WO2024131948A1 - 制备p2x3抑制剂的方法 - Google Patents

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WO2024131948A1
WO2024131948A1 PCT/CN2023/141078 CN2023141078W WO2024131948A1 WO 2024131948 A1 WO2024131948 A1 WO 2024131948A1 CN 2023141078 W CN2023141078 W CN 2023141078W WO 2024131948 A1 WO2024131948 A1 WO 2024131948A1
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compound
solvent
reaction
preparation
molar ratio
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PCT/CN2023/141078
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English (en)
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Inventor
张学军
臧杨
李群
张博
李园
杨琼峰
夏庆丰
乐洋
杨俊�
李莉娥
Original Assignee
人福医药集团股份公司
武汉人福创新药物研发中心有限公司
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a synthesis process of 2-fluoro-5-(((2S,3R)-3-hydroxybutan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)-N-((R)-1-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamide and an intermediate thereof.
  • P2X receptors are non-selective ATP-gated ion channel receptors, i.e., purinergic receptors, which can bind to extracellular ATP, which mainly comes from damaged or inflamed tissues.
  • the receptors are widely expressed in the nervous, immune, cardiovascular, skeletal, gastrointestinal, respiratory, endocrine and other systems, and are involved in the regulation of heart rhythm and contractility, the regulation of vascular tension, the regulation of nociception, especially chronic pain, the contraction of the vas deferens during ejaculation, the contraction of the bladder during urination, the aggregation of platelets, the activation of macrophages, apoptosis, and neuron-glial interactions.
  • P2X receptors include seven homologous receptors: P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5, P2X6 and P2X7, and three heterologous receptors: P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5.
  • P2X3 is a subtype of the P2X receptor family and is selectively expressed in dorsal root ganglia, spinal cord and brain neurons at the nerve endings, i.e., in small and medium diameter primary sensory neurons.
  • P2X3 and P2X2/3 expressed in primary sensory neurons plays an important role in acute injury, hyperalgesia and hypersensitivity in rodents.
  • Many studies have shown that upregulation of P2X3 receptor expression can lead to hyperalgesia and participate in pain signal transduction.
  • P2X3 knockout mice show reduced pain response, and P2X3 receptor antagonists show the effect of reducing nociception in pain and inflammatory pain models.
  • P2X3 is distributed in the primary afferent nerves around the airways and can regulate coughing. Studies have shown that ATP released by damaged or inflamed airway tissue acts on the P2X3 receptors of primary neurons, triggering depolarization and action potentials. These potential transmissions cause cough impulses and trigger coughing. P2X3 receptors play an important role in the hypersensitivity of cough reflexes. By antagonizing and binding to P2X3 receptors, the hypersensitivity of cough reflexes can be inhibited, thereby inhibiting excessive coughing in patients with chronic cough. In addition, studies have shown that P2X3 antagonists can treat chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension or asthma, so P2X3 antagonists are also expected to become new drugs for the treatment of the above diseases.
  • P2X3 is involved in the afferent pathway that controls the bladder capacity reflex, and the urination frequency of P2X3 knockout mice is significantly reduced and the bladder capacity is significantly increased. Therefore, inhibiting the binding of P2X3 receptor antagonists to P2X3 receptors has the effect of treating storage and urination disorders, such as overactive bladder. Therefore, P2X3 antagonists may be potential drugs for the treatment of related diseases such as overactive bladder.
  • P2X3 antagonists show great promise.
  • the commonly used cough medicines in clinical practice are gabapentin, morphine and amitriptyline, or speech pathology. These therapies can improve cough in many patients, but they are not suitable for all patients.
  • central nervous system drugs such as gabapentin may have adverse side effects and are not suitable for long-term use.
  • the present invention provides a preparation method of 2-fluoro-5-(((2S,3R)-3-hydroxybutan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)-N-((R)-1-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamide and an intermediate thereof.
  • the synthetic route provided by the present invention is easy to control product quality, has a high yield and is suitable for industrial production.
  • the present invention provides a method for preparing compound I-1, which comprises the following steps:
  • compound 1I and compound 1L are subjected to a condensation reaction as shown below in the presence of a condensing agent and a base to obtain compound I-1;
  • the solvent includes but is not limited to water, chlorinated alkane solvents, ether solvents, amide solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ester solvents or a mixture of any two or more thereof; preferably an amide solvent.
  • the chlorinated alkane solvent is preferably dichloromethane, chloroform, dichloroethane or a mixture of any two or more thereof, and more preferably dichloromethane.
  • the ether solvent is preferably tetrahydrofuran, ether, 1,4-dioxane, anisole, methyl tert-butyl ether or a mixture of any two or more thereof, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the amide solvent is preferably N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide or a mixture thereof, and more preferably N,N-dimethylformamide.
  • the aromatic hydrocarbon solvent is preferably toluene.
  • the ester solvent is preferably ethyl acetate.
  • the solvent in the method for preparing the compound of formula I-1, is preferably an amide solvent, and more preferably N,N-dimethylformamide.
  • the compound 1L is a free base or a salt thereof, such as the hydrochloride salt of compound 1L.
  • the condensing agent in step a2, may be one or more of HOBt/EDCI, T 3 P, PyBOP, DCC, CDI or HATU; the preferred condensing agent is HOBt/EDCI.
  • the base in step a2, may be DIPEA, sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine or pyridine; the preferred base is DIPEA.
  • step a2 the condensation agent is HOBt/EDCI, the base is DIPEA, and the solvent is DMF.
  • the molar ratio of the intermediate 1I: condensing agent in step a2, can be 1: (1-5), preferably 1: (1.5-2), and more preferably 1: 1.5.
  • the molar ratio of the intermediate 1I:base can be 1:(1-5), preferably 1:(2-4), and more preferably 1:3.
  • the molar ratio of intermediate 1I:intermediate 1L may be 1:(1-4), preferably 1:(1-3), and more preferably 1:1.2.
  • step a2 the condensation reaction is carried out under the protection of an inert gas, and the inert gas may be nitrogen, helium or argon.
  • the reaction time of the condensation reaction can be 1 to 20 hours, for example, 1 to 2 hours.
  • a post-treatment step may be further included, for example, extracting, centrifuging, drying, recrystallizing, centrifuging and drying the reaction solution.
  • the drying in the post-treatment step includes drying the centrifuged filter cake in a forced air oven at 55 ⁇ 5°C for more than 8 hours.
  • the recrystallization comprises heating the dried product to dissolve it in a good solvent, then dripping an anti-solvent, cooling, and crystallizing.
  • the good solvent may be one or more of methanol, anhydrous ethanol, isopropanol, ethyl acetate and isopropyl acetate, preferably anhydrous ethanol.
  • the anti-solvent in step a2, may be one or more of isopropyl ether, n-heptane, n-hexane and petroleum ether, preferably n-heptane.
  • step a2 the temperature of the recrystallization heating and dissolving is 60-80°C.
  • step a2 the recrystallization is cooled to 15-25°C.
  • the preparation method of compound I-1 may further include a preparation method of compound 1I, which comprises the following steps:
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl or benzyl, such as methyl or ethyl.
  • the solvent is selected from an alcohol solvent, water or a mixed solvent of an alcohol solvent and water, wherein the alcohol solvent is preferably methanol or ethanol.
  • the solvent is preferably a mixed solvent of an alcohol solvent and water, more preferably a mixed solvent of methanol and water.
  • the alkaline substance in step a1, can be one or more of triethylamine, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, lithium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide; the preferred alkaline substance is lithium hydroxide.
  • R1 is methyl
  • the alkaline substance is lithium hydroxide
  • the solvent is a mixed solvent of methanol and water.
  • step a1 in step a1, the mixing volume ratio of methanol and water is (1-10):1.
  • step a1 in step a1, the molar ratio of compound 1H to the alkaline substance is 1:(1-5), preferably 1:2.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction can be 1 to 20 hours, for example 1 to 2 Hour.
  • a post-treatment step may be further included, for example, cooling the reaction solution, acidifying, centrifuging, washing and drying to obtain a pure compound II.
  • step a1 the reaction solution is cooled to 0-20°C in the post-treatment step.
  • the acidification in the post-treatment step includes acidifying the reaction solution to a pH of 4, keeping it warm at 0-20°C for crystallization, and acidifying it again to a pH of 2-3, and keeping it warm for crystallization.
  • the preparation method of compound 1I may further include a preparation method of compound 1H, which comprises the following steps:
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl or benzyl, such as methyl or ethyl.
  • the solvent is selected from alcohol solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents, amide solvents or a mixture of any two or more thereof, preferably a mixture of ether solvents and amide solvents.
  • the alcohol solvent is preferably methanol, ethanol or a mixture thereof.
  • the aromatic hydrocarbon solvent is preferably toluene.
  • the ether solvent is preferably 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof, and further preferably tetrahydrofuran.
  • the amide solvent is preferably N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide or a mixture thereof.
  • the solvent is preferably a mixture of an ether solvent and an amide solvent, more preferably a mixture of tetrahydrofuran and N,N-dimethylformamide.
  • the base in step b3, can be one or more of DIPEA, triethylamine, pyridine, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, potassium acetate, sodium hydride, sodium hydroxide and potassium hydroxide, preferably potassium carbonate.
  • the acid in step b3, may be sulfuric acid, preferably a 20% to 75% aqueous sulfuric acid solution, more preferably a 20% aqueous sulfuric acid solution.
  • step b3 R 1 is methyl, the solvent is a mixture of tetrahydrofuran and N,N-dimethylformamide, the base is potassium carbonate, and the acid is a 20% aqueous solution of sulfuric acid.
  • step b3 the molar ratio of compound 1E to compound 1F is 1:(1-5), preferably 1:(1.3-1.5), and more preferably 1:1.3.
  • step b3 the molar ratio of compound 1E to the base is 1:(1-5), preferably 1:2.
  • step b3 the mixing volume ratio of tetrahydrofuran and N,N-dimethylformamide is (1-10):1.
  • step b3 the molar ratio of compound 1E to acid is 1:(1-5), preferably 1:2.
  • the reaction temperature of the substitution reaction can be 60°C to 75°C, preferably 65°C to 70°C.
  • the acidification temperature is 50-70°C, preferably 55-65°C.
  • reaction time of the hydrolysis reaction can be 5 to 20 hours, for example, 12 hours.
  • a post-treatment step may be further included, for example: cooling the reaction solution, standing for separation, extraction, washing, concentration, recrystallization, centrifugation, and washing to obtain a wet product of compound 1H.
  • the recrystallization comprises heating the dried product to dissolve it in a good solvent, then dripping an anti-solvent, cooling, and crystallizing.
  • the good solvent may be one or more of methanol, anhydrous ethanol, isopropanol, ethyl acetate and isopropyl acetate, preferably methanol.
  • the anti-solvent in step b3, can be one or more of water, isopropyl ether, n-heptane, n-hexane and petroleum ether, preferably water.
  • step b3 the temperature of the recrystallization heating and dissolving is 50-70°C.
  • step b3 the recrystallization is cooled to 10-20°C.
  • step b3 comprises the following steps: adding compound 1E, compound 1F and a base into a solvent to carry out a first-stage reaction, and then adding an acid to the reaction system to acidify the reaction system to obtain compound 1H.
  • the preparation method of compound 1H may further include a preparation method of compound 1E, which comprises the following steps:
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl or benzyl, such as methyl or ethyl.
  • the solvent is selected from water, alcohol solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents or a mixture of any two or more thereof, preferably an ether solvent; wherein the alcohol solvent is preferably methanol, ethanol or a mixture thereof; the aromatic hydrocarbon solvent is preferably toluene; the ether solvent is preferably ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • the solvent in the method for preparing the compound of formula 1E, the solvent is preferably an ether solvent, more preferably ethylene glycol dimethyl ether.
  • the palladium catalyst in step b2, can be one or more of Pd(OAc) 2 , PdCb, Pd(TFA) 2 , Pd[O 2 C(CH 3 ) 3 ] 2 , Pd 2 (dba) 3 , PdBr 2 and Pd(dppf)Cl 2 , and the preferred palladium catalyst is Pd(OAc) 2 .
  • the base in step b2, can be one or more of KHCO 3 , NaHCO 3 , Na 2 CO 3 , Ba(OH) 2 , K 3 PO 4 , Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 , NaOH, KOH, Et 3 N, DIPEA, NaOMe, NaOEt, t-BuOK, t-BuONa, NaH, LiHMDS, NaHMDS, potassium acetate, sodium tert-amyl alcohol, n-butyl lithium, diethylamine and dicyclohexylamine, and the preferred base is K 2 CO 3 .
  • the coupling reaction further comprises a phosphine ligand
  • the phosphine ligand can be one or more of PPh 3 , SPhos, XPhos, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, and XantPhos
  • the preferred phosphine ligand is XantPhos.
  • step b2 R 1 is methyl, the solvent is ethylene glycol dimethyl ether, and the palladium catalyst is is Pd(OAc) 2 , the base is K 2 CO 3 , and comprises a phosphine ligand XantPhos.
  • the molar ratio of the intermediate 1D to the palladium catalyst is 1:(0.01-0.1), preferably 1:(0.01-0.05), and more preferably 1:0.02.
  • step b2 the molar ratio of the intermediate 1D to 2-bromo-5-methylthiazole is 1:(0.5-5), preferably 1:1.
  • the molar ratio of the intermediate 1D to the base is 1:(1-5), preferably 1:(1.5-2), and more preferably 1:1.9.
  • the molar ratio of the palladium catalyst to the phosphine ligand is 1:(1-5), preferably 1:(1-2), and more preferably 1:2.
  • step b2 the coupling reaction is carried out under the protection of an inert gas, and the inert gas may be nitrogen, helium or argon.
  • the reaction temperature of the coupling reaction in step b2, can be 65°C to 75°C, for example 70°C.
  • the reaction time of the coupling reaction can be 10 to 30 hours, preferably 14 to 18 hours.
  • a post-treatment step may be further included, for example, concentrating the reaction solution, acidifying, extracting, purifying by silica gel column, concentrating, distilling with methanol, recrystallizing, washing and drying.
  • the preparation method of compound 1E may further include a preparation method of compound 1D, which comprises the following steps:
  • compound 1C is subjected to a coupling reaction with bis-pinacol borate in the presence of a palladium catalyst and a base as shown below to obtain compound 1D:
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl or benzyl, such as methyl or ethyl.
  • the solvent in step b1, is selected from water, alcohol solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents or a mixture of any two or more thereof, preferably an ether solvent.
  • the alcohol solvent is preferably methanol, ethanol or a mixture thereof.
  • the aromatic hydrocarbon solvent is preferably toluene.
  • the ether solvent is preferably 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • the solvent in the method for preparing the compound of formula 1D, is preferably an ether solvent, more preferably 1,4-dioxane.
  • the palladium catalyst in step b1, can be one or more of Pd(OAc) 2 , PdCb, Pd(TFA) 2 , Pd[O 2 C(CH 3 ) 3 ] 2 , Pd 2 (dba) 3 , PdBr 2 and Pd(dppf)Cl 2 , and the preferred palladium catalyst is Pd(OAc) 2 .
  • the base in step b1, can be one or more of KHCO 3 , NaHCO 3 , Na 2 CO 3 , Ba(OH) 2 , K 3 PO 4 , Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 , NaOH, KOH, Et 3 N, DIPEA, NaOMe, NaOEt, t-BuOK, t-BuONa, NaH, LiHMDS, NaHMDS, potassium acetate, sodium tert-amylate, n-butyllithium, diethylamine and dicyclohexylamine, and the preferred base is potassium acetate.
  • the coupling reaction further comprises a phosphine ligand
  • the phosphine ligand can be one or more of PPh 3 , SPhos, XPhos, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene and XantPhos, and the preferred phosphine ligand is XPhos.
  • step b1 in step b1, the R 1 is methyl, the solvent is 1,4-dioxane, the palladium catalyst is Pd(OAc) 2 , the base is potassium acetate, and a phosphine ligand Xphos is included.
  • the molar ratio of the intermediate 1C to the palladium catalyst is 1:(0.01-0.1), preferably 1:(0.01-0.05), and more preferably 1:0.01.
  • step b1 in step b1, the molar ratio of the intermediate 1C to the bis-pinacol borate is 1:(1-5), preferably 1:1.1.
  • the molar ratio of the intermediate 1C to the base is 1:(1-5), preferably 1:(2-3), and more preferably 1:2.5.
  • the molar ratio of the palladium catalyst to the phosphine ligand is 1:(1-5), preferably 1:(1-2), and more preferably 1:2.
  • step b1 the coupling reaction is carried out under the protection of an inert gas, and the inert gas may be nitrogen, helium or argon.
  • reaction temperature of the coupling reaction in step b1, can be 75-85°C, for example 80°C.
  • the reaction time of the coupling reaction can be 2 to 10 hours, preferably 4 hours.
  • a post-treatment step may be further included, for example, filtering the reaction solution through diatomaceous earth, extracting, purifying with a silica gel column, steaming with n-heptane, recrystallizing and drying.
  • the preparation method of compound 1I may further include a preparation method of compound 1H, which comprises the following steps:
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl or benzyl, such as methyl or ethyl.
  • the solvent is selected from water, alcohol solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents or a mixture of any two or more thereof, preferably a mixture of an ether solvent and water.
  • the alcohol solvent is preferably methanol, ethanol or a mixture thereof.
  • the aromatic hydrocarbon solvent is preferably toluene.
  • the ether solvent is preferably 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • the solvent in the method for preparing the compound of formula 1H, is preferably a mixture of an ether solvent and water, more preferably a mixture of 1,4-dioxane and water.
  • the palladium catalyst in step c3, can be one or more of Pd(OAc) 2 , PdCb, Pd(TFA) 2 , Pd[O 2 C(CH 3 ) 3 ] 2 , Pd 2 (dba) 3 , PdBr 2 and Pd(dppf)Cl 2 , and the preferred palladium catalyst is Pd(dppf)Cl 2 .
  • the base in step c3, can be KHCO 3 , NaHCO 3 , Na 2 CO 3 , Ba(OH) 2 , K 3 PO 4 , Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 , NaOH, KOH, Et 3 N, DIPEA, NaOMe, NaOEt, t-BuOK, t-BuONa, NaH, LiHMDS, One or more of NaHMDS, potassium acetate, sodium tert-amylate, n-butyl lithium, diethylamine and dicyclohexylamine, and the preferred base is K 2 CO 3 .
  • step c3 the R 1 is a methyl group
  • the solvent is a mixture of 1,4-dioxane and water
  • the palladium catalyst is Pd(dppf)Cl 2
  • the base is K 2 CO 3 .
  • the molar ratio of the intermediate 1K to the palladium catalyst is 1:(0.01-1), preferably 1:(0.01-0.05), and more preferably 1:0.05.
  • the molar ratio of the intermediate 1K to 2-bromo-5-methylthiazole is 1:(1-5), preferably 1:(1-1.2), and more preferably 1:1.1.
  • step c3 the coupling reaction is carried out under the protection of an inert gas, and the inert gas may be nitrogen, helium or argon.
  • the reaction temperature of the coupling reaction in step c3, can be 85°C to 95°C, for example 90°C.
  • reaction time of the coupling reaction can be 1 to 20 hours.
  • a post-treatment step may be further included, for example, cooling the reaction solution, purifying with a silica gel column, and concentrating to obtain a pure product of compound 1H.
  • the preparation method of compound 1H may further include a preparation method of compound 1K, which comprises the following steps:
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl or benzyl, such as methyl or ethyl.
  • the solvent is selected from water, alcohol solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents or a mixture of any two or more thereof, preferably an ether solvent; wherein the alcohol solvent is preferably methanol, ethanol or a mixture thereof; the aromatic hydrocarbon solvent is preferably toluene; the ether solvent is preferably 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • the solvent in the method for preparing the compound of formula 1K, the solvent is preferably an ether solvent, more preferably 1,4-dioxane.
  • the palladium catalyst in step c2, can be one or more of Pd(OAc) 2 , PdCb, Pd(TFA) 2 , Pd[O 2 C(CH 3 ) 3 ] 2 , Pd 2 (dba) 3 , PdBr 2 and Pd(dppf)Cl 2 , and the preferred palladium catalyst is Pd(dppf)Cl 2 .
  • the base in step c2, can be one or more of KHCO 3 , NaHCO 3 , Na 2 CO 3 , Ba(OH) 2 , K 3 PO 4 , Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 , NaOH, KOH, Et 3 N, DIPEA, NaOMe, NaOEt, t-BuOK, t-BuONa, NaH, LiHMDS, NaHMDS, potassium acetate, sodium tert-amylate, n-butyllithium, diethylamine and dicyclohexylamine, and the preferred base is potassium acetate.
  • step c2 in step c2, the R 1 is methyl, the solvent is 1,4-dioxane, the palladium catalyst is Pd(dppf)Cl 2 , and the base is potassium acetate.
  • the molar ratio of the intermediate 1J to the palladium catalyst is 1:(0.01-0.1), preferably 1:(0.01-0.05), and more preferably 1:0.05.
  • the molar ratio of the intermediate 1J to the bis-pinacol borate is 1:(1-5), preferably 1:(1-1.2), and more preferably 1:1.1.
  • step c2 the coupling reaction is carried out under the protection of an inert gas, and the inert gas may be nitrogen, helium or argon.
  • the reaction temperature of the coupling reaction in step c2, can be 85°C to 95°C, for example 90°C.
  • reaction time of the coupling reaction can be 1 to 20 hours.
  • a post-treatment step may be further included, for example, cooling the reaction solution, purifying with a silica gel column, and concentrating to obtain a pure compound 1K.
  • the preparation method of compound 1K may further include a preparation method of compound 1J, which comprises the following steps:
  • compound 1C is subjected to a substitution reaction with compound 1F in the presence of a base as shown below, and then acidified with an acid to obtain compound 1J:
  • R 1 is C 1 -C 4 alkyl or benzyl, such as methyl or ethyl.
  • the solvent in step c1, is selected from water, alcohol solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents or a mixture of any two or more thereof, preferably an ether solvent; wherein the alcohol solvent is preferably methanol, ethanol or a mixture thereof; the aromatic hydrocarbon solvent is preferably toluene; the ether solvent is preferably 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • the solvent in the method for preparing the compound of formula 1J, is preferably an ether solvent, more preferably tetrahydrofuran.
  • the base in step c1, can be one or more of DIPEA, triethylamine, pyridine, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, potassium acetate, sodium hydride, sodium hydroxide and potassium hydroxide, preferably potassium carbonate.
  • the acid in step c1, may be sulfuric acid, preferably a 20% to 75% aqueous sulfuric acid solution, more preferably a 20% aqueous sulfuric acid solution.
  • step c1 in step c1, the molar ratio of compound 1C to the acid is 1:(1-5), preferably 1:2.
  • step c1 the solvent is tetrahydrofuran, the base is potassium carbonate, and the acid is 20% aqueous sulfuric acid solution.
  • step c1 the molar ratio of compound 1C to compound 1F is 1:(1-5), preferably 1:(1.1-1.3), and more preferably 1:1.2.
  • step c1 the molar ratio of compound 1C to the base is 1:(1-5), preferably 1:(1-2), and more preferably 1:(1.5).
  • the reaction temperature of the substitution reaction can be 45°C to 55°C, preferably 50°C.
  • the acidification temperature is 50-70°C, preferably 55-65°C.
  • reaction time of the substitution reaction can be 1 to 20 hours.
  • a post-treatment step may be further included, for example, cooling the reaction solution, acidifying, extracting, washing, drying and purifying with a silica gel column to obtain a pure compound 1H.
  • step c1 comprises the following steps: adding compound 1C, compound 1F and a base into a solvent for a first-stage reaction, and then adding an acid to the reaction system for acidification to obtain compound 1H.
  • the preparation method of compound 1D or compound 1J may further include a preparation method of compound 1C, which comprises the following steps:
  • compound 1B is subjected to an esterification reaction with R 1 —OH in the presence of a catalyst as shown below to obtain compound 1C:
  • the solvent is selected from water, alcohol solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents or a mixture of any two or more thereof, preferably an alcohol solvent.
  • the alcohol solvent is preferably methanol, ethanol or a mixture thereof.
  • the aromatic hydrocarbon solvent is preferably toluene.
  • the ether solvent is preferably 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • the solvent in the method for preparing the compound of formula 1C, the solvent is preferably an alcohol solvent, more preferably methanol.
  • R 1 in the R 1 -OH is a C 1 -C 4 alkyl group or a benzyl group, such as a methyl group or an ethyl group.
  • the catalyst in step d2, may be sulfuric acid, phosphoric acid, thionyl chloride and acetyl chloride, and the preferred catalyst is acetyl chloride.
  • step d2 the solvent is methanol, the catalyst is acetyl chloride, and the R 1 -OH is methanol.
  • step d2 the molar ratio of compound 1B to the catalyst is 1:(0.1-1), preferably 1:(0.5-1), and more preferably 1:1.
  • the reaction temperature of the esterification reaction in step d2, can be 55°C to 65°C, for example 60°C.
  • the reaction time of the esterification reaction can be 1 to 20 hours, for example, 4 hours.
  • a post-treatment step may be further included, for example, cooling the reaction solution, then slowly adding ice water to quench the reaction, centrifuging, and drying to obtain a pure compound 1C.
  • the preparation method of compound 1C may further include a preparation method of compound 1B, which comprises the following steps:
  • compound 1A is subjected to a substitution reaction with water in the presence of a cuprous catalyst and an inorganic base as shown below to obtain compound 1B:
  • the solvent in step d1, is selected from water, alcohol solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents or a mixture of any two or more thereof, preferably water.
  • the alcohol solvent is preferably methanol, ethanol or a mixture thereof.
  • the aromatic hydrocarbon solvent Preferably, it is toluene.
  • the ether solvent is preferably 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • the solvent in the method for preparing the compound of formula 1B, is preferably water.
  • the cuprous catalyst in step d1, may be one or more of cuprous bromide, cuprous chloride, cuprous iodide and cuprous oxide, and the preferred cuprous catalyst is cuprous oxide.
  • the inorganic base in step d1, can be one or more of KHCO 3 , NaHCO 3 , Na 2 CO 3 , Ba(OH) 2 , K 3 PO 4 , Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 , NaOH, KOH, and NaH, and the preferred base is NaOH.
  • step d1 the solvent is water, the cuprous catalyst is cuprous oxide, and the inorganic base is NaOH.
  • step d1 the molar ratio of the intermediate 1A to the cuprous catalyst is 1:(0.1-2), preferably 1:0.2.
  • the molar ratio of the intermediate 1A to the inorganic base is 1:(1-5), preferably 1:(3-5), and more preferably 1:5.
  • the reaction temperature of the substitution reaction in step d1, can be 90°C to 100°C, for example 95°C.
  • the reaction time of the substitution reaction can be 1 to 20 hours, for example, 10 hours.
  • the positive and progressive effect of the present invention is to provide a novel preparation method of 2-fluoro-5-(((2S,3R)-3-hydroxybutan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)-N-((R)-1-(2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamide and an intermediate thereof.
  • the preparation method is simple to operate, easy to control product quality, high in yield and suitable for industrial production.
  • C 1 -C 4 alkyl refers to a saturated straight or branched chain alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, etc., especially methyl or ethyl.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are commercially available.
  • the temperature was lowered to 25°C, and 275.0 kg of ice water was added. After stirring for 1 h, the mixture was centrifuged and washed with 185 kg of 33.3% methanol-water solution to obtain the wet intermediate 1C. The sample was tested by HPLC and the purity was qualified. The mixture was dried in a vacuum drying oven for 20 h to obtain 53.6 kg of the dry intermediate 1C with a yield of 91.6%.
  • the temperature was lowered to 25°C, filtered with 25.0kg diatomaceous earth, washed with 150.0kg ethyl acetate, and concentrated. 480.0kg ethyl acetate and 266kg water were added to separate, the organic phase was passed through a silica gel column, washed with 94.0kg ethyl acetate, concentrated, steamed twice with 75.0kg ⁇ 4 n-heptane, crystallized once, centrifuged, and washed again.
  • the intermediate 1D wet product was obtained, sampled for HPLC detection, and the purity was qualified, then placed in a vacuum drying oven at 55-60°C, vacuum dried for 16h, and the intermediate 1D dry product was obtained, an off-white solid, 56.5kg, with a yield of 89.1%.
  • the internal temperature was reduced to 40°C, and vacuum concentration was started (jacket temperature ⁇ 55°C, vacuum ⁇ -0.07MPa) until no obvious fraction was found, and the temperature was reduced to 25°C, and an aqueous citric acid solution (prepared by pouring 72kg of citric acid into 270kg of water) was added, and 540.0kg of ethyl acetate was added for separation, and the aqueous phase was extracted with 110.0kg of ethyl acetate. The organic phases were combined, and the organic phases were filtered through 40.0kg of silica gel.
  • the filter cake was washed with 110.0kg of ethyl acetate, and vacuum concentration was started (jacket temperature ⁇ 55°C, vacuum ⁇ -0.07MPa) until no obvious fraction was found. Methanol was evaporated twice (79.0kg ⁇ 2) and distilled until no fraction was found. 100.0kg of methanol was added, and crystallization was carried out at 5°C for 2h, followed by centrifugation and washing with 79kg of methanol to obtain intermediate 1E wet product. Samples were taken for HPLC detection. After the purity was qualified, the product was dried in a vacuum drying oven for 16h to obtain 33.4kg of intermediate 1E dry product with a yield of 65.6%.
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-bromo-2-fluoro-5-(((2S,3R)-3-hydroxybutan-2-yl)oxy)benzoate (1J)
  • Step 2 Synthesis of methyl 2-fluoro-5-(((2S,3R)-3-hydroxybutan-2-yl)oxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate (1K)
  • Step 3 Synthesis of methyl 2-fluoro-5-(((2S,3R)-3-hydroxybutan-2-yl)oxy)-3-(5-methylthiazol-2-yl)benzoate (1H)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成领域，具体公开了一种P2X3抑制剂2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺(I-1)的制备方法，包括以下步骤:以3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸为起始原料，通过将碘取代为羟基并将羧基甲酯化得到化合物1C；化合物1C与B2(pin)2发生偶联反应得到1D；化合物1D与2-溴-5-甲基噻唑发生偶联反应得到1E；化合物1E经1F取代后得到化合物1H；1H在碱的作用下水解得到1I,化合物1I经与1L发生缩合反应得到产物I-1；本发明提供的合成路线易于控制产品质量、收率较高且适合工业化生产。

Description

制备P2X3抑制剂的方法
本申请要求享有于2022年12月22日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为2022116671852，名称为“制备P2X3抑制剂的方法”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺的合成工艺及其中间体。
背景技术
P2X受体是一种非选择性的ATP门控离子通道受体，即嘌呤能受体，可与胞外的ATP结合，这些ATP主要来源于受损或发炎的组织。该受体广泛表达在神经、免疫、心血管、骨骼、胃肠、呼吸、内分泌等系统，并参与心律和收缩力调节，血管张力的调节，伤害感受尤其是慢性疼痛的调节，射精时输精管收缩，排尿期间膀胱的收缩，血小板的聚集，巨噬细胞的激活，细胞凋亡以及神经元-神经胶质相互作用等多种生理过程。上述P2X受体包括七种同源性受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6和P2X7，三种异源性受体：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。
P2X3是P2X受体家族的一个亚型，选择性地表达在神经末梢的背根神经节、脊髓和脑神经元中，即中小直径的初级感觉神经元中。
大量研究表明，在初级感觉神经元中表达的P2X3和P2X2/3的激活对啮齿类动物的急性损伤、痛觉过敏和超敏反应起重要作用。许多研究表明，P2X3受体表达上调可导致痛觉过敏形成，参与疼痛的信号传递。P2X3基因敲除小鼠表现出疼痛反应减轻，在疼痛和炎性疼痛模型中，P2X3受体拮抗剂显示出减轻伤害感受的作用。
P2X3分布于气道周围的初级传入神经中，能够调节咳嗽。研究表明，气道受损或发炎的组织释放的ATP作用于初级神经元的P2X3受体，触发去极化和动作电位，这些电位传递引起咳嗽冲动，引发咳嗽。P2X3受体在咳嗽反射超敏反应中起重要作用，通过拮抗与P2X3受体结合，可以抑制咳嗽反射的超敏反应，从而抑制慢性咳嗽患者的过度咳嗽。另外，有研究表明P2X3拮抗剂可以治疗慢性阻塞性肺病，肺纤维化，肺动脉高压或者是哮喘，因此P2X3拮抗剂也有望成为治疗上述疾病的新药物。
据报道，P2X3涉及控制膀胱容量反射的传入通路，P2X3基因敲除小鼠的排尿频率显著降低、膀胱容量显著增加。因此，抑制P2X3受体拮抗剂与P2X3受体结合具有治疗储尿和排尿障碍的病症，如膀胱过度活动症的作用。因此，P2X3拮抗剂可能是治疗膀胱过动症等相关疾病的潜在药物。
P2X3拮抗剂显示出巨大前景，目前临床常用的咳嗽药物加巴喷丁、吗啡和阿米替林或者是采用言语病理学进行治疗，这些疗法可以改善许多患者的咳嗽，但是却不适用于所有患者，而且加巴喷丁等中枢性药物可能会产生不良副作用，不适合长期用药，临床急需要开发可长期用药的慢性难治性咳嗽药物给医生提供用药选择，因此开发P2X3拮抗剂对于临床具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺的制备方法及其中间体。本发明提供的合成路线易于控制产品质量、收率较高且适合工业化生产。
本发明提供了一种化合物I-1的制备方法，其包含以下步骤：
a2)在溶剂中，将化合物1I和化合物1L在缩合剂和碱的作用下进行如下所示的缩合反应，得到化合物I-1；
在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述溶剂包括但不限于水、氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、芳烃类溶剂、酯类溶剂或其中任意两种以上的混合；优选为酰胺类溶剂。其中，所述氯代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或其中任意两种以上的混合，进一步优选为二氯甲烷。所述醚类溶剂优选为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、苯甲醚、甲基叔丁基醚或其中任意两种以上的混合，进一步优选为四氢呋喃。所述酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其混合，进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。在本发明一任选实施方案中，所述的式I-1化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为酰胺类溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述化合物1L为其游离碱或其盐，例如化合物1L的盐酸盐。
在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述的缩合剂可以为HOBt/EDCI、T3P、PyBOP、DCC、CDI或HATU中的一种或多种；优选的缩合剂为HOBt/EDCI。
在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述的碱可以为DIPEA、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或吡啶；优选的碱为DIPEA。
在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述缩合剂为HOBt/EDCI，所述碱为DIPEA，所述溶剂为DMF。
在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述中间体1I：缩合剂的摩尔比可以为1：(1-5)，优选为1：(1.5-2)，更优选为1：1.5。
在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述中间体1I：碱的摩尔比可以为1：(1-5)，优选为1：(2-4)，更优选为1：3。
在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述中间体1I：中间体1L的摩尔比可以为1：(1-4)，优选为1：(1-3)，更优选为1：1.2。
在本发明一任选实施方案中，步骤a2中，所述缩合反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气。
在本发明一任选方案中，所述的缩合反应的反应时间可以为1～20小时，例如1～2小时。
在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述的缩合反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液萃取、离心、干燥、重结晶、离心和干燥。
在本发明一任选方案中，步骤a2中，后处理步骤中所述萃取包括向反应液中加入乙酸乙酯，然后加入6％的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，收集有机相，再用0.2M盐酸水溶液洗涤一次至pH＝3～4，收集有机相，再用纯化水洗两次至pH中性，收集有机相。
在本发明一任选方案中，步骤a2中，后处理步骤中所述干燥包括将离心后滤饼55±5℃鼓风烘箱烘8h以上。
在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述重结晶包括将干燥后产物加热溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂，降温，析晶。
在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述良溶剂可以为甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，优选无水乙醇。
在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述反溶剂可以为异丙醚、正庚烷、正己烷和石油醚中的一种或两种以上，优选为正庚烷。
在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述重结晶加热溶解的温度为60～80℃。
在本发明一任选方案中，步骤a2中，所述重结晶降温至15～25℃。
所述的化合物I-1的制备方法中，还可以进一步包括化合物1I的制备方法，其包括以下步骤：
a1)在溶剂中，将化合物1H在碱性物质的存在下进行如下所示的水解反应，得到化合物1I；
在本发明一任选实施方案中，R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，所述溶剂选自醇类溶剂、水或醇类溶剂和水的混合溶剂。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇或乙醇。
在本发明一任选实施方案中，所述的式1I化合物的制备方法中，所述溶剂优选为醇类溶剂和水的混合溶剂，更优选为甲醇和水的混合溶剂。
在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，所述的碱性物质可以为三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或多种；优选的碱性物质为氢氧化锂。
在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，R1为甲基，所述碱性物质为氢氧化锂，所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂。
在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，甲醇和水的混合体积比为(1-10)：1。
在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，化合物1H和碱性物质的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2。
在本发明一任选实施方案中，步骤a1中，所述的水解反应的反应时间可以为1～20小时，例如1～2 小时。
在本发明一任选方案中，步骤a1中，所述的水解反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，酸化，离心，洗涤和干燥得到化合物1I纯品。
在本发明一任选方案中，步骤a1中，后处理步骤中反应液降温至0～20℃。
在本发明一任选方案中，步骤a1中，后处理步骤中酸化包括将反应液酸化至pH为4，在0-20℃下保温析晶，再次酸化至pH为2～3，保温析晶。
所述的化合物1I的制备方法中，还可以进一步包括化合物1H的制备方法，其包括以下步骤：
b3)在溶剂中，将化合物1E在碱的存在下与1F进行如下所示的取代反应，用酸酸化后得到化合物1H：
在本发明一任选实施方案中，R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述溶剂选自醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂和酰胺类溶剂的混合。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合。所述芳香烃类溶剂优选为甲苯。所述醚类溶剂优选为1，4-二氧六环、四氢呋喃或其混合，进一步优选为四氢呋喃。所述酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其混合。
在本发明一任选实施方案中，所述的式1H化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂和酰胺类溶剂的混合，更优选为四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺的混合。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述碱可以为DIPEA、三乙胺、吡啶、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，优选为碳酸钾。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述酸可以为硫酸，优选为20％-75％的硫酸水溶液，更优选为20％的硫酸水溶液。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述R1为甲基，所述溶剂为四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合，所述碱为碳酸钾，所述酸为20％的硫酸水溶液。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，化合物1E和化合物1F的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1.3-1.5)，更优选为1：1.3。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，化合物1E和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合体积比为(1-10)：1。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，化合物1E和酸的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述取代反应的反应温度可以为60℃～75℃，优选为65℃～70℃。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述酸化的温度为50～70℃，优选为55～65℃。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述的水解反应的反应时间可以为5～20小时，例如12小时。
在本发明一任选实施方案中，步骤b3中，所述的取代反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，静置分液、萃取，洗涤，浓缩，重结晶，离心，洗涤得到化合物1H湿品。
在本发明一任选方案中，步骤b3中，所述重结晶包括将干燥后产物加热溶解于良溶剂中，再滴加反溶剂，降温，析晶。
在本发明一任选方案中，步骤b3中，所述良溶剂可以为甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，优选甲醇。
在本发明一任选方案中，步骤b3中，所述反溶剂可以为水、异丙醚、正庚烷、正己烷和石油醚中的一种或两种以上，优选为水。
在本发明一任选方案中，步骤b3中，所述重结晶加热溶解的温度为50～70℃。
在本发明一任选方案中，步骤b3中，所述重结晶降温至10～20℃。
在本发明一任选方案中，步骤b3包括以下步骤：将化合物1E、化合物1F和碱加入到溶剂中进行第一阶段反应，再向反应体系中加入酸酸化后得到化合物1H。
所述的化合物1H的制备方法中，还可以进一步包括化合物1E的制备方法，其包括以下步骤：
b2)在溶剂中，将化合物1D在钯催化剂和碱的存在下与2-溴-5-甲基噻唑进行如下所示的偶联反应，得到化合物1E：
在本发明一任选实施方案中，R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂；其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合；所述芳香烃类溶剂优选为甲苯；所述醚类溶剂优选为乙二醇二甲醚、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1E化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂，更优选为乙二醇二甲醚。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述钯催化剂可以为Pd(OAc)2、PdCb、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3、PdBr2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为Pd(OAc)2。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述碱可以为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、Et3N、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiHMDS、NaHMDS、醋酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为K2CO3。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述偶联反应进一步包括膦配体，所述述膦配体可以为PPh3、SPhos、XPhos、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、和XantPhos中的一种多种，优选的膦配体为XantPhos。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述R1为甲基，所述溶剂为乙二醇二甲醚，所述钯催化剂 为Pd(OAc)2，所述碱为K2CO3，并包含膦配体XantPhos。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述中间体1D和钯催化剂的摩尔比为1:(0.01-0.1)，优选为1:(0.01-0.05)，更优选为1：0.02。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述中间体1D和2-溴-5-甲基噻唑的摩尔比为1:(0.5-5)，优选为1:1。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述中间体1D和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1.5-2)，更优选为1:1.9。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-2)，更优选为1:2。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述偶联反应的反应温度可以为65℃～75℃，例如70℃。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述的偶联反应的反应时间可以为10～30小时，优选为14～18小时。
在本发明一任选实施方案中，步骤b2中，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液浓缩，酸化，萃取，硅胶柱纯化，浓缩，甲醇套蒸，重结晶，洗涤和干燥。
所述的化合物1E的制备方法中，还可以进一步包括化合物1D的制备方法，其包括以下步骤：
b1)在溶剂中，将化合物1C在钯催化剂和碱的存在下与双联频哪醇硼酸酯进行如下所示的偶联反应，得到化合物1D：
在本发明一任选实施方案中，R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合。所述芳香烃类溶剂优选为甲苯。所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1D化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂，更优选为1,4-二氧六环。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述钯催化剂可以为Pd(OAc)2、PdCb、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3、PdBr2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为Pd(OAc)2。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述碱可以为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、Et3N、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiHMDS、NaHMDS、醋酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为醋酸钾。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述偶联反应进一步包括膦配体，所述述膦配体可以为PPh3、SPhos、XPhos、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和XantPhos中的一种多种，优选的膦配体为XPhos。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述R1为甲基，所述溶剂为1，4-二氧六环，所述钯催化剂为Pd(OAc)2，所述碱为醋酸钾，并包含膦配体Xphos。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述中间体1C和钯催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选为1：(0.01-0.05)，更优选为1：0.01。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述中间体1C和双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:1.1。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述中间体1C和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(2-3)，更优选为1:2.5。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-2)，更优选为1:2。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述偶联反应的反应温度可以为75～85℃，例如80℃。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述的偶联反应的反应时间可以为2～10小时，优选为4小时。
在本发明一任选实施方案中，步骤b1中，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液通过硅藻土过滤、萃取、硅胶柱纯化、正庚烷套蒸、重结晶和干燥。
所述的化合物1I的制备方法中，还可以进一步包括化合物1H的制备方法，其包括以下步骤：
c3)在溶剂中，将化合物1K在钯催化剂和碱的存在下与2-溴-5-甲基噻唑进行如下所示的偶联反应，得到化合物1H：
在本发明一任选实施方案中，R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂和水的混合。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合。所述芳香烃类溶剂优选为甲苯。所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1H化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂和水的混合，更优选为1,4-二氧六环和水的混合。
在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述钯催化剂可以为Pd(OAc)2、PdCb、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3、PdBr2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2。
在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述碱可以为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、Et3N、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiHMDS、 NaHMDS、醋酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为K2CO3。
在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述R1为甲基，所述溶剂为1,4-二氧六环和水的混合，所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl2，所述碱为K2CO3。
在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述中间体1K和钯催化剂的摩尔比为1:(0.01-1)，优选为1:(0.01-0.05)，更优选为1:0.05。
在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述中间体1K和2-溴-5-甲基噻唑的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-1.2)，更优选为1:1.1。
在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气。
在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述偶联反应的反应温度可以为85℃～95℃，例如90℃。
在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述的偶联反应的反应时间可以为1～20小时。
在本发明一任选实施方案中，步骤c3中，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，硅胶柱纯化，浓缩得到化合物1H纯品。
所述的化合物1H的制备方法中，还可以进一步包括化合物1K的制备方法，其包括以下步骤：
c2)在溶剂中，将化合物1J在钯催化剂和碱的存在下与双联频哪醇硼酸酯进行如下所示的偶联反应，得到化合物1K：
在本发明一任选实施方案中，R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂；其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合；所述芳香烃类溶剂优选为甲苯；所述醚类溶剂优选为1.4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1K化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂，更优选为1.4-二氧六环。
在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述钯催化剂可以为Pd(OAc)2、PdCb、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3、PdBr2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2。
在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述碱可以为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、Et3N、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiHMDS、NaHMDS、乙酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为乙酸钾。
在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述R1为甲基，所述溶剂为1,4-二氧六环，所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl2，所述碱为乙酸钾。
在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述中间体1J和钯催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选为1：(0.01-0.05)，更优选为1：0.05。
在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述中间体1J和双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-1.2)，更优选为1:1.1。
在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气。
在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述偶联反应的反应温度可以为85℃～95℃，例如90℃。
在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述的偶联反应的反应时间可以为1～20小时。
在本发明一任选实施方案中，步骤c2中，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，硅胶柱纯化，浓缩得到化合物1K纯品。
所述的化合物1K的制备方法中，还可以进一步包括化合物1J的制备方法，其包括以下步骤：
c1)在溶剂中，将化合物1C在碱的存在下与化合物1F进行如下所示的取代反应，用酸酸化后得到化合物1J：
在本发明一任选实施方案中，R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类溶剂；其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合；所述芳香烃类溶剂优选为甲苯；所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1J化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醚类溶剂，更优选为四氢呋喃。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述碱可以为DIPEA、三乙胺、吡啶、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，优选为碳酸钾。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述酸可以为硫酸，优选为20％-75％的硫酸水溶液，更优选为20％的硫酸水溶液。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，化合物1C和酸的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述溶剂为四氢呋喃，所述碱为碳酸钾，所述酸为20％的硫酸水溶液。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，化合物1C和化合物1F的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：(1.1-1.3)，更优选为1:1.2。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，化合物1C和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：(1-2)，更优选为1：(1.5)。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述取代反应的反应温度可以为45℃～55℃，优选为50℃。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述酸化的温度为50～70℃，优选为55～65℃。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1中，所述的取代反应的反应时间可以为1～20小时。
在在本发明一任选方案中，步骤c1中，所述的取代反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，酸化，萃取，洗涤，干燥和硅胶柱纯化得到化合物1H纯品。
在本发明一任选实施方案中，步骤c1包括以下步骤：将化合物1C、化合物1F和碱加入到溶剂中进行第一阶段反应，再向反应体系中加入酸酸化后得到化合物1H。
所述的化合物1D或化合物1J的制备方法中，还可以进一步包括化合物1C的制备方法，其包括以下步骤：
d2)在溶剂中，将化合物1B在催化剂的存在下与R1-OH发生如下所示的酯化反应，得到化合物1C：
在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醇类溶剂。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合。所述芳香烃类溶剂优选为甲苯。所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1C化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为醇类溶剂，更优选为甲醇。
在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述R1-OH中R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基。
在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述催化剂可以为硫酸、磷酸、氯化亚砜和乙酰氯，优选的催化剂为乙酰氯。
在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述溶剂为甲醇，所述催化剂为乙酰氯，所述R1-OH为甲醇。
在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述化合物1B和催化剂的摩尔比为1:(0.1-1)，优选为1：(0.5-1)，更优选为1:1。
在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述酯化反应的反应温度可以55℃～65℃，例如60℃。
在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述的酯化反应的反应时间可以为1～20小时，例如4小时。
在本发明一任选实施方案中，步骤d2中，所述的酯化反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，然后缓慢加入到冰水淬灭反应，离心，干燥到化合物1C纯品。
所述的化合物1C的制备方法中，还可以进一步包括化合物1B的制备方法，其包括以下步骤：
d1)在溶剂中，将化合物1A在亚铜催化剂和无机碱的作用下与水发生如下所示的取代反应，得到化合物1B：
在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述溶剂选自水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为水。其中，所述醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或其混合。所述芳香烃类溶剂 优选为甲苯。所述醚类溶剂优选为1,4-二氧六环、四氢呋喃或其混合。在本发明一任选实施方案中，所述的式1B化合物的制备方法中，所述溶剂为优选为水。
在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述亚铜催化剂可以为溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜和氧化亚铜中的一种或多种，优选的亚铜催化剂为氧化亚铜。
在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述无机碱可以为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、NaH中的一种或多种，优选的碱为NaOH。
在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述溶剂为水，所述亚铜催化剂为氧化亚铜，所述无机碱为NaOH。
在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述中间体1A和亚铜催化剂的摩尔比为1:(0.1-2)，优选为1:0.2。
在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述中间体1A和无机碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：(3-5)，更优选为1:5。
在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述取代反应的反应温度可以为90℃～100℃，例如95℃。
在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述的取代反应的反应时间可以为1～20小时，例如10小时。
在本发明一任选实施方案中，步骤d1中，所述的取代反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，硅藻土过滤，洗涤，稀盐酸调节pH至pH＝1～3，萃取、浓缩得到化合物1H纯品。
有益效果
本发明的积极进步效果在于：提供一种新的2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-N-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺的制备方法及其中间体。该制备方法操作简单、易于控制产品质量、收率较高且适合工业化生产。
术语定义与说明
本发明中，术语“C1-C4烷基”表示1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，特别是甲基或乙基。
缩写

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本公开的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本公开，而不应被解释为对本公开保护范围的限制。凡基于本公开上述内容所实现的技术均涵盖在本公开旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
第一、二步：中间体1C的制备
向干净的2000L反应釜抽入614.0kg水、分5批加入50.2kg氢氧化钠、86.55kg化合物1A、7.13kg氧化亚铜，升温至95℃，保温反应10h，取样HPLC检测，显示原料基本反应完全。
降温至25℃，22.5kg硅藻土过滤，50.0kg水洗涤，稀盐酸水溶液(185.0kg浓盐酸倒入400.0kg水中配制而成)调pH＝1～3，加入615kg乙酸乙酯分液，水相加入353.0kg乙酸乙酯萃取，合并有机相，水相测COD合格后作废液处理。有机相开启真空浓缩(内温≤55℃，真空≤-0.07MPa)，至无明显馏分，甲醇套蒸两次(320.0kg×2)。取样HPLC检测，纯度合格，抽入120kg甲醇，将产品存于甲醇中用于下一步投料，总重190.0kg，含量29.3％，收率94.1％。
在洁净的2000L反应釜中加入280.0kg上一步中间体1B的甲醇溶液，降温至0-10℃，滴加36.0kg乙酰氯(加料过程温度控制≤40℃),升温至60℃，反应4h,取样HPLC检测，中控显示反应完全，结束反应。
降温至25℃，加275.0kg冰水。搅拌1h后离心，185kg 33.3％甲醇-水溶液洗涤，得到中间体1C湿品，取样HPLC检测，纯度合格，真空干燥箱干燥20h，得到中间体1C干品53.6kg，收率91.6％。
LC-MS,M/Z(ESI):248.9[M+H]+。
第三步：中间体1D的制备
在干燥洁净的2000L反应釜加入560.0kg的二氧六环，53.5kg的中间体1C，60.0kg双联频哪醇硼酸酯，0.48kg的Pd(OAc)2，2.0kg的Xphos，52.0kg的醋酸钾，氩气置换3次，升温至80℃，保温反应4h，取样HPLC检测中控，确认反应结束。
降温至25℃，25.0kg硅藻土过滤，150.0kg乙酸乙酯洗涤，浓缩。加入480.0kg乙酸乙酯、266kg水分液，有机相过硅胶柱，94.0kg乙酸乙酯洗涤，浓缩，75.0kg×4正庚烷套蒸两次，结晶一次，离心后，再洗涤一次。得到中间体1D湿品，取样HPLC检测，纯度合格，然后放入真空干燥箱，55～60℃，真空干燥16h，得到中间体1D干品，类白色固体，56.5kg，收率89.1％。
LC-MS,M/Z(ESI):297.1[M+H]+。
第四步：中间体1E的制备
在洁净的2000L反应釜中加入480.0kg乙二醇二甲醚，加入56.5kg中间体1D，32.8kg 2-溴-5-甲基噻唑，107kg 47％碳酸钾水溶液，0.83kg Pd(OAc)2，4.2kg Xantphos，氩气置换三次，升温至70℃，反应14-18h，取样HPLC检测，确认反应完全。
内温降至40℃，开启真空浓缩(夹套温度≤55℃，真空≤-0.07MPa)，至无明显馏分，降温至25℃，加入柠檬酸水溶液(72kg柠檬酸倒入270kg水中配制而成)，加入540.0kg乙酸乙酯分液，水相用110.0kg乙酸乙酯萃取，合并有机相，40.0kg硅胶过滤有机相，110.0kg乙酸乙酯洗涤滤饼，开启真空浓缩(夹套温度≤55℃，真空≤-0.07MPa)，至无明显馏分，甲醇套蒸两次(79.0kg×2)，蒸馏至无馏分，加入100.0kg甲醇，5℃下结晶2h后，离心，79kg甲醇洗涤，得到中间体1E湿品，取样HPLC检测，纯度合格后，真空干燥箱干燥16h，得到中间体1E干品33.4kg，收率65.6％。
LC-MS,M/Z(ESI):268.2[M+H]+。
第五步：中间体1H的制备
100L玻璃反应釜中依次加入四氢呋喃：29.5kg，搅拌下加入中间体1E：4.15kg，N,N-二甲基甲酰胺：3.92kg，化合物1F：3.07kg和无水碳酸钾(细粉)：4.29kg。升温至65～70℃，保温反应12h后开始取样TLC监控至原料中间体1E点肉眼不可见。第一阶段反应完成后，反应液降温至0～20℃，缓慢滴加配置好的20％的硫酸水溶液15.25kg，滴加完毕升温至55～65℃。反应3h以后开始取样TLC监控，至中间态1G点肉眼不可见。
降温至10～20℃静置分液，收集上层的有机层，下层的水相中加入乙酸乙酯：18.7kg搅拌，静置分液，收集上层的有机层。合并两次的有机相加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至水层的pH＝7～8(以pH值为准)；有机相加入纯化水：20.75kg洗涤一次。有机层50～60℃减压浓缩至干得中间体1H粗品(～6.7kg)。
向干燥洁净的50L玻璃反应釜中加入甲醇：6.6kg，再加入上述浓缩干的中间体1H粗品(～6.7kg)，升温至50～70℃搅拌溶清。60～70℃缓慢滴加纯化水8.3kg(用时约1.0h)，滴完后关闭加热降温至10～20℃，析晶1～2小时。离心，用配置好的甲醇/纯化水混合溶剂(3.0kg/3.75kg)淋洗一次，收集滤饼，称量，得中间体1H，5.455kg湿品，检测干燥失重，直接折算后投下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):340.1[M+H]+。
第六步：1I的制备
向100L玻璃反应釜中加入甲醇：32.1kg，湿品中间体1H：5.37kg，控温10～30℃，缓慢滴加配置好的10.31kg 13％LiOH·H2O水溶液，10～30℃反应2h以后开始取样TLC监控，至中间体1H消失。
反应结束，降温至0～20℃随后分批加入4M盐酸，先调节pH至4(用量约6.5kg)，保温析晶1～2h，大量白色固体析出，再缓慢滴加余下的4M盐酸调节pH至2～3，10～20℃保温析晶搅拌1～2h，离心，纯化水(10.0kg×3)淋洗三次，收集滤饼湿品于65±5℃下鼓风干燥8h以上，得中间体1I干品：4.345kg。
LC-MS,M/Z(ESI):324.1[M-H]+。
第七步：成品的制备
氮气流保护下，向100L玻璃反应釜中加入DMF:20.48kg，中间体1I:4.32kg，降温至10～25℃，搅拌下依次加入HOBt:2.68kg、EDCI:3.80kg和化合物1L:3.63kg。降温，缓慢滴加DIPEA:5.14kg，保持反应液温度为5～20℃。滴加完毕后，10～30℃反应。2h以后开始取样TLC监控，至中间体1I消失，停止反应。
向反应液中加入乙酸乙酯：77.76kg,加入6％的碳酸氢钠水溶液洗涤两次(每次用量为64.8kg)，收集有机相。再用0.2M盐酸水溶液洗涤一次至pH＝3～4，收集有机相。再用纯化水洗两次至pH中性(每次用量为43.2kg)，收集有机相，有机层50～60℃真空浓缩至残留少量溶剂后分批向旋蒸瓶中加入正庚烷40.0kg，转至周转桶中10～30℃搅拌0.5-2h，离心，滤饼55±5℃鼓风烘箱烘8h以上，得到类白色至黄色固体。称量。得化合物I-1，5.64kg干品，收率：98％。
向50L球形玻璃反应釜中加入无水乙醇8.68kg，搅拌下加入化合物I-1：2.80kg，加热60-80℃溶清，过滤，收集滤液。滤液再次加热溶清，然后60～80℃下向釜中慢慢滴加正庚烷13.44kg(用时约1.0h)，析出固体，缓慢降温至15～25℃搅拌1～3h，离心，收集滤饼。滤饼55±5℃真空烘箱干燥8h以上，得成品2.53kg。
LC-MS,M/Z(ESI):499.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.20(1H,d,J＝7.2Hz)，9.11(1H,s)，7.74(1H,dd,J＝5.6,3.2Hz)，7.70(1H,dd,J＝2.3,1.2Hz)，7.19(1H,dd,J＝5.3,3.2Hz)，5.26(1H,p,J＝7.0Hz)，4.80(1H,d,J＝5.1Hz)，4.29(1H,qd,J＝6.1,4.4Hz)，3.71(1H,m)，2.50(3H,d,J＝1.0Hz)，1.55(3H,d,J＝7.1Hz)，1.20(3H,d,J＝6.2Hz)，1.11(3H,d,J＝6.4Hz)
实施例2：中间体1H的制备
第一步：3-溴-2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(1J)的合成
将3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸甲酯(1C)(30g,120mmol)置于圆底烧瓶中，加入化合物1F(22g,145mmol)、碳酸钾(24.97g,181mmol)和四氢呋喃(30ml)，回流过夜。TLC检测待原料完全反应完之后。将反应液冷却至室温。向反应液中加入20％H2SO4(300ml)，50℃加热6小时。LCMS检测，待原料完全消耗完之后，冷却至室温。加入EA萃取，收集有机相，有机相用饱和碳酸氢钠(200ml)水洗，无水硫酸钠干燥。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-3:1)得到黄色油状液体(20.0g,产率77％)。
LC-MS,M/Z(ESI):321.0[M+H]+。
第二步：2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁烷-2-基)氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1K)的合成
将3-溴-2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁烷-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(50g,156mmol)置于装有1,4-二氧六环(500ml)的三颈瓶中，加入双联频哪醇硼酸酯(43.5g,171mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.70g,7.78mmol)和乙酸钾(45.8g,467mmol)，置换氮气三次，并在氮气保护下，90℃过夜反应。TLC检测，待原料完全消耗后。冷却至室温，浓缩。直接用硅胶柱分离纯化(100％乙酸乙酯)。浓缩得油状液体直接投入下步反应。
第三步：2-氟-5-(((2S,3R)-3-羟基丁烷-2-基)氧基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1H)的合成
将2-氟-5-((2S,3R)-3-羟基丁烷-2-基)氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(28.7g,78mmol)加入1,4-二氧六环(300ml)和水(30ml)溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(2.58g,3.9mmol)，2-溴-5-甲基噻唑(15.27g,86mmol)、碳酸钾(21.5g,156mmol)，置换氮气三次，并在氮气保护下，90℃过夜反应。TLC检测，待原料完全消耗后。冷却至室温，浓缩。直接用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-3:1)得到黄色油状液体(20.0g,产率76％)。
LC-MS,M/Z(ESI):340.1[M+H]+。
以上对本公开技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本公开的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (20)

  1. 一种化合物I-1的制备方法，其包含以下步骤：
    a2)在溶剂中，将化合物1I和化合物1L在缩合剂和碱的作用下进行如下所示的缩合反应，得到化合物I-1；
  2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
    所述有机溶剂可选水、氯代烷烃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、芳烃类溶剂、酯类溶剂或其中任意两种以上的混合；优选为酰胺类溶剂，更优选为N,N-二甲基甲酰胺；
    和/或，所述化合物1L为其游离碱或其盐，例如化合物1L的盐酸盐。
    和/或，所述的缩合剂可以为HOBt/EDCI、T3P、PyBOP、DCC、CDI或HATU中的一种或多种；优选的缩合剂为HOBt/EDCI；
    和/或，所述的碱可以为DIPEA、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或吡啶；优选的碱为DIPEA；
    和/或，所述中间体1I：缩合剂的摩尔比可以为1：(1-5)，优选为1：(1.5-2)，更优选为1：1.5；
    和/或，所述中间体1I：碱的摩尔比可以为1：(1-5)，优选为1：(2-4)，更优选为1：3；
    和/或，所述中间体1I：中间体1L的摩尔比可以为1：(1-4)，优选为1：(1-3)，更优选为1：1.2；
    和/或，所述缩合反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气；
    和/或，所述的缩合反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液萃取、离心、干燥、重结晶、离心和干燥。
  3. 如权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1I的制备方法，包括以下步骤：
    a1)在溶剂中，将化合物1H在碱性物质的存在下进行如下所示的水解反应，得到化合物1I；
  4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
    R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基；
    和/或，所述溶剂为醇类溶剂、水或醇类溶剂和水的混合溶剂，优选为醇类溶剂和水的混合溶剂，更优选为甲醇和水的混合溶剂；
    和/或，所述的碱性物质可以为三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或多种；优选的碱性物质为氢氧化锂；
    和/或，化合物1H和碱性物质的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2；
    和/或，所述的水解反应的反应时间可以为1～20小时，例如1-2小时；
    和/或，所述的水解反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，酸化，离心，洗涤和干燥得到化合物1I纯品。
  5. 如权利要求3-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1H的制备方法，包括以下步骤：
    b3)在溶剂中，将化合物1E在碱的存在下与1F进行如下所示的取代反应，用酸酸化后得到化合物1H：
  6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
    R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基；
    和/或，所述溶剂为醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂或其中任意两种以上的混合；优选为醚类溶剂和酰胺类溶剂的混合，更优选为四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺的混合；
    和/或，所述碱可以为DIPEA、三乙胺、吡啶、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，优选为碳酸钾；
    和/或，所述酸可以为硫酸，优选为20％-75％的硫酸水溶液，更优选为20％的硫酸水溶液；
    和/或，化合物1E和化合物1F的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1.3-1.5)，更优选为1：1.3；
    和/或，化合物1E和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2；
    和/或，四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合体积比为(1-10)：1；
    和/或，化合物1E和酸的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2；和/或，所述取代反应的反应温度可以为60℃～75℃，优选为65℃～70℃；
    和/或，所述酸化的温度为50～70℃，优选为55～65℃；
    和/或，所述的取代反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，静置分液，萃取，洗涤，浓缩，重结晶，离心，洗涤得到化合物1H湿品；
    优选地，步骤b3包括以下步骤：将化合物1E、化合物1F和碱加入到溶剂中进行第一阶段反应，再向反应体系中加入酸酸化后得到化合物1H。
  7. 如权利要求5-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1E的制备方法，包括以下步骤：
    b2)在溶剂中，将化合物1D在钯催化剂和碱的存在下与2-溴-5-甲基噻唑进行如下所示的偶联反应，得到化合物1E：
  8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
    R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基；
    和/或，所述溶剂为水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合；优选为醚类溶剂，更优选为乙二醇二甲醚；
    和/或，所述钯催化剂可以为Pd(OAc)2、PdCb、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3、PdBr2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为Pd(OAc)2；
    和/或，所述碱可以为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、Et3N、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiHMDS、NaHMDS、醋酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为K2CO3；
    和/或，所述偶联反应进一步包括膦配体，所述膦配体可以为PPh3、SPhos、XPhos、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、和XantPhos中的一种或多种，优选的膦配体为XantPhos；
    和/或，所述中间体1D和钯催化剂的摩尔比为1:(0.01-0.1)，优选为1:(0.01-0.05)，更优选为1：0.02；
    和/或，所述中间体1D和2-溴-5-甲基噻唑的摩尔比为1:(0.5-5)，优选为1:1；
    和/或，所述中间体1D和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1.5-2)，更优选为1:1.9；
    和/或，所述钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-2)，更优选为1:2；
    和/或，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气；
    和/或，所述偶联反应的反应温度可以为65℃～75℃，例如70℃；
    和/或，所述的偶联反应的反应时间可以为10～30小时，优选为14～18小时；
    和/或，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液浓缩，酸化，萃取，硅胶柱纯化，浓缩，甲醇套蒸，重结晶，洗涤和干燥。
  9. 如权利要求7-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1D的制备方法，包括以下步骤：
    b1)在溶剂中，将化合物1C在钯催化剂和碱的存在下与双联频哪醇硼酸酯进行如下所示的偶联反应，得到化合物1D：
  10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
    R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基；
    和/或，所述溶剂为水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为醚类 溶剂，更优选为1,4-二氧六环；
    和/或，所述钯催化剂可以为Pd(OAc)2、PdCb、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3、PdBr2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为Pd(OAc)2；
    和/或，所述碱可以为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、Et3N、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiHMDS、NaHMDS、醋酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为醋酸钾；
    和/或，所述偶联反应进一步包括膦配体，所述膦配体可以为PPh3、SPhos、XPhos、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和XantPhos中的一种或多种，优选的膦配体为XPhos；
    和/或，所述中间体1C和钯催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选为1：(0.01-0.05)，更优选为1：0.01；
    和/或，所述中间体1C和双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:1.1；
    和/或，所述中间体1C和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(2-3)，更优选为1:2.5；
    和/或，所述钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-2)，更优选为1:2；
    和/或，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气；
    和/或，所述偶联反应的反应温度可以为75～85℃，例如80℃；
    和/或，所述的偶联反应的反应时间可以为2～10小时，优选为4小时；
    和/或，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液通过硅藻土过滤、萃取、硅胶柱纯化、正庚烷套蒸、重结晶和干燥。
  11. 如权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1H的制备方法，包括以下步骤：
    c3)在溶剂中，将化合物1K在钯催化剂和碱的存在下与2-溴-5-甲基噻唑进行如下所示的偶联反应，得到化合物1H：
  12. 如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
    R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基；
    和/或，所述溶剂为水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合；优选为醚类溶剂和水的混合，更优选为1，4-二氧六环和水的混合；
    和/或，所述钯催化剂可以为Pd(OAc)2、PdCb、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3、PdBr2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2；
    和/或，所述碱可以为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、Et3N、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiHMDS、NaHMDS、醋酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为K2CO3；
    和/或，所述中间体1K和钯催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选为1：(0.01-0.05)，更优选为1：0.05；
    和/或，所述中间体1K和2-溴-5-甲基噻唑的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-2)，更优选为1:1.1；
    和/或，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气；
    和/或，所述偶联反应的反应温度可以为85℃～95℃，例如90℃；
    和/或，所述的偶联反应的反应时间可以为1～20小时；
    和/或，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，硅胶柱纯化得到，浓缩化合物1H纯品。
  13. 如权利要求11-12中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1K的制备方法，包括以下步骤：
    c2)在溶剂中，将化合物1J在钯催化剂和碱的存在下与双联频哪醇硼酸酯进行如下所示的偶联反应，得到化合物1K：
  14. 如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，
    R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基；
    和/或，所述溶剂为水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合；优选为醚类溶剂，更优选为1,4-二氧六环；
    和/或，所述钯催化剂可以为Pd(OAc)2、PdCb、Pd(TFA)2、Pd[O2C(CH3)3]2、Pd2(dba)3、PdBr2和Pd(dppf)Cl2中的一种或多种，优选的钯催化剂为Pd(dppf)Cl2；
    和/或，所述碱可以为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、Et3N、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、NaH、LiHMDS、NaHMDS、乙酸钾、叔戊醇钠、正丁基锂、二乙基胺和二环己基胺中的一种或多种，优选的碱为乙酸钾；
    和/或，所述中间体1J和钯催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选为1：(0.01-0.05)，更优选为1：0.05；
    和/或，所述中间体1J和双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:(1-1.2)，更优选为1:1.1；
    和/或，所述偶联反应在惰性气体的保护下进行，所述的惰性气体可以为氮气、氦气或氩气；
    和/或，所述偶联反应的反应温度可以为85℃～95℃，例如90℃；
    和/或，所述的偶联反应的反应时间可以为1～20小时；
    和/或，所述的偶联反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，硅胶柱纯化，浓缩得到化合物1K纯品。
  15. 如权利要求13-14中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1J的制备方法，包括以下步骤：
    c1)在溶剂中，将化合物1C在碱的存在下与化合物1F进行如下所示的取代反应，用酸酸化后得到化 合物1J：
  16. 如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，
    R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基；
    和/或，所述溶剂为水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合；优选为醚类溶剂，更优选为四氢呋喃；
    和/或，所述碱可以为DIPEA、三乙胺、吡啶、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，优选为碳酸钾；
    和/或，所述酸可以为硫酸，优选为20％-75％的硫酸水溶液，更优选为20％的硫酸水溶液；
    和/或，化合物1C和酸的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：2；
    和/或，化合物1C和化合物1F的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：(1.1-1.3)，更优选为1:1.2；
    和/或，化合物1C和碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：(1-2)，更优选为1：1.5；
    和/或，所述取代反应的反应温度可以为45℃～55℃，优选为50℃；
    和/或，所述酸化的温度为50～70℃，优选为55～65℃；
    和/或，所述的取代反应的反应时间可以为1～20小时；
    和/或，所述的取代反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，酸化，萃取，洗涤，干燥和硅胶柱纯化得到化合物1H纯品；
    优选地，步骤c1包括以下步骤：将化合物1C、化合物1F和碱加入到溶剂中进行第一阶段反应，再向反应体系中加入酸酸化后得到化合物1H。
  17. 如权利要求9、10、15、16中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1C的制备方法，包括以下步骤：
    d2)在溶剂中，将化合物1B在催化剂的存在下与R1-OH发生如下所示的酯化反应，得到化合物1C：
  18. 如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，
    所述溶剂为水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合；优选为醇类溶剂，更优选为甲醇；
    和/或，所述R1-OH中R1为C1-C4烷基或苄基，例如甲基或乙基；
    和/或，所述催化剂可以为硫酸、磷酸、氯化亚砜和乙酰氯，优选的催化剂为乙酰氯；
    和/或，所述溶剂为甲醇，所述催化剂为乙酰氯，所述R1-OH为甲醇；
    和/或，所述化合物1B和催化剂的摩尔比为1:(0.1-1)，优选为1：(0.5-1)，更优选为1:1；和/或，
    所述酯化反应的反应温度可以55℃～65℃，例如60℃；
    和/或，所述的酯化反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，冰水淬灭反应，离心，干燥到化合物1C纯品。
  19. 如权利要求17-18中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还可以进一步包括化合物1B的制备方法，包括以下步骤：
    d1)在溶剂中，将化合物1A在亚铜催化剂和无机碱的作用下与水发生如下所示的取代反应，得到化合物1B：
  20. 如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，
    所述溶剂为水、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其中任意两种以上的混合，优选为水；
    和/或，所述亚铜催化剂可以为溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜和氧化亚铜中的一种或多种，优选的亚铜催化剂为氧化亚铜；
    和/或，所述无机碱可以为KHCO3、NaHCO3、Na2CO3，Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、NaH中的一种或多种，优选的无机碱为NaOH；
    和/或，所述中间体1A和亚铜催化剂的摩尔比为1:(0.1-2)，优选为1:0.2；
    和/或，所述中间体1A和无机碱的摩尔比为1:(1-5)，优选为1：(3-5)，更优选为1:5；
    和/或，所述取代反应的反应温度可以为90℃～100℃，例如95℃；
    和/或，所述的取代反应的反应时间可以为1～20小时，例如10小时；
    和/或，所述的取代反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液降温，硅藻土过滤，洗涤，稀盐酸调节pH至pH＝1～3，萃取、浓缩得到化合物1H纯品。
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