WO2023167236A1 - 月経に伴う不快状態の改善用組成物 - Google Patents

月経に伴う不快状態の改善用組成物 Download PDF

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WO2023167236A1
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menstruation
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day
plant
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眞一郎 丹羽
絵里 北代
秀美 水沼
友春 西森
治正 有田
大空 久保
翊豪 呉
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Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Link Genomics Inc
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Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Link Genomics Inc
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the present invention relates to a composition and a functional food that improve the discomfort associated with menstruation found in many women. More specifically, it relates to a functional food that is effective for young women who tend to feel strong discomfort and anxiety even though no particular organic disorder is observed in the reproductive system.
  • Non-Patent Document 1 This tendency is particularly strong in young women who have not experienced childbirth, and functional dysmenorrhoea is defined as a state in which no organic disorder is observed other than such discomfort (Non-Patent Document 1). , is considered to be pre-symptomatic in the sense that no causative disease is found.
  • Non-Patent Document 2 the labor loss due to women's menstrual symptoms exceeds 490 billion yen per year (Non-Patent Document 2), and it is not just the serious discomfort related to women's menstruation. It is no exaggeration to say that it is a serious social problem.
  • NSAIDs are used to relieve pain, which is a typical discomfort. are mainly used. Since NSAIDs are analgesics that are given up when pain is felt, it is of course impossible to improve the constitution so that the patient does not feel pain. It is thought that the trauma caused by this pain that comes every month is the cause of premenstrual syndrome (PMS) and premenstrual dysphoric disorder (PMDD), which are types of psychosomatic disorders. is difficult to improve.
  • PMS premenstrual syndrome
  • PMDD premenstrual dysphoric disorder
  • Non-Patent Document 3 Treatment to reduce menstrual pain by suppressing the maturation of follicles and the proliferation of the endometrium by administering a small amount of female hormones is performed, but forcibly changing the natural endocrine by the original hormones According to a questionnaire survey of dysmenorrhea patients, the use of estrogen drugs is extremely low at 7.5% (Non-Patent Document 3).
  • An object of the present invention is to provide a composition for ameliorating menstrual discomfort, which is effective for women's discomfort from menarche to menopause, particularly strong discomfort for young women, and which has anti-EMT activity and has sufficient eating experience. and a functional food containing the composition thereof.
  • compositions listed below [1] A composition for improving discomfort associated with menstruation, containing a plant-derived polyphenol having anti-EMT activity.
  • the plant is at least one selected from the group consisting of apple, red rice, purple tea, lychee, acai, amla, cacao, aronia, blackcurrant, maqui berry, black soybean, and lingonberry [1] The composition according to .
  • Discomfort associated with menstruation includes: lower abdominal pain, lower back pain, abdominal bloating, headache, nausea, anemia, dizziness on standing up, diarrhea, fatigue, malaise, depression, emotional instability (irritation, etc.), difficulty concentrating from the group consisting of depression, drowsiness, bloated chest (breast pain), bloated lower abdomen, swelling, stiff shoulders, rough skin, decreased appetite, increased appetite, decreased efficiency, cold sweat, weight gain, and conditions that interfere with daily life
  • the composition according to any one of [1] to [3], which is at least one selected.
  • composition according to any one of [1] to [4], which is an oral preparation is an oral preparation.
  • composition of the present invention contains a component having anti-EMT activity with sufficient experience of eating, so that it effectively improves discomfort associated with menstruation, especially strong discomfort that tends to occur in young women. effect can be achieved.
  • composition of the present invention contains a plant-derived polyphenol having anti-EMT activity as an active ingredient, and is expected to lead to a fundamental improvement in discomfort associated with menstruation, the mechanism of which has been clarified in recent years. .
  • the active ingredient is not particularly limited as long as it is a plant-derived polyphenol having anti-EMT activity.
  • an active ingredient is preferably a material that has been eaten in the food and beverage field and/or a component derived from the material.
  • Plant-derived polyphenols having anti-EMT activity may be contained as polyphenol alone, or may be contained as a plant containing polyphenol and other components (other than polyphenol) and/or its extract.
  • the plant-derived polyphenol having anti-EMT activity is not particularly limited as long as it exhibits anti-EMT activity.
  • Anthocyanidins e.g., cyanidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin, peonidin, petunidin, etc.
  • flavanols e.g., procyanidins, catechins, epicatechins, epigallocatechins, epicatechin gallates, epigallocatechin gallates, theaflavins, etc.
  • anthocyanins e.g., cyanidin-3-glucoside (C3G), cyanidin-3-rutinoside (C3R), delphinidin-3-glucoside (D3G), delphinidin-3-rutinoside (D3R)
  • flavones e.g., apigenin, luteolin, chrysin, etc.
  • Flavonols e.g.
  • Isoflavones e.g. daidzein, genistein, glycitein
  • gallotannins e.g. pentagalloylglucose, etc.
  • ellagitannins e.g., Pedunculagin, Tellimagrandin I, Casuarinin, Tellimagrandin II, Rugosin C, etc.
  • phlorotannins e.g. phloroglucinol, etc.
  • Other flavonoids eg, resveratrol, etc.
  • plant-derived polyphenols having anti-EMT activity at least one selected from the group consisting of, for example, anthocyanidins, flavanols, anthocyanins, flavones, and flavonols, from the viewpoint of significantly exhibiting the effects of the present invention.
  • cyanidin from the group consisting of cyanidin, delphinidin, procyanidin, catechin, epicatechin, epigallocatechin, epicatechin gallate, epigallocatechin gallate, theaflavin, cyanidin-3-glucoside (C3G), apigenin, quercetin and kaempferol
  • At least one selected is more preferred, and at least one selected from the group consisting of cyanidin, delphinidin, procyanidin, cyanidin-3-glucoside (C3G), apigenin, quercetin, and kaempferol is more preferred, and procyanidin is further preferred.
  • procyanidin B1, procyanidin B2, and procyanidin C1 is more preferred, and procyanidin B2 is particularly preferred.
  • the number of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity may be one, or two or more.
  • the plant to be the base is not limited as long as the effect of the present invention is exhibited, but for example, apple, red rice, purple tea, lychee, acai, amla, cacao, aronia, black currant , maqui berry, black soybean, and lingonberry are preferably used, and at least one selected from the group consisting of apple, lychee, aronia, blackcurrant, and black soybean is preferably used It is more preferably used.
  • the parts of the plant are not limited as long as the effect of the present invention is achieved, but examples include leaves, stems, stems, flowers, roots, seed coats, pericarp, fruits, and germs.
  • the extract may be a crude extract extracted from a plant as it is, a product obtained by further purification treatment, a product obtained by concentration treatment, or a commercially available product.
  • a method for obtaining an extract is not particularly limited, and a conventional extraction method, purification method, concentration method, synthesis method, dry powderization method, and the like are employed.
  • the extraction solvent for the extract is not limited as long as the effect of the present invention is exhibited, but for example, lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol and butanol; glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol and the like; Polyhydric alcohols; polar solvents such as water, acetone, ethyl acetate and methyl acetate; nonpolar solvents such as hexane and pyridine. Any mixture of one or two of these may be used. Among these solvents, water, ethanol, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, or a mixed solution thereof is preferred, and a mixed solution of water and ethanol (hydrous ethanol) is more preferred.
  • lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol and butanol
  • glycerin propylene glycol, polyethylene glycol
  • the extract is not limited as long as the effect of the present invention is exhibited.
  • the polyphenol content in the extract is preferably 3% by mass or more, more preferably 5% by mass or more. , more preferably 10% by mass or more, particularly preferably 12% by mass or more, and most preferably 15% by mass or more.
  • the polyphenol content is not limited, but can be measured by, for example, the Folin-Denis method.
  • apples or apple extracts contain apple-derived polyphenols, and it is known that procyanidins are the main component.
  • the apples to be used are not limited, but young fruits (unripe apples) are preferable from the viewpoint of exhibiting the effects of the present invention remarkably.
  • apple-derived polyphenols can be obtained by obtaining the juice or extract of young apples (also referred to as unripe apples or unripe apples) and / or peel juice or extract by known means, and if necessary, concentrating , dilution, purification, and drying.
  • young apples refer to apples before they are put on the market as apple products.
  • procyanidins include polymers having the following formula 1 as a basic skeleton, and are not particularly limited, but are preferably dimers or trimers from the viewpoint of absorption into the body.
  • Procyanidin dimers include procyanidin B1 and procyanidin B2, and procyanidin trimers include procyanidin C1 and the like.
  • Procyanidin B1 is a compound represented by the following formula 2.
  • Procyanidin B2 is a compound represented by Formula 3 below.
  • Procyanidin C1 is a compound represented by the following formula 4.
  • Apple-derived polyphenols include, for example, Applephenon SH (manufactured by BGG Japan Co., Ltd.), Applephenon C-100 (manufactured by BGG Japan Co., Ltd.), Apple procyanidin (18.4% or more of apple-derived procyanidin) (BGG Japan Co., Ltd. product), apple polyphenol (manufactured by Access One Co., Ltd.), and the like.
  • red rice or red rice extracts contain red rice-derived polyphenols, and it is known that proanthocyanidins are the main components.
  • Red rice has a reddish-brown color of brown rice, and red pigments are contained in the pericarp, seed coat, and the like.
  • the variety of red rice is not limited as long as the effect of the present invention is exhibited, but for example, Beni Suzaku, Beni Asuka, Toen, Benikiccho, Nakanoshima red rice, beniakane, etc., may be mentioned, and one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • red rice-derived polyphenols can be obtained by obtaining an extract of red rice by a known means and, if necessary, performing treatments such as concentration, dilution, purification, and drying.
  • red rice-derived polyphenols examples include red rice extract-WSPC (manufactured by Oryza Yuka Co., Ltd.), red rice extract-PC (manufactured by Oryza Yuka Co., Ltd.), and red rice extract-LC (Oryza Yuka Co., Ltd.). manufactured by the company).
  • purple tea or purple tea extract contains purple tea-derived polyphenols, and it is known that anthocyanin is the main component. Purple tea has a purple color because the tea leaves and the like contain anthocyanin.
  • Kenyan purple tea variety name: TRFK306, etc.
  • Sun Rouge, etc. National Research and Development Agency, Agriculture and Food Research Organization
  • purple tea-derived polyphenols can be obtained by obtaining an extract of purple tea by a known means, and subjecting it to treatments such as concentration, dilution, purification, and drying, if necessary.
  • purple tea-derived polyphenols include, for example, purple tea extract-LC (manufactured by Oryza Yuka Co., Ltd.).
  • lychee or lychee extract contains lychee-derived polyphenols such as leucocyanidin and anthocyanin.
  • Litchi is a plant belonging to the Sapindaceae family Litchichinensis Sonn. (reishi), and for example, one or more parts such as whole grass, leaves, flowers, trunks, stems, branches, pericarp, fruits, seeds, bark, sap, and seeds can be used.
  • pericarp, fruit, and seeds are preferred, and seeds are more preferred.
  • lychee-derived polyphenols can be obtained by squeezing or extracting lychee fruit, pericarp, and/or seeds by known means, and if necessary, can be subjected to treatments such as concentration, dilution, purification, and drying. is.
  • LITCHI SEED EXTRACT-P manufactured by Oryza Oil & Chemicals Co., Ltd.
  • LITCHI SEED EXTRACT-WSP manufactured by Oryza Oil & Chemicals Co., Ltd.
  • LITCHI SEED EXTRACT-PC manufactured by Oryza Oil & Chemicals Co., Ltd.
  • LITCHI SEED EXTRACT-LC manufactured by Oryza Yuka Co., Ltd.
  • acai or acai extract contains acai-derived polyphenols such as cyanidin-3-glycoside, pelargonidin-3-glycoside, ferulic acid, (-)-epicatechin, gallic acid, and ellagic acid.
  • It is Acai is a plant Euterpe oleracea belonging to the palm family Palm family, and for example, one or more parts such as whole grass, leaves, flowers, trunks, stems, branches, pericarp, fruits, seeds, bark, sap, and seeds are used. be able to. Among these, pericarp, fruit, and seeds are preferred, and seeds are more preferred.
  • acai-derived polyphenols can be obtained by a known means from juices or extracts of acai fruit, pericarp, and/or seeds, and if necessary, can be subjected to treatments such as concentration, dilution, purification, and drying. is.
  • acai-derived polyphenols include, for example, acai extract (manufactured by Bioactives Japan Co., Ltd.).
  • amla or amla extracts contain amla-derived polyphenols such as ellagitannins such as elaocalpsin, quebulagic acid, and geraniin.
  • Amla is a plant of the Phyllanthus family, Phyllanthus emblica, and for example, one or more parts such as whole grass, leaves, flowers, stems, stems, branches, pericarp, fruits, seeds, bark, sap, and seeds can be used. can.
  • fruits, bark, roots and leaves are preferred, and fruits are more preferred.
  • amla-derived polyphenols can be obtained by obtaining juice or extracts of amla fruit by known means, and then subjecting them to treatments such as concentration, dilution, purification, and drying, if necessary.
  • cacao or cacao extract contains cacao-derived polyphenols such as procyanidins.
  • Cacao is Theobroma cacao, and for example, one or more parts such as whole grass, leaves, flowers, stems, stems, branches, pericarp, fruits, seeds, bark, sap, and seeds can be used.
  • seeds and fruits are preferred, and cacao beans, which are seeds, are more preferred.
  • cacao-derived polyphenols are processed into chocolate by roasting cacao beans, removing the skin and germ, grinding the cocoa mass, adding sugar, powdered milk, cacao butter, etc., and kneading well. It is also processed into cocoa powder by, for example, removing the fat from the cocoa mass.
  • cacao-derived polyphenols include, for example, cacao bean extract (manufactured by BioActives Japan Co., Ltd.).
  • aronia-derived polyphenols include, for example, aronia extract powder 35% (manufactured by BGG Japan Co., Ltd.).
  • blackcurrants or blackcurrant extracts contain blackcurrant-derived polyphenols such as anthocyanins.
  • Black currant is Ribes nigrum, a small fruit tree belonging to the genus Currant of the family Currant, and is also called cassis, currant (black currant), and black currant.
  • the blackcurrant for example, one or more parts such as whole plant, leaf, flower, stem, stem, branch, pericarp, fruit, seed, bark, sap, seed, etc. can be used. Among these, fruits, bark, roots and leaves are preferred, and fruits are more preferred.
  • blackcurrant-derived polyphenols can be obtained by obtaining juice or extract of blackcurrant fruit by known means, and if necessary, can be subjected to treatments such as concentration, dilution, purification, and drying.
  • blackcurrant-derived polyphenols include, for example, blackcurrant extract powder 35% (manufactured by BGG Japan Co., Ltd.).
  • maqui berry or maqui berry extract contains maqui berry-derived polyphenols such as delphinidin and anthocyanidin.
  • Maqui berry is the fruit of Aristotelia chilensis (Maki), a plant of the family Asclepiadaceae.
  • maqui berry-derived polyphenols can be obtained by obtaining juice or extract of maqui berry (fruit) by known means, and if necessary, performing treatments such as concentration, dilution, purification, and drying.
  • black soybeans or black soybean extracts contain black soybean-derived polyphenols such as procyanidins.
  • Black soybeans are Glycine Max L. and the seed coat is black.
  • black soybean for example, one or two or more parts such as whole plant, leaf, flower, trunk, stem, branch, pericarp, fruit, seed, bark, sap, and seed can be used.
  • seeds (black soybeans) and seed coats (black soybean skins) are preferred, and seed coats are more preferred.
  • black soybean-derived polyphenol can be obtained by obtaining a black soybean extract by a known means, and subjecting it to treatments such as concentration, dilution, purification, and drying, if necessary.
  • black soybean-derived polyphenols include, for example, Chronocare SP15 and Chronocare SP60 (manufactured by Fujicco Co., Ltd.).
  • lingonberry or lingonberry extract contains lingonberry-derived polyphenols such as anthocyanins.
  • Lingonberry is a plant belonging to the genus Vaccinium of the Ericaceae family, Vaccinium vitis-idaea L. (bilberry) fruit.
  • lingonberry-derived polyphenols can be obtained by squeezing or extracting lingonberry (fruit) by known means, and if necessary, performing treatments such as concentration, dilution, purification, and drying.
  • lingonberry-derived polyphenols include, for example, Lingon MAX (manufactured by Access One Co., Ltd.).
  • extracts are used as plant-derived polyphenols having anti-EMT activity, they are not limited as long as the effects of the present invention are exhibited, but examples include apple extracts, red rice extracts, purple tea extracts, lychee extracts, and acai extracts.
  • amla extract, cacao extract, aronia extract, blackcurrant extract, maqui berry extract, black soybean extract, and lingonberry extract preferably at least one selected from the group consisting of apple extract, At least one selected from the group consisting of lychee extract, aronia extract, blackcurrant extract, and black soybean extract is more preferable, and from the group consisting of apple extract, lychee extract, and aronia extract At least one selected is even more preferred, with apple extract being particularly preferred, and unripe apple extract being most preferred.
  • the total content of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity is appropriately set according to the type of ingredients, the types and contents of other compounding ingredients, the formulation form, the method of use, and the like.
  • the total content of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity is preferably 0.001% by mass or more, more preferably 0.005%, based on the total amount of the composition in the case of a solid preparation. % by mass or more, more preferably 0.01% by mass or more, particularly preferably 0.05% by mass or more, even more preferably 0.1% by mass or more, and most preferably 0.5% by mass or more.
  • the total content of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity is preferably 95% by mass or less, more preferably 90% by mass or less, particularly preferably 85% by mass or less, relative to the total amount of the composition in the case of solid preparations. % by weight or less, most preferably 80% by mass or less.
  • the total content of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity is preferably 0.001 to 95% by mass, more preferably 0.005 to 90% by mass, and more preferably 0.005 to 90% by mass, relative to the total amount of the composition in the case of solid preparations. It is preferably 0.01 to 85% by mass, particularly preferably 0.05 to 80% by mass.
  • the content is a dry solid content conversion.
  • the total content of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity is appropriately set according to the type of ingredients, the types and contents of other compounding ingredients, the formulation form, the method of use, and the like.
  • the total content of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity is preferably 0.0001% by mass or more, more preferably 0.0005% by mass, based on the total amount of the composition in the case of a liquid formulation. % or more, more preferably 0.001 mass % or more, particularly preferably 0.005 mass % or more, even more particularly preferably 0.01 mass % or more, most preferably 0.05 mass % or more.
  • the total content of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity is preferably 25% by mass or less, more preferably 20% by mass or less, and particularly preferably 15% by weight, based on the total amount of the composition in the case of a liquid formulation. % or less, most preferably 10 mass % or less.
  • the total content of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity is preferably 0.0001 to 25% by mass, more preferably 0.0005 to 20% by mass, still more preferably 0.0005 to 20% by mass, based on the total amount of the composition in the case of a liquid formulation. is 0.001 to 15% by weight, particularly preferably 0.005 to 10% by weight.
  • the content is a dry solid content conversion.
  • composition of the present invention which contains plant-derived polyphenols with anti-EMT activity as active ingredients, is expected to lead to a fundamental improvement in discomfort associated with menstruation, the mechanism of which has been clarified in recent years. be done.
  • Dysmenorrhea is classified into functional (primary) dysmenorrhea and organic (secondary) dysmenorrhea.
  • the trait changes from epithelial-like to epithelial-like, but it has been found that in patients with dysmenorrhoea, the change in trait is prolonged and a strong mesenchymal-like trait is maintained even in the high-temperature phase.
  • tranilast When we searched for drugs that normalized this phenotypic change, that is, changed from mesenchymal-like to epithelial-like, we found that tranilast induced endometrial epithelial cells from mesenchymal-like to epithelial-like. It has been found to have an effect (anti-EMT activity). When tranilast, which has anti-EMT activity, was administered to multiple patients with dysmenorrhea for a certain period of time and its effects were verified, it was found that both functional (primary) dysmenorrhoea and organic (secondary) dysmenorrhea were observed. A clear ameliorating effect on dysmenorrhoea has also been confirmed in patients.
  • Discomforts associated with menstruation include lower abdominal pain, lower back pain, abdominal bloating, headache, nausea, anemia, dizziness on standing up, diarrhea, fatigue, malaise, depression, emotional instability (irritation, etc.), and difficulty concentrating. from the group consisting of depression, drowsiness, bloated chest (breast pain), bloated lower abdomen, swelling, stiff shoulders, rough skin, decreased appetite, increased appetite, decreased efficiency, cold sweat, weight gain, and conditions that interfere with daily life Physical or mental conditions such as at least one selected. In this specification, these discomfort states can also be referred to as premenstrual or menstrual discomfort.
  • Conditions that interfere with daily life include decreased activity efficiency in housework and work, inability to handle housework and work, decreased time to be active, disruption of life rhythm, restlessness, decreased concentration, and activity. Disturbances such as loss of motivation, sleepless lifestyle, lethargy, mental instability, depression, etc. can be mentioned.
  • Discomfort associated with menstruation is heavy in the lower abdomen, discomfort in the lower abdomen, discomfort in the entire abdomen, heaviness in the whole body, discomfort like being squeezed (discomfort), sensation of being pushed into the abdomen, and heavy back. , and may be felt by a sensation of being unable to move.
  • the phrase "suppressing and improving the discomfort associated with menstruation” means that the discomfort associated with menstruation as exemplified does not occur, is reduced, or does not feel heavy. .
  • Symptoms associated with menstruation include pain (pain in the lower abdomen, easy fatigue, stiff shoulders, headache, lower back pain/heaviness), discomfort in the lower abdomen that feels like a heavy tightening, and concentration (decreased ability to concentrate). , inability to sleep, frequent failures), behavioral changes (tend to stay at home, excessive sleepiness, lack of perseverance at work), water retention (rough skin, breakouts, swelling, weight gain) and bloating), emotional instability (feeling lonely/anxious, depressed, moody, restless, irritable, or irritable).
  • the exemplified discomfort associated with menstruation may occur not only during menstruation (during menstruation) but also before menstruation. From 1 to 2 weeks before menstruation, the above physical and mental conditions may be mild. When the physical or mental conditions described above are severe enough to interfere with daily life, they are called premenstrual syndrome (PMS). Although not limited, by using the composition of the present invention, it is possible to improve premenstrual syndrome (PMS), or physical and / or mental discomfort 1 to 2 weeks before menstruation. Become.
  • premenstrual mood disorder For those who suffer from particularly heavy menstruation, one to two weeks before menstruation, they may experience mental stress such as depressed mood, decreased motivation, and decreased concentration. When mental stress that occurs one to two weeks before menstruation is severe enough to interfere with daily life, it is called premenstrual mood disorder (PMDD).
  • PMDD premenstrual mood disorder
  • the composition of the present invention can be used to improve premenstrual mood disorder (PMDD) or mental stress one to two weeks before menstruation.
  • the composition of the present invention contains a plant-derived polyphenol having anti-EMT activity as an active ingredient, so that changes in traits in the endometrial epithelial tissue can be maintained in a normal state. be.
  • the compositions of the present invention can also be used to prevent, slow the progression of, or treat infertility.
  • composition of the present invention can be used by adding to or mixing with food and drink. Alternatively, it can be used as a beverage or food as it is. Or added to or blended with functional foods such as health foods, foods with function claims, foods for the sick, and foods for specified health uses. can be used
  • MDQ Menstrual distress questionnaire
  • evaluation factors can be classified into factors related to physical symptoms and factors related to mental symptoms.
  • Factors related to physical symptoms include (1) pain factors (stiff neck and shoulders, muscle pain, headache, lower abdominal pain, lower back pain, easy fatigue, and body pain), and (2) autonomy.
  • Pain factors sleep factors
  • Neural factors dizziness, dizziness, cold sweat, nausea, hot flushes
  • water retention factors weight gain, rough skin, pimples, breast enlargement, abdomen
  • control factors dospnea, feeling of tightness in the chest, ringing in the ears, numbness in the limbs, blurred vision, or blurred vision. is mentioned.
  • Factors related to mental symptoms include: (1) Concentration factors (sleeplessness, forgetfulness, inability to organize thoughts, impaired judgment, decreased concentration, distraction, frequent failures, and awkward movements). (2) Behavioral change factors (loss of perseverance in work, falling asleep, inability to get out of bed, desire to avoid socializing with others, laziness at home, decreased work efficiency), (3) Negative emotional factors (crying, loneliness, anxiety, restlessness, irritability, irritability, mood swings, irritability, depression, tension and (4) mood-enhancing factors (feeling kind, honest, excited, feeling satisfied, and active).
  • the component is effective for the evaluation item. It can be evaluated that there is
  • PMS memory published by the Japan Family Planning Association
  • the PMS memory is used not only for diagnosing PMS, but also for recording physical conditions of women.
  • PMS memory it is possible to record the date, menstrual cycle, menstrual flow, basal weight, basal body temperature, symptoms and severity, events, and the like.
  • scales for evaluating QOL can also be used as methods for evaluating discomfort associated with menstruation.
  • Such scales include, for example, SF-36, which is one of the HR-QOL (Health-related QOL) scales, and shortened versions of SF-12v2, SF-8, and EQ-5D-5L. mentioned.
  • the SF-36 measures (1) physical functioning, (2) daily role functioning (physical), (3) body pain, (4) overall well-being, (5) vitality, (6) social functioning, (7) ) daily role function (mental), and (8) mental health.
  • EQ-5D-5L is a questionnaire developed by the EuroQOL Group, and consists of 5 items: "extent of mobility”, “management of personal belongings”, “ordinary activities”, “pain and discomfort”, and “anxiety and depression”. to answer.
  • Health foods, foods with function claims, foods for sick people, and foods for specified health uses include solid formulations (tablets, granules, fine granules, powders, capsules, chewable tablets, etc.) and liquid formulations (drinks). , syrups, suspensions), and liquid foods.
  • Foods in pharmaceutical form can be produced in the same manner as known pharmaceutical preparations, and are produced by conventional means after mixing an active ingredient with a food-acceptable carrier, such as a suitable excipient. be able to.
  • a tablet can be prepared by mixing a powdered active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier component (such as an excipient) and then compressing the mixture. You may prepare by the method of injecting. Tablets may be sugar-coated to form sugar-coated tablets. Furthermore, the tablet may be a monolayer tablet or a laminated tablet such as a bilayer tablet.
  • a pharmaceutically acceptable carrier component such as an excipient
  • Powdered granules such as granules are produced by various granulation methods (extrusion granulation method, pulverization granulation method, dry compaction granulation method, fluid bed granulation method, tumbling granulation method, high-speed stirring granulation method, etc.). Tablets can be prepared by appropriately combining the above granulation method, tableting method (wet tableting method, direct tableting method) and the like.
  • Capsules can be prepared by filling powdery granules (powders, granules, etc.) into capsules (soft or hard capsules) by a conventional method.
  • a liquid formulation can be prepared by dissolving or dispersing each component in an aqueous medium (purified water, ethanol-containing purified water, etc.) as a carrier component, optionally filtering or sterilizing, filling a predetermined container, and sterilizing.
  • aqueous medium purified water, ethanol-containing purified water, etc.
  • Preferred dosage forms of the solid preparation of the present invention are capsules or tablets, and more preferably soft capsules (soft capsules, soft capsules).
  • Soft capsules have a smooth surface and are easy to swallow, making them preferred by users.
  • Examples of general methods for producing soft capsules include a flat plate method, a rotary method, and a seamless method.
  • the sheet-like capsule shell sandwiches the flowing filling content and forms it into a capsule shape along the hole of the rotating cylindrical mold.
  • the seamless method the capsule shell composition and the contents are simultaneously discharged from concentric multiple nozzles to form seamless capsules.
  • the base material for the shell of soft capsules is not particularly limited, but starch, pullulan, cellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, succinated gelatin, etc., can be used. More preferred is modified gelatin. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the food composition may contain various food additives.
  • Food additives include, for example, antioxidants, pigments, flavors, seasonings, sweeteners, acidulants, pH adjusters, quality stabilizers, preservatives and the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier generally refers to an inert, non-toxic, solid or liquid filler, diluent or encapsulating material that does not react with the active ingredient. , ethanol, polyols, suitable mixtures thereof, solvents or dispersion media such as vegetable oils, and the like.
  • the pharmaceutical composition is administered orally, parenterally, for example, buccally, into the gastrointestinal tract, or intranasally.
  • Oral preparations include solid preparations (tablets, granules, fine granules, powders, capsules, chewable tablets, etc.) and liquid preparations (syrups, suspensions, inhalants), and the like.
  • Formulations for parenteral administration include drops, nasal drops, injections, and the like.
  • the pharmaceutical composition can be applied in the form of an oral composition, an oral composition, and the like.
  • the pharmaceutical composition may also be used therapeutically or non-therapeutically.
  • the daily oral intake or dosage of a component having anti-EMT activity for adults depends on individual conditions, body weight, sex, age, activity of ingredients, intake or administration route, intake or administration schedule, formulation form or other factors. It can be determined as appropriate depending on factors.
  • the daily oral intake or dosage of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity for adults is, for example, preferably 0.001 mg/day or more, more preferably 0.005 mg/day or more, and 0.01 mg/day or more. is more preferred, 0.05 mg/day or more is particularly preferred, and 0.1 mg/day or more is most preferred.
  • the daily oral intake or dosage for adults of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity is, for example, preferably 2000 mg/day or less, more preferably 1500 mg/day or less, even more preferably 1000 mg/day or less, and 800 mg/day. Days or less are particularly preferred, and 500 mg/day or less are most preferred.
  • the daily oral intake or dosage for adults of plant-derived polyphenols having anti-EMT activity is, for example, preferably 0.001 to 2000 mg/day, more preferably 0.005 to 1500 mg/day, and 0.01 to 1000 mg/day is more preferred, 0.05-800 mg/day is particularly preferred, and 0.1-600 mg/day is most preferred.
  • the content of the plant-derived polyphenol having anti-EMT activity can be set to the above intake or administration amount.
  • the oral intake or dosage per day for an adult may be 1 to 6 capsules, 1 to 4 capsules, 1 to 3 capsules, or 1 to 2 capsules, depending on the dosage form. May be taken separately.
  • the daily oral intake or dose of the apple extract for an adult is, for example, preferably 0.001 mg/day or more, and 0.005 mg/day. 0.01 mg/day or more is more preferable, 0.05 mg/day or more is particularly preferable, and 0.1 mg/day or more is most preferable.
  • the daily oral intake or dosage of the apple extract for adults is, for example, 1 mg/day or more, 10 mg/day or more, 50 mg/day or more, 100 mg/day or more, 200 mg/day or more. , 300 mg/day or more, 400 mg/day or more, and the like.
  • the daily oral intake or dosage of the apple extract for adults is, for example, preferably 2000 mg/day or less, more preferably 1500 mg/day or less, even more preferably 1000 mg/day or less, and 900 mg/day or less. Especially preferred, 800 mg/day or less is most preferred.
  • the daily oral intake or dosage of the apple extract for adults is, for example, preferably 0.001 to 2000 mg/day, more preferably 0.005 to 1500 mg/day, and further 0.01 to 1000 mg/day.
  • 0.05-900 mg/day is particularly preferred, and 0.1-800 mg/day is most preferred.
  • the daily oral intake or dose of apple extract for adults is, for example, 1-800 mg/day, 10-800 mg/day, 50-800 mg/day, 100-800 mg/day, It may be 200-800 mg/day, 300-800 mg/day, 400-800 mg/day, and the like.
  • the content of apple-derived procyanidins is, for example, 1% by mass or more, 5% by mass or more, 10% by mass or more, 11% by mass or more, 12% by mass or more, 13% by mass, based on the total amount of the extract. Above, 14% by mass or more, 15% by mass or more, or the like may be used.
  • the daily oral intake or dose of procyanidins for adults is, for example, preferably 0.001 mg/day or more, and preferably 0.005 mg/day or more. It is more preferably 0.01 mg/day or more, particularly preferably 0.05 mg/day or more, and most preferably 0.1 mg/day or more.
  • the daily oral intake or dose of procyanidins for adults is, for example, 1 mg/day or more, 10 mg/day or more, 20 mg/day or more, 30 mg/day or more, 50 mg/day or more, 100 mg / days or more.
  • the daily oral intake or dosage of procyanidins for adults is, for example, preferably 1000 mg/day or less, more preferably 900 mg/day or less, even more preferably 800 mg/day or less, and particularly preferably 600 mg/day or less. , 400 mg/day or less is most preferred.
  • the daily oral intake or dosage of procyanidins for adults is, for example, preferably 0.001 to 1000 mg/day, more preferably 0.005 to 900 mg/day, and even more preferably 0.01 to 800 mg/day, Particularly preferred is 0.05-600 mg/day, most preferred is 0.1-400 mg/day.
  • the daily oral intake or dose of procyanidins for adults is, for example, 0.1-800 mg/day, 0.1-700 mg/day, 0.1-600 mg/day, 0.1-800 mg/day, 0.1-600 mg/day, 0.1-600 mg/day, It may be 1 to 500 mg/day, 0.1 to 400 mg/day, 0.1 to 300 mg/day, 0.1 to 200 mg/day, and the like.
  • the subject can be, for example, suffering from discomfort associated with menstruation.
  • applicable subjects are, for example, those who have not been diagnosed with dysmenorrhoea, those who do not continue to visit the hospital for medical treatment related to menstruation, or those who continue to take drugs due to discomfort associated with menstruation. It can also be a person who has not received a prescription. A subject who does not feel particularly uncomfortable except during menstruation or before menstruation can be said to be a non-ill patient.
  • the applicable person can be, for example, a person who has been excluded from organic dysmenorrhea as a result of an interview or examination by a doctor. Exclusion of organic dysmenorrhoea is judged to have no abnormalities in at least one selected from the group consisting of pelvic examination, ultrasonography, peripheral blood, CRP test, bacterial culture test, chlamydia antigen test, and diagnostic imaging. It can be done by
  • composition of the present invention may be used in adolescence (about 10 to about 18 years of age), adolescence (about 15 to about 30 years of age), about 15 years of age or older, and middle age. (45 years old or more and less than 55 years old).
  • the present invention can also have the following aspects.
  • a composition for improving discomfort associated with menstruation containing a plant-derived polyphenol having anti-EMT activity
  • a composition containing plant-derived polyphenols having anti-EMT activity for use in ameliorating discomfort associated with menstruation;
  • a method for improving discomfort associated with menstruation comprising allowing a person to ingest a composition containing a plant-derived polyphenol having anti-EMT activity; said composition, use, or method, wherein said menstrual discomfort is discomfort occurring during or before menstruation;
  • Discomfort associated with menstruation includes lower abdominal pain, lower back pain, abdominal bloating, headache, nausea, anemia, diarrhea, fatigue, depression, emotional instability, decreased concentration, drowsiness, chest tightness (breast pain).
  • composition, use, or method which is at least one selected from the group consisting of conditions that interfere with daily life; the above composition, use, or method, wherein said premenstrual discomfort is premenstrual syndrome (PMS) or premenstrual mood disorder (PMDD); the above composition, use, or method, wherein the premenstrual discomfort is physical and/or mental discomfort 1-2 weeks prior to menstruation;
  • a composition for improving dysmenorrhea containing a plant-derived polyphenol having anti-EMT activity;
  • a method for improving dysmenorrhoea comprising allowing a person to ingest a composition containing a plant-derived polyphenol having anti-EMT activity; the
  • the plant-derived polyphenols having anti-EMT activity are apple extract, red rice extract, purple tea extract, lychee extract, acai extract, amla extract, cacao extract, aronia extract, blackcurrant extract,
  • the above composition, use, or method which is at least one selected from the group consisting of maqui berry extract, black soybean extract, and lingonberry extract;
  • the above composition, use or method, wherein the apple extract is a juice or extract of young apple fruit and/or pericarp;
  • the above composition, use, or method, wherein the content of apple-derived procyanidins in the apple extract is 1% by mass or more;
  • the above composition, use, or method, wherein the plant-derived polyphenol having anti-EMT activity is an apple-derived polyphenol;
  • the above composition, use, or method, wherein the plant-derived polyphenol having anti-EMT activity is at least one selected from the group consisting of anthocyanidins, flavanols, anthocyanins
  • composition, use, or method the above composition, use, or method, wherein the plant-derived polyphenol having anti-EMT activity is procyanidin B2;
  • the above composition, use, or method, wherein the content of the plant-derived polyphenol having anti-EMT activity in the solid formulation is 0.001 to 95% by mass;
  • the above composition, use, or method, wherein the content of the plant-derived polyphenol having anti-EMT activity is 0.0001 to 25% by mass in the case of a liquid formulation; a composition, use, or method as described above, which is an oral formulation;
  • the above composition, use, or method which is a solid formulation (e.g., tablet, granule, fine granule, powder, capsule, chewable tablet) or liquid formulation (e.g., drink, syrup, suspension) ;
  • the above composition, use, or method, wherein the daily oral intake of the plant-derived polyphenol having anti-EMT activity for adults is 0.001 to 2000 mg/day;
  • Applephenone (manufacturer: Bggjapan Co., Ltd.) was used as an extract of unripe apples.
  • the unripe apple extract is extracted using the unripe apple fruit as a raw material.
  • the content of apple-derived procyanidins in the extract is 15% by mass or more.
  • the recommended daily intake of the unripe apple extract is about 600 mg/day, and the recommended daily intake of apple-derived procyanidins is about 110 mg/day.
  • the present inventors have confirmed that the extract is rich in procyanidin B2 among other procyanidins.
  • Red rice extract-WSP (manufacturer: Oryza Petrochemical Co., Ltd.) was used as the red rice extract.
  • the red rice extract is obtained by extracting red rice as a raw material using water-containing ethanol.
  • the content of polyphenols in the extract is 1% by mass or more.
  • Purple tea extract-P (manufacturer: Oryza Oil & Chemicals Co., Ltd.) was used as the purple tea extract.
  • the purple tea extract is obtained by extracting water-containing ethanol from purple tea leaves.
  • the content of polyphenols in the extract is 30% by mass or more.
  • Oligonol (manufacturer: Amino Up Co., Ltd.) was used as the lychee extract. Rich in proanthocyanidins and the like in the extract.
  • Acai extract (manufacturer: Bioactives Japan Co., Ltd.) was used as the acai extract.
  • the acai extract is obtained by extracting the acai fruit as a raw material.
  • the content of polyphenols in the extract is 0.5% by mass or more.
  • Amla extract (manufacturer: Bioactives Japan Co., Ltd.) was used as the amla extract.
  • the amla extract is obtained by extracting the amla fruit as a raw material.
  • the content of tannin in the extract is 20% by mass or more.
  • a cacao bean extract (manufacturer: Bioactives Japan Co., Ltd.) was used as the cacao extract.
  • the cacao extract is extracted from cacao seeds as a raw material.
  • aronia extract powder 35% aronia extract powder (manufacturer: BGG Japan Co., Ltd.) was used.
  • the aronia extract is obtained by extracting aronia fruit as a raw material.
  • the content of anthocyanins in the extract is 35% by mass or more.
  • blackcurrant extract 35% blackcurrant extract powder (manufacturer: BGG Japan Co., Ltd.) was used.
  • the blackcurrant extract is extracted from blackcurrant fruit as a raw material.
  • the content of anthocyanins in the extract is 35% by mass or more.
  • Maqui berry extract (manufacturer: Access One Co., Ltd.) was used as the maqui berry extract.
  • the maqui berry extract is obtained by extracting maqui berry fruit as a raw material. Rich in anthocyanin etc. in the extract.
  • Chronocare SP60 (manufacturer: Fujicco Co., Ltd.) was used as the black soybean extract.
  • the black soybean extract is extracted using the skin of black soybean as a raw material.
  • the content of polyphenols in the extract is 58% by mass or more.
  • lingonberry extract-P0.5 (manufacturer: Oryza Yuka Co., Ltd.) was used.
  • Lingonberry extract is derived from blackcurrant fruit. Rich in resveratrol, anthocyanin, procyanidin, etc. in the extract.
  • Cyanidin-3-glucoside (manufacturer: Nagara Science Co., Ltd.) Cyanidin (manufacturer: FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Delphinidin (manufacturer: Cayman Chemical Company) Apigenin (manufacturer: FUJIFILM Wako Jun Co., Ltd.) Kaempferol (manufacturer: Cayman Chemical Company) Quercetin (manufacturer: Cayman Chemical Company) Procyanidin A1 (manufacturer: Extra Synthesis) Procyanidin B2 (manufacturer: Cayman Chemical Company) Procyanidin B3 (manufacturer: Extra Synthesis)
  • the concentration of the raw materials in the above-mentioned commercially available products is used as a standard.
  • 0.1 g of the raw material powder is suspended and dissolved in 100 ⁇ L of PBS, and 10 ⁇ L of this solution is added to 240 ⁇ L of Serum-free DMEM/F12 medium and dissolved. Furthermore, 10 ⁇ L of this solution is added and dissolved in 190 ⁇ L of the EMT induction medium described later.
  • EMT inhibitory activity Focus formation inhibition assay method
  • a method for evaluating EMT suppressive activity using cells is examined and constructed in International Publication No. 2017/104833.
  • International Publication No. 2017/104833 describes that when EMT is induced in retinal pigment epithelial cells (RPE cells), formation of Focus is confirmed.
  • EMT inhibitory activity can be evaluated by verifying the amount of formation of Focuses (using the number and volume of Focuses as indices) with or without addition of a sample.
  • a specific evaluation method is as follows.
  • RPE cells (retinal pigment epithelial cell line: ARPE-19) were seeded on the plate and incubated at 37°C for 5 days. EMT was induced by culturing RPE cells in EMT-inducing medium supplemented with TNF- ⁇ and TGF- ⁇ , and samples to be evaluated were added at the same time. As an EMT induction control, a sample to which the sample to be evaluated was not added was used. After 48 hours of EMT induction, the cells were treated with a 4% paraformaldehyde solution at room temperature for 30 minutes to fix the cells, and then washed three times with PBS. It was treated with 0.2% Triton-X/PBS solution for 5 minutes and washed with PBS three times.
  • Equation 2 The IC50 in the table was calculated using Equation 2 below.
  • extracts based on apples, red rice, purple tea, lychee, acai, amla, cacao, aronia, black currant, maqui berry, black soybean, and lingonberry are the plant-derived polyphenols. By action, it was confirmed to have anti-EMT activity.
  • unripe apple extract, lychee extract, aronia extract, blackcurrant extract, and black soybean extract have IC50 values of 5 ⁇ g/ml or less, indicating significant anti-EMT. Activity was observed.
  • tranilast has an effect of inducing the mesenchymal-like traits of endometrial epithelial cells into an epithelial-like one (EMT inhibitory activity), and is effective for functional (primary) menstruation.
  • EMT inhibitory activity epithelial-like one
  • a clear dysmenorrhea-improving effect has been confirmed in both patients with dysmenorrhoea and organic (secondary) dysmenorrhoea.
  • the new plant-derived polyphenols having anti-EMT activity found in the present application can maintain the normal state of changes in traits in the endometrial epithelial tissue due to the same action, and the menstrual cycle It is speculated that it can suppress and improve the discomfort associated with

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Abstract

本発明の目的は、初経から閉経までの女性の不快感、特に若い女性の強い不快感に効果的であり、かつ摂食経験が十分にある抗ＥＭＴ活性を有する月経に関する不快状態の改善用組成物、及びその組成物を含む機能性食品を提供することにある。　植物由来ポリフェノールを含有する、月経に伴う不快状態の改善用組成物を調製する。

Description

月経に伴う不快状態の改善用組成物
　本発明は、多くの女性に認められる月経に伴う不快状態を改善する組成物及び機能性食品に関する。さらに詳しくは、生殖器系に器質的障害が特に認められないにもかかわらず強い不快感や不安感を感じやすい若年女性に効果的である機能性食品に関する。
　月経に伴う不快状態は、下腹部痛、腰痛、頭痛、吐き気、下痢、腹部膨満感、憂鬱、疲労感、あるいは食欲不振等、多岐にわたる。これらの原因疾患としては子宮内膜症、子宮筋腫、あるいは子宮腺筋腫等が知られているものの、このような器質性障害が特に認められないにも関わらず強い不快感を感じる女性が少なくない。
　特に出産を経験していない若い女性においてはその傾向が強く、そのような不快感以外に器質性障害が特に認められない状態を機能性月経困難症と定義しているが（非特許文献１）、原因疾患が特に認められないという意味で未病と考えられる。
　機能性月経困難症と器質性月経困難症とを合わせた月経困難症の女性は２０１２年の本邦において８００万人存在するとされる。また、女性の月経随伴症状による労働損失は経済産業省による２０１９年試算によると年間４９００億円を超えるとされており（非特許文献２）、女性達の月経に関わる深刻な不快感というだけではなく、深刻な社会問題と言っても過言ではない。
　一方、器質性月経困難症の場合はその具体的な器質障害に応じた治療法が比較的明確であるが、機能性月経困難症に対しては代表的な不快感である疼痛を緩和するＮＳＡＩＤｓが主として服用されている。ＮＳＡＩＤｓは痛みを感じた際に頓服する鎮痛剤であるため、当然のことながら、痛みを感じない体質に改善することはできない。この痛みが毎月訪れることに対するトラウマが心身症の一種である月経前症候群（ＰＭＳ）や月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）の原因であると考えられ、痛みを感じてから服用するＮＳＡＩＤｓではＰＭＳやＰＭＤＤを改善することは難しい。またあまりに疼痛が強い場合は女性ホルモン剤によって痛みの根源である月経を止めるという治療方法もある。また、少量の女性ホルモンを投与する事で卵胞の成熟や子宮内膜の増殖を抑制する事で生理痛を軽減させる治療が行われているが、本来のホルモンによる自然な内分泌を強制的に変えることに対する精神的ハードルや副作用もあって、月経困難症患者に対するアンケート調査によると、女性ホルモン剤の使用実績は７．５％と極めて低い現状がある（非特許文献３）。
　また最近では、女性の社会進出は目覚ましく、結果的に晩婚化は社会的な傾向となっている。月経困難症は初経から閉経まで起こり得るが、機能性月経困難症は出産を経験していない若年女性において症状が強いと言われており、晩婚化により月経困難症による労働損失という社会問題はより大きくなっており、これら女性の深刻な悩みかつ社会損失を解決できる根治療法が強く望まれている。
　また一方で、近年この月経困難症のメカニズムが明らかにされつつある。機能性月経困難症にしても器質性月経困難症にしてもその根本のメカニズムは、子宮内膜上皮細胞の形質転換（上皮間葉転換：Epithelial-Mesenchymal Transition｛以下ＥＭＴと略記｝）であるとされている（特許文献１、２）。実際に抗ＥＭＴ活性を有することが確認された医薬品であるトラニラストを月経困難症患者に投与したところ、月経時の痛みにおけるＮＲＳスコアにおいて有意な改善が認められた（特許文献１、２）。このように抗ＥＭＴ活性を有し、副作用の少ない安全な成分を摂取することで、月経に関わる不快感を感じにくい体質に改善することが強く求められている。
特許第４７０９３２８号 特許第５８１９５９９号
産婦人科診療ガイドライン－婦人科外来編２０１７ 2019年経済産業省「健康経営における女性の健康の取り組みについて」 バイエル薬品株式会社　２０１８年６月１日ニュースリリース「子宮内膜症および月経マネジメントに関する意識・実態調査」
　本発明の目的は、初経から閉経までの女性の不快感、特に若い女性の強い不快感に効果的であり、かつ摂食経験が十分にある抗ＥＭＴ活性を有する月経に関する不快状態の改善用組成物、及びその組成物を含む機能性食品を提供することにある。
　前記課題に鑑み、鋭意検討を行った結果、特定の植物由来成分において顕著な抗ＥＭＴ活性が認められ、月経に関する不快状態の改善に効果的であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、下記に掲げる組成物を提供する。
　［１］
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを含有する、月経に伴う不快状態の改善用組成物。
　［２］
　前記植物が、りんご、赤米、紫茶、ライチ、アサイー、アムラ、カカオ、アロニア、ブラックカラント、マキベリー、黒大豆、及び、リンゴンベリーからなる群より選択される少なくとも１種である、［１］に記載の組成物。
　［３］
　前記月経に伴う不快状態が、月経時又は月経前に生じる不快状態である、［１］又は［２］に記載の組成物。
　［４］
　前記月経に伴う不快状態が、下腹部痛、腰痛、腹部膨満感、頭痛、吐き気、貧血、立ちくらみ、下痢、疲労感、倦怠感、憂鬱、感情の不安定化（苛立ちなど）、集中力の低下、眠気、胸が張る（乳房痛）、下腹部が張る、むくみ、肩こり、肌荒れ、食欲低下、食欲増加、能率低下、冷や汗、体重増加、及び、日常生活に支障をもたらす状態からなる群より選択される少なくとも１種である、［１］～［３］のいずれか１に記載の組成物。
　［５］
　経口剤である、［１］～［４］のいずれか１に記載の組成物。
　本発明の組成物は、摂食経験が十分にある抗ＥＭＴ活性を有する成分を含有していることにより、月経に関わる不快感、特に若年女性に生じやすい強い不快感に対して効果的な改善効果をもたらすことが可能となる。
　本発明の組成物は、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを有効成分として含有するものであり、近年メカニズムが明らかにされつつある、月経に関する不快感の根本的な改善に繋がるものと期待される。
　本明細書において、有効成分としては、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールであれば、特に制限されない。限定はされないが、このような有効成分は、飲食品分野で摂食経験のある素材、及び／又は、その素材に由来する成分であることが好ましい。
　［抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノール］
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールは、ポリフェノール単体として含有されてもよく、ポリフェノール、及び、その他の成分（ポリフェノール以外）を含む植物及び／又はその抽出物として含まれていてもよい。
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールとしては、抗ＥＭＴ活性を示すものであれば特に制限されず、例えば、
　アントシアニジン類（例えば、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジンなど）
　フラバノール類（例えば、プロシアニジン、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、テアフラビンなど）、
　アントシアニン類（例えば、シアニジン－３－グルコシド（Ｃ３Ｇ）、シアニジン－３－ルチノシド（Ｃ３Ｒ）、デルフィニジン－３－グルコシド（Ｄ３Ｇ）、デルフィニジン－３－ルチノシド（Ｄ３Ｒ））、
　フラボン類（例えば、アピゲニン、ルテオリン、クリシンなど）、
　フラボノール類（例えば、ケルセチン、ケンフェロール、ミリセチン、イソラムネチンなど）
　イソフラボン類（例えば、ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテイン）
　ガロタンニン類（例えば、ペンタガロイルグルコースなど）、
　エラジタンニン類（例えば、ペドゥンクラジン（Pedunculagin）、テリマグランジンＩ（Tellimagrandin I）、カジュアリニン（Casuarinin）、テリマグランジンＩＩ（Tellimagrandin II）、ルゴシンC（Rugosin C）など）、
　フロロタンニン類（例えば、フロログルシノールなど）、
　他のフラボノイド類（例えば、レスベラトロールなど）などが挙げられる。
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの中でも、本発明の効果を顕著に奏する観点から、例えば、アントシアニジン類、フラバノール類、アントシアニン類、フラボン類、及び、フラボノール類からなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、シアニジン、デルフィニジン、プロシアニジン、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、シアニジン－３－グルコシド（Ｃ３Ｇ）、アピゲニン、ケルセチン、及び、ケンフェロールからなる群より選択される少なくとも１種がより好ましく、シアニジン、デルフィニジン、プロシアニジン、シアニジン－３－グルコシド（Ｃ３Ｇ）、アピゲニン、ケルセチン、及び、ケンフェロールからなる群より選択される少なくとも１種が更に好ましく、プロシアニジンが更により好ましく、プロシアニジンＢ１、プロシアニジンＢ２、及び、プロシアニジンＣ１からなる群より選択される少なくとも１種が更に好ましく、プロシアニジンＢ２が特に好ましい。
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールは、１種類であってもよく、２種類以上であってもよい。
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールにおいて、基原となる植物は、本発明の効果を奏する限り制限されないが、例えば、りんご、赤米、紫茶、ライチ、アサイー、アムラ、カカオ、アロニア、ブラックカラント、マキベリー、黒大豆、及び、リンゴンベリーからなる群より選択される少なくとも１種が好適に用いられ、りんご、ライチ、アロニア、ブラックカラント、及び、黒大豆からなる群より選択される少なくとも１種が更に好ましく用いられる。
　植物の部位は、本発明の効果を奏する限り制限されないが、例えば、葉、茎、幹、花、根、種皮、果皮、果実、胚芽等が挙げられる。
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールとして、抽出物を用いる場合は、本発明の効果を奏する限り、公知の方法が用いられ、抽出方法は限定されない。抽出物は、植物から抽出した粗抽出物そのままでも、更にそれを精製処理したものでも良く、濃縮処理したものでも良く、市販品を用いることもできる。抽出物を得る方法としては、特に限定されず、通常の抽出法、精製方法、濃縮方法、合成方法、乾燥粉末化方法等が採用される。
　抽出物の抽出溶媒は、本発明の効果を奏する限り、制限されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等の炭素数１～４の低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；水、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒；ヘキサン、ピリジン等の非極性溶媒が挙げられる。これらのうち、１種または２種の任意の混合液であってもよい。これらの溶媒のうち、水、エタノール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、またはこれらの混合溶液が好ましく、水及びエタノールの混合溶液（含水エタノール）であることがより好ましい。
　上記抽出物としては、本発明の効果を奏する限り限定はされないが、例えば、抽出物中のポリフェノールの含有量が、３質量％以上であることが好ましく、５質量％以上であることがより好ましく、１０質量％以上であることが更に好ましく、１２質量％以上であることが特に好ましく、１５質量％以上であることが最も好ましい。ポリフェノールの含有量は、限定はされないが、例えば、Ｆｏｌｉｎ－Ｄｅｎｉｓ法により測定することができる。
　基原となる植物のうち、りんご又はりんご抽出物には、りんご由来ポリフェノールが含まれており、プロシアニジンが主成分であることが知られている。用いるりんごは、限定されないが、本発明の効果を顕著に奏する観点から、幼果（未完熟りんご）であることが好ましい。例えば、りんご由来ポリフェノールは、りんごの幼果（未完熟りんご、又は、りんご未熟果とも言う）の果実、及び／又は、果皮の搾汁物又は抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。本明細書において、りんごの幼果とは、りんごの商品として、店頭に陳列される以前の果実をいう。
　プロシアニジンとしては、下記式１を基本骨格とする重合体が挙げられ、特に制限されないが、体内吸収性の観点から、２量体又は３量体であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　プロシアニジンの２量体としては、プロシアニジンＢ１及びプロシアニジンＢ２等が挙げられ、プロシアニジンの３量体としては、プロシアニジンＣ１等が挙げられる。
　プロシアニジンＢ１は、下記式２により示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　プロシアニジンＢ２は、下記式３により示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　プロシアニジンＣ１は、下記式４により示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　りんご由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、アップルフェノンＳＨ（ＢＧＧ　Ｊａｐａｎ株式会社製）、アップルフェノンＣ－１００（ＢＧＧ　Ｊａｐａｎ株式会社製）、アップルプロシアニジン（りんご由来プロシアニジン１８．４％以上）（ＢＧＧ Ｊａｐａｎ株式会社製）、リンゴポリフェノール（株式会社アクセスワン製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、赤米又は赤米抽出物には、赤米由来ポリフェノールが含まれており、プロアントシアニジンが主成分であることが知られている。赤米は、玄米の色が赤褐色を呈しており、果皮、種皮等に赤色系色素を含有している。赤米の品種は、本発明の効果を奏する限り限定されないが、例えば、紅朱雀（べにすざく）、紅飛鳥（べにあすか）、桃園（とうえん）、紅吉兆（べにきっちょう）、中之島赤米（なかのしまあかまい）、紅茜（べにあかね）等が挙げられ、１種のみを用いても良く、２種以上を混合して用いても良い。例えば、赤米由来ポリフェノールは、赤米の抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。
　赤米由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、赤米エキス－ＷＳＰＣ（オリザ油化株式会社製）、赤米エキス－ＰＣ（オリザ油化株式会社製）、赤米エキス－ＬＣ（オリザ油化株式会社製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、紫茶又は紫茶抽出物には、紫茶由来ポリフェノールが含まれており、アントシアニンが主成分であることが知られている。紫茶は、茶葉等にアントシアニンを含有しているため、紫色を呈している。紫茶としては、ケニア産紫茶（品種名ＴＲＦＫ３０６等）、サンルージュ等（国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構）等が知られている。これらの紫茶の１種のみを用いても良く、２種以上を混合して用いても良い。例えば、紫茶由来ポリフェノールは、紫茶の抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。
　紫茶由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、紫茶エキス－ＬＣ（オリザ油化株式会社製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、ライチ又はライチ抽出物には、ロイコシアニジン、アントシアニン等のライチ由来ポリフェノールを含有されている。ライチは、ムクロジ科植物Ｌｉｔｃｈｉｃｈｉｎｅｎｓｉｓ Ｓｏｎｎ．（レイシ）であり、例えば、全草、葉、花、幹、茎、枝、果皮、果実、種子、樹皮、樹液、種子等の１又は２以上の部位を用いることができる。これらの中でも、果皮、果実、種子が好ましく、種子がより好ましい。例えば、ライチ由来ポリフェノールは、ライチの果実、果皮、及び／又は種子の搾汁物又は抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。
　ライチ由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、ライチ種子エキス－Ｐ（オリザ油化株式会社製）、ライチ種子エキス－ＷＳＰ（オリザ油化株式会社製）、ライチ種子エキス－ＰＣ（オリザ油化株式会社製）、ライチ種子エキス－ＬＣ（オリザ油化株式会社製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、アサイー又はアサイー抽出物には、シアニジン－３－グリコシド、ペラルゴニジン－３－グリコシド、フェルラ酸、（－）－エピカテキン、没食子酸、エラグ酸等のアサイー由来ポリフェノールを含有されている。アサイーは、ヤシ科ヤシ目の植物Ｅｕｔｅｒｐｅ　ｏｌｅｒａｃｅａであり、例えば、全草、葉、花、幹、茎、枝、果皮、果実、種子、樹皮、樹液、種子等の１又は２以上の部位を用いることができる。これらの中でも、果皮、果実、種子が好ましく、種子がより好ましい。例えば、アサイー由来ポリフェノールは、アサイーの果実、果皮、及び／又は種子の搾汁物又は抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。
　アサイー由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、アサイーエキス（バイオアクティブズジャパン株式会社製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、アムラ又はアムラ抽出物には、エラオカルプシン、ケブラグ酸、ゲラニインなどのエラジタンニン類のアムラ由来ポリフェノールを含有されている。アムラは、コミカンソウ科の植物Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ　ｅｍｂｌｉｃａであり、例えば、全草、葉、花、幹、茎、枝、果皮、果実、種子、樹皮、樹液、種子等の１又は２以上の部位を用いることができる。これらの中でも、果実、樹皮、根、葉が好ましく、果実がより好ましい。例えば、アムラ由来ポリフェノールは、アムラの果実の搾汁物又は抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。
　アムラ由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、アムラエキス（バイオアクティブズジャパン株式会社製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、カカオ又はカカオ抽出物には、プロシアニジン等のカカオ由来ポリフェノールを含有されている。カカオは、Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ　ｃａｃａｏであり、例えば、全草、葉、花、幹、茎、枝、果皮、果実、種子、樹皮、樹液、種子等の１又は２以上の部位を用いることができる。これらの中でも、種子、果実が好ましく、種子であるカカオ豆がより好ましい。例えば、カカオ由来ポリフェノールは、カカオ豆を焙焼して、皮や胚芽を除去し、磨り潰してカカオマスとし、砂糖や粉乳、カカオ脂などを加えてよく練ってチョコレートに加工される。また、カカオマスから脂を除去すること等でココア粉末に加工される。
　カカオ由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、カカオ豆エキス（バイオアクティブズジャパン株式会社製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、アロニア又はアロニア抽出物には、アントシアニン等のアロニア由来ポリフェノールを含有されている。アロニアは、バラ科の小果樹Ａｒｏｎｉａ　ｍｅｌａｎｏｃａｒｐａ　Ｅｌｌｉｏｔでありチョークベリーとも呼ばれる。アロニアとしては、例えば、全草、葉、花、幹、茎、枝、果皮、果実、種子、樹皮、樹液、種子等の１又は２以上の部位を用いることができる。これらの中でも、果実、樹皮、根、葉が好ましく、果実がより好ましい。例えば、アロニア由来ポリフェノールは、アロニアの果実の搾汁物又は抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。
　アロニア由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、アロニアエキスパウダー３５％（ＢＧＧ　Ｊａｐａｎ株式会社製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、ブラックカラント又はブラックカラント抽出物には、アントシアニン等のブラックカラント由来ポリフェノールを含有されている。ブラックカラントは、スグリ科スグリ属の小果樹Ｒｉｂｅｓ　ｎｉｇｒｕｍであり、カシス、クロスグリ（黒酸塊）、クロフサスグリとも呼ばれる。ブラックカラントとしては、例えば、全草、葉、花、幹、茎、枝、果皮、果実、種子、樹皮、樹液、種子等の１又は２以上の部位を用いることができる。これらの中でも、果実、樹皮、根、葉が好ましく、果実がより好ましい。例えば、ブラックカラント由来ポリフェノールは、ブラックカラントの果実の搾汁物又は抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。
　ブラックカラント由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、ブラックカラントエキスパウダー３５％（ＢＧＧ　Ｊａｐａｎ株式会社製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、マキベリー又はマキベリー抽出物には、デルフィニジン、アントシアニジン等のマキベリー由来ポリフェノールを含有されている。マキベリーは、ホルトノキ科の植物Ａｒｉｓｔｏｔｅｌｉａ　ｃｈｉｌｅｎｓｉｓ（マキ）の果実である。例えば、マキベリー由来ポリフェノールは、マキベリー（果実）の搾汁物又は抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。
　マキベリー由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、マキベリーエキス（株式会社アクセスワン製）、マキベリーエキス－Ｐ３５（オリザ油化株式会社製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、黒大豆又は黒大豆抽出物には、プロシアニジン等の黒大豆由来ポリフェノールを含有されている。黒大豆は、Ｇｌｙｃｉｎｅ　Ｍａｘ　Ｌ．であり、種皮が黒色を呈している。黒大豆としては、例えば、全草、葉、花、幹、茎、枝、果皮、果実、種子、樹皮、樹液、種子等の１又は２以上の部位を用いることができる。これらの中でも、種子（黒大豆）、種皮（黒大豆の皮）が好ましく、種皮がより好ましい。例えば、黒大豆由来ポリフェノールは、黒大豆の抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。
　黒大豆由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、クロノケアＳＰ１５、クロノケアＳＰ６０（株式会社フジッコ製）等が挙げられる。
　基原となる植物のうち、リンゴンベリー又はリンゴンベリー抽出物には、アントシアニン等のリンゴンベリー由来ポリフェノールを含有されている。リンゴンベリーは、ツツジ科スノキ属の植物Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ　ｖｉｔｉｓ－ｉｄａｅａ　Ｌ．（コケモモ）の果実である。例えば、リンゴンベリー由来ポリフェノールは、リンゴンベリー（果実）の搾汁物又は抽出物を公知の手段により得て、必要により、濃縮、希釈、精製、乾燥等の処理を行い得ることが可能である。
　リンゴンベリー由来ポリフェノールの市販品としては、例えば、リンゴンＭＡＸ（株式会社アクセスワン製）等が挙げられる。
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールとして抽出物を用いる場合は、本発明の効果を奏する限り制限されないが、例えば、りんご抽出物、赤米抽出物、紫茶抽出物、ライチ抽出物、アサイー抽出物、アムラ抽出物、カカオ抽出物、アロニア抽出物、ブラックカラント抽出物、マキベリー抽出物、黒大豆抽出物、及び、リンゴンベリー抽出物からなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、りんご抽出物、ライチ抽出物、アロニア抽出物、ブラックカラント抽出物、及び、黒大豆抽出物からなる群より選択される少なくとも１種が更に好ましく、りんご抽出物、ライチ抽出物、及び、アロニア抽出物からなる群より選択される少なくとも１種が更により好ましく、りんご抽出物が特に好ましく、未完熟りんご抽出物が最も好ましい。
　本発明の組成物において、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの総含有量は、成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。限定はされないが、例えば、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの総含有量は、固形製剤の場合、組成物全量に対して、好ましくは０．００１質量％以上であり、より好ましくは０．００５質量％以上、さらに好ましくは０．０１質量％以上、特に好ましくは０．０５質量％以上、さらに特に好ましくは０．１質量％以上、最も好ましくは０．５質量％以上である。また、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの総含有量は、固形製剤の場合、組成物全量に対して、好ましくは９５質量％以下であり、より好ましくは９０質量％以下、特に好ましくは、８５重量％以下、最も好ましくは８０質量％以下である。抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの総含有量は、固形製剤の場合、組成物全量に対して、好ましくは０．００１～９５質量％であり、より好ましくは０．００５～９０質量％、更に好ましくは０．０１～８５質量％、特に好ましくは０．０５～８０質量％である。なお、本明細書において、植物の抽出物を用いる場合は、その含有量は、乾燥固形分換算である。
　本発明の組成物において、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの総含有量は、成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。限定はされないが、例えば、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの総含有量は、液剤の場合、組成物全量に対して、好ましくは０．０００１質量％以上であり、より好ましくは０．０００５質量％以上、さらに好ましくは０．００１質量％以上、特に好ましくは０．００５質量％以上、さらに特に好ましくは０．０１質量％以上、最も好ましくは０．０５質量％以上である。また、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの総含有量は、液剤の場合、組成物全量に対して、好ましくは２５質量％以下であり、より好ましくは２０質量％以下、特に好ましくは、１５重量％以下、最も好ましくは１０質量％以下である。抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの総含有量は、液剤の場合、組成物全量に対して、好ましくは０．０００１～２５質量％であり、より好ましくは０．０００５～２０質量％、更に好ましくは０．００１～１５質量％、特に好ましくは０．００５～１０質量％である。なお、本明細書において、植物の抽出物を用いる場合は、その含有量は、乾燥固形分換算である。
　［用途］
　本発明の組成物は、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを有効成分として含有していることにより、近年メカニズムが明らかにされつつある、月経に関わる不快感の根本的な改善に繋がるものと期待される。
　上述の通り、近年、月経困難症のメカニズムが明らかにされつつある。月経困難症は、機能性（原発性）月経困難症と、器質性（続発性）月経困難症とに分類される。
　機能性（原発性）月経困難症は、骨盤内に器質的疾患が認められないもので、月経困難症の９０％以上が機能性（原発性）月経困難症である。機能性・器質性月経困難症ともに発症機序が十分に解明されておらず、このため有効な治療薬が見出されていなかった。特許文献１、２に記載されているように、健常者（非月経困難症者）の子宮内膜上皮組織は、本来排卵前の基礎体温低温相から高温相への移行期において間葉様の形質から上皮様の形質へと変化するが、月経困難症患者においては形質の変化が遷延し、高温相に入っても間葉様の強い形質が維持されるとの知見が得られている。
　この形質変化を正常化、すなわち間葉様の形質から上皮様への形質へと変化させる薬剤の探索を実施したところ、トラニラストが、子宮内膜上皮細胞の間葉様の形質を上皮様に誘導する作用（抗ＥＭＴ活性）があることが見出されている。抗ＥＭＴ活性のあるトラニラストを、月経困難症の複数の患者に一定期間投与し、その効果を検証したところ、機能性（原発性）月経困難症、器質性（続発性）月経困難症のいずれの患者においても明らかな月経困難症の改善効果が確認されている。
　上記の特許文献１、２に記載された知見から、抗ＥＭＴ活性を有する成分であれば、子宮内膜上皮組織における形質の変化を正常な状態に維持することが可能であり、月経に伴う不快状態が生じることを抑止し、改善し得る。
　月経に伴う不快状態としては、下腹部痛、腰痛、腹部膨満感、頭痛、吐き気、貧血、立ちくらみ、下痢、疲労感、倦怠感、憂鬱、感情の不安定化（苛立ちなど）、集中力の低下、眠気、胸が張る（乳房痛）、下腹部が張る、むくみ、肩こり、肌荒れ、食欲低下、食欲増加、能率低下、冷や汗、体重増加、及び、日常生活に支障をもたらす状態からなる群より選択される少なくとも１種等の身体的又は精神的な状態が挙げられる。本明細書において、これらの不快状態は、月経前又は月経時の違和感と言うことも可能である。子宮内膜上皮組織において、正常に形質変化が行われず、遷延する場合には、上記の身体的な状態が生じ、それに伴い上記の身体的又は精神的な状態をも引き起こすものと推測される。
　日常生活の支障をもたらす状態としては、家事や仕事における活動効率の低下、家事や仕事などが手につかない、活発に動ける時間の減少、生活リズムの崩れ、落ち着きのなさ、集中力の低下、活動意欲の減退、寝てばかりの生活、無気力、精神不安、及び、鬱等の支障等が挙げられる。
　また、月経に伴う不快状態は、下腹部が重い、下腹部の不快感、お腹全の不快感、全身が重い、締め付けられるような不快感（違和感）、お腹に差し込むような感覚、背中が重い、動けないような感覚等により感じられる場合もある。
　本明細書において、月経に伴う不快状態が生じることを抑止し、改善するとは、例示したような月経に伴う不快状態が、生じなくなること、軽減されること、又は、重く感じられなくなることを言う。
　月経随伴症状としては、痛み（下腹部が痛い、疲れやすい、肩がこる、頭が痛い、腰が痛い・重い）、下腹部の重く締め付けられるような不快感、集中力（集中力が低下する、眠れない、失敗が多くなる）、行動変化（家に閉じこもりがちになる、眠気がひどい、業務への根気がなくなる）、水分貯留（肌が荒れる、吹き出物が出る、むくみがある、体重が増加する、乳房が張る）、感情の不安定化（寂しくなる・不安になる、憂鬱になる、気分が変わりやすくなる、落ち着かない、イライラしたり怒りっぽくなる）等に関する不快状態が挙げられる。
　例示したような月経に伴う不快状態は、月経時（月経中）だけでなく、月経前にも生じる場合がある。月経前の１～２週間ほど前から、上記の身体的な状態や精神的な状態が軽度に生じる場合がある。日常生活に支障を来すほど強く身体的や精神的な上記の状態が生じる場合は、月経前症候群（ＰＭＳ）と呼ばれる。限定はされないが、本発明の組成物を用いることにより、月経前症候群（ＰＭＳ）、若しくは、月経前の１～２週間前の身体的及び／又は精神的な不快状態を改善することが可能となる。
　特に重い月経に悩む方では、月経前の１～２週間ほど前から、月経が来ることに対する気分の落ち込み、意欲の低下、集中力の低下等の精神的なストレスを感じることがある。月経前の１～２週間ほど前から生じる精神的なストレスが日常生活に支障を来すほど強い場合は、月経前気分障害（ＰＭＤＤ）と呼ばれる。限定はされないが、本発明の組成物を用いることにより、月経前気分障害（ＰＭＤＤ）、若しくは、月経前の１～２週間前の精神的なストレスを改善することが可能となる。
　また、子宮内膜において、内膜組織がＥＭＴにより繊維化し続けると、不妊症の原因ともなり得る。上述の通り、本発明の組成物は、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを有効成分として含有していることにより、子宮内膜上皮組織における形質の変化を正常な状態に維持することが可能である。よって、別の実施形態においては、本発明の組成物は、不妊症の予防、進行抑制、又は治療にも用いられ得る。
　本発明の組成物は、飲食品に添加又はこれらと混合して使用することができる。または、そのままで飲料又は食品として使用することができる。または月経に伴う不快状態の改善に関連する文言を機能性として表示した飲食品、すなわち、健康食品、機能性表示食品、病者用食品及び特定保健用食品などの機能性食品に添加又は配合して使用することができる。
　月経に伴う不快状態の評価方法としては、例えば、Ｍｅｎｓｔｒｕａｌ　ｄｉｓｔｒｅｓｓ　ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＭＤＱ）スコア(Moos, R. H, Journal of Psychosomatic Medicine, 30:853-867, 1968）を用いることが可能である。
　ＭＤＱスコアでは、評価因子として、身体的症状に関する因子と、精神的症状に関する因子とに分類することができる。身体的症状に関する因子としては、（１）痛み因子（首や肩がこる、筋肉が痛くなる、頭が痛い、下腹部が痛い、腰が痛い、疲れやすい、体が痛い）、（２）自律神経因子（めまいがする、ボーっとなる、冷や汗が出る、吐き気がする、顔がほてる）、（３）水分貯留因子（体重が増加する、肌が荒れる、吹き出物が出る、乳房が張る、腹部、乳房、足のいずれかに浮腫がある）、及び、（４）コントロール因子（息苦しい、胸が締め付けられている感じがする、耳鳴りがする、手足がしびれる、ぼやけて見えたり、目がかすむ）が挙げられる。
　精神的症状に関する因子としては、（１）集中力因子（眠れない、物忘れしやすい、考えがまとまらない、判断力が鈍る、集中力が低下する、気が散る、失敗が多くなる、動作がぎこちなくなる）、（２）行動変化因子（業務への根気がなくなる、居眠りをしてしまう、布団から起きだせなくなる、人との付き合いを避けたくなる、出不精になる、業務の能率が低下する）、（３）否定的感情因子（ちょっとしたことで泣きたくなる、寂しくなる、不安になる、落ち着かない、イライラしたり、怒りっぽくなる、気分が変わりやすく、動揺しがちになる、憂うつになる、緊張しやすくなる）、及び、（４）気分高揚因子（優しい気持ちになる、素直になる、興奮する、満たされた気持ちになる、活動的になる）が挙げられる。
　月経時の疼痛の評価方法としては、例えば、「日本緩和医療学会」のガイドラインに記載の（１）自覚所見のスコア化、（２）他覚所見の問診などを用いることが可能である。
　「日本緩和医療学会」のガイドラインに関する上記（１）では、服用者の感じる疼痛（自覚所見）の強さを、下腹部や腰等において、０（痛みは全くない）から１０（これ以上考えられないほど強い痛みで仕事を休んだ（寝込んだ））の１１段階に分け、「Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ（ＮＲＳ）」としてスコア化する。また、上記（２）では、月１回の医師による問診を通じて、痛みにより、日常生活にどの程度支障を来しているのかが評価される。
　限定はされないが、例えば、被験者に対して、抗ＥＭＴ活性を有する成分を摂取させ、上記のうち少なくとも一つの評価項目について改善が見られた場合に、その成分が当該評価項目に対して有効であると評価することができる。
　また、限定はされないが、月経に伴う不快状態の評価に際して、ＰＭＳメモリー（社団法人日本家族計画協会発行）等を利用して、日々の状態を記録することも可能である。ＰＭＳメモリーはＰＭＳの診断用に限られず、女性の体調記録にも利用されている。例えば、ＰＭＳメモリーを用いた場合は、日付、月経周期、経血量、基礎体重、基礎体温、症状及びその程度、出来事などを記録することが可能である。
　上記の他、ＱＯＬを評価する尺度等も月経に伴う不快状態の評価方法として用いることが可能である。このような尺度としては、例えば、ＨＲ－ＱＯＬ（Ｈｅａｌｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄ　ＱＯＬ）尺度の一つである、ＳＦ－３６や、短縮版のＳＦ－１２ｖ２、ＳＦ－８、又は、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ等が挙げられる。
　ＳＦ－３６は、（１）身体機能、（２）日常役割機能（身体）、（３）体の痛み、（４）全体的健康感、（５）活力、（６）社会生活機能、（７）日常役割機能（精神）、（８）心の健康の８つの下位尺度（項目）の質問に対して回答し、スコア化して評価するものである。
　ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、ＥｕｒｏＱＯＬ　Ｇｒｏｕｐが開発した質問表であり、「移動の程度」「身の回りの管理」「ふだんの活動」「痛みや不快感」「不安やふさぎ込み」の５項目を５段階で回答するものである。
　［剤形］
　健康食品、機能性表示食品、病者用食品及び特定保健用食品は、具体的には、固形製剤（錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル錠など）や液剤（ドリンク剤、シロップ剤、懸濁剤）、流動食等の各種製剤形態として使用することができる。製剤形態の食品は、公知の医薬製剤と同様に製造することができ、有効成分と、食品として許容できる担体、例えば適当な賦形剤等とを混合した後、慣用の手段を用いて製造することができる。
　例えば、錠剤であれば、粉末状の活性成分と製薬上許容される担体成分（賦形剤など）とを混合して圧縮成形することにより調製でき、キャンディー（飴）などの製菓錠剤は型に注入する方法で調製してもよい。錠剤には、糖衣コーティングを施し、糖衣錠としてもよい。さらに、錠剤は単層錠であってもよく、二層錠などの積層錠であってもよい。
　顆粒剤などの粉粒剤は、種々の造粒法（押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）により調製してもよく、錠剤は、上記造粒法、打錠法（湿式打錠法、直接打錠法）などを適当に組み合わせて調製できる。
　カプセル剤は、慣用の方法により、カプセル（軟質又は硬質カプセル）内に粉粒剤（粉剤、顆粒剤など）を充填することにより調製できる。
　液剤は、各成分を担体成分である水性媒体（精製水、エタノール含有精製水など）に溶解又は分散させ、必要により濾過又は滅菌処理し、所定の容器に充填し、滅菌処理することにより調製できる。本発明の固形製剤の好ましい剤形は、カプセル剤又は錠剤であり、軟質カプセル（軟カプセル剤、ソフトカプセル）であることがより好ましい。
　軟カプセル剤は表面が滑らかで飲み込みやすく、使用者に好まれる。一般的な軟カプセル剤の製造方法として、平板式、ロータリー方式、シームレス方式が例示される。
　ロータリー方式（打ち抜き法）の製造は、シート状カプセル皮膜が、流動する充填内容物を挟み込み、回転する円筒型の金型の穴に沿ってカプセル形状に形成する。一方で、シームレス方式（滴下法）の製造は、同心円の多重ノズルからカプセル皮膜組成物と内容物が同時に吐出され、継ぎ目の無いカプセル形状に形成される。
　軟カプセル剤の皮膜の基剤は、特に限定はされないが、デンプン、プルラン、セルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、コハク化ゼラチン等を用いることができ、デンプン、ゼラチン、コハク化ゼラチンが好ましく、ゼラチン、コハク化ゼラチンが更に好ましい。これらは単独で又は二種以上組み合わせて使用してもよい。
　また、スープ類、ジュース類、果汁飲料、牛乳、乳飲料、乳清飲料、乳酸菌飲料、茶飲料、ハーブティー等の紅茶、アルコール飲料、コーヒー飲料、炭酸飲料、清涼飲料水、水飲料、ココア飲料、ゼリー状飲料、スポーツ飲料、ダイエット飲料等の液状飲料、プリン、ヨーグルトなどの半固形食品、麺類、菓子類、スプレッド類等として、食品組成物を製造することができる。
　食品組成物には、種々の食品添加物を配合してもよい。食品添加物としては、例えば、酸化防止剤、色素、香料、調味料、甘味料、酸味料、pH調整剤、品質安定剤、保存剤等が挙げられる。
　本発明を医薬組成物を調製する場合は、有効成分である、抗ＥＭＴ活性を有する成分と、好ましくは薬学的に許容される担体を含む製剤として調製する。薬学的に許容される担体とは、一般的に、前記有効成分とは反応しない、不活性の、無毒の、固体若しくは液体の、増量剤、希釈剤又はカプセル化材料等をいい、例えば、水、エタノール、ポリオール類、適切なそれらの混合物、植物性油等の溶媒又は分散媒体等が挙げられる。
　医薬組成物は、経口により、非経口により、例えば、口腔内に、消化管内に、又は鼻腔内に投与される。経口投与製剤としては、固形製剤（錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル錠など）や、液剤（シロップ剤、懸濁剤、吸入剤）等が挙げられる。非経口投与製剤としては、点滴剤、点鼻剤及び注射剤等が挙げられる。
　医薬組成物は、さらに医薬分野において慣用されている添加剤を含んでいてもよい。そのような添加剤には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤等があり、必要に応じて適宜使用できる。長時間作用できるように徐放化するため、既知の遅延剤等でコーティングすることもできる。医薬組成物は、さらに必要に応じてその他の添加剤や薬剤、例えば制酸剤、胃粘膜保護剤を加えてもよい。
　医薬組成物は、口腔用組成物、内服組成物などの形態で適用することができる。また医薬組成物を治療的に使用してもよいし、非治療的に使用してもよい。
　抗ＥＭＴ活性を有する成分の成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、個体の状態、体重、性別、年齢、素材の活性、摂取又は投与経路、摂取又は投与スケジュール、製剤形態又はその他の要因により適宜決定することができる。
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、０．００１ｍｇ／日以上が好ましく、０．００５ｍｇ／日以上がより好ましく、０．０１ｍｇ／日以上が更に好ましく、０．０５ｍｇ／日以上が特に好ましく、０．１ｍｇ／日以上が最も好ましい。抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、２０００ｍｇ／日以下が好ましく、１５００ｍｇ／日以下がより好ましく、１０００ｍｇ／日以下が更に好ましく、８００ｍｇ／日以下が特に好ましく、５００ｍｇ／日以下が最も好ましい。抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、０．００１～２０００ｍｇ／日が好ましく、０．００５～１５００ｍｇ／日がより好ましく、０．０１～１０００ｍｇ／日が更に好ましく、０．０５～８００ｍｇ／日が特に好ましく、０．１～６００ｍｇ／日が最も好ましい。抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの含有量は、上記の摂取量又は投与量となる量とすることができる。なお、成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、剤形に合わせて、例えばカプセル剤であれば、１～６カプセル、１～４カプセル、１～３カプセル、又は１～２カプセルに分けて服用してもよい。
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールとしてりんご抽出物を用いる場合、りんご抽出物の成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、０．００１ｍｇ／日以上が好ましく、０．００５ｍｇ／日以上がより好ましく、０．０１ｍｇ／日以上が更に好ましく、０．０５ｍｇ／日以上が特に好ましく、０．１ｍｇ／日以上が最も好ましい。別の実施態様において、りんご抽出物の成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、１ｍｇ／日以上、１０ｍｇ／日以上、５０ｍｇ／日以上、１００ｍｇ／日以上、２００ｍｇ／日以上、３００ｍｇ／日以上、４００ｍｇ／日以上等であってもよい。また、りんご抽出物の成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、２０００ｍｇ／日以下が好ましく、１５００ｍｇ／日以下がより好ましく、１０００ｍｇ／日以下が更に好ましく、９００ｍｇ／日以下が特に好ましく、８００ｍｇ／日以下が最も好ましい。りんご抽出物の成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、０．００１～２０００ｍｇ／日が好ましく、０．００５～１５００ｍｇ／日がより好ましく、０．０１～１０００ｍｇ／日が更に好ましく、０．０５～９００ｍｇ／日が特に好ましく、０．１～８００ｍｇ／日が最も好ましい。別の実施態様において、りんご抽出物の成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、１～８００ｍｇ／日、１０～８００ｍｇ／日、５０～８００ｍｇ／日、１００～８００ｍｇ／日、２００～８００ｍｇ／日、３００～８００ｍｇ／日、４００～８００ｍｇ／日等であってもよい。
　りんご抽出物において、りんご由来プロシアニジンの含有量は、抽出物全量を基準として、例えば、１質量％以上、５質量％以上、１０質量％以上、１１質量％以上、１２質量％以上、１３質量％以上、１４質量％以上、１５質量％以上等であってもよい。
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールとしてりんご由来プロシアニジンを用いる場合、プロシアニジンの成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、０．００１ｍｇ／日以上が好ましく、０．００５ｍｇ／日以上がより好ましく、０．０１ｍｇ／日以上が更に好ましく、０．０５ｍｇ／日以上が特に好ましく、０．１ｍｇ／日以上が最も好ましい。別の実施態様において、プロシアニジンの成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、１ｍｇ／日以上、１０ｍｇ／日以上、２０ｍｇ／日以上、３０ｍｇ／日以上、５０ｍｇ／日以上、１００ｍｇ／日以上等であってもよい。また、プロシアニジンの成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、１０００ｍｇ／日以下が好ましく、９００ｍｇ／日以下がより好ましく、８００ｍｇ／日以下が更に好ましく、６００ｍｇ／日以下が特に好ましく、４００ｍｇ／日以下が最も好ましい。プロシアニジンの成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、０．００１～１０００ｍｇ／日が好ましく、０．００５～９００ｍｇ／日がより好ましく、０．０１～８００ｍｇ／日が更に好ましく、０．０５～６００ｍｇ／日が特に好ましく、０．１～４００ｍｇ／日が最も好ましい。別の実施態様において、プロシアニジンの成人１日あたりの経口による摂取量又は投与量は、例えば、０．１～８００ｍｇ／日、０．１～７００ｍｇ／日、０．１～６００ｍｇ／日、０．１～５００ｍｇ／日、０．１～４００ｍｇ／日、０．１～３００ｍｇ／日、０．１～２００ｍｇ／日等であってもよい。
　［適用対象者］
　本発明を機能性食品等の飲食品分野で用いる場合、制限はされないが、適用対象者は、例えば、月経に伴う不快症状があるものとすることができる。また、適用対象者は、例えば、月経困難症と診断されていない者、月経に関わる診療のため継続的な通院を行っていない者、又は、月経に伴う不快状態のために継続的に医薬品の処方を受けていない者とすることもできる。月経時や月経前を除き、特に不快状態が感じられない対象者は、未病者であると言える。
　また、限定はされないが、適用対象者は、例えば、医師による問診や検査等の結果、器質性月経困難症が除外された者とすることもできる。器質性月経困難症の除外は、内診、超音波検査、末梢血、ＣＲＰ検査、細菌培養検査、クラミジア抗原検査、及び、画像診断からなる群より選択される少なくとも１種で異常がないと判断されることにより行うことができる。
　また、月経に伴う不快状態は、若年女性に強く表れやすい傾向にある。よって、本発明の組成物は、思春期（１０歳頃から１８歳頃）、青年期（１５歳頃から３０歳頃）であってもよく、１５歳頃以上であってもよく、中年齢者（４５歳頃以上５５歳未満）であってもよい。
　本発明は、以下の態様でもあり得る。
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを含有する、月経に伴う不快状態の改善用組成物；
　月経に伴う不快状態の改善における使用のための、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを含有する組成物；
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを含有する組成物の、月経に伴う不快状態の改善剤の製造のための使用；
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを含有する組成物を、人に摂取させることを含む、月経に伴う不快状態の改善方法；
　前記月経に伴う不快状態が、月経時又は月経前に生じる不快状態である、上記組成物、使用、又は方法；
　前記月経に伴う不快状態が、下腹部痛、腰痛、腹部膨満感、頭痛、吐き気、貧血、下痢、疲労感、憂鬱、感情の不安定化、集中力の低下、眠気、胸が張る（乳房痛）、むくみ、肌荒れ、食欲低下、能率低下、体重増加、及び、日常生活に支障をもたらす状態からなる群より選択される少なくとも１種である、上記組成物、使用、又は方法；
　前記月経前に生じる不快状態が、月経前症候群（ＰＭＳ）又は月経前気分障害（ＰＭＤＤ）である、上記組成物、使用、又は方法；
　前記月経前に生じる不快状態が、月経前の１～２週間前の身体的及び／又は精神的な不快状態である、上記組成物、使用、又は方法；
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを含有する、月経困難症の改善用組成物；
　月経困難症の改善における使用のための、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを含有する組成物；
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを含有する組成物の、月経困難症改善剤の製造のための使用；
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを含有する組成物を、人に摂取させることを含む、月経困難症の改善方法；
　前記月経困難症が、機能性（原発性）月経困難症、又は、器質性（続発性）月経困難症である、上記組成物、使用、又は方法；
　前記抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールにおける植物が、りんご、赤米、紫茶、ライチ、アサイー、アムラ、カカオ、アロニア、ブラックカラント、マキベリー、黒大豆、及び、リンゴンベリーからなる群より選択される少なくとも１種である、上記組成物、使用、又は方法；
　前記抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールが、りんご抽出物、赤米抽出物、紫茶抽出物、ライチ抽出物、アサイー抽出物、アムラ抽出物、カカオ抽出物、アロニア抽出物、ブラックカラント抽出物、マキベリー抽出物、黒大豆抽出物、及び、リンゴンベリー抽出物からなる群より選択される少なくとも１種である、上記組成物、使用、又は方法；
　前記りんご抽出物が、りんごの幼果の果実、及び／又は、果皮の搾汁物又は抽出物である、上記組成物、使用、又は方法；
　前記りんご抽出物中のりんご由来プロシアニジンの含有量が、１質量％以上である、上記組成物、使用、又は方法；
　前記抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールが、りんご由来ポリフェノールである、上記組成物、使用、又は方法；
　前記抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールが、アントシアニジン類、フラバノール類、アントシアニン類、フラボン類、及び、フラボノール類からなる群より選択される少なくとも１種である、上記組成物、使用、又は方法；
　前記抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールが、シアニジン、デルフィニジン、プロシアニジン、シアニジン－３－グルコシド（Ｃ３Ｇ）、アピゲニン、ケルセチン、及び、ケンフェロールからなる群より選択される少なくとも１種である、上記組成物、使用、又は方法；
　前記抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールが、プロシアニジンＢ２である、上記組成物、使用、又は方法；
　固形製剤の場合の、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの含有量が、０．００１～９５質量％である、上記組成物、使用、又は方法；
　液剤の場合の、抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの含有量が、０．０００１～２５質量％である、上記組成物、使用、又は方法；
　経口剤である、上記組成物、使用、又は方法；
　固形製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル錠）、又は、液剤（例えば、ドリンク剤、シロップ剤、懸濁剤）である、上記組成物、使用、又は方法；
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの成人１日あたりの経口による摂取量が、０．００１～２０００ｍｇ／日である、上記組成物、使用、又は方法；
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの成人１日あたりの経口による摂取量が、０．０１～１０００ｍｇ／日である、上記組成物、使用、又は方法；
　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールの成人１日あたりの経口による摂取量が、０．１～６００ｍｇ／日である、上記組成物、使用、又は方法；
　適用（摂取）対象者が、思春期（１０歳頃から１８歳頃）、青年期（１５歳頃から３０歳頃）、１５歳頃以上、又は、中年齢者（４５歳頃以上５５歳未満）である、上記組成物、使用、又は方法；
　次に、実施例や試験例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例や試験例に限定されるものではない。
　未完熟りんごの抽出物として、アップルフェノン（製造元：Ｂｇｇｊａｐａｎ株式会社）を用いた。未完熟りんごの抽出物は、りんごの未完熟果実を原料として抽出されたものである。抽出物中のりんご由来プロシアニジンの含有量が、１５質量％以上である。また、当該未完熟りんごの抽出物の１日摂取目安量は、約６００ｍｇ／日であり、りんご由来プロシアニジンの１日摂取目安量は、約１１０ｍｇ／日である。データは示していないが、本発明者らは、当該抽出物は、プロシアニジンのなかでもプロシアニジンＢ２を豊富に含有していることを確認している。
　赤米の抽出物として、赤米エキス－ＷＳＰ（製造元：オリザ油化株式会社）を用いた。赤米の抽出物は、赤米を原料として、含水エタノールを用いて抽出されたものである。抽出物中のポリフェノールの含有量が、１質量％以上である。
　紫茶の抽出物として、紫茶エキス－Ｐ（製造元：オリザ油化株式会社）を用いた。紫茶の抽出物は、紫茶の葉を原料として、含水エタノールを用いて抽出されたものである。抽出物中のポリフェノールの含有量が、３０質量％以上である。
　ライチの抽出物として、オリゴノール（製造元：アミノアップ株式会社）を用いた。抽出物中にプロアントシアニジン等を豊富に含む。
　アサイーの抽出物として、アサイーエキス（製造元：バイオアクティブズジャパン株式会社）を用いた。アサイーの抽出物は、アサイーの果実を原料として抽出されたものである。抽出物中のポリフェノールの含有量が、０．５質量％以上である。
　アムラの抽出物として、アムラエキス（製造元：バイオアクティブズジャパン株式会社）を用いた。アムラの抽出物は、アムラの果実を原料として抽出されたものである。抽出物中のタンニンの含有量が、２０質量％以上である。
　カカオの抽出物として、カカオ豆エキス（製造元：バイオアクティブズジャパン株式会社）を用いた。カカオの抽出物は、カカオの種子を原料として抽出されたものである。
　アロニアの抽出物として、アロニアエキスパウダー　３５％（製造元：ＢＧＧ　Ｊａｐａｎ株式会社）を用いた。アロニアの抽出物は、アロニアの果実を原料として抽出されたものである。抽出物中のアントシアニンの含有量が、３５質量％以上である。
　ブラックカラントの抽出物として、ブラックカラントエキスパウダー　３５％（製造元：ＢＧＧ　Ｊａｐａｎ株式会社）を用いた。ブラックカラントの抽出物は、ブラックカラントの果実を原料として抽出されたものである。抽出物中のアントシアニンの含有量が、３５質量％以上である。
　マキベリーの抽出物として、マキベリーエキス（製造元：株式会社アクセスワン）を用いた。マキベリーの抽出物は、マキベリーの果実を原料として抽出されたものである。抽出物中にアントシアニン等を豊富に含む。
　黒大豆の抽出物として、クロノケアＳＰ６０（製造元：フジッコ株式会社）を用いた。黒大豆の抽出物は、黒大豆の皮を原料として抽出されたものである。抽出物中のポリフェノールの含有量が、５８質量％以上である。
　リンゴンベリーの抽出物として、リンゴンベリーエキス－Ｐ０．５（製造元：オリザ油化株式会社）を用いた。リンゴンベリーの抽出物は、ブラックカラントの果実を原料として抽出されたものである。抽出物中にレスベラトロール、アントシアニン、プロシアニジン等を豊富に含む。
　また、各植物由来ポリフェノール単独での抗ＥＭＴ活性を確認するため、下記の市販品の原料を用いた。
　シアニジン－３－グルコシド（Ｃ３Ｇ）（製造元：長良サイエンス株式会社）
　シアニジン（製造元：富士フイルム和光純薬株式会社）
　デルフィニジン（製造元：ケイマンケミカルカンパニー）
　アピゲニン（製造元：富士フイルム和光純株式会社）
　ケンフェロール（製造元：ケイマンケミカルカンパニー）
　ケルセチン（製造元：ケイマンケミカルカンパニー）
　プロシアニジンＡ１（製造元：エキストラシンシース社）
　プロシアニジンＢ２（製造元：ケイマンケミカルカンパニー）
　プロシアニジンＢ３（製造元：エキストラシンシース社）
　下記の試験例では、上記市販品の原料の濃度を基準としている。上記原料の粉末０．１ｇを１００μＬのＰＢＳに懸濁溶解し、この溶液１０μＬをＳｅｒｕｍ　ｆｒｅｅ　ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地２４０μＬに添加し溶解する。さらにこの溶液１０μＬを後述のＥＭＴ誘導培地１９０μＬに添加溶解する。
　（試験例１．ＥＭＴ抑制活性：Ｆｏｃｕｓ形成抑制アッセイ法）
　細胞を用いたＥＭＴ抑制活性評価法は、国際公開第２０１７／１０４８３３号公報にて検討・構築されている。国際公開第２０１７／１０４８３３号公報では、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ細胞）にＥＭＴを誘導した場合、Ｆｏｃｕｓの形成が確認されることが記載されている。Ｆｏｃｕｓの形成量（Ｆｏｃｕｓの数と体積を指標とする）を、試料添加の有無で検証することにより、ＥＭＴ抑制活性を評価することが可能である。
　具体的な評価法は、以下のとおりである。
　プレートにＲＰＥ細胞（網膜色素上皮細胞株：ＡＲＰＥ－１９）を播種し、５日間、３７℃にてインキュベートした。ＲＰＥ細胞を、ＴＮＦ－α及びＴＧＦ－βを添加したＥＭＴ誘導培地にて培養することによりＥＭＴを誘導し、同時に評価対象試料を添加した。ＥＭＴ誘導コントロールとして、評価対象試料を非添加のサンプルを用いた。ＥＭＴ誘導４８時間後に４％パラホルムアルデヒド溶液で室温３０分処理し細胞を固定化した後、ＰＢＳで３回洗浄した。０．２％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ／ＰＢＳ溶液で５分処理し、ＰＢＳで３回洗浄した。蛍光染色溶液（０．２％　Ｐｈａｌｌｏｉｄｉｎ－Ａｌｅｘａ　５６８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ社　＃Ａ１２３８０）／０．０５％　Ｈｏｃｈｅｓｔ　３３３４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社　＃Ｈ３５７０）／３％ＢＳＡ－ＰＢＳ）にて室温１時間で細胞を染色した後、ＰＢＳで５分×３回洗浄を行った。蛍光染色を行った細胞は、Ｉｍａｇｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓ　Ｍｉｃｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて画像化し、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ２．０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて数値化した。数値データからＦｏｃｕｓの形成量（Ｆｏｃｕｓ量）を解析することにより化合物非添加時の数値を基準として以下の式１によりＥＭＴ抑制活性（抑制率（％））を算出し、各試料におけるＥＭＴ抑制効果を検証した。Ｆｏｃｕｓの形成量は、Ｆｏｃｕｓの数と体積を指標として求めた。
（式１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
　表中のＩＣ５０は以下の式２を用いて算出した。
（式２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　Ａ：５０％を挟む高い濃度
　Ｂ：５０％を挟む低い濃度
　Ｃ：５０％を挟む低い濃度での阻害率
　Ｄ：５０％を挟む高い濃度での阻害率
　その結果、以下の化合物において、ＥＭＴ抑制効果が確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表１に示す通り、りんご、赤米、紫茶、ライチ、アサイー、アムラ、カカオ、アロニア、ブラックカラント、マキベリー、黒大豆、及び、リンゴンベリーを植物基原とした抽出物では、植物由来ポリフェノールの作用により、抗ＥＭＴ活性を有することが確認された。限定はされないが、これらの抽出物の中でも、未完熟りんご抽出物、ライチ抽出物、アロニア抽出物、ブラックカラント抽出物、黒大豆抽出物では、ＩＣ５０が５μｇ／ｍｌ以下であり、顕著な抗ＥＭＴ活性が認められた。
　また、各植物由来ポリフェノール単独での抗ＥＭＴ活性を確認したところ、シアニジン－３－グルコシド（Ｃ３Ｇ）、シアニジン、デルフィニジン、アピゲニン、ケンフェロール、ケルセチン、プロシアニジンＡ１、プロシアニジンＢ２、プロシアニジンＢ３にて、顕著な抗ＥＭＴ活性が認められた。
　特許文献１及び２で示されているように、トラニラストには、子宮内膜上皮細胞の間葉様の形質を上皮様に誘導する作用（ＥＭＴ抑制活性）があり、機能性（原発性）月経困難症、器質性（続発性）月経困難症のいずれの患者においても明らかな月経困難症の改善効果が確認されている。
　よって、本願において見出された、新たな抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールにおいても、同様の作用により、子宮内膜上皮組織における形質の変化を正常な状態に維持することが可能であり、月経に伴う不快状態が生じることを抑止し、改善できることが推測される。

Claims (5)

  1. 　抗ＥＭＴ活性を有する植物由来ポリフェノールを含有する、月経に伴う不快状態の改善用組成物。
  2. 　前記植物が、りんご、赤米、紫茶、ライチ、アサイー、アムラ、カカオ、アロニア、ブラックカラント、マキベリー、黒大豆、及び、リンゴンベリーからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記月経に伴う不快状態が、月経時又は月経前に生じる不快状態である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　前記月経に伴う不快状態が、下腹部痛、腰痛、腹部膨満感、頭痛、吐き気、貧血、立ちくらみ、下痢、疲労感、倦怠感、憂鬱、感情の不安定化（苛立ちなど）、集中力の低下、眠気、胸が張る（乳房痛）、下腹部が張る、むくみ、肩こり、肌荒れ、食欲低下、食欲増加、能率低下、冷や汗、体重増加、及び、日常生活に支障をもたらす状態からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 　経口剤である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
PCT/JP2023/007574 2022-03-02 2023-03-01 月経に伴う不快状態の改善用組成物 Ceased WO2023167236A1 (ja)

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