WO2023140517A1 - 저결정성 칼슘인산염계 골이식재 및 그 제조방법 - Google Patents

저결정성 칼슘인산염계 골이식재 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

평균 지름이 100~500 ㎛인 홈 및 기공 중 적어도 하나를 포함하고, BET 비표면적이 100m2/g 이상이고, 결정형 인회석 및 비결정형 칼슘인산염을 모두 포함하고, 결정화도가 25% 이하인, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재와 그 제조방법이 개시된다.

Description

저결정성 칼슘인산염계 골이식재 및 그 제조방법
본 명세서는 저결정성 칼슘인산염계 골이식재 및 그 제조방법에 관한 것이다.
골이식재는 질병, 외상, 노화 등의 요인으로 흡수 내지 파괴된 뼈를 재생하기 위한 재료이다. 예를 들어, 임플란트 식립 수술이나 치주 수술 등의 치과적 치료 시에 골이식재를 이용하여 인공적으로 치조골을 만드는 골형성술을 진행하는 경우가 있다.
골이식재는 골성장을 자극하는 역할을 하며, 그 작용 기작에 따라 골전도(osteocondution), 골유도(osteoinduction), 골발생(osteogenesis)로 분류할 수 있다. 골전도란 주위의 골조직으로부터 조골세포(osteoblast)가 이주하여 골이 형성되는 기작으로, 이식부위에 골조직이나 분화된 간엽세포가 필수적이다. 골유도는 미분화간엽세포가 골전구세포로 분화되는 것에 영향을 주어 골조직을 형성하는 기작을 의미한다. 골발생은 이식재 내부의 세포에 의해 골조직을 생성하는 기작을 의미한다.
골이식재는 그 유래에 따라 자가골(autogeneous bone), 동종골(allogenic bone), 이종골(heterogeneous bone) 및 합성골 (alloplastic bone) 이식재로 분류할 수 있다. 자가골 이식재는 이식을 받는 대상에게서 채취한 골조직을 이용하는 것으로, 골형성능, 골전도능 및 골유도능을 모두 가지며, 현존하는 골이식재 중 유일하게 골발생능을 가지고 있다. 그러나, 골조직 채취를 위한 추가적인 외과수술을 필요로 하며, 이에 따른 비용과 시간이 요구되고, 무엇보다 사용할 수 있는 뼈의 양이 한정되어 있다는 한계가 있다. 동종골 이식재는 사체로부터 골조직을 채취하며, 죽은 사람의 뼈를 기증받아 얻는 것이 일반적이다. 유전적으로 같은 종으로부터 얻은 이식재이므로 동등한 수준의 치유능력을 가지고, 흡수성에 의한 골 대체 효과와 골형성능이 우수하다. 이종골 이식재는 다른 종의 개체로부터 채취하며, 주로 소(Bovine)나 돼지(porcine)로부터 얻은 하이드록시아파타이트를 사용한다. 합성골 이식재로는 칼슘인산염계 세라믹을 포함하는 다양한 성분이 사용되나, 일반적으로 자가골이나 동종골 이식재 대비 골형성능과 골질이 열등하다고 알려져 있다.
합성골 이식재로 주로 사용되는 칼슘인산염계 생체재료 물질로는 하이드록시아파타이트(HA) 또는 트리칼슘포스페이트(TCP)가 있다. 다만, 하이드록시아파타이트는 비흡수성으로 체내에서 장기간동안 잔존한다는 단점이 있고, 트리칼슘포스페이트는 골형성 속도와 이식재의 분해속도가 불균형해지는 문제가 있다.
이에, 흡수성을 가지면서도 동종골과 유사한 수준의 골형성능을 가지는 합성골 이식재의 개발이 필요한 실정이다.
본 명세서의 기재사항은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 명세서의 일 목적은 골형성능이 우수한 골전도성 골이식재 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
일 측면에 따르면 평균 지름이 100~500 ㎛인 홈 및 기공 중 적어도 하나를 포함하고, BET 비표면적이 100m2/g 이상이고, 결정형 인회석 및 비결정형 칼슘인산염을 모두 포함하고, 결정화도가 25% 이하인, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재가 제공된다.
일 실시예에 있어서, 상기 골이식재는 FT-IR법으로 측정된 결정형 상인 인회석 구조에 해당하는 파수 625~635 cm-1의 적분 강도(Ic)가 비결정형 상인 칼슘인산염 구조에 해당하는 파수 530~540 cm-1의 적분 강도(Ia)보다 작거나 같을 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 골이식재는 토끼 두개골 결손 모델에서 골이식재 3주 부피(V3) 및 골이식재 12주 부피(V12)가 하기 식 1을 만족할 수 있다:
[식 1]
0.2≤(V3-V12)/V3≤0.6.
일 실시예에 있어서, 상기 골이식재는 골전도능을 가질 수 있다.
다른 일 측면에 따르면, (a) 칼슘 전구체와 인산염 전구체를 일괄투입하여 칼슘인산염을 합성하는 단계; (b) 합성된 칼슘인산염을 동결건조시키는 단계; (c) 칼슘인산염과 형상조절제를 혼합 및 가압성형하여 성형체를 제조하는 단계; 및 (d) 비등점 이상의 온도인 용매에서 상기 성형체의 형상조절제를 제거한 후 건조하는 단계;를 포함하는, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재의 제조방법이 제공된다.
일 실시예에 있어서, 상기 칼슘 전구체는 질산칼슘, 염화칼슘, 불화칼슘, 요오드화칼슘, 아세트산칼슘, 탄산암모늄 및 탄산수소암모늄으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 인산염 전구체는 산화인, 제일인산암모늄, 제이인산암모늄, 제삼인산암모늄, 제일인산나트륨, 제이인산나트륨 제삼인산나트륨 및 인산칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 (a) 단계의 칼슘 전구체 및 인산염 전구체의 몰비가 1:1.5~3일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 (a) 단계는 각 전구체를 증류수에 용해하여 혼합하는 습식 침전법일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 (c) 단계의 상기 칼슘인산염 및 상기 형상조절제의 중량비가 1: 1~1.5일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 형상조절제의 평균 입경은 100~500 ㎛일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 (d) 단계 이후, (e) 상기 성형체를 250℃ 이하의 온도에서 열처리하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 명세서의 일 측면에 따른 골이식재는 흡수성, 골전도성을 가지며 동종골과 동등한 수준의 골형성능을 가질 수 있다.
본 명세서의 일 측면의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 명세서의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 실체현미경 및 SEM 이미지이다.
도 2는 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 SEM의 이미지이다.
도 3은 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 XRD 분석결과이다.
도 4는 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 XRD 분석결과이다.
도 5는 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 BET 비표면적 분석결과이다.
도 6은 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 micro-CT 분석결과이다.
도 7은 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 토끼 두개골 결손 모델에서의 흡수속도 분석결과이다.
도 8은 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 FT-IR 분석결과이다.
도 9는 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 FT-IR deconvolution 분석결과이다.
도 10는 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 FT-IR deconvolution 분석결과이다.
도 11은 본 명세서의 일 실시예에 의한 골이식재의 성견 치조골 결손 모델에서의 micro-CT촬영 이미지와 골형성능 분석결과이다.
이하에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 명세서의 일 측면을 설명하기로 한다. 그러나 본 명세서의 기재사항은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 그리고 도면에서 본 명세서의 일 측면을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 부재를 사이에 두고 "간접적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 수치적 값의 범위가 기재되었을 때, 이의 구체적인 범위가 달리 기술되지 않는 한 그 값은 유효 숫자에 대한 화학에서의 표준규칙에 따라 제공된 유효 숫자의 정밀도를 갖는다. 예를 들어, 10은 5.0 내지 14.9의 범위를 포함하며, 숫자 10.0은 9.50 내지 10.49의 범위를 포함한다.
이하, 첨부된 도면을 참고하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
저결정성 칼슘인산염계 골이식재
일 측면에 따른 저결정성 칼슘인산염계 골이식재는 평균 지름이 100~500 ㎛인 홈 및 기공 중 적어도 하나를 포함하고, BET 비표면적이 100m2/g 이상이고, 결정형 인회석 및 비결정형 칼슘인산염을 모두 포함하고, 결정화도가 25% 이하일 수 있다.
본 명세서에서의 “저결정성(low crystallinity)”은 골이식재의 구성 성분이 가지는 상 중에서 결정형 상인 인회석 구조의 비율이 통상적인 것보다 낮은 것을 의미할 수 있다. “결정화도”는 ISO 13779-3 규격에 따라 X-선 회절(X-ray diffraction, XRD) 분석을 통해 구할 수 있다. 예를 들어, 저결정성 골이식재는 결정화도가 절반 이하 또는 25% 이하인 것을 의미할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 당업계에서 통상적인 기술적 범위에서 인지되는 저결정성 성분을 의미할 수 있다.
상기 골이식재는 입자의 중심부로 오목한 홈 내지 기공을 포함할 수 있다. 이러한 홈 내지 기공은 혈액세포, 조골세포, 파골세포, 단백질 내지 성장인자가 골이식재 입자에 담지될 수 있도록 하여 신생 혈관 형성 및 신생골의 성장을 촉진할 수 있다.
상기 저결정성 칼슘인산염계 골이식재의 홈 내지 기공은 평균 지름이 100~500㎛일 수 있으며, 상기 평균 지름은 예를 들어, 100㎛, 120㎛, 140㎛, 160㎛, 180㎛, 200㎛, 220㎛, 240㎛, 260㎛, 280㎛, 300㎛, 320㎛, 340㎛, 360㎛, 380㎛, 400㎛, 420㎛, 440㎛, 460㎛, 480㎛, 500㎛ 또는 이들 중 두 값의 사이 값일 수 있다. 상기 홈 내지 기공의 평균 지름이 상기 범위를 벗어나면 골이식재의 골형성능이 저하되거나, 비표면적 내지 결정성이 원하는 범위를 벗어날 수 있다.
본 명세서에서의 “비표면적”은 BET(Brunauer, Emmett and Teller theory)법에 의해 구하는 것을 의미하며, 시료의 표면에 가스(예를 들어, 질소)가 물리적으로 흡착된 양을 측정하고, 그 기체가 평활한 표면에 흡착되기 위해 필요한 면적을 계산하여 추정된 값이다.
상기 저결정성 칼슘인산염계 골이식재는 BET 비표면적이 100m2/g 이상일 수 있다. 예를 들어, 100m2/g, 102m2/g, 104m2/g, 106m2/g, 108m2/g, 110m2/g, 112m2/g, 114m2/g, 116m2/g, 118m2/g, 120m2/g, 122m2/g, 124m2/g, 126m2/g, 128m2/g, 130m2/g, 130m2/g, 132m2/g, 134m2/g, 136m2/g, 138m2/g, 140m2/g, 142m2/g, 144m2/g, 146m2/g, 148m2/g, 150m2/g, 또는 이들 중 어느 한 값 이상이거나, 이들 중 두 값 사이의 값일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. BET 비표면적이 100m2/g 미만이면, 혈액세포, 조골세포, 파골세포, 단백질 내지 각종 성장인자가 결합 및 저장되기 어려울 수 있다. 반면, BET 비표면적이 상기 범위를 만족하면 혈병 형성이 용이하고, 혈액 적심성이 우수하여 골형성 관련 세포의 부착성이 우수하여 이식재-골조직 간의 골유합을 촉진할 수 있다.
종래의 합성골은 고온소결 공정에서 입자가 성장하여 치밀화되므로, 표면적이 작은 단점이 있었다. 반면 천연골은 미세구조의 특성 상 표면적이 크고, 골유합성이 우수함이 알려져 있다. 본 명세서의 일 측면에 따른 골이식재는 합성골이면서도 높은 표면적을 가지므로, 우수한 골유합성을 가질 수 있다.
상기 “결정형 인회석”은 육방정계의 칼슘인산염 무기물을 의미할 수 있다. 예를 들어, 상기 칼슘인산염 무기물은 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite), 플루오르아파타이트(fluorapatite), 클로르아파타이트(chlorapatite), 카보네이트 아파타이트(carbonate apatite) 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 예로, 상기 결정형 인회석은 무기이온을 추가로 포함할 수 있다. 상기 무기이온은 Mg2+, Sr2+, Ba2+, Mn2+, Zn2+, Na+, K+, Ag+, Ga3+, VO4 3-, SO4 3-, CO3 2-, SiO4 3-, F-, Cl-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 무기이온은 칼슘 전구체 및 인산 전구체로부터 칼슘인산염을 합성하는 과정에서 첨가될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 저결정성 칼슘인산염계 골이식재는 결정형 상인 인회석 구조 및 비결정형 상인 칼슘인산염 구조를 모두 포함할 수 있다. 이러한 결정형 상인 인회석 구조 및 비결정형 상인 칼슘인산염 구조의 비율은 FT-IR Voigt deconvolution 방법으로 분석할 수 있다. 상기 골이식재는 FT-IR법으로 측정된 파수 625~635 cm-1의 적분 강도(Ic)가 파수 530~540 cm-1의 적분 강도(Ia)보다 작거나 같을 수 있다. 파수 625~635 cm-1의 적분 강도 Ic는 결정형 상인 인회석 구조에 해당하는 아파타이트계 OH-의 비율을 의미할 수 있다. 파수 530~540 cm-1의 적분 강도 Ia는 비결정형 상인 칼슘인산염 구조에 해당하는 비아파타이트계 HPO4 3-를 의미할 수 있다. 따라서 상기 저결정성 칼슘인산염계 골이식재는 비결정형 상인 칼슘인산염 구조의 비율이 결정형 상인 인회석 구조의 비율보다 클 수 있다. 상기 골이식재의 Ic/Ia는 1.0 이하일 수 있고, 예를 들어, 1.0, 0.95, 0.90, 0.85, 0.80, 0.75, 0.70, 0.65, 0.60, 0.55, 0.50 또는 이들 중 어느 한 값 이하이거나, 이들 중 두 값 사이의 값일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 결정형 상인 인회석 구조 및 비결정형 상인 칼슘인산염 구조의 비율이 상기 범위를 만족하면 뼈 재생 시 파골세포에 의해 용이하게 흡수(resorption)되어 신생골로 대체될 수 있다. 이러한 흡수의 속도는 골이식재의 결정화도를 제어하여 조절할 수 있다.
상기 골이식재는 결정화도가 25% 이하일 수 있다. 예를 들어, 25%, 24.5%, 24%, 23.5%, 23%, 22.5%, 22%, 21.5%, 21%, 20.5%, 20%, 19.5%, 19%, 18.5%, 18%, 17.5%, 17%, 16.5% 16%, 15.5%, 15%, 14.5%, 14%, 13.5%, 13%, 12.5%, 또는 이들 중 어느 한 값 이하이거나, 이들 중 두 값 사이의 값일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 골이식재의 결정화도가 상기 범위를 벗어나면 흡수속도가 과도하게 빨라지거나, 흡수성을 가지지 못할 수 있다.
저결정성 칼슘인산염계 골이식재의 제조방법
상기 저결정성 칼슘인산염계 골이식재의 제조방법은 (a) 칼슘 전구체와 인산염 전구체를 일괄투입하여 칼슘인산염을 합성하는 단계; (b) 합성된 칼슘인산염을 동결건조시키는 단계; (c) 칼슘인산염과 형상조절제를 혼합 및 가압성형하여 성형체를 제조하는 단계; 및 (d) 비등점 이상의 온도인 용매에서 상기 성형체의 형상조절제를 제거한 후 건조하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 (a) 단계는 저결정성 칼슘인산염계 골이식재의 원료를 준비하는 단계일 수 있다. 각 전구체는 증류수와 혼합된 용액의 상태로 습식 혼합하는 침전법에 의하여 칼슘인산염을 형성할 수 있다. 상기 칼슘 전구체는 질산칼슘, 염화칼슘, 불화칼슘, 요오드화칼슘, 아세트산칼슘, 탄산암모늄 및 탄산수소암모늄으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 인산염 전구체는 산화인, 제일인산암모늄, 제이인산암모늄, 제삼인산암모늄, 제일인산나트륨, 제이인산나트륨, 제삼인산나트륨 및 인산칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
전술한 침전법 중 진공 조건을 유지하기 위하여 전구체의 적가(dropwise) 방식을 사용하여 하는 공정도 존재하나, 상기 제조방법은 진공 조건을 필수조건으로 요하지 않으므로 일괄투입에 의하여 간단하게 칼슘인산염을 합성할 수 있다.
상기 (a) 단계의 칼슘 전구체 및 인산염 전구체의 몰비가 1:1.5~3일 수 있다. 예를 들어, 상기 칼슘 전구체 및 인산염 전구체의 몰비가 1: 1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:2.6, 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9, 1:3 또는 이들 중 두 값의 사이 값일 수 있다. 상기 범위를 벗어나면 반응이 비효율적으로 진행되거나, 목적하는 조성의 골이식재 제조가 어려울 수 있다.
상기 (a) 단계는 각 전구체를 증류수에 용해하여 혼합하는 습식 침전법일 수 있다. 상기 (b) 단계는 합성된 칼슘인산염을 동결건조하여 상기 (a) 단계에서 사용된 용매를 제거할 수 있다. 상기 칼슘인산염은 상기 (b) 단계 이전에 1~24시간 동안 숙성시킨 후 여과 및 냉동시켜 사용할 수 있다. 상기 동결건조는 실온 이하의 저온에서 기압을 감소시켜 수분을 승화시켜 제거하는 방법일 수 있다. 이러한 동결건조 조건은 얼음이 승화할 수 있는 온도와 압력이면 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 동결건조는 24~48시간 동안 수행될 수 있다. 동결건조를 이용하면 골이식재의 손상 내지 변성을 최소화할 수 있다. 상기 칼슘인산염의 건조 시 고온건조를 수행하면 결정형 상인 인회석 구조의 비율이 증가하여 목적하는 특성의 구현이 어려울 수 있다.
상기 (c) 단계에서 칼슘인산염과 형상조절제를 혼합 및 가압성형하여 성형체를 제조할 수 있다. 상기 형상조절제는, 예를 들어, 염화나트륨(NaCl)일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 형상조절제는 칼슘인산염의 성형 및 수열처리 시 골이식재의 골격을 형성하는 틀(template)로서의 기능을 수행할 수 있다.
상기 형상조절제의 평균 입경은 100~500 ㎛인 것을 사용할 수 있다. 상기 평균 입경은 예를 들어, 100㎛, 120㎛, 140㎛, 160㎛, 180㎛, 200㎛, 220㎛, 240㎛, 260㎛, 280㎛, 300㎛, 320㎛, 340㎛, 360㎛, 380㎛, 400㎛, 420㎛, 440㎛, 460㎛, 480㎛, 500㎛ 또는 이들 중 두 값의 사이 값일 수 있다. 상기 형상조절제가 제거된 영역이 골이식재의 홈 내지 기공을 형성할 수 있다. 따라서 형상조절제의 평균 입경이 상기 범위를 만족하면 평균 지름이 100~500㎛인 홈 내지 기공 중 적어도 하나를 포함하는 저결정성 칼슘인산염계 골이식재를 제조할 수 있다.
상기 (c) 단계의 상기 칼슘인산염 및 상기 형상조절제의 중량비가 1:1~1.5일 수 있다. 예를 들어, 상기 칼슘인산염 및 상기 형상조절제의 중량비가 1:1, 1:1.05, 1:1.1, 1:1.15, 1:1.2, 1:1.25, 1:1.3, 1:1.35, 1:1.4, 1:1.45, 1:1.5 또는 이들 중 두 값의 사이 값일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 범위를 벗어나면 형상조절제 제거가 어렵거나, 상기 골이식재의 기공 또는 홈이 적절하게 형성되지 않아 최종적으로 골재생 및 골전도능이 저하될 수 있다.
상기 (d) 단계는 틀로서 작용한 형상조절제를 제거하며 골이식재에 목적하는 특성을 부여하는 단계일 수 있다. 예를 들어, 비등점이 이상의 온도인 100℃의 물에서 상기 성형체의 내외부에 존재하는 형상조절제를 제거하는 수열처리 공정을 수행할 수 있다. 이후 수열처리된 성형체를 250℃ 이하, 225℃ 이하, 200℃ 이하, 175℃ 이하, 150℃ 이하, 125℃ 이하 또는 100℃ 이하의 조건에서 건조하여 수분을 제거할 수 있다.
상기 (d) 단계 이후, (e) 상기 성형체를 250℃ 이하의 온도에서 열처리하는 단계;를 더 포함할 수 있다. 상기 열처리는, 예를 들어, 250℃, 225℃, 200℃, 175℃, 150℃, 125℃, 100℃, 75℃, 50℃ 또는 이들 중 어느 한 온도 이하이거나, 이들 중 두 온도 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 열처리 온도가 250℃ 초과이면 입자성장(grain growth)으로 인한 치밀화로 인해 표면적이 작아지면서 결정화도가 높아질 수 있다. 그 결과 골이식재의 흡수성과 골형성능이 저하될 수 있다.
즉, 상기 열처리 과정의 온도를 조절하여 골이식재의 표면적이 커져 단백질과 성장인자의 결합 및 저장이 용이할 수 있고, 혈액 적심성과 혈병 형성을 높여 골형성능과 관련된 세포들의 부착성을 높일 수 있다. 최종적으로 이식재와 골조직간의 골유합을 촉진할 수 있다.
또한 상기 열처리 과정의 온도를 조절하여 골이식재의 흡수속도를 제어할 수 있다. 상대적으로 고온의 열처리를 수행하면 결정화도가 증가하여 흡수속도를 늦출 수 있다.
이하, 본 명세서의 실시예에 관하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이하의 실험 결과는 상기 실시예 중 대표적인 실험 결과만을 기재한 것이며, 실시예 등에 의해 본 명세서의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 아래에서 명시적으로 제시하지 않은 본 명세서의 여러 구현예의 각각의 효과는 해당 부분에서 구체적으로 기재하도록 한다.
실시예 1
칼슘 전구체인 질산칼슘 사수화물(Ca(NO3)2·4H2O) 0.3M을 증류수(H2O)에 용해하여 칼슘이온 용액을 제조하였다. 암모니아수로 pH가 9.5~11.5로 조절된 증류수에 인산염 전구체인 제이인산암모늄 이염기((NH4)2HPO4) 0.6M을 용해하여 인산이온 용액을 제조하였다. 상기 칼슘이온 용액과 인산이온 용액을 1:2의 몰비로 혼합하여 하이드록시아파타이트 침전물을 제조하였다.
실온에서 12시간동안 숙성시킨 후, 흡인여과기, 진공펌프, 여과지를 이용하여 하이드록시아파타이트 침전물을 여과하고 세척하였다. 그 후, 여과된 하이드록시아파타이트 침전물을 냉동시켰다. 상기 냉동된 하이드록시아파타이트 침전물을 36~48시간 동안 동결건조하여 하이드록시아파타이트 분말을 제조하였다.
형상조절제인 염화나트륨(NaCl)을 100~500㎛ 크기로 체거름하고, 상기 하이드록시아파타이트 분말과 체거름된 염화나트륨을 1:1~1.5중량비로 건식 혼합하였다. 혼합된 분말을 금형에 넣고 가압하여 성형체를 제조하였다.
제조된 성형체를 증류수에 넣고 2~4시간 가열하여 성형체 내의 염화나트륨을 제거하고, 수열처리된 성형체를 100℃에서 12~24시간동안 건조하였다.
건조된 성형체를 0.25~2㎜로 분쇄하여 입자를 제조하였다. 상기 입자를 체에 넣어 증류수에 담그고 증류수를 흘려주는 방식으로 4~8시간 세척하여 불순물을 제거하였다. 세척된 입자를 100℃에서 12~24시간동안 건조하여 골이식재를 제조하였다.
실시예 2
건조된 성형체를 분쇄하여 제조한 입자를 200℃에서 열처리한 것을 제외하면, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 골이식재를 제조하였다.
비교예 1
상기 열처리 온도를 300℃로 변경한 것을 제외하면, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 골이식재를 제조하였다.
비교예 2
상기 열처리 온도를 400℃로 변경한 것을 제외하면, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 골이식재를 제조하였다.
비교예 3
상기 열처리 온도를 500℃로 변경한 것을 제외하면, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 골이식재를 제조하였다.
실험예 1: 형상 분석
실시예 1에 따라 제조된 골이식재를 실체현미경 및 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, SEM)으로 촬영하여 도 1 및 2에 나타내었다. 상기 도 1을 참고하면, 100~500㎛ 크기의 홈(concavity) 또는 기공(macropore)이 형성된 것을 확인할 수 있다. 상기 도 2를 참고하면, 나노스케일의 결정형 상(crystalline phase; HA)과 비결정형 상(non-crystalline phase; NC) 이 혼재되어 있음을 확인할 수 있다.
실험예 2: 결정화도 분석
실시예1 에 따라 제조된 골이식재와 동종골을ISO 13779-3규격에 따라 X선 회절(X-ray diffraction, XRD) 분석을 수행하여 그 결과를 도 3에 나타내었다. 실시예1과2, 그리고 비교예 1, 2와 3을 XRD 분석하여 얻어진 값을 하기 계산식 1에 대입하여 계산한 결정화도를 도 4에 나타내었다.
<계산식 1>
Figure PCTKR2022020746-appb-img-000001
도 3을 참고하면, 실시예 1은 동종골과 매우 유사한 저결정성 HA 성분으로 구성됨을 확인할 수 있다.
도 4를 참고하면, 결정화도는 열처리 조건에 따라 달라지는 것을 확인할 수 있다. 열처리를 하지 않은 실시예 1의 결정화도는 15.7%로 나타났다. 열처리 온도가 증가함에 따라 결정화도가 함께 증가하였으나, 열처리 온도가 500℃인 비교예 3은 다소 떨어진 36.3% 결정화도를 나타내었다. 이는 HA→TCP(HPO4 2-+OH-→PO4 3-+H2O)로의 상 변화로 인해 결정화도가 감소된 것으로 추정할 수 있다.
실험예 3: 표면적 분석
실시예 1, 2 및 비교예 2에 따라 제조된 골이식재를 질소 기체를 이용한 BET법에 따라 비표면적을 분석하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 열처리를 하지 않은 실시예 1이 121m2/g 로 비표면적이 가장 높았고, 열처리 온도가 400℃인 비교예 2는 비표면적이 84m2/g 로 열처리 온도가 증가함에 따라 비표면적이 감소하는 것을 확인하였다.
실험예 4: 흡수성 평가
실시예 1, 2 및 비교예 2에 따라 제조된 골이식재를 토끼 두개골 결손 모델(Rabbit calvarial defect model)에 적용한 후, 3주차, 12주차의 micro-CT 이미지를 도 6에 나타내었다. micro-CT를 통해 분석한 3주차, 12주차의 부피로부터 이식 전 골이식재의 부피를 기준 감소율로 흡수속도의 정량평가를 실시하여 그 결과를 도 7에 나타내었다.
상기 도 6 및 7을 참고하면, 열처리를 하지 않은 실시예 1의 골이식재는 동종골(Allograft)와 동등한 수준의 흡수성을 나타내었다. 특히, 3주차와 12주차의 부피 감소율로 측정한 흡수속도가 동종골은 45%, 실시예 1은 48%로 동등한 수준임이 확인되었다. 열처리 온도가 200℃인 실시예 2는 35%, 열처리 온도가 400℃인 비교예 2는 13%로 흡수속도가 열처리 온도에 따라 조절 가능함을 확인하였다.
실험예 5: FT-IR 분석
실시예 1, 2 및 비교예 2에 따라 제조된 골이식재를 푸리에 변환 적외선 분광(Fourier-transform infrared spectroscopy, FT-IR) 분석하여 그 결과를 도 8에 나타내었다.
상기 도 8을 참고하면, 열처리 온도가 높아질수록 밴드가 날카로워지는 경향을 보이며, 비결정형 상(non-crystalline phase) 이 감소하는 것으로 나타났다. ν2νPO4, νLOH 영역에 해당되는 파수 400~800 cm-1스펙트럼을 deconvolution하여 결정형 상인 인회석 구조에 해당하는 아파타이트계 OH-의 함량과 비결정형 상인 칼슘인산염 구조에 해당되는 비아파타이트계 HPO4 3-의 함량을 Fityk 1.3.1 소프트웨어를 이용한 Voigt deconvolution 방법으로 분석하여 도 9 및 도 10에 나타내었다.
상기 도 9 및 10을 참고하면, 열처리 온도가 증가함에 따라 아파타이트계 OH-에 대한 파수 629 cm-1 밴드의 적분강도비(integrated intensity ratio)가 증가하였다. 열처리 온도가 증가함에 따라 비아파타이트계 HPO4 3-에 대한 파수 534 cm-1 밴드의 적분강도비는 감소하는 것을 확인할 수 있다. 예를 들어, 아파타이트계 OH-의 적분강도비는 실시예 1에서 33%이나 비교예 2에서 53%로 나타났다. 비아파타이트계 HPO4 3-의 적분강도비는 실시예 1에서 67%, 비교예 3에서 47%로 나타나 열처리 온도 400℃ 내외에서 결정형 상인 인회석 구조의 비율이 비결정형 상인 칼슘인산염 구조 대비 높아지는 것을 확인할 수 있다.
실험예 6: 동종골, 합성골과의 비교
실시예 1에 따라 제조된 골이식재와 동종골 및 일반적으로 사용되는 고온 소결 하이드록시아파타이트 합성골을 준비하여 6주, 12주, 24주 후에 각각 micro-CT 촬영을 통해 골형성능을 비교하고, 피질골의 형성 정도를 도 11에 나타내었다.
상기 도 11을 참고하면, 실시예 1은 동종골과 6주, 12주, 24주까지 골형성능이 유사하게 나타났고, 합성골은 그에 비해 골형성능이 좋지 않은 것을 확인할 수 있다.
전술한 본 명세서의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 명세서의 일 측면이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 명세서에 기재된 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 명세서의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 명세서의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. 평균 지름이 100~500 ㎛인 홈 및 기공 중 적어도 하나를 포함하고,
    BET 비표면적이 100m2/g 이상이고,
    결정형 인회석 및 비결정형 칼슘인산염을 모두 포함하고,
    결정화도가 25% 이하인, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 골이식재는 FT-IR법으로 측정된 결정형 상인 인회석 구조에 해당하는 파수 625~635 cm-1의 적분 강도(Ic)가 비결정형 상인 칼슘인산염 구조에 해당하는 파수 530~540 cm-1의 적분 강도(Ia)보다 작거나 같은, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 골이식재는 토끼 두개골 결손 모델에서 골이식재 3주 부피(V3) 및 골이식재 12주 부피(V12)가 하기 식 1을 만족하는, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재:
    [식 1]
    0.2≤(V3-V12)/V3≤0.6.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 골이식재는 골전도능을 가지는, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재.
  5. (a) 칼슘 전구체와 인산염 전구체를 일괄투입하여 칼슘인산염을 합성하는 단계;
    (b) 합성된 칼슘인산염을 동결건조시키는 단계;
    (c) 칼슘인산염과 형상조절제를 혼합 및 가압성형하여 성형체를 제조하는 단계; 및
    (d) 비등점 이상의 온도인 용매에서 상기 성형체의 형상조절제를 제거한 후 건조하는 단계;를 포함하는, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 칼슘 전구체는 질산칼슘, 염화칼슘, 불화칼슘, 요오드화칼슘, 아세트산칼슘, 탄산암모늄 및 탄산수소암모늄으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 인산염 전구체는 산화인, 제일인산암모늄, 제이인산암모늄, 제삼인산암모늄, 제일인산나트륨, 제이인산나트륨, 제삼인산나트륨 및 인산칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재 제조방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 (a) 단계의 칼슘 전구체 및 인산염 전구체의 몰비가 1:1.5~3인, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재 제조방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 (a) 단계는 각 전구체를 증류수에 용해하여 혼합하는 습식 침전법인, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재 제조방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 (c) 단계의 상기 칼슘인산염 및 상기 형상조절제의 중량비가 1: 1~1.5인, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재의 제조방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 형상조절제의 평균 입경은 100~500 ㎛인, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재의 제조방법.
  12. 제5항에 있어서,
    상기 (d) 단계 이후,
    (e) 상기 성형체를 250℃ 이하의 온도에서 열처리하는 단계;를 더 포함하는, 저결정성 칼슘인산염계 골이식재의 제조방법.
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