WO2025178233A1 - 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물 - Google Patents

액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물

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pharmaceutical composition
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Definitions

  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for combined administration with an anticancer agent, comprising an actin polymerization agent as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for combined administration with an anticancer agent, comprising an actin polymerization agent as an active ingredient.
  • PDPN podoplanin
  • the actin polymerization agent may be any one selected from the group consisting of jasplakinolide, phalloidin, cytochalasin, and Arp2/3 complex activators, but is not limited thereto.
  • Phalloidin is a peptide toxin isolated from the mushroom Amanita phalloides, and is known to selectively bind to F-actin and stabilize actin polymers by inhibiting the dissociation of actin monomers from filament ends.
  • the anticancer effect enhancing activity of jasplakinolide, the effect of combined administration of anticancer drugs, the effect of anticancer treatment, and in particular, the effect on lung cancer (more preferably lung adenocarcinoma) are disclosed as an example of an actin polymerization agent.
  • any one actin polymerization agent selected from the group consisting of Phalloidin, Cytochalasin, and Arp2/3 Complex Activators exhibits the same effect as jasplakinolide, which is a substance that polymerizes actin through the same mechanism as jasplakinolide.
  • jasplakinolide which is a substance that polymerizes actin through the same mechanism as jasplakinolide.
  • such substances are not limited to the substances described above, and it may be self-evident that the actin polymerization agent of the present invention, as described above, exhibits an effect equal to or greater than the effect of jasplakinolide disclosed in one embodiment of the present invention.
  • jasplakinolide may be greater than 0 and 100 nM, 5 nM and 100 nM, 10 nM and 100 nM, 15 nM and 100 nM, 20 nM and 100 nM, 25 nM and 100 nM, 30 nM and 100 nM, 35 nM and 100 nM, 40 nM and 100 nM, 45 nM and 100 nM, preferably 50 to 100 nM, but is not limited thereto.
  • the composition can induce differentiation from AT2 cells (alveolar type 2 cells) into AT1 cells (alveolar type 1 cells), but is not limited thereto.
  • jasplakinolide induces differentiation of AT2 cells into AT1 cells by promoting actin production, and therefore, in the lung cancer cell line treated with jasplakinolide of the present invention, AT2 cells may be decreased and AT1 cells may be increased compared to the lung cancer cell line not treated with jasplakinolide, but is not limited thereto.
  • Alveoli are generally composed of two types of cells that perform primary functions: AT1 cells, which are adult cells that mediate gas exchange, and AT2 cells, which secrete surfactant to protect the alveoli and are progenitor cells with stem cell potential that repair damaged epithelial cells. Therefore, of these two types of cells, AT1 cells are adult cells, while AT2 cells are a state of stem cells. The process of AT2 cells differentiating into AT1 cells is a mechanism that generally occurs naturally within lung tissue.
  • AT2 cells When lung tissue is damaged by chemicals, external harmful particles, viruses, etc., AT2 cells differentiate into AT1 cells to replace and supplement the cells that make up the damaged area. AT2 cells have stem cell potential and self-renew to perform their function as suppliers to AT1 cells, whereas AT1 cells lose stem cell potential and self-renewable potential as they differentiate to perform their function as components of tissue. When tissue damage occurs and AT1 cells are needed, p53 induces AT2 cells to differentiate into AT1 cells, thereby maintaining overall tissue homeostasis.
  • AT2 cells a component of lung cancer
  • AT1 cells rapidly proliferate and enter an intermediate differentiation stage before differentiating into AT1 cells.
  • This metastatic state ultimately generates AT1 cells due to p53.
  • AT2 cells and cells in this intermediate differentiation stage proliferate, ultimately leading to cancer tissue proliferation and recurrence, the proliferative capacity of cancer cells is a key variable affecting the effectiveness of anticancer drugs.
  • AT1 and AT2 cells differ in their internal structure, a representative example being F-actin.
  • actin forms a structure extending from the inside of the cytoplasm to the outside of the nucleus, but in AT2 cells, actin is not observed in the cytoplasm and does not contact the outside of the nucleus.
  • the nucleus of AT1 cells, where actin contacts the outside of the nucleus has an oval shape
  • the nucleus of AT2 cells, where actin does not contact the outside of the nucleus has a relatively close to circular shape.
  • the composition may increase sensitivity to anticancer agents, but is not limited thereto.
  • composition according to the present invention can increase sensitivity to anticancer drugs by enhancing their anticancer effects and reducing their side effects. This is because increasing sensitivity to anticancer drugs through appropriate combination therapy can minimize the dosage of anticancer drugs with side effects.
  • enhancing anticancer effects refers to all effects that can ultimately strengthen the function of anticancer drugs, including not only enhancing the anticancer effects of anticancer drugs such as suppressing tumor growth, suppressing tumor metastasis, and suppressing tumor recurrence, but also inhibiting the formation of resistance or tolerance in cancer cells to anticancer drugs, thereby ultimately enhancing the anticancer effect. Furthermore, it can be the broadest concept to include increasing the sensitivity of anticancer drugs, thereby manifesting or strengthening the function of the aforementioned anticancer drugs by pretreatment with a small dose of the anticancer drug or the same anticancer drug to an individual who has already developed resistance.
  • anticancer drugs used in cancer treatment are broadly categorized into alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, mitotic inhibitors, hormones, and other agents. Currently, approximately 60 different anticancer drugs are in use.
  • the anticancer agent may be, but is not limited to, a mitotic inhibitor or an EGFR inhibitor.
  • the mitotic inhibitor may be any one selected from the group consisting of cisplatin, doxorubicib, 5-FU (5-flurouracil), dactinomycin, and docetaxel, but is not limited thereto.
  • the cancer may be any one selected from the group consisting of adenocarcinoma, squamous cell lung cancer, large cell lung cancer, and small cell lung cancer, and preferably adenocarcinoma, but is not limited thereto.
  • the composition can reduce at least one of the number of cancer cells or the activity of cancer cells, but is not limited thereto.
  • the composition can reduce the expression of one or more markers selected from the group consisting of, but not limited to, the following in a lung cancer cell population:
  • the "TP53” gene encodes the tumor protein p53 (or p53). p53 not only regulates cell division by preventing cells from growing and dividing (proliferating) too quickly or in an uncontrolled manner, but is also known as a marker essential for the final differentiation stage into AT1 cells.
  • the “NKX2-1” gene translates the homeobox protein Nkx-2.1, a member of the homeobox protein family.
  • Homeobox proteins function as transcription factors, which can bind to DNA and control the activity (expression) of other genes.
  • the homeobox protein Nkx-2.1 is involved in the development and function of the brain, lungs, and thyroid gland, and in particular, it is known to regulate the expression of surfactant genes, which regulate the development of lung structures in the lungs and provide instructions for the production of surfactant proteins, as well as to form surfactant, which, together with certain fats, envelops lung tissue and facilitates breathing.
  • the composition may be formulated separately with the anticancer agent and administered sequentially, but is not limited thereto.
  • a composition containing an actin polymerization agent as an active ingredient is characterized in that it is administered before an anticancer agent, i.e., before administration of an anticancer agent, to induce differentiation of AT2 cells into AT1 cells, thereby increasing the sensitivity of the anticancer agent and enhancing the anticancer effect of the anticancer agent.
  • the composition may be administered before the anticancer agent, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for combined administration with an anticancer agent, comprising an actin polymerization agent as an active ingredient.
  • “combination administration” can be achieved by sequentially and individually administering the individual components of the treatment regimen. It is a method of obtaining a combined therapeutic effect by sequentially administering two or more drugs, or alternately administering them at regular or indefinite intervals, and combination therapy is not limited thereto, but can be defined as a combination therapy that provides a synergistic effect while being therapeutically superior to the efficacy obtained by administering one or the remaining components of the combination therapy at a regular dose, as measured by, for example, the degree of response, the rate of response, the period until disease progression, or the duration of survival.
  • the composition of the present invention When the composition of the present invention is administered first, and after a period of differentiation of AT2 cells, the main cell population of lung cancer cell populations, into AT1 cells, an anticancer agent is administered, the sensitivity of the anticancer agent can be significantly increased. Since the anticancer effect can be maximized when administered in combination with an anticancer agent through this mechanism, in one embodiment of the present invention, the composition may be formulated separately with the anticancer agent and administered sequentially, but is not limited thereto.
  • the composition may be administered before the anticancer agent, but is not limited thereto.
  • the composition when the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for combination administration for sequential administration to exhibit a synergistic effect with an anticancer agent, the composition may be such that the composition containing the actin polymerization agent as an active ingredient (“first component”) is administered first and then the anticancer agent (“second component”) is administered, and the reverse order is also possible.
  • first component the composition containing the actin polymerization agent as an active ingredient
  • second component the anticancer agent
  • Purified water may be used in the emulsion according to the present invention, and emulsifiers, preservatives, stabilizers, fragrances, etc. may be used as needed.
  • the injection according to the present invention includes a solvent such as distilled water for injection, 0.9% sodium chloride injection, Ringer's injection, dextrose injection, dextrose + sodium chloride injection, PEG, lactated Ringer's injection, ethanol, propylene glycol, non-volatile oils - sesame oil, cottonseed oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzene benzoate; a solubilizing agent such as sodium benzoate, sodium salicylate, sodium acetate, urea, urethane, monoethylacetamide, butazolidine, propylene glycol, tween, nitrile acid amide, hexamine, and dimethylacetamide; a buffer such as weak acids and their salts (acetic acid and sodium acetate), weak bases and their salts (ammonia and ammonium acetate), organic compounds, proteins, albumin, peptone, and
  • Solid dosage forms for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid dosage forms are prepared by mixing the extract with at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, and syrups.
  • simple diluents such as water and liquid paraffin, they may contain various excipients such as wetting agents, sweeteners, flavoring agents, and preservatives.
  • Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions can include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents. It can be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, or in single or multiple doses. Taking all of the above factors into account, it is important to administer an amount that achieves maximum efficacy with minimal side effects. This amount can be readily determined by those skilled in the art to which the present invention pertains.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is determined according to the type of drug as an active ingredient along with various related factors such as the disease to be treated, route of administration, age, sex, weight of the patient, and severity of the disease.
  • subject means a subject requiring treatment for a disease, and more specifically, means a mammal such as a human or non-human primate, mouse, rat, dog, cat, horse, and cow.
  • “administration” means providing a predetermined composition of the present invention to a subject by any appropriate method.
  • prevention means any action that suppresses or delays the onset of a target disease
  • treatment means any action that improves or beneficially changes a target disease and its metabolic abnormality symptoms by administering a pharmaceutical composition according to the present invention
  • improvement means any action that reduces a parameter related to a target disease, for example, the severity of a symptom, by administering a composition according to the present invention.
  • the present invention provides a kit for enhancing the anticancer effect of an anticancer agent, including an actin polymerization agent and an instruction manual.
  • the present invention provides a kit for combination administration of an anticancer agent or a kit for preventing or treating cancer, comprising an actin polymerization agent and an instruction manual.
  • the "kit” refers to a tool that uses the actin polymerization agent of the present invention to enhance the anticancer effect of an anticancer agent, administer the agent in combination with an anticancer agent, or prevent or treat cancer.
  • the kit of the present invention may include other components, compositions, solutions, devices, etc. that are typically required for methods of storing and processing them.
  • each component may be applied at least once without limitation in the number of times, there is no limitation on the order in which each substance is applied, and the application of each substance may be performed simultaneously or microscopically.
  • the kit may include a container; instructions; and the like.
  • the container may serve to package the substance, and may also serve to store and fix the substance.
  • the material of the container may take the form of, for example, a bottle, a tub, a sachet, an envelope, a tube, an ampoule, and the like, and these may be formed partially or wholly from plastic, glass, paper, foil, wax, and the like.
  • the container may be initially equipped with a completely or partially detachable stopper, which may be part of the container or may be attached to the container by mechanical, adhesive, or other means, and may also be equipped with a stopper for allowing access to the contents by means of a syringe needle.
  • the kit may include an outer package, and the outer package may include instructions for the use of the components.
  • A549 (CCL-185) cells were cultured in a 5% CO 2 , 37°C incubator using Advanced DMEM/F-12 (ThermoFisher Scientific, 12634-010) supplemented with 10% (v/v) FBS and 100 U/mL Penicillin-Streptomycin (ThermoFisher Scientific, 15140122).
  • Cell suspensions were prepared using 0.25% Trypsin-EDTA (ThermoFisher Scientific, 25200-056) and cells were maintained in culture or prepared for testing.
  • A549 cells were cultured in 96-well plates (SPL Life Sciences, 30096).
  • Jasplakinolide (Invitrogen, J7437) was prepared as a 1 mM solution using dimethyl sulfoxide (Sigma-Aldrich, D2650) and stored at -80°C.
  • Cisplatin (TOCRIS, 2251) was prepared as a 4 mM solution using sterile ddH2O and stored at room temperature.
  • Erlotinib (Aigma-Aldrich, SML2156) was prepared as a 4 mM solution using dimethyl sulfoxide and stored at -20°C.
  • Cell activity measurements used to compare cell growth rates and confirm the efficacy of anticancer drugs were measured at absorbance at 490 nm using CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS) (Promega, G3582) and PowerWave XS (BIO-TEK).
  • MTS CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay
  • BIO-TEK PowerWave XS
  • the cells were fixed with 4% PFA (paraformaldehyde) for 20 minutes at room temperature. After fixation, the cells were washed three times with PBS and treated with 0.1% Triton X-100 (Biosesang, TR1020-500-00) for 15 minutes at room temperature.
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • Podoplanin (1:200, ThermoFisher, MA1-83884), SFTPC (1:100, ThermoFisher Scientific, PA5-102493), TP53 (1:100, Abclonal, A3185), NKX2-1 (1:100, Abclonal, A3292).
  • the sections were treated with the following secondary antibodies at room temperature for 1 hour: goat anti-rabbit IgG 488 (1:1000, Invitrogen, A-11008), goat anti-mouse IgG 594 (1:1000, Invitrogen, A-11005).
  • the cells were stained with DAPI (Invitrogen, D1306) for 2 minutes at room temperature. Actin staining was performed in the same manner as above, but instead of the antibody, Alexa Fluor 594 Phalloidin (1:400, Invitrogen, A12381) was treated at room temperature for 1 hour, followed by PBS washing and DAPI staining. After staining, the cells were replaced with PBS, and images were taken using Carl Zeiss LSM800 and LSM900 confocal microscopes (Carl Zeiss).
  • Example 1 Establishment of treatment conditions for anticancer drugs cisplatin and erlotinib and actin polymerization agent jasplakinolide on lung cancer cell lines.
  • Example 1-1 Establishment of treatment conditions for anticancer drugs cisplatin and erlotinib against lung cancer cell lines.
  • Example 1-2 Establishment of treatment conditions for jasplakinolide, an actin polymerization agent, in lung cancer cell lines.
  • lung cancer cells are composed primarily of AT2 cells among alveolar cells
  • jasplakinolide would alter the composition of lung cancer cell lines by differentiating AT2 cells into AT1 cells.
  • FIG. 3b we observed changes in expression markers within the A549 cell population treated with jasplakinolide.
  • the A549 cell line is originally an AT2 cell line, so it expresses the AT2 marker protein SFTPC, but when treated with jasplakinolide, it was confirmed that the AT1 cell marker protein podoplanin (PDPN) was expressed. Therefore, it was confirmed that jasplakinolide not only induces morphological changes similar to AT1 cells by promoting actin production in AT2 cells, but also induces the expression of AT1 cell-specific marker proteins.
  • PDPN AT1 cell marker protein podoplanin
  • Fig. 3c the cell proliferation rate of lung cancer cells treated with jasplakinolide was analyzed to confirm the differentiation activity into AT1 cells, which is accompanied by a decrease in AT2 cells exhibiting stem cell potential and self-renewal capacity. As a result, it was confirmed that the overall cell proliferation rate of lung adenocarcinoma cell populations induced by jasplakinolide treatment was slowed down by promoting actin production and inducing conversion to AT1 cells.
  • actin polymerization agent jasplakinolide promotes actin production, thereby converting AT2 cells into AT1 cells, thereby reducing lung cancer cells and resulting in an anticancer effect.
  • Example 3-1 Confirmation of a decrease in the number of lung adenocarcinoma cells
  • lung adenocarcinoma cells that were induced to differentiate into AT1 cells by treatment with jasplakinolide for 3 days were treated with the anticancer drugs cisplatin and erlotinib together with jasplakinolide. Each anticancer drug was treated for 1 day.
  • Example 3-2 Confirmation of the effect of reducing lung adenocarcinoma cell activity.
  • the anticancer activity of the anticancer agent was measured against the same lung adenocarcinoma cell line as in Example 3-1.
  • the anticancer activity was measured by the cell death effect, and the cell death effect was analyzed by cell viability assay using CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS).
  • MTS CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay
  • Example 4-1 Confirmation of a decrease in the number of lung adenocarcinoma cells
  • AT1 cell differentiation was induced by treatment with jasplakinolide for 7 days, and the anticancer drugs cisplatin and erlotinib were each treated together with jasplakinolide. Each anticancer drug was treated for 2 days.
  • the anticancer activity of the anticancer agent was measured against lung adenocarcinoma cell lines using the same method as in Example 3-2.
  • the anticancer activity was measured by the cell death effect, and the cell death effect was measured by cell viability assay using CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS).
  • MTS CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay
  • the activity of lung adenocarcinoma cells was reduced by approximately 40% and 60% when pretreated with jasplakinolide, respectively, indicating a significant increase in anticancer activity, which was confirmed to be statistically significant.
  • the differentiation induction period into AT1 cells was set from 3 to 7 days, the anticancer activity enhancement effect was further amplified, confirming that the anticancer activity enhancement effect was affected by the AT1 cell differentiation period by jasplakinolide and was proportional to the treatment period of jasplakinolide.
  • TP53 a major marker associated with AT1 cell transformation
  • NKX2-1 a cancer cell marker

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Abstract

본 발명은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물에 관한 것으로, 폐암 세포 군집의 주세포인 AT2 세포를 AT1 세포로 분화 유도함으로써 폐암 세포수 및 세포 활성을 감소시킴에 따라 항암 효과를 나타낸다. 또한, 액틴 중합제를 전처리하여 AT1 세포로의 분화 유도 기간을 가진 후 항암제를 처리하면 항암제의 민감도가 현저히 증가하는 것을 확인하였는바, 본 발명은 우수한 폐암 치료제 또는 폐암용 항암제의 항암 활성 증진용 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물
본 발명은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 2024년 02월 23일에 출원된 한국특허출원 제10-2024-0026735호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
암은 현대인의 사망원인에서 가장 큰 비중을 차지하고 있는 질환 중 하나로서 여러 가지 원인에 의하여 발생된 유전자의 돌연변이로 인하여 정상세포가 변화하여 발생되는 질병으로, 정상적인 세포의 분화, 증식, 성장 형태 등을 따르지 않는 종양 중 악성인 것을 지칭한다. 이 중, 폐암은 암으로 인한 사망 중 가장 큰 원인이 되고 있는 암이다.
현재 사용되고 있는 항암제의 대부분은 화학요법에 의한 것으로 암의 종류에 따라 약리작용이 다양하고, 독성에 의한 부작용이 다양하게 나타나기 때문에 암 치료의 문제점으로 지적되고 있으며, 항암제에 대한 내성이 발생하여 민감도가 줄어든다는 문제점이 있다. 구체적으로, 기존의 항암제는 암 세포뿐만 아니라, 정상 세포에도 침투하여 정상 세포의 기능 및 활성에 손상을 입히기 때문에, 골수 기능 저하, 위장 장애, 탈모증 등의 부작용을 유발하기도 하고, 장기간 화학 요법에 따른 항암제에 대한 약제 저항성을 보이는 등 암 치료의 커다란 문제점을 보인다. 따라서, 기존 항암제의 이러한 심각한 문제점을 해결하기 위한 방편으로서, 항암제의 항암 효과를 증진시킬 수 있는 물질, 또는 병용 투여용 물질에 대한 개발 필요성이 증대되고 있다.
그 중에서도 폐암은 소세포 암(small cell lung cancer; SCLC)과 비소세포 암(non-small cell lung cancer; NSCLC)으로 구분되며, 발생된 폐암 중 비소세포 암이 약 80% 이상을 차지한다. 그리고 비소세포 암은 폐선암(lung adenocarcinoma; LUAD), 편평상피세포암(squamous cell carcinoma)과 대세포암(large cell carcinoma)의 하위 유형을 가지며, 이중 폐선암이 가장 주된 유형인 것으로 알려져 있다.
한편, 폐를 구성하는 다양한 세포 가운데 주요 기능을 수행하는 세포로는 성체세포인 AT1(alveolar type 1) 세포 및 줄기세포인 AT2(alveolar type 2) 세포를 들 수 있다. AT1 세포는 폐포를 구성하는 세포로서 기체의 교환을 매개하는 주요 기능을 수행하며, AT2 세포는 계면활성제를 분비하여 폐포를 보호 및 유지하는 한편 전구세포로서 상피세포가 손상되는 경우 AT1 세포를 생성함으로써 수복한다.
이와 같은 기술적 배경 하에서, 폐암은 다른 암종에 비하여 전이가 빈번히 발생하여 재발률이 매우 높은 질병임에도 불구하고 항암제의 민감도를 증진시키기 위한 물질은 아직까지 보고된 바가 거의 없다.
본 발명의 목적은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 항암제 병용 투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 액틴 중합제, 및 설명서를 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용; 항암제 병용 투여용; 또는 암 예방 또는 치료용; 키트를 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 액틴 중합제는 자스플라키놀라이드(jasplakinolide), 팔로이딘(Phalloidin), 사이토칼라신(Cytochalasin), 및 Arp2/3 복합 활성화제(Arp2/3 Complex Activators)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 AT2 세포(Alveolar type 2 cell)에서 AT1 세포(Alveolar type 1 cell)로의 분화를 유도할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 항암제의 민감도를 증가시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 항암제는 유사 분열 억제제 또는 EGFR 저해제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 유사 분열 억제제는 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicib), 5-FU(5-flurouracil), 닥티노마이신(dactinomycin), 및 도세탁셀(docetaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 EGFR 저해제는 엘로티닙(erlotinib), 제피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 바데타닙(vadetanib), 네라티닙(neratinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 판티무맙(pantiumumab), 및 네시투무맙(necitumumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 암은 폐선암, 편평상피폐암, 큰세포 폐암, 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 암세포의 수 또는 암세포의 활성 중 어느 하나 이상을 감소시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 폐암 세포 군집에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 마커의 발현을 감소시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
a) AT1 전환 관련 마커 TP53; 및
b) 암세포 마커 NKX2-1.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 상기 항암제와 각각 제제화되어 순차적으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 상기 항암제보다 먼저 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 항암제 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 상기 항암제와 각각 제제화되어 순차적으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 상기 항암제보다 먼저 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
a) 암 세포 군집의 형태를 넓고 평평한 AT1 세포의 형태로 변화시키고 액틴의 배열을 유도하며 세포의 크기를 증가시킴;
b) 암 세포 군집에서 AT1 세포 특유 마커인 포도플라닌(podoplanin, PDPN)의 발현을 발생 및 증가시킴; 및
c) 암 세포 군집의 세포 증식 속도를 감소시킴.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 항암제를 추가적으로 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 액틴 중합제, 및 설명서를 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용 키트를 제공한다.
본 발명은 액틴 중합제, 및 설명서를 포함하는 항암제 병용투여용 키트 또는 암 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 항암 효과 증진 방법, 항암제 병용 투여 방법, 또는 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 항암 효과 증진 용도, 항암제 병용 투여 용도, 또는 암 예방 또는 치료 용도을 제공한다.
또한, 본 발명은 항암 효과 증진용 제제, 항암제 병용 투여용 제제, 또는 암 예방 또는 치료용 제제를 제조하기 위한 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 제조 용도를 제공한다.
액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물에 따르면, 폐암 세포 군집의 주세포인 AT2 세포를 AT1 세포로 분화 유도함으로써 폐암 세포수 및 세포 활성을 감소시킴에 따라 항암 효과를 나타낸다. 또한, 액틴 중합제를 전처리하여 AT1 세포로의 분화 유도 기간을 가진 후 항암제를 처리하면 항암제의 민감도가 현저히 증가하는 것을 확인하였는바, 본 발명은 우수한 폐암 치료제 또는 폐암용 항암제의 항암 활성 증진용 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1a는 폐포 세포인 AT1 세포, 및 AT2 세포와의 전체적인 관계를 나타내는 모식도이다.
도 1b는 본래의 폐선암 조직이 성체세포로 구성되는 조직으로 분화되는 상황 하에서, AT1 세포 및 AT2 세포의 변화하는 비율을 나타내는 그림이다.
도 2a 및 도 2b는 각각 시스플라틴 및 엘로티닙을 폐암 세포주에 처리하였을 때 농도 의존적인 세포 사멸 효과를 관찰한 결과이다.
도 2c 및 도 2d는 각각 시스플라틴 및 엘로티닙을 폐암 세포주에 처리하였을 때 세포 사멸 효과를 생존 세포의 활성을 분석에 따라 확인한 것이다.
도 2e는 자스플라키놀라이드를 폐암 세포주에 처리하였을 때 농도 의존적인 세포 사멸 효과를 관찰함으로써, 자스플라키놀라이드 자체에 의한 독성이 발생하지 않는 저농도의 조건을 확인한 결과이다.
도 3a는 세포 독성을 보이지 않는 농도의 자스플라키놀라이드를 폐암 세포주에 처리하였을 때, 보다 크고 평평한 형태의 세포로 형태적인 변화가 발생함을 확인한 결과이다.
도 3b는 기본적으로 발현되는 AT2 폐암 세포 마커인 SFTPC 외에, 자스플라키놀라이드를 폐암 세포주에 처리하였을 때 폐암 세포가 아닌 AT1 세포의 마커인 Podoplanin이 관찰되기 시작하는 결과를 나타낸다.
도 3c는 자스플라키놀라이드를 폐암 세포주에 처리하였을 때 폐암 세포 군집의 세포 증가 속도의 감소를 나타낸 것이다.
도 4는 자스플라키놀라이드를 통해 3일 동안 AT1 세포의 분화를 유도하였을 때의 항암제의 항암 효과 증진 활성을 확인하기 위해 수행한 실험의 프로토콜이다.
도 5a, 및 도 5b는 3일 동안 자스플라키놀라이드를 처리하였을 때 AT1 세포의 분화가 유도된 폐암 세포주에 항암제를 처리하였을 때 항암제의 항암 활성 증진 효과를 실험한 결과, 각각 폐암 세포주의 감소 효과, 및 세포 활성 감소 효과가 증폭되었음을 나타낸 것이다.
도 6a는 자스플라키놀라이드를 통해 7일 동안 AT1 세포의 분화를 유도하였을 때의 항암제의 항암 효과 증진 활성을 확인하기 위해 수행한 실험의 프로토콜이다.
도 6b 및 도 6c는 7일 동안 자스플라키놀라이드를 처리하였을 때 AT1 세포의 분화가 유도된 폐암 세포주에 항암제를 처리하였을 때 항암제의 항암 활성 증진 효과를 실험한 결과, 각각 폐암 세포주의 감소 효과, 및 세포 활성 감소 효과가 증폭되었음을 나타낸 것이다. 또한, 도 6d는 동일한 상황에서 폐암 세포주에서의 AT1 세포 전환 관련 마커인 TP53 및 암세포 마커인 NKX2-1의 발현 수준 감소를 나타낸 것이다.
본 발명은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 액틴의 생성을 촉진함으로써 AT2 세포를 AT1 세포로 분화 유도하고자 액틴 중합제인 자스플라키놀라이드를 폐선암 및 AT2 세포의 모델로 사용되는 A549 세포주에 처리하였다. 자스플라키놀라이드의 처리에 의하여 A549 세포 군집 내에 작은 입방형인 AT2 세포와는 달리 AT1 세포의 특징인 넓고 평평한 형태의 세포가 새롭게 생성되었고, 세포 군집의 전체적인 증식 속도 또한 크게 감소하는 것으로 관찰되었다. 세포내 액틴이 증가하는 경우 AT2 세포가 AT1 세포로 형질 전환되고 전반적인 세포의 증식이 둔화됨이 확인되었으므로, 이와 같은 변화가 항암제의 암세포 억제 효과에 영향을 미치는지 확인하기 위하여 시스플라틴 및 엘로티닙을 처리하였다. 임상에서 널리 활용되는 대표적인 항암제인 시스플라틴 및 엘로티닙을 AT1 세포가 유도된 폐암 세포 군집에 처리한 결과 세포 사멸 효과가 크게 증가함을 확인하였다.
간단한 처리만으로써 암세포에 대한 항암제 효과의 증폭을 유도하는 본 기술은 폐암 치료에 대한 실용적인 응용에 국한되지 않고, 폐암 증식을 유발하는 기전에 관한 기초 연구에도 범용적으로 활용될 수 있으리라 기대할 수 있다.
본 발명에서, “액틴(actin)”은 근육 단백질을 이루는 마이오신과 함께 두 가지 기본 단백질 중 하나로, 얇은 필라멘트를 이루고 있는 이중나선의 선형 단백질이다. 섬유상 구조를 가지며, 근육 이외의 세포에도 널리 분포하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서, “액틴 중합제”는 액틴을 형성하기 위한 물질 또는 이미 형성된 액틴을 유지하는 임의의 물질을 모두 포함하는 광의의 의미일 수 있다. 따라서, 중합 반응을 통해 액틴을 생성하거나, 기타 반응을 통하여 액틴을 생성, 형성하거나, 액틴 형성을 유도하는 물질을 포함할 수 있다. 따라서 “액틴 형성제” 또는 “액틴 유도제”를 포함하는 개념이며, 이와 호환되어 사용될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이미 형성된 액틴의 해리를 방지하거나, 안정화를 통해 액틴 감소를 저해하는 물질도 본 발명의 액틴 중합제에 포함될 수 있다. 따라서, “액틴 해리 방지제”, “액틴 감소 저해제”, “액틴 안정화제”와 호환되어 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 액틴 중합제는 자스플라키놀라이드(jasplakinolide), 팔로이딘(Phalloidin), 사이토칼라신(Cytochalasin), 및 Arp2/3 복합 활성화제(Arp2/3 Complex Activators)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, “자스플라키놀라이드”는 해양 해면인 Jaspis johnstoni에서 자연적으로 발생하는 고리형 펩타이드로 살균 및 항증식 활성을 모두 가지고 있다. 자스플라키놀라이드는 강력하게 액틴 중합을 매개하며, 기존 액틴 필라멘트를 안정화시키는 물질일 수 있다.
팔로이딘(phalloidine)은 알광대버섯(Amanita phalloides)에서 분리된 펩타이드 독소로서, F 액틴에 선택적으로 결합하며 필라멘트 말단으로부터 액틴 단량체의 해리를 억제하여 액틴 중합체를 안정화하는 기능을 수행하는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 일 실시예에서 개시하는 자스플라키놀라이드의 항암제의 항암 효과 증진 활성, 항암제 병용 투여 효과, 항암 치료 효과, 특히, 폐암(더욱 바람직하게는 폐선암)에 대한 효과는 액틴 중합제의 일 례로서 개시된 것이다. 특히, 팔로이딘(Phalloidin), 사이토칼라신(Cytochalasin), 및 Arp2/3 복합 활성화제(Arp2/3 Complex Activators)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 액틴 중합제는 자스플라키놀라이드와 동일한 기전을 통해 액틴을 중합하는 물질인 바 자스플라키놀라이드와 동일한 효과를 나타내는 것으로 유추하는 것이 자명할 수 있으나, 이와 같은 물질은 상술된 물질에 국한되는 것이 아니며 상술한 바와 같이 본 발명의 액틴 중합제의 경우 본 발명의 일 실시예에서 개시하는 자스플라키놀라이드의 효과와 동등 이상의 효과를 나타내는 것으로 자명하게 이해될 수 있다.
본 발명에서, 자스플라키놀라이드는 0 초과 100nM, 5nM 이상 100nM, 10nM 이상 100nM, 15nM 이상 100nM, 20nM 이상 100nM, 25nM 이상 100nM, 30nM 이상 100nM, 35nM 이상 100nM, 40nM 이상 100nM, 45nM 이상 100nM, 바람직하게는 50 내지 100nM일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 AT2 세포(Alveolar type 2 cell)에서 AT1 세포(Alveolar type 1 cell)로의 분화를 유도할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 자스플라키놀라이드는 액틴 생성을 촉진함에 따라 AT2 세포에서의 AT1 세포로의 분화를 유도하는 것으로 확인되었으며, 따라서, 본 발명의 자스플라키놀라이드를 처리한 폐암 세포주에서는 자스플라키놀라이드가 미처리된 폐암 세포주 대비 AT2 세포가 감소되어 있고, AT1 세포가 증가되어 있을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
폐포는 일반적으로 주요 기능을 수행하는 두 가지 세포로 구성되는데 기체의 교환을 매개하는 성체세포인 AT1 세포가 한 종류이며, 다음으로는 계면활성제를 분비하여 폐포를 보호하고 동시에 줄기세포능을 지니는 전구세포로서 상피세포가 손상되는 경우 수복하는 AT2 세포가 나머지 한 종류이다. 따라서 이와 같은 두가지 세포 가운데, AT1 세포는 성체세포이며 AT2 세포는 줄기세포의 한 상태라 할 수 있는데, AT2 세포가 AT1 세포로 분화하는 과정이 일반적으로 폐 조직 내에서 자연적으로 일어나는 기전이다.
화학물질, 외부 유해 입자, 바이러스 등에 의하여 폐 조직이 손상되는 경우에 AT2 세포는 AT1 세포로 분화함으로써 손상된 부분의 구성 세포를 교체 및 보충한다. AT2 세포는 이와 같이 AT1 세포의 공급자로서의 기능을 수행하기 위하여 줄기세포능을 지니며 자가 증식을 하는 한편, 이와는 반대로 AT1 세포는 조직의 구성 요소로서의 기능을 수행하기 위하여 분화하므로 줄기세포능과 자가증식능을 상실한다. 조직의 손상이 발생하여 AT1 세포가 필요한 경우에는 p53이 AT2 세포가 AT1 세포로 분화되도록 유도함으로써 조직의 전체적인 항상성(Homeostasis)이 유지된다.
한편 폐암의 구성 요소인 AT2 세포는 빠르게 자체 증식하며 AT1 세포로 분화하기 전에 중간적인 분화 단계가 되고, 이러한 전이 상태에서 p53으로 인하여 최종적으로 AT1 세포를 생성한다. AT2 세포 및 분화의 중간 단계의 세포가 자체 증식하며 결과적으로 암 조직 또한 증식 및 재발하므로, 암세포의 증식능은 항암제의 효과에 영향을 미치는 주요한 변수라고 할 수 있다.
AT1 세포 및 AT2 세포는 내부의 구조에 있어서 차이가 있는데 대표적으로는 F-액틴(F-Actin)을 들 수 있다. AT1 세포의 내부에는 세포질 내부로부터 핵의 외부에 걸쳐 액틴이 구조체를 형성하고 있으나, AT2 세포의 경우에는 액틴이 세포질 내에서 관찰되지 않으며 핵의 외부에 접촉하지 않는 상태를 보인다. 아울러 액틴과의 접촉 여부와 관련하여, 핵의 외부에 액틴이 접촉하는 AT1 세포의 핵은 타원형의 형태를 띠고 있으나, 액틴과 접촉하지 않는 AT2 세포의 핵은 상대적으로 원형에 가까운 형태를 보이는 차이도 관찰된다.
본 발명에서는 자스플라키놀라이드가 액틴 생성을 촉진함에 따라 폐암 세포 군집에서 주요 암세포의 형태인 AT2 세포에서의 AT1 세포로의 분화를 유도하여 암 세포의 수 또는 활성이 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 항암제의 민감도를 증가시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물(또는 이의 유효성분들)은 항암제의 항암 효과를 증진시키고 부작용은 감소시킴에 따라 항암제의 민감도를 증가시킬 수 있다. 적절한 병용요법에 의해 항암제의 민감도를 증가시켜 부작용이 있는 항암제의 투여량을 최소화할 수 있기 때문이다.
여기서, “항암 효과를 증진”시킨다는 것은 결과적으로 항암제의 기능을 강화할 수 있는 모든 효과를 이르는 것으로서, 종양의 성장 억제, 종양의 전이 억제, 종양의 재발 억제 등과 같은 항암제의 항암 효과를 증진시키는 것은 물론, 항암제에 대한 암세포의 저항 내지 내성 형성을 억제함으로써 결과적으로 항암 효과를 증진시키는 것까지 모두 포함하는 개념이다. 나아가, 항암제의 민감도를 증가시켜 적은 양의 항암제, 또는 이미 내성이 발생한 개체에게 동일한 항암제를 투여하기 전 처리함으로써 상술한 항암제의 기능을 나타나게 하거나 강화하는 것까지 포함하는 가장 광의의 개념일 수 있다.
한편, 화학적 요법은 악성 종양의 치료를 위해 가장 흔히 사용되는 방법으로 주로 항암제를 사용하며, 항암제는 암세포의 DNA에 직접 작용하여 암세포의 복제, 전사, 번역 과정을 차단하거나, 암세포의 분열을 저해함으로써 증식을 억제한다. 현재 암 치료에 사용되는 항암제는 크게 알킬화제, 대사길항제, 항생물질, 유사분열억제제, 호르몬제 및 기타 제제로 분류되며, 현재 약 60여종의 다양한 항암제가 사용되고 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 항암제는 유사 분열 억제제 또는 EGFR 저해제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 유사 분열 억제제는 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicib), 5-FU(5-flurouracil), 닥티노마이신(dactinomycin), 및 도세탁셀(docetaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 EGFR 저해제는 엘로티닙(erlotinib), 제피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 바데타닙(vadetanib), 네라티닙(neratinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 판티무맙(pantiumumab), 및 네시투무맙(necitumumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 암은 폐선암, 편평상피폐암, 큰세포 폐암, 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 바람직하게는 폐선암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 암세포의 수 또는 암세포의 활성 중 어느 하나 이상을 감소시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 폐암 세포 군집에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 마커의 발현을 감소시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
a) AT1 세포 전환 관련 마커 TP53; 및
b) 암세포 마커 NKX2-1.
본 발명에서, “TP53” 유전자는 종양 단백질 p53(또는 p53) 단백질을 번역한다. p53은 세포가 너무 빨리 또는 통제되지 않는 방식으로 성장하고 분열(증식)하는 것을 방지하여 세포 분열을 조절할 뿐만 아니라, AT1 세포로의 최종 분화 단계에서 필수적으로 나타나는 마커로 공지되어 있다.
본 발명에서, “NKX2-1” 유전자는 호메오박스 단백질 계열의 구성원인 호메오박스 단백질 Nkx-2.1을 번역한다. 호메오박스 단백질은 전사 인자로 기능하는데, 이는 DNA에 부착되어 다른 유전자의 활성(발현)을 제어할 수 있다. 호메오박스 단백질 Nkx-2.1은 뇌, 폐 및 갑상선의 발달과 기능에 관여하는데, 특히, 폐에서 폐 구조의 발달을 조절하고 계면활성제 단백질 생산에 대한 지침을 제공하는 계면활성제 유전자의 발현을 조절할 뿐만 아니라, 특정 지방과 함께 폐 조직을 감싸고 호흡을 쉽게 만드는 계면활성제를 형성하는 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 상기 항암제와 각각 제제화되어 순차적으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 조성물은 항암제보다 먼저, 즉, 항암제 투여 전 처리되어 AT2 세포를 AT1 세포로 분화를 유도함으로써 항암제의 민감도를 증가시켜 항암제의 항암 효과를 증진시키는 것을 특징으로 하는 바, 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 상기 항암제보다 먼저 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 항암제 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, “병용투여”는 치료 요법의 개별 성분들을 순차적, 개별적으로 투여하는 방식으로 이룰 수 있다. 두 가지 이상의 약물을 순차적으로 투여하거나, 또는 일정한 또는 정해지지 않은 간격으로 교대로 투여하는 등의 방법으로 병용 치료 효과를 얻는 것으로, 병용 치료법은 이에 한정되지 아니하지만, 예를 들어 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행까지의 기간 또는 생존 기간을 통해 측정된 효능이 병용 치료법의 성분 중 하나 또는 나머지를 통상적인 용량으로 투약하여 얻을 수 있는 효능보다 치료학적으로 우수하면서 상승효과를 제공할 수 있는 것으로 정의될 수 있다.
본 발명의 조성물이 먼저 투여되어 폐암 세포 군집의 주요 세포군인 AT2 세포가 AT1 세포로 분화되는 기간을 경과한 후 항암제가 투여되었을 때 항암제의 민감도가 현저히 증가시킬 수 있다. 이와 같은 메커니즘을 통해 항암제와의 병용 처리시 항암 효과가 극대화 될 수 있으므로, 본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 상기 항암제와 각각 제제화되어 순차적으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 상기 항암제보다 먼저 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 항암제보다 먼저 투여되어 AT2 세포가 AT1 세포로 충분히 분화시킨 후, 항암제를 처리하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명에서는 자스플라키놀라이드를 전처리하여 1일 내지 7일 동안 AT1 세포로의 분화를 유도한 후 항암제를 투여하는 경우 항암제의 항암 활성 증진 효과가 우수한 것을 확인하였고, 바람직하게는 3일 내지 7일 후 본 발명의 조성물이 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
즉, 상기 약학적 조성물이 항암제와의 상승 효과를 나타내기 위한 순차적 투여를 위한 병용투여용 약학적 조성물인 경우, 상기 조성물은 상기 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 조성물(“제1 성분”)이 먼저 투여된 후 상기 항암제(“제2 성분”)가 투여되는 것일 수 있으며, 그 반대 순서도 가능하다.
본 발명의 액틴 중합제는 폐암 세포의 구성을 변경시켜 폐포 세포의 성장을 둔화시킴으로써 항암제의 효능을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에서는 항암제 처리시 액틴 중합제를 동시 처리하였으나 이는 이미 AT1 세포로의 분화가 유도되어 폐포 성장이 둔화되어 폐암 세포의 수 및 활성이 감소된 상태에서 항암제의 항암 효과를 증진 활성을 확인하기 위한 것이지, 동시 처리하지 않는다고 하더라도 AT1 세포에서 AT2 세포로 다시 회복되는 것은 아니기 때문에 항암제 항암 효과 증진 활성은 동일한 것으로 이해하는 것이 자명하다.
본 발명은 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 액틴 중합제인 자스플라키놀라이드를 처리하였을 때 폐암 세포 군집의 주세포인 AT2 세포를 AT1 세포로 분화를 유도하는 것이 확인되었다. 이와 같은 효과는 폐암 세포 군집의 세포 형태가 AT1 세포 특유의 형태로 변화하는 것으로부터 확인되었다. 뿐만 아니라, 이와 같이 AT1 세포로 분화 유도함에 따라 AT2 세포인 폐암 세포수 및 세포 활성을 감소시켜 항암 효과를 발생시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
a) 암 세포 군집의 형태를 넓고 평평한 AT1 세포의 형태로 변화시키고 액틴의 배열을 유도하며 세포의 크기를 증가시킴;
b) 암 세포 군집에서 AT1 세포 특유 마커인 포도플라닌(podoplanin, PDPN)의 발현을 발생 및 증가시킴; 및
c) 암 세포 군집의 세포 증식 속도를 감소시킴.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 항암제를 추가적으로 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, “포도플라닌”은 폐 손상의 지표 단백질로, 폐 폐포 세포, 신장 족세포 및 림프 내피 세포에서 기능을 가지는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는 AT1 세포의 특유 마커로, 본 발명의 조성물을 처리함에 따라 폐암 세포 군집에서 AT2 세포가 AT1 세포로 분화 유도됨에 따라 증가하는 것이 관찰되었다.
본 발명에 따른 조성물은 우수한 항암 효과를 나타내므로 항암제와의 상승 효과를 발생시키기 위한 목적으로, 공지된 항암제의 병용투여용 물질로서 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물은 항암제와의 병용투여 용도로 사용되어, 상기 항암제의 항암 효과를 상승시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는 에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9% 염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16(Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈(Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입(AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈(N, Es), 웨코비(W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제(TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명에서, “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에서, “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서, “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명은 액틴 중합제, 및 설명서를 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용 키트를 제공한다.
본 발명은 액틴 중합제, 및 설명서를 포함하는 항암제 병용투여용 키트 또는 암 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
본 발명에 있어서, “키트”는 본 발명의 액틴 중합제를 이용하여 항암제의 항암 효과를 증진하거나, 항암제와 병용 투여하거나, 암을 예방 또는 치료할 수 있도록 하는 도구를 의미한다. 본 발명의 키트에는 상기 물질 외에도 이들의 보관, 처리 방법에 통상적으로 필요한 다른 구성성분, 조성물, 용액, 장치 등이 포함될 수 있다. 구체적인 예로는 이때, 각 구성은 1회 이상 횟수에 제한 없이 적용될 수 있으며, 각 물질을 적용하는 선후에는 제한이 없고, 각 물질의 적용은 동시에 진행될 수도 있고 미시에 진행될 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 키트는 컨테이너; 지시서; 등을 포함할 수 있다. 상기 컨테이너는 상기 물질을 포장하는 역할을 할 수 있고, 보관 및 고정하는 역할을 할 수도 있다. 상기 컨테이너의 재질은 예컨대, 병, 통(tub), 작은 봉지(sachet), 봉투(envelope), 튜브, 앰플(ampoule) 등과 같은 형태를 취할 수 있고, 이들은 부분적 또는 전체적으로 플라스틱, 유리, 종이, 호일, 왁스 등으로부터 형성될 수 있다. 상기 용기는 처음에는 용기의 일부이거나 또는 기계적, 접착성, 또는 기타 수단에 의해 용기에 부착될 수 있는, 완전히 또는 부분적으로 분리가 가능한 마개를 장착할 수 있으며, 또한 주사바늘에 의해 내용물에 접근할 수 있는 스토퍼가 장착될 수 있다. 상기 키트는 외부 패키지를 포함할 수 있으며, 외부 패키지는 구성 요소들의 사용에 관한 지시서를 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
A549 세포의 배양
A549(CCL-185) 세포는 Advanced DMEM/F-12(ThermoFisher Scientific, 12634-010)에 10%(v/v) FBS 및 100 U/mL Penicillin-Streptomycin(ThermoFisher Scientific, 15140122)을 혼합한 배지를 사용하여 5% CO2, 37℃ 환경의 배양기에서 배양하였다. 0.25% Trypsin-EDTA(ThermoFisher Scientific, 25200-056)를 이용하여 세포 현탁액을 준비하고 배양을 유지하거나 시험에 필요한 세포를 준비하였다. 시스플라틴(Cisplatin), 엘로티닙(Erlotinib), 및 자스플라키놀라이드(Jasplakinolide)를 이용한 분석 시험에서는 A549 세포주를 96-well plate(SPL Life Sciences, 30096)를 이용하여 배양하였다.
자스플라키놀라이드 및 항암제의 준비
자스플라키놀라이드(Jasplakinolide, Invitrogen, J7437)는 Dimethyl Sulfoxide(Sigma-Aldrich, D2650)를 이용하여 1mM 용액으로 준비하여 -80℃에 보관하였다.
시스플라틴(Cisplatin, TOCRIS, 2251)은 멸균된 ddH20를 이용하여 4 mM 용액으로 준비하였으며 실온에 보관하였다. 엘로티닙(Erlotinib, Aigma-Aldrich, SML2156)은 Dimethyl Sulfoxide를 이용하여 4 mM 용액으로 준비하여 -20℃에 보관하였다.
세포 활성 측정
세포의 성장 속도의 비교 및 항암제의 효능 확인에 활용된 세포 활성 측정은 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(MTS)(Promega, G3582)와 PowerWave XS(BIO-TEK)를 이용하여 490 nm의 흡광도에서 측정하였다.
면역형광염색(Immunofluorescence staining)
배지를 제거하고 PBS(Phosphate Buffered Saline) 용액으로 세척한 후, 4% PFA(paraformaldehyde)로 실온에서 20분간 고정(fixation)하였다. 고정 후에 PBS로 3회 세척한 후, 0.1% Triton X-100(Biosesang, TR1020-500-00)을 실온에서 15 분간 처리하였다. PBS로 세척한 후에, 5% normal goat serum(Vector Laboratories, Inc, S-1000)으로 실온에서 1시간 blocking한 후에 1차 항체를 처리하는데 다음을 이용하여, 4℃에서 overnight으로 처리하였다: Podoplanin(1:200, ThermoFisher, MA1-83884), SFTPC(1:100, ThermoFisher Scientific, PA5-102493), TP53(1:100, Abclonal, A3185), NKX2-1(1:100, Abclonal, A3292). PBS로 세척한 후, 다음의 2차 항체를 실온에서 1시간 처리하였다: goat anti-rabbit IgG 488(1:1000, invitrogen, A-11008), goat anti-mouse IgG 594(1:1000, invitrogen, A-11005). PBS로 실온에서 15분간 세척한 후, DAPI(invitrogen, D1306)로 실온에서 2분간 염색하였다. Actin의 염색은 위의 과정과 동일하지만 항체 대신에 Alexa Fluor 594 Phalloidin(1:400, invitrogen, A12381)을 실온에서 1시간 처리한 후, PBS 세척 및 DAPI 염색을 수행하였다. 염색 후, PBS로 교체하고 Carl Zeiss LSM800 및 LSM900 confocal microscopes(Carl Zeiss)를 이용하여 촬영하였다.
통계 분석
모든 통계 분석은 GraphPad Prism 8(GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA) 및 Microsoft Excel을 사용하여 수행하였다. 각 그룹의 막대는 표준편차를 의미하며 통계적인 유의차를 판정하기 위하여 two-way ANOVA를 사용하였다. α는 0.05로 설정하였다. P-value를 나타내는 기호는 다음과 같다: *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001.
실시예 1. 폐암 세포주에 대한 항암제 시스플라틴 및 엘로티닙, 액틴 중합제 자스플라키놀라이드의 처리 조건 확립
실시예 1-1. 폐암 세포주에 대한 항암제 시스플라틴 및 엘로티닙의 처리 조건 확립
폐암 세포주에 대한 항암제 시스플라틴 및 엘로티닙의 처리 조건을 확인하기 위하여 실험을 수행하였다. 이 때, 실험으로는 농도별로 처리하였을 때의 세포 사멸 효과 관찰 및 생존 세포의 활성 분석을 실시하였다. 구체적으로, 폐암 세포주로서 A549 세포주를 준비하여 시스플라틴 및 엘로티닙을 100nM, 300nM, 500nM, 1μM, 5μM, 10μM, 100μM, 및 200μM의 농도로 각각 처리하여 항암 활성을 확인하였다.
그 결과(시스플라틴-도 2a, 엘로티닙-도 2b), 두 항암제 모두 농도 의존적으로 A549 세포가 사멸함을 확인하였다.
또한, 동일한 세포주에 대하여 시스플라틴 및 엘로티닙을 처리하였을 때 생존 세포의 활성은 각각 도 2c 및 도 2d와 같이 확인되었다.
실시예 1-2. 폐암 세포주에 대한 액틴 중합제 자스플라키놀라이드의 처리 조건 확립
폐암 세포주에 대한 액틴 중합제 자스플라키놀라이드의 처리 조건을 확인하기 위하여 실험을 수행하였다. 실험으로는 자스플라키놀라이드를 50nM, 100nM, 500nM, 1μM, 5μM의 농도로 처리하였을 때의 세포 사멸 효과를 분석하였다.
그 결과(도 2e), 자스플라키놀라이드를 100nM으로 처리하였을 때는 A549 세포주가 사멸하지 않았으나, 500nM 이상에서는 자스플라키놀라이드에 의한 세포 사멸이 관찰되었다. 이에 따라, 이하 실험에서는 50nM 및 100nM의 자스플라키놀라이드를 사용하였다.
실시예 2. 자스플라키놀라이드 처리에 따른 AT1 세포로의 분화 활성 확인
폐암의 경우 폐포 세포 중 AT2 세포로 이루어져 있으므로, 자스플라키놀라이드를 처리하였을 때 AT2 세포가 AT1 세포로 분화하여 폐암 세포주의 구성이 변화하는지 여부를 확인하였다. 먼저, 액틴 생성을 촉진하는 자스플라키놀라이드에 의해 AT1 세포의 증가를 세포의 형태 분석을 통해 선결적으로 확인하였다. 또한, 추가 확인을 위하여 발현 마커 변화 분석 및 세포 증가 속도 분석을 실시하였다.
먼저(도 3a), 자스플라키놀라이드를 처리한 A549 세포 군집 내에서 본래의 구성인 AT2 세포 특유의 작은 입방형(cuboidal) 세포와 달리 AT1 세포의 특성과 같은 넓고 평평한 형태의 세포가 관찰되었다. 또한, 폐암 세포주 내에서 AT1 세포 특유의 액틴의 배열도 관찰되었다. 이에 더하여, 자스플라키놀라이드의 농도가 높을수록 이러한 AT1 세포 특유의 성질을 지니는 세포가 보다 많이 관찰되었으며, 각 세포의 크기도 보다 크게 형성되는 것으로 확인되었다.
또한(도 3b), 자스플라키놀라이드를 처리한 A549 세포 군집 내에서의 발현 마커 변화를 관찰하였다. A549 세포주는 본래 AT2 세포이므로 AT2 마커 단백질인 SFTPC를 발현하지만 자스플라키놀라이드를 처리한 결과 AT1 세포의 마커 단백질인 포도플라닌(Podoplanin, PDPN)이 발현됨을 확인하였다. 따라서 자스플라키놀라이드는 AT2 세포 내에서 액틴의 생성을 촉진함으로써 AT1 세포와 같은 형태적인 변화를 유도할 뿐 아니라 AT1 세포 특유의 마커 단백질의 발현을 유도하는 것으로 확인되었다.
마지막으로(도 3c), 자스플라키놀라이드를 처리하였을 때의 폐암 세포의 세포 증가 속도를 분석하여, 줄기세포능 및 자가증식능을 나타내는 AT2 세포의 감소에 따른 AT1 세포로의 분화 활성을 확인하였다. 그 결과, 자스플라키놀라이드의 처리로 인하여 액틴의 생성이 촉진되고 AT1 세포로의 전환이 유도된 폐선암 세포 군집의 전체적인 세포 증가 속도가 둔화되는 것으로 확인되었다.
이와 같은 결과는 액틴 중합제인 자스플라키놀라이드에 의해 액틴의 생성이 촉진됨으로써 AT2 세포가 AT1 세포로 전환되며, 이를 통해 폐암 세포가 감소되어 항암 효과가 나타나는 것을 시사하는 것이다.
실시예 3. 자스플라키놀라이드 처리에 따른 3일 동안의 AT1 세포로의 분화 기간 후 항암제의 항암 효과 증진 확인
도 4의 실험 프로토콜에 따라 항암제 처리 전 자스플라키놀라이드를 투여함에 따라 3일 동안 AT1 세포로의 분화를 유도하였을 때의 항암제의 항암 효과가 증진되는지 확인하였다.
실시예 3-1. 폐선암 세포 수의 감소 확인
도 4에 따라 자스플라키놀라이드를 처리함으로써 3일 동안 AT1 세포로의 분화가 유도된 폐선암 세포에 항암제인 시스플라틴, 및 엘로티닙을 각각 자스플라키놀라이드와 함께 처리하였다. 이 때, 각각의 항암제는 1일간 처리하였다.
그 결과(도 5a), 항암제만 처리한 군 대비 자스플라키놀라이드를 미리 처리한 군에서의 폐암 세포수가 현저히 감소하는 것으로 확인되었으며, 이와 같은 감소 효과는 항암제의 종류와 무관한 것으로 나타났다.
실시예 3-2. 폐선암 세포 활성 감소 효과 확인
실시예 3-1과 동일한 폐선암 세포주에 대하여 항암제의 항암 활성을 측정하였다. 항암 활성은 세포 사멸 효과로 측정하였으며, 이 때, 세포 사멸 효과는 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(MTS)을 이용하여 세포 활성 분석(cell viability assay)을 수행하였다.
그 결과(도 5b), 항암제만 처리된 경우와 비교하였을 때, 자스플라키놀라이드가 전처리된 경우에는 액틴 증폭에 의하여 AT1 세포로의 분화가 유도되어 세포 활성이 30% 감소하는 것으로 나타났으며, 이와 같은 현저히 우수한 항암 활성의 증가 효과는 통계적으로 유의한 수준으로 확인되었다. 특히, 엘로티닙의 경우 전 농도 범위에서 모두 유의한 수준의 효과가 나타났다는 점에서, 3일 동안의 AT1 세포로의 분화 유도 기간만으로도 우수한 항암 활성 증진 효과를 나타낼 수 있는 것이 확인되었다.
실시예 4. 자스플라키놀라이드 처리에 따른 7일 동안의 AT1 세포로의 분화 기간 후 항암제의 항암 활성 증진 효과 확인
도 6a의 실험 프로토콜에 따라 항암제 처리 전 자스플라키놀라이드를 투여함에 따라 7일 동안 AT1 세포의 분화를 유도하였을 때 항암제의 항암 활성 증진 효과를 확인하였다.
실시예 4-1. 폐선암 세포 수의 감소 확인
도 6a에 따라 자스플라키놀라이드를 처리함으로써 7일 동안 AT1 세포의 분화가 유도된 폐선암 세포에 항암제인 시스플라틴, 및 엘로티닙을 각각 자스플라키놀라이드와 함께 처리하였다. 이 때, 각각의 항암제는 2일간 처리하였다.
그 결과(도 6b), 시스플라틴, 및 엘로티닙을 처리한 경우 모두 항암제만 처리한 군 대비 자스플라키놀라이드를 전처리한 군에서의 폐암 세포수가 현저히 감소하는 것으로 나타났으며, 이와 같은 결과는 실시예 3-1의 실험 결과와 상응하는 것으로 확인되었다.
실시예 4-2. 폐선암 세포 활성 감소 확인
실시예 3-2와 동일한 방법으로 폐선암 세포주에 대하여 항암제의 항암 활성을 측정하였다. 항암 활성은 세포 사멸 효과로 측정하였으며, 이 때, 세포 사멸 효과는 CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(MTS)을 이용하여 세포 활성 측정(cell viability assay)을 수행하였다.
그 결과(도 6c), 시스플라틴, 및 엘로티닙을 각각 처리한 경우와 비교하였을 때, 자스플라키놀라이드를 전처리하였을 때의 폐선암 세포 활성이 각각 약 40%, 및 60% 감소하는 것으로 나타나 항암 활성이 현저히 증가하며 이는 통계적으로 유의한 수준으로 확인되었다. 특히, AT1 세포로의 분화 유도 기간을 3일에서 7일로 설정하였을 때 항암 활성 증진 효과가 보다 증폭되는 것으로 나타나, 항암 활성 증진 효과는 자스플라키놀라이드에 의한 AT1 세포 분화 기간에 영향을 받으며, 자스플라키놀라이드의 처리 기간에 비례하는 것으로 확인되었다.
실시예 4-3. 마커 변화 확인
실시예 4-1과 동일한 폐선암 세포주에 대하여 마커 발현 변화를 분석하였다.
그 결과(도 6d), 시스플라틴, 및 엘로티닙만 각각 처리한 경우에는 AT1 세포로의 전환과 관련되는 주요 마커인 TP53과 암 세포 마커인 NKX2-1이 다량 발현되는 것으로 확인되었다. 반면, 자스플라키놀라이드가 항암제 투여 전에 처리되어 폐선암 세포가 높은 효율로 사멸된 경우에는 TP53, 및 NKX2-1의 발현 수준이 모두 현저히 감소하는 것으로 확인되었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.
액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물에 따르면, 폐암 세포 군집의 주세포인 AT2 세포를 AT1 세포로 분화 유도함으로써 폐암 세포수 및 세포 활성을 감소킴에 따라 항암 효과를 나타낸다. 또한, 액틴 중합제를 전처리하여 AT1 세포로의 분화 유도 기간을 가진 후 항암제를 처리하면 항암제의 민감도가 현저히 증가하는 것을 확인하였는바, 본 발명은 우수한 폐암 치료제 또는 폐암용 항암제의 항암 활성 증진용 조성물로 유용하게 활용될 수 있으며, 산업상 이용가능성이 인정된다.

Claims (22)

  1. 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 항암제의 항암 효과 증진용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 액틴 중합제는 자스플라키놀라이드(jasplakinolide), 팔로이딘(Phalloidin), 사이토칼라신(Cytochalasin), 및 Arp2/3 복합 활성화제(Arp2/3 Complex Activators)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 AT2 세포(Alveolar type 2 cell)에서 AT1 세포(Alveolar type 1 cell)로의 분화를 유도하는 것인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 항암제의 민감도를 증가시키는 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 항암제는 유사 분열 억제제 또는 EGFR 저해제인 것인, 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 유사 분열 억제제는 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicib), 5-FU(5-flurouracil), 닥티노마이신(dactinomycin), 및 도세탁셀(docetaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 EGFR 저해제는 엘로티닙(erlotinib), 제피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 바데타닙(vadetanib), 네라티닙(neratinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 판티무맙(pantiumumab), 및 네시투무맙(necitumumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 암은 폐선암, 편평상피폐암, 큰세포 폐암, 및 소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 암세포의 수 또는 활성 중 어느 하나 이상을 감소시키는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 폐암 세포 군집에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 마커의 발현을 감소시키는 것인, 약학적 조성물:
    a) AT1 세포 전환 관련 마커 TP53; 및
    b) 암세포 마커 NKX2-1.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 항암제와 각각 제제화되어 순차적으로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 항암제보다 먼저 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  13. 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 항암제 병용 투여용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 항암제와 각각 제제화되어 순차적으로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 항암제보다 먼저 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  16. 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 조성물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 약학적 조성물:
    a) 암 세포 군집의 형태를 넓고 평평한 AT1 세포의 형태로 변화시키고 액틴의 배열을 유도하며 세포의 크기를 증가시킴;
    b) 암 세포 군집에서 AT1 세포 특유 마커인 포도플라닌(podoplanin, PDPN)의 발현을 발생 및 증가시킴; 및
    c) 암 세포 군집의 세포 증식 속도를 감소시킴.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 조성물은 항암제를 추가적으로 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  19. 액틴 중합제, 및 설명서를 포함하는 항암제의 항암 효과 증진용 키트.
  20. 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 항암 효과 증진 방법, 항암제 병용 투여 방법, 또는 암 예방 또는 치료 방법.
  21. 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 항암 효과 증진 용도, 항암제 병용 투여 용도, 또는 암 예방 또는 치료 용도.
  22. 항암 효과 증진용 제제, 항암제 병용 투여용 제제, 또는 암 예방 또는 치료용 제제를 제조하기 위한 액틴 중합제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 제조 용도.
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