９から供給される混合液と混合し、第二チューブリアクター１１３内で反応させて対応するジフルオロメチル化合物を得た。各導入液の導入は、各々ガスタイトシリンジに吸い上げた後、ハーバード社製シリンジポンプを用いて行った。第二チューブリアクター１１３から得られる反応液は、反応が安定化するまでの１５～３０秒間は廃棄し、その後に飽和塩化アンモニウム水溶液、またはメタノールの入ったサンプリング管に２０秒間採取した。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。
　第一導入液の流量は７．５ｍＬ／ｍｉｎ、第二導入液の流量は７．５ｍＬ／ｍｉｎ、第三導入液の流量は５．０ｍＬ／ｍｉｎとした。第一反応流路の温度を－７８℃とし、第一反応流路の混合液の滞留時間は０．１１秒に調節した。第一反応流路の温度－７８℃（第二反応流路の温度も同じ）は、フローマイクロリアクター１００の全体を恒温槽に浸漬することで調節した。滞留時間０．１１秒は、第一チューブリアクター１０９の内径１０００μｍおよび長さを３．５ｃｍにすることによって調節した。それぞれの結果を表３に記載する。
　（実施例２６）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例２７）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例２８）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例２９）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例３０）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例３１）
　求電子剤をＰｈＮＣＯとし、これを溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例３２）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例３３）
　求電子剤をＭｅＩとし、これを溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例３４）
　求電子剤をｎ－ＣＨ3（ＣＨ2）7Ｉとし、これを溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例３５）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例３６）
　求電子剤をＩ2とし、これを溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例３７）
　求電子剤をＢｒ2とし、これを溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例３８）
　求電子剤をＣ2Ｃｌ6とし、これを溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例３９）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例４０）
　求電子剤を（ＣＨ3）3ＳｉＣｌとし、これを溶媒で希釈して濃度が０．６Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例４１）
　求電子剤をｎ－ＣＨ3（ＣＨ2）3ＳｎＣｌとし、これを溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例４２）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例４３）
　４－フルオロベンゾトリフルオリドを溶媒で希釈して濃度が０．１Ｍである第一導入液を調製したこと、下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例４４）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例４５）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例４６）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例４７）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　（実施例４８）
　下記式に示される求電子剤を溶媒で希釈して濃度が０．４５Ｍである第三導入液を調製したこと、および、表３に記載の滞留時間としたこと以外は、実施例２５と同様の操作を－７８℃で行った。得られたサンプルに内部標準物質を加え、有機相をＮＭＲによる分析に供し、内部標準法により収率を算出、または単離して収率を算出した。詳細の結果を表３に示す。
　バッチ型反応器における比較例を以下に記載する。
　（比較例１）
（求電子剤共存条件、溶媒ＴＨＦ／１，２－ジメトキシエタン）
　試験管にポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、セプタムラバーで蓋をし、真空引きを行いながらドライアップを行った。その後、試験管内部をアルゴンで置換した。この真空引き、アルゴン置換の操作は計三回行った。そこへベンゾトリフルオリドを０．２ｍｍｏｌ、溶媒ＴＨＦ／１，２－ジメトキシエタン（１０：１）１ｍＬを加え、そこへメタノールを４．３当量加えた後、－７８℃に冷却し、激しく攪拌した。そこへ０．２２Ｍの濃度の金属カリウム（メルク社製）とナフタレン（富士フイルム和光純薬社製）から調整したカリウムナフタレニド／ＴＨＦ溶液をゆっくり滴下し、滴下後１０分間、－７８℃で攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた反応粗体に内部標準物質を加え、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ－２０１４、島津製作所社製）による分析に供し、内部標準法により収率を算出するとジフルオロメチルベンゼンの収率は１８％だった。結果を表４に記載する。
　（比較例２）
（求電子剤共存条件、溶媒ＴＨＦ）
　試験管にポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、セプタムラバーで蓋をし、真空引きを行いながらドライアップを行った。その後、試験管内部をアルゴンで置換した。この真空引き、アルゴン置換の操作は計三回行った。そこへベンゾトリフルオリドを０．２ｍｍｏｌ、溶媒ＴＨＦ１ｍＬを加え、そこへメタノールを３．１当量加えた後、－７８℃に冷却し、激しく攪拌した。そこへ０．２２Ｍの濃度の金属カリウム（メルク社製）とナフタレン（富士フイルム和光純薬社製）から調整したカリウムナフタレニド／ＴＨＦ溶液をゆっくり滴下し、滴下後１０分間、－７８℃で攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた反応粗体に内部標準物質を加え、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ－２０１４、島津製作所社製）による分析に供し、内部標準法により収率を算出するとジフルオロメチルベンゼンの収率は３％だった。結果を表４に記載する。
　（比較例３）
（求電子剤非共存条件、溶媒ＴＨＦ／１，２－ジメトキシエタン）
　試験管にポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、セプタムラバーで蓋をし、真空引きを行いながらドライアップを行った。その後、試験管内部をアルゴンで置換した。この真空引き、アルゴン置換の操作は計三回行った。そこへベンゾトリフルオリドを０．２ｍｍｏｌ、溶媒ＴＨＦ／１，２－ジメトキシエタン（１０：１）１ｍＬを加え、－７８℃に冷却し、激しく攪拌した。そこへ０．２２Ｍの濃度の金属カリウム（メルク社製）とナフタレン（富士フイルム和光純薬社製）から調整したカリウムナフタレニド／ＴＨＦ溶液を滴下し、１０秒攪拌後、そこへメタノールを５．２当量加え、さらに１０分間、－７８℃で攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた反応粗体に内部標準物質を加え、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ－２０１４、島津製作所社製）による分析に供し、内部標準法により収率を算出するとジフルオロメチルベンゼンの収率は４％だった。結果を表４に記載する。
　（比較例４）
（求電子剤非共存条件、溶媒ＴＨＦ）
　試験管にポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、セプタムラバーで蓋をし、真空引きを行いながらドライアップを行った。その後、試験管内部をアルゴンで置換した。この真空引き、アルゴン置換の操作は計三回行った。そこへベンゾトリフルオリドを０．２ｍｍｏｌ、溶媒ＴＨＦ１ｍＬを加え、－７８℃に冷却し、激しく攪拌した。そこへ０．２２Ｍの濃度の金属カリウム（メルク社製）とナフタレン（富士フイルム和光純薬社製）から調整したカリウムナフタレニド／ＴＨＦ溶液を滴下し、１０秒攪拌後、そこへメタノールを４．３当量加え、さらに１０分間、－７８℃で攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた反応粗体に内部標準物質を加え、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ－２０１４、島津製作所社製）による分析に供し、内部標準法により収率を算出するとジフルオロメチルベンゼンの収率は１％だった。結果を表４に記載する。
　この出願は、２０２４年４月２６日に出願された日本出願特願２０２４－０７２５６０号を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。
１００　フローマイクロリアクター
１０１　第一導入チューブ
１０３　第二導入チューブ
１０５　第三導入チューブ
１０７　第一マイクロミキサー
１０９　第一チューブリアクター
１１１　第二マイクロミキサー
１１３　第二チューブリアクター

Claims (10)

  1. 　フロー式のマイクロリアクターを用いてフルオロカーボン基を有する化合物を製造する方法であって、
    　前記マイクロリアクターが、
    　　第一、第二および第三流路と、
    　　前記第一および第二流路に連通する第一混合部と、
    　　前記第一混合部の下流において前記第一混合部に連通する第一チューブリアクターと、
    　　前記第一チューブリアクターおよび前記第三流路に連通する第二混合部と、
    　　前記第二混合部の下流において前記第二混合部に連通する第二チューブリアクターと、
    　を有し、
    　ｎ個（ｎは２以上の整数である。）のフッ素原子を含むフルオロカーボン基を有する原料化合物を含む第一液を前記第一流路に導入するとともに、第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルカリ金属カチオンとを含む第二液を前記第二流路に導入し、前記第一混合部において第一混合液を得る工程と、
    　前記第一混合液を前記第一チューブリアクター中で流動させて第一反応生成物を得るとともに、求電子基を有する求電子剤を前記第三流路に導入し、前記第二混合部において第二混合液を得る工程と、
    　前記第二混合液を前記第二チューブリアクター中で流動させて、フルオロカーボン基を有する前記化合物を含む第二反応生成物を得る工程と、
    　を含み、
    　フルオロカーボン基を有する前記化合物が、前記原料化合物中の前記フルオロカーボン基における１個以上のフッ素原子が求電子剤由来の原子団に置換されるとともに（ｎ－１）個以下のフッ素原子を含む化合物である、フルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
  2. 　前記第一反応生成物が、前記原料化合物におけるｎ個のフッ素原子を含む前記フルオロカーボン基中の一部の炭素－フッ素結合が切断された金属カルベノイド種を含む、請求項１に記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
  3. 　前記原料化合物におけるｎ個のフッ素原子を含む前記フルオロカーボン基がトリフルオロメチル基である、請求項１または２に記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
  4. 　前記原料化合物が第一芳香族化合物である、請求項１または２に記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
  5. 　前記求電子剤が、アルコール、重水化アルコール、アルデヒド、ケトン、イソシアネート、有機ハロゲン化合物、ハロゲン分子、スズ化合物、シリル化合物、硫黄化合物、リン化合物、イミンおよび酸クロリドからなる選択される少なくとも一つの化合物である、請求項１または２に記載のフルオロカーボン基を有する化合物の製造方法。
  6. 　フルオロカーボン基を有する化合物の製造に用いられるフロー式のマイクロリアクターであって、
    　ｎ個（ｎは２以上の整数である。）のフッ素原子を含むフルオロカーボン基を有する原料化合物を含む第一液が導入される第一流路と、
    　第二芳香族化合物のラジカルアニオンとアルカリ金属カチオンとを含む第二液が導入される第二流路と、
    　前記第一および第二流路に連通する第一混合部と、
    　前記第一混合部の下流において前記第一混合部に連通し、前記第一混合部を通過した第一混合液を流動させて第一反応生成物を生成する第一チューブリアクターと、
    　求電子基を有する求電子剤が導入される第三流路と、
    　前記第一チューブリアクターおよび前記第三流路に連通する第二混合部と、
    　前記第二混合部の下流において前記第二混合部に連通し、前記第二混合部を通過した第二混合液を流動させて、フルオロカーボン基を有する前記化合物を含む第二反応生成物を生成する第二チューブリアクターと、
    　を有し、
    　フルオロカーボン基を有する前記化合物が、前記原料化合物中の前記フルオロカーボン基における１個以上のフッ素原子が求電子剤由来の原子団に置換されるとともに（ｎ－１）個以下のフッ素原子を含む化合物である、マイクロリアクター。
  7. 　前記第一チューブリアクターの内径が１５０μｍ以上１１００μｍ以下である、請求項６に記載のマイクロリアクター。
  8. 　前記第一チューブリアクターの長さが１ｃｍ以上２５０ｃｍ以下である、請求項６または７に記載のマイクロリアクター。
  9. 　前記第一および前記第二チューブリアクターが加熱機構を備える、請求項６または７に記載のマイクロリアクター。
  10. 　前記第一、前記第二および前記第三流路からなる群から選択される一または二以上の流路がチューブ内である、請求項６または７に記載のマイクロリアクター。
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