WO2023125790A1 - 阳离子化透明质酸或其盐及其制备方法 - Google Patents

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WO2023125790A1
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hyaluronic acid
acid
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quaternary ammonium
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魏健
郭学平
康静
王成山
王浩
朱连明
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华熙生物科技股份有限公司
东营佛思特生物工程有限公司
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Definitions

  • the invention relates to the technical field of hyaluronic acid, in particular to a cationic hyaluronic acid or a salt thereof and a preparation method thereof.
  • hyaluronic acid is a polyanionic polysaccharide, which is the best moisturizing ingredient in the market today and is widely used in cosmetics. Cationic modification of hyaluronic acid makes it positively charged. Through electrostatic adsorption, it can be combined with negatively charged groups of skin and hair to improve penetration, increase retention time, and achieve better moisturizing effect.
  • the most common cationic hyaluronic acid raw material in the market is produced by Kewpie Co., Ltd., Japan.
  • Another important characteristic of it is "strong adsorption".
  • hyaluronic acid For the cationized hyaluronic acid that appears in the market at present, its preparation method is all obtained by reacting hyaluronic acid with a cationization reagent under alkaline conditions, and most of the prior art reports are cationization reagents and hyaluronic acid hydroxyl groups. point covalent grafts. Since the carboxyl group of hyaluronic acid itself has a negatively charged anion, cationic modification is only carried out at the hydroxyl site of hyaluronic acid, and the obtained product has anions and cations at different positions in the structure, which makes the product first in the solution state.
  • the present invention carries out cationic modification at the carboxyl site of hyaluronic acid to prepare cationic hyaluronic acid, which can reduce carboxy negative ions on the disaccharide structure of hyaluronic acid.
  • the number of quaternary ammonium cations can be increased, compared with traditional cationic hyaluronic acid, it can greatly reduce the probability of anion and cation bonding in the product itself, and reduce the resulting polymerization and gelation of the aqueous solution system
  • the occurrence of phenomena such as cloudiness or cloudiness makes cationic hyaluronic acid better play its role in the formulation system.
  • a cationized hyaluronic acid or a salt thereof wherein at least a part of carboxyl groups of the cationized hyaluronic acid or a salt thereof is linked to a cationic group having a quaternary ammonium salt in the form of an ester bond.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrocarbon group
  • X is a halogen, preferably,
  • R 1 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 or
  • R 2 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 or
  • R 3 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 or
  • X is chlorine or bromine
  • * is a linking position where at least a part of carboxyl groups of cationized hyaluronic acid or its salt is linked to a cationic group having a quaternary ammonium salt.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrocarbon group, preferably,
  • R 1 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 or
  • R 2 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 or
  • R 3 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 or
  • X is chlorine or bromine
  • n 100-2500, and x is 1-500.
  • the ratio of the amount of the cationizing agent containing quaternary ammonium salt group and hyaluronic acid or its salt is 10-1:1, preferably 8-2: 1, more preferably 5-3:1.
  • the cationization reagent containing a quaternary ammonium salt group is 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, 2,3- Epoxypropyltriethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyldodecyldimethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltrimethylammonium bromide, 2,3-cyclo Oxypropyltriethylammonium bromide or 2,3-epoxypropyldodecyldimethylammonium bromide.
  • the acidic condition is an acidic condition maintained by using an inorganic acid or an organic acid or an acidic buffer solution, preferably, the pH of the acidic condition is 3.0-7.0 , preferably 3.5-6.5, more preferably 4.0-6.0.
  • the organic acid is selected from one or more of acetic acid, formic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid and phenylacetic acid;
  • the acidic buffer solution is a phosphate buffer solution, an acetate buffer solution and/or a morpholinoethanesulfonic acid buffer solution.
  • reaction time is 3-48h, preferably 10-35h, more preferably 18-30h.
  • reaction temperature is 30-70°C, preferably 35-60°C, more preferably 40-50°C.
  • a hair improving agent comprising the cationized hyaluronic acid or a salt thereof according to any one of items 1-4.
  • a skin improving agent comprising the cationized hyaluronic acid or a salt thereof according to any one of items 1-4
  • a cosmetic comprising the cationized hyaluronic acid or a salt thereof according to any one of items 1 to 4, the hair improving agent or a salt thereof described in item 14, or the skin improving agent described in item 15.
  • a method for improving skin comprising applying the skin improving agent according to claim 15 to the desired position of the subject.
  • a method for improving hair comprising applying the hair improving agent according to claim 14 to a desired position of a subject.
  • the cationized hyaluronic acid or its salt according to the present invention carries out cationic modification to hyaluronic acid or its salt at the carboxyl site of hyaluronic acid or its salt, and the cationic reagent opens the ring under acidic conditions, and then reacts with the hyaluronic acid or its salt
  • the carboxyl groups of the hyaluronic acid or its salt are covalently linked by an ester bond to obtain cationized hyaluronic acid or its salt.
  • the cationized hyaluronic acid or its salt provided by the present invention has the following advantages: (1) moderate degree of cationic substitution, greatly retaining the original biological activity of hyaluronic acid; (2) cationization at the carboxyl position of hyaluronic acid, It can effectively reduce the electrostatic interaction of anions and cations between molecules and within molecules, and has good compatibility. It can be mixed with substances containing anions or zwitterions without precipitation or aggregation; (3) It has excellent adsorption effect on hair.
  • FIG. 1 is the 1 H-NMR spectrum of the cationized sodium hyaluronate obtained in Example 1.
  • FIG. 1 is the 1 H-NMR spectrum of the cationized sodium hyaluronate obtained in Example 1.
  • Fig. 2 is the IR spectrum of the cationized sodium hyaluronate obtained in Example 1.
  • Figure 3 is the IR spectrum of the cationized sodium hyaluronate with modified hydroxyl positions obtained in Comparative Example 1.
  • the present invention provides a cationized hyaluronic acid or a salt thereof, wherein at least a part of the carboxyl groups of the cationized hyaluronic acid or a salt thereof is connected to a cationic group having a quaternary ammonium salt in the form of an ester bond.
  • the cationized hyaluronic acid or its salt according to the present invention because a part of its carboxyl groups are replaced by cationic groups with quaternary ammonium salts, it can reduce the number of carboxyl anions on the disaccharide structure of hyaluronic acid or its salts, It can also increase the number of quaternary ammonium cations. Compared with traditional cationic hyaluronic acid, it can greatly reduce the probability of anion and cation bonding in the product itself, and reduce the gelation or cloudiness of the aqueous solution system due to polymerization. The occurrence of phenomena such as cationic hyaluronic acid can better play its role in the formulation system.
  • the general formula of the cationic group of the quaternary ammonium salt is as follows:
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrocarbon group
  • X is a halogen, preferably,
  • R 1 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 or
  • R 2 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 or
  • R 3 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 or
  • X is chlorine or bromine
  • * is a connection position where at least a part of carboxyl groups of cationized hyaluronic acid or its salt is connected to a cationic group having a quaternary ammonium salt.
  • the obtained cationized hyaluronic acid or its salt has better adsorption effect.
  • the degree of substitution is 1-40%, preferably 8-25%, more preferably 10-20%.
  • the degree of substitution refers to the molar ratio of the hydroxypropyl trihydrocarbyl quaternary ammonium salt to the disaccharide structure of hyaluronic acid or its salt on the disaccharide structure of hyaluronic acid or its salt through covalent bonds.
  • the degree of substitution described in the present invention is measured using 1 H-NMR method, specifically, the integral area of the three hydrogen atoms on the acetamidomethyl group of the disaccharide structure of hyaluronic acid is set to be 3, which belongs to the quaternary
  • the ratio of the integral area of the 11 hydrogen atoms connected to the ammonium salt nitrogen atom to 11 is the degree of substitution.
  • the degree of substitution can be 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15% , 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% or any range therebetween.
  • hyaluronate For cationized hyaluronate, it can be sodium salt, potassium salt, calcium salt, etc. of hyaluronic acid, and its sodium salt is commonly used.
  • the general formula of the cationic hyaluronic acid or its salt is as follows:
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above.
  • n 100-2500, and x is 1-500.
  • n can be 100, 500, 1000, 1500, 2000, 2500;
  • x can be 1, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, etc.
  • the degree of substitution can also be expressed as x/n.
  • the present invention provides a method for preparing the above-mentioned cationized hyaluronic acid or its salt, which comprises: reacting hyaluronic acid or its salt with a cationizing agent containing a quaternary ammonium salt group under acidic conditions.
  • the method of the present invention reacts under acidic conditions, so that the cationic reagent is different from the ring-opening under alkaline conditions, and the cationic hyaluronic acid obtained after reacting with hyaluronic acid or its salt
  • the adsorption effect of hyaluronic acid or its salt is also different, and the cationized hyaluronic acid or its salt obtained in the present invention has better adsorption effect.
  • the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt is 50k-1500kDa, preferably 100k-1000kDa, more preferably 200k-800kDa.
  • the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt can be 50kDa, 100kDa, 200kDa, 300kDa, 400kDa, 500kDa, 600kDa, 700kDa, 800kDa, 900kDa, 1000kDa or any range therebetween.
  • the ratio of the amount of the cationizing agent containing the quaternary ammonium salt group to the hyaluronic acid or its salt is 10-1:1, preferably 8-2:1, more preferably 5-3 :1.
  • the ratio of the amount of the cationizing agent containing a quaternary ammonium salt group to the substance of hyaluronic acid or a salt thereof may be 10: 1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, etc.
  • the cationization reagent containing quaternary ammonium salt group is 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltriethylammonium chloride, 2 ,3-Epoxypropyldodecyldimethylammonium chloride, 2,3-Epoxypropyltrimethylammonium bromide, 2,3-Epoxypropyltriethylammonium bromide or 2, 3-Epoxypropyldodecyldimethylammonium bromide.
  • the cationizing agent containing a quaternary ammonium salt group is 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, and the 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride
  • the ratio of the amount of substance to hyaluronic acid or its salt can be 10:1, 9:1, 8:1, 7: 1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, etc.
  • the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt can be 50kDa, 100kDa, 200kDa, 300kDa, 400kDa, 500kDa, 600kDa, 700kDa, 800kDa, 900kDa, 1000kDa or any range therebetween.
  • the acidic condition is an acidic condition maintained by using an inorganic acid or an organic acid or an acidic buffer solution.
  • the pH of the acidic condition is 3.0-7.0, preferably 3.5-6.5, more preferably 4.0-6.0.
  • the acidic buffer solution refers to a buffer system composed of a weak acid and its conjugate base.
  • the alkaline components in the buffer solution react with it and neutralize it.
  • the acidic components in the buffer solution react with it and neutralize it, so that the pH of the solution remains relatively stable.
  • the pH of the acidic condition is 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, etc.
  • the cationizing agent containing a quaternary ammonium salt group is 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, and the 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride
  • the ratio of the amount of substance to hyaluronic acid or its salt can be 10:1, 9:1, 8:1, 7: 1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, etc.
  • the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt can be 50kDa, 100kDa, 200kDa, 300kDa, 400kDa, 500kDa , 600kDa, 700kDa, 800kDa, 900kDa, 1000kDa or any range therebetween
  • the acidic condition is the acidic condition maintained by using inorganic acid or organic acid or acid buffer solution, preferably, the pH of the acidic
  • the inorganic acid is hydrochloric acid, sulfuric acid and/or phosphoric acid;
  • the organic acid is selected from one or more of acetic acid, formic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid and phenylacetic acid;
  • the acidic buffer solution is a phosphate buffer solution, an acetate buffer solution and/or a morpholinoethanesulfonic acid buffer solution.
  • hydrochloric acid sulfuric acid and/or phosphoric acid is meant dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid or dilute phosphoric acid.
  • phosphate buffer solution it refers to the buffer system composed of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate;
  • acetic acid buffer solution it refers to a buffer system composed of acetic acid and sodium acetate
  • morpholineethanesulfonic acid buffer solution it refers to a buffer system of 2-morpholineethanesulfonic acid and sodium hydroxide.
  • the reaction time is 3-48h, preferably 10-35h, more preferably 18-30h.
  • reaction time can be 3h, 5h, 10h, 15h, 18h, 20h, 25h, 30h, 35h, 40h, 45h, 48h, etc.
  • the cationizing agent containing a quaternary ammonium salt group is 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, and the 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride
  • the ratio of the amount of substance to hyaluronic acid or its salt can be 10:1, 9:1, 8:1, 7: 1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, etc.
  • the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt can be 50kDa, 100kDa, 200kDa, 300kDa, 400kDa, 500kDa , 600kDa, 700kDa, 800kDa, 900kDa, 1000kDa or any range therebetween
  • the acidic condition is the acidic condition maintained by using inorganic acid or organic acid or acid buffer solution, preferably, the pH of the acidic
  • the reaction temperature is 30-70°C, preferably 35-60°C, more preferably 40-50°C.
  • reaction temperature is 30°C, 35°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C, 70°C and the like.
  • the cationizing agent containing a quaternary ammonium salt group is 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, and the 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride
  • the ratio of the amount of substance to hyaluronic acid or its salt can be 10:1, 9:1, 8:1, 7: 1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, etc.
  • the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt can be 50kDa, 100kDa, 200kDa, 300kDa, 400kDa, 500kDa , 600kDa, 700kDa, 800kDa, 900kDa, 1000kDa or any range therebetween
  • the acidic condition is the acidic condition maintained by using inorganic acid or organic acid or acid buffer solution, preferably, the pH of the acidic
  • the hyaluronic acid or its salt before reacting hyaluronic acid or its salt with a cationizing agent, the hyaluronic acid or its salt is dissolved to obtain a solution, preferably, the concentration of the hyaluronic acid in the solution is 0.5-10 wt%, Preferably it is 1-5 wt%, more preferably 2-4 wt%.
  • hyaluronic acid or its salt before reacting hyaluronic acid or its salt with a cationizing agent, hyaluronic acid or its salt is dissolved in water to obtain a solution, and in the obtained solution, the concentration of the hyaluronic acid or its salt can be 0.5 wt%, 1 wt%, 2 wt%, 3 wt%, 4 wt%, 5 wt%, 6 wt%, 7 wt%, 8 wt%, 9 wt%, 10 wt%, etc.
  • the method includes:
  • hyaluronic acid or its salt with a cationization agent containing a quaternary ammonium salt group under acidic conditions, and the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt is 50k-1500kDa, preferably 100k-1000kDa, more preferably 200k-800kDa.
  • the method includes:
  • the method includes:
  • the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt is 50k-1500kDa, preferably 100k-1000kDa, more preferably 200k-800kDa, the ratio of the amount of cationization agent containing quaternary ammonium salt group to hyaluronic acid or its salt is 10-1:1, preferably 8-2:1, more preferably 5-3:1 , the cationic reagent containing quaternary ammonium salt group is 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltriethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, Propyldodecyldimethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltrimethylammonium bromide, 2,3-
  • the method includes:
  • the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt is 50k-1500kDa, preferably 100k-1000kDa, more preferably 200k-800kDa, the ratio of the amount of cationization agent containing quaternary ammonium salt group to hyaluronic acid or its salt is 10-1:1, preferably 8-2:1, more preferably 5-3:1 , the cationic reagent containing quaternary ammonium salt group is 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltriethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, Propyldodecyldimethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltrimethylammonium bromide, 2,3-
  • the method includes:
  • the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt is 50k-1500kDa, preferably 100k-1000kDa, more preferably 200k-800kDa, the ratio of the amount of cationization agent containing quaternary ammonium salt group to hyaluronic acid or its salt is 10-1:1, preferably 8-2:1, more preferably 5-3:1 , the cationic reagent containing quaternary ammonium salt group is 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltriethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, Propyldodecyldimethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltrimethylammonium bromide, 2,3-
  • the organic acid is selected from one or more of acetic acid, formic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid and phenylacetic acid;
  • the acidic buffer solution is a phosphate buffer solution, an acetate buffer solution and/or a morpholinoethanesulfonic acid buffer solution.
  • the method includes:
  • the molecular weight of the hyaluronic acid or its salt is 50k-1500kDa, preferably 100k-1000kDa, more preferably 200k-800kDa, the ratio of the amount of cationization agent containing quaternary ammonium salt group to hyaluronic acid or its salt is 10-1:1, preferably 8-2:1, more preferably 5-3:1 , the cationic reagent containing quaternary ammonium salt group is 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltriethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltrimethylammonium chloride, Propyldodecyldimethylammonium chloride, 2,3-epoxypropyltrimethylammonium bromide, 2,3-
  • the organic acid is selected from one or more of acetic acid, formic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid and phenylacetic acid;
  • the acid buffer solution is a phosphate buffer solution, an acetate buffer solution and/or a morpholinoethanesulfonic acid buffer solution;
  • the reaction time is 3-48h, preferably 10-35h, more preferably 18-30h;
  • the reaction temperature is 30-70°C, preferably 35-60°C, more preferably 40-50°C;
  • the hyaluronic acid or its salt is dissolved to obtain a solution, preferably, the concentration of the hyaluronic acid or its salt in the solution is 0.5-10 wt%, Preferably it is 1-5 wt%, more preferably 2-4 wt%.
  • the reaction solution is processed using a conventional method in the art to obtain cationized hyaluronic acid or a salt thereof, preferably after the reaction is completed, the reaction solution is precipitated, washed, dehydrated and dried with ethanol, A cationized hyaluronic acid or a salt thereof is obtained.
  • the drying is vacuum drying, preferably, the drying temperature is 30-70°C, more preferably 35-60°C, most preferably 40-50°C.
  • the present invention uses the method described above to react hyaluronic acid or its salt with a cationic reagent containing a quaternary ammonium salt group under acidic conditions, and a part of the carboxyl group of the obtained cationic hyaluronic acid or its salt is
  • the cationic groups of the quaternary ammonium salt are connected, and the adsorption effect of the cationic hyaluronic acid or its salt is better.
  • the ring-opening mechanism of the cationization reagent containing the quaternary ammonium salt group is as follows: under acidic conditions, the hydrogen ion in the solution combines with the epoxy atom with a lone pair of electrons, so that the oxygen atom has a positive charge and has an adsorption capacity. electronic capabilities. Attract the bonded electron pairs between the adjacent ring carbon atoms, weaken the CO bond, and make the ring carbon atoms partially positively charged, increasing the ability of the ring carbon atoms to combine with nucleophiles. The nucleophile attacks behind the ring carbon atom and an SN 2 reaction occurs.
  • nucleophiles are more inclined to attack ring carbon atoms linked to -CH 2 -N(CH 3 ) 3 + , which is due to the electron-donating effect of the substituent -CH 2 -N(CH 3 ) 3 + , This makes the ring carbon atoms more stable when they are positively charged.
  • the present invention provides a hair improving agent comprising the above-mentioned cationized hyaluronic acid or a salt thereof.
  • the hair improving agent because it contains the above-mentioned cationized hyaluronic acid or its salt, because the damaged hair is negatively charged, the damaged hair can absorb the cationized hyaluronic acid or its salt, thereby improving damaged hair. hair.
  • the present invention provides a skin improving agent comprising the above-mentioned cationized hyaluronic acid or a salt thereof.
  • the present invention provides a cosmetic comprising the above-mentioned hair improving agent or the above-mentioned skin improving agent.
  • the aforementioned cosmetics include, for example, shampoos, hair conditioners, hair conditioners, hair dyes, hair foams, hair tonics, facial cleansers, lotions, body washes, lotions, shaving creams, and the like.
  • the present application provides a method for improving the skin, comprising applying the above-mentioned skin improving agent to the desired position of the subject.
  • the present application provides a method for improving hair, comprising applying the above-mentioned skin improving agent to the desired position of the subject.
  • this application does not make any limitation on the application method, which can be applied according to the conventional methods in this field. In this application, the application does not make any limitation on the amount of application, which can be applied as required.
  • the present invention generally and/or specifically describes the materials and test methods used in the test.
  • % means wt%, ie weight percentage.
  • the reagents or instruments used, whose manufacturers are not indicated, are all commercially available conventional reagent products.
  • the precipitate was washed twice with 1L of 75% (v/v) ethanol, dehydrated twice with 1L of 95% (v/v) ethanol, filtered with suction, 40 °C for 4 hours in vacuum to obtain 8.8 g of cationized sodium hyaluronate, which was tested by the same method as in Example 1, and the degree of substitution was 7.1%.
  • the sodium hyaluronate obtained in Comparative Example 1 has no obvious ester bond absorption peak at 1750 cm -1 , indicating that the cationized sodium hyaluronate obtained in Comparative Example 1 is obtained in the sodium hyaluronate The cationized sodium hyaluronate obtained by substituting the hydroxyl position.
  • Example 1 clarify Example 2 clarify Example 3 clarify Example 4 clarify Example 5 clarify Example 6 clarify Example 7 clarify Example 8 clarify Example 9 clarify
  • Example 10 clarify Example 11 clarify Example 12 clarify Example 13 clarify Example 14 clarify Example 15 clarify Comparative example 1 turbid Comparative example 2 clarify Comparative example 3 turbid
  • the formula for calculating the adsorption rate is: (absorbance before adsorption - absorbance after adsorption)/absorbance before adsorption
  • the absorbance after adsorption is the average value of the values of Group 1 and Group 2, and the results are shown in Table 3.
  • the cationized hyaluronic acid or its salt according to the present invention is to connect a part of carboxyl groups of hyaluronic acid with groups containing quaternary ammonium salts under acidic conditions, and the obtained cationized hyaluronic acid Or its salt has a better adsorption effect.

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Abstract

本发明公开了一种阳离子化透明质酸或其盐及其制备方法，所述阳离子化透明质酸或其盐的至少一部分羧基以酯键形式与具有季铵盐的阳离子基团连接，其在透明质酸或其盐的羧基位点对透明质酸或其盐进行阳离子化改性，阳离子化试剂在酸性条件下开环，然后与透明质酸或其盐的羧基通过酯键共价连接，所得到的阳离子化透明质酸或其盐可以有效降低分子内的阴阳离子静电作用，配伍性良好，可与含有阴离子、两性离子的物质进行混合后无沉淀或凝聚发生，并且吸附效果优异。

Description

阳离子化透明质酸或其盐及其制备方法 技术领域
本发明涉及透明质酸技术领域，尤其涉及一种阳离子化透明质酸或其盐及其制备方法。
背景技术
众所周知，透明质酸是聚阴离子的多糖，是当今市场最好的保湿成分，广泛用于化妆品中。对透明质酸进行阳离子化修饰，使之带有正电性，通过静电吸附作用，可以与皮肤、毛发的负电基团相结合，提高渗透、增长保留时间，达到更好的保湿效果。目前市场上最常见的阳离子化透明质酸原料为日本丘比株式会社生产的
Figure PCTCN2022143333-appb-000001
除了具有普通透明质酸的“保湿性”之外，它的另一个重要的特性是“强吸附性”。
发明内容
针对目前市场出现的阳离子化透明质酸，其制备方法均是在碱性条件下，透明质酸与阳离子化试剂反应而得，且现有技术报道的多为阳离子化试剂与透明质酸羟基位点的共价接枝物。由于透明质酸自身的羧基带有负电阴离子，仅在透明质酸羟基位点进行阳离子化修饰，得到的产物在结构的不同位点分别存在着阴离子和阳离子，这就使得产物在溶液状态下首先会自身阴阳离子结合而发生聚合或凝聚，在实际应用中存在配伍禁忌，应用受到较大影响。为解决上述阳离子化透明质酸在使用中的不便之处，本发明在透明质酸羧基位点进行阳离子化修饰制得阳离子化透明质酸，在透明质酸双糖结构上既可以减少羧基负离子的数量，又可以增加季铵阳离子的数量，与传统的阳离子化透明质酸相比，可以极大减少产品自身发生阴阳离子键合的几率，以及减少因此发生的聚合而使水溶液体系凝胶化或变浑等现象的发生，使阳离子化透明质酸更好地在配方体系中发挥其功效。
本发明具体技术方案如下：
1.一种阳离子化透明质酸或其盐，其中，所述阳离子化透明质酸或其盐 的至少一部分羧基基以酯键形式与具有季铵盐的阳离子基团连接。
2.根据项1所述的阳离子化透明质酸或其盐，其中，所述具有季铵盐的阳离子基团的通式如下：
Figure PCTCN2022143333-appb-000002
其中，R 1、R 2和R 3各自独立地为烃基，X为卤素，优选地，
R 1为-CH 3、-CH 2CH 3或
Figure PCTCN2022143333-appb-000003
R 2为-CH 3、-CH 2CH 3或
Figure PCTCN2022143333-appb-000004
R 3为-CH 3、-CH 2CH 3或
Figure PCTCN2022143333-appb-000005
X为氯或溴；
*为阳离子化透明质酸或其盐的至少一部分羧基基与具有季铵盐的阳离子基团连接的连接位置。
3.根据项1或2所述的阳离子化透明质酸或其盐，其中，取代度为1-40％，优选为8-25％，进一步优选为10-20％。
4.根据项1-3中任一项所述的阳离子化透明质酸或其盐，其中，所述阳离子透明质酸或其盐的通式如下：
Figure PCTCN2022143333-appb-000006
其中，R 1、R 2和R 3各自独立地为烃基，优选地，
R 1为-CH 3、-CH 2CH 3或
Figure PCTCN2022143333-appb-000007
R 2为-CH 3、-CH 2CH 3或
Figure PCTCN2022143333-appb-000008
R 3为-CH 3、-CH 2CH 3或
Figure PCTCN2022143333-appb-000009
X为氯或溴；
n为100-2500，x为1-500。
5.一种制备项1-4中任一项所述阳离子化透明质酸或其盐的方法，其包括：
将透明质酸或其盐在酸性条件下与含有季铵盐基团的阳离子化试剂进行反应得到。
6.根据项5所述的方法，其中，所述透明质酸或其盐的分子量为50k-1500kDa，优选为100k-1000kDa，进一步优选为200k-800kDa。
7.根据项5或6所述的方法，其中，含有季铵盐基团的阳离子化试剂与透明质酸或其盐的物质的量之比为10-1:1，优选为8-2:1，进一步优选为5-3:1。
8.根据项5-7中任一项所述的方法，其中，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三乙基氯化铵、2,3-环氧丙基十二烷基二甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三甲基溴化铵、2,3-环氧丙基三乙基溴化铵或2,3-环氧丙基十二烷基二甲基溴化铵。
9.根据项5-8中任一项所述的方法，所述酸性条件是使用无机酸或有机酸或酸性缓冲溶液所维持的酸性条件，优选地，所述酸性条件的pH为3.0-7.0，优选为3.5-6.5，进一步优选为4.0-6.0。
10.根据项9所述的方法，其中，所述无机酸为盐酸、硫酸和/或磷酸；
优选地，所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸和苯乙酸中的一种或两种以上；
优选地，所述酸性缓冲溶液为磷酸缓冲溶液、醋酸缓冲溶液和/或吗啉乙磺酸缓冲溶液。
11.根据项5-10中任一项所述的方法，其中，反应时间为3-48h，优选为10-35h，进一步优选为18-30h。
12.根据权利要求5-11中任一项所述的方法，其中，反应温度为30-70℃，优选为35-60℃，进一步优选为40-50℃。
13.根据项5-12中任一项所述的方法，其中，在将透明质酸或其盐与阳离子化试剂反应之前，将透明质酸或其盐进行溶解得到溶液，优选地，所述透明质酸或其盐在溶液的浓度为0.5-10wt％，优选为1-5wt％，进一步优选为2-4wt％。
14.一种毛发改善剂，其包含项1-4中任一项所述的阳离子化透明质酸或其盐。
15.一种皮肤改善剂，其包含项1-4中任一项所述的阳离子化透明质酸或其盐
16.一种化妆品，其包含项1-4中任一项所述的阳离子化透明质酸或其盐或者项14所述的毛发改善剂或其盐或者项15所述的皮肤改善剂。
17.一种改善皮肤的方法，包括将权利要求15所述的皮肤改善剂涂抹于 受试者所需要的位置处。
18.一种改善毛发的方法，包括将权利要求14所述的毛发改善剂涂抹于受试者所需要的位置处。
发明的效果
本发明所述的阳离子化透明质酸或其盐在透明质酸或其盐的羧基位点对透明质酸或其盐进行阳离子化改性，阳离子化试剂在酸性条件下开环，然后与透明质酸或其盐的羧基通过酯键共价连接，得到阳离子化透明质酸或其盐。本发明所提供的阳离子化透明质酸或其盐具有如下优点：(1)阳离子取代度适中，极大地保留了透明质酸原有的生物活性；(2)在透明质酸羧基位阳离子化，可以有效降低分子间和分子内的阴阳离子静电作用，配伍性良好，可与含有阴离子或两性离子的物质进行混合后无沉淀或凝聚发生；(3)在头发上的吸附效果优异。
附图说明
图1是实施例1所得到的阳离子化透明质酸钠的 1H-NMR图谱。
图2是实施例1所得到的阳离子化透明质酸钠的IR图谱。
图3是对比例1所得到的羟基位被修饰的阳离子化透明质酸钠的IR图谱。
具体实施方式
下面结合附图所描述的实施方式对本发明做以详细说明，其中所有附图中相同的数字表示相同的特征。虽然附图中显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书 后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然而所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
本发明提供了一种阳离子化透明质酸或其盐，其中，所述阳离子化透明质酸或其盐的至少一部分羧基以酯键形式与具有季铵盐的阳离子基团连接。
本发明所述的阳离子化透明质酸或其盐，由于其一部分羧基被具有季铵盐的阳离子基团取代，其在透明质酸或其盐的双糖结构上既可以减少羧基负离子的数量，又可以增加季铵阳离子的数量，与传统的阳离子化透明质酸相比，可以极大减少产品自身发生阴阳离子键合的几率，以及减少因此发生的聚合而使水溶液体系凝胶化或变浑等现象的发生，使阳离子化透明质酸更好地在配方体系中发挥其功效。
在一个实施方式中，所述季铵盐的阳离子基团的通式如下：
Figure PCTCN2022143333-appb-000010
其中，R 1、R 2和R 3各自独立地为烃基，X为卤素，优选地，
R 1为-CH 3、-CH 2CH 3或
Figure PCTCN2022143333-appb-000011
R 2为-CH 3、-CH 2CH 3或
Figure PCTCN2022143333-appb-000012
R 3为-CH 3、-CH 2CH 3或
Figure PCTCN2022143333-appb-000013
X为氯或溴；
*为阳离子化透明质酸或其盐的至少一部分羧基与具有季铵盐的阳离子基团连接的连接位置。
本发明通过使用上述所述的季铵盐的阳离子基团，所得到的阳离子化的透明质酸或其盐具有较好的吸附效果。
在一个实施方式中，取代度为1-40％，优选为8-25％，进一步优选为10-20％。
所述取代度指的是在透明质酸或其盐双糖结构上通过共价键连接的羟丙基三烃基季铵盐与透明质酸或其盐双糖结构的摩尔数比值。
优选的，本发明所述的取代度使用 1H-NMR方法进行测定，具体的是，设定透明质酸双糖结构乙酰氨基甲基上3个氢原子的积分面积为3，归属于与季铵盐氮原子连接的11个氢原子的积分面积与11的比值即为取代度。
例如，取代度可以为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％或其之间的任意范围。
对于阳离子化透明质酸盐，其可以为透明质酸的钠盐、钾盐、钙盐等，常用其钠盐。
在一个实施方式中，所述阳离子透明质酸或其盐的通式如下：
Figure PCTCN2022143333-appb-000014
其中，R 1、R 2、R 3和X如上述所定义。
n为100-2500，x为1-500。
例如，n可以为100、500、1000、1500、2000、2500；
x可以为1、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500等。
针对上述通式，其取代度也可以表示为x/n。
本发明提供了一种制备上述所述阳离子化透明质酸或其盐的方法，其包括：将透明质酸或其盐在酸性条件下与含有季铵盐基团的阳离子化试剂进行反应得到。
本发明所述的方法在酸性条件下进行反应，使得所述的阳离子化试剂与在碱性条件下的开环不同，在与透明质酸或其盐进行反应后所得到的阳离子化透明质酸或其盐的吸附效果也不同，本发明所得到的阳离子化透明质酸或其盐具有较好的吸附效果。
在一个实施方式中，所述透明质酸或其盐的分子量为50k-1500kDa，优选为100k-1000kDa，进一步优选为200k-800kDa。
例如，所述透明质酸或其盐的分子量可以为50kDa、100kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa或其之间的任意范围。
在一个实施方式中，含有季铵盐基团的阳离子化试剂与透明质酸或其盐的物质的量之比为10-1:1，优选为8-2:1，进一步优选为5-3:1。
例如，含有季铵盐基团的阳离子化试剂与透明质酸或其盐的物质的量之比(n 含有季铵盐基团的阳离子化试剂:n 透明质酸或其盐)可以为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、 4:1、3:1、2:1、1:1等。
在一个实施方式中，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三乙基氯化铵、2,3-环氧丙基十二烷基二甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三甲基溴化铵、2,3-环氧丙基三乙基溴化铵或2,3-环氧丙基十二烷基二甲基溴化铵。
在一个实施方式中，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，所述2,3-环氧丙基三甲基氯化铵与透明质酸或其盐的物质的量之比(n 含有季铵盐基团的阳离子化试剂:n 透明质酸或其盐)可以为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1等，且所述透明质酸或其盐的分子量可以为50kDa、100kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa或其之间的任意范围。
在一个实施方式中，所述酸性条件是使用无机酸或有机酸或酸性缓冲溶液所维持的酸性条件，优选地，所述酸性条件的pH为3.0-7.0，优选为3.5-6.5，进一步优选为4.0-6.0。
所述酸性缓冲溶液指的是弱酸与其共轭碱组成的缓冲体系，当溶液中存在少量酸性物质时，缓冲溶液中的碱性组分与之反应中和，当溶液中存在少量碱性物质时，缓冲溶液中的酸性组分与之反应中和，使溶液pH保持相对稳定。
例如，所述酸性条件的pH为3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0等。
在一个实施方式中，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，所述2,3-环氧丙基三甲基氯化铵与透明质酸或其盐的物质的量之比(n 含有季铵盐基团的阳离子化试剂:n 透明质酸或其盐)可以为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1等，所述透明质酸或其盐的分子量可以为50kDa、100kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa或其之间的任意范围；所述酸性条件是使用无机酸或有机酸或酸性缓冲溶液所维持的酸性条件，优选地，所述酸性条件的pH为3.0-7.0，优选为3.5-6.5，进一步优选为4.0-6.0，例如，所述酸性条件的pH为3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0等。
在一个实施方式中，所述无机酸为盐酸、硫酸和/或磷酸；
优选地，所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸和苯乙酸中 的一种或两种以上；
优选地，所述酸性缓冲溶液为磷酸缓冲溶液、醋酸缓冲溶液和/或吗啉乙磺酸缓冲溶液。
对于盐酸、硫酸和/或磷酸，指的是稀盐酸、稀硫酸或稀磷酸。
对于磷酸缓冲溶液，其指的是磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的缓冲体系；
对于醋酸缓冲溶液，其指的是乙酸和乙酸钠组成的缓冲体系；
对于吗啉乙磺酸缓冲溶液，其指的是2-吗啉乙磺酸和氢氧化钠的缓冲体系。
在一个实施方式中，反应时间为3-48h，优选为10-35h，进一步优选为18-30h。
例如，反应时间可以为3h、5h、10h、15h、18h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h等。
在一个实施方式中，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，所述2,3-环氧丙基三甲基氯化铵与透明质酸或其盐的物质的量之比(n 含有季铵盐基团的阳离子化试剂:n 透明质酸或其盐)可以为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1等，所述透明质酸或其盐的分子量可以为50kDa、100kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa或其之间的任意范围；所述酸性条件是使用无机酸或有机酸或酸性缓冲溶液所维持的酸性条件，优选地，所述酸性条件的pH为3.0-7.0，优选为3.5-6.5，进一步优选为4.0-6.0，例如，所述酸性条件的pH为3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0，反应时间可以为3h、5h、10h、15h、18h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h等。
在一个实施方式中，反应温度为30-70℃，优选为35-60℃，进一步优选为40-50℃。
例如，反应温度为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等。
在一个实施方式中，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵，所述2,3-环氧丙基三甲基氯化铵与透明质酸或其盐的物质的量之比(n 含有季铵盐基团的阳离子化试剂:n 透明质酸或其盐)可以为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1等，所述透明质酸或其盐的分子量可以为50kDa、100kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、 900kDa、1000kDa或其之间的任意范围；所述酸性条件是使用无机酸或有机酸或酸性缓冲溶液所维持的酸性条件，优选地，所述酸性条件的pH为3.0-7.0，优选为3.5-6.5，进一步优选为4.0-6.0，例如，所述酸性条件的pH为3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0，反应时间可以为3h、5h、10h、15h、18h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h等，反应温度为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等。
在一个实施方式中，在将透明质酸或其盐与阳离子化试剂反应之前，将透明质酸或盐进行溶解得到溶液，优选的，所述透明质酸在溶液的浓度为0.5-10wt％，优选为1-5wt％，进一步优选为2-4wt％。
例如，在将透明质酸或其盐与阳离子化试剂反应之前，将透明质酸或其盐溶解在水中得到溶液，在所得到的溶液中，所述透明质酸或其盐的浓度可以为0.5wt％、1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％等。
将透明质酸或其盐的浓度设定在上述范围内，能够保证反应的效率。
在一个实施方式中，所述方法包括：
将透明质酸或其盐在酸性条件下与含有季铵盐基团的阳离子化试剂进行反应得到，所述透明质酸或其盐的分子量为50k-1500kDa，优选为100k-1000kDa，进一步优选为200k-800kDa。
在一个实施方式中，所述方法包括：
将透明质酸或其盐在酸性条件下与含有季铵盐基团的阳离子化试剂进行反应得到，所述透明质酸或其盐的分子量为50k-1500kDa，优选为100k-1000kDa，进一步优选为200k-800kDa，含有季铵盐基团的阳离子化试剂与透明质酸或其盐的物质的量之比为10-1:1，优选为8-2:1，进一步优选为5-3:1。
在一个实施方式中，所述方法包括：
将透明质酸或其盐在酸性条件下与含有季铵盐基团的阳离子化试剂进行反应得到，所述透明质酸或其盐的分子量为50k-1500kDa，优选为100k-1000kDa，进一步优选为200k-800kDa，含有季铵盐基团的阳离子化试剂与透明质酸或其盐的物质的量之比为10-1:1，优选为8-2:1，进一步优选为5-3:1，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三乙基氯化铵、2,3-环氧丙基十二烷基二甲基氯化铵、2,3-环氧 丙基三甲基溴化铵、2,3-环氧丙基三乙基溴化铵或2,3-环氧丙基十二烷基二甲基溴化铵。
在一个实施方式中，所述方法包括：
将透明质酸或其盐在酸性条件下与含有季铵盐基团的阳离子化试剂进行反应得到，所述透明质酸或其盐的分子量为50k-1500kDa，优选为100k-1000kDa，进一步优选为200k-800kDa，含有季铵盐基团的阳离子化试剂与透明质酸或其盐的物质的量之比为10-1:1，优选为8-2:1，进一步优选为5-3:1，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三乙基氯化铵、2,3-环氧丙基十二烷基二甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三甲基溴化铵、2,3-环氧丙基三乙基溴化铵或2,3-环氧丙基十二烷基二甲基溴化铵，所述酸性条件是使用无机酸或有机酸或酸性缓冲溶液所维持的酸性条件，优选地，所述酸性条件的pH为3.0-7.0，优选为3.5-6.5，进一步优选为4.0-6.0。
在一个实施方式中，所述方法包括：
将透明质酸或其盐在酸性条件下与含有季铵盐基团的阳离子化试剂进行反应得到，所述透明质酸或其盐的分子量为50k-1500kDa，优选为100k-1000kDa，进一步优选为200k-800kDa，含有季铵盐基团的阳离子化试剂与透明质酸或其盐的物质的量之比为10-1:1，优选为8-2:1，进一步优选为5-3:1，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三乙基氯化铵、2,3-环氧丙基十二烷基二甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三甲基溴化铵、2,3-环氧丙基三乙基溴化铵或2,3-环氧丙基十二烷基二甲基溴化铵，所述酸性条件是使用无机酸或有机酸或酸性缓冲溶液所维持的酸性条件，优选地，所述酸性条件的pH为3.0-7.0，优选为3.5-6.5，进一步优选为4.0-6.0，所述无机酸为盐酸、硫酸和/或磷酸；
优选地，所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸和苯乙酸中的一种或两种以上；
优选地，所述酸性缓冲溶液为磷酸缓冲溶液、醋酸缓冲溶液和/或吗啉乙磺酸缓冲溶液。
在一个实施方式中，所述方法包括：
将透明质酸或其盐在酸性条件下与含有季铵盐基团的阳离子化试剂进行反应得到，所述透明质酸或其盐的分子量为50k-1500kDa，优选为 100k-1000kDa，进一步优选为200k-800kDa，含有季铵盐基团的阳离子化试剂与透明质酸或其盐的物质的量之比为10-1:1，优选为8-2:1，进一步优选为5-3:1，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三乙基氯化铵、2,3-环氧丙基十二烷基二甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三甲基溴化铵、2,3-环氧丙基三乙基溴化铵或2,3-环氧丙基十二烷基二甲基溴化铵，所述酸性条件是使用无机酸或有机酸或酸性缓冲溶液所维持的酸性条件，优选地，所述酸性条件的pH为3.0-7.0，优选为3.5-6.5，进一步优选为4.0-6.0，所述无机酸为盐酸、硫酸和/或磷酸；
优选地，所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸和苯乙酸中的一种或两种以上；
优选地，所述酸性缓冲溶液为磷酸缓冲溶液、醋酸缓冲溶液和/或吗啉乙磺酸缓冲溶液；
优选地，反应时间为3-48h，优选为10-35h，进一步优选为18-30h；
优选地，反应温度为30-70℃，优选为35-60℃，进一步优选为40-50℃；
优选地，在将透明质酸或其盐与阳离子化试剂反应之前，将透明质酸或盐进行溶解得到溶液，优选地，所述透明质酸或其盐在溶液的浓度为0.5-10wt％，优选为1-5wt％，进一步优选为2-4wt％。
在一个实施方式中，使用本领域常规的方法对所述反应液进行处理以得到阳离子化透明质酸或其盐，优选在反应结束后，使用乙醇对反应液进行沉淀、洗涤、脱水和干燥，得到阳离子化透明质酸或其盐。
在一个实施方式中，所述干燥为真空干燥，优选地，干燥温度为30-70℃，进一步优选为35-60℃，最优选为40-50℃。
本发明采用上述所述的方法，将透明质酸或其盐在酸性条件下与含有季铵盐基团的阳离子化试剂进行反应，所得到的阳离子化透明质酸或其盐的一部分羧基与含有季铵盐的阳离子基团连接，所述阳离子化透明质酸或其盐的吸附效果较好。
其中，含有季铵盐基团的阳离子化试剂的开环机理如下：在酸性条件下，溶液中的氢离子与带有孤对电子的环氧原子结合，使氧原子带有正电荷，具有吸电子能力。吸引与相邻环碳原子之间的成键电子对，削弱了C-O键，并使环碳原子带部分正电，增加了环碳原子与亲核试剂结合的能力。亲核试剂向环碳原子背后进攻，发生SN 2反应。酸性条件下，亲核试剂更倾向于进攻 与-CH 2-N(CH 3) 3 +链接的环碳原子，这是由于取代基-CH 2-N(CH 3) 3 +存在给电子效应，使得该环碳原子带正电时更加稳定。
碱性条件下开环时，环氧化合物上没有带正电荷或者负电荷，虽然这也是一个SN 2反应，但是C-O键的断裂与亲核试剂和环碳原子之间键的形成几乎同时进行，这时亲核试剂选择进攻取代基较少的碳原子，因为这个碳的空间位阻较小。因此本发明所述的阳离子化透明质酸或其盐是在酸性条件下形成的，与碱性条件下形成的阳离子化透明质酸或其盐存在反应机理上的本质区别。
本发明提供了一种毛发改善剂，其包含上述所述的阳离子化透明质酸或其盐。
所述的毛发改善剂，由于其含有上述所述的阳离子化透明质酸或其盐，由于受损发带负电荷，受损发能够吸附阳离子化透明质酸或其盐，从而改善受损的毛发。
本发明提供了一种皮肤改善剂，其包含上述所述的阳离子化透明质酸或其盐。
本发明提供了一种化妆品，其包含上述所述的毛发改善剂或者上述所述的皮肤改善剂。
对于上述所述的化妆品，例如其可以为洗发水、护发素、头发调理护理剂、染发剂、发用泡沫、生发剂、洗面奶、化妆水、沐浴液、乳液、剃须膏等。
本申请提供了一种改善皮肤的方法，包括将上述所述的皮肤改善剂涂抹于受试者所需要的位置处。
本申请提供了一种改善毛发的方法，包括将上述所述的皮肤改善剂涂抹于受试者所需要的位置处。
在本申请中，对于涂抹方法，本申请不作任何限制，其可以按照本领域常规的方法进行涂抹。在本申请中，对于涂抹的量，本申请不作任何限制，其可以根据需要进行涂抹。
实施例
本发明对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分 数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
称取分子量为360kDa的透明质酸钠10g于2L三口瓶中，加入1L水搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵3.78g，将三口瓶放于油浴锅中保温65℃，机械搅拌下滴加盐酸溶液，调节并维持反应液pH值4.0-6.5，反应20h，将反应液转移至5L烧杯中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇3L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇1L洗涤2次，95％(v/v)乙醇1L脱水2次，抽滤，65℃真空干燥4h，得到阳离子化透明质酸钠9.2g，其 1H-NMR图谱和IR图谱分别如图1和图2所示， 1H-NMR测试取代度为5.0％。
实施例2
称取分子量为1500kDa的透明质酸钠10g于3L三口瓶中，加入2L水搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵11.34g，将三口瓶放于油浴锅中保温65℃，机械搅拌下滴加冰乙酸，调节并维持反应液pH值5.0-7.0，反应35h，将反应液转移至10L塑料桶，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇5L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇1L洗涤2次，95％(v/v)乙醇1L脱水2次，抽滤，35℃真空干燥8h，得到阳离子化透明质酸钠9.5g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为7.3％。
实施例3
称取分子量为240kDa的透明质酸钠10g于1L三口瓶中，加入0.5L pH4的吗啉乙磺酸缓冲溶液搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵18.9g，将三口瓶放于油浴锅中保温55℃，反应30h，反应结束pH值为6.0，将反应液转移至5L塑料桶，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇1.5L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇1L洗涤2次，95％(v/v)乙醇1L脱水2次，抽滤，35℃真空干燥8h，得到阳离子化透明质酸钠9.4g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为18.4％。
实施例4
称取分子量为800kDa的透明质酸钠10g于0.5L三口瓶中，加入0.25L pH5的醋酸缓冲溶液搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵15.1g，将三口瓶放于油浴锅中保温60℃，反应18h，反应结束pH值为6.5，将反应液转移至2L烧杯中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇1L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇1L洗涤2次，95％(v/v)乙醇1L脱水2次，抽滤，35℃真空干燥8h，得到阳离子化透明质酸钠9.4g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为17.3％。
实施例5
称取分子量为100kDa的透明质酸钠10g于0.5L三口瓶中，加入0.2L纯化水搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵7.6g，将三口瓶放于油浴锅中保温40℃，反应过程滴加冰乙酸，维持反应液pH值3.5-5.5，反应10h，将反应液转移至1L烧杯中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇0.5L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇0.5L洗涤2次，95％(v/v)乙醇0.5L脱水2次，抽滤，35℃真空干燥8h，得到阳离子化透明质酸钠8.5g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为9.6％。
实施例6
称取分子量为1000kDa的透明质酸钠10g于2L三口瓶中，加入1L纯化水搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵30.2g，将三口瓶放于油浴锅中保温70℃，反应过程滴加冰乙酸，维持反应液pH值6.5-6.9，反应35h，将反应液转移至5L塑料桶中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇2L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇2L洗涤2次，95％(v/v)乙醇2L脱水2次，抽滤，35℃真空干燥8h，得到阳离子化透明质酸钠9.2g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为12.2％。
实施例7
称取分子量为50kDa的透明质酸钠10g于0.5L三口瓶中，加入0.2L水搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵3.78g，将三口瓶放于油浴锅中保温30℃，机械搅拌下滴加盐酸溶液，调节并维持反应液pH值3.0-5.0，反应3h，将反应液转移至1L烧杯中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇0.5L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇0.5L洗涤2次，95％(v/v)乙醇0.5L脱水2次，抽滤，35℃真空干燥4h，得到阳离子化透明质酸钠7.2g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为3.8％。
实施例8
称取分子量为1500kDa的透明质酸钠10g于3L三口瓶中，加入2L水搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵37.8g，将三口瓶放于油浴锅中保温80℃，机械搅拌下滴加盐酸溶液，调节并维持反应液pH值6.0-7.0，反应48h，将反应液转移至10L塑料桶中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇5L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇5L洗涤2次，95％(v/v)乙醇5L脱水2次，抽滤，40℃真空干燥4h，得到阳离子化透明质酸钠9.3g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为8.0％。
实施例9
称取分子量为240kDa的透明质酸钠10g于1L三口瓶中，加入0.5L pH5.5的吗啉乙磺酸缓冲溶液搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵18.9g，将三口瓶放于油浴锅中保温55℃，反应30h，反应结束pH值为7.0，将反应液转移至2L烧杯中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇1L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇1L洗涤2次，95％(v/v)乙醇1L脱水2次，抽滤，40℃真空干燥4h，得到阳离子化透明质酸钠8.8g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为7.1％。
实施例10
称取分子量为240kDa的透明质酸钠10g于1L三口瓶中，加入0.5L pH3的吗啉乙磺酸缓冲溶液搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵18.9g，将三口瓶放于油浴锅中保温55℃，反应30h，反应结束pH值为5.0，将反应液转移至2L烧杯中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇1L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇1L洗涤2次，95％(v/v)乙醇1L脱水2次，抽滤，40℃真空干燥4h，得到阳离子化透明质酸钠8.3g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为9.3％。
实施例11
称取分子量为240kDa的透明质酸钠10g于1L三口瓶中，加入0.5L pH4的吗啉乙磺酸缓冲溶液搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵11.34g，将三口瓶放于油浴锅中保温55℃，反应30h，反应结束pH值为6.0，将反应液转移至2L烧杯中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇1L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇1L洗涤2次，95％(v/v)乙醇1L脱水2次，抽滤，35℃真空干燥8h，得到阳离子化透明质酸钠9.5g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为13.6％。
实施例12
称取分子量为240kDa的透明质酸钠10g于1L三口瓶中，加入0.5L pH4的吗啉乙磺酸缓冲溶液搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵30.2g，将三口瓶放于油浴锅中保温55℃，反应30h，反应结束pH值为6.0，将反应液转移至2L烧杯中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇1L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇1L洗涤2次，95％(v/v)乙醇1L脱水2次，抽滤，40℃真空干燥4h，得到阳离子化透明质酸钠9.6g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为13.5％。
实施例13
称取分子量为800kDa的透明质酸钠10g于1L三口瓶中，加入0.5L pH4 的吗啉乙磺酸缓冲溶液搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵18.9g，将三口瓶放于油浴锅中保温55℃，反应30h，反应结束pH值为6.0，将反应液转移至2L烧杯中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇1L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇1L洗涤2次，95％(v/v)乙醇1L脱水2次，抽滤，65℃真空干燥2h，得到阳离子化透明质酸钠9.7g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为15.2％。
实施例14
称取分子量为1000kDa的透明质酸钠10g于2L三口瓶中，加入0.5L pH4的吗啉乙磺酸缓冲溶液搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵18.9g，将三口瓶放于油浴锅中保温55℃，反应30h，反应结束pH值为6.0，将反应液转移至5L塑料桶中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇2L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇2L洗涤2次，95％(v/v)乙醇2L脱水2次，抽滤，35℃真空干燥8h，得到阳离子化透明质酸钠8.9g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为8.2％。
实施例15
称取分子量为100kDa的透明质酸钠10g于0.5L三口瓶中，加入0.5L pH4的吗啉乙磺酸缓冲溶液搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵18.9g，将三口瓶放于油浴锅中保温55℃，反应30h，反应结束pH值为6.0，将反应液转移至1L烧杯中，冷至室温，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇1L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇0.5L洗涤2次，95％(v/v)乙醇0.5L脱水2次，抽滤，35℃真空干燥8h，得到阳离子化透明质酸9.0g， 1H-NMR测试取代度为8.7％。
表1实施例的反应条件及用量
Figure PCTCN2022143333-appb-000015
Figure PCTCN2022143333-appb-000016
对比例1
称取分子量为1300kDa的透明质酸钠5g和2,3-环氧丙基三甲基氯化铵6g于500mL三口瓶中，加入45mL 60％(V/V)乙醇和5mL 2M氢氧化钠的混合溶液，机械搅拌下，60℃反应1h，反应后静置，除去液体，得到固态物，加入5％氯化钠溶液100mL溶解固态物，流加400mL 95％(V/V)乙醇使阳离子化透明质酸沉淀，去除上清液，沉淀物用80％(V/V)乙醇200mL洗涤，重复两次，再用95％(V/V)乙醇脱水，过滤，于60℃下真空干燥5h，得到阳离子化透明质酸钠3.7g，其IR图谱如图3所示，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为0.36(在透明质酸羟基位全取代为4)。
从图3可以看出，对比例1所得到的透明质酸钠在1750cm -1处没有明显的酯键吸收峰，说明对比例1所得到的阳离子化透明质酸钠是在透明质酸钠的羟基位进行了取代所得到的阳离子化透明质酸钠。
对比例2
称取分子量为360kDa的透明质酸钠10g于2L三口瓶中，加入1L水搅拌溶解，全部溶解完全后加入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵3.78g，将三口瓶放于油浴锅中保温65℃，机械搅拌下滴加1M盐酸溶液，调节并维持反应液pH值7.5-8.0，反应20h，将反应液转移至5L烧杯中，机械搅拌下向反应液中加入无水乙醇3L，析出沉淀，静置弃去上清液，沉淀物继续使用75％(v/v)乙醇1L洗涤2次，95％(v/v)乙醇1L脱水2次，抽滤，35℃真空干燥8h，得到阳离子化透明质酸钠9.6g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为0.57％。
对比例3
将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵11.8g和15mL水混合溶解，加入分子量为360kDa的透明质酸钠5g和1.25mL 2M氢氧化钠的混合溶液，机械搅拌下，室温反应3天，反应后，加入20mL水稀释反应物，然后用100mL甲醇沉淀，用丙酮充分洗涤，过滤，真空干燥得到阳离子化透明质酸3.5g，按照与实施例1相同的方法进行测试，得到取代度为1.2(在透明质酸羟基位全取代为4)。
实验例1与聚阴离子物质的配伍试验
实验方法：分别取实施例和对比例得到的阳离子化透明质酸钠0.5g，加50mL水配制1％溶液，另取月桂醇聚醚硫酸酯钠配制为1％溶液，将等体积1％阳离子化透明质酸溶液与等体积1％月桂醇聚醚硫酸酯钠混合，搅拌均匀，静置，观察溶液状态是否有凝聚物生成，其结果如表2所示。
表2凝聚物是否生成表
  溶液状态
实施例1 澄清
实施例2 澄清
实施例3 澄清
实施例4 澄清
实施例5 澄清
实施例6 澄清
实施例7 澄清
实施例8 澄清
实施例9 澄清
实施例10 澄清
实施例11 澄清
实施例12 澄清
实施例13 澄清
实施例14 澄清
实施例15 澄清
对比例1 浑浊
对比例2 澄清
对比例3 浑浊
实验例2受损发的吸附试验
(1)受损毛发的制作
取真人发束，按照CN101715457B制作受损发的方法进行制作。
(2)精确称量实施例样品、对比例样品和透明质酸钠(重均分子量360kDa)，分别加入至50mL容量瓶中，用水溶解并定容，制备浓度为0.1％的样品溶液。
(3)将上述溶液每种取4mL加入50mL容量瓶中，少量水稀释后定容。制备成浓度为0.008％的待测样品溶液。
(4)精确称量1.00g干燥受损毛发6份，每组平行试验两组，头发使用塑料吸管摩擦，使其带上负电荷，置于塑料小瓶中。
(5)将盛有稀释溶液的容量瓶置于37℃水浴锅中预热。
(6)取10mL稀释后溶液，浸泡毛发，37℃水浴10min。
(7)取1mL被毛发吸附后的溶液，加入玻璃试管，以硫酸咔唑法测定530nm波长下的吸光度。
(8)另取1mL稀释后未被毛发吸附的溶液，加入玻璃试管，以硫酸咔唑法测定530nm波长下的吸光度，从而测得吸附率。
吸附率计算公式为：(吸附前吸光度-吸附后吸光度)/吸附前吸光度
其中，吸附后吸光度为1组和2组数值的平均值，其结果如表3所示。
表3受损发对阳离子化透明质酸和透明质酸的吸附
Figure PCTCN2022143333-appb-000017
Figure PCTCN2022143333-appb-000018
从上表可以看出，基于受损发和天然透明质酸均带负电荷，而阳离子化透明质酸带有正电荷，受损发对阳离子化透明质酸的吸附明显大于对透明质酸的吸附，且结合前述配伍试验结果来看实施例的阳离子化透明质酸较对比例的效果更优。
综上所述，本发明所述的阳离子化透明质酸或其盐，其是在酸性条件下使得透明质酸的一部分羧基与含有季铵盐的基团连接，所得到的阳离子化透明质酸或其盐的吸附效果较好。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (12)

  1. 一种阳离子化透明质酸或其盐，其中，所述阳离子化透明质酸或其盐的至少一部分羧基以酯键形式与具有季铵盐的阳离子基团连接。
  2. 根据权利要求1所述的阳离子化透明质酸或其盐，其中，所述具有季铵盐的阳离子基团的通式如下：
    Figure PCTCN2022143333-appb-100001
    其中，R 1、R 2和R 3各自独立地为烃基，X为卤素，优选地，
    R 1为-CH 3、-CH 2CH 3或
    Figure PCTCN2022143333-appb-100002
    R 2为-CH 3、-CH 2CH 3或
    Figure PCTCN2022143333-appb-100003
    R 3为-CH 3、-CH 2CH 3或
    Figure PCTCN2022143333-appb-100004
    X为氯或溴；
    *为阳离子化透明质酸或其盐的至少一部分羧基与具有季铵盐的阳离子基团连接的连接位置；
    优选地，取代度为1-40％，优选为8-25％，进一步优选为10-20％；
    优选地，所述阳离子透明质酸或其盐的通式如下：
    Figure PCTCN2022143333-appb-100005
    其中，R 1、R 2和R 3各自独立地为烃基，优选地，
    R 1为-CH 3、-CH 2CH 3或
    Figure PCTCN2022143333-appb-100006
    R 2为-CH 3、-CH 2CH 3或
    Figure PCTCN2022143333-appb-100007
    R 3为-CH 3、-CH 2CH 3或
    Figure PCTCN2022143333-appb-100008
    X为氯或溴；
    n为100-2500，x为1-500。
  3. 一种制备权利要求1-2中任一项所述阳离子化透明质酸或其盐的方法，其包括：
    将透明质酸或其盐在酸性条件下与含有季铵盐基团的阳离子化试剂进行反应得到。
  4. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述透明质酸或其盐的分子量为50k-1500kDa，优选为100k-1000kDa，进一步优选为200k-800kDa。
  5. 根据权利要求3或4所述的方法，其中，含有季铵盐基团的阳离子化试剂与透明质酸或其盐的物质的量之比为10-1:1，优选为8-2:1，进一步优选为5-3:1。
  6. 根据权利要求3-5中任一项所述的方法，其中，所述含有季铵盐基团的阳离子化试剂为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三乙基氯化铵、2,3-环氧丙基十二烷基二甲基氯化铵、2,3-环氧丙基三甲基溴化铵、2,3-环氧丙基三乙基溴化铵或2,3-环氧丙基十二烷基二甲基溴化铵；
    优选地，所述酸性条件是使用无机酸或有机酸或酸性缓冲溶液所维持的酸性条件，优选地，所述酸性条件的pH为3.0-7.0，优选为3.5-6.5，进一步优选为4.0-6.0；
    优选地，所述无机酸为盐酸、硫酸和/或磷酸；
    优选地，所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸和苯乙酸中的一种或两种以上；
    优选地，所述酸性缓冲溶液为磷酸缓冲溶液、醋酸缓冲溶液和/或吗啉乙磺酸缓冲溶液；
    优选地，反应时间为3-48h，优选为10-35h，进一步优选为18-30h；
    优选地，反应温度为30-70℃，优选为35-60℃，进一步优选为40-50℃。
  7. 根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中，在将透明质酸或其盐与阳离子化试剂反应之前，将透明质酸或其盐进行溶解得到溶液，优选地，所述透明质酸或其盐在溶液的浓度为0.5-10wt％，优选为1-5wt％，进一步优选为2-4wt％。
  8. 一种毛发改善剂，其包含权利要求1-2中任一项所述的阳离子化透明质酸或其盐。
  9. 一种皮肤改善剂，其包含权利要求1-2中任一项所述的阳离子化透明质酸或其盐
  10. 一种化妆品，其包含权利要求1-2中任一项所述的阳离子化透明质 酸或其盐或者权利要求8所述的毛发改善剂或者权利要求9所述的皮肤改善剂。
  11. 一种改善皮肤的方法，包括将权利要求9所述的皮肤改善剂涂抹于受试者所需要的位置处。
  12. 一种改善毛发的方法，包括将权利要求8所述的毛发改善剂涂抹于受试者所需要的位置处。
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