WO2023287249A1 - 고시페틴의 제조방법 - Google Patents

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formula
compound
reaction
iii
gosipetin
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이수진
김민규
손균호
정회윤
이헌종
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주식회사 노브메타파마
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing gosipetin, and more particularly, to a method for economically producing high purity gosipetin in high yield.
  • Gosipetin is a kind of flavonoid and is a compound represented by the following formula (1).
  • Gosipetin is isolated from the flower and calyx of roselle ( Hibiscus sabdariffa ) and is known to exhibit strong antibacterial activity. Recently, as gosipetin has been reported to be effective in improving osteoporosis and preventing or treating degenerative brain diseases, interest as a raw material for health functional foods as well as medicine has increased [Republic of Korea Patent Publication No. 2017-0124242 and registered patent see 210288]. In addition, gosipetin can be used as a material for medicine, health care, cosmetics, and health food as an antioxidant.
  • gosipetin should be mainly extracted from natural products or synthesized through a complicated process, mass production was difficult. Accordingly, it has been urgently required to develop a method for industrially producing gosipetin.
  • One object of the present invention is to provide a method for economically producing high-purity gosipetin in high yield.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing gosipetin of Formula 1, the method of the present invention
  • reaction Scheme 1 The method described in Reaction Scheme 1 below is merely an example of a method typically used, and reaction reagents, reaction conditions, etc. may be changed as needed.
  • the compound of Formula 3 can be prepared by methylating the compound of Formula 2.
  • the methylation reaction may be performed by reacting the compound of Formula 2 with a methyl halide, for example, iodomethane, under basic conditions.
  • a methyl halide for example, iodomethane
  • Potassium carbonate, cesium carbonate, etc. may be used as the base, and potassium carbonate is particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably about 50 to 70°C.
  • Acetone, N,N-dimethylformamide, etc. may be used as the reaction solvent, and acetone is particularly preferred.
  • the compound of Formula 4 can be prepared by subjecting the compound of Formula 3 to a Friedel-Crafts reaction.
  • the Friedel-Crafts reaction may be performed by reacting the compound of Formula 3 with an acetyl halide in the presence of a Lewis acid.
  • Lewis acid aluminum chloride, aluminum bromide, and the like may be used, and aluminum chloride is particularly preferred.
  • Acetyl chloride, acetyl bromide and the like can be used as the acetyl halide, and acetyl chloride is particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably room temperature, and dichloromethane, diethyl ether, etc. may be used as the reaction solvent.
  • the compound of Formula 6 can be prepared by reacting the compound of Formula 4 and the compound of Formula 5 under basic conditions.
  • a cyclic secondary amine such as pyrrolidine or piperidine may be used, and pyrrolidine is particularly preferably used.
  • the base may be used in an amount of 5 to 15 equivalents, preferably 8 to 12 equivalents, based on 1 equivalent of the compound of Formula 4.
  • the reaction temperature is preferably about 20 to 80°C, more preferably 40 to 60°C.
  • reaction solvent a protic solvent such as water, methanol or ethanol, particularly water is preferred.
  • the reaction may be carried out in air or under an oxygen atmosphere.
  • the compound of Formula 4 and the compound of Formula 5 undergo aldol condensation, followed by simultaneous cyclization and oxidation, resulting in a one-step reaction.
  • a compound of Formula 6 can be prepared.
  • the compound of Formula 1 can be prepared by demethylating the compound of Formula 6.
  • the demethylation reaction may be performed in the presence of a catalyst such as boron tribromide or aluminum tribromide.
  • the reaction temperature is preferably room temperature, and dichloromethane, acetonitrile, etc. may be used as the reaction solvent.
  • high-purity gosipetin can be economically produced in high yield through a four-step process.
  • a compound of Formula 2 (500 g) was dissolved in acetone (3,000 mL), and anhydrous potassium carbonate (375.18 g) was added. Then, CH 3 I (500.90 g) was added and the reaction mixture was stirred at 60° C. overnight. The reaction solution was concentrated and the crude product was subjected to silica gel column chromatography to obtain the title compound (470 g, 87% yield).
  • the compound of Formula 4 (440 g) and the compound of Formula 5 (356 g) were dissolved in water (1,800 g), pyrrolidine (152.13 g) was added, and the reaction mixture was stirred in air at 50° C. overnight. .
  • the crude product was subjected to silica gel column chromatography to obtain the title compound (117 g, 30% yield).
  • a compound of Formula 6 (117 g) was dissolved in dichloromethane, and BBr 3 (1,132 g) was added at -78°C. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The crude product was subjected to silica gel column chromatography to obtain the title compound (80 g, 83.4% yield).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 의약,　헬스케어,　화장품,　건강식품 등의 소재로 활용될 수 있는 고시페틴을 4단계 공정을 통해 고순도 및 고수율로 경제적으로 제조하는 방법을 제공한다.

Description

고시페틴의 제조방법
본 발명은 고시페틴의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고순도의 고시페틴을 고수율로 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
고시페틴은 플라보노이드의 일종으로, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022010372-appb-img-000001
고시페틴은 로젤(roselle, Hibiscus sabdariffa)의 꽃 및 꽃받침으로부터 분리되며, 강한 항균 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 최근에는, 고시페틴이 골다공증의 개선 및 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 효과가 있는 것으로 보고되면서, 의약뿐만 아니라 건강기능식품 원료로서 관심이 증대되고 있다[대한민국 공개특허 제2017-0124242호 및 등록특허 제210288호 참조]. 아울러, 고시페틴은 항산화제로써 의약,　헬스케어,　화장품,　건강식품 등의 소재로서 활용될 수 있다.
그러나, 고시페틴은 주로 천연물로부터 추출하거나 복잡한 공정을 통해 합성해야 하므로, 대량 생산이 어려운 문제점이 있었다. 이에 고시페틴을 공업적으로 제조할 수 있는 방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
본 발명의 한 목적은 고순도의 고시페틴을 고수율로 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 고시페틴의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물을 메틸화 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 3의 화합물을 프리델-크래프츠 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 4의 화합물과 하기 하기 화학식 5의 화합물을 염기 조건에서 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iv) 하기 화학식 6의 화합물을 탈메틸화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022010372-appb-img-000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2022010372-appb-img-000003
[화학식 4]
Figure PCTKR2022010372-appb-img-000004
[화학식 5]
Figure PCTKR2022010372-appb-img-000005
[화학식 6]
Figure PCTKR2022010372-appb-img-000006
[화학식 1]
Figure PCTKR2022010372-appb-img-000007
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 1에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022010372-appb-img-000008
제1단계: 화학식 3의 화합물의 합성
화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 메틸화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 메틸화 반응은 염기 조건에서 화학식 2의 화합물을 메틸 할라이드, 예를 들어 아이오도메탄과 반응시켜 수행될 수 있다.
상기 염기로는 탄산칼륨, 탄산세슘 등이 사용될 수 있고, 특히 탄산칼륨이 바람직하다.
반응 온도는 약 50 내지 70℃가 바람직하다.
반응 용매로는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 등이 사용될 수 있으며, 특히 아세톤이 바람직하다.
제2단계: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물을 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reaction)시켜 제조할 수 있다.
상기 프리델-크래프츠 반응은 루이스산의 존재 하에 화학식 3의 화합물을 아세틸 할라이드와 반응시켜 수행될 수 있다.
루이스산으로는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄 등이 사용될 수 있고, 특히 염화알루미늄이 바람직하다.
아세틸 할라이드로는 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드 등이 사용될 수 있고, 특히 아세틸 클로라이드가 바람직하다.
이때 반응 온도는 상온이 바람직하며, 반응 용매로는 디클로로메탄, 디에틸에테르 등이 사용될 수 있다.
제3단계: 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 6의 화합물은 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 염기 조건에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 피롤리딘, 피페리딘과 같은 환형 2차 아민을 사용할 수 있으며, 특히 피롤리딘을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 염기는 화학식 4의 화합물 1당량에 대해 5 내지 15당량, 바람직하게는 8 내지 12당량으로 사용될 수 있다.
반응 온도는 약 20 내지 80℃가 바람직하며, 40 내지 60℃가 보다 바람직하다.
반응 용매로는 물, 메탄올, 에탄올과 같은 양성자성 용매, 특히 물이 바람직하다.
상기 반응은 공기 중 또는 산소 대기 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물이 알돌 축합반응(aldol condensation) 후에 고리화 및 산화 반응이 동시에 진행되어, 1단계 반응으로 화학식 6의 화합물이 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2022010372-appb-img-000009
이때, 화학선택성이 증가하여 이성질체의 생성이 방지되므로, 수율이 증가하고 정제가 간편해지는 효과가 있다.
제4단계: 화학식 1의 고시페틴의 제조
화학식 1의 화합물은 화학식 6의 화합물을 탈메틸화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 탈메틸화 반응은 삼브롬화붕소, 삼브롬화알루미늄과 같은 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다.
이때, 반응 온도는 상온이 바람직하며, 반응 용매로는 디클로로메탄, 아세토니트릴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 고순도의 고시페틴을 4단계 공정을 통해 고수율로 경제적으로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 3의 화합물의 합성
화학식 2의 화합물(500 g)을 아세톤(3,000 mL)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(375.18 g)을 가하였다. 그런 다음, CH3I(500.90 g)을 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(470 g, 87% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.15 (2H), 3.85 (6H), 3.78 (6H)
실시예 2: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 3의 화합물(470 g)을 디클로로메탄에 용해시키고, AlCl3(474.21 g) 및 아세틸 클로라이드(241.97 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(440 g, 82% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 13.80 (1H), 5.98 (1H), 3.94 (3H), 3.89 (3H), 3.81 (3H), 2.62 (3H)
실시예 3: 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물(440 g)과 화학식 5의 화합물(356 g)을 물(1,800 g)에 용해시키고, 피롤리딘(152.13 g)을 가한 다음, 반응 혼합물을 공기 중에서 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(117 g, 30% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.93(t, 2H), 7.41(s, b, 1H), 7.05(d, 1H), 6.44(1H), 4.04-3.99(m, 15H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): 172.26, 156.67, 156.16, 150.92, 150.36, 148.87, 142.18, 137.30, 130.54, 124.02, 124.02, 120.90, 111.08, 110.15, 106.07, 91.75, 61.50, 56.52, 56.47, 56.02, 55.89
실시예 4: 화학식 1의 화합물의 합성
화학식 6의 화합물(117 g)을 디클로로메탄에 용해시키고, -78℃에서 BBr3(1,132 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(80 g, 83.4% 수율).
그런 다음, prep-HPLC(이동상: A: 물(0.2% TFA), B: 아세토니트릴(0.2% TFA); Gradient: 5%-45%, 25분)하여 순도 99.45%의 표제 화합물을 얻었다(32.5 g, 단일 불순물 0.5% 미만).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.92 (1H), 10.41(1H), 9.57 (1H), 9.28(2H), 8.60(1H), 7.79(1H), 7.67 (1H), 6.90(1H), 6.27(1H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 176.56, 153.11, 152.67, 148.14, 147.11, 145.46, 145.35, 136.92, 125.18, 122.75, 120.66, 115.94, 115.75, 103.21, 98.42

Claims (11)

  1. (i) 하기 화학식 2의 화합물을 메틸화 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 3의 화합물을 프리델-크래프츠 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (iii) 하기 화학식 4의 화합물과 하기 하기 화학식 5의 화합물을 염기 조건에서 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (iv) 하기 화학식 6의 화합물을 탈메틸화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 고시페틴의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022010372-appb-img-000010
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022010372-appb-img-000011
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022010372-appb-img-000012
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022010372-appb-img-000013
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2022010372-appb-img-000014
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022010372-appb-img-000015
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 메틸화 반응은 염기 조건에서 화학식 2의 화합물을 메틸 할라이드와 반응시켜 수행되는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 프리델-크래프츠 반응은 루이스산의 존재 하에 화학식 3의 화합물을 아세틸 할라이드와 반응시켜 수행되는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 염기는 환형 2차 아민인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 염기는 피롤리딘인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 염기는 화학식 4의 화합물 1당량에 대해 8 내지 12당량으로 사용되는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 반응 온도는 40 내지 60℃인 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 반응 용매는 양성자성 용매인 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 반응 용매는 물인 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 반응은 공기 중에서 수행되는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 탈메틸화 반응은 삼브롬화붕소의 존재 하에 수행되는 제조방법.
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