WO2023190827A1 - ｐＨ依存性抗硫酸化グリコサミノグリカン抗体及び抗体薬物複合体 - Google Patents

ｐＨ依存性抗硫酸化グリコサミノグリカン抗体及び抗体薬物複合体 Download PDF

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弦太 古谷
匠悟 千賀
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The University of Tokyo
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    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Definitions

  • the present invention relates to an antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycan (sGAG), and an antibody-drug conjugate (ADC) containing the antibody.
  • sGAG sulfated glycosaminoglycan
  • ADC antibody-drug conjugate
  • Glycosaminoglycans are long-chain polysaccharides that have repeating units of amino sugars and disaccharides of uronic acid or galactose, and are classified according to the type of constituent sugars, the degree and site of sulfation, and the binding mode of the constituent sugars. There is. Typical examples include heparan sulfate, heparin, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate, and hyaluronic acid, which vary in chain length and degree of sulfation. Glycosaminoglycans exist on the cell surface as proteoglycans bound to core proteins, and play an important role as receptors for growth factors.
  • Non-patent Documents 1 to 3 A drug conjugate in which a cytotoxic compound is attached to malaria-derived VAR2CSA, which binds to tumor-specific sulfated glycosaminoglycans rich in chondroitin sulfate, has been shown to exhibit antitumor effects in an in vivo model.
  • Non-patent Document 3 Although the effectiveness of sulfated glycosaminoglycans as therapeutic targets has been suggested, there is still insufficient understanding of tumor-specific glycan structures and targeting.
  • ADCs Antibody-drug conjugates
  • a cytotoxic drug is conjugated to an antibody that binds to an antigen that can be expressed on the cell surface and can be internalized by cells, selectively deliver drugs to target-expressing cells. Therefore, it can be expected to selectively kill cancer cells (see Non-Patent Documents 4 and 5).
  • Sulfated glycosaminoglycans are suggested to be tumor-specific B cell antigens by repertoire analysis and bioinformatics analysis of tumor-infiltrating B cells in diffuse-type gastric carcinoma (DGC), and tumor-infiltrating B cells are The produced anti-sulfated glycosaminoglycan antibodies and their antibody-drug conjugates were expected to be effective in cancer treatment, but their accumulation in tumors and antitumor effects were not clear when administered ( Patent Document 1, Non-Patent Document 6). Furthermore, since sulfated glycosaminoglycans are abundant in normal tissues, there has been a desire to develop drugs that recognize or specifically activate tumor-specific sugar chain structures from a safety perspective.
  • DGC diffuse-type gastric carcinoma
  • the problem to be solved by the present invention is to provide an antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycan (sGAG) that exhibits pH dependence. Furthermore, the problem to be solved by the present invention is to provide an antibody-drug conjugate (ADC) containing the antibody that is useful as an antitumor agent.
  • sGAG sulfated glycosaminoglycan
  • the present invention provides an antibody that binds to sGAG in a pH-dependent manner and an antibody-drug conjugate (ADC) comprising the antibody.
  • ADC antibody-drug conjugate
  • An antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycan which is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (3): (1) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6; (2) a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9, and An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, C
  • the antibody of [1] is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4): (1) A heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 20, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 20, and binding to sulfated glycosaminoglycan a heavy chain comprising an active variable region, and A light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 22, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 22, and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans an antibody comprising a light chain comprising a variable region; (2) A heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 24, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 24, and binding to sulfated glycosaminoglycan a heavy chain comprising an active variable region, and A light chain comprising
  • an antibody comprising a light chain comprising a variable region; (3) A heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 28, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 28, and binding to sulfated glycosaminoglycan.
  • a heavy chain comprising an active variable region
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 30, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 30, and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans and (4) a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, or an antibody having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • a heavy chain comprising a variable region having binding activity to sulfated glycosaminoglycans
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34, and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans
  • An antibody comprising a light chain, comprising a variable region.
  • the antibody of [1] or [2] is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4): (1) A heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 36, or a heavy chain having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 36 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans. chain and A light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 38, or a light chain having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 38 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • antibody (2) A heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 40, or a heavy chain having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 40 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • antibody (3) A heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 44, or a heavy chain having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 44 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • antibody [4] The antibody according to any one of [1] to [3], which is a human antibody.
  • the antibody according to any one of [1] to [5] which is characterized by binding with high affinity in an acidic pH region.
  • ADC Antibody-drug conjugate (ADC) represented by the following general formula 1: Ab-(LD)p (1)
  • Ab is an antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycan, which is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (3), (1) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6.
  • L is 6-maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (MC-Val-Cit-PAB), 6-maleimidocaproyl-glycine-glycine-phenylalanine-glycine (MC-GGFG), N- Succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), 4-(2-pyridyldithio)butyric acid-N-hydroxysuccinimide ester (SPDB), or MC-CL2, D is monomethyl auristatin, maytansinoid, or camptothecin derivative; p is an integer selected from 1 to 12.
  • ADC antibody-drug conjugate (ADC) of [7], wherein Ab is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4): (1) A heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 20, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 20, and binding to sulfated glycosaminoglycan a heavy chain comprising an active variable region, and A light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 22, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 22, and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans an antibody comprising a light chain comprising a variable region; (2) A heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 24, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 24, and binding to sulfated glycosaminoglycan a
  • an antibody comprising a light chain comprising a variable region; (3) A heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 28, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 28, and binding to sulfated glycosaminoglycan.
  • a heavy chain comprising an active variable region
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 30, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 30, and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans and (4) a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, or an antibody having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • a heavy chain comprising a variable region having binding activity to sulfated glycosaminoglycans
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34, or having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34, and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans
  • An antibody comprising a light chain, comprising a variable region.
  • ADC antibody-drug conjugate
  • Ab is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4): (1) A heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 36, or a heavy chain having at least 95% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 36 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans. chain and A light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 38, or a light chain having at least 95% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 38 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • antibody (2) A heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 40, or a heavy chain having at least 95% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 40 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • antibody (3) A heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 44, or a heavy chain having at least 95% sequence identity with the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 44 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • Ab has a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and SEQ ID NO: 4.
  • An antibody drug conjugate (ADC) An antibody drug conjugate
  • the Ab is an antibody comprising a heavy chain including a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 20, and a light chain including a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 22.
  • ADC Any antibody drug conjugate
  • ADC Antibody drug conjugate
  • the Ab is an antibody comprising a heavy chain including a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 32, and a light chain including a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34.
  • ADC Any antibody drug conjugate
  • ADC Antibody drug conjugate
  • the antibody-drug conjugate (ADC) according to any one of [7] to [14], wherein the Ab is an IgG1 antibody.
  • ADC antibody-drug conjugate according to any one of [7] to [15], wherein the Ab is a human antibody.
  • ADC antibody-drug conjugate according to any one of [7] to [16], wherein the Ab is an antibody that binds with higher affinity in an acidic pH region than in a neutral pH region.
  • L is 6-maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (MC-Val-Cit-PAB), 6-maleimidocaproyl-glycine-glycine-phenylalanine-glycine (MC-GGFG) , N-succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), 4-(2-pyridyldithio)butyric acid-N-hydroxysuccinimide ester (SPDB) or MC-CL2, [7] ⁇ [17] Any antibody drug conjugate (ADC).
  • ADC Any antibody drug conjugate
  • ADC antibody-drug conjugate
  • D is MMAE, MMAF, DM1, DM4, Dx8951, Dxd, or SN-38.
  • LD is SMCC-DM1, SPDB-DM4, MC-Val-Cit-PAB-MMAE, MC-Val-Cit-PAB-MMAF, MC-GGFG-Dx8591 or MC-CL2-SN-38.
  • the antibody drug conjugate (ADC) according to any one of [7] to [19].
  • the Ab is an antibody comprising a heavy chain including a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 20, and a light chain including a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 22,
  • ADC antibody drug conjugate
  • the Ab is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 36 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 38, LD is MC-Val-Cit-PAB-MMAE, and the antibody drug conjugate (ADC) of any of [7] to [10] or [15] to [20].
  • ADC antibody drug conjugate
  • the Ab is an antibody comprising a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, and a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34,
  • ADC antibody drug conjugate
  • the Ab is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 48 and a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 50, LD is MC-Val-Cit-PAB-MMAE, and the antibody drug conjugate (ADC) of any of [7] to [10] or [15] to [20].
  • ADC antibody drug conjugate
  • [25] The antibody-drug conjugate (ADC) according to any one of [7] to [24], wherein p is 3 to 8.
  • a method for treating a tumor comprising administering to a patient the antibody drug conjugate (ADC) of any one of [7] to [25].
  • the treatment method of [30], wherein the tumor is a cancer expressing sulfated glycosaminoglycans.
  • the antibody-drug conjugate (ADC) according to any one of [7] to [25], which is used to treat tumors.
  • the antibody-drug conjugate (ADC) of [33] wherein the tumor is gastric cancer, pancreatic cancer, breast cancer, colon cancer, or lung cancer.
  • the antibody of the present invention is an antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycans present in tumor tissue in a pH-dependent manner, and is not only useful as a reagent for the detection of sGAG, but also an antibody-drug conjugate ( It is useful as the antibody portion of ADC). Further, the antibody-drug conjugate (ADC) of the present invention exhibits excellent antitumor effects with few side effects on normal tissues based on the pH dependence of the antibody.
  • FIG. 3 is a diagram showing the pH-dependent binding activity of each sGAG antibody.
  • FIG. 2 is a diagram showing that the pH-dependent binding of each sGAG antibody is dependent on the target antigen due to inhibition of sGAG formation.
  • FIG. 3 shows target expression in normal and cancer cell lines using Antibody 1.
  • FIG. 1 is a diagram showing the combination of each ADC antibody and Linker-Payload (Part 1).
  • FIG. 2 is a diagram showing the combination of each ADC antibody and Linker-Payload (Part 2).
  • FIG. 2 is a diagram showing the 50% effective concentration of each antibody and its ADC against the NUGC-4 cell line, when the maximum binding activity at pH 6.0 is taken as 100%.
  • FIG. 3 shows drug linker stability in mouse and human plasma for each ADC.
  • FIG. 1 is a diagram showing the combination of each ADC antibody and Linker-Payload (Part 1).
  • Part 2 is a diagram showing the combination of each ADC antibody and Linker-Payload (Part 2).
  • FIG. 2 is a diagram showing the cell-killing effects of antibodies 1 to 3 and their ADCs 1 to 3 on NUGC-3.
  • FIG. 3 is a diagram showing the cell killing effect of ADC4-10 on NUGC-4 and Capan-1.
  • FIG. 2 is a diagram showing the antitumor effect of ADC6 on a mouse model subcutaneously transplanted with human pancreatic cancer cell line BxPC-3.
  • FIG. 2 is a diagram showing the antitumor effect of ADC6 on a mouse model subcutaneously transplanted with human scirrhous gastric cancer cell line NUGC-4.
  • FIG. 2 is a diagram showing sequences of SEQ ID NOs: 1 to 4 and 6 to 10.
  • FIG. 2 is a diagram showing sequences of SEQ ID NOs: 12-16 and 18-20.
  • FIG. 2 is a diagram showing sequences of SEQ ID NOS: 21 to 26.
  • FIG. 3 is a diagram showing sequences of SEQ ID NOs: 27 to 32.
  • FIG. 3 is a diagram showing sequences of SEQ ID NOs: 33 to 36.
  • FIG. 3 is a diagram showing sequences of SEQ ID NOs: 37 to 39.
  • FIG. 4 is a diagram showing sequences of SEQ ID NOs: 40 to 42.
  • FIG. 4 is a diagram showing sequences of SEQ ID NOs: 43 to 45.
  • FIG. 4 is a diagram showing sequences of SEQ ID NOs: 46 to 48.
  • FIG. 4 is a diagram showing the sequences of SEQ ID NOs: 49 and 50.
  • the present invention provides antibodies against sulfated glycosaminoglycans and conjugates of the antibodies and drugs (ADCs) for cancer treatment.
  • the present invention provides antibodies that bind to sulfated glycosaminoglycans with high affinity in the acidic pH region.
  • the antibody of the present invention has the characteristic of binding to sulfated glycosaminoglycans with high affinity in an acidic pH region, and therefore can be used for detection, diagnosis, or isolation of sulfated glycosaminoglycans under acidic pH conditions. It is useful as a reagent for etc. Furthermore, because of its tumor tissue selectivity based on its pH dependence, it is useful as an antibody moiety in an antibody drug conjugate (ADC) having antitumor activity.
  • ADC antibody drug conjugate
  • sulfated glycosaminoglycan refers to a glycosaminoglycan in which a part of the constituent disaccharide units has undergone sulfation modification, and the types of constituent disaccharide units (hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate, heparan sulfate, heparin, etc.), the degree of sulfation and the site of sulfation do not matter.
  • binding with high affinity in an acidic pH region refers to binding with a higher affinity in an acidic pH region than in a neutral pH region.
  • the affinity of the antibody of the present invention for binding to sGAG is in the acidic pH region (5.0 to 6.8, preferably 5.5 to 5.5) compared to the blood pH region (7.4). 6.4, more preferably 6.0), which means 4 times or more, preferably 8 times or more, more preferably 10 times or more.
  • the affinity when the antibody of the present invention binds to sGAG can be determined as a signal of Alexa Fluor 488 (MFI: Mean Fluorescence Intensity) by a known method, for example, a flow cytometry method as described in Example 2 below. Can be measured.
  • MFI Mean Fluorescence Intensity
  • the antibodies of the present invention also have internalization ability, bind to sulfated glycosaminoglycans in tumor tissues, and are taken up into tumor cells.
  • the antibody of the present invention is at least one selected from the group consisting of (1) to (3) below.
  • a heavy chain comprising CDR1 (complementality determining region) consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and ,
  • An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6.
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and
  • a preferred antibody of the present invention is at least one selected from the group consisting of (1) to (4) below.
  • a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 20 and An antibody comprising a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 22.
  • the heavy chain variable region is not only the heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown by the above SEQ ID NO., but also one or several, for example, 1 to 10, preferably 1 to 10 amino acids in the amino acid sequence of the portion other than the CDR in the amino acid sequence. Consisting of an amino acid sequence in which 1 to 5, more preferably 1 or 2, and even more preferably 1 amino acid is deleted, substituted, or added, the activity of the heavy chain variable region of an antibody, that is, sulfated glycosaminoglycan It also includes a heavy chain variable region consisting of a protein that has binding activity to.
  • the light chain variable region is not only the light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown by the above SEQ ID NO., but also one or several, for example, 1 to 10, preferably 1 to 10 amino acids in the amino acid sequence of the portion other than the CDR in the amino acid sequence. It consists of an amino acid sequence in which 1 to 5, more preferably 1 or 2, and even more preferably 1 amino acid is deleted, substituted, or added, and the activity of the light chain variable region of an antibody, that is, sulfated glycosaminoglycan It also includes a light chain variable region consisting of a protein that has binding activity to. Note that the presence or absence of binding activity to sulfated glycosaminoglycan can be measured by a known method.
  • amino acid sequence in which one or several amino acids are deleted, substituted, or added to the amino acid sequence shown in the above SEQ ID NO. the amino acid sequence in a portion other than the CDR in the amino acid sequence shown in the above SEQ ID NO.
  • BLAST Basic Local Alignment Search Tool at the National Center for Biological Information
  • BLAST Basic Local Alignment Search Tool at the National Center for Biological Information
  • default or default parameters 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, even more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96% , more preferably at least 97%, still more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity.
  • Such a protein having an amino acid sequence in which one or several amino acids are deleted, substituted, or added to the amino acid sequence shown by the above SEQ ID NO. is substantially the same as the protein consisting of the amino acid sequence shown by the above SEQ ID NO. It is.
  • a preferred antibody of the present invention is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4).
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 20. or at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, and even more preferably at least 92% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20. has a sequence identity of at least 93%, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4
  • CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS
  • CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22.
  • variable regions consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably, variable regions have a sequence identity of at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • an antibody comprising a light chain (2) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9, comprising SEQ ID NO: 24.
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24 has a sequence identity of at least 93%, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 10
  • CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by AAS
  • CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 12, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 26.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity; an antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan; (3) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 13, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 15, comprising SEQ ID NO: 28.
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO:28 has a sequence identity of at least 93%, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16
  • CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in WAS
  • CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity; and (4) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain comprising a CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, the heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, or at least 85% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • a heavy chain comprising a variable region having preferably at least 97%, more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans, and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity;
  • An antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan.
  • CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4
  • CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS
  • CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22.
  • variable regions consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably, variable regions have a sequence identity of at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • a light chain comprising; an antibody comprising; or (4) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 32.
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32 has a sequence identity of at least 93%, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4
  • CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS
  • CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity;
  • An antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan, More preferably, (4) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 32.
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32 has a sequence identity of at least 93%, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4
  • CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS
  • CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity;
  • An antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan, More preferably, (4) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 32.
  • a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in or a variable region having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • a heavy chain comprising, and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34. or a light chain comprising a variable region having at least 90% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, which is SEQ ID NO: 32.
  • a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in or a variable region having at least 95% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • a heavy chain comprising, and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34. or a light chain comprising a variable region having at least 95% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • a preferred antibody of the present invention is at least one selected from the group consisting of (1) to (4) below.
  • the heavy chain is not only the heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by the above SEQ ID NO, but also one or several, for example, 1 to 10, preferably 1 to 5, in the amino acid sequence of the portion other than the CDR in the amino acid sequence. , more preferably consists of an amino acid sequence in which one or two amino acids, and still more preferably one amino acid is deleted, substituted, or added, and has antibody heavy chain activity, that is, binding activity to sulfated glycosaminoglycans. It also contains heavy chains made of proteins.
  • the light chain is not only a light chain consisting of the amino acid sequence shown by the above SEQ ID NO, but also one or several, for example, 1 to 10, preferably 1 to 5 amino acids in the amino acid sequence of the portion other than the CDR. , more preferably consists of an amino acid sequence in which one or two amino acids, and still more preferably one amino acid is deleted, substituted, or added, and has antibody light chain activity, that is, binding activity to sulfated glycosaminoglycans. It also contains light chains made of proteins. Note that the presence or absence of binding activity to sulfated glycosaminoglycan can be measured by a known method.
  • amino acid sequence in which one or several amino acids are deleted, substituted, or added to the amino acid sequence shown in the above SEQ ID NO. the amino acid sequence in a portion other than the CDR in the amino acid sequence shown in the above SEQ ID NO.
  • BLAST Basic Local Alignment Search Tool at the National Center for Biological Information
  • BLAST Basic Local Alignment Search Tool at the National Center for Biological Information
  • default or default parameters 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, even more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96% , more preferably at least 97%, still more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity.
  • a preferred antibody of the present invention is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4).
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 36. or at least 85%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, and even more preferably at least 93% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36. %, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • a heavy chain having binding activity to sulfated glycosaminoglycans and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38.
  • An antibody comprising a light chain having binding activity to Noglycan.
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9, which is SEQ ID NO: 40. or at least 85%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, and even more preferably at least 93% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40. %, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • a heavy chain having binding activity to sulfated glycosaminoglycans and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 10, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by AAS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 12, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 42.
  • An antibody comprising a light chain having binding activity to Noglycan.
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 13, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 15, comprising SEQ ID NO: 44. or at least 85%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 44. %, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • a heavy chain having binding activity to sulfated glycosaminoglycans and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 16, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by WAS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 18, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 46.
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 48 or at least 85%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 48. %, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • a heavy chain having binding activity to sulfated glycosaminoglycans and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 50. or at least 85%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, and even more preferably at least 85% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 50.
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 36. or at least 85%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, and even more preferably at least 93% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36. %, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • a heavy chain having binding activity to sulfated glycosaminoglycans and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38.
  • An antibody comprising a light chain having binding activity to Noglycan, or (4) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 48 or at least 85%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 48.
  • a heavy chain having binding activity to sulfated glycosaminoglycans and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 50.
  • an antibody comprising a light chain having binding activity to Noglycan, More preferably, (4) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 48 or at least 85%, more preferably at least 90%, even more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, and even more preferably at least 93% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:
  • a heavy chain having binding activity to sulfated glycosaminoglycans and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 50.
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 48 or a heavy chain having at least 95% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 48 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycan;
  • a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 50. or a light chain having at least 95% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 50 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 48 or a heavy chain having at least 98% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 48 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycan;
  • a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 50. or a light chain having at least 98% sequence identity with the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 50 and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans.
  • Such a protein having an amino acid sequence in which one or several amino acids are deleted, substituted, or added to the amino acid sequence shown by the above SEQ ID NO. is substantially the same as the protein consisting of the amino acid sequence shown by the above SEQ ID NO. It is.
  • Table 1 shows the sequence information of "Antibody 1", “Antibody 2", “Antibody 3”, and “Antibody 4" which are suitable antibodies in the present invention.
  • the form of the antibody of the present invention is not particularly limited as long as it has a pair of heavy and light chains and can bind to an antigen; for example, in addition to immunoglobulin, it has all or part of the functions of a complete antibody.
  • Antigen-binding fragments or derivatives thereof Fab fragments, F(ab') 2 fragments, single chain antibody fragments (scFv, variable regions (Fv), variable regions of antibodies treated with dF(ab') 2 under reducing conditions
  • Fab'iabodies which are monovalent fragments of Fab'iabodies, etc., and bispecific antibodies, etc.
  • the origin of the antibody of the present invention is not particularly limited, and examples include humans, rats, mice, rabbits, hamsters, guinea pigs, horses, monkeys, dogs, pigs, cows, goats, and sheep.
  • the antibodies of the invention are preferably recombinant monoclonal antibodies and, if derived from a species other than human, can be chimerized or humanized using well-known techniques.
  • a chimeric antibody is an antibody that has a human constant region
  • a humanized antibody is an antibody that has a CDR (complementarity determining region) of a human antibody grafted with a CDR of an anti-sulfated glycosaminoglycan antibody from a non-human animal (CDR grafted). antibodies).
  • human antibodies that are expression products of human-derived antibody genes.
  • human antibodies, humanized antibodies, and chimeric antibodies are preferred, and human antibodies are more preferred.
  • the antibody of the present invention is a human antibody, its subtype is not particularly limited, and IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 are preferred, and IgG1 is more preferred.
  • Heavy chain constant regions can include C ⁇ 1, C ⁇ 2, C ⁇ 3, and C ⁇ 4, and light chain constant regions can include C ⁇ or C ⁇ .
  • the antibody of the present invention can be produced using various known methods, and the production method is not particularly limited.
  • Such known methods include hybridoma methods, phage display methods, and the like.
  • the antibody of the present invention can be modified by known recombinant means to the extent that the effects of the present invention are not impaired.
  • at least one amino acid in the constant region of an antibody can be replaced with a different residue.
  • Such changes are made to reduce undesirable activities, such as complement dependent cytotoxicity.
  • the antibody of the present invention can be produced as a recombinant antibody. That is, DNA encoding each region of an antibody (DNA encoding the heavy chain variable region, light chain variable region, heavy chain variable region, and heavy chain constant region) is inserted into an expression vector, and host cells using the expression vector are infected. The cells can be transformed and produced by culturing the cells. At this time, a DNA obtained by linking DNAs encoding each region may be used by functionally linking elements such as a promoter, a polyadenylation signal, and an enhancer. Functionally connected means that each element is connected so that it functions. A signal peptide that promotes secretion of antibodies from host cells may be present in the DNA into which each region is inserted into the vector.
  • the mature protein can be obtained by removing the signal peptide after antibody production.
  • known plasmids, phage, etc. can be used.
  • host cells prokaryotic cells such as Escherichia coli and Bacillus subtilis, and eukaryotic cells such as yeast and animal cells can be used. Among these, it is preferable to use eukaryotic cells in which sugar chains bind to antibodies.
  • animal cells Chinese hamster ovary cells (CHO), HEK293 cells, etc. can be suitably used.
  • the expression vector may be introduced into host cells by electroporation, DEAE-dextran transfection, calcium phosphate precipitation, or the like, and the host cells may be transformed.
  • the produced antibody may be purified by known methods such as methods using various chromatography. It is known that the lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain of antibodies produced in cultured mammalian cells is deleted, and the present invention also includes antibodies in which the lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain is deleted. It will be done.
  • ADC antibody-drug conjugate
  • ADC represented by the following general formula 1.
  • Ab-(LD)p an antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycan, which is at least one selected from the group consisting of (1) to (3) below, (1)
  • a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and
  • An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6.
  • L is 6-maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (MC-Val-Cit-PAB), 6-maleimidocaproyl-glycine-glycine-phenylalanine-glycine (MC-GGFG), N- Succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), 4-(2-pyridyldithio)butyric acid-N-hydroxysuccinimide ester (SPDB), or MC-CL2, D is monomethyl auristatin, maytansinoid, or camptothecin derivative; p is an integer selected from 1 to 12].
  • SMCC N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • SPDB 4-(2-pyridyldithio)butyric acid-N-hydroxysuccinimide ester
  • D is monomethyl auristatin, maytans
  • the Ab in the ADC of the present invention is preferably the above-mentioned antibody.
  • L in the ADC of the present invention is a linker that connects an antibody and a drug, and may or may not contain an enzymatic cleavage site.
  • linkers 6-maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (MC-Val-Cit-PAB: MC-VC-PAB), 6-maleimidocaproyl-glycine-glycine-phenylalanine-glycine (MC -GGFG), N-succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), 4-(2-pyridyldithio)butyric acid-N-hydroxysuccinimide ester (SPDB), MC-CL2 (J Med Chem.
  • Val-Cit is a peptide linker that combines valine and citrulline, and is cleaved by cysteine protease enzymes such as cathepsin.
  • D in the ADC of the present invention is a drug, and examples include monomethyl auristatin (MMA), maytansinoid, and camptothecin derivatives, which are anticancer agents.
  • Monomethyl auristatin includes monomethyl auristatin E (MMAE), monomethyl auristatin D (MMAD), and monomethyl auristatin F (MMAF). istatin F), among which monomethyl Auristatin E (MMAE: monomethyl auristatin E) is preferred.
  • examples of maytansinoids include DM1 (N2'-deacetyl-N2'-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-Maytansine), DM4, and the like.
  • Camptothecin derivatives include topocatene, irinotecan, Dx-8951, Dx-d, SN-38, and the like.
  • Preferred combinations of L and D in the ADC of the present invention include SMCC-maytansinoid, SPDB-maytansinoid, MC-Val-Cit-PAB-monomethylauristatin, MC-Val-Cit-PAB-monomethylauristatin.
  • MC-GGFG-camptothecin derivative or MC-CL2-camptothecin derivative more preferably SMCC-DM1, SPDB-DM4, MC-Val-Cit-PAB-MMAE, MC-Val-Cit-PAB-MMAF, MC- GGFG-Dx8591 or MC-CL2-SN-38, more preferably SMCC-DM1, SPDB-DM4, MC-Val-Cit-PAB-MMAE, MC-Val-Cit-PAB-MMAF, or MC-GGFG- Dx8591, more preferably MC-Val-Cit-PAB-MMAE.
  • p in the ADC of the present invention is an integer selected from 1 to 12, preferably 1 to 10, more preferably 2 to 9, particularly preferably 3 to 8.
  • the ADC of the present invention can be manufactured by a well-known manufacturing method.
  • a drug is bonded to an antibody via a linker, and the linker is bonded to an antibody via an amino group or cysteine residue of the antibody.
  • the bond is formed through a bond-forming reaction, an amide bond is formed by condensation of a lysine amino group with a carboxylic acid, and the like.
  • p indicates the number of drug molecules that can be bound to one antibody molecule.
  • the number of molecules is called DAR (Drug Antibody Ratio).
  • the preferred ADC of the present invention is specific to sulfated glycosaminoglycans, in which Ab in general formula 1 is at least one selected from the group consisting of (1) to (4) below. is an antibody that binds to (1) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 20. or at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, and even more preferably at least 92% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20.
  • a heavy chain comprising a variable region having binding activity to sulfated glycosaminoglycans, and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22.
  • variable regions consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably, variable regions have a sequence identity of at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • an antibody comprising a light chain (2) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9, comprising SEQ ID NO: 24.
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24 has a sequence identity of at least 93%, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 10
  • CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by AAS
  • CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 12, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 26.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity; an antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan; (3) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 13, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 15, comprising SEQ ID NO: 28.
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO:28 has a sequence identity of at least 93%, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16
  • CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in WAS
  • CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity; and (4) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain comprising a CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, the heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, or at least 85% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • a heavy chain comprising a variable region having preferably at least 97%, more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans, and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity;
  • An antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan.
  • L is 6-maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (MC-Val-Cit-PAB), 6-maleimidocaproyl-glycine-glycine-phenylalanine-glycine (MC-GGFG), N- Succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), 4-(2-pyridyldithio)butyric acid-N-hydroxysuccinimide ester (SPDB), or MC-CL2, D is monomethyl auristatin, maytansinoid, or camptothecin derivative; An ADC, where p is an integer selected from 1 to 12.
  • Ab is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4), and is an antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycans.
  • L is 6-maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (MC-Val-Cit-PAB), 6-maleimidocaproyl-glycine-glycine-phenylalanine-glycine (MC-GGFG), N- Succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), 4-(2-pyridyldithio)butyric acid-N-hydroxysuccinimide ester (SPDB), or MC-CL2, D is monomethyl auristatin, maytansinoid, or camptothecin derivative; An ADC, where p is an integer selected from 1 to 12.
  • Ab is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4), and is an antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycans.
  • LD is SMCC-DM1, SPDB-DM4, MC-Val-Cit-PAB-MMAE, MC-Val-Cit-PAB-MMAF, MC-GGFG-Dx8591 or MC-CL2-SN-38, An ADC, where p is an integer selected from 1 to 12.
  • Ab is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4), and is an antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycans.
  • LD is SMCC-DM1, SPDB-DM4, MC-Val-Cit-PAB-MMAE, MC-Val-Cit-PAB-MMAF, or MC-GGFG-Dx8591, An ADC, where p is an integer selected from 1 to 12.
  • Ab is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4), and is an antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycans.
  • a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 36 and An antibody (antibody 1) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 38.
  • an antibody (antibody 1) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 38.
  • an antibody (antibody 2) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 42.
  • LD is SMCC-DM1, SPDB-DM4, MC-Val-Cit-PAB-MMAE, MC-Val-Cit-PAB-MMAF, or MC-GGFG-Dx8591, An ADC, where p is an integer selected from 1 to 12.
  • a preferred ADC of the present invention is an ADC represented by the following general formula 2, [Wherein, Ab is an antibody that specifically binds to sulfated glycosaminoglycan, which is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (3), (1) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, and An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6; (2) a heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9, and An
  • p is an integer selected from 1 to 12.
  • Ab is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4), (1) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, comprising SEQ ID NO: 20. or at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, and even more preferably at least 92% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20.
  • a heavy chain comprising a variable region having binding activity to sulfated glycosaminoglycans, and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22.
  • variable regions consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably, variable regions have a sequence identity of at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • an antibody comprising a light chain (2) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 7, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 9, comprising SEQ ID NO: 24.
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24 has a sequence identity of at least 93%, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 10
  • CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by AAS
  • CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 12, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 26.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity; an antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan; (3) A heavy chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 13, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 15, comprising SEQ ID NO: 28.
  • amino acid sequence shown in SEQ ID NO:28 has a sequence identity of at least 93%, more preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99%.
  • CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16
  • CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in WAS
  • CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18, which has the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity; and (4) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain comprising a CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3, the heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, or at least 85% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • a heavy chain comprising a variable region having preferably at least 97%, more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity and having binding activity to sulfated glycosaminoglycans, and A light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, which has the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity;
  • An antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan.
  • p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4), (1) A heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 20, and An antibody comprising a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 22. (2) a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 24, and An antibody comprising a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 26.
  • a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 28, and An antibody comprising a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 30.
  • a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 32, and An antibody comprising a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34.
  • p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is at least one selected from the group consisting of the following (1) to (4), (1) A heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 36, and An antibody (antibody 1) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 38. (2) a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 40, and An antibody (antibody 2) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 42. (3) a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 44, and An antibody (antibody 3) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 46.
  • p is an integer selected from 1 to 12, ADC.
  • a preferred ADC of the present invention is an ADC represented by the following general formula 3, [Wherein, Ab is a heavy chain comprising (1) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3; as well as, An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, p is an integer selected from 1 to 12. ]
  • Ab is a heavy chain comprising (4) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3. and a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, or at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, and even more preferably at least 91% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity;
  • An antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan, p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is (4) a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, and An antibody comprising a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34, p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is (4) a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 48, and An antibody (antibody 4) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 50, p is an integer selected from 1 to 12, ADC.
  • a preferred ADC of the present invention is an ADC represented by the following general formula 4, [Wherein, Ab is a heavy chain comprising (1) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3; as well as, An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, p is an integer selected from 1 to 12. ]
  • Ab is a heavy chain comprising (4) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3. and a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, or at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, and even more preferably at least 91% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity;
  • An antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan, p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is (4) a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, and An antibody comprising a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34, p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is (4) a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 48, and An antibody (antibody 4) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 50, p is an integer selected from 1 to 12, ADC.
  • a preferred ADC of the present invention is an ADC represented by the following general formula 5, [Wherein, Ab is a heavy chain comprising (1) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3; as well as, An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, p is an integer selected from 1 to 12. ]
  • Ab is a heavy chain comprising (4) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3. and a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, or at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, and even more preferably at least 91% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity;
  • An antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan, p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is (4) a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 32, and An antibody comprising a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34, p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is (4) a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 48, and An antibody (antibody 4) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 50, p is an integer selected from 1 to 12, ADC.
  • a preferred ADC of the present invention is an ADC represented by the following general formula 6, [Wherein, Ab is a heavy chain comprising (1) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3; as well as, An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, p is an integer selected from 1 to 12. ]
  • Ab is a heavy chain comprising (4) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3. and a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, or at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, and even more preferably at least 91% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, still more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity;
  • An antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan, p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is (4) a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 32, and An antibody comprising a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34, p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is (4) a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 48, and An antibody (antibody 4) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 50, p is an integer selected from 1 to 12, ADC.
  • a preferred ADC of the present invention is an ADC represented by the following general formula 7, [Wherein, Ab is a heavy chain comprising (1) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3; as well as, An antibody comprising a light chain comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown by LGS, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 6, p is an integer selected from 1 to 12. ]
  • Ab is a heavy chain comprising (4) CDR1 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1, CDR2 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and CDR3 consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3. and a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, or at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, and even more preferably at least 91% of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and at least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 91%, even more preferably at least 92%, even more preferably at least 93%, More preferably at least 94%, even more preferably at least 95%, even more preferably at least 96%, even more preferably at least 97%, even more preferably at least 98%, particularly preferably at least 99% sequence identity;
  • An antibody comprising a light chain comprising a variable region having binding activity to glycosaminoglycan, p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is (4) a heavy chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, and An antibody comprising a light chain comprising a variable region consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 34, p is an integer selected from 1 to 12, ADC,
  • Ab is (4) a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 48, and An antibody (antibody 4) comprising a light chain consisting of the amino acid sequence shown by SEQ ID NO: 50, p is an integer selected from 1 to 12, ADC.
  • linker-drug The structure of the linker-drug and the structure of the linker used in the ADC of the present invention are shown below. In the diagram of the linker, it binds to the antibody on the left side through the broken line, and binds to the drug on the right side.
  • ADC6 (MC-Val-Cit-PAB-MMAE)
  • ADC10 (MC-CL2-SN-38)
  • the present invention also includes anticancer agents containing the above ADC as an active ingredient.
  • the cancer in which the antibody-drug conjugate (ADC) of the present invention exhibits an antitumor effect is not particularly limited as long as it expresses sGAG.
  • gastric cancer, pancreatic cancer, colon cancer, liver cancer, lung cancer, breast cancer, skin cancer, oral cancer, esophageal cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, renal cell cancer, urothelial cancer examples include prostate cancer.
  • solid cancer more preferably breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, neuroblastoma, glioma, glioblastoma, bladder cancer, melanoma, colon cancer, colorectal cancer.
  • gastric cancer gastric cancer
  • lung cancer pancreatic cancer
  • prostate cancer liver cancer
  • nasopharyngeal cancer renal cancer
  • multiple myeloma oral squamous cell carcinoma, esophageal adenocarcinoma, esophageal squamous cell carcinoma, peripheral nerve sheath tumor (Int. J. Mol. Sci .2020, 21(17), 5983), and particularly preferred are stomach cancer, pancreatic cancer, breast cancer, colon cancer, or lung cancer.
  • the ADC of the present invention is incorporated into the above cancer cells and exerts therapeutic effects.
  • the antibodies used in the ADC of the present invention are pH-dependent and therefore do not bind to sGAG in normal tissues, which are in a neutral pH environment. There is a high possibility that there will be no side effects on normal tissues.
  • the administration form of the anticancer agent containing the ADC of the present invention is not limited, and it can be administered orally, parenterally, etc.
  • Parenteral administration includes intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, and the like.
  • transmucosal administration for example, sublingual or buccal administration
  • transdermal administration or rectal administration.
  • Administration may be systemic or local to the cancer tissue.
  • the dosage form of the preparation includes tablets, capsules, pills, powders, granules, injections, and the like.
  • Oral preparations such as tablets, capsules, pills, powders, and granules contain excipients such as glucose, sucrose, lactose, and mannitol; disintegrants such as starch and sodium alginate; and lubricants such as magnesium stearate and talc. It can be produced by using additives such as binders such as polyvinyl alcohol, gelatin, and hydroxypropyl cellulose; surfactants such as fatty acid esters; and plasticizers such as glycerin.
  • excipients such as glucose, sucrose, lactose, and mannitol
  • disintegrants such as starch and sodium alginate
  • lubricants such as magnesium stearate and talc. It can be produced by using additives such as binders such as polyvinyl alcohol, gelatin, and hydroxypropyl cellulose; surfactants such as fatty acid esters; and plasticizers such as glycerin.
  • Injectables include water, sugars such as sucrose, sorbitol, xylose, trehalose, and fructose; sugar alcohols such as sorbitol, mannitol, and xylitol; buffers such as phosphate buffer, citrate buffer, and glutamate buffer; fatty acids.
  • Surfactants such as esters can be used as additives.
  • ADC may be administered at a dose of 0.05 to 10 mg/kg body weight, preferably 0.1 to 2 mg/kg body weight per dose.
  • 0.001 nM to 1000 nM, preferably 0.001 nM to 100 nM may be administered at a time in an amount equivalent to a drug such as MMAE.
  • the dose may be administered only once, but it may also be divided and administered twice, three times, four times, or more times per day. In this case, the drug may be administered at appropriate intervals over a period of one day to several years.
  • the anticancer agent containing the ADC of the present invention as an active ingredient can also be used in combination with other anticancer agents or other therapies.
  • Other therapies include, for example, surgery, radiation therapy, chemotherapy, and the like.
  • the present invention further includes a method for treating a tumor, which comprises administering the above ADC to a patient in need of treatment.
  • the tumor to be treated is as described above, and the administration method is also as described above.
  • the present invention further includes the above ADC used to treat tumors.
  • the tumor to be treated is as described above, and the administration method is also as described above.
  • the present invention further includes the use of the above ADC for producing an antitumor agent.
  • the tumor to be treated is as described above, and the administration method is also as described above.
  • Example 1 Production of pH-dependent anti-sGAG antibody monoclonal antibody (mAB) using recombinant DNA method]
  • cDNA constructs were created from the heavy chain and light chain genes encoding antibodies 1 to 4 listed in Table 2.
  • Each of the cDNA constructs encoding the heavy chain and light chain was integrated into a pcDNA3 plasmid (Life Technologies), and the combinations in each clone were introduced into HEK293 cells to force expression of the heavy chain and light chain. After filtering the culture supernatant with a 0.22 ⁇ m filter, Protein A purification and gel filtration purification were performed to obtain a pH-dependent anti-sGAG antibody.
  • Example 2 pH-dependent binding of anti-sGAG antibody to cancer cells
  • Gastric cancer cell line NUGC-3 (HSRRB) was washed with PBS and collected with a scraper. The number of cells was measured and collected into a 96-well plate at 1 ⁇ 10 6 cells/well.
  • the anti-sGAG antibody and Human IgG Isotype Control (Invitrogen) obtained in Example 1 were diluted to a final concentration of 15 ⁇ g/mL using 1% BSA/PBS (pH 8.0 to 5.0) adjusted to each pH. , was added to NUGC-3, and allowed to stand at room temperature for 30 minutes.
  • Example 3 Evaluation of binding ability of sGAG antibody to multiple cancer cell lines
  • Gastric cancer cell lines NCI-N87 (ATCC), NUGC-3 (HSRRB)), pancreatic cancer cell lines (PANC-1 (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), AsPC-1 (JCRB), KP-4 (HSRRB), SUIT2 ( JCRB)), breast cancer cell line (MDA-MB-231 (ATCC)), colorectal cancer cell line (SK-CO-1 (ATCC), HCT116 (ATCC)), lung cancer cell line (NCI-H460 (ATCC), DMS273 (ECACC), A549 (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.)) at pH 6.0, the expression of the antibody 1 target antigen was observed in all cancer cell lines evaluated. , it was shown to be useful for therapeutic purposes against multiple cancer types (Figure 3).
  • the ADC of the present invention can be produced by reacting a drug linker to be added with an antibody having an amino group or a sulfhydryl group by the method described below. Regarding ADC obtained using an anti-sGAG antibody, combinations of antibody and drug linker are shown in FIG. 4. The produced ADC can be identified by concentration, buffer exchange, purification, and measurement of antibody concentration and average number of drug bonds per antibody molecule through the following common operations.
  • Common operation A Concentration of antibody or ADC solution Place the antibody or ADC solution in a container of Amicon Ultra (100,000 MWCO, Millipore Co.), and centrifuge (2000G to 15000G) using a centrifuge (himac CF5RE, HITACHI). The antibody or ADC solution was concentrated by centrifugation for 5 to 20 minutes.
  • Common procedure B Measurement of antibody concentration Antibody concentration was measured using a UV measurement device (Nanodrop 8000, Thermo Fisher Scientific Inc.) according to the method prescribed by the manufacturer.
  • Common procedure C Buffer exchange and purification of antibody/ADC ZebaTM Spin Desalting Column (7K MWCO to 40K MWCO, Cat.
  • Common operation D-2 Measurement of average number of drugs bound per antibody molecule in ADC
  • the drug-antibody ratio was analyzed by native size-exclusion chromatography mass spectrometry (SEC-MS).
  • SEC-MS native size-exclusion chromatography mass spectrometry
  • 2 mg/mL of ADC was injected into an Acquity LC Xevo G2-S Q Tof MS (Waters Corporation) and the ADC was eluted from the column by isocratic elution (100 mM aqueous ammonium acetate, 20 min).
  • the data obtained were analyzed using MassLynx software (Waters Corporation).
  • the column used was ACQUITY UPLC Protein BEH SEC Column, 200 ⁇ , 1.7 ⁇ m, 4.6 mm Measurements were carried out.
  • Step 1 Conjugation of antibody and drug linker
  • a solution containing 0.15 mg of antibody 1 prepared in Example 1 add a DMSO solution containing 10 mM of SMCC-DM1 (MedChemExpress) at an amount of 10 equivalents per antibody molecule.
  • DMA N,N-Dimethylacetamide
  • ADC1 antibody-drug conjugate 1
  • Step 2 Purification and Characteristic Evaluation The solution containing antibody-drug conjugate 1 (ADC1) obtained in Step 1 was purified and the concentration was measured by common operation C, and the following characteristic values were obtained by common operation D-1. Ta. It was confirmed by dynamic light scattering that the product did not contain any aggregates.
  • ADC1 antibody-drug conjugate 1
  • Step 1 Conjugation of antibody and drug linker
  • a solution containing 0.29 mg of antibody 2 prepared in Example 1 add a DMSO solution containing 10 mM of SMCC-DM1 (MedChemExpress) at an amount of 10 equivalents per antibody molecule.
  • DMA was added to a final concentration of 10%.
  • the mixture was stirred at room temperature using a rotator for 24 hours to bind the drug linker to the antibody, yielding antibody-drug conjugate 2 (ADC2).
  • ADC2 antibody-drug conjugate 2
  • Step 2 Purification and Characteristic Evaluation The solution containing antibody-drug conjugate 2 (ADC2) obtained in Step 1 was purified and its concentration was measured by common operation C, and the following characteristic values were obtained by common operation D-1. Ta. It was confirmed by dynamic light scattering that the product did not contain any aggregates.
  • ADC2 antibody-drug conjugate 2
  • Step 1 Conjugation of antibody and drug linker
  • a solution containing 0.18 mg of antibody 3 prepared in Example 1 add a DMSO solution containing 10 mM of SMCC-DM1 (MedChemExpress) to the solution in an amount of 10 equivalents per antibody molecule.
  • DMA was added to a final concentration of 10%.
  • the mixture was stirred at room temperature using a rotator for 24 hours to bind the drug linker to the antibody, yielding antibody-drug conjugate 3 (ADC3).
  • ADC3 antibody-drug conjugate 3
  • Step 2 Purification and Characteristic Evaluation
  • the solution containing antibody-drug conjugate 3 (ADC3) obtained in Step 1 was purified and the concentration was measured by common operation C, and the following characteristic values were obtained by common operation D-1. Ta. It was confirmed by dynamic light scattering that the product did not contain any aggregates.
  • Step 1 Conjugation of antibody and drug linker
  • a solution containing 1 mg of antibody 4 prepared in Example 1 add a DMSO solution containing 10 mM of SMCC-DM1 (MedChemExpress) to a solution containing 9.6 equivalents per antibody molecule.
  • DMA was added to a final concentration of 10%. The mixture was stirred for 24 hours at room temperature using a rotator to bind the drug linker to the antibody, yielding antibody-drug conjugate 4 (ADC4).
  • ADC4 antibody-drug conjugate 4
  • Step 2 Purification and Characteristic Evaluation
  • the solution containing antibody-drug conjugate 4 (ADC4) obtained in Step 1 was purified and the concentration was measured by common operation C, and the following characteristic values were obtained by common operation D-2. Ta. It was confirmed by dynamic light scattering that the product did not contain any aggregates.
  • Step 1 Conjugation of antibody and drug linker
  • a solution containing 1 mg of antibody 4 prepared in Example 1 add a DMSO solution containing 10 mM of SPDB-DM4 (MedChemExpress) to a solution containing 16 equivalents per antibody molecule at room temperature.
  • DMA was added to a final concentration of 20%.
  • the mixture was stirred at room temperature using a rotator for 24 hours to bind the drug linker to the antibody, yielding antibody-drug conjugate 5 (ADC5).
  • ADC5 antibody-drug conjugate 5
  • Step 2 Purification and Characteristic Evaluation
  • the solution containing antibody-drug conjugate 5 (ADC5) obtained in Step 1 was purified and the concentration was measured by common operation C, and the following characteristic values were obtained by common operation D-2. Ta. It was confirmed by dynamic light scattering that the product did not contain any aggregates.
  • Step 1 Reduction of antibody A 5 mM TCEP aqueous solution (20 equivalents per antibody molecule) was added to the solution containing 64.8 mg of antibody 4 prepared in Example 1, and the mixture was incubated at 37°C for 2 hours. Disulfide bonds in the hinge region of the antibody were reduced.
  • Step 2 Conjugation of antibody and drug linker A DMSO solution (10 equivalents per antibody molecule) containing 10 mM of MC-VC-PAB-MMAE (MedChemExpress) was added to the solution obtained in Step 1 at room temperature, and the rotator was The mixture was stirred at 4° C. for 24 hours to bind the drug linker to the antibody, yielding antibody-drug conjugate 6 (ADC6).
  • ADC6 antibody-drug conjugate 6
  • Step 3 Purification and Characterization
  • the solution containing antibody-drug conjugate 6 (ADC6) obtained in Step 2 was purified, concentrated, and concentrated by common operations A and C, and the following was carried out by common operation D-2. Characteristic values were obtained. It was confirmed by dynamic light scattering that the product did not contain any aggregates.
  • Step 1 Reduction of antibody A 5mM TCEP aqueous solution (30 equivalents per antibody molecule) was added to the solution containing 6.5mg of antibody 4 prepared in Example 1, and the mixture was incubated at 37°C for 2 hours. Disulfide bonds in the hinge region of the antibody were reduced.
  • Step 2 Conjugation of antibody and drug linker To 1 mg of antibody in the above solution, add a DMSO solution (9.6 equivalents per antibody molecule) containing 10 mM of MC-GGFG-Dxd (MedChemExpress) at room temperature. The mixture was stirred at 4° C. for 24 hours using a rotator to bind the drug linker to the antibody, yielding antibody-drug conjugate 7 (ADC7).
  • DMSO solution 9.6 equivalents per antibody molecule
  • MC-GGFG-Dxd MedChemExpress
  • Step 3 Purification and Characteristic Evaluation
  • the solution containing antibody-drug conjugate 7 (ADC7) obtained in Step 2 was purified and the concentration was measured by common operation C, and the following characteristic values were obtained by common operation D-2. Ta. It was confirmed by dynamic light scattering that the product did not contain any aggregates.
  • Step 1 Reduction of antibody 5mM TCEP aqueous solution (30 equivalents per antibody molecule) was added to the solution containing 6.5mg of antibody 4 prepared in Example 1, and incubated at 37°C for 2 hours. Disulfide bonds in the hinge region of the antibody were reduced.
  • Step 2 Conjugation of antibody and drug linker
  • a DMSO solution containing 10 mM of MC-GGFG-Dx8951 (MedChemExpress) (9.6 equivalents per antibody molecule) was added at room temperature and stirred for 24 hours at 4°C using a rotator to bind the drug linker to the antibody, yielding antibody-drug conjugate 8 (ADC8).
  • Step 3 Purification and Characteristic Evaluation
  • the solution containing antibody-drug conjugate 8 (ADC8) obtained in Step 2 was purified and the concentration was measured by common operation C, and the following characteristic values were obtained by common operation D-2. Ta. It was confirmed by dynamic light scattering that the product did not contain any aggregates.
  • Step 1 Reduction of antibody 5mM TCEP aqueous solution (30 equivalents per antibody molecule) was added to the solution containing 6.5mg of antibody 4 prepared in Example 1, and incubated at 37°C for 2 hours. Disulfide bonds in the hinge region of the antibody were reduced.
  • Step 2 Conjugation of antibody and drug linker
  • DMSO solution containing 10 mM of MC-VC-PAB-MMAF (MedChemExpress) (9.6 equivalent amount) was added at room temperature and stirred at 4°C using a rotator for 24 hours to bind the drug linker to the antibody, yielding antibody-drug conjugate 9 (ADC9).
  • Step 3 Purification and Characteristic Evaluation
  • the solution containing the antibody-drug conjugate 9 (ADC9) obtained in Step 2 was purified and the concentration was measured by common operation C, and the following characteristic values were obtained by common operation D-2. Ta. It was confirmed by dynamic light scattering that the product did not contain any aggregates.
  • Step 1 Reduction of antibody A 5mM TCEP aqueous solution (30 equivalents per antibody molecule) was added to the solution containing 6.5mg of antibody 4 prepared in Example 1, and the mixture was incubated at 37°C for 2 hours. Disulfide bonds in the hinge region of the antibody were reduced.
  • Step 2 Conjugation of antibody and drug linker
  • a DMSO solution containing 10 mM of MC-CL2-SN38 (MedChemExpress) (9.6 equivalents per antibody molecule) was added at room temperature and stirred for 24 hours at 4°C using a rotator to bind the drug linker to the antibody, yielding antibody-drug conjugate 10 (ADC10).
  • ADC10 antibody-drug conjugate 10
  • Step 3 Purification and Characteristic Evaluation
  • the solution containing the antibody-drug conjugate 10 (ADC10) obtained in Step 2 was purified and the concentration was measured by common operation C, and the following characteristic values were obtained by common operation D-2. Ta. It was confirmed by dynamic light scattering that the product did not contain any aggregates.
  • Example 5 Evaluation of binding ability of ADC to multiple cancer cell lines
  • ADCs 1 to 10 produced in Example 4 and antibodies 1 to 4 produced in Example 1 were evaluated by flow cytometry in the same manner as in Example 2.
  • the antibody and ADC were serially diluted from 300 ⁇ g/mL at a common ratio of 3, and the median fluorescence intensity (MFI) at pH 7.4 and pH 6.0 was evaluated.
  • the obtained data was analyzed using XLfit software (IDBS) to determine the EC 50 for NUGC-4. As a result, no decrease in activity due to ADC conversion was observed for any of antibodies 1 to 4 (FIG. 5).
  • Example 6 Ex vivo plasma stability evaluation of ADC
  • the stability of ADCs 6 to 10 produced in Test Example 4 in mouse and human plasma was evaluated.
  • Each ADC adjusted to 1 mg/mL was added to human and BALB/c mouse plasma (anticoagulant: Heparin Na) to a final concentration of 20 ⁇ g/mL, and incubated for 48 hours. After deproteinizing the incubated samples with ethanol or acetonitrile/methanol (9/1, v/v), the free drug from the extracted ADC was measured using LC/MS/MS. Free payload release (%) was calculated using the following formula. As a result, ADC6-9 was found to be stable in mouse and human plasma ( Figure 6).
  • Example 7 Cytotoxicity mediated by ADC
  • ADCs 1 to 3 were prepared using the procedure shown in Example 4, and their cytotoxicity against gastric cancer cell line NUGC-3 was evaluated using CellTiter-Glo 2.0 luminescent cell viability assay (Promega). Each cell was seeded at 1000 cells/well in a 96-well plate, ADC was added, and cultured at 37°C for 5 days. After 5 days, CellTiter-Glo 2.0 luminescent cell viability assay was performed according to the manufacturer's recommendations. The relative luminescence amount was measured using EnSpire Multimode Plate Reader (PerkinElmer), the data was analyzed using XLfit software (IDBS), and IC 50 was determined for each cancer cell line (FIG. 7).
  • IDBS XLfit software
  • ADCs 4 to 10 with different drug linkers were prepared using the procedure shown in Example 4, and the cytotoxicity in pancreatic cancer cell line (Capan-1) and gastric cancer cell line (NUGC-4) was determined in the same manner as described above. ( Figure 8). As a result, it was confirmed that all Examples except ADC7 exhibited a growth-inhibiting effect on NUGC-4 and Capan-1.
  • the drug linker MC-GGFG-Dxd used in ADC7 is, for example, the same drug linker used in trastuzumab deruxtecan (anti-HER2 antibody ADC), which is on the market as an anti-tumor drug. It does not mean that it itself has no activity.
  • Tumor-bearing animal models were created using cell lines of gastric cancer (NUGC-4) and pancreatic cancer (BxPC-3).
  • NUGC-4 gastric cancer
  • each cancer cell was prepared and inoculated subcutaneously into the right chest of a nude mouse (BxPC-3: 5 ⁇ 10 6 cells/100 ul, NUGC-4: 2 ⁇ 10 6 cells/100 ul).
  • the volume of the inoculated tumor reached approximately 100-300 mm3
  • nude mice were randomly assigned to a control group (PBS administration) and a test group, and the ADC6 was administered at a dose of 5 mg/kg, 10 mg/kg, or 20 mg/kg. was injected intravenously.
  • the administration frequency was weekly administration, biweekly administration, and single administration.
  • SEQ ID NO: 1 Amino acid sequence of CDR1 of heavy chains of antibodies 1 and 4 SEQ ID NO: 2: Amino acid sequence of CDR2 of heavy chains of antibodies 1 and 4 SEQ ID NO: 3: Amino acids of CDR3 of heavy chains of antibodies 1 and 4 SEQ ID NO: 4: Amino acid sequence of CDR1 of the light chain of antibodies 1 and 4 LGS: Amino acid sequence of CDR2 of the light chains of antibodies 1 and 4 SEQ ID NO: 6: Amino acid sequence of CDR3 of the light chains of antibodies 1 and 4 SEQ ID NO: 7: Amino acid sequence of CDR1 of heavy chain of antibody 2 SEQ ID NO: 8: Amino acid sequence of CDR2 of heavy chain of antibody 2 SEQ ID NO: 9: Amino acid sequence of CDR3 of heavy chain of antibody 2 SEQ ID NO: 10: Light sequence of CDR3 of antibody 2 Amino acid sequence of CDR1 of antibody chain AAS: Amino acid sequence of CDR2 of light chain of antibody 2 S

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Abstract

ｐＨ依存性を示す硫酸化グリコサミノグリカン（ｓＧＡＧ）に特異的に結合する抗体を提供する。　以下の（１）～（３）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体：　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体；　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体；並びに　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。

Description

ｐＨ依存性抗硫酸化グリコサミノグリカン抗体及び抗体薬物複合体
　本発明は、硫酸化グリコサミノグリカン（以下、ｓＧＡＧ）に特異的に結合する抗体、およびその抗体を含む抗体薬物結合体（ＡＤＣ）に関する。
　グリコサミノグリカンは、アミノ糖及びウロン酸若しくはガラクトースの二糖の反復単位を有する長鎖多糖であり、構成糖の種類、硫酸化度及び硫酸化部位、構成糖の結合様式等によって分類されている。代表的なものとして、ヘパラン硫酸及びヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヒアルロン酸が知られており、鎖長や硫酸化度に多様性が認められる。細胞表面ではグリコサミノグリカンはコアタンパクに結合したプロテオグリカンとして存在し、増殖因子などの受容体として重要な役割を担っている。
　細胞表面のグリコサミノグリカンの構成糖、硫酸化度、鎖長は、腫瘍組織と正常組織で大きく異なることが知られており、グリコサミノグリカンが腫瘍の治療標的となり得ることが複数報告されている（非特許文献１～３）。コンドロイチン硫酸に富む腫瘍特異的な硫酸化グリコサミノグリカンに結合するマラリア由来のＶＡＲ２ＣＳＡに、細胞障害性のある化合物を結合させた薬物複合体は、ｉｎ　ｖｉｖｏモデルで抗腫瘍効果を示すことが明らかにされている（非特許文献３）。硫酸化グリコサミノグリカンの治療標的としての有効性が示唆されている一方で、腫瘍特異的な糖鎖構造やターゲッティングに関する理解は十分ではない。
　細胞表面に発現かつ細胞に内在化できる抗原に結合する抗体に対し、細胞毒性を有する薬物を結合させた抗体薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ；ＡＤＣ）は、標的発現細胞選択的に薬物を送達できることから、がん細胞を選択的に死滅させることが期待できる（非特許文献４、５参照）。硫酸化グリコサミノグリカンは、Ｄｉｆｆｕｓｅ－ｔｙｐｅ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＤＧＣ）の腫瘍浸潤Ｂ細胞のレパトア解析、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ解析により、腫瘍特異的なＢ細胞抗原であることが示唆されており、腫瘍浸潤Ｂ細胞が産生する抗硫酸化グリコサミノグリカン抗体やその抗体薬物複合体のがん治療における有効性が期待されていたが、投与した際の腫瘍への集積性や抗腫瘍効果などは明らかではなかった（特許文献１、非特許文献６）。また硫酸化グリコサミノグリカンは正常組織にも豊富に存在するため、安全性面から腫瘍特異的な糖鎖構造を認識する、または腫瘍特異的に活性化する薬剤の開発が望まれていた。
ＷＯ２０１８／２３５８５５
Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｓｃｉ．（２０２０）２１（１７），５９８３． Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．（２０２１）１１（３），３９５． Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ．（２０１５）２８（４），５００-５１４． Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ．（２０１０）２１，５－１３． Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１０）１４，５２９－５３７． Ｃｅｌｌ　Ｒｅｐ．（２０１７）２０（５），１０７３－１０８７．
　本発明が解決すべき課題は、ｐＨ依存性を示す硫酸化グリコサミノグリカン（ｓＧＡＧ）に特異的に結合する抗体を提供することにある。さらに、本発明が解決すべき課題は、抗腫瘍剤として有用な当該抗体を含む抗体薬物結合体（ＡＤＣ）を提供することにある。
　本発明は、ｓＧＡＧにｐＨ依存的に結合する抗体及びその抗体を含む抗体薬物結合体（ＡＤＣ）を提供する。
　よって本発明は以下の特徴をもつ。
[１]　以下の（１）～（３）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体：
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体；
　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
[２]　以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、[１]の抗体：
　（１）配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（２）配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（３）配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
[３]　以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、[１]又は[２]の抗体：
　（１）配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号３８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；
　（２）配列番号４０で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４２で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号４２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；
　（３）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；並びに
　（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体。
[４]　ヒト抗体である、[１]～[３]のいずれかの抗体。
[５]　サブクラスがＩｇＧ１抗体である、[１]～[４]のいずれかの抗体。
[６]　酸性ｐＨ領域で高いアフィニティで結合することを特徴とする、[１]～[５]のいずれかの抗体。
[７]　下記一般式１で表される抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
　Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ　（１）
［式中、Ａｂは、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体であり、
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）、６－マレイミドカプロイル－グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン（ＭＣ－ＧＧＦＧ）、Ｎ－スクシンイミジル　４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、４－（２－ピリジルジチオ）酪酸－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＰＤＢ）、又はＭＣ－ＣＬ２であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチン、メイタンシノイド、又はカンプトテシン誘導体であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である。］
[８]　Ａｂが以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、[７]の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
　（１）配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（２）配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（３）配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
[９]　Ａｂが以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、[７]又は[８]の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
　（１）配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号３８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；
　（２）配列番号４０で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４２で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号４２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；
　（３）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；並びに
　（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体。
[１０]　Ａｂが、配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体である、[７]～[９]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[１１]　Ａｂが、配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、[７]～[１０]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[１２]　Ａｂが、配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、[７]～[１１]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[１３]　Ａｂが、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、[７]～[１０]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[１４]　Ａｂが、配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、[７]～[１０]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[１５]　ＡｂがＩｇＧ１抗体である、[７]～[１４]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[１６]　Ａｂがヒト抗体である、[７]～[１５]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[１７]　Ａｂが酸性ｐＨ領域で中性ｐＨ領域よりも高いアフィニティで結合する抗体である、[７]～[１６]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[１８]　Ｌが、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）、６－マレイミドカプロイル－グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン（ＭＣ－ＧＧＦＧ）、Ｎ－スクシンイミジル　４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、４－（２－ピリジルジチオ）酪酸－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＰＤＢ）又はＭＣ－ＣＬ２である、[７]～[１７]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[１９]　Ｄが、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ＤＭ１、ＤＭ４、Ｄｘ８９５１、Ｄｘｄ又はＳＮ－３８である、[７]～[１８]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[２０]　Ｌ－Ｄが、ＳＭＣＣ－ＤＭ１、ＳＰＤＢ－ＤＭ４、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ、ＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８５９１又はＭＣ－ＣＬ２－ＳＮ－３８である、[７]～[１９]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[２１]　Ａｂが、配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　Ｌ－Ｄが、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである、[７]～[１０]又は[１５]～[２０]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[２２]　Ａｂが、配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体であり、
　Ｌ－Ｄが、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥであり、[７]～[１０]又は[１５]～[２０]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[２３]　Ａｂが、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　Ｌ－Ｄが、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである、[７]～[１０]又は[１５]～[２０]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[２４]　Ａｂが、配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体であり、
　Ｌ－Ｄが、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥであり、[７]～[１０] 又は[１５]～[２０]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[２５]　ｐが、３～８である、[７]～[２４]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[２６]　[７]～[２５]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、及び担体を含有する医薬組成物。
[２７]　有効成分として[７]～[２５]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含有する抗腫瘍剤。
[２８]　硫酸化グリコサミノグリカンが発現している癌を治療するための[２７]の抗腫瘍剤。
[２９]　胃癌、膵癌、乳癌、大腸癌又は肺癌を治療するための[２７]の抗腫瘍剤。
[３０]　患者に[７]～[２５]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を投与することを含む、腫瘍の治療方法。
[３１]　腫瘍が硫酸化グリコサミノグリカンが発現している癌である、[３０]の治療方法。
[３２]　腫瘍が胃癌、膵癌、乳癌、大腸癌又は肺癌である、[３０]の治療方法。
[３３]　腫瘍を治療するために用いる、[７]～[２５]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[３４]　腫瘍が硫酸化グリコサミノグリカンが発現している癌である、[３３]の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[３５]　腫瘍が胃癌、膵癌、乳癌、大腸癌又は肺癌である、[３３]の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
[３６]　抗腫瘍剤を製造するための、[７]～[２５]のいずれかの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用。
[３７]　腫瘍が硫酸化グリコサミノグリカンが発現している癌である、[３６]の使用。
[３８]　腫瘍が胃癌、膵癌、乳癌、大腸癌又は肺癌である、[３６]の使用。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2022-057542号の開示内容を包含する。
　本発明の抗体は、ｐＨ依存的に腫瘍組織に存在する硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体であり、ｓＧＡＧの検出等の試薬として有用であるだけでなく、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）の抗体部分として有用である。また、本発明の抗体薬物結合体（ＡＤＣ）は、上記抗体のｐＨ依存性に基づき、正常組織への副作用が少なく、優れた抗腫瘍効果を発揮する。
各ｓＧＡＧ抗体のｐＨ依存的な結合活性を示す図である。 ｓＧＡＧの形成阻害により各ｓＧＡＧ抗体のｐＨ依存的な結合が標的抗原に依存していることを示す図である。 抗体１を用いて正常細胞株及びがん細胞株における標的発現を示す図である。 各ＡＤＣの抗体とＬｉｎｋｅｒ－Ｐａｙｌｏａｄの組み合わせを示す図である（その１）。 各ＡＤＣの抗体とＬｉｎｋｅｒ－Ｐａｙｌｏａｄの組み合わせを示す図である（その２）。 各抗体とそのＡＤＣについて、ｐＨ６．０の最大結合活性を１００％としたときのＮＵＧＣ－４細胞株に対する５０％効果濃度を示す図である。 各ＡＤＣについてマウス及びヒト血漿中での薬物リンカーの安定性を示す図である。 抗体１～３とそのＡＤＣ１～３のＮＵＧＣ－３に対する殺細胞効果を示す図である。 ＡＤＣ４～１０のＮＵＧＣ－４及びＣａｐａｎ－１に対する殺細胞効果を示す図である。 ＡＤＣ６のヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ－３皮下移植マウスモデルに対する抗腫瘍効果を示す図である。 ＡＤＣ６のヒトスキルス胃癌細胞株ＮＵＧＣ－４皮下移植マウスモデルに対する抗腫瘍効果を示す図である。 配列番号１～４、６～１０の配列を示す図である。 配列番号１２～１６、１８～２０の配列を示す図である。 配列番号２１～２６の配列を示す図である。 配列番号２７～３２の配列を示す図である。 配列番号３３～３６の配列を示す図である。 配列番号３７～３９の配列を示す図である。 配列番号４０～４２の配列を示す図である。 配列番号４３～４５の配列を示す図である。 配列番号４６～４８の配列を示す図である。 配列番号４９及び５０の配列を示す図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明は、硫酸化グリコサミノグリカンに対する抗体及びがん治療のための該抗体と薬物の複合体（ＡＤＣ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を提供する。
＜抗体＞
　本発明は、硫酸化グリコサミノグリカンに酸性ｐＨ領域で高いアフィニティで結合する抗体を提供する。
　本発明の抗体は、酸性ｐＨ領域で高いアフィニティで硫酸化グリコサミノグリカンに結合するという特徴を有していることから、酸性ｐＨ条件下における硫酸化グリコサミノグリカンに対する検出、診断又は単離等のための試薬として有用である。また、そのｐＨ依存性に基づく腫瘍組織選択性から、抗腫瘍活性を有する抗体薬物複合体（ＡＤＣ）における抗体部分として有用である。
　本発明における「硫酸化グリコサミノグリカン」とは、構成する二糖単位の一部に硫酸化修飾を受けたグリコサミノグリカンをいい、構成する二糖単位の種類（ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸及びヘパリン等）、硫酸化度及び硫酸化部位は問わない。
　本発明において「酸性ｐＨ領域で高いアフィニティで結合する」とは、中性ｐＨ領域に比べて酸性ｐＨ領域で高いアフィニティで結合することをいう。具体的には、本発明の抗体がｓＧＡＧに結合する際のアフィニティが、血中におけるｐＨ領域（７．４）に比べて酸性ｐＨ領域（５．０～６．８、好ましくは５．５～６．４、より好ましくは６．０）で４倍以上、好ましくは８倍以上、より好ましくは１０倍以上であることをいう。本発明の抗体がｓＧＡＧに結合する際のアフィニティは、公知の手法、例えば、後述する実施例２のとおりフローサイトメトリー法によりＡｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ　４８８のシグナル（ＭＦＩ：Ｍｅａｎ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（平均蛍光強度））として測定できる。このように、ｐＨにより結合アフィニティが変動する抗体をｐＨ依存的抗体と呼ぶ。
　本発明の抗体は、内在化能も有し、腫瘍組織の硫酸化グリコサミノグリカンに結合し、腫瘍細胞中に取り込まれる。
　本発明の抗体は、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである。
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ　ｒｅｇｉｏｎ）、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
　このうち好ましくは、
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体、である。
　また、好適な本発明の抗体は、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである。
　（１）配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　このうちより好ましくは、
　（１）配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、又は、
　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　特に好ましくは、
　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、である。
　重鎖可変領域は上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域だけではなく、該アミノ酸配列中ＣＤＲ以外の部分のアミノ酸配列において、１若しくは数個、例えば、１～１０個、好ましくは１～５個、さらに好ましくは１若しくは２個、さらに好ましくは１個のアミノ酸が欠失、置換、付加されたアミノ酸配列からなり、抗体の重鎖可変領域の活性、すなわち硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有するタンパク質からなる重鎖可変領域も含む。軽鎖可変領域は上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域だけではなく、該アミノ酸配列中ＣＤＲ以外の部分のアミノ酸配列において、１若しくは数個、例えば、１～１０個、好ましくは１～５個、さらに好ましくは１若しくは２個、さらに好ましくは１個のアミノ酸が欠失、置換、付加されたアミノ酸配列からなり、抗体の軽鎖可変領域の活性、すなわち硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有するタンパク質からなる軽鎖可変領域も含む。なお、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性の有無は公知の手法で測定できる。
　このような、上記の配列番号で示されるアミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列として、上記配列番号で示されるアミノ酸配列中ＣＤＲ以外の部分のアミノ酸配列と、ＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ　Ｌｏｃａｌ　Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ　Ｓｅａｒｃｈ　Ｔｏｏｌ　ａｔ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（米国国立生物学情報センターの基本ローカルアラインメント検索ツール））等（例えば、デフォルトすなわち初期設定のパラメータ）を用いて計算したときに、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有しているものが挙げられる。
　このような、上記配列番号で示されるアミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を有するタンパク質は上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質と実質的に同一である。
　また、好適な本発明の抗体は、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである。
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　このうちより好ましくは、
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、又は、
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　さらに好ましくは、
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　さらに好ましくは、
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、である。
　特に好ましくは、
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、である。
　また、好適な本発明の抗体は、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである。
　（１）配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体１）。
　（２）配列番号４０で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号４２で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体２）。
　（３）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体３）。
　（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体４）。
　このうち、より好ましくは、
　（１）配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体１）、又は、
　（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体４）であり、
　特に好ましくは、生産効率の高さや凝集性の低さの観点から、
　（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体４）である。
　重鎖は上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなる重鎖だけではなく、該アミノ酸配列中ＣＤＲ以外の部分のアミノ酸配列において、１若しくは数個、例えば、１～１０個、好ましくは１～５個、さらに好ましくは１若しくは２個、さらに好ましくは１個のアミノ酸が欠失、置換、付加されたアミノ酸配列からなり、抗体の重鎖の活性、すなわち硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有するタンパク質からなる重鎖も含む。軽鎖は上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖だけではなく、該アミノ酸配列中ＣＤＲ以外の部分のアミノ酸配列において、１若しくは数個、例えば、１～１０個、好ましくは１～５個、さらに好ましくは１若しくは２個、さらに好ましくは１個のアミノ酸が欠失、置換、付加されたアミノ酸配列からなり、抗体の軽鎖の活性、すなわち硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有するタンパク質からなる軽鎖も含む。なお、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性の有無は公知の手法で測定できる。
　このような、上記の配列番号で示されるアミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列として、上記配列番号で示されるアミノ酸配列中ＣＤＲ以外の部分のアミノ酸配列と、ＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ　Ｌｏｃａｌ　Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ　Ｓｅａｒｃｈ　Ｔｏｏｌ　ａｔ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（米国国立生物学情報センターの基本ローカルアラインメント検索ツール））等（例えば、デフォルトすなわち初期設定のパラメータ）を用いて計算したときに、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有しているものが挙げられる。
　また、好適な本発明の抗体は、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである。
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号３８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号４０で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号４２で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号４２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体。
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体。
　このうち、より好ましくは、
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号３８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体、又は、
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体であり、
　さらに好ましくは、
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体である。
　さらに好ましくは、
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体である。
　特に好ましくは、
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体である。
　このような、上記配列番号で示されるアミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を有するタンパク質は上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質と実質的に同一である。
　本発明における好適な抗体である「抗体１」「抗体２」「抗体３」「抗体４」の配列情報は表１のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本発明の抗体の形態は、一対の重鎖と軽鎖を有し抗原に結合できる分子であれば特に制限されず、例えば、免疫グロブリンのほか、完全抗体が有する機能の全部又は一部を有するその抗原結合性断片又は誘導体（Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ'）２フラグメント、一本鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ、可変領域（Ｆｖ）、ｄＦ（ａｂ’）２を還元条件下で処理した抗体の可変領域の一価の断片であるＦａｂ’ｉａｂｏｄｙ）等や二重特異性抗体等）も含みうる。
　本発明の抗体の由来は特に制限されず、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ハムスター、モルモット、ウマ、サル、イヌ、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ等が挙げられる。本発明の抗体は、好ましくはリコンビナントモノクローナル抗体であり、ヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することができる。キメラ抗体はヒトの定常領域を有する抗体であり、ヒト化抗体はヒト抗体のＣＤＲ（相補性決定領域）をヒト以外の動物の抗硫酸化グリコサミノグリカン抗体のＣＤＲで移植した抗体（ＣＤＲ移植抗体）である。さらに、ヒト由来の抗体遺伝子の発現産物であるヒト抗体を含む。本発明において、好ましくは、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体であり、より好ましくはヒト抗体である。また、本発明の抗体がヒト抗体の場合、そのサブタイプは特に制限されず、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４が好ましく、ＩｇＧ１がより好ましい。重鎖定常領域としては、Ｃγ１、Ｃγ２、Ｃγ３、Ｃγ４を挙げることができ、軽鎖定常領域としてはＣκ又はＣλを挙げることができる。
　本発明の抗体は、種々の公知の方法を用いて作製することができ、作製方法は特に限定されるものではない。かかる公知の手法としては、ハイブリドーマ法やファージディスプレイ法等が挙げられる。
　本発明の抗体は、本発明の効果を損なわない範囲で、公知の組換え手段によって改変することができる。例えば、抗体の定常領域中の少なくとも１つのアミノ酸を、異なる残基で置換することができる。このような変化は、望ましくない活性、例えば、補体依存性細胞傷害性を低減するためになされる。
　本発明の抗体は、リコンビナント抗体として作製することができる。すなわち抗体の各領域をコードするＤＮＡ（重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖可変領域及び重鎖定常領域をコードするＤＮＡ）を発現ベクターに挿入し、該発現ベクターを用いた宿主細胞を形質転換し、該細胞を培養して産生することができる。この際、各領域をコードするＤＮＡを連結したＤＮＡをプロモーター、ポリアデニル化シグナル、エンハンサー等のエレメントを機能的に連結して用いてもよい。機能的に連結とは、各エレメントが機能するように連結するこという。各領域をベクターに挿入するＤＮＡには宿主細胞からの抗体の分泌を促進するシグナルペプチドが存在していてもよい。抗体産生後にシグナルペプチドを除去することにより、成熟タンパク質を得ることができる。発現ベクターとしては、公知のプラスミドやファージ等を用いることができる。宿主細胞として、大腸菌や枯草菌などの原核細胞、酵母や動物細胞などの真核細胞を用いることができる。この中でも、抗体に糖鎖が結合する真核細胞を用いることが好ましい。動物細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＨＥＫ２９３細胞等を好適に用いることができる。発現ベクターは、エレクトロポレーション法、ＤＥＡＥ－デキストラントランスフェクション法、リン酸カルシウム沈殿法等により宿主細胞に導入し、宿主細胞を形質転換すればよい。産生抗体は、各種クロマトグラフィーを利用する方法等の公知の方法で精製すればよい。なお、哺乳類培養細胞で生産される抗体の重鎖のカルボキシル末端のリシン残基が欠失することが知られており、本発明には重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失した抗体も含まれる。
＜抗体薬物複合体（ＡＤＣ）＞
　本発明は、下記一般式１で表される抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を提供する。
　Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ
　［式中、Ａｂは、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体であり、
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）、６－マレイミドカプロイル－グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン（ＭＣ－ＧＧＦＧ）、Ｎ－スクシンイミジル　４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、４－（２－ピリジルジチオ）酪酸－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＰＤＢ）、又はＭＣ－ＣＬ２であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチン、メイタンシノイド、又はカンプトテシン誘導体であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である］。
　本発明のＡＤＣにおけるＡｂとしては、好ましくは前記の抗体である。
　本発明のＡＤＣにおけるＬは、抗体と薬物をつなぐリンカーであり、酵素による切断部位が含まれていても、含まれていなくてもよい。リンカーとして、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－p－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ：ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ）、６－マレイミドカプロイル－グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン（ＭＣ－ＧＧＦＧ）、Ｎ－スクシンイミジル　４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、４－（２－ピリジルジチオ）酪酸－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＰＤＢ）、ＭＣ－ＣＬ２（Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．　２００８　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　１３；　５１（２１）：　６９１６-６９２６）等を挙げることができる。例えば、Ｖａｌ－Ｃｉｔ（バリンーシトルリン）は、バリンとシトルリンを結合させたペプチドリンカーであり、カテプシン等のシステインプロテアーゼ酵素により切断される。
　本発明のＡＤＣにおけるＤは、薬物であり、抗癌剤である、モノメチルアウリスタチン（ＭＭＡ：ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、メイタンシノイド、カンプトテシン誘導体等が挙げられる。モノメチルアウリスタチンは、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ：ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　Ｅ）、モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤ：ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　Ｄ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ：ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　Ｆ）等が含まれるが、この中でも、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ：ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　Ｅ）が好ましい。メイタンシノイドとしてＤＭ１（Ｎ２’－ｄｅａｃｅｔｙｌ－Ｎ２'－（３－Ｍｅｒｃａｐｔｏ－１－ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）－Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、ＤＭ４等が挙げられる。カンプトテシン誘導体として、トポカテン、イリノテカン、Ｄｘ－８９５１、Ｄｘ－ｄ、ＳＮ－３８等が挙げられる。
　本発明のＡＤＣにおける好適なＬとＤの組合せとしては、ＳＭＣＣ－メイタンシノイド、ＳＰＤＢ－メイタンシノイド、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－モノメチルアウリスタチン、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－モノメチルアウリスタチン、ＭＣ－ＧＧＦＧ－カンプトテシン誘導体又はＭＣ－ＣＬ２－カンプトテシン誘導体であり、さらに好ましくはＳＭＣＣ－ＤＭ１、ＳＰＤＢ－ＤＭ４、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ、ＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８５９１又はＭＣ－ＣＬ２－ＳＮ－３８であり、さらに好ましくはＳＭＣＣ－ＤＭ１、ＳＰＤＢ－ＤＭ４、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ、又はＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８５９１であり、さらに好ましくはＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである。
　本発明のＡＤＣにおけるｐは、１～１２から選ばれる整数であり、好ましくは１～１０であり、より好ましくは２～９であり、特に好ましくは３～８である。　
　本発明のＡＤＣは周知の製法により製造できる。例えば、ＡＤＣにおいて、薬物はリンカーを介して抗体に結合され、リンカーは抗体のアミノ基やシステイン残基を介して抗体に結合され、具体的にはシステインのスルフヒドリル基とマレイミドのマイケル付加反応、ジスルフィド結合形成反応を介しての結合形成、リジンアミノ基へのカルボン酸との縮合によるアミド結合形成等により結合される。上記の一般式１のｐは１分子の抗体に結合させ得る薬物の分子数を示し。該分子数をＤＡＲ（Ｄｒｕｇ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｒａｔｉｏ）と呼ぶ。
　また、好適な本発明のＡＤＣは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体であり、
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌが、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）、６－マレイミドカプロイル－グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン（ＭＣ－ＧＧＦＧ）、Ｎ－スクシンイミジル　４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、４－（２－ピリジルジチオ）酪酸－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＰＤＢ）、又はＭＣ－ＣＬ２であり、
　Ｄが、モノメチルアウリスタチン、メイタンシノイド、又はカンプトテシン誘導体であり、
　ｐが、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　さらに好ましくは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体であり、
　（１）配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（２）配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（３）配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌが、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）、６－マレイミドカプロイル－グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン（ＭＣ－ＧＧＦＧ）、Ｎ－スクシンイミジル　４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、４－（２－ピリジルジチオ）酪酸－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＰＤＢ）、又はＭＣ－ＣＬ２であり、
　Ｄが、モノメチルアウリスタチン、メイタンシノイド、又はカンプトテシン誘導体であり、
　ｐが、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　さらに好ましくは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体であり、
　（１）配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（２）配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（３）配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌ―Ｄが、ＳＭＣＣ－ＤＭ１、ＳＰＤＢ－ＤＭ４、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ、ＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８５９１又はＭＣ－ＣＬ２－ＳＮ－３８であり、
　ｐが、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　さらに好ましくは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体であり、
　（１）配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（２）配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（３）配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌ―Ｄが、ＳＭＣＣ－ＤＭ１、ＳＰＤＢ－ＤＭ４、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ、又はＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８５９１であり、
　ｐが、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　さらに好ましくは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体であり、
　（１）配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体１）。
　（２）配列番号４０で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号４２で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体２）。
　（３）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体３）。
　（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体４）。
　Ｌ―Ｄが、ＳＭＣＣ－ＤＭ１、ＳＰＤＢ－ＤＭ４、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ、又はＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８５９１であり、
　ｐが、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　また、好適な本発明のＡＤＣは、下記一般式２で表されるＡＤＣであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ａｂは、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体であり、
　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体；
　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である。］
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つであり、
（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２６で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２８で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
　（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つであり、
　（１）配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　特に好ましくは、
　式中、Ａｂが、以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つであり、
　（１）配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体１）。
　（２）配列番号４０で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号４２で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体２）。
　（３）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体３）。
　（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体４）。
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　また、好適な本発明のＡＤＣは、下記一般式３で表されるＡＤＣであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ａｂは、（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である。］
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　特に好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体４）、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　また、好適な本発明のＡＤＣは、下記一般式４で表されるＡＤＣであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ａｂは、（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である。］
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　特に好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体４）、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　また、好適な本発明のＡＤＣは、下記一般式５で表されるＡＤＣであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ａｂは、（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である。］
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　特に好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体４）、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　また、好適な本発明のＡＤＣは、下記一般式６で表されるＡＤＣであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ａｂは、（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である。］
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　特に好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体４）、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　また、好適な本発明のＡＤＣは、下記一般式７で表されるＡＤＣであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ａｂは、（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である。］
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖であって、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖であって、配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び、
　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣであり、
　特に好ましくは、
　式中、Ａｂが、（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び、
　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体（抗体４）、であり、
　ｐは、１～１２から選ばれる整数である、ＡＤＣである。
　以下に、本発明のＡＤＣで用いたリンカー-薬物の構造及びリンカーの構造を示す。なお、リンカーの図において、破線部を介して左側で抗体に結合し、右側で薬物に結合している。
ＡＤＣ１～４　（ＳＭＣＣ－ＤＭ１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
ＳＭＣＣ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
ＤＭ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
ＡＤＣ５（ＳＰＤＢ－ＤＭ４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
ＳＰＤＢ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
ＤＭ４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
ＡＤＣ６（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
ＭＭＡＥ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
ＡＤＣ７（ＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
ＭＣ－ＧＧＦＧ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Ｄｘｄ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
ＡＤＣ８（ＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８９５１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
ＭＣ－ＧＧＦＧ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
ＤＸ８９５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
ＡＤＣ９（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
ＭＭＡＦ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
ＡＤＣ１０（ＭＣ－ＣＬ２―ＳＮ－３８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
ＭＣ－ＣＬ２ 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
ＳＮ－３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
＜抗癌剤＞
　本発明は、上記ＡＤＣを有効成分として含む抗癌剤も包含する。
　本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）が抗腫瘍効果を発揮する癌は、ｓＧＡＧを発現している癌であれば特に制限を受けない。具体的には、胃癌、膵癌、大腸癌、肝癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、口腔癌、食道癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、前立腺癌が挙げられる。好ましくは、固形癌であり、より好ましくは、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、膀胱癌、黒色腫、結腸癌、大腸癌、胃癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、肝癌、鼻咽頭癌、腎癌、多発性骨髄腫、口腔扁平上皮癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、末梢神経鞘腫瘍（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０２０，２１（１７），５９８３）であり、特に好ましくは、胃癌、膵癌、乳癌、大腸癌又は肺癌である。
　本発明のＡＤＣは上記の癌細胞中に取り込まれ、治療効果を発揮する。
　なお、正常組織においても多少のｓＧＡＧが発現するが、本発明のＡＤＣに用いる抗体はｐＨ依存性を有するため、中性ｐＨ環境である正常組織においてｓＧＡＧに結合しないので、正常組織の細胞に取り込まれにくく、正常組織に対する副作用も生じない可能性が高い。
　本発明のＡＤＣを含む抗癌剤の投与形態は限定されず、経口投与、非経口投与等により投与することができる。非経口投与として、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等が挙げられる。さらに、経粘膜投与（例えば舌下又は口腔投与）、経皮投与、直腸投与により投与してもよい。投与は全身投与でも癌組織への局所投与でもいい。製剤の投与形態としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の経口製剤は、ブドウ糖、ショ糖、乳糖、マンニトールなどの賦形剤；デンプン、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤；ポリビニルアルコール、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤；脂肪酸エステルなどの界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤などを添加剤として用いて製造することができる。注射剤は、水、ショ糖、ソルビトール、キシロース、トレハロース、果糖などの糖類；ソルビトール、マンニトール、キシリトール、などの糖アルコール；リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、グルタミン酸緩衝液などの緩衝液；脂肪酸エステルなどの界面活性剤などを添加剤として用いることができる。
　治療を必要としている患者へのＡＤＣの投与量は、投与する患者の年齢、性別、重篤度等により変動し、担当医師が決めることができる。例えば、ＡＤＣを１回あたり０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～２ｍｇ／ｋｇ体重で投与すればよい。また、ＭＭＡＥ等の薬物当量で、１回当たり０．００１ｎＭ～１０００ｎＭ、好ましくは０．００１ｎＭ～１００ｎＭ投与してもよい。
　投与量は１回だけでもよいが、１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の回数に分割して投与してもよい。この場合、１日から数年にわたって、適切な間隔で投与すればよい。
　本発明のＡＤＣを有効成分として含む抗癌剤は、他の抗癌剤や他の療法と併用することもできる。他の療法として、例えば、外科手術、放射線治療、化学療法等が挙げられる。
　本発明は、さらに、上記ＡＤＣを、治療を必要としている患者に投与することを含む、腫瘍の治療方法を包含する。治療対象となる腫瘍は上記の通りであり、投与方法も上記のとおりである。
　本発明は、さらに、腫瘍を治療するために用いる、上記ＡＤＣを包含する。治療対象となる腫瘍は上記の通りであり、投与方法も上記のとおりである。
　本発明は、さらに、抗腫瘍剤を製造するための、上記ＡＤＣの使用を包含する。治療対象となる腫瘍は上記の通りであり、投与方法も上記のとおりである。
　次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない。
［実施例１：組み換えＤＮＡ方法を用いたｐＨ依存的抗ｓＧＡＧ抗体モノクローナル抗体（ｍＡＢ）の作製］
　表２に記載の抗体１～４をコードする重鎖及び軽鎖遺伝子からｃＤＮＡ構築物を作製した。重鎖及び軽鎖をコードするｃＤＮＡ構築物の各々をｐｃＤＮＡ３プラスミド（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）に組込み、それぞれのクローンにおける組合せでＨＥＫ２９３細胞に導入して重鎖及び軽鎖を強制発現させた。培養上清を０．２２μｍフィルターで濾過した後、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ精製、ゲル濾過精製を実施して、ｐＨ依存的抗ｓＧＡＧ抗体を取得した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
［実施例２：抗ｓＧＡＧ抗体のｐＨ依存的な癌細胞への結合］
　胃癌細胞株ＮＵＧＣ－３（ＨＳＲＲＢ）をＰＢＳで洗浄後、スクレーパーで回収した。細胞数を測定し、１×１０６　ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌとなるよう９６　ｗｅｌｌプレートに回収した。各ｐＨに調整した１％　ＢＳＡ／ＰＢＳ（ｐＨ　８．０～５．０）を用いて実施例１で取得した抗ｓＧＡＧ抗体及びＨｕｍａｎ　ＩｇＧ　Ｉｓｏｔｙｐｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を最終１５μｇ／ｍＬとなるよう希釈し、ＮＵＧＣ－３に添加、室温で３０分静置した。ｓＧＡＧ抗体反応後、ＰＢＳ（ｐＨ　８．０～５．０）で細胞を洗浄し、１％　ＢＳＡ／ＰＢＳ（ｐＨ　８．０～５．０）に溶解したａｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ　ＩｇＧ－Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ　４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加した。２次抗体反応後、ＰＢＳ（ｐＨ　８．０～５．０）で細胞を洗浄し、Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ　４８８のシグナル（ＭＦＩ：Ｍｅａｎ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（平均蛍光強度））をフローサイトメーター（ＣｙｔｏＦＬＥＸ　Ｓ、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社）を用いて検出した。結果、評価した全ｓＧＡＧ抗体について、ｐＨ６．８～５．５の低ｐＨ環境下においてｐＨ依存的な結合能の上昇が認められた（図１）。
　ＰＮＰ－ｘｙｌは競合阻害により細胞表面のＧＡＧ量を減少させることが明らかにされている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９１，４２，（１０），ｐｐ．１９８７－１９９５，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，（４０），ｐｐ．６６９６０－６６９７４）。ｓＧＡＧ抗体のｐＨ依存的な結合は、培養細胞にＰＮＰ－Ｘｙｌ（４ｍＭ、４８時間）処理を行うことで顕著に抑制されることから、ｐＨ依存的な細胞への結合が非特異的な作用によるものではないことが示された（図２）。
［実施例３：複数癌細胞株に対するｓＧＡＧ抗体の結合能評価］
　実施例２と同様の手法により、複数癌細胞株に対する抗体１の結合性を評価した。胃癌細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７（ＡＴＣＣ）、ＮＵＧＣ－３（ＨＳＲＲＢ））、膵癌細胞株（ＰＡＮＣ－１（大日本製薬株式会社）、ＡｓＰＣ－１（ＪＣＲＢ）、ＫＰ－４（ＨＳＲＲＢ）、ＳＵＩＴ２（ＪＣＲＢ））、乳癌細胞株（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（ＡＴＣＣ））、大腸癌細胞株（ＳＫ－ＣＯ－１（ＡＴＣＣ）、ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ））、肺癌細胞株（ＮＣＩ－Ｈ４６０（ＡＴＣＣ）、ＤＭＳ２７３（ＥＣＡＣＣ）、Ａ５４９（大日本製薬株式会社））へのｐＨ６．０におけるＩｓｏｔｙｐｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ抗体と抗体１の結合能を評価した結果、評価した全ての癌細胞株で抗体１標的抗原の発現が認められ、複数癌種に対して治療目的として有用であることが示された（図３）。
［実施例４：抗ｓＧＡＧ抗体の抗体薬物複合体化］
　本発明のＡＤＣは、後述する方法により、付加する薬物リンカーと、アミノ基、スルフヒドリル基を有する抗体を反応させることで作製できる。抗ｓＧＡＧ抗体を用いて取得したＡＤＣについて、抗体と結合した薬物リンカーの組み合わせを図４に示す。製造したＡＤＣは、以下の共通操作によって濃縮、バッファー交換、精製、抗体濃度及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定を行い、ＡＤＣの同定を行うことができる。
共通操作Ａ：抗体又はＡＤＣ溶液の濃縮
　Ａｍｉｃｏｎ　Ｕｌｔｒａ（１００，０００　ＭＷＣＯ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｃｏ．）の容器内に抗体又はＡＤＣ溶液を入れ、遠心機（ｈｉｍａｃ　ＣＦ５ＲＥ，ＨＩＴＡＣＨＩ）を用いた遠心操作（２０００Ｇ～１５０００Ｇで５～２０分間遠心）にて、抗体又はＡＤＣ溶液を濃縮した。
共通操作Ｂ：抗体の濃度測定
　ＵＶ測定器（Ｎａｎｏｄｒｏｐ　８０００，Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ．）を用いて、メーカー規定の方法に従い、抗体濃度の測定を行った。
共通操作Ｃ：抗体／ＡＤＣのバッファー交換及び精製
　Ｚｅｂａ（商標）Ｓｐｉｎ　Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ　Ｃｏｌｕｍｎ（７Ｋ　ＭＷＣＯ～４０Ｋ　ＭＷＣＯ，Ｃａｔ．８９８９０，Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、メーカー規定の方法に従い、Ｄ－ＰＢＳ　（Ｎａｃａｌａｉ　Ｔｅｓｑｕｅ　Ｉｎｃ．）にて平衡化させた。抗体／ＡＤＣ溶液をのせた後、メーカー規定の量のＤ－ＰＢＳで溶出させ、共通操作Ｂにより濃度を測定した。
共通操作Ｄ－１：ＡＤＣにおける抗体濃度及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定　抗体と結合したＤＭ１の薬物抗体比は、ＡＤＣ溶液の２８０ｎｍ及び２５２ｎｍの二波長におけるＵＶ吸光度を測定した後に下記の計算を行うことで、算出することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　ここで、ＲはＡＤＣのＡ２５２／Ａ２８０　＝　Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ　ｒａｔｉｏ、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
は使用抗体の２５２ｎｍまたは２８０ｎｍにおけるモル吸光計数、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
はＤＭ１の２５２ｎｍまたは２８０ｎｍにおけるモル吸光計数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
については各抗体のアミノ酸配列から、既知の計算方法（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，４，ｐｐ２４１１－２４２３）によって推定し、抗体１は２１４４６０Ｍ－１ｃｍ－１、抗体２と３は２０７３６０Ｍ－１ｃｍ－１を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
については各抗体の実測平均値を使用した。
共通操作Ｄ－２：ＡＤＣにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定
　薬物抗体比についてＮａｔｉｖｅ　ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＳＥＣ－ＭＳ）による解析を行った。ＳＥＣ－ＭＳ解析では抗体に薬物リンカーが結合したことによる質量変化をもとに薬物抗体比を測定することが可能である。２　ｍｇ／ｍＬ　のＡＤＣをＡｃｑｕｉｔｙ　ＬＣ　Ｘｅｖｏ　Ｇ２－Ｓ　Ｑ　Ｔｏｆ　ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に注入し、イソクラティック溶離（１００　ｍＭ　酢酸アンモニウム水溶液、２０　ｍｉｎ）によりカラムからＡＤＣを溶離させた。得られたデータはＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて解析した。カラムにはＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＢＥＨ　ＳＥＣ　Ｃｏｌｕｍｎ，　２００Å，　１．７　μｍ，　４．６　ｍｍ　Ｘ　１５０　ｍｍ　（Ｗａｔｅｒｓ）を使用し、流速は０．１～０．３　ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度は２５℃で測定を実施した。
［製造例１：抗体薬物複合体１（ＡＤＣ１）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
工程１：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　実施例１にて作製した抗体１を０．１５ｍｇ含む溶液に対し、ＳＭＣＣ－ＤＭ１（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液を抗体一分子に対して１０当量となるよう室温で加え、最終１０％となるようＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）を添加した。ローテーターを用いて室温で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体１（ＡＤＣ１）を得た。
工程２：精製及び特性評価
　工程１で得られた抗体薬物複合体１（ＡＤＣ１）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－１により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれないことを確認した。
　抗体濃度：０．２５５ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：２．５
［製造例２：抗体薬物複合体２（ＡＤＣ２）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
工程１：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　実施例１にて作製した抗体２を０．２９ｍｇ含む溶液に対し、ＳＭＣＣ－ＤＭ１（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液を抗体一分子に対して１０当量となるよう室温で加え、最終１０％となるようＤＭＡを添加した。ローテーターを用いて室温で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体２（ＡＤＣ２）を得た。
工程２：精製及び特性評価
　工程１で得られた抗体薬物複合体２（ＡＤＣ２）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－１により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれないことを確認した。
　抗体濃度：２．２４ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：３．５
［製造例３：抗体薬物複合体３（ＡＤＣ３）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
工程１：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　実施例１にて作製した抗体３を０．１８ｍｇ含む溶液に対し、ＳＭＣＣ－ＤＭ１（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液を抗体一分子に対して１０当量となるよう室温で加え、最終１０％となるようＤＭＡを添加した。ローテーターを用いて室温で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体３（ＡＤＣ３）を得た。
工程２：精製及び特性評価
　工程１で得られた抗体薬物複合体３（ＡＤＣ３）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－１により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれないことを確認した。
　抗体濃度：０．１８２ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：３．５
［製造例４：抗体薬物複合体４（ＡＤＣ４）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
工程１：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　実施例１にて作製した抗体４を１ｍｇ含む溶液に対し、ＳＭＣＣ－ＤＭ１（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液を抗体一分子に対して９．６当量となるよう室温で加え、最終１０％となるようＤＭＡを添加した。ローテーターを用いて室温で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体４（ＡＤＣ４）を得た。
工程２：精製及び特性評価
　工程１で得られた抗体薬物複合体４（ＡＤＣ４）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－２により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれないことを確認した。
　抗体濃度：０．５０３ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：２．９
［製造例５：抗体薬物複合体５（ＡＤＣ５）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
工程１：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　実施例１にて作製した抗体４を１ｍｇ含む溶液に対し、ＳＰＤＢ－ＤＭ４（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液を抗体一分子に対して１６当量となるよう室温で加え、最終２０％となるようＤＭＡを添加した。ローテーターを用いて室温で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体５（ＡＤＣ５）を得た。
工程２：精製及び特性評価
　工程１で得られた抗体薬物複合体５（ＡＤＣ５）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－２により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれないことを確認した。
　抗体濃度：０．５００ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：３．１
［製造例６：抗体薬物複合体６（ＡＤＣ６）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
工程１：抗体の還元
　実施例１にて作製した抗体４を６４．８ｍｇ含む溶液に対し、５ｍＭ　ＴＣＥＰ水溶液（抗体一分子に対して２０当量）を加え、３７℃で２時間インキュベートすることで、抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元させた。
工程２：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　工程１で得られた溶液へＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液（抗体一分子に対して１０当量）を室温で加え、ローテーターを用いて４℃で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体６（ＡＤＣ６）を得た。
工程３：精製及び特性評価
　工程２で得られた抗体薬物複合体６（ＡＤＣ６）を含有する溶液を、共通操作Ａ、Ｃにより精製、濃縮、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－２により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれないことを確認した。
　抗体濃度：４．３８ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：６．８
［製造例７：抗体薬物複合体７（ＡＤＣ７）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
工程１：抗体の還元
　実施例１にて作製した抗体４を６．５ｍｇ含む溶液に対し、５ｍＭ　ＴＣＥＰ水溶液（抗体一分子に対して３０当量）を加え、３７℃で２時間インキュベートすることで、抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元させた。
工程２：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　上記溶液のうち抗体１ｍｇ分に対し、ＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘｄ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液（抗体一分子に対して９．６当量）を室温で加え、ローテーターを用いて４℃で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体７（ＡＤＣ７）を得た。
工程３：精製及び特性評価
　工程２で得られた抗体薬物複合体７（ＡＤＣ７）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－２により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれないことを確認した。
　抗体濃度：１．１７ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：６．５
［製造例８：抗体薬物複合体８（ＡＤＣ８）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
工程１：抗体の還元
　実施例１にて作製した抗体４を６．５ｍｇ含む溶液に対し、５ｍＭ　ＴＣＥＰ水溶液（抗体一分子に対して３０当量）を加え、３７℃で２時間インキュベートすることで、抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元させた。
工程２：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　工程１で得られた溶液のうち抗体１ｍｇ分に対し、ＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８９５１（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液（抗体一分子に対して９．６当量）を室温で加え、ローテーターを用いて４℃で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体８（ＡＤＣ８）を得た。
工程３：精製及び特性評価
　工程２で得られた抗体薬物複合体８（ＡＤＣ８）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－２により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれないことを確認した。
　抗体濃度：１．０７ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：４．９
［製造例９：抗体薬物複合体９（ＡＤＣ９）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
工程１：抗体の還元
　実施例１にて作製した抗体４を６．５ｍｇ含む溶液に対し、５ｍＭ　ＴＣＥＰ水溶液（抗体一分子に対して３０当量）を加え、３７℃で２時間インキュベートすることで、抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元させた。
工程２：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　工程１で得られた溶液のうち抗体１ｍｇ分に対し、ＭＣ－ＶＣ―ＰＡＢ－ＭＭＡＦ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液（抗体一分子に対して９．６当量）を室温で加え、ローテーターを用いて４℃で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体９（ＡＤＣ９）を得た。
工程３：精製及び特性評価
　工程２で得られた抗体薬物複合体９（ＡＤＣ９）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－２により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれないことを確認した。
　抗体濃度：１．６４ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：１．２
［製造例１０：抗体薬物複合体１０（ＡＤＣ１０）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
工程１：抗体の還元
　実施例１にて作製した抗体４を６．５ｍｇ含む溶液に対し、５ｍＭ　ＴＣＥＰ水溶液（抗体一分子に対して３０当量）を加え、３７℃で２時間インキュベートすることで、抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元させた。
工程２：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　工程１で得られた溶液のうち抗体１ｍｇ分に対し、ＭＣ－ＣＬ２－ＳＮ３８（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液（抗体一分子に対して９．６当量）を室温で加え、ローテーターを用いて４℃で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体１０（ＡＤＣ１０）を得た。
工程３：精製及び特性評価
　工程２で得られた抗体薬物複合体１０（ＡＤＣ１０）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－２により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれないことを確認した。
　抗体濃度：１．６５ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：４．０
［実施例５：複数癌細胞株に対するＡＤＣの結合能評価］
　実施例４で作製したＡＤＣ１～１０と実施例１で作製した抗体１～４について、胃癌細胞株ＮＵＧＣ－４に対する結合能及びｐＨ依存性を実施例２と同様フローサイトメトリーにより評価を行った。抗体及びＡＤＣを３００μｇ／ｍＬから公比３で段階希釈し、ｐＨ７．４及びｐＨ６．０におけるＭｅｄｉａｎ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（ＭＦＩ、平均蛍光強度）を評価した。取得したデータからＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ社）を用いてデータを分析し、ＮＵＧＣ－４に対するＥＣ５０を決定した。結果、抗体１～４のいずれもＡＤＣ化による活性低下は認められなかった（図５）。
［実施例６：ＡＤＣのＥｘ　ｖｉｖｏ血漿中安定性評価］
　試験例４で作製したＡＤＣ６～１０について、マウス及びヒトの血漿中安定性を評価した。ヒト及びＢＡＬＢ／ｃマウス血漿（抗凝固剤：Ｈｅｐａｒｉｎ　Ｎａ）に１　ｍｇ／ｍＬに調整した各ＡＤＣを最終濃度２０　μｇ／ｍＬとなるよう添加して、４８時間インキュベーションした。インキュベーション試料をｅｔｈａｎｏｌ又はａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ／ｍｅｔｈａｎｏｌ　（９／１，　ｖ／ｖ）により除タンパクした後、抽出されたＡＤＣからの遊離薬剤をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。次式によりＦｒｅｅ　ｐａｙｌｏａｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　（％）を求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　結果、ＡＤＣ６～９についてマウス及びヒトの血漿中で安定であることがわかった（図６）。
［実施例７：ＡＤＣにより媒介される細胞傷害性］
　実施例４に示した手順を用いてＡＤＣ１～３を作製し、胃癌細胞株ＮＵＧＣ－３に対する細胞障害性をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　２．０　ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　ｃｅｌｌ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ａｓｓａｙ　（Ｐｒｏｍｅｇａ社）により評価した。９６ウェルプレートに各細胞を１０００　ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種し、ＡＤＣを添加、３７℃で５日間培養した。５日後、製造者の推奨に従いＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　２．０　ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　ｃｅｌｌ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ａｓｓａｙを実施した。相対発光量はＥｎＳｐｉｒｅ　Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて測定し、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ社）を用いてデータを分析、各癌細胞株についてＩＣ５０を決定した（図７）。結果、抗体１～３のみではＮＵＧＣ－３に対して細胞傷害性を示さなかったにもかかわらず、抗体１～３をＡＤＣ化することにより、いずれのＡＤＣもＮＵＧＣ－３に対する細胞障害性を示し、本発明ＡＤＣの抗腫瘍剤としての有用性が示唆された。
　また、実施例４に示した手順を用いて薬物リンカーの異なるＡＤＣ４～１０を作製し、膵癌細胞株（Ｃａｐａｎ－１）及び胃癌細胞株（ＮＵＧＣ－４）における細胞障害性を、前述と同様の方法で評価した（図８）。その結果、ＡＤＣ７を除く全ての実施例で、ＮＵＧＣ－４及びＣａｐａｎ－１に対する増殖抑制効果を呈することが確認された。なお、ＡＤＣ７で用いた薬物リンカーであるＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘｄは、例えば、抗腫瘍剤として上市されているｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ（抗ＨＥＲ２抗体のＡＤＣ）で用いられた薬物リンカーと同じであり、この薬剤リンカー自体に活性がないわけではない。つまり、薬物リンカーとして活性を有していても、抗体との関係性という観点からＡＤＣ化した際に必ずしも活性を示すものでは無い。また、ＡＤＣ７の薬物リンカーと構造的に近い薬物リンカーであるＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８９５１を用いたＡＤＣ８では増殖抑制効果を示していることから、ＡＤＣ化した際に実際に活性を示すか否かは予測性が低いものである。
［実施例８：ＡＤＣの抗腫瘍効果　（ｉｎ　ｖｉｖｏ）］
　胃癌（ＮＵＧＣ－４）、膵癌（ＢｘＰＣ－３）の細胞株を用いて担癌動物モデルを作製した。まず、各癌細胞を準備し、ヌードマウスの右側胸部に皮下接種した（ＢｘＰＣ－３：５×１０６個／１００ｕｌ、ＮＵＧＣ－４：２×１０６個／１００ｕｌ）。接種した腫瘍体積が１００－３００ｍｍ３程度となった時点で、ヌードマウスを対照群（ＰＢＳ投与）、及び試験群にランダム配分し、前記ＡＤＣ６を５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇもしくは２０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内注射した。投与頻度としては図９に示されている通り、毎週投与、隔週投与及び単回投与を採用した。腫瘍の大きさは毎週２回ずつ測定し、腫瘍の大きさは次の式で計算した：
　腫瘍の大きさ（ｍｍ３）＝（長軸×短軸２）／２
　図９に示されるように、試験開始後７日から、対照群に比べＡＤＣ６の投与群において腫瘍の成長が抑制されることを確認した。この結果は、本発明ＡＤＣの顕著な膵癌及び胃癌成長阻害効果を示すものである。また抗体４において、ｐＨ６条件下で正常細胞株（ＭＳＣ、ＨＵＶＥＣ）でも標的の発現が認められるのに対し、本発明ＡＤＣの高用量投与群でも体重減少等認められなかった。この結果から本発明ＡＤＣがそのｐＨ依存性により、腫瘍組織選択的に結合していると考えられ、本発明ＡＤＣが高い安全性を有しており、治療目的として有用であることが示唆された。
配列番号１：抗体１及び抗体４の重鎖のＣＤＲ１のアミノ酸配列
配列番号２：抗体１及び抗体４の重鎖のＣＤＲ２のアミノ酸配列
配列番号３：抗体１及び抗体４の重鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列
配列番号４：抗体１及び抗体４の軽鎖のＣＤＲ１のアミノ酸配列
ＬＧＳ：抗体１及び抗体４の軽鎖のＣＤＲ２のアミノ酸配列
配列番号６：抗体１及び抗体４の軽鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列
配列番号７：抗体２の重鎖のＣＤＲ１のアミノ酸配列
配列番号８：抗体２の重鎖のＣＤＲ２のアミノ酸配列
配列番号９：抗体２の重鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列
配列番号１０：抗体２の軽鎖のＣＤＲ１のアミノ酸配列
ＡＡＳ：抗体２の軽鎖のＣＤＲ２のアミノ酸配列
配列番号１２：抗体２の軽鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列
配列番号１３：抗体３の重鎖のＣＤＲ１のアミノ酸配列
配列番号１４：抗体３の重鎖のＣＤＲ２のアミノ酸配列
配列番号１５：抗体３の重鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列
配列番号１６：抗体３の軽鎖のＣＤＲ１のアミノ酸配列
ＷＡＳ：抗体３の軽鎖のＣＤＲ２のアミノ酸配列
配列番号１８：抗体３の軽鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列
配列番号１９：抗体１の重鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２０：抗体１の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号２１：抗体１の軽鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２２：抗体１の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号２３：抗体２の重鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２４：抗体２の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号２５：抗体２の軽鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２６：抗体２の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号２７：抗体３の重鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２８：抗体３の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号２９：抗体３の軽鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号３０：抗体３の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号３１：抗体４の重鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号３２：抗体４の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号３３：抗体４の軽鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号３４：抗体４の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号３５：抗体１の重鎖のヌクレオチド配列
配列番号３６：抗体１の重鎖のアミノ酸配列
配列番号３７：抗体１の軽鎖のヌクレオチド配列
配列番号３８：抗体１の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号３９：抗体２の重鎖のヌクレオチド配列
配列番号４０：抗体２の重鎖のアミノ酸配列
配列番号４１：抗体２の軽鎖のヌクレオチド配列
配列番号４２：抗体２の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号４３：抗体３の重鎖のヌクレオチド配列
配列番号４４：抗体３の重鎖のアミノ酸配列
配列番号４５：抗体３の軽鎖のヌクレオチド配列
配列番号４６：抗体３の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号４７：抗体４の重鎖のヌクレオチド配列
配列番号４８：抗体４の重鎖のアミノ酸配列
配列番号４９：抗体４の軽鎖のヌクレオチド配列
配列番号５０：抗体４の軽鎖のアミノ酸配列
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (29)

  1. 　以下の（１）～（３）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体：
    　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
    　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体；
    　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
    　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
    　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
    　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
  2. 　以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、請求項１記載の抗体：
    　（１）配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
    　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
    　（２）配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
    　配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
    　（３）配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
    　配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
    　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
    　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
  3. 　以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、請求項１又は２に記載の抗体：
    　（１）配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
    　配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号３８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；
    　（２）配列番号４０で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
    　配列番号４２で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号４２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；
    　（３）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
    　配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；並びに
    　（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
    　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体。
  4. 　ヒト抗体である、請求項１～３のいずれか１項記載の抗体。
  5. 　サブクラスがＩｇＧ１抗体である、請求項１～４のいずれか１項記載の抗体。
  6. 　酸性ｐＨ領域で高いアフィニティで結合することを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項記載の抗体。
  7. 　下記一般式１で表される抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
    　Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ　（１）
    ［式中、Ａｂは、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、硫酸化グリコサミノグリカンに特異的に結合する抗体であり、
    　（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
    　配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
    　（２）配列番号７で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号９で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
    　配列番号１０で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＡＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
    　（３）配列番号１３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１５で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び、
    　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＷＡＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体。
    　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）、６－マレイミドカプロイル－グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン（ＭＣ－ＧＧＦＧ）、Ｎ－スクシンイミジル　４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、４－（２－ピリジルジチオ）酪酸－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＰＤＢ）、又はＭＣ－ＣＬ２であり、
    　Ｄは、モノメチルアウリスタチン、メイタンシノイド、又はカンプトテシン誘導体であり、
    　ｐは、１～１２から選ばれる整数である。］　
  8. 　Ａｂが以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、請求項７記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
    　（１）配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
    　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
    　（２）配列番号２４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
    　配列番号２６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号２６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；
    　（３）配列番号２８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号２８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
    　配列番号３０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体；並びに
    　（４）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、若しくは配列番号３２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む重鎖、及び、
    　配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、若しくは配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
  9. 　Ａｂが以下の（１）～（４）からなる群から選ばれる少なくともいずれか１つである、請求項７又は８に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
    　（１）配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号３６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
    　配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号３８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；
    　（２）配列番号４０で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
    　配列番号４２で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号４２で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；
    　（３）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
    　配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖を含む抗体；並びに
    　（４）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、若しくは配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する重鎖及び、
    　配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、若しくは配列番号５０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有し、硫酸化グリコサミノグリカンへの結合活性を有する軽鎖、を含む抗体。
  10. 　Ａｂが、配列番号１で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号３で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖、及び配列番号４で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、ＬＧＳで示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、配列番号６で示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項７～９のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  11. 　Ａｂが、配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項７～１０のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  12. 　Ａｂが、配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、請求項７～１１のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  13. 　Ａｂが、配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である、請求項７～１０のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  14. 　Ａｂが、配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体である、請求項７～１０のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  15. 　ＡｂがＩｇＧ１抗体である、請求項７～１４のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  16. 　Ａｂがヒト抗体である、請求項７～１５のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  17. 　Ａｂが酸性ｐＨ領域で中性ｐＨ領域よりも高いアフィニティで結合する抗体である、請求項７～１６のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  18. 　Ｌが、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）、６－マレイミドカプロイル－グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン（ＭＣ－ＧＧＦＧ）、Ｎ－スクシンイミジル　４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、４－（２－ピリジルジチオ）酪酸－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＰＤＢ）又はＭＣ－ＣＬ２である、請求項７～１７のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  19. 　Ｄが、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ＤＭ１、ＤＭ４、Ｄｘ８９５１、Ｄｘｄ又はＳＮ－３８である、請求項７～１８のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  20. 　Ｌ－Ｄが、ＳＭＣＣ－ＤＭ１、ＳＰＤＢ－ＤＭ４、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ、ＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８５９１又はＭＣ－ＣＬ２－ＳＮ－３８である、請求項７～１９のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  21. 　Ａｂが、配列番号２０で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
    　Ｌ－Ｄが、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである、請求項７～１０又は請求項１５～２０のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  22. 　Ａｂが、配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３８で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体であり、
    　Ｌ－Ｄが、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥであり、請求項７～１０又は請求項１５～２０のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  23. 　Ａｂが、配列番号３２示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
    　Ｌ－Ｄが、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥである、請求項７～１０又は請求項１５～２０のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  24. 　Ａｂが、配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号５０で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体であり、
    　Ｌ－Ｄが、ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥであり、請求項７～１０又は請求項１５～２０のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  25. 　ｐが、３～８である、請求項７～２４のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
  26. 　請求項７～２５のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、及び担体を含有する医薬組成物。
  27. 　有効成分として請求項７～２５のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含有する抗腫瘍剤。
  28. 　硫酸化グリコサミノグリカンが発現している癌を治療するための請求項２７記載の抗腫瘍剤。
  29. 　胃癌、膵癌、乳癌、大腸癌又は肺癌を治療するための請求項２７記載の抗腫瘍剤。
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