WO2025009299A1 - 液体クロマトグラフ装置、及び、その異常検知方法 - Google Patents

液体クロマトグラフ装置、及び、その異常検知方法 Download PDF

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翠 飛田
裕至 原田
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Definitions

  • the present invention relates to a liquid chromatograph device and an abnormality detection method thereof.
  • liquid chromatography/mass spectrometry In testing centers and university hospitals, liquid chromatography/mass spectrometry (HPLC/MS) is used to perform tests for immunosuppressants, anticancer drugs, neonatal metabolic abnormality tests, and therapeutic drug monitoring (TDM). In order to reduce the variability in test results, the reproducibility and accuracy of the sample injection process into the liquid chromatography/mass spectrometry is important.
  • Patent Document 1 discloses a technology for detecting pressure abnormalities such as clogged flow paths and leaks, which includes a pump pressure sensor that monitors the pressure in the flow path, an injection valve that switches between the liquid delivery path from the pump and the flow path from the syringe, a sample loop connected to the injection valve, a syringe that aspirates/discharges the sample, and a syringe pressure sensor that monitors the aspirating/discharging state of the syringe.
  • a pump pressure sensor that monitors the pressure in the flow path
  • an injection valve that switches between the liquid delivery path from the pump and the flow path from the syringe
  • a sample loop connected to the injection valve
  • a syringe that aspirates/discharges the sample
  • a syringe pressure sensor that monitors the aspirating/discharging state of the syringe.
  • Patent Document 1 when a pump pressure sensor that monitors the pressure in the flow path detects a pressure abnormality, the pump pressure sensor does not include a verification unit that verifies the abnormality based on the pressure value of a syringe pressure sensor that monitors the suction/discharge state of the syringe.
  • the object of the present invention is to provide a liquid chromatograph device and a method for detecting anomalies in a liquid chromatograph device that can minimize sudden shutdowns due to breakdowns or malfunctions in the device or parts, economic losses due to lost opportunities, and health or other damage to workers or product users through predictive diagnosis.
  • the present invention is configured as follows:
  • the liquid chromatograph device includes a sipper that aspirates a specimen, a syringe that generates a negative pressure in a first pipe connected to the sipper in order to aspirate the specimen into the sipper, a pump that pumps out a diluent for diluting the specimen, a mixing section in which the diluent pumped by the pump and the specimen aspirated by the sipper are stored and mixed, a second pipe that connects the pump to the mixing section, a first pressure sensor that is disposed in the first pipe and detects the pressure in the first pipe, a second pressure sensor that is disposed in the second pipe and detects the pressure in the second pipe, and a verification section that verifies the abnormality based on the pressure detected by the second pressure sensor if the first pressure sensor detects an abnormality in pressure.
  • a method for detecting an abnormality in a liquid chromatograph apparatus which generates negative pressure in a first pipe connected to a sipper, draws a specimen into the sipper, mixes the diluent pumped by the pump and the specimen drawn by the sipper in the mixing section via a second pipe connecting the pump and the mixing section, and sends the mixed diluent and specimen to a separation section, if a first pressure sensor that detects the pressure in the first pipe detects an abnormality in pressure, the abnormality is verified based on the pressure detected by a second pressure sensor that detects the pressure in the second pipe.
  • the present invention provides a liquid chromatograph device and a method for detecting anomalies in a liquid chromatograph device that can minimize sudden shutdowns due to breakdowns or malfunctions in the device or parts, economic losses due to lost opportunities, and health or other damage to workers or users of the product through predictive diagnosis.
  • FIG. 13 is a diagram showing pressure profiles before and after smoothing treatment. Schematic diagram of baseline correction.
  • FIG. 11 is a flowchart of an abnormality detection process during sample injection. Schematic diagram of anomaly detection during sample injection.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a liquid chromatograph/mass spectrometer (HPLC/MS) 1000.
  • the liquid chromatograph mass spectrometer 1000 includes an injection unit 100, a separation unit 111 that separates samples, a detection unit 112, a verification unit 114, a control unit 601, and a display unit 116.
  • the separation unit 111 includes a column.
  • the control unit 601 controls the operations of the display unit 116, the injection unit 100, the separation unit 111, and the detection unit 112.
  • the verification unit 114 detects abnormalities in the components of the injection unit 100 based on the pressure detected by the pressure sensor 107 (first pressure sensor) and the pressure sensor 108 (second pressure sensor) described below, and predicts the occurrence of failures, etc.
  • the injection section 100 is composed of a shipper 102, a syringe 103, a first pipe 104, a pump 105, a second pipe 106, a pressure sensor 107 provided in the first pipe 104 to detect the pressure in the first pipe 104, a pressure sensor 108 provided in the second pipe 106 to detect the pressure in the second pipe 106, a sample loop 109, and a valve 110.
  • the syringe 103 is a negative pressure generating source that generates negative pressure in the first pipe 104.
  • the shipper 102 is connected to the first pipe 104, and negative pressure is generated in the first pipe 104 to aspirate the sample into the shipper 102.
  • the specimen 101 is sucked into the shipper nozzle 102.
  • the shipper 102 is connected to the valve 110 via a third pipe 113.
  • the valve 110 is also connected to the syringe 103 via a second pipe 104 and a pressure sensor 107.
  • the sample loop 109 is also connected to the tube 110.
  • the valve 110 has two switching positions, position 1 and position 2, and in position 1, the shipper 102 is connected to the sample loop 109 (mixing section) and the syringe 103.
  • the flow path from the pump 105 and the sample loop 109 are connected, so that the specimen 101 introduced into the sample loop 109 in position 1 is introduced into the separation section 111.
  • the pump 105 pumps the diluent that dilutes the sample.
  • the liquid chromatograph device is composed of an injection unit 100, a control unit 601, a verification unit 114, a display unit 116, and a separation unit 111.
  • Figure 2 is a schematic diagram of the detection of an abnormality during sample suction (the change over time in the pressure value detected by the pressure sensor 107 provided in the first pipe 104).
  • the detection of abnormalities during sample aspiration in Figure 2 is performed when the valve 110 is in position 1 as described above.
  • the aspiration operation of the operation 201 of the syringe 103 has four steps.
  • the first step is "air aspiration 202" to separate the specimen 101 from the solution in the piping to prevent dilution
  • the second step is "specimen aspiration 203" to introduce the specimen 101 into the piping
  • the third step is "loop aspiration 204" to aspirate air and transfer the specimen 101 introduced into the piping to the sample loop 109
  • the fourth step is "residual liquid discharge 205" to push the specimen 101 remaining in the piping out of the piping.
  • the verification unit 114 detects clogging and dry aspiration based on the pressure profiles at the two timings.
  • the first timing is in the range ⁇ of 500 msec before the start of "air suction 202”
  • the second timing is in the range ⁇ of 1000 msec to 1500 msec after the start of "loop suction 204".
  • the pressure data v i acquired at each timing is analyzed in four steps.
  • the four steps are pressure value conversion, smoothing, baseline correction, and data processing for each detection.
  • the acquired pressure data v i is converted into a pressure value p ei in kPa.
  • the fine dotted line 206 indicates the pressure profile under normal conditions
  • the regular dotted line 207 indicates the pressure profile under dry suction
  • the dashed and dotted line 208 indicates the profile under clogging.
  • FIG. 3 shows a pressure profile 301 after the smoothing process and a pressure profile 302 before the smoothing process.
  • the average value of the target point and 10 points before and after the target point (total of 21 points) is calculated.
  • the smoothing process is not performed on pressure values p ei that do not satisfy the conditions, and the data of the relevant region is excluded from the analysis.
  • the baseline correction process corrects the error in the pressure value in the baseline section.
  • the baseline correction process will be explained using FIG. 4.
  • FIG. 4 shows a pressure profile 401 before the baseline correction process and a pressure profile 402 after the baseline correction process.
  • baseline correction is performed. Specifically, the average pressure value in the baseline section shown in the following formula (2) is calculated, and the average pressure value is subtracted from each data psi after smoothing to perform correction processing to calculate the corrected pressure pbi . However, if the average pressure value in the baseline section is an abnormal value (10 kPa or more or less than -10 kPa), the data in that region is excluded from the analysis.
  • the average pressure Z CA in the abnormality detection data area is calculated in the range ⁇ from 1000 msec to 1500 msec after the start of the loop suction 204.
  • the average pressure in the baseline data area is set to 0 kPa, if the average pressure Z CA ⁇ -50 kPa, it is determined that there is a blockage. If the average pressure is -50 kPa ⁇ Z CA ⁇ -10 kPa, it is determined that there is normal suction. If the average pressure Z CA >-10 kPa, it is determined that there is dry suction.
  • the threshold value can be changed as appropriate depending on environmental conditions such as temperature and air pressure.
  • the average pressure ZF in the abnormality detection data region is calculated within a range of 1000 msec from the start of residual liquid discharge.
  • the average pressure in the baseline data region is 0 kPa
  • if the average pressure ZF > 100 kPa it is determined to be normal. If ZF ⁇ 100 kPa, it is determined that the solenoid valve of the pump 105, which is a gear pump, has failed.
  • the threshold value can be changed as appropriate depending on environmental conditions such as temperature and air pressure.
  • the threshold value of the pressure sensor 107 provided in the first pipe 104 in the case of dry suction anomaly is Z CA > -10 kPa, and the threshold value under normal conditions is -50 kPa ⁇ Z CA ⁇ -10 kPa.
  • a typical pressure value under normal conditions is -30 kPa ⁇ Z CA ⁇ -20 kPa, and when the calculated value is approximately -20 kPa ⁇ Z CA ⁇ -10 kPa, this is not an anomaly during dry suction when the solution in the first pipe 104 has been completely emptied, but there is a possibility that some air bubbles have been mixed in the first pipe 104.
  • the accuracy of anomaly detection can be improved by implementing anomaly detection using other methods in addition to detecting anomalies during sample suction using the pressure sensor 107 provided in the first pipe 104.
  • a method using a pressure sensor 108 provided in the second pipe 106 will be described.
  • FIG. 5 and 6 are used to explain the abnormality detection process during specimen injection (when the specimen contained in the sample probe (mixing section) is supplied to the separation section 111) using the pressure sensor 108 provided in the second pipe 106.
  • FIG. 5 is a flowchart of the abnormality detection process during specimen injection (pressure sensor 108 provided in the second pipe 106).
  • FIG. 6 is a schematic diagram of abnormality detection during specimen injection (pressure sensor 108 provided in the second pipe 106).
  • the abnormality detection process is performed based on the pressure value of the pressure sensor 108 provided in the second pipe 106.
  • the pressure measurement section in which the pressure sensor 108 detects the pressure starts when the specimen contained in the sample loop 109, which is the mixing section, is supplied to the separation section 111.
  • step S1 When sample measurement is started in step S1 in FIG. 5, a pressure measurement command is sent from the control unit 601 to the injection unit 100 in step S2. Then, in step S7, pressure value information from the pressure sensor 108 is sent to the verification unit 114. Next, in step S3, a pressure value is calculated based on the pressure information from the pressure sensor 108.
  • step S4 the verification unit 114 determines whether the calculated pressure value is within the threshold value. If it is not within the threshold value, the process proceeds to step S8, where the verification unit 114 transmits information to the control unit 601 that the pressure value is not within the threshold value. In accordance with the information from the verification unit 114, the control unit 601 causes the display unit 116 to display an alarm notifying the user that an abnormality has occurred during sample injection. Then, the process proceeds to step S5.
  • step S4 if the calculated pressure value is within the threshold value, the process proceeds to step S5, where the injection pressure value is output. Then, the process proceeds to step S6, where the sample measurement is completed.
  • a pressure measurement command 603 is sent from the control unit 601 of this automatic analyzer to the pump firmware 602 together with an arbitrarily set pressure measurement section and pressure measurement time.
  • the pump firmware 602 calculates the maximum, minimum and average pressure values in each of the pressure measurement sections (1) 606, pressure measurement section (2) 607, pressure measurement section (3) 608, pressure measurement section (4) 609 and pressure measurement section (5) 610, and after all sections are completed, five sets of the calculated values are sent back to the control unit 601. Of the five sets of maximum, minimum and average values returned to the control unit 601, the data set corresponding to the measurement section (pmtime1) 606 is used as the calculation target, and the pressure value ZG is calculated using the following equation (3).
  • the pressure sensor 108 installed in the second pipe 106 judges there to be an abnormality during sample injection, the abnormal state is displayed on the GUI screen (display unit 116) of the control unit 601, and the user is notified of the abnormality during sample injection as a system alarm. At the same time, a data alarm is added to the test results for the corresponding sample on the GUI screen. The user will recognize that there is an abnormality in the test data and will perform a retest or discard the data.
  • the pressure sensor 107 installed in the first pipe 104 detects an abnormality during sample suction
  • the abnormality is displayed on the GUI screen of the control unit 601, and the user is notified of the abnormality during sample suction as a system alarm.
  • the occurrence of dry suction can be determined by detecting abnormalities during sample suction using the pressure sensor 107 installed in the first pipe 104, and detecting abnormalities during specimen injection using the pressure sensor 108 installed in the second pipe 106.
  • the calculated pressure value of the pressure sensor 107 installed in the first pipe 104 is 100 kPa or less
  • the calculated pressure value of the pressure sensor 108 installed in the second pipe 106 is several MPa or less, which is a pressure difference of about 10 times, allowing for a clearer determination of the presence or absence of abnormalities.
  • the pressure information acquired by the pressure sensor 107 provided on the first pipe 104 and the pressure sensor 108 provided on the second pipe 106 is stored in the database of the control unit 601.
  • an internal standard substance is dispensed in a pre-processing step.
  • the internal standard substance to be dispensed is prepared for each substance to be measured contained in the sample 101, and a specified amount of the internal standard substance of a known concentration is dispensed into the sample 101.
  • a QC measurement is periodically performed using a QC sample that contains a substance to be measured of a known concentration.
  • dry suction anomalies can also be detected from the peak intensities of the chromatograms of the substance to be measured and the internal standard output during QC measurement. If a dry suction anomaly occurs during sample aspiration, and valve 110 is switched to position 2 with air bubbles remaining in sample loop 109, the peak intensities of the chromatograms of both the substance to be measured and the internal standard will be lower than normal. If normal chromatogram intensities are obtained for either the substance to be measured or the internal standard, it can be determined that an anomaly occurred during dispensing in the pretreatment process.
  • this embodiment is configured as described above, it is possible to provide a liquid chromatograph device and a method for detecting anomalies in a liquid chromatograph device that can minimize sudden shutdowns due to breakdowns or malfunctions in the device or parts, economic losses due to lost opportunities, and health or other damage to workers or users of the product through predictive diagnosis.
  • This type of predictive diagnosis can minimize sudden shutdowns due to failures or malfunctions in equipment or parts, economic losses due to lost opportunities, and health or other damage to workers or product users.
  • Another feature of the algorithm for syringe suction using pressure sensor 107 is that it is possible to detect suction abnormalities such as blockages and dry suction by comparing the difference between the pressure information during loop suction and the baseline pressure information before suction. At the same time, it is possible to detect injection abnormalities by comparing the difference between the maximum and minimum values obtained during injection at pressure sensor 108 of pump 105 with normal pressure information.
  • these functions can be used to help reduce the cost of liquid chromatography equipment, and can also be used to estimate the cause of any abnormalities that may occur.
  • the present invention is not limited to the above-described embodiment, but includes various modifications and combinations that do not deviate from the gist of the invention.
  • the present invention is not limited to having all of the configurations described in the above embodiments, but also includes configurations in which some of the configurations are omitted.
  • each of the above configurations, functions, etc. may be realized in software by a processor interpreting and executing a program that realizes each function.
  • 100 injection section, 101: sample, 102: sipper, 103: syringe, 104: first pipe, 105: pump, 106: second pipe, 107: pressure sensor provided in first pipe, 108: pressure sensor provided in second pipe, 109: sample loop (mixing section), 110: valve, 111: separation section, 112: detection section, 113: third pipe, 114: verification section, 116: display section, 201: syringe suction, 202: when air is suctioned, 203: when sample is suctioned, 204: when loop suction is performed, 205: when residual liquid is discharged, 206: pressure profile under normal conditions, 207: when empty suction is performed Pressure profile, 208... Pressure profile when clogged, 301...
  • Pressure profile before smoothing 302... Pressure profile after smoothing, 401... Pressure profile before baseline correction, 402... Pressure profile before and after baseline correction, 601... Control unit, 602... Pump firmware, 603... Pressure measurement command, 604... Pressure result command, 605... Pressure profile, 606... Pressure measurement section 1, 607... Pressure measurement section 2, 608... Pressure measurement section 3, 609... Pressure measurement section 4, 610... Pressure measurement section 5, 1000... Liquid chromatograph mass spectrometer

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Abstract

装置の故障等による突発停止、機会損失による経済的損害、利用者の損害を最小限に抑える液体クロマトグラフ装置が提供される。液体クロマトグラフ装置は、検体を吸引するシッパ１０２、シッパ１０２に検体を吸引するためシッパ１０２が連通する第一の配管１０４に負圧を発生させるシリンジ１０３、検体を希釈する希釈液を圧送するポンプ１０５、ポンプ１０５で圧送された希釈液とシッパ１０２で吸引された検体とが収容されて混合される混合部１０９、ポンプ１０５と混合部を連通する第二の配管１０６、第一の配管１０４に配置され、第一の配管１０４内の圧力を検出する第一の圧力センサ１０７、第二の配管１０６に配置され、第二の配管１０６内の圧力を検出する第二の圧力センサ１０８、及び第一の圧力センサ１０７が圧力の異常を検出した場合は、第二の圧力センサ１０８が検出した圧力に基づき、異常を検証する検証部１１４を備える。

Description

液体クロマトグラフ装置、及び、その異常検知方法
　本発明は、液体クロマトグラフ装置、及び、その異常検知方法に関する。
　検査センタや大学病院等では、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＨＰＬＣ／ＭＳ）を用いて、免疫抑制剤、抗がん剤、新生児代謝異常検査及びＴＤＭ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｄｒｕｇ　Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）等の検査が行われている。検査結果のばらつきを抑えるために、液体クロマトグラフ質量分析装置に導入する試料導入（インジェクション）工程の再現性、正確性が重要になる。ここで、特許文献１には、流路内の圧力を監視するポンプ圧力センサと、ポンプからの送液流路とシリンジから流路を切り替えるインジェクションバルブと、インジェクションバルブに接続されたサンプルループと、試料を吸引／吐出するシリンジと、シリンジの吸引／吐出状態を監視するシリンジ圧力センサを備え、流路の詰まり、リーク等の圧力異常検知の技術が開示されている。
ＷＯ２０２２／２３０２８２号公報
　特許文献１では、流路内の圧力を監視するポンプ圧力センサが圧力異常を検出した場合に、シリンジの吸引／吐出状態を監視するシリンジ圧力センサの圧力値に基づき、異常を検証する検証部を備えていない。
　本発明の目的は、予兆診断により、装置または部品の故障や不具合による突発停止や、機会損失による経済的な損害、または、作業者や製品の利用者への健康ないし損害を最小限に抑えることが可能な液体クロマトグラフ装置及び液体クロマトグラフ装置の異常検知方法を提供することである。
　上記目的を達成するため、本発明は次のように構成される。
　液体クロマトグラフ装置は、検体を吸引するシッパと、前記シッパに検体を吸引するため、前記シッパが連通する第一の配管に負圧を発生させる負圧発生源であるシリンジと、前記検体を希釈する希釈液を圧送するポンプと、前記ポンプで圧送された前記希釈液と前記シッパで吸引された前記検体とが収容されて混合される混合部と、前記ポンプと前記混合部を連通する第二の配管と、前記第一の配管に配置され、前記第一の配管内の圧力を検出する第一の圧力センサと、前記第二の配管に配置され、前記第二の配管内の圧力を検出する第二の圧力センサと、　前記第一の圧力センサが圧力の異常を検出した場合は、前記第二の圧力センサが検出した圧力に基づき、異常を検証する検証部と、を備える。
　また、シッパが連通する第一の配管に負圧を発生させ、前記シッパに検体を吸引し、ポンプと混合部を連通する第二の配管とを介して前記ポンプで圧送された希釈液とシッパで吸引された前記検体とを前記混合部で混合し、混合した前記希釈液と前記検体とを分離部に送液する液体クロマトグラフ装置の異常検知方法において、前記第一の配管内の圧力を検出する第一の圧力センサが圧力の異常を検出した場合は、前記第二の配管内の圧力を検出する第二の圧力センサが検出した圧力に基づき、異常を検証する。
　本発明によれば、予兆診断により、装置または部品の故障や不具合による突発停止や、機会損失による経済的な損害、または、作業者や製品の利用者への健康ないし損害を最小限に抑えることが可能な液体クロマトグラフ装置及び液体クロマトグラフ装置の異常検知方法を提供することができる。
液体クロマトグラフ質量分析装置の概略図。 サンプル吸引時の異常検知処理の概略図。 Ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ処理前後の圧力プロファイルを示す図。 ベースライン補正の概略図。 検体インジェクション時の異常検知処理のフローチャート図。 検体インジェクション時の異常検知の概略図。
以下、本発明の実施形態について図面を用いて参照し説明する。
　図１は、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＨＰＬＣ／ＭＳ）１０００の概略図である。
　液体クロマトグラフ質量分析装置１０００は、インジェクション部１００、検体を分離する分離部１１１、検出部１１２、検証部１１４、制御部６０１及び表示部１１６を備えている。分離部１１１はカラムを含んでいる。
　制御部６０１は、表示部１１６、インジェクション部１００、分離部１１１及び検出部１１２の動作を制御する。検証部１１４は、後述する圧力センサ１０７（第一の圧力センサ）及び圧力センサ１０８（第二の圧力センサ）が検知した圧力に基づいて、インジェクション部１００の構成部分の異常検知を行い、故障の発生等の予想を行う。
　インジェクション部１００は、シッパ１０２、シリンジ１０３、第一の配管１０４、ポンプ１０５、第二の配管１０６、第一の配管１０４に設けられ、第一の配管１０４内の圧力を検出する圧力センサ１０７、第二の配管１０６に設けられ、第二の配管１０６内の圧力を検出する圧力センサ１０８、サンプルループ１０９及びバルブ１１０から構成される。シリンジ１０３は、第一の配管１０４に負圧を発生させる負圧発生源である。第一の配管１０４には、シッパ１０２が連通し、シッパ１０２に検体を吸引するために、第一の配管１０４に負圧が発生される。
　検体１０１は、シッパノズル１０２で吸引される。バルブ１１０には第三の配管１１３を介してシッパ１０２が接続される。また、バルブ１１０には、第二の配管１０４、圧力センサ１０７を介してシリンジ１０３が接続されている。また、バツブ１１０にはサンプルループ１０９が接続されている。
　バルブ１１０の切り替えポジションはポジション１とポジション２とがあり、ポジション１ではシッパ１０２がサンプルループ１０９（混合部）とシリンジ１０３とに接続される。
　ポジション２ではポンプ１０５からの流路とサンプルループ１０９と分離部１１１が接続される。
　ポジション１ではシリンジ１０３が駆動し、シッパ１０２から検体１０１が吸引され、サンプルループ１０９に導入される。
　ポジション２ではポンプ１０５からの流路とサンプルループ１０９が接続されるため、ポジション１でサンプルループ１０９に導入された検体１０１が分離部１１１に導入される。ポンプ１０５は、試料を希釈する希釈液を圧送する。
　液体クロマトグラフ装置は、インジェクション部１００と、制御部６０１と、検証部１１４と、表示部１１６と、分離部１１１から構成される。
　第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７を用いたサンプル吸引時の異常検知について図２及び図３を用いて説明する。図２は、サンプル吸引時の異常検知の概略図（第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７が検知した圧力値の時間変化）である。
　図２のサンプル吸引時の異常検知は、前述で説明したバルブ１１０のポジション１のときに実施される。シリンジ１０３の動作２０１のうちの吸引動作には４工程がある。１つめの工程は希釈することを防ぐために、検体１０１と配管内溶液と隔てるための「エア吸引２０２」、２つめの工程は検体１０１を配管に導入する「検体吸引２０３」、３つめの工程はエアを吸引し配管に導入した検体１０１をサンプルループ１０９に移送する「ループ吸引２０４」及び４つめの工程は配管内に残存した検体１０１を配管外に押し出す「残液吐出２０５」の４工程からなる。このうち、検証部１１４は、２つのタイミングの圧力プロファイルに基づき、詰まり及び空吸いを検知する。１つめのタイミングは「エア吸引２０２」開始前の５００ｍｓｅｃの範囲αであり、２つめのタイミングは「ループ吸引２０４」開始後の１０００ｍｓｅｃから１５００ｍｓｅｃの範囲βである。
　各タイミングで取得した圧力データｖｉは４つの手順で解析が実施される。４つの手順は圧力値変換、Ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ、Ｂａｓｅｌｉｎｅ（ベースライン）補正及び各検知用のデータ処理である。圧力値変換処理では、取得した圧力データｖｉをｋＰａ単位の圧力値ｐｅｉに変換する。
　図２において、細かい点線２０６は、正常時の圧力プロファイルを示し、通常の点線２０７は空吸い時の圧力プロファイルを示し、一点鎖線２０８は詰まり時のプロファイルを示す。
　Ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ処理では、次式（１）を用いて、圧力値ｐｅｉの移動平均ｐｓｉを算出する。Ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ処理の概要について図３に示す。図３には、Ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ処理後の圧力プロファイル３０１と、Ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ処理前の圧力プロファイル３０２と、が示されている。対象点及び前後１０点（計２１点）の平均値を算出する。ｉ＝ａとしたとき、ａ≧１１かつｉｍａｘ－ａ≧１０の場合にＳｍｏｏｔｈｉｎｇ処理を実施する。ただし、条件を満たさない圧力値ｐｅｉに対してはＳｍｏｏｔｈｉｎｇ処理を実施せず、当該領域のデータを解析から除外する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　Ｂａｓｅｌｉｎｅ補正処理ではＢａｓｅｌｉｎｅ区間における圧力値の誤差を補正する。Ｂａｓｅｌｉｎｅ補正処理について図４を用いて説明する。図４は、Ｂａｓｅｌｉｎｅ補正処理前の圧力プロファイル４０１と、Ｂａｓｅｌｉｎｅ補正処理後の圧力プロファイル４０２を示している。
　トリガ点をｉ＝ｂとしたとき、Ｂａｓｅｌｉｎｅ補正を実施する。具体的には次式（２）に示すＢａｓｅｌｉｎｅ区間（ベースライン区間）の圧力平均値を算出し、Ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ後の各データｐｓｉから圧力平均値を引いて補正処理し補正後圧力ｐｂｉを算出する。ただし、Ｂａｓｅｌｉｎｅ区間の圧力平均値が異常値（１０ｋＰａ以上または－１０ｋＰａ未満）である場合、当該領域のデータを解析から除外する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　各検知用のデータ処理について説明する。ループ吸引２０４開始後の１０００ｍｓｅｃから１５００ｍｓｅｃの範囲βで異常検知データ領域内の圧力平均値ＺＣＡを算出する。Ｂａｓｅｌｉｎｅデータ領域の圧力平均値を０ｋＰａとしたとき、圧力平均値ＺＣＡ＜－５０ｋＰａとなる場合、詰まりと判定する。圧力平均値が－５０ｋＰａ≦ＺＣＡ　≦－１０ｋＰａとなる場合、正常吸引と判定する。圧力平均値ＺＣＡ　＞－１０ｋＰａとなる場合、空吸いと判定する。閾値については、気温及び気圧等の環境条件によって適宜変更可能である。
　残液吐出開始後から１０００ｍｓｅｃの範囲で異常検知データ領域内の圧力平均値ＺＦを算出する。Ｂａｓｅｌｉｎｅデータ領域の圧力平均値を０ｋＰａとしたとき、圧力平均値ＺＦ＞１００ｋＰａとなる場合、正常と判定する。ＺＦ＜１００ｋＰａとなる場合はギアポンプであるポンプ１０５の電磁弁故障と判定する。閾値については、気温及び気圧等の環境条件によって適宜変更可能である。
　このように、第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７を用いたサンプル吸引時の異常検知を実施することで、詰まり、空吸いまたはポンプ１０５の電磁弁故障を判定することができる。このうち空吸い異常の場合の第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７の閾値はＺＣＡ＞－１０ｋＰａであり、平常時の閾値は、－５０ｋＰａ＜ＺＣＡ＜－１０ｋＰａである。平常時の典型的な圧力値は、－３０ｋＰａ＜ＺＣＡ＜－２０ｋＰａであり、約－２０ｋＰａ＜ＺＣＡ＜－１０ｋＰａの算出値の場合、第一の配管１０４内の溶液が完全に空になった場合の空吸い異常ではないが、第一の配管１０４内に若干の気泡が混入している可能性がある。
　そのため、第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７を用いたサンプル吸引時の異常検知のみではなく、他の方法でも異常検知を実施することで異常検知の精度が向上する。他の方法については第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８を用いた方法について説明する。
　第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８を用いた検体インジェクション時（サンプルプローブ（混合部）に収容された検体の分離部１１１への供給時）の異常検知処理について図５及び図６を用いて説明する。図５は、検体インジェクション時の異常検知処理（第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８）のフローチャート図である。図６は、検体インジェクション時の異常検知の概略図（第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８）である。図５の検体インジェクション時の異常検知処理のフローチャートは、第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８の圧力値に基づいて、異常検知処理を実施する。圧力センサ１０８が圧力を検出する圧力測定区間は、混合部であるサンプルループ１０９に収容された検体の、分離部１１１への供給時に開始される。
　図５のステップＳ１にて、検体測定が開始されると、ステップＳ２において、圧力測定コマンドが制御部６０１からインジェクション部１００に指令される。そして、ステップＳ７において、圧力センサ１０８からの圧力値情報が検証部１１４に送信される。次に、ステップＳ３において、圧力センサ１０８からの圧力情報に基づいて圧力値の計算が行われる。
　次に、ステップＳ４において、検証部１１４は、計算した圧力値が閾値内か否かを判定する。閾値以内でなければ、ステップＳ８に進み、検証部１１４は圧力値が閾値内でないことの情報を制御部６０１に伝達する。制御部６０１は検証部１１４からの情報に従って、検体インジェクション時に異常が発生したことを知らせるアラームを表示部１１６に表示させる。そして、処理はステップＳ５に進む。
　ステップＳ４において、計算した圧力値が閾値以内であれば、ステップＳ５に進み、インジェクション圧力値を出力する。そして、ステップＳ６に進み、サンプルの測定を完了する。
　具体的な動作について説明する。
　バルブ１１０がポジション１の状態ではシリンジ１０３が駆動し、シッパ１０２から検体１０１がサンプルループ１０９に導入されたのちに、バルブ１１０がポジション２に切り替わり検体測定開始される。検体測定開始されたタイミングで、本自動分析装置の制御部６０１からポンプのファームウェア６０２へ圧力測定コマンド６０３が任意に設定した圧力測定区間と圧力測定時間とともに発信される。ポンプのファームウェア６０２は圧力測定コマンド６０３を受信したのち、圧力測定区間（１）６０６、圧力測定区間（２）６０７、圧力測定区間（３）６０８、圧力測定区間（４）６０９、圧力測定区間（５）６１０のそれぞれの区間で圧力の最大値、最小値、平均値を計算して、全区間終了後に５セット分をまとめて、制御部６０１へ返送される。制御部６０１へ返答された５セット分の最大値、最小値、平均値の中で、測定区間（ｐｍｔｉｍｅ１）６０６に相当するデータセットを計算対象とし、次式（３）を用いて圧力値ＺＧを算出する。
　最大値－最小値＝ＺＧ　・・・（３）
　算出した圧力値ＺＧ＞１５ＭＰａの場合は、検体インジェクション時の異常と判定する。本異常が発生するときは、サンプル吸引時に空吸い異常がおこり、サンプルループ１０９内に気泡が残存した状態でバルブ１１０がポジション２に切り替えた場合におこる現象である。閾値については、気温及び気圧等の環境条件によって適宜変更可能である。
　第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８による検体インジェクション時に異常と判定された場合、制御部６０１のＧＵＩ画面（表示部１１６）に異常状態を掲示し、ユーザに検体インジェクション時の異常をシステムアラームとして知らせる。同時に、ＧＵＩ画面に該当の検体の検査結果にデータアラームを付加する。検査データに異常があることをユーザが認識し、再検査やデータの棄却を行うことになる。
　一方、第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７によるサンプル吸引時の異常検知と判定された場合、制御部６０１のＧＵＩ画面に異常状態を掲示し、ユーザにサンプル吸引時の異常をシステムアラームとして知らせる。
　第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７でサンプル吸引時の異常検知と、第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８で検体インジェクション時の異常検知を実施することで、空吸い発生の有無を判断できる。第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７の圧力算出値は１００ｋＰａ以下で、第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８の圧力算出値は数ＭＰａ以下であり、約１０倍程度の圧力差があり、より明確に異常の有無を判断できる。
　第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７及び第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８で取得された圧力情報は制御部６０１のデータベースに格納される。２つの種類の異なる圧力センサ１０７、１０８の情報を用いて圧力トレンド解析を実施することで、長期的に異常トレンド解析を実施することで、一時的な詰り、空吸いを検知できるだけでなく、早期に動作異常や故障状態を診断することができる。
　具体的には、１）第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７から取得された圧力情報による異常のみの場合、２）第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８から取得された圧力情報による異常のみの場合、３）第一の配管１０４に設けられた圧力センサ１０７及び第二の配管１０６に設けられた圧力センサ１０８による両方の異常の場合を解析することで、液体クロマトグラフ装置１０００内の不具合部位の特定を容易になる。
　例えば、３）の２つの圧力センサ１０７、１０８から取得された圧力情報による異常の場合は、第一の配管１０４及び第二の配管１０６の共通部分であるサンプルループ１０９またはバルブ１１０が不具合箇所であることがわかる。
　また、液体クロマトグラフ質量分析装置１０００を構成する液体クロマトグラフ装置において、前処理工程で内部標準物質が分注される。分注される内部標準物質は検体１０１に含まれる測定対象物質ごとに準備され、既知濃度の内部標準物質が検体１０１に規定量分注される。検査時には定期的にＱｕａｌｉｔｙ　Ｃｏｎｔｒｏｌのために、既知濃度の測定対象物質が含まれたＱＣ検体を用いたＱＣ測定が実施される。
　このことから空吸い異常検知については、ＱＣ測定時に出力された測定対象物質及び内部標準物質のクロマトグラムのピーク強度からも判断することができる。サンプル吸引時に空吸い異常がおこり、サンプルループ１０９内に気泡が残存した状態でバルブ１１０がポジション２に切り替えた場合に得られた測定対象物質及び内部標準物質の両方のクロマトグラムのピーク強度は正常値よりも低値になる。測定対象物質または内部標準物質がどちらかは正常なクロマトグラム強度が得られる場合は、前処理工程の分注時の異常であると判断することができる。
　本実施例は、以上のように構成されているので、予兆診断により、装置または部品の故障や不具合による突発停止や、機会損失による経済的な損害、または、作業者や製品の利用者への健康ないし損害を最小限に抑えることが可能な液体クロマトグラフ装置及び液体クロマトグラフ装置の異常検知方法を提供することができる。
　このような予兆診断により、装置または部品の故障や不具合による突発停止や、機会損失による経済的な損害、または、作業者や製品の利用者への健康ないし損害を最小限に抑えることができる。
　また、圧力センサ１０７によるシリンジ吸引のアルゴリズムの特徴として、ループ吸引時の圧力情報と吸引前のベースライン圧力情報の差異を比較することで、詰まり及び空吸いの吸引異常を検知可能である。同時に、ポンプ１０５の圧力センサ１０８においてインジェクション時に得られた最大値及び最小値の差異を正常時の圧力情報を比較することで、インジェクション異常を検知することができる。
　また、２つの圧力センサ１０７、１０８から取得される圧力情報をデータベースに蓄積し、長期的に異常トレンド解析を実施することで、一時的な詰り、空吸いを検知できるだけでなく、早期に動作異常や故障状態を診断することができる。
　また、これら機能を用いることで、液体クロマトグラフ装置の原価低減に寄与する、また、異常発生時の原因の推定も可能である。
　なお、本発明は上記の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲の様座な変形例や組み合わせが含まれる。
　また、本発明は、上記の実施の形態で説明した全ての構成を備えるものに限定されず、その構成の一部を削除したものも含まれる。
　また、上記の各構成、機能等は、それらの一部又は全部を、例えば集積回路で設計する等により実現してもよい。
　また、上記の各構成、機能等は、プロセッサがそれぞれの機能を実現するプログラムを解釈し、実行することによりソフトウェアで実現してもよい。
　１００・・・インジェクション部、１０１・・・検体、１０２・・・シッパ、１０３・・・シリンジ、１０４・・・第一の配管、１０５・・・ポンプ、１０６・・・第二の配管、１０７・・・第一の配管に設けられた圧力センサ、１０８・・・第二の配管に設けられた圧力センサ、１０９・・・サンプルループ（混合部）、１１０・・・バルブ、１１１・・・分離部、１１２・・・検出部、１１３・・・第三の配管、１１４・・・検証部、１１６・・・表示部、２０１・・・シリンジ吸引、２０２・・・エア吸引時、２０３・・・検体吸引時、２０４・・・ループ吸引時、２０５・・・残液吐出時、２０６・・・正常時の圧力プロファイル、２０７・・・空吸い時の圧力プロファイル、２０８・・・詰まり時の圧力プロファイル、３０１・・・ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ前の圧力プロファイル、３０２・・・ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ後の圧力プロファイル、４０１・・・ｂａｓｅｌｉｎｅ補正前の圧力プロファイル、４０２・・・ｂａｓｅｌｉｎｅ補正前後の圧力プロファイル、６０１・・・制御部、６０２・・・ポンプファームウェア、６０３・・・圧力測定コマンド、６０４・・・圧力結果コマンド、６０５・・・圧力プロファイル、６０６・・・圧力測定区間１、６０７・・・圧力測定区間２、６０８・・・圧力測定区間３、６０９・・・圧力測定区間４、６１０・・・圧力測定区間５、１０００・・・液体クロマトグラフ質量分析装置

Claims (16)

  1. 　検体を吸引するシッパと、
    　前記シッパに検体を吸引するため、前記シッパが連通する第一の配管に負圧を発生させる負圧発生源であるシリンジと、
    　前記検体を希釈する希釈液を圧送するポンプと、
    　前記ポンプで圧送された前記希釈液と前記シッパで吸引された前記検体とが収容されて混合される混合部と、
    　前記ポンプと前記混合部を連通する第二の配管と、
    　
    　前記第一の配管に配置され、前記第一の配管内の圧力を検出する第一の圧力センサと、
    　前記第二の配管に配置され、前記第二の配管内の圧力を検出する第二の圧力センサと、
    　前記第一の圧力センサが圧力の異常を検出した場合は、前記第二の圧力センサが検出した圧力に基づき、異常を検証する検証部と、
    　を備えることを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
  2. 　請求項１に記載の液体クロマトグラフ装置において、
    　前記検証部は、前記第一の圧力センサのベースタライン区間の圧力平均値と、前記混合部への検体導入時の圧力平均値と、の差圧に基づいて異常を検証することを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
  3. 　請求項１または請求項２に記載の液体クロマトグラフ装置において、
    　前記検証部は、前記第二の圧力センサの圧力測定区間の圧力値の最大値と、圧力値の最小値と、の差圧に基づいて異常を検証することを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
  4. 　請求項１に記載の液体クロマトグラフ装置において、
    　前記検証部は、前記第一の圧力センサのベースタライン区間の圧力平均値と前記混合部への検体導入時の圧力平均値との差圧と、前記第二の圧力センサの圧力測定区間の圧力値の最大値と圧力値の最小値との差圧と、に略１０倍の圧力差があることを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
  5. 　請求項３に記載の液体クロマトグラフ装置において、
    　前記検証部は、前記第一の圧力センサのベースタライン区間の圧力平均値と前記混合部への検体導入時の圧力平均値との差圧と、前記第二の圧力センサの圧力測定区間の圧力値の最大値と圧力値の最小値との差圧と、に略１０倍の圧力差があることを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
  6. 　請求項１に記載の液体クロマトグラフ装置において、
    　検体を分離する分離部を備え、前記第二の圧力センサが圧力を検出する圧力測定は、前記混合部に収容された前記検体の、前記分離部への供給時に開始されることを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
  7. 　請求項１に記載の液体クロマトグラフ装置において、
    　前記検証部は、前記第一の圧力センサが検出した圧力値から、検体の空吸いまたは前記第一の配管内の詰まりを検知し、前記第二の圧力センサが検出した圧力から、検体の空吸いを検知することを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
  8. 　請求項１に記載の液体クロマトグラフ装置において、
    　前記検証部からの情報に従って、異常が発生したことを知らせるアラームを表示する表示部を備えることを特徴とする液体クロマトグラフ装置。
  9. 　シッパが連通する第一の配管に負圧を発生させ、前記シッパに検体を吸引し、
    　ポンプと混合部を連通する第二の配管とを介して前記ポンプで圧送された希釈液とシッパで吸引された前記検体とを前記混合部で混合し、
    　混合した前記希釈液と前記検体とを分離部に送液する液体クロマトグラフ装置の異常検知方法において、
    　前記第一の配管内の圧力を検出する第一の圧力センサが圧力の異常を検出した場合は、前記第二の配管内の圧力を検出する第二の圧力センサが検出した圧力に基づき、異常を検証することを特徴とする液体クロマトグラフ装置の異常検知方法。
  10. 　請求項９に記載の液体クロマトグラフ装置の異常検知方法において、
    　前記第一の圧力センサのベースタライン区間の圧力平均値と、前記混合部への検体導入時の圧力平均値と、の差圧に基づいて異常を検証することを特徴とする液体クロマトグラフ装置の異常検知方法。
  11. 　請求項９または請求項１０に記載の液体クロマトグラフ装置の異常検知方法において、
    　前記第二の圧力センサの圧力測定区間の圧力値の最大値と、圧力値の最小値と、の差圧に基づいて異常を検証することを特徴とする液体クロマトグラフ装置の異常検知方法。
  12. 　請求項９に記載の液体クロマトグラフ装置の異常検知方法において、
    　前記第一の圧力センサのベースタライン区間の圧力平均値と前記混合部への検体導入時の圧力平均値との差圧と、前記第二の圧力センサの圧力測定区間の圧力値の最大値と圧力値の最小値との差圧と、に略１０倍の圧力差があることを特徴とする液体クロマトグラフ装置の異常検知方法。
  13. 　請求項１１に記載の液体クロマトグラフ装置の異常検知方法において、
    　前記第一の圧力センサのベースタライン区間の圧力平均値と前記混合部への検体導入時の圧力平均値との差圧と、前記第二の圧力センサの圧力測定区間の圧力値の最大値と圧力値の最小値との差圧と、に略１０倍の圧力差があることを特徴とする液体クロマトグラフ装置の異常検知方法。
  14. 　請求項９に記載の液体クロマトグラフ装置の異常検知方法において、
    　前記第二の圧力センサが圧力を検出する圧力測定は、前記混合部に収容された前記検体の、検体を分離する分離部への供給時に開始されることを特徴とする液体クロマトグラフ装置の異常検知方法。
  15. 　請求項９に記載の液体クロマトグラフ装置の異常検知方法において、
    　前記第一の圧力センサが検出した圧力値から、検体の空吸いまたは前記第一の配管内の詰まりを検知し、前記第二の圧力センサが検出した圧力から、検体の空吸いを検知することを特徴とする液体クロマトグラフ装置の異常検知方法。
  16. 　請求項９に記載の液体クロマトグラフ装置の異常検知方法において、
    　異常が発生したことを知らせるアラームを表示することを特徴とする液体クロマトグラフ装置の異常検知方法。
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