WO2023101225A1 - 경피 흡수율이 우수한 히알루론산 필름 및 이의 제조방법 - Google Patents

경피 흡수율이 우수한 히알루론산 필름 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2023101225A1
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WO
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hyaluronic acid
film
molecular weight
weight
acid film
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윤희주
권동건
홍주연
권신환
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주식회사 진우바이오
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to a hyaluronic acid film and a manufacturing method thereof, and more particularly, to a hyaluronic acid film having excellent percutaneous absorption and a manufacturing method thereof.
  • Hyaluronic acid or hyaluronate is evenly distributed in connective tissue, epithelial, and nerve tissue of the human body, and is a biocompatible material with various physiological activities. As the effect on wrinkle improvement has been proven, the demand for anti-aging cosmetics, food, pharmaceuticals, and fillers for medical devices containing the same has recently increased rapidly.
  • Hyaluronic acid or salts of hyaluronic acid may be classified into ultra-low molecular weight, low molecular weight, medium molecular weight, and high molecular weight according to molecular weight.
  • Japanese Patent Publication No. 2014-114355 discloses a hyaluronic acid film using hyaluronic acid having an average molecular weight of 1 ⁇ 10 5 ⁇ 4 ⁇ 10 6 Da, which is a medium molecule
  • Korean Patent Publication No. 2019-0106091 also discloses a medium molecule and high molecular weight hyaluronic acid.
  • a hyaluronate film having a molecular weight of 0.1 to 2.5 MDa was disclosed.
  • Medium-molecular and high-molecular-weight hyaluronates have excellent skin coating effects and mechanical properties, making it easy to manufacture films, but have difficulty in permeating and absorbing into the skin.
  • the lower the molecular weight of hyaluronic acid or its salt the easier it is to permeate and absorb into the skin, but have low mechanical properties, making it difficult to manufacture a film.
  • Korean Patent Publication No. 2019-0138907 describes that a hyaluronic acid film having a molecular weight of 500 to 5,000,000 Da can be prepared, but the molecular weight is not specified in the examples. In fact, films were not produced below the molecular weight of 2,000 Da, and films were formed in the case of molecular weights of 2,000 to 1 ⁇ 10 4 Da , but the surface cracked and the marketability deteriorated. could confirm that However, the hyaluronic acid film having a molecular weight of 3.0 ⁇ 10 4 Da or more has a problem of low percutaneous absorption.
  • the present inventors have made efforts to prepare a hyaluronic acid film that is easily permeable and absorbed into the skin, and as a result, 2,000 to 1 ⁇ 10 4 Da of ultra-low molecular weight hyaluronic acid and 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da of medium molecular weight hyaluronic acid.
  • an acid salt is added, it was confirmed that a hyaluronic acid film having excellent percutaneous absorption can be uniformly produced in large quantities, and the present invention was completed.
  • An object of the present invention is to provide a hyaluronic acid film having excellent percutaneous absorption.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a hyaluronic acid film having excellent percutaneous absorption.
  • Another object of the present invention is to provide a mask pack, an edible film, and a patch for medical devices including a hyaluronic acid film having excellent percutaneous absorption.
  • the present invention provides a hyaluronic acid film having a percutaneous absorption rate of 72 to 93%.
  • the hyaluronic acid is 84.0 to 98.5% by weight of hyaluronic acid having a molecular weight of 2,000 to 1 ⁇ 10 4 Da and hyaluronic acid having a molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da. It is characterized in that it consists of 1.5 to 16% by weight.
  • the thickness of the hyaluronic acid film is characterized in that 0.01 ⁇ 1.5 mm.
  • the present invention also relates to (a) preparing a hyaluronic acid solution by mixing hyaluronic acid having a molecular weight of 2,000 to 1 ⁇ 10 4 Da and hyaluronic acid having a molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da and dissolving in a solvent. step; (b) filtering the hyaluronic acid solution; (c) injecting the filtered hyaluronic acid solution into an automatic applicator or mold, and casting a film with a thickness of 0.02 to 3 mm; and (d) drying the cast film at 30 to 60°C.
  • the weight ratio of hyaluronic acid having a molecular weight of 2,000 to 1 ⁇ 10 4 Da and hyaluronic acid having a molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da 84.0 to 98.5% by weight characterized in that 1.5 to 16% by weight.
  • the viscosity of the hyaluronic acid solution is characterized in that 2,000 ⁇ 25,000cPs.
  • the pH of the hyaluronic acid solution is characterized in that 2.5 ⁇ 3.5.
  • the hyaluronic acid is characterized in that hyaluronic acid, a hyaluronic acid salt or a mixture thereof.
  • the present invention also provides a mask pack for cosmetics, an edible film, and a patch for medical devices including the hyaluronic acid film.
  • the hyaluronic acid film of the present invention is composed of ultra-low molecular weight hyaluronic acid as a main component, and thus has excellent percutaneous absorption and excellent mechanical properties.
  • 1 is a photograph of an ultra-low molecular weight hyaluronic acid film.
  • hyaluronic acid film in which ultra-low molecular weight (8,000 Da) hyaluronic acid and medium molecular weight (1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da) hyaluronic acid are mixed according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a photograph related to microbial stability evaluation of a hyaluronic acid film prepared according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a photograph of a hyaluronic acid film prepared without filtering the hyaluronic acid solution.
  • Hyaluronic acid or a salt of hyaluronic acid is easier to permeate and absorb into the skin as the molecular weight is lower, but it is difficult to manufacture a film due to low mechanical properties.
  • Korean Patent Publication No. 2019-0138907 describes that a hyaluronic acid film having a molecular weight of 500 to 5,000,000 Da can be produced, but as a result of the method described in the specification, the film was not prepared at a molecular weight of 2,000 Da or less, and a film of 2,000 to 10,000 In the case of Da molecular weight, a film was formed, but the surface was cracked, resulting in poor marketability, and when the molecular weight was 3 ⁇ 10 4 Da or more, it was confirmed that a film having an even surface was formed.
  • a hyaluronic acid film having a molecular weight of 3 ⁇ 10 4 Da or more has a problem in that various physiological activities of hyaluronic acid are not properly delivered to the skin due to low percutaneous absorption.
  • a hyaluronic acid film having excellent percutaneous absorption can be uniformly produced in large quantities. I wanted to make sure that it could.
  • a hyaluronic acid film having a uniform surface can be manufactured in large quantities, and the percutaneous absorption rate of the manufactured hyaluronic acid film is 72 to 93%.
  • the present invention relates to a hyaluronic acid film having a percutaneous absorption rate of 72 to 93%.
  • the hyaluronic acid constituting the hyaluronic acid film is 84.0 to 98.5% by weight of hyaluronic acid having a molecular weight of 2,000 to 1 ⁇ 10 4 Da. and 1.5 to 16% by weight of hyaluronic acid having a molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da.
  • the hyaluronic acid film of the present invention is characterized in that hyaluronic acid corresponding to a medium molecular weight is used together to form a skeleton of the film, since the film cannot be formed only with hyaluronic acid having an ultra-low molecular weight.
  • the molecular weight of hyaluronic acid corresponding to ultra-low molecular weight is 2,000 ⁇ 1 ⁇ 10 4 Da
  • the molecular weight of hyaluronic acid corresponding to low molecular weight is 1 ⁇ 10 4 ⁇ 1 ⁇ 10 5 Da
  • the molecular weight of Lonic acid is 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da.
  • the hyaluronic acid film of the present invention is characterized by having a thickness of 0.01 to 1.5 mm.
  • hyaluronic acid may be hyaluronic acid, a hyaluronic acid salt, or a mixture thereof.
  • the hyaluronic acid salt is a salt bonded to hyaluronic acid, and sodium hyaluronate, calcium hyaluronate, potassium hyaluronate, and the like may be exemplified, but are not limited thereto.
  • hyaluronic acid having a molecular weight of 2,000 to 1 ⁇ 10 4 Da and hyaluronic acid having a molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da are mixed and dissolved in a solvent to obtain a hyaluronic acid solution.
  • manufacturing (b) filtering the hyaluronic acid solution; (c) injecting the filtered hyaluronic acid solution into an automatic applicator or mold, and casting a film with a thickness of 0.02 to 3 mm; and (d) drying the cast film at 30 to 60°C.
  • the weight ratio of hyaluronic acid having a molecular weight of 2,000 to 1 ⁇ 10 4 Da and hyaluronic acid having a molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da is 84.0 to 98.5% by weight: It is preferable that it is 1.5-16 weight%.
  • the viscosity of the hyaluronic acid solution in which hyaluronic acid of ultra-low molecular weight and medium molecular weight is mixed is preferably 2,000 to 25,000 cPs (25° C.).
  • the viscosity of the solution may vary depending on the HA molecular weight (Da), the HA content, and the ratio with the solvent. If the viscosity is less than 2,000 cPs, film formation is difficult, and if the viscosity exceeds 25,000 cPs, the viscosity is 0.02 mm. When casting with a thickness of ⁇ 3 mm, the surface of the film may become irregular.
  • the solution Before injecting the mixed hyaluronic acid solution into an automatic applicator or mold, it is preferable to filter the solution to remove bubbles and insoluble matter.
  • the filtration may be performed by filtering through a sieve (sieve size: 0.1 mm).
  • the solvent is for dissolving hyaluronic acid or a salt thereof, and purified water or an aqueous ethanol solution may be used, and the aqueous ethanol solution preferably has an ethanol content of 0.01 to 10% by volume.
  • hyaluronic acid In general, the pH of hyaluronic acid is 5.0 to 7.0, and hyaluronic acid solutions are vulnerable to microbial contamination. To prevent this, antibacterial agents such as ethanol must be added. do.
  • the filtered hyaluronic acid solution is injected into an automatic applicator or mold, cast a film with a thickness of 0.02 to 3 mm, and then dried at 30 to 60 ° C to prepare a hyaluronic acid film of 0.01 mm to 1.5 mm. can do.
  • the casting thickness is less than 0.02 mm, it is difficult to form a film, and when it exceeds 3 mm, the casting thickness is not maintained due to the flowability of the solution, so that a hyaluronic acid film of 0.01 mm to 1.5 mm can finally be prepared.
  • Drying of the cast film is preferably performed for 6 to 24 hours at 30 to 60 ° C. As long as the drying is performed at 30 to 60° C., various drying methods may be used without particular limitation.
  • the present invention relates to a mask pack for cosmetics, an edible film, and a patch for medical devices including the hyaluronic acid film.
  • Example 1 Preparation of a hyaluronic acid film according to the prior art
  • a hyaluronic acid film was prepared by the method described in Korean Patent Publication No. 2019-0138907. That is, it heated at 60 degreeC for 2 hours using glass as a support body.
  • a hyaluronic acid solution was prepared by dissolving 17% by weight of hyaluronic acid based on the total weight of the hyaluronic acid solution in distilled water.
  • the heated support (glass) was coated with the dissolved hyaluronic acid solution to a thickness of 500 ⁇ m, dried at 60° C. for 2 hours, and peeled to prepare a hyaluronic acid film having a thickness of 80 ⁇ m.
  • the molecular weights of hyaluronic acid used at this time were 500 Da, 2,000 Da, and 1 ⁇ 10 5 Da.
  • hyaluronate solution 100-20,000 cPs
  • ultra-low-molecular-weight hyaluronate 10-50 vol%
  • a molecular weight of 500-1 ⁇ 10 5 Da in 0.01-10 vol% aqueous ethanol solution
  • an automatic applicator After casting a film having a thickness of 0.02 to 3 mm by adjusting the applicator, a film of hyaluronic acid salt having a thickness of 0.01 to 1.5 mm was prepared by drying for 20 minutes to 24 hours in a hot air dryer at 40 ° C.
  • medium molecular weight hyaluronate (pH 6.0 to 7.0) having a molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da and ultra-low molecular weight hyaluronate (pH 6.0 to 7.0) having a molecular weight of 2,000 to 10,000 Da are mixed. After that, it was dissolved in purified water to prepare a hyaluronate solution having a viscosity of 2,000 to 25,000 cPs.
  • Example ultra-low molecular middle molecule HA solution Viscosity (cPs) HA film thickness (mm) HA molecular weight (Da) weight% HA molecular weight (Da) weight% 2-7 2,000 98.3 1 ⁇ 10 5 1.7 2,000 0.01 2-8 2,000 98.3 1 ⁇ 10 5 1.7 2,000 1.5 2-9 2,000 94 1 ⁇ 10 6 6 3,500 0.025 2-10 2,000 100 - - 400 - 2-11 5,000 94 1 ⁇ 10 6 6 6,700 0.025 2-12 5,000 100 - - 733 - 2-13 8,000 94 1 ⁇ 10 6 6 10,000 0.025 2-14 10,000 94 1 ⁇ 10 6 6 12,333 0.025 2-15 10,000 100 - - 1,500 - 2-16 10,000 98.3 1 ⁇ 10 6 1.7 6,700 0.025 2-17 10,000 95.8 1 ⁇ 10 6 4.2 10,633 0.025 2-18 10,000 90 1 ⁇ 10 6 10 17,600 0.025 2-19 10,000 84.6 1 ⁇
  • a hyaluronic acid film was prepared in the same manner as in Examples 2-9, 2-11, and 2-13, except that hyaluronic acid having a pH of 2.5 to 3.5 was used instead of a hyaluronic acid salt having a pH of 6.0 to 7.0. and evaluated the stability against microorganisms.
  • the prepared hyaluronic acid and hyaluronic acid films were dissolved in sterilized physiological saline at a volume of 1%, respectively, and 1 mL each was applied to 3M petrifilm, incubated at 37 ° C for 24 hours, and then checked for microbial contamination, and the results are shown in Table 4.
  • Hyaluronate films were prepared in the same manner as Examples 2-9, 2-11, and 2-13, except that the hyaluronic acid solution was not filtered and the films were cast, and the quality of the hyaluronic acid film confirmed.
  • Percutaneous absorption rates of the high molecular weight hyaluronate film and the ultra-low molecular weight hyaluronate film prepared in Examples were compared.
  • the polymeric hyaluronate film was prepared in the same manner as in Examples 2-9, except that 100% by weight of hyaluronate having a molecular weight of 1.2M Da was used, and the percutaneous absorption rate was measured.
  • Sink conditions Freanz diffusion cell, effective area: 0.64 cm 2 , volume of the receiving compartment: 5 ml
  • equipment Logan Instruments, New Jersey, USA
  • the aqueous phase used in the skin permeation test was pH 7.4 phosphate buffered saline (PBS).
  • PBS phosphate buffered saline
  • the prepared epidermal layer (1.5 cm x 1.5 cm) of human skin is placed on the receptor chamber with the stratum corneum on top, the donor chamber is covered and clamped, and the receptor chamber is After filling the Franz diffusion cell and maintaining the temperature at 32 ⁇ 1° C., 100 ⁇ l of the hyaluronic acid film solution was constantly applied to the donor site to conduct a permeation test.
  • 5 ml of the aqueous phase was collected and analyzed, and supplemented with fresh phosphate buffered saline.
  • the hyaluronic acid film of the present invention is composed of ultra-low molecular weight hyaluronic acid, so it has excellent percutaneous absorption rate and excellent mechanical properties, so it can be applied to various purposes such as cosmetic packs, medical device patches, and health functional foods.

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Abstract

본 발명은 히알루론산 필름 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 경피 흡수율이 우수한 히알루론산 필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 히알루론산 필름은 경피 흡수율이 72~93%인 것을 특징으로 한다. 본 발명의 히알루론산 필름은 주성분이 초저분자량의 히알루론산으로 되어 있어 경피 흡수율이 우수할 뿐만 아니라 기계적 물성도 우수하여 화장품용 팩, 가식성 필름 및 의료기기용 패치, 건강기능식품 등의 다양한 용도로 적용이 가능하다.

Description

경피 흡수율이 우수한 히알루론산 필름 및 이의 제조방법
본 발명은 히알루론산 필름 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 경피 흡수율이 우수한 히알루론산 필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
히알루론산 또는 히알루론산염은 인체의 결합조직, 상피 및 신경조직 등에 고루 분포되어 있으며 다양한 생리 활성을 지닌 생체 적합성 재료로서 수분을 다량 함유할 수 있고 우수한 점탄성을 지니고 있어 피부 재생과 보습, 탄력 유지 및 주름 개선에 대한 효과가 입증됨에 따라, 최근 이를 함유하는 항노화 관련 화장품, 식품, 의약품, 의료기기용 필러 등에 대한 수요가 급격히 증가하고 있다.
현재 시판되고 있는 히알루론산염 완제품은 대부분 액상 형태로 과량의 물을 함유하고 있어 미생물 오염의 염려로 인해 제품화 시 무균 설비에서 제조하거나 안전성 면에서 염려가 되는 방부제를 반드시 사용하여야 하므로 범용성과 안전성 관점에서 산업적 용도로 확대가 어려운 문제점이 있다.
따라서, 히알루론산 또는 히알루론산염을 액상이 아닌 필름, 파이버 등으로 고체화시키고자 하는 연구가 있었다.
히알루론산 또는 히알루론산염은 분자량에 따라 초 저분자, 저분자, 중분자, 고분자로 나눌 수 있다.
일본공개특허 제2014-114355호는 중분자인 1×105~4×106Da 평균분자량의 히알루론산을 이용한 히알루론산 필름을 개시하였고, 한국공개특허 제2019-0106091호 또한, 중분자 및 고분자인 0.1~2.5MDa 분자량인 히알루론산염 필름을 개시하였다.
중분자 및 고분자 히알루론산염은 피부 코팅 효과 및 기계적 물성이 우수하여 필름 제조가 용이하나 피부 투과와 흡수에 어려움이 있다.
반면에 히알루론산 또는 히알루론산염 분자량이 낮을수록 피부 투과 및 흡수에 용이하나 기계적 물성이 낮아 필름 제조가 어려운 문제점이 있다.
한편, 한국공개특허 제2019-0138907호는 500~5,000,000Da의 분자량을 갖는 히알루론산 필름을 제조할 수 있다고 기재하였으나, 실시예에서는 분자량을 특정하지 않았다. 실제 2,000Da 분자량 이하에서는 필름이 제조되지 않았고, 2,000~1×104 Da 분자량의 경우 필름이 형성되었으나, 표면이 갈라져 상품성이 떨어졌고, 3.0×104 Da 초과인 경우 표면이 고른 필름이 형성된다는 것을 확인할 수 있었다. 하지만 분자량이 3.0×104 Da 이상인 히알루론산 필름은 경피 흡수율이 낮은 문제점이 있었다.
이에, 본 발명자들은 피부 투과 및 흡수에 용이한 히알루론산 필름을 제조하기 위하여, 노력한 결과 2,000~1×104 Da의 초저분자 히알루론산에 1×105 ~ 1×106Da의 중분자 히알루론산염을 첨가할 경우, 경피 흡수율이 우수한 히알루론산 필름을 균일하게 대량으로 생산할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 경피 흡수율이 우수한 히알루론산 필름을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 경피 흡수율이 우수한 히알루론산 필름의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 경피 흡수율이 우수한 히알루론산 필름을 포함한 마스크 팩, 가식성 필름 및 의료기기용 패치를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 경피 흡수율이 72~93%인 히알루론산 필름을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산은 분자량 2,000~1×104 Da의 히알루론산 84.0~98.5중량% 및 분자량 1×105 ~ 1×106Da의 히알루론산 1.5~16중량%로 구성된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산 필름의 두께는 0.01~1.5㎜인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, (a) 분자량이 2,000~1×104 Da인 히알루론산 및 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산을 혼합하고, 용매로 용해시켜 히알루론산 용액을 제조하는 단계; (b) 히알루론산 용액을 여과하는 단계; (c) 여과된 히알루론산 용액을 자동도포기 또는 형틀에 주입하고, 0.02~3㎜의 두께로 필름을 캐스팅하는 단계; 및 (d) 캐스팅된 필름을 30~60℃ 조건에서 건조시키는 단계를 포함하는 히알루론산 필름의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 분자량이 2,000~1×104 Da인 히알루론산 및 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산의 중량비는 84.0~98.5중량% : 1.5~16중량%것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 히알루론산 용액의 점도는 2,000~25,000cPs인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 히알루론산 용액의 pH는 2.5~3.5인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산은 히알루론산, 히알루론산 염 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 히알루론산 필름을 포함하는 화장품용 마스크 팩, 가식성 필름 및 의료기기용 패치를 제공한다.
본 발명의 히알루론산 필름은 주성분이 초저분자량의 히알루론산으로 되어 있어 경피 흡수율이 우수할 뿐만 아니라 기계적 물성도 우수하다.
도 1은 초저분자 히알루론산 필름의 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 초저분자(8,000Da) 히알루론산 및 중분자(1×105 ~ 1×106Da) 히알루론산이 혼합된 히알루론산 필름이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 히알루론산 필름의 미생물 안정성 평가 관련 사진이다.
도 4는 히알루론산 용액을 여과하지 않고 제조한 히알루론산 필름의 사진이다.
히알루론산 또는 히알루론산염은 분자량이 낮을수록 피부 투과 및 흡수에 용이하지만, 기계적 물성이 낮아 필름 제조가 어려운 문제점이 있다.
한국공개특허 제2019-0138907호는 500~5,000,000Da의 분자량을 갖는 히알루론산 필름을 제조할 수 있다고 기재하였으나, 명세서에 기재된 방법으로 실시한 결과, 2,000Da 분자량 이하에서는 필름이 제조되지 않았고, 2,000~10,000Da 분자량의 경우 필름이 형성되었으나, 표면이 갈라져 상품성이 떨어졌고, 3×104 Da 이상인 경우 표면이 고른 필름이 형성된다는 것을 확인할 수 있었다. 하지만 분자량이 3×104 Da 이상인 히알루론산 필름은 경피 흡수율이 낮아 히알루론산의 다양한 생리활성이 제대로 피부에 전달되지 않는 문제점이 있다.
본 발명에서는 2,000~1×104 Da의 초저분자 히알루론산에 1×105 ~ 1×106 Da의 중분자 히알루론산염을 첨가할 경우, 경피 흡수율이 우수한 히알루론산 필름을 균일하게 대량으로 생산할 수 있다는 것을 확인하고자 하였다.
본 발명에서는 초저분자 히알루론산 및 중분자 히알루론산을 혼합한 후, 정제수로 용해시켜 점도가 2,000~25,000 cPs(25℃)인 히알루론산 용액을 제조하고, 자동도포기 또는 형틀에 주입 후, 30~60℃ 조건에서 건조시켰다.
그 결과, 표면이 균일한 히알루론산 필름을 대량으로 제조할 수 있으며, 제조된 히알루론산 필름의 경피 흡수율은 72~93%라는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 경피 흡수율이 72~93%인 히알루론산 필름에 관한 것이다.
상기 히알루론산 필름을 구성하는 히알루론산은 분자량 2,000~1×104 Da의 히알루론산 84.0~98.5중량% 및 분자량 1×105 ~ 1×106Da의 히알루론산 1.5~16중량%인 것을 특징으로 한다.
즉, 본원발명의 히알루론산 필름은 분자량이 초저분자에 해당하는 히알루론산만으로는 필름 형성이 되지 않으므로, 필름의 골격을 이룰 수 있도록 중분자에 해당하는 히알루론산을 함께 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 초저분자에 해당하는 히알루론산의 분자량은 2,000~1×104 Da이고, 저분자에 해당하는 히알루론산의 분자량은 1×104~1×105 Da이며, 중분자에 해당하는 히알루론산의 분자량은 1×105 ~ 1×106 Da이다.
분자량 2,000~1×104 Da의 히알루론산의 함량이 84.0중량% 미만인 경우에는 필름은 형성되지만 경피 흡수율이 낮아지고, 98.5중량%를 초과할 경우에는 필름이 형성되지 않는다.
본원발명의 히알루론산 필름은 두께가 0.01~1.5㎜인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 히알루론산은 히알루론산, 히알루론산 염 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 히알루론산염은 히알루론산에 염이 결합 되어있는 것으로서, 히알루론산나트륨, 히알루론산칼슘, 히알루론산칼륨 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 다른 관점에서, (a) 분자량이 2,000~1×104 Da인 히알루론산 및 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산을 혼합하고, 용매로 용해시켜 히알루론산 용액을 제조하는 단계; (b) 히알루론산 용액을 여과하는 단계;(c) 여과된 히알루론산 용액을 자동도포기 또는 형틀에 주입하고, 0.02~3㎜의 두께로 필름을 캐스팅하는 단계; 및 (d) 캐스팅된 필름을 30~60℃ 조건에서 건조시키는 단계를 포함하는 히알루론산 필름의 제조방법에 관한 것이다.
분자량이 2,000~1×104 Da인 히알루론산 및 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산의 중량비는 84.0~98.5중량% : 1.5~16중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 초저분자량 및 중분자량의 히알루론산이 혼합된 히알루론산 용액의 점도는 2,000~25,000 cPs(25℃)인 것이 바람직하다. 상기 용액의 점도는 HA 분자량 (Da), HA 함량, 용매와의 비율에 따라 달라질 수 있는데, 점도가 2,000cPs 미만인 경우에는 필름 형성의 어려움이 있고, 25,000cPs를 초과할 경우에는 고점성으로 0.02㎜~3㎜ 두께로 캐스팅 시 필름 표면이 불규칙하게 될 우려가 있다.
혼합된 히알루론산 용액을 자동도포기 또는 형틀에 주입하기 전에 용액의 기포 및 불용물을 제거하기 위해 여과를 시키는 것이 바람직하다. 상기 여과는 체(체눈 크기: 0.1㎜)에 여과하는 방식으로 수행할 수 있다.
여과 단계를 수행하지 않으면, 필름 건조 시 기포 또는 불용물 주위로 균열이 발생하여 불량 필름이 생성된다.
본 발명에 있어서, 용매는 히알루론산 또는 히알루론산염을 용해시키기 위한 것으로서 정제수 또는 에탄올 수용액을 사용할 수 있으며, 에탄올 수용액은 에탄올 함량이 0.01~10부피%인 것이 바람직하다.
일반적으로 히알루론산염의 pH는 5.0~7.0으로서, 히알루론산 용액은 미생물 오염에 취약하므로, 이를 방지하기 위하여 에탄올 등의 항균제를 추가해야 하지만, pH가 2.5~3.5인 히알루론산 사용시 미생물 오염 방지 효과가 우수하다.
여과된 히알루론산 용액은 자동도포기 또는 형틀에 주입하고, 0.02~3㎜의 두께로 필름을 캐스팅 후, 캐스팅된 필름을 30~60℃ 조건에서 건조시켜 0.01㎜~1.5㎜의 히알루론산 필름을 제조할 수 있다.
캐스팅 두께가 0.02㎜ 미만인 경우 필름 형성이 어렵고 3㎜를 초과할 경우 용액의 흐름성으로 인하여 캐스팅 두께가 유지되지 않아 최종적으로 0.01㎜~1.5㎜의 히알루론산 필름을 제조할 수 있다.
캐스팅 된 필름의 건조는 30~60℃ 조건에서 6~24시간동안 수행하는 것이 바람직하다. 상기 건조는 30~60℃에서 수행되는 한, 특별한 제한없이 다양한 건조방법으로 수행될 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 히알루론산 필름을 포함하는 화장품용 마스크 팩, 가식성 필름 및 의료기기용 패치 등에 관한 것이다.
이하, 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시 예 1: 종래 기술에 따른 히알루론산 필름 제조
한국공개특허 제2019-0138907호에 기재된 방법으로 히알루론산 필름을 제조하였다. 즉, 지지체로서 유리를 사용하여 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 그리고 히알루론산 용액 총 중량 대비 17중량%의 히알루론산을 증류수에 용해하여 히알루론산 용액을 제조하였다. 상기 가열된 지지체(유리)에 상기 용해된 히알루론산 용액을 500㎛로 코팅하고, 60℃로 2시간 동안 건조하고 박리하여 80㎛의 두께를 갖는 히알루론산 필름을 제조하였다. 이때 사용한 히알루론산의 분자량은 500Da, 2,000Da, 1×105Da이었다.
그 결과, 히알루론산의 분자량이 500Da인 경우 필름이 제조되지 않았고, 2,000Da인 경우 필름이 형성되었으나 필름이 매끄럽지 못하였으며, 1×105Da인 경우 표면이 매끄러운 필름이 형성되는 것을 확인할 수 있었다.
실시 예 2: 히알루론산 필름 제조
실시 예 2-1 ~ 2-6: 초저분자 히알루론산 필름 제조
분자량이 500~1×105Da인 초저분자 히알루론산염(10~50부피%)을 0.01~10부피% 에탄올 수용액에 용해시켜 히알루론산염 용액(100~20,000cPs)을 제조한 후 자동도포기의 어플리케이터를 조절하여 0.02~3㎜ 두께의 필름을 캐스팅 후 열풍건조기 40℃에서 20분~24시간동안 건조하여 히알루론산염 0.01~1.5㎜ 두께의 히알루론산염 필름을 제조하였다.
실시예 HA 분자량 (Da) 점도 (cPs)
2-1 500 100
2-2 2,000 400
2-3 8,000 933
2-4 10,000 1,500
2-5 30,000 3,633
2-6 100,000 18,000
그 결과, 실시예 1의 종래 기술로 제조한 결과와 유사하게, 분자량이 500Da인 경우에는 필름이 형성되지 않았고, 2,000Da, 8,000Da, 10,000Da인 경우에는 필름이 형성되기는 하지만 필름이 쉽게 갈라지고 부서지며, 3×104Da 이상인 경우부터 표면이 매끄러운 필름이 형성되는 것을 확인할 수 있었다.
실시 예 2-7 ~ 2-23: 초저분자 및 중분자를 이용한 히알루론산 필름 제조
하기 표 2와 같이, 1×105 ~ 1×106Da인 중분자 히알루론산염(pH 6.0~7.0) 및 분자량이 2,000~1만Da인 초저분자 히알루론산염(pH 6.0~7.0)을 혼합한 후, 정제수에 용해시켜 점도가 2,000~25,000cPs인 히알루론산염 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 체(체눈 크기: 0.1㎜)에 여과한 후 자동도포기의 어플리케이터를 조절하여 0.02~3㎜ 두께로 히알루론산염 용액을 캐스팅 후 열풍건조기 40℃에서 20분~24시간동안 건조하여 0.01~1.5㎜ 두께의 히알루론산염 필름을 제조하였다.
실시예 초저분자 중분자 HA 용액
점도 (cPs)		 HA 필름 두께(㎜)
HA 분자량 (Da) 중량% HA 분자량 (Da) 중량%
2-7 2,000 98.3 1 × 105 1.7 2,000 0.01
2-8 2,000 98.3 1 × 105 1.7 2,000 1.5
2-9 2,000 94 1 × 106 6 3,500 0.025
2-10 2,000 100 - - 400 -
2-11 5,000 94 1 × 106 6 6,700 0.025
2-12 5,000 100 - - 733 -
2-13 8,000 94 1 × 106 6 10,000 0.025
2-14 10,000 94 1 × 106 6 12,333 0.025
2-15 10,000 100 - - 1,500 -
2-16 10,000 98.3 1 × 106 1.7 6,700 0.025
2-17 10,000 95.8 1 × 106 4.2 10,633 0.025
2-18 10,000 90 1 × 106 10 17,600 0.025
2-19 10,000 84.6 1 × 106 15.4 24,700 0.025
2-20 10,000 84.6 1 × 106 15.4 24,700 1.5
2-21 10,000 84.6 1 × 106 15.4 24,700 -
2-22 10,000 80 1 × 106 20 29,700 -
2-23 10,000 75 1 × 106 25 37,333 -
도 1로부터, 분자량이 2,000~1×104 Da인 초 저분자 히알루론산염 단독으로 사용할 경우 표면이 갈라져 고르지 못한 외형을 지니기 때문에 필름 형성이 불가능함을 확인할 수 있다. 반면, 초저분자 히알루론산염과 중분자 히알루론산염을 특정 비율로 혼합할 경우 표면이 균일한 필름의 대량 생산이 가능함을 확인하였다(도 2 참조).
상기 표 2로부터, 히알루론산염 용액의 점도가 2,000cPs 미만인 경우 필름의 형성이 어렵고 25,000cPs 이상의 히알루론산염 용액은 고점성을 지녀 0.02~3㎜ 두께의 자동도포기 어플리케이터로 캐스팅이 불가능함을 확인하였다.
또한, 캐스팅 두께를 3.5㎜로 설정하여 캐스팅할 경우 히알루론산염 용액의 두께가 유지되지 못하고 퍼져 캐스팅이 불가능한 것을 확인하였다(2-21참고).
실시 예 2-24 ~ 2:26: pH에 따른 히알루론산 필름 제조
pH가 6.0~7.0인 히알루론산염 대신에 pH가 2.5~3.5인 히알루론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2-9, 실시예 2-11, 실시예 2-13과 동일하게 히알루론산 필름을 제조하고, 미생물에 대한 안정성을 평가하였다.
실시예 초저분자 중분자 HA 용액 점도 (cPs) pH
HA 분자량 (Da) 중량% HA 분자량 (Da) 중량%
2-24 2,000 94 1 × 106 6 3,500 2.5
2-25 5,000 94 1 × 106 6 6,700 3.0
2-26 8,000 94 1 × 106 6 10,000 3.5
제조된 히알루론산 및 히알루론산염 필름을 각각 멸균 생리 식염수에 1%부피로 용해시키고, 3M petrifilm에 1mL씩 도포하여 37℃에서 24시간 배양 후, 미생물 오염 여부를 확인하고 그 결과를 표 4에 나타내었다.
실시예 미생물 수 (cfu/g)
2-9 400
2-11 100
2-13 400
2-24 0
2-25 0
2-26 0
표 4로부터 pH가 6.0~7.0인 히알루론산염을 이용할 경우, 필름 제조과정에서 미생물에 대한 오염이 발생될 수 있지만, pH가 2.5~3.5인 히알루론산을 이용시, 미생물에 대한 오염이 발생되지 않는다는 것을 알 수 있었다 (도 3 참조).
실시 예 2-27 ~ 2-29: 여과 여부에 따른 히알루론산 필름 제조
히알루론산염 용액을 여과시키지 않고, 필름을 캐스팅한 것을 제외하고는 실시예 2-9, 실시예 2-11, 실시예 2-13과 동일하게 히알루론산염 필름을 제조하고, 히알루론산 필름의 품질을 확인하였다.
실시예 필름 품질
2-9 양호
2-11 양호
2-13 양호
2-27 기포 발생 및 주름 발생
2-28 기포 발생 및 주름 발생
2-29 기포 발생 및 주름 발생
표 5 및 도 4로부터 캐스팅 전에 체(체눈 크기: 0.1㎜)로 히알루론산 용액을 여과시킨 경우에는 기포가 발생되지 않고, 불순물 없는 양호한 필름이 형성되지만, 여과시키지 않은 경우에는 필름에 기포가 발생하거나 불순물이 포함된 것을 알 수 있었다.
실시 예 3: 경피 흡수율 평가
고분자 히알루론산염 필름과 실시예에서 제조된 초저분자 히알루론산염 필름의 경피 흡수율을 비교하였다. 고분자 히알루론산염 필름은 분자량이 1.2M Da인 히알루론산염을 100중량%로 사용한 것을 제외하고는 실시예 2-9와 동일하게 히알루론산염 필름을 제조하고 경피 흡수율을 측정하였다.
"생체의 피부흡수시험 가이드라인"에 따라 프란츠 디퓨젼 셀(Franz diffusion cell, 유효면적: 0.64 ㎠, 수용칸의 부피: 5 ㎖) 장비(Logan Instruments, New Jersey, USA)를 사용하여 싱크 조건(sink condition)하에서 피부 투과 시험을 실시하였다.
피부 투과시험에 사용 된 수용상은 pH 7.4의 인산 완충 식염수(Phosphate buffered saline, PBS)를 사용하였다. 준비된 인체 피부의 표피층(1.5 cm x 1.5cm)을 수용칸(receptor chamber) 위에 각질층(stratum corneum)이 위로 위치하도록 하여 위치시키고, 공여칸(donor chamber)을 덮어 클램프로 고정시킨 후, 수용상을 프란츠 디퓨젼 셀에 채우고 32±1℃ 로 유지시켜 히알루론산 필름 용해액 100 ㎕를 일정하게 공여부위에 도포하여 투과 실험을 실시하였다. 투과 실험 실시 후 1시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 24시간 경과 시 수용상 5 ml을 채취 및 분석하고, 새로운 인산 완충 식염수로 보충하였다.
실시예 HA 분자량 및 함량 HA 필름 두께(㎜) 경피 흡수율
3-1 1.2×106 Da 0.025 33.12%
2-4 1×104 Da 0.025 79.4%
2-5 3×104 Da 0.025 63.1%
2-6 1×105 Da 0.025 43.70%
2-7 초저분자량(2,000Da) 98.3중량%, 중분자량(1 × 105Da) 1.7중량% 0.01 93.63%
2-8 초저분자량(2,000Da) 98.3중량%, 중분자량(1 × 105Da) 1.7중량% 1.5 89.03%
2-9 초저분자량(2,000Da) 94중량%, 중분자량(1 × 106Da) 6중량% 0.025 92.01%
2-11 초저분자량(5,000Da) 94중량%, 중분자량(1 × 106Da) 6중량% 0.025 89.01%
2-13 초저분자량(8000Da) 94중량%, 중분자량(1 × 106Da) 6중량% 0.025 83.33%
2-14 초저분자량(10,000Da) 94중량%, 중분자량(1 × 106Da) 6중량% 0.025 75.01%
2-16 초저분자량(10,000Da) 98.3중량%, 중분자량(1 × 106Da) 1.7중량% 0.025 77.70%
2-17 초저분자량(10,000Da) 95.8중량%, 중분자량(1 × 106Da) 4.2중량% 0.025 76.93%
2-18 초저분자량(10,000Da) 90중량%, 중분자량(1 × 106Da) 10중량% 0.025 75.80%
2-19 초저분자량(10,000Da) 84.6중량%, 중분자량(1 × 106Da) 15.4중량% 0.025 74.01%
2-20 초저분자량(10,000Da) 84.6중량%, 중분자량(1 × 106Da) 15.4중량% 1.5 71.50%
표 6으로부터 1.2×106 Da 고분자 히알루론산염 사용 시 필름의 경피 흡수율은 33.12%이지만, 초저분자 및 중분자 히알루론산을 혼합하여 제조한 히알루론산 필름의 경피 흡수율은 71.50~93.63%로서, 경피 흡수율이 더욱 우수한 것을 알 수 있었다.특히 분자량이 작아질수록 경피 흡수율 증가율이 큰 폭으로 상승하는 것을 확인하였으며, 히알루론산염 필름의 두께가 얇을수록 경피 흡수율이 증가하는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 히알루론산 필름은 주성분이 초저분자량의 히알루론산으로 되어 있어 경피 흡수율이 우수할 뿐만 아니라 기계적 물성도 우수하여 화장품용 팩, 의료기기용 패치, 건강기능식품 등의 다양한 용도로 적용이 가능하다.

Claims (12)

  1. 경피 흡수율이 72~93%인 히알루론산 필름.
  2. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산은 분자량 2,000~1×104 Da의 히알루론산 84~98.5중량% 및 분자량 1×105 ~ 1×106Da의 히알루론산 1.5~16중량%로 구성된 것을 특징으로 하는 히알루론산 필름.
  3. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산 필름의 두께는 0.01~1.5㎜인 것을 특징으로 하는 히알루론산 필름.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산은 히알루론산, 히알루론산 염 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 히알루론산 필름.
  5. (a) 분자량이 2,000~1×104 Da인 히알루론산 및 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산을 혼합하고, 용매로 용해시켜 히알루론산 용액을 제조하는 단계;
    (b) 히알루론산 용액을 여과하는 단계;
    (c) 여과된 히알루론산 용액을 자동도포기 또는 형틀에 주입하고, 0.02~3㎜의 두께로 필름을 캐스팅하는 단계; 및
    (d) 캐스팅된 필름을 30~60℃ 조건에서 건조시키는 단계를 포함하는 히알루론산 필름의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 분자량이 2,000~1×104 Da인 히알루론산 및 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산의 중량비는 84.0~98.5중량% : 1.5~16중량%인 것을 특징으로 하는 히알루론산 필름의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 히알루론산 용액의 점도는 2,000~25,000 cPs인 것을 특징으로 하는 히알루론산 필름의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 히알루론산 용액의 pH는 2.5~3.5인 것을 특징으로 하는 히알루론산 필름의 제조방법.
  9. 제5항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산은 히알루론산, 히알루론산 염 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 히알루론산 필름의 제조방법.
  10. 제1항의 히알루론산 필름을 포함하는 화장품용 마스크 팩.
  11. 제1항의 히알루론산 필름을 포함하는 가식성 필름.
  12. 제1항의 히알루론산 필름을 포함하는 의료기기용 패치.
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