WO2023174300A1 - Btk抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型 - Google Patents

Btk抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种BTK抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型。本发明中所述的式I化合物的晶型为式I化合物游离碱晶型A、式I化合物游离碱晶型C、式I化合物游离碱D或式I化合物游离碱晶型E。本发明的BTK抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型具有引湿性低和稳定性好优点，对于药物开发具有非常重要的意义。

Description

BTK抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型
本申请要求申请日为2022年3月15日的中国专利申请202210256052X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种BTK抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是非受体酪氨酸激酶Tec家族的一个成员，是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶。通过BCR发出的信号控制着一系列效应器反应，包括产生成熟抗体的细胞的激活、增殖和分化。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，从而导致多种人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和异种免疫性疾病。依鲁替尼(Ibrutinib，商品名Imbmvica)作为第一个进入市场的BTK抑制剂取得极大的成功。然而与许多其他抗癌药物一样，部分患者对药物表现出耐药性。研究发现，BTK激酶的C481S突变是导致耐药的主要原因，依鲁替尼是通过与BTK激酶的C481色氨酸残基的不可逆共价结合而发生药效作用的，C481S突变将色氨酸变成丝氨酸从而失去与依鲁替尼共价结合的能力。在上述背景下，本领域仍需要开发更多针对BTK的高效抑制剂。
药物活性成分的晶型结构往往会引起该药物各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度等，这些差异直接影响药物的处方制剂工艺、储存方法、体内药代动力学表现，进而影响到药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此深入研究药物的多晶型现象并找到具备良好性质的晶型具有十分重要的意义。
发明内容
本发明所要解决技术问题是克服现有技术中BTK抑制剂种类较少的缺陷，为此，提供一种BTK抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型。本发明的BTK抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型在稳定性、引湿性等方面符合药用的要求，对于药物开发具有非常重要的意义。
本发明第一方面提供了一种式I化合物游离碱晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉 末衍射图在7.3574±0.2°、20.0853±0.2°、26.2299±0.2°和15.0639±0.2°处有衍射峰；
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：22.5403±0.2°、10.0156±0.2°、6.4788±0.2°、10.8671±0.2°和19.5949±0.2°。
优选，所述的式I化合物游离碱晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：12.0106±0.2°、25.1097±0.2°、18.0778±0.2°和30.3217±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型A，其热重分析图(TGA)在起始加热至200±5℃处失重为2.0％-3.5％(例如3.1％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型A，其差示扫描量热图在327.4±5℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图2所示。
本发明第二方面提还供了一种式I化合物游离碱晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.9395±0.2°、28.0724±0.2°、11.4647±0.2°和13.2030±0.2°处有衍射峰；
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：17.2058±0.2°、14.7891±0.2°、 20.1466±0.2°、24.5916±0.2°和21.4712±0.2°。
优选，所述的式I化合物游离碱晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：9.0935±0.2°、19.4096±0.2°、18.2149±0.2°、22.5487±0.2°、26.6034±0.2°和22.9264±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图49所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型C，其热重分析图在起始加热至200±5℃处失重为1％-3％(例如2.7％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型C，其差示扫描量热图在329.3±5℃处有吸热峰；和/或，在311.3±5℃处有放热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型C，其差示扫描热图和热重分析图基本如图50所示。
本发明第三方面提供了一种式I化合物游离碱晶型D，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.8447±0.2°、19.3873±0.2°、12.0794±0.2°和14.2457±0.2°处有衍射峰；
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型D，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：4.3851±0.2°、15.7673±0.2°、22.1929±0.2°、17.9985±0.2°和24.8383±0.2°。
优选，所述的式I化合物游离碱晶型D，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：22.3605±0.2°、18.9570±0.2°、18.3427±0.2°、23.7387±0.2°、28.1120±0.2°和24.2637±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型D，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图52所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型D，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为3％-5％(例如4.1％)，从150±5℃加热至230±5℃，样品失重为6％-8％(例 如7.1％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型D，其差示扫描量热图在175.3±5℃和/或328.9±5℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型D，其差示扫描热图和热重分析图基本如图53所示。
本发明第四方面提供了一种式I化合物游离碱晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.3081±0.2°、4.9506±0.2°、20.9925±0.2°和19.0379±0.2°处有衍射峰；
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：21.2501±0.2°、17.2819±0.2°、10.4721±0.2°、23.0960±0.2°和28.0729±0.2°。
优选，所述的式I化合物游离碱晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：12.5909±0.2°、13.8832±0.2°、14.9003±0.2°、8.6259±0.2°、7.3206±0.2°和15.9004±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图55所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型E，其热重分析图在起始加热至80±5℃处失重为1％-3％(例如1.8％)，从80±5℃加热至180±5℃，样品失重为16％-18％(例如16.8％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型E，其差示扫描量热图在144.5±5℃和/或329.1±5℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物游离碱晶型E，其差示扫描热图和热重分析图基本如图56所示。
本发明第五方面提供了一种式I化合物的药学上可接受的盐；所述的药学上可接受的盐为式I化合物与酸形成的盐；所述的酸为无机酸或有机酸；
在某一优选方案中，所述的式I化合物与所述的酸的摩尔比为1:(0.5-2)，例如1:0.6、1:0.7、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.3或1:2。
在某一优选方案中，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸中的一种或多种。
较佳地，所述的无机酸为盐酸、磷酸和氢溴酸中的一种或多种。
在某一优选方案中，所述的有机酸为马来酸、L-天冬氨酸、富马酸、L-酒石酸、柠檬酸、1,5-萘二磺酸、1,2-乙二磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、2-羟基乙磺酸、乙磺酸和丙二酸中的一种或多种。
较佳地，所述的有机酸为马来酸、富马酸、1,5-萘二磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。
更佳地，所述的有机酸为马来酸、富马酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
更佳地，所述的有机酸为马来酸。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的药学上可接受的盐为如下任一药学上可接受的盐：
(1)式I化合物的盐酸盐；其中，式I化合物与盐酸的摩尔比为1：(0.5-2)，例如1:(0.9-1.0)；
(2)式I化合物的磷酸盐；其中，式I化合物与磷酸的摩尔比为1：(1-2)，例如1:(1-1.3)；
(3)式I化合物的氢溴酸盐；其中，式I化合物与氢溴酸的摩尔比为1:(0.5-1)，例如1:0.9；
(4)式I化合物的富马酸盐；其中，式I化合物与富马酸的摩尔比为1:1；
(5)式I化合物的1,5-萘二磺酸盐；其中，式I化合物与1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:(0.5-1)，例如1:0.7；
(6)式I化合物的对甲苯磺酸盐；其中，式I化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1；
(7)式I化合物的马来酸盐；其中，式I化合物与马来酸的摩尔比为1:1。
所述的式I化合物的药学上可接受的盐可以通过本领域常规的成盐反应制得。例如 所述的式I化合物的药学上可接受的盐可以通过下述方法制得：
将式I化合物与酸在溶剂中进行成盐反应，得到所述的式I化合物的药学上可接受的盐；
其中，当酸为盐酸时，所述的式I化合物与盐酸的摩尔比为1：(0.5-2.5)，例如1:(1-2)，又例如1:2；
当酸为磷酸时，所述的式I化合物与磷酸的摩尔比为1：(0.5-2)，例如1:(0.5-1.5)，又例如1:1；
当酸为氢溴酸时，所述的式I化合物与氢溴酸的摩尔比为1:(0.5-2)，例如1:(0.5-1.5)，又例如1:1；
当酸为富马酸时，所述的式I化合物与富马酸的摩尔比为1:(0.5-2)，例如1:(0.5-1.5)，又例如1:1；
当酸为1,5-萘二磺酸时，所述的式I化合物与1,5-萘二磺酸的摩尔比为1:(0.5-2)，例如1:(0.5-1.5)，又例如1:1；
当酸为对甲苯磺酸时，所述的式I化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:(0.5-2)，例如1:(0.5-1.5)，又例如1:1；
当酸为马来酸时，所述的式I化合物与马来酸的摩尔比为1:(0.5-2)，例如1:(0.5-1.5)，又例如1:1。
本发明第六方面提供了一种式I化合物的盐酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在13.2577±0.2°、19.0205±0.2°、26.6619±0.2°和24.4646±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的盐酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型A；其中，式I化合物与盐酸的摩尔比为1：1。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：25.4625±0.2°、25.7474±0.2°、14.8470±0.2°、10.5627±0.2°和25.0104±0.2°。
优选，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：24.6922±0.2°、20.9024±0.2°、18.2234±0.2°、11.6824±0.2°、21.1980±0.2°和16.9518±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图4所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型A，其热重分析图在起始加热至110±5℃处失重为6％-8％(例如7.1％)，从110±5℃加热至200±5℃，样品失重为7％-9％(例如7.9％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型A，其差示扫描量热图在115.4±5℃和185.0±5℃处有吸热峰；和/或，在218.3℃±5℃处有放热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图5所示。
本发明第七方面提供了一种式I化合物的盐酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在11.2971±0.2°、4.1094±0.2°、16.0047±0.2°和18.5553±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的盐酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型B；其中，式I化合物与盐酸酸的摩尔比为1:1。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：27.3296±0.2°、17.6049±0.2°、27.5618±0.2°、26.3637±0.2°和25.6428±0.2°。
优选，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：21.4646±0.2°、20.6275±0.2°、12.7357±0.2°、20.3279±0.2°、24.8169±0.2°和24.1245±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X-射 线粉末衍射图基本如图7所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型B，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为4％-6％(例如4.8％)，从150±5℃加热至230±5℃，样品失重为6.5％-8.5％(例如7.6％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型B，其差示扫描量热图在223.0±5℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型B，其差示扫描热图和热重分析图基本如图8所示。
本发明第八方面提供了一种式I化合物的盐酸盐的晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在21.5443±0.2°、27.3605±0.2°、10.0792±0.2°和18.8112±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的盐酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型C；其中，式I化合物与盐酸的摩尔比为1:(0.9-1.0)；例如1:0.9。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：14.1629±0.2°、8.5449±0.2°、26.7582±0.2°、6.8670±0.2°和17.2037±0.2°。
优选，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：25.7895±0.2°、15.3903±0.2°、22.6726±0.2°、14.7930±0.2°、29.4042±0.2°和15.8036±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图10所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型C，其热重分析图在150±5℃处失重1.5％-3％(例如2.2％)，在150℃至250℃处失重为6.5％-8.5％(例如7.5％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型C，其差示扫描量热图在248.2±5℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的盐酸盐的晶型C，其差示扫描热图和热重分析图基本如图11所示。
本发明第九方面提供了一种上述的式I化合物的磷酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在12.8284±0.2°、21.1193±0.2°、22.7554±0.2°和12.4119±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的磷酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的磷酸盐的晶型A；其中，式I化合物与磷酸的摩尔比为1:(1-2)，例如1:1.3。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的磷酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：24.1820±0.2°、19.6004±0.2°、24.9449±0.2°、17.7015±0.2°和25.7812±0.2°。
优选，所述的式I化合物的磷酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：20.4385±0.2°、14.9572±0.2°、16.8423±0.2°、5.2374±0.2°和31.8376±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的磷酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图13所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的磷酸盐的晶型A，其热重分析图在起始加热至65±5℃处失重为1％-3％(例如2.1％)，从65±5℃加热至125±5℃，样品失重为2％-4％(例如2.8％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的磷酸盐的晶型A，其差示扫描量热图在81.7±5℃、92.1±5℃和139.2±5℃的一处或多处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的磷酸盐的晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图14所示。
本发明第十方面提供了一种上述的式I化合物的富马酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.1732±0.2°、7.9252±0.2°、10.2736±0.2°和18.8307±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的富马酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的富马酸盐的晶型A；其中，式I化合物与富马酸的摩尔比为1:1。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的富马酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：24.8824±0.2°、12.0866±0.2°、15.4296±0.2°、23.9878±0.2°和13.0765±0.2°。
优选，所述的式I化合物的富马酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：25.7497±0.2°、27.5661±0.2°和28.4676±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的富马酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图16所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的富马酸盐的晶型A，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为2％-4％(例如2.6％)，从150±5℃加热至240±5℃，样品失重为19％-22％(例如21.2％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的富马酸盐的晶型A，其差示扫描量热图在224.7±5℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的富马酸盐的晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图17所示。
本发明第十一方面提供了一种上述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.7555±0.2°、9.6043±0.2°、23.0949±0.2°和17.5044±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的1,5-萘二磺酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型A；其中，式I化合物与甲磺酸的摩尔比为1:(0.5-1)，例如1:0.7。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：20.2234±0.2°、22.5424±0.2°、16.5111±0.2°、24.1101±0.2°和11.2117±0.2°。
优选，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：15.6086±0.2°、19.5194±0.2°、12.9255±0.2°、26.2933±0.2°和27.8190±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图19所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型A，其热重分析图在起始加热至130±5℃处失重为2.5％-4.5％(例如3.5％)，从130±5℃加热至175±5℃，样品失重为1.5％-3.5％(例如2.6％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型A，其差示扫描量热图在57.7±5℃、82.9±5℃、166.9±5℃和211.1±5℃的一处或多处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图20所示。
本发明第十二方面提供了一种上述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在15.0980±0.2°、20.3818±0.2°、13.6481±0.2°和24.7069±0.2°处有衍射峰；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型B；其中，式I化合物与甲磺酸的摩尔比为1:(0.5-1)，例如1:0.7。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：15.8095±0.2°、10.8634±0.2°、16.7992±0.2°、26.2961±0.2°和12.3107±0.2°。
优选，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：18.9746±0.2°、5.0796±0.2°、25.1466±0.2°、23.3711±0.2°、27.3657±0.2°和32.3061±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图22所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型B，其热重分析图在起始加热至200±5℃处失重为3.5％-5.5％(例如4.3％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型B，其差示扫描量热图在57.0±5℃、82.5±5℃和276.1±5℃的一处或多处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐的晶型B，其差示扫描量热图和热重分析图基本如图23所示。
本发明第十三方面提供了一种上述的式I化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.0699±0.2°、20.3148±0.2°、14.9056±0.2°和18.3888±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的对甲苯磺酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A；其中，式I化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：22.0879±0.2°、25.9320±0.2°、11.8243±0.2°、17.2270±0.2°和24.5224±0.2°。
优选，所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：12.2243±0.2°、25.3151±0.2°、9.5171±0.2°、23.7569±0.2°、29.9444±0.2°和28.8866±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图25所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A，其热重分析图在起始加热至75±5℃，样品失重为3.5％-5.5％(例如4.3％)，从75±5℃加热至120±5℃，样品失重为5％-7％(例如6.1％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A，其差示扫描量热图在111.1±5℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图26所示。
本发明第十四方面提供了一种式I化合物的氢溴酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.1403±0.2°、11.1940±0.2°、27.3198±0.2°和17.4698±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的氢溴酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的氢溴酸盐的晶型A；其中，式I化合物与氢溴酸的摩尔比为1:(0.5-1)，例如1:0.9。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的氢溴酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：20.6495±0.2°、8.7348±0.2°、 18.5192±0.2°、16.0192±0.2°和19.6807±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的氢溴酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下2θ角度处有衍射峰：25.5412±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的氢溴酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图28所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的氢溴酸盐的晶型A，其热重分析图在起始加热至200±5℃处失重为4.5％-6.5％(例如5.6％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的氢溴酸盐的晶型A，其差示扫描量热图在97.7±5℃、179.4±5℃、230.7±5℃和254.9±5℃的一处或多处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的氢溴酸盐的晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图29所示。
本发明第十五方面提供了一种式I化合物的马来酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.4590±0.2°、10.0991±0.2°、13.6435±0.2°和20.6462±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的马来酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型A，其中，式I化合物与马来酸的摩尔比为1：1。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：25.9433±0.2°、17.3036±0.2°、26.3520±0.2°、18.2594±0.2°和17.8271±0.2°。
优选，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：15.0805±0.2°、23.0488±0.2°和11.6637±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图31所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型A，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为2.5％-3.5％(例如2.8％)，从150℃加热至230℃，样品失重为19％-21％(例如19.3％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型A，其差示扫描量热图在200.3±20℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型A，其差示扫描量热图在200.3±5℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图32所示。
本发明第十六方面提供了一种式I化合物的马来酸盐的晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.4072±0.2°、13.3026±0.2°、27.4367±0.2°和21.9948±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的马来酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型E，其中，式I化合物与马来酸的摩尔比为1:1。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：20.1322±0.2°、18.1840±0.2°、12.8549±0.2°、22.7709±0.2°和13.6555±0.2°。
优选，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：28.9010±0.2°、15.5372±0.2°、16.2816±0.2°、10.1536±0.2°、26.7355±0.2°和12.1903±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图34所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型E，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为2.5％-4.5％(例如3.4％)，从150℃加热至250℃，样品失重为19％- 21％(例如19.7％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型E，其差示扫描量热图在194.2±5℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型E，其差示扫描热图和热重分析图基本如图35所示。
本发明第十七方面提供了一种式I化合物的马来酸盐的晶型F，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在10.9668±0.2°、7.8002±0.2°、6.1349±0.2°和12.3076±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的马来酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型F，其中，式I化合物与马来酸的摩尔比为1:1。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型F，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：17.6068±0.2°、16.7364±0.2°、25.6746±0.2°、23.5852±0.2°和20.2850±0.2°。
优选，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型F，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：9.9869±0.2°、19.9375±0.2°、23.2431±0.2°、22.4598±0.2°、22.7746±0.2°和24.7937±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型F，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图37所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型F，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为2％-4％(例如2.9％)，从150℃加热至250℃，样品失重为17.5％-19.5％(例如18.7％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型F，其差示扫描量热图在65.3±5℃、81.7±5℃和180.8±5℃的一处或多处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型F，其差示扫描热图和热重分析图基本如图38所示。
本发明第十八方面提供了一种式I化合物的马来酸盐的晶型H，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.5619±0.2°、13.5614±0.2°、13.0298±0.2°和10.2862±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的马来酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型H，其中，式I化合物与马来酸的摩尔比为1:1。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型H，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：18.3628±0.2°、25.9556±0.2°、26.6709±0.2°、20.7641±0.2°和12.4688±0.2°。
优选，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型H，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：15.9640±0.2°、8.9876±0.2°、27.2853±0.2°、19.2049±0.2°、23.2406±0.2°和28.2446±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型H，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图40所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型H，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为1％-2％(例如1.4％)，从150℃加热至250℃，样品失重为16.5％-18.5％(例如17.4％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型H，其差示扫描量热图在188.6±5℃处有吸热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型H，其差示扫描热图和热重分析图基本如图41所示。
本发明第十九方面提供了一种式I化合物的马来酸盐的晶型I，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.4040±0.2°、9.4028±0.2°、10.4407±0.2°和8.8892±0.2°处有衍射峰； 所述的如式I所示的化合物的马来酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型I，其中，式I化合物与马来酸的摩尔比为1:1。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型I，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：12.6630±0.2°、25.4555±0.2°、13.6954±0.2°、15.5008±0.2°和17.6958±0.2°。
优选，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型I，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：17.4174±0.2°、11.3412±0.2°、23.4711±0.2°、27.0913±0.2°、20.1842±0.2°和6.0958±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型I，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图43所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型I，其热重分析图在加热至130±5℃时具有2.5％-4.5％的失重(例如3.5％)，从130℃加热至250℃，样品失重为19％-21％(例如20.2％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型I，其差示扫描量热图在112.9±5℃和202.5±5℃处有吸热峰；和/或，在161.5±5℃处有放热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型I，其差示扫描热图和热重分析图基本如图44所示。
本发明第二十方面提供了一种式I化合物的马来酸盐的晶型J，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.4594±0.2°、25.5787±0.2°、17.8675±0.2°和10.5280±0.2°处有衍射峰；所述的如式I所示的化合物的马来酸盐如上所述；
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型J，其中，式I化合物与马来酸的摩尔比为1:1。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型J，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：15.7099±0.2°、27.1774±0.2°、23.6955±0.2°、9.4120±0.2°和8.9158±0.2°；
优选，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型J，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：20.4902±0.2°、29.5595±0.2°、28.3910±0.2°、12.7045±0.2°、20.9226±0.2°和13.7795±0.2°。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型J，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图46所示。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型J，其热重分析图在起始加热至150±5℃时具有6％-7％(例如6.4％)的失重，从150℃加热至250℃，样品失重为19.5％-21.5％(例如20.5％)(所述的失重的百分比为样品减少的重量与样品在此次失重前的重量的百分比)。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型J，其差示扫描量热图在193.7±5℃处有吸热峰；和/或，在162.1±5℃处有放热峰。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的马来酸盐的晶型J，其差示扫描热图和热重分析图基本如图47所示。
本发明的BTK抑制剂的晶型及其药学上可接受的盐和其药学上可接受的盐的晶型的制备方法可以通过如本领域中已知的许多方法来获得结晶形式。
本发明第二十一方面提供了一种上述的式I化合物的马来酸盐的晶型A的制备方法，其包括如下步骤：在10-70℃下，将所述的式I化合物与马来酸在溶剂中进行析晶，得到式I化合物的马来酸盐的晶型A。
所述的溶剂为酮类溶剂(优选丙酮，2-丁酮，甲基异丁酮，N-甲基吡咯烷酮)和/或酯类溶剂(优选乙酸乙酯)。
所述的析晶的温度优选10-30℃或50-60℃。
所述的酮类溶剂的质量体积比优选为30-50mg/mL，例如40mg/mL；
所述的酯类溶剂的质量体积比优选为30-80mg/mL，例如34mg/mL或74mg/mL。
所述的析晶的方式可以在搅拌(例如悬浮搅拌)下进行析晶。
所述的析晶结束后，可按照本领域中的常规操作方法进行分离，例如离心或者过滤。
本发明第二十二方面提供了一种按照上述式I化合物的马来酸盐的晶型A的制备方法制得的马来酸盐的晶型A。
本发明第二十三方面提供了一种上述的式I化合物的马来酸盐的晶型E的制备方法，其包括如下步骤：在10-30℃下，将所述的式I化合物马来酸盐晶型A样品在醚类溶剂中溶清后，将滤液置于反溶剂氛围下进行气液渗透，得到式I化合物的马来酸盐的晶型E。
所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，环戊基甲醚，1,4-二氧六环，苯甲醚；所述的反溶剂优选烷基类溶剂，优选为正己烷，正庚烷。
本发明第二十四方面提供了一种按照上述式I化合物的马来酸盐的晶型E的制备方法制得的马来酸盐的晶型E。
本发明第二十五方面提供了一种按照上述的式I化合物的马来酸盐的晶型F的制备方法，其包括如下步骤：在10-30℃下，将式I化合物的马来酸盐晶型A样品在溶剂中形成悬浊液进行析晶得到式I化合物的马来酸盐的晶型F。
所述的溶剂优选为醚类溶剂或醚类溶剂和水的混合溶剂，优选为醚类溶剂和水的混合溶剂，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃。
所述的醚类溶剂和水的混合溶剂的质量体积比优选为30-50mg/mL，例如40mg/mL；所述醚类溶剂和水的体积比(v/v)优选为10-25：1，例如22:1。
本发明第二十六方面提供了一种按照上述式I化合物的马来酸盐的晶型F的制备方法制得的马来酸盐的晶型F。
本发明第二十七方面提供了一种式I化合物的马来酸的晶型H的制备方法，其包括如下步骤：在10-30℃下，将所述的式I化合物的马来酸盐晶型A样品在醚类溶剂中溶清后，将滤液置于反溶剂氛围下进行气液渗透得到。
所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，环戊基甲醚，1,4-二氧六环，苯甲醚；所述的反溶剂优选醚类溶剂，优选为甲基叔丁基醚。
本发明第二十八方面提供了一种按照上述式I化合物的马来酸盐的晶型H的制备方法制得的马来酸盐的晶型H。
本发明第二十九方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的物质A以及药 学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；所述的物质A为上述的式I化合物的晶型(上述的式I化合物游离碱晶型A、上述的式I化合物游离碱晶型C、上述的式I化合物游离碱晶型D和上述的式I化合物游离碱晶型E中的一种或多种)、上述的式I化合物的药学上可接受的盐或上述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型(上述的式I化合物盐酸盐晶型A、上述的式I化合物盐酸盐晶型B、上述的式I化合物盐酸盐晶型C、上述的式I化合物磷酸盐晶型A、上述的式I化合物富马酸盐晶型A、上述的式I化合物1,5-萘二磺酸盐晶型A、上述的式I化合物1,5-萘二磺酸盐晶型B、上述的式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A、上述的式I化合物氢溴酸盐晶型A、上述的式I化合物马来酸盐晶型A、上述的式I化合物马来酸盐晶型E、上述的式I化合物马来酸盐晶型F、上述的式I化合物马来酸盐晶型H、上述的式I化合物马来酸盐晶型I和上述的式I化合物马来酸盐晶型J中的一种或多种)。
本发明第三十方面提供了一种物质B在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途；所述的物质B为上述的药物组合物、上述的式I化合物的晶型(上述的式I化合物游离碱晶型A、上述的式I化合物游离碱晶型C、上述的式I化合物游离碱晶型D和上述的式I化合物游离碱晶型E中的一种或多种)、上述的式I化合物的药学上可接受的盐或上述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型(上述的式I化合物盐酸盐晶型A、上述的式I化合物盐酸盐晶型B、上述的式I化合物盐酸盐晶型C、上述的式I化合物磷酸盐晶型A、上述的式I化合物富马酸盐晶型A、上述的式I化合物1,5-萘二磺酸盐晶型A、上述的式I化合物1,5-萘二磺酸盐晶型B、上述的式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A、上述的式I化合物氢溴酸盐晶型A、上述的式I化合物马来酸盐晶型A、上述的式I化合物马来酸盐晶型E、上述的式I化合物马来酸盐晶型F、上述的式I化合物马来酸盐晶型H、上述的式I化合物马来酸盐晶型I和上述的式I化合物马来酸盐晶型J中的一种或多种)。
所述疾病或病症与BTK相关和/或与B细胞活化异常相关。
所述的物质B的用量为有效治疗量。
本发明第三十一方面提供了所述的式I化合物的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型或者所述的药物组合物在制备BTK抑制剂中的用途。
本发明第三十二方面提供了一种物质B在预防和/或治疗疾病或病症中的用途，所述的物质B如前所述。
本发明第三十二方面提供了一种抑制BTK激酶，或者，预防和/或治疗疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用物质B；
所述疾病或病症与BTK相关和/或与B细胞活化异常相关，所述的物质B如前所述。
在某一优选方案中，所述的式I化合物的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。
在某一优选方案中，所述疾病或病症选自下组：异种免疫疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、癌症。
在某一优选方案中，所述异种免疫疾病、自身免疫疾病、炎性疾病可以选自下组：风湿性疾病、肾小球肾炎、Goodpasture综合征、动脉粥样硬化、自身免疫性血液病、自身免疫性胃炎、自身免疫性炎性肠病、肠易激综合征、同种异体移植排斥、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、舍格伦病、硬皮病、糖尿病、肝炎、胰腺炎、原发性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、牛皮癣、特应性皮炎、皮肌炎、接触性皮炎、湿疹、血管炎、慢性肾功能不全、Stevens-Johnson综合征、炎性疼痛、特发性腹泻、恶病质、结节病、Guillain-Barre综合征、葡萄膜炎、结膜炎、中耳炎、牙周病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、败血性休克、肺间质纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、鼻窦炎、尘肺、肺功能不全综合征、肺气肿、肺纤维化、慢性炎性肺病和气道上的其他炎性或阻塞性疾病。
在某一优选方案中，所述癌症为白血病或淋巴瘤。
在某一优选方案中，所述癌症可以选自下组：小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性早幼粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病，弥漫性大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，原发性渗出性淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症，滤泡性淋巴瘤，多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、非霍奇金淋巴癌。
术语定义和说明
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明的式1化合物的多晶型物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，其中“±0.20°”为允许的测量误差范围。
本发明的式I化合物的多晶型物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
本发明所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的式I化合物的多晶型物制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成多种剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用)。
本发明所用的术语“治疗和/或预防有效量”是引起研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。
当用于上述治疗和/或预防用途时，本发明式I化合物的多晶型物和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明所用的“多晶型”或“多晶型物”是指具有相同化学组成，但构成该晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列的晶型。尽管多晶型物具有相同的化学组成，但它们的堆积和几何排列不同，并可能表现出不同的物理性质，如熔点、形状、颜色、密度、硬度、可形变性、稳定性、溶解度、溶出速率和类似性质。根据他们的温度-稳定性关系，两种多晶型物可以是单变性或互变性的。对于单变性体系，在温度变化时，两种固相之间的相对稳定性保持不变。相反，在互变性体系中，存在一个过渡温度，在此两种相的稳定性调换((Theory and Origin of Polymorphism in″Polymorphism in Pharmaceutical Solids″(1999)ISBN：)-8247-0237)。这种化合物以不同晶体结构存在的现象被称作药物多晶型现象。
本文所用的术语″室温″或″RT″是指20至25℃(68-77°F)的环境温度。
缩写说明：MeOH：甲醇；2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃；EtOH：乙醇；1,4-Dioxane：1,4-二氧六环；IPA：异丙醇；ACN：乙腈；Acetone：丙酮；DCM:二氯甲烷；MIBK：甲基异丁基酮：Toluene：甲苯；EtOAc：乙酸乙酯；n-Heptane：正庚烷；IPAc：乙酸异丙酯；DMSO：二甲亚砜；MTBE：甲基叔丁基醚；DMAc：二甲基乙酰胺；THF：四氢呋喃；NMP:N-甲基吡咯烷酮。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的BTK抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型具有活性高、引湿性低和稳定性好优点，对于药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
图1为式I化合物的游离碱晶型A的XRPD谱图。
图2为式I化合物的游离碱晶型A的TGA/DSC谱图。
图3为式I化合物的游离碱晶型A的1H NMR谱图。
图4为式I化合物的盐酸盐晶型A的XRPD谱图。
图5为式I化合物的盐酸盐晶型A的TGA/DSC谱图。
图6为式I化合物的盐酸盐晶型A的1H NMR谱图。
图7为式I化合物的盐酸盐晶型B的XRPD谱图。
图8为式I化合物的盐酸盐晶型B的TGA/DSC谱图。
图9为式I化合物的盐酸盐晶型B的1H NMR谱图。
图10为式I化合物的盐酸盐晶型C的XRPD谱图。
图11为式I化合物的盐酸盐晶型C的TGA/DSC谱图。
图12为式I化合物的盐酸盐晶型C的1H NMR谱图。
图13为式I化合物的磷酸盐晶型A的XRPD谱图。
图14为式I化合物的磷酸盐晶型A的TGA/DSC谱图。
图15为式I化合物的磷酸盐晶型A的1H NMR谱图。
图16为式I化合物的富马酸盐晶型A的XRPD谱图。
图17为式I化合物的富马酸盐晶型A的TGA/DSC谱图。
图18为式I化合物的富马酸盐晶型A的1H NMR谱图。
图19为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型A的XRPD谱图。
图20为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型A的TGA/DSC谱图。
图21为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型A的1H NMR谱图。
图22为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型B的XRPD谱图。
图23为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型B的TGA/DSC谱图。
图24为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型B的1H NMR谱图。
图25为式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD谱图。
图26为式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A的TGA/DSC谱图。
图27为式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A的1H NMR谱图。
图28为式I化合物的氢溴酸盐晶型A的XRPD谱图。
图29为式I化合物的氢溴酸盐晶型A的TGA/DSC谱图。
图30为式I化合物的氢溴酸盐晶型A的1H NMR谱图。
图31为式I化合物的马来酸盐晶型A的XRPD谱图。
图32为式I化合物的马来酸盐晶型A的TGA/DSC谱图。
图33为式I化合物的马来酸盐晶型A的1H NMR谱图。
图34为式I化合物的马来酸盐晶型E的XRPD谱图。
图35为式I化合物的马来酸盐晶型E的TGA/DSC谱图。
图36为式I化合物的马来酸盐晶型E的1H NMR谱图。
图37为式I化合物的马来酸盐晶型F的XRPD谱图。
图38为式I化合物的马来酸盐晶型F的TGA/DSC谱图。
图39为式I化合物的马来酸盐晶型F的1H NMR谱图。
图40为式I化合物的马来酸盐晶型H的XRPD谱图。
图41为式I化合物的马来酸盐晶型H的TGA/DSC谱图。
图42为式I化合物的马来酸盐晶型H的1H NMR谱图。
图43为式I化合物的马来酸盐晶型I的XRPD谱图。
图44为式I化合物的马来酸盐晶型I的TGA/DSC谱图。
图45为式I化合物的马来酸盐晶型I的1H NMR谱图。
图46为式I化合物的马来酸盐晶型J的XRPD谱图。
图47为式I化合物的马来酸盐晶型J的TGA/DSC谱图。
图48为式I化合物的马来酸盐晶型J的1H NMR谱图。
图49为式I化合物的游离碱晶型C的XRPD谱图。
图50为式I化合物的游离碱晶型C的TGA/DSC谱图。
图51为式I化合物的游离碱晶型C的1H NMR谱图。
图52为式I化合物的游离碱晶型D的XRPD谱图。
图53为式I化合物的游离碱晶型D的TGA/DSC谱图。
图54为式I化合物的游离碱晶型D的1H NMR谱图。
图55为式I化合物的游离碱晶型E的XRPD谱图。
图56为式I化合物的游离碱晶型E的TGA/DSC谱图。
图57为式I化合物的游离碱晶型E的1H NMR谱图。
图58为式I化合物的马来酸盐晶型A的DVS谱图。
图59为式I化合物的马来酸盐晶型A的压力稳定性前后的XRPD叠图。
图60为制备例1得到的式I化合物的XRPD谱图。
图61为制备例1得到的式I化合物的X-射线单晶衍射谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
仪器和方法
运用多种检测分析方法对得到的固体样品进行了分析，例如粉末X射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)、动态水分吸附(DVS)、氢谱液体核磁(1H Solution NMR)。
(1)粉末X射线衍射(XRPD)：XRPD结果是在PANalytical生产的X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表所示。
表1 XRPD测试参数(I/II)
(2)热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)：TGA和DSC图分别在TA Discovery 5500 热重分析仪和TA Discovery 2500差示扫描量热仪上采集，表列出了测试参数。
表2 TGA和DSC测试参数
(3)动态水分吸附(DVS)：动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。DVS测试参数列于表。
表3 DVS测试参数
(4)氢谱液体核磁(1H Solution NMR)：氢谱液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
(5)高效液相色谱(HPLC)：试验中纯度和溶解度由安捷伦1260高效液相色谱仪测试，分析条件如表所示。
表4纯度测试的高效液相色谱测试条件

(7)离子色谱(IC)：试验中使用ThermoFisher ICS-1100离子色谱仪分析离子含量，具体条件见表。
表5离子色谱条件和参数
可以理解的是，使用与上述仪器作用相同的其他类型的仪器或使用不同与本发明中使用的测试条件时，可能会得到另外的数值，因此，所引用的数值不应视为绝对的数值。由于仪器的误差或操作人员的区别，本领域技术人员能理解，以上用于表征晶体的物理性质的参数可能有微小的差别，所以上述的参数仅用于辅助表征本发明提供的多晶型物， 而不能视为是对本发明的多晶型物的限制。
制备例1式I化合物的制备
步骤一：(S)-2-(羟甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)丙酸氘代甲酯(500mg，1.14mmol)溶于乙腈(15mL),加入氧化银(II)(3.97g,17.15mmol)和氘代碘甲烷(2.49g,17.15mmol),反应在35℃搅拌48小时。反应液冷却至室温后用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤。所得滤液经真空浓缩得到(S)-2-(((甲氧基-d3)甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)丙酸氘代甲酯(520mg,1.14mmol,收率100％),黄色固体。ES-API:[M+H]+＝455.1。
步骤二：(S)-2-(((甲氧基-d3)甲基)-2-((5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)丙酸氘代甲酯(520mg,1.14mmol)溶于乙酸(10mL)，加入铁粉(447mg,8.01mmol),反应在90℃搅拌2小时。反应液冷却至室温后用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤。滤液真空浓缩,所得粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得到(S)-2-((甲氧基-d3)甲基)-2-(甲基-d3)-7-(苯磺酰基)-1,2,4,7-四氢-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(350mg,0.87mmol，收率78％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝393.2。
步骤三：(S)-2-((甲氧基-d3)甲基)-2-(甲基-d3)-7-(苯磺酰基)-1,2,4,7-四氢-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(350mg,0.87mmol)溶于甲醇(3mL)，四氢呋喃(2mL)和水(0.8mL)，加入氢氧化钠(250mg，6.24mmol)，反应在65℃搅拌6小时。反应液冷却至室温后用稀盐酸(1.0M)调至pH＝8，而后加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤一次，饱和食盐水(20mL)洗涤两 次，干燥后浓缩得到(S)-2-(((甲氧基-d3)甲基)-2-(甲基-d3)-1,2,4,7-四氢-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(225mg，0.89mmol,收率100％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝253.1。
步骤四：(S)-2-(((甲氧基-d3)甲基)-2-(甲基-d3)-1,2,4,7-四氢-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(225mg，0.89mmol)和2-氯-4-苯氧基苯甲醛(622mg，2.68mmol溶于甲醇(10mL)，将反应冷至0℃，加入氢氧化钾(350mg，6.24mmol)。反应在室温下搅拌16小时。反应液用稀盐酸(1.0M)调至pH＝8，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到(2S)-9-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羟基)甲基)-2-((甲氧基-d3)甲基)-2-(甲基-d3)-1,2,4,7-四氢-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg,0.412mmol,产率46％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝485.1。
步骤五：(2S)-9-(((2-氯-4-苯氧基苯基)(羟基)甲基)-2-((甲氧基-d3)甲基)-2-(甲基-d3)-1,2,4,7-四氢-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(200mg，0.412mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)室温下加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(281mg，1.24mmol)，反应在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，而后用乙酸乙酯萃取(50mL)。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，饱和食盐水洗涤(20mL)，干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到(S)-9-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-2-(甲氧基-d3)甲基)-2-(甲基-d3)-1,2,4,7-四氢-3H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-3-酮(式I化合物,76mg,产率38％)，白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),10.48(s,1H),8.27(s,1H),7.69(s,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(t,J＝8.5Hz,2H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.20–7.16(m,3H),7.02(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.64(d,J＝9.5Hz,1H),3.47(d,J＝9.5Hz,1H).ES-API:[M+H]+＝483.1。经XPRD表征显示该产品为无定型物。其XPRD结果如图60所示。
单晶培养：称取式I化合物样品(100mg)，乙醇/水(1:1)溶剂加热使样品溶解，放室温缓慢挥发，得到单晶。通过Bruker D8Venture仪器进行X-射线单晶衍射测试。结果见下表6和图61。
表6


生物测试
测试例1：BTK和BTK C481S酶学实验
使用DMSO配制1000X的化合物3倍梯度浓度储液，使用反应缓冲液(50mM HEPES,pH7.5,0.0015％Briji-35,2mM DTT,10mM MgCl2)稀释100倍至10X化合物储液，转移10X化合物储液到384孔板中。用BTK Kinase Enzyme System(Promega Catalog#V2941)或BTK(C481S)Kinase Enzyme System(Promega Catalog#VA7033)来建立酶学反应。首先，用反应缓冲液配制2X酶液加入板内，酶液包含10nM BTK或10nM BTK C481S，与化合物孵育10分钟。然后，用反应缓冲液配制2.5X底物溶液加入板内，底物溶液包含ATP(125μM)，Poly(Glu4,Tyr1)(0.05μg/μL)，在20℃反应90分钟。最后，按照ADP-GloTM kinase Assay试剂盒(Promega,#V9101)提供的实验步骤来检测激酶活性,最终读取luminescence化学发光值。使用DMSO作为最大值信号值,不加酶作为最小值信号值。计算化合物的抑制率(％)＝(最大值信号值–化合物信号值)/(最大值信号值–最小值信号值)×100％，使用XLFit四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的酶活抑制率，计算出IC50值。结果，式I化合物对BTK或BTK(C481S)激酶具有较高的抑制活性，对BTK的IC50值为10.6nM，对BTK(C481S)的IC50值为12.5nM。
测试例2：p-BTK细胞实验
第一天：取对数生长期的HEK293细胞(ADDEXBIO,T0011001)，酶EDTA消化细胞收集计数并接种2E6个细胞于10cm培养皿中，培养过夜。第二天：使用1000μL Opti-MEM分别配制含6ug WT-BTK/C481S-BTK质粒和18μL FuGENE HD转染试剂的混合液，室温静置10分钟后，用移液枪把混合液缓慢加入到培养皿中，培养过夜。第三天：取出培养皿酶EDTA消化细胞收集计算并接种1E4个细胞于96孔细胞培养板中，培养过夜。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，室温放置。第四天：取出配制好的1000X化合物储存液，使用培养基稀释200倍至5×化合物储液，每个细胞培养孔加入5×化合物储液，终浓度为1×，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照。加入化合物培养两小时之后，去除残留的培养基。每孔加入100μL细胞裂解缓冲液,冰上静置30分钟，冰水超声裂解5分钟。按比例稀释细胞裂解液后转移80μL混液至ELISA 板中，空白孔则加入80μL细胞裂解缓冲液。37℃孵育箱中孵育2小时后，取出板子按照PathScan P-Btk(Y223)Sandwich ELISA Kit(Cell signaling#23843CA)说明书完成抗体孵育以及显色终止操作，最后读取OD值。计算化合物的抑制率(％)＝(OD对照–OD化合物)/(OD对照–OD空白)×100％，使用Prism 8四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC50值。结果，式I化合物对BTK或BTK(C481S)磷酸化水平具有较高的抑制活性，对BTK的IC50值为17.00nM，对BTK(C481S)磷酸化的IC50值为39.20nM。
测试例3：TMD-8增殖抑制实验
TMD-8细胞为人弥漫性大B淋巴瘤(明舟生物，MZ-0832)，培养于10％FBS+1％PS1640培养基中。第一天，取对数生长期的细胞，计数并接种600个TMD-8细胞于384孔细胞培养板中，培养过夜。第二天，使用DMSO配制400X的化合物3倍梯度浓度储液，使用培养基稀释40倍至10×化合物储液，每个细胞培养孔加入10×化合物储液，终浓度为1×，DMSO含量为0.25％。使用DMSO作为实验对照,培养基作为空白对照。加入化合物后继续培养三天。在第五天，每孔加入25μL ADP-Glo,混匀孵育10分钟后读取化学发光值(RLU值)。计算细胞增殖抑制率(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用XLFit四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC50值。结果，本发明化合物对TMD-8具有较高的抑制活性，对TMD-8的IC50值为72.77nM。
实施例1式I化合物游离碱晶型A的制备
称量约20mg的式I化合物样品(由制备例1得到)至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙腈/水(19:1,v/v)，室温搅拌3天后，离心分离固体在室温下真空干燥过夜后获得式I化合物游离碱晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果如图1、图2和图3所示。TGA结果显示样品加热至200℃时有3.1％的失重；DSC结果显示样品在327.4℃(峰值温度)观察到1个吸热峰。式I化合物游离碱晶型A，其X射线粉末衍射数据如下表7所示。
表7

实施例2式I化合物盐酸盐晶型A的制备
称取约20mg式I化合物样品(由制备例1制备得到)和37％盐酸(1:2,投料量摩尔比)至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙酸乙酯，室温搅拌3天后，离心分离固体在室温下真空干燥过夜后获得式I化合物盐酸盐晶型A；XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果如图4、图5和图6所示。TGA结果显示，升温至110℃，样品失重为7.1％，从110℃加热至200℃，样品失重为7.9％；DSC表明该样品115.4℃和185.0℃(峰值温度)观察到2个吸热峰，在218.3℃(峰值温度)观察到1个放热峰。IC/HPLC测试结果显示盐酸与游离态摩尔比为1.0:1。式I化合物盐酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如下表8所示。
表8

实施例3式I化合物盐酸盐晶型B的制备
称取约20mg式I化合物样品(由制备例1制备得到)和37％盐酸(1:2,投料量摩尔比)至HPLC小瓶中，加入0.5mL丙酮，室温搅拌过夜后，离心分离固体在室温下真空干燥过夜后获得式I化合物盐酸盐晶型B；XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图7、图8和图9所示。TGA结果显示，升温至150℃，样品失重为4.8％，从150℃加热至230℃，样品失重为7.6％；DSC表明该样品在223.0℃(峰值温度)观察到1个吸热峰。IC/HPLC测试结果显示盐酸与游离态摩尔比为1.0:1。式I化合物盐酸盐晶型B，其X射线粉末衍射数据如下表9所示。
表9
实施例4式I化合物盐酸盐晶型C的制备
称取约20mg式I化合物(由制备例1制备得到)和和1N盐酸(1:2,投料量摩尔比)至HPLC小瓶中，加入0.5mL丙酮，室温搅拌过夜后，离心分离固体在室温下真空干燥 过夜后获得式I化合物盐酸盐晶型C。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图10、图和图所示。TGA结果显示，升温至150℃，样品失重为2.2％，从150℃加热至250℃，样品失重为7.5％；DSC表明该样品在248.2℃(峰值温度)观察到1个吸热峰。IC/HPLC测试结果显示盐酸与游离态摩尔比为0.9:1。式I化合物盐酸盐晶型C，其X射线粉末衍射数据如下表10所示。
表10
实施例5式I化合物磷酸盐晶型A的制备
称取约20mg式I化合物(由制备例1得到)和等摩尔量的磷酸至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙酸乙酯，室温搅拌3天后，离心分离固体在室温下真空干燥过夜后获得式I化合物磷酸盐晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图13、图14和图15所示。TGA结果显示，升温至65℃，样品失重为2.1％，从65℃加热至125℃，样品失 重为2.8％；DSC表明该样品在81.7℃，92.1℃和139.2℃(峰值温度)观察到3个吸热峰。1H NMR结果显示磷酸与游离态摩尔比为1.3:1。式I化合物磷酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如下表11所示。
表11
实施例6式I化合物富马酸盐晶型A的制备
称取约20mg式I化合物(由制备例1得到)和等摩尔量的富马酸至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙酸乙酯，室温搅拌3天后，离心分离固体在室温下真空干燥过夜后获得式I化合物富马酸盐晶型A；XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图16、图17和图18所示。TGA结果显示，升温至150℃，样品失重为2.6％，从150℃加热至240℃，样品失重为21.2％；DSC表明该样品在224.7℃(峰值温度)观察到1个吸热峰。1H NMR结果显示，该样品中富马酸与游离态的摩尔比约为1.0:1。式I化合物富马酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如下表12所示。
表12
实施例7式I化合物1,5-萘二磺酸盐晶型A的制备
称取约20mg式I化合物(由制备例1得到)和等摩尔量的1,5-萘二磺酸至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙腈/水(19:1，v/v)，室温搅拌3天后，离心分离固体在室温下真空干燥过夜后获得式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图19，图20，图21所示。TGA结果显示，升温至130℃，样品失重为3.5％，从130℃加热至175℃，样品失重为2.6％；DSC表明该样品在57.7℃，82.9℃，166.9℃和211.1℃(峰值温度)观察到4个吸热峰。1H NMR结果显示，该样品中1,5-萘二磺酸与游离态的摩尔比约为0.7:1，未观察到乙腈溶剂残留。式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如下表13所示。
表13
实施例8式I化合物1,5-萘二磺酸盐晶型B的制备
称取约20mg式I化合物(由制备例1得到)和等摩尔量的1,5-萘二磺酸至HPLC小瓶中，加入0.5mL丙酮，室温搅拌3天后，离心分离固体在室温下真空干燥过夜后获得式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型B。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图22，图23，图24所示。TGA结果显示，升温至200℃，样品失重为4.3％；DSC表明该样品在57.0℃，82.5℃和276.1℃(峰值温度)观察到3个吸热峰。1H NMR结果显示，该样品中1,5-萘二磺酸与游离态的摩尔比约为0.7:1，未观察到乙腈溶剂残留。式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型B，其X射线粉末衍射数据如下表14所示。
表14

实施例9式I化合物对甲苯磺酸盐晶型A的制备
称取约20mg式I化合物(由制备例1得到)和等摩尔量的对甲苯磺酸至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙腈/水(19:1，v/v)，室温搅拌3天后，离心分离固体在室温下真空干燥过夜后获得式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图25，图26，图27所示。TGA结果显示，升温至75℃，样品失重为4.3％，从75℃加热至120℃，样品失重为6.1％；DSC表明该样品在111.1℃(峰值温度)观察到1个吸热峰。1H NMR结果显示，该样品中对甲苯磺酸与游离态的摩尔比为1.0:1，未观察到乙腈的溶剂残留。式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如下表15所示。
表15
实施例10式I化合物氢溴酸盐晶型A的制备
称取约20mg式I化合物(由制备例1得到)和等摩尔量的氢溴酸至HPLC小瓶中，加入0.5mL乙酸乙酯，室温搅拌3天后，离心分离固体在室温下真空干燥过夜后获得氢溴酸盐晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图28，图29，图30所示。 TGA结果显示，升温至200℃，样品失重为5.6％；DSC表明该样品在97.7℃，179.4℃，230.7℃和254.9℃(峰值温度)观察到4个吸热峰。IC/HPLC测试结果显示，氢溴酸与游离态摩尔比为0.9:1。式I化合物的氢溴酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如下表16所示。
表16
实施例11式I化合物马来酸盐晶型A的制备
称取约20mg式I化合物(由制备例1得到)和等摩尔量的马来酸至HPLC小瓶中，加入0.5mL丙酮溶液，室温搅拌3天后，离心分离固体在室温下真空干燥过夜后获得式I化合物马来酸盐晶型A。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果如图31、图32和图33所示。TGA结果显示，升温至150℃，样品失重为2.8％，从150℃加热至230℃，样品失重为19.3％；DSC表明该样品在200.3℃(峰值温度)处观察到1个吸热峰。1H NMR结果显示，该样品中马来酸与游离态的摩尔比约为1.0:1。式I化合物马来酸盐晶型A，其X射线粉末衍射数据如下表17所示。
表17
实施例12式I化合物的马来酸盐晶型E的制备
称取20mg的马来酸盐晶型A样品(由实施例11制备得到)至3mL小瓶中，加入0.2～1.8mL四氢呋喃溶剂溶解，另取20mL的小瓶向其中加入约4mL的正庚烷反溶剂，将装有滤液的3mL小瓶敞口置于20mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则收集固体，得到式I化合物的马来酸盐晶型E。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图34，图35，图36所示。TGA结果表明，该样品从室温加热至150℃，样品失重为3.4％，从150℃加热至250℃，样品失重为19.7％。DSC结果表明，该样品在194.2℃(峰值温度)处观察到1个吸热峰。1H NMR结果表明，该样品中马来酸与游离态的摩尔比为1.0:1。式I化合物的马来酸盐晶型E，其X射线粉末衍射数据如下表18所示。
表18
实施例13式I化合物的马来酸盐晶型F的制备
称取20mg的马来酸盐晶型A样品(由实施例11制备得到)至HPLC小瓶中，加入0.5mL四氢呋喃/水(957:43,v/v)溶剂，得到的悬浊液置于室温下磁力搅拌约7天，离心分离固体，得到式I化合物马来酸盐晶型F。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图37，图38，图39所示。TGA结果表明，该样品从室温加热至150℃，样品失重为2.9％，从150℃加热至250℃，样品失重为18.7％。DSC结果表明，该样品在65.3℃, 81.7℃和180.8℃(峰值温度)处观察到3个吸热峰。1H NMR结果表明，该样品中马来酸与游离态的摩尔比为1.0:1。式I化合物马来酸盐晶型F，其X射线粉末衍射数据如下表19所示。
表19
实施例14式I化合物马来酸盐晶型H的制备
称取20mg的马来酸盐晶型A样品(由实施例11制备得到)至3mL小瓶中，加入0.2～1.8mL四氢呋喃溶剂溶解，另取20mL的小瓶向其中加入约4mL的甲基叔丁基醚反溶剂，将装有滤液的3mL小瓶敞口置于20mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则收集固体，得到式I化合物马来酸盐晶型H。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图40，图41，图42所示。TGA结果表明，该样品从室温加热至150℃，样品失重为1.4％，从150℃加热至250℃，样品失重为17.4％。DSC结果表明，该样品在188.6℃(峰值温度)处观察到1个吸热峰。1H NMR(结果表明，该样品中马来酸与游离态的摩尔比为1.0:1。通过VT-XRPD对马来酸盐晶型H进行晶型鉴定，将样品在N2下吹扫20min，加热至150℃并降至30℃，均未观察到晶型变化。式I化合物马来酸盐晶型H，其X射线粉末衍射数据如下表20所示。
表20
实施例15式I化合物的马来酸盐晶型I的制备
向100mL圆底烧瓶中加入马来酸盐晶型A样品(1g,由实施例11制备得到)、四氢呋喃(30mL),体系回流溶清。自然冷却至室温，固体析出。旋蒸浓缩至剩余～20mL四氢呋喃。油浴升温至80℃搅拌0.5小时，自然冷却到室温，搅拌过夜。过滤，干燥，得到780mg类白色固体，为式I化合物马来酸盐晶型I。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图43，图44，图45所示。TGA结果表明，该样品从室温加热至130℃，样品失重为3.5％，从130℃加热至250℃，样品失重为20.2％。DSC结果表明，该样品在112.9℃和202.5℃(峰值温度)处观察到2个吸热峰，在161.5℃(峰值温度)处观察到1个放热峰。1H NMR结果表明，该样品中马来酸与游离态的摩尔比为1.0:1。式I化合物马来酸盐晶型I，其X射线粉末衍射数据如下表21所示。
表21

实施例16式I化合物马来酸盐晶型J的制备
将马来酸盐晶型I(由实施例15制备得到)加热至130℃，降至室温并暴露在空气中获得式I化合物马来酸盐晶型J。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图46，图47，图48所示。TGA结果表明，该样品从室温加热至150℃，样品失重为6.4％，从150℃加热至250℃，样品失重为20.5％。DSC结果表明，该样品在193.7℃(峰值温度)处观察到1个吸热峰，在162.1℃(峰值温度)处观察到1个放热峰。1H NMR结果表明，该样品中马来酸与游离态的摩尔比为1.0:1。马来酸盐晶型J进行湿度诱导试验，将马来酸盐晶型J置于80％RH条件下放置过夜后，晶型不变，表明马来酸盐晶型J在高湿条件下相对稳定。式I化合物马来酸盐晶型J，其X射线粉末衍射数据如下表22所示。
表22

实施例17式I化合物游离碱晶型C的制备
称取20mg的马来酸盐晶型A样品(由实施例11制备得到)于20mL小瓶内，用0.2～3.0mL的甲醇溶剂溶解后(未溶清的体系使用0.45μm的PTFE滤头过滤至另一小瓶内)，向该澄清溶液中加入水的反溶剂，边滴加边搅拌至有固体析出，或当反溶剂总量加至10.0mL后，无固体析出的样品转至5℃下磁力搅拌，若仍无固体析出，则转至室温挥发。离心分离析出固体，得到式I化合物游离碱晶型C。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果如图49，图50，图51所示。TGA结果显示样品加热至200℃时有2.7％的失重；DSC结果显示样品在329.3℃(峰值温度)处观察到1个吸热峰，在311.3℃(峰值温度)处观察到1个放热峰。式I化合物游离碱晶型C，其X射线粉末衍射数据如下表23所示。
表23
实施例18式I化合物游离碱晶型D的制备
称取20mg马来酸盐晶型A样品(由实施例11制备得到)至3mL小瓶中，加入0.2～1.8mL二甲基乙酰胺溶剂溶解，另取20mL的小瓶向其中加入约4mL水的反溶剂，将装有滤液的3mL小瓶敞口置于20mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则收集固体，得到式I化合物游离碱晶型D。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图52，图53，图54所示。TGA结果显示该样品从室温加热 至150℃，样品失重为4.1％，从150℃加热至230℃，样品失重为7.1％。DSC结果显示样品在175.3℃和328.9℃(峰值温度)处观察到2个吸热峰。式I化合物游离碱晶型D，其X射线粉末衍射数据如下表24所示。
表24
实施例19式I化合物游离碱晶型E的制备
称取20mg马来酸盐晶型A样品(由实施例11制备得到)至HPLC小瓶中，分别加入0.5mL 1,4-二氧六环/水(1:2,v/v)的溶剂，50℃条件下悬浮搅拌3天后获得式I化合物游离碱晶型E。XRPD和TGA/DSC及1H NMR表征结果分别如图55，图56，图57所示。TGA结果显示该样品从室温加热至80℃，样品失重为1.8％；从80℃加热至180℃，样品失重为16.8％。DSC结果显示样品在144.5℃和329.1℃(峰值温度)处观察到2个吸热峰。式I化合物游离碱晶型E，其X射线粉末衍射数据如下表25所示。
表25

实施例20式I化合物马来酸盐晶型A的制备
向250mL圆底烧瓶中加入式I化合物(7.4g,由制备例1得到)和乙酸乙酯(100mL)，室温搅拌；滴加马来酸(1.86g)的乙酸乙酯(50mL)溶液，得到混悬液，室温搅拌4小时；反应液过滤，滤饼干燥得到8.8g灰白色固体，对其进行XRPD、TGA/DSC表征，各个图谱基本同实施例11中的图谱。故所得固体为式I化合物马来酸盐晶型A。
实施例21式I化合物马来酸盐晶型A的制备
向反应釜中加入式I化合物(570g,由制备例1得到)和乙酸乙酯(17L)，室温搅拌；滴加马来酸(144g)的乙酸乙酯(2.85L)溶液，得到混悬液，升温至50-60℃，混悬液保温搅拌4-5小时；停止加热，搅拌下自然冷却至室温，搅拌16-24小时，过滤，滤饼干燥得到678g灰白色固体，对其进行XRPD、TGA/DSC表征，各个图谱基本同实施例11中的图谱。故所得固体为式I化合物马来酸盐晶型A。
引湿性
通过25℃下0％RH～95％RH之间的DVS测试对式I化合物的马来酸盐晶型A样品(实施例21得到)的引湿性进行了评估。DVS测试结果见图58。结果表明，马来酸盐晶型A样品在25℃/80％RH的水分吸附为～0.13％，表明其几乎无引湿性，且DVS测试前后样品的晶型一致。
压力稳定性
使用SYP-5BS手动压片机对式I化合物的马来酸盐晶型A样品(实施例20得到)进行了压力稳定性测试，具体步骤如下：称取～100mg马来酸盐晶型A样品于压力机模具中，使用～350MPa压力进行压片并维持1min，后取样品测试XRPD。压力稳定性前后样品的XRPD见图59，结果表明，压力稳定性前后马来酸盐晶型A的晶型不变。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

  1. 一种式I化合物的晶型，其特征在于，其为式I化合物游离碱晶型A、式I化合物游离碱晶型C、式I化合物游离碱晶型D或式I化合物游离碱晶型E；
    所述的式I化合物游离碱晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.3574±0.2°、20.0853±0.2°、26.2299±0.2°和15.0639±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物游离碱晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.9395±0.2°、28.0724±0.2°、11.4647±0.2°和13.2030±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物游离碱晶型D，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.8447±0.2°、19.3873±0.2°、12.0794±0.2°和14.2457±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物游离碱晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.3081±0.2°、4.9506±0.2°、20.9925±0.2°和19.0379±0.2°处有衍射峰。
  2. 如权利要求1所述的式I化合物的晶型，其特征在于，
    当所述的式I化合物的晶型为式I化合物游离碱晶型A时，所述的式I化合物游离碱晶型A满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物游离碱晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：22.5403±0.2°、10.0156±0.2°、6.4788±0.2°、10.8671±0.2°和19.5949±0.2°；
    (2)所述的式I化合物游离碱晶型A，其热重分析图在起始加热至200±5℃处失重为2.0％-3.5％，例如3.1％；
    (3)所述的式I化合物游离碱晶型A，其差示扫描量热图在327.4±5℃处有吸热峰；
    当所述的式I化合物的晶型为式I化合物游离碱晶型C时，所述的式I化合物游离碱晶型C满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物游离碱晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：17.2058±0.2°、14.7891±0.2°、20.1466±0.2°、24.5916±0.2° 和21.4712±0.2°；
    (2)所述的式I化合物游离碱晶型C，其热重分析图在起始加热至200±5℃处失重为1％-3％，例如2.7％；
    (3)所述的式I化合物游离碱晶型C，其差示扫描量热图在329.3±5℃处有吸热峰；和/或在311.3±5℃处有放热峰；
    当所述的式I化合物的晶型为式I化合物游离碱晶型D时，所述的式I化合物游离碱晶型D满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物游离碱晶型D，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：4.3851±0.2°、15.7673±0.2°、22.1929±0.2°、17.9985±0.2°和24.8383±0.2°；
    (2)所述的式I化合物游离碱晶型D，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为3％-5％，例如4.1％；从150±5℃加热至230±5℃，样品失重为6％-8％，例如7.1％；
    (3)所述的式I化合物游离碱晶型D，其差示扫描量热图在175.3±5℃和/或328.9±5℃处有吸热峰；
    当所述的式I化合物的晶型为式I化合物游离碱晶型E时，所述的式I化合物游离碱晶型E满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物游离碱晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：21.2501±0.2°、17.2819±0.2°、10.4721±0.2°、23.0960±0.2°和28.0729±0.2°；
    (2)所述的式I化合物游离碱晶型E，其热重分析图在起始加热至80±5℃处失重为1％-3％，例如1.8％；从80±5℃加热至180±5℃，样品失重为16％-18％，例如16.8％；
    (3)所述的式I化合物游离碱晶型E，其差示扫描量热图在144.5±5℃和/或329.1±5℃处有吸热峰。
  3. 如权利要求2所述的式I化合物的晶型，其特征在于，
    当所述的式I化合物的晶型为式I化合物游离碱晶型A时，所述的式I化合物游离碱晶型A满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物游离碱晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：12.0106±0.2°、25.1097±0.2°、18.0778±0.2°和30.3217±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图1所示；
    (2)所述的式I化合物游离碱晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图2所示；
    或，
    当所述的式I化合物的晶型为式I化合物游离碱晶型C时，所述的式I化合物游离碱晶型C满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物游离碱晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：9.0935±0.2°、19.4096±0.2°、18.2149±0.2°、22.5487±0.2°、26.6034±0.2°和22.9264±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图49所示；
    (2)所述的式I化合物游离碱晶型C，其差示扫描热图和热重分析图基本如图50所示；
    或，
    当所述的式I化合物的晶型为式I化合物游离碱晶型D时，所述的式I化合物游离碱晶型D满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物游离碱晶型D，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：22.3605±0.2°、18.9570±0.2°、18.3427±0.2°、23.7387±0.2°、28.1120±0.2°和24.2673±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图52所示；
    (2)所述的式I化合物游离碱晶型D，其差示扫描热图和热重分析图基本如图53所示；
    或，
    当所述的式I化合物的晶型为式I化合物游离碱晶型E时，所述的式I化合物游离碱晶型E满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物游离碱晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：12.5909±0.2°、13.8832±0.2°、14.9003±0.2°、8.6259±0.2°、7.3206±0.2°和15.9004±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图55所示；
    (2)所述的式I化合物游离碱晶型E，其差示扫描热图和热重分析图基本如图56所示。
  4. 一种式I化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为式I化合物与酸形成的盐；所述的酸为无机酸或有机酸；
  5. 如权利要求4所述的式I化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物与所述的酸的摩尔比为1∶(0.5-2)，例如1∶0.6、1∶0.7、1∶0.9、1∶1、1∶1.1、1∶1.3或1∶2；
    和/或，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的一种或多种；较佳地，所述的无机酸为盐酸、磷酸和氢溴酸中的一种或多种；
    和/或，所述的有机酸为马来酸、L-天冬氨酸、富马酸、L-酒石酸、柠檬酸、1，5-萘二磺酸、1，2-乙二磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、2-羟基乙磺酸、乙磺酸、丙二酸中的一种或多种；较佳地，所述的有机酸为马来酸、富马酸、1，5-萘二磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；更佳地，所述的有机酸为马来酸、富马酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；更佳地，所述的有机酸为马来酸。
  6. 如权利要求4所述的式I化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物的药学上可接受的盐为如下任一药学上可接受的盐：
    (1)式I化合物的盐酸盐；其中，式I化合物与盐酸的摩尔比为1∶(0.5-2)，例如1∶(0.9-1.0)；
    (2)式I化合物的磷酸盐；其中，式I化合物与磷酸的摩尔比为1∶(1-2)，例如1∶(1-1.3)；
    (3)式I化合物的氢溴酸盐；其中，式I化合物与氢溴酸的摩尔比为1∶(0.5-1)，例如1∶0.9；
    (4)式I化合物的富马酸盐；其中，式I化合物与富马酸的摩尔比为1∶1；
    (5)式I化合物的1，5-萘二磺酸盐；其中，式I化合物与1，5-萘二磺酸的摩尔比为1∶(0.5-1)，例如1∶0.7；
    (6)式I化合物的对甲苯磺酸盐；其中，式I化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶1；
    (7)式I化合物的马来酸盐；其中，式I化合物与马来酸的摩尔比为1∶1。
  7. 一种式I化合物的药学上可接受的盐的晶型，其特征在于，所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的盐酸盐晶型A、式I化合物的盐酸盐晶型B、式I化合物的盐酸盐晶型C、式I化合物的磷酸盐晶型A、式I化合物的富马酸盐晶型A、 式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A、式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型B、式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A、式I化合物的氢溴酸盐晶型A、式I化合物的马来酸盐晶型A、式I化合物的马来酸盐晶型E、式I化合物的马来酸盐晶型F、式I化合物的马来酸盐晶型H、式I化合物的马来酸盐晶型I或式I化合物的马来酸盐晶型J；
    所述的式I化合物的盐酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在13.2577±0.2°、19.0205±0.2°、26.6619±0.2°和24.4646±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的盐酸盐晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在11.2971±0.2°、4.1094±0.2°、16.0047±0.2°和18.5553±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的盐酸盐晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在21.5443±0.2°、27.3605±0.2°、10.0792±0.2°和18.8112±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的磷酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在12.8284±0.2°、21.1193±0.2°、22.7554±0.2°和12.4119±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的富马酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.1732±0.2°、7.9252±0.2°、10.2736±0.2°和18.8307±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.7555±0.2°、9.6043±0.2°、23.0949±0.2°和17.5044±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在15.0980±0.2°、20.3818±0.2°、13.6481±0.2°和24.7069±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.0699±0.2°、20.3148±0.2°、14.9056±0.2°和18.3888±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的氢溴酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.1403±0.2°、11.1940±0.2°、27.3198±0.2°和17.4698±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的马来酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.4590±0.2°、10.0991±0.2°、13.6435±0.2°和20.6462±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的马来酸盐晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.4072±0.2°、13.3026±0.2°、27.4367±0.2°和21.9948±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的马来酸盐晶型F，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在10.9668±0.2°、7.8002±0.2°、6.1349±0.2°和12.3076±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的马来酸盐晶型H，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.5619±0.2°、13.5614±0.2°、13.0298±0.2°和10.2862±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的马来酸盐晶型I，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.4040±0.2°、9.4028±0.2°、10.4407±0.2°和8.8892±0.2°处有衍射峰；
    所述的式I化合物的马来酸盐晶型J，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.4594±0.2°、25.5787±0.2°、17.8675±0.2°和10.5280±0.2°处有衍射峰。
  8. 如权利要求7所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型，其特征在于，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的盐酸盐晶型A时，所述的式I化合物的盐酸盐晶型A满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的盐酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：25.4625±0.2°、25.7474±0.2°、14.8470±0.2°、10.5627±0.2°和25.0104±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的盐酸盐晶型A，其热重分析图在起始加热至110±5℃处失重为6％-8％，例如7.1％；从110±5℃加热至200±5℃，样品失重为7％-9％，例如7.9％；
    (3)所述的式I化合物的盐酸盐晶型A，其差示扫描量热图在115.4±5℃和185.0±5℃处有吸热峰；和/或，在218.3℃±5℃处有放热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的盐酸盐晶型B时，所述的式I化合物的盐酸盐晶型B满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的盐酸盐晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：27.3296±0.2°、17.6049±0.2°、27.5618±0.2°、26.3637±0.2°和25.6428±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的盐酸盐晶型B，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为4％-6％，例如4.8％；从150±5℃加热至230±5℃，样品失重为6.5％-8.5％，例如7.6％；
    (3)所述的式I化合物的盐酸盐晶型B，其差示扫描量热图在223.0±5℃处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的盐酸盐晶型C时，所述的式I化合物的盐酸盐晶型C满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的盐酸盐晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在 如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：14.1629±0.2°、8.5449±0.2°、26.7582±0.2°、6.8670±0.2°和17.2037±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的盐酸盐晶型C，其热重分析图在150±5℃处失重1.5％-3％，例如2.2％；在150℃至250℃处失重为6.5％-8.5％，例如7.5％；
    (3)所述的式I化合物的盐酸盐晶型C，其差示扫描量热图在248.2±5℃处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的磷酸盐晶型A时，所述的式I化合物的磷酸盐晶型A满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的磷酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：24.1820±0.2°、19.6004±0.2°、24.9449±0.2°、17.7015±0.2°和25.7812±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的磷酸盐晶型A，其热重分析图在起始加热至65±5℃处失重为1％-3％，例如2.1％；从65±5℃加热至125±5℃，样品失重为2％-4％，例如2.8％；
    (3)所述的式I化合物的磷酸盐晶型A，其差示扫描量热图在81.7±5℃、92.1±5℃和139.2±5℃的一处或多处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的富马酸盐晶型A时，所述的式I化合物的富马酸盐晶型A满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的富马酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：24.8824±0.2°、12.0866±0.2°、15.4296±0.2°、23.9878±0.2°和13.0765±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的富马酸盐晶型A，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为2％-4％，例如2.6％；从150±5℃加热至240±5℃，样品失重为19％-22％，例如21.2％；
    (3)所述的式I化合物的富马酸盐晶型A，其差示扫描量热图在224.7±5℃处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A时，所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：20.2234±0.2°、22.5424±0.2°、16.5111±0.2°、 24.1101±0.2°和11.2117±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A，其热重分析图在起始加热至130±5℃处失重为2.5％-4.5％，例如3.5％；从130±5℃加热至175±5℃，样品失重为1.5％-3.5％，例如2.6％；
    (3)所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A，其差示扫描量热图在57.7±5℃、82.9±5℃、166.9±5℃和211.1±5℃的一处或多处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型B时，所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型B满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：15.8095±0.2°、10.8634±0.2°、16.7992±0.2°、26.2961±0.2°和12.3107±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型B，其热重分析图在起始加热至200±5℃处失重为3.5％-5.5％，例如4.3％；
    (3)所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐的晶型B，其差示扫描量热图在57.0±5℃、82.5±5℃和276.1±5℃的一处或多处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A时，所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：22.0879±0.2°、25.9320±0.2°、11.8243±0.2°、17.2270±0.2°和24.5224±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，其热重分析图在起始加热至75±5℃，样品失重为3.5％-5.5％，例如4.3％；从75±5℃加热至120±5℃，样品失重为5％-7％，例如6.1％；
    (3)所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，其差示扫描量热图在111.1±5℃处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的氢溴酸盐晶型A时，所述的式I化合物的氢溴酸盐晶型A满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的氢溴酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还 在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：20.6495±0.2°、8.7348±0.2°、18.5192±0.2°、16.0192±0.2°和19.6807±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的氢溴酸盐晶型A，其热重分析图在起始加热至200±5℃处失重为4.5％-6.5％，例如5.6％；
    (3)所述的式I化合物的氢溴酸盐晶型A，其差示扫描量热图在97.7±5℃、179.4±5℃、230.7±5℃和254.9±5℃的一处或多处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型A时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型A满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：25.9433±0.2°、17.3036±0.2°、26.3520±0.2°、18.2594±0.2°和17.8271±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型A，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为2.5％-3.5％，例如2.8％；从150℃加热至230℃，样品失重为19％-21％，例如19.3％；
    (3)所述的式I化合物的马来酸盐晶型A，其差示扫描量热图在200.3±20℃处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型E时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型E满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：20.1322±0.2°、18.1840±0.2°、12.8549±0.2°、22.7709±0.2°和13.6555±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型E，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为2.5％-4.5％，例如3.4％；从150℃加热至250℃，样品失重为19％-21％，例如19.7％；
    (3)所述的式I化合物的马来酸盐晶型E，其差示扫描量热图在194.2±5℃处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型F时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型F满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型F，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：17.6068±0.2°、16.7364±0.2°、25.6746±0.2°、 23.5852±0.2°和20.2850±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型F，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为2％-4％，例如2.9％；从150℃加热至250℃，样品失重为17.5％-19.5％，例如18.7％；
    (3)所述的式I化合物的马来酸盐晶型F，其差示扫描量热图在65.3±5℃、81.7±5℃和180.8±5℃的一处或多处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型H时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型H满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型H，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：18.3628±0.2°、25.9556±0.2°、26.6709±0.2°、20.7641±0.2°和12.4688±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型H，其热重分析图在起始加热至150±5℃处失重为1％-2％，例如1.4％；从150℃加热至250℃，样品失重为16.5％-18.5％，例如17.4％；
    (3)所述的式I化合物的马来酸盐晶型H，其差示扫描量热图在188.6±5℃处有吸热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型I时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型I满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型I，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：12.6630±0.2°、25.4555±0.2°、13.6954±0.2°、15.5008±0.2°和17.6958±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型I，其热重分析图在加热至130±5℃时具有2.5％-4.5％的失重，例如3.5％；从130℃加热至250℃，样品失重为19％-21％，例如20.2％；
    (3)所述的式I化合物的马来酸盐晶型I，其差示扫描量热图在112.9±5℃和202.5±5℃处有吸热峰；和/或，在161.5±5℃处有放热峰；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型J时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型J满足如下1个或多个条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型J，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：15.7099±0.2°、27.1774±0.2°、23.6955±0.2°、9.4120±0.2°和8.9158±0.2°；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型J，其热重分析图在起始加热至150±5℃时具有6％-7％的失重，例如6.4％；从150℃加热至250℃，样品失重为19.5％-21.5％，例如20.5％；
    (3)所述的式I化合物的马来酸盐晶型J，其差示扫描量热图在193.7±5℃处有吸热峰；和/或，在162.1±5℃处有放热峰。
  9. 如权利要求7所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型，其特征在于，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的盐酸盐晶型A时，所述的式I化合物的盐酸盐晶型A满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的盐酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：24.6922±0.2°、20.9024±0.2°、18.2234±0.2°、11.6824±0.2°、21.1980±0.2°和16.9518±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图4所示；
    (2)所述的式I化合物的盐酸盐晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图5所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的盐酸盐晶型B时，所述的式I化合物的盐酸盐晶型B满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的盐酸盐晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：21.4646±0.2°、20.6275±0.2°、12.7357±0.2°、20.3279±0.2°、24.8169±0.2°和24.1245±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图7所示；
    (2)所述的式I化合物的盐酸盐晶型B，其差示扫描热图和热重分析图基本如图8所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的盐酸盐晶型C时，所述的式I化合物的盐酸盐晶型C满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的盐酸盐晶型C，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：25.7895±0.2°、15.3903±0.2°、22.6726±0.2°、14.7930±0.2°、29.4042±0.2°和15.8036±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图10所示；
    (2)所述的式I化合物的盐酸盐晶型C，其差示扫描热图和热重分析图基本如图11所 示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的磷酸盐晶型A时，所述的式I化合物的磷酸盐晶型A满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的磷酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：20.4385±0.2°、14.9572±0.2°、16.8423±0.2°、5.2374±0.2°和31.8376±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图13所示；
    (2)所述的式I化合物的磷酸盐晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图14所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的富马酸盐晶型A时，所述的式I化合物的富马酸盐晶型A满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的富马酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：25.7497±0.2°、27.5661±0.2°和28.4676±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图16所示；
    (2)所述的式I化合物的富马酸盐晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图17所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A时，所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：15.6086±0.2°、19.5194±0.2°、12.9255±0.2°、26.2933±0.2°和27.8190±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图19所示；
    (2)所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图20所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型B时，所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型B满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型B，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：18.9746±0.2°、5.0796±0.2°、 25.1466±0.2°、23.3711±0.2°、27.3657±0.2°和32.3061±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图22所示；
    (2)所述的式I化合物的1，5-萘二磺酸盐晶型B，其差示扫描量热图和热重分析图基本如图23所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A时，所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：12.2243±0.2°、25.3151±0.2°、9.5171±0.2°、23.7569±0.2°、29.9444±0.2°和28.8866±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图25所示；
    (2)所述的式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图26所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的氢溴酸盐晶型A时，所述的式I化合物的氢溴酸盐晶型A满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的氢溴酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下2θ角度处有衍射峰：25.5412±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图28所示；
    (2)所述的式I化合物的氢溴酸盐晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图29所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型A时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型A满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：15.0805±0.2°、23.0488±0.2°和11.6637±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图31所示；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型A，其差示扫描热图和热重分析图基本如图32所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型E时， 所述的式I化合物的马来酸盐晶型E满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型E，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：28.9010±0.2°、15.5372±0.2°、16.2816±0.2°、10.1536±0.2°、26.7355±0.2°和12.1903±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图34所示；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型E，其差示扫描热图和热重分析图基本如图35所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型F时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型F满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型F，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：9.9869±0.2°、19.9375±0.2°、23.2431±0.2°、22.4598±0.2°、22.7746±0.2°和24.7937±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图37所示；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型F，其差示扫描热图和热重分析图基本如图38所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型H时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型H满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型H，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：15.9640±0.2°、8.9876±0.2°、27.2853±0.2°、19.2049±0.2°、23.2406±0.2°和28.2446±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图40所示；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型H，其差示扫描热图和热重分析图基本如图41所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型I时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型I满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型I，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：17.4174±0.2°、11.3412±0.2°、23.4711±0.2°、27.0913±0.2°、20.1842±0.2°和6.0958±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图 基本如图43所示；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型I，其差示扫描热图和热重分析图基本如图44所示；
    或，
    当所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型为式I化合物的马来酸盐晶型J时，所述的式I化合物的马来酸盐晶型J满足如下(1)和/或(2)的条件：
    (1)所述的式I化合物的马来酸盐晶型J，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，进一步还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：20.4902±0.2°、29.5595±0.2°、28.3910±0.2°、12.7045±0.2°、20.9226±0.2°和13.7795±0.2°；优选，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如图46所示；
    (2)所述的式I化合物的马来酸盐晶型J，其差示扫描热图和热重分析图基本如图47所示。
  10. 一种如权利要求7-9中任一项所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型的制备方法，其特征在于，其为所述的式I化合物的马来酸盐晶型A的制备方法、所述的式I化合物的马来酸盐晶型E的制备方法、所述的式I化合物的马来酸盐晶型F的制备方法或所述的式I化合物的硫酸盐晶型H的制备方法；其中，
    所述的式I化合物的马来酸盐晶型A的制备方法，其包括如下步骤：在10-70℃下，将所述的式I化合物与马来酸在溶剂中进行析晶，得到式I化合物的马来酸盐晶型A；
    所述的式I化合物的马来酸盐晶型E的制备方法，其包括如下步骤：在10-30℃下，将所述的式I化合物马来酸盐晶型A样品在醚类溶剂中溶清后，将滤液置于反溶剂氛围下进行气液渗透，得到式I化合物的马来酸盐晶型E；
    所述式I化合物的马来酸晶型F的制备方法，其包括如下步骤：在10-30℃下，将式I化合物的马来酸盐晶型A样品在溶剂中形成悬浊液进行析晶，得到式I化合物的马来酸盐晶型F；
    所述式I化合物的马来酸晶型H的制备方法，其包括如下步骤：在10-30℃下，将所述的式I化合物的马来酸盐晶型A样品在醚类溶剂中溶清后，将滤液置于反溶剂氛围下进行气液渗透得到。
  11. 如权利要求10所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型的制备方法，其特征在于，
    当所述的晶型的制备方法为所述的式I化合物的马来酸盐晶型A的制备方法时，所述的溶剂为酮类溶剂和/或酯类溶剂；所述的酮类溶剂优选丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮、 N-甲基吡咯烷酮；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的酮类溶剂的质量体积比优选为30-50mg/mL，例如40mg/mL；所述的酯类溶剂的质量体积比优选为30-80mg/mL，例如34mg/mL或74mg/mL；
    或，当所述的晶型的制备方法为所述的式I化合物的马来酸盐晶型E的制备方法时，所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、1，4-二氧六环、苯甲醚；所述的反溶剂优选烷基类溶剂，优选为正己烷、正庚烷；
    或，当所述的晶型的制备方法为所述的式I化合物的马来酸盐晶型F的制备方法时，所述的溶剂优选为醚类溶剂或醚类溶剂和水的混合溶剂，优选为醚类溶剂和水的混合溶剂，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃；所述的醚类溶剂和水的混合溶剂的质量体积比优选为30-50mg/mL，例如40mg/mL；所述醚类溶剂和水的体积比(v/v)优选为10-25∶1，例如22∶1；
    或，当所述的晶型的制备方法为所述的式I化合物的马来酸盐晶型H的制备方法时，所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、1，4-二氧六环、苯甲醚；所述的反溶剂优选醚类溶剂，优选为甲基叔丁基醚。
  12. 一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的物质A以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；所述的物质A为如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物的晶型、如权利要求4-6任一项所述的式I化合物的药学上可接受的盐或如权利要求7-9中任一项所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型。
  13. 一种物质B在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物或BTK抑制剂中的用途，所述的物质B为如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物的晶型、如权利要求4-6任一项所述的式I化合物的药学上可接受的盐、如权利要求7-9中任一项所述的式I化合物的药学上可接受的盐的晶型或如权利要求12所述的药物组合物；
    优选地，所述疾病或病症选自：异种免疫疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、癌症。
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