WO2023063125A1 - 血液凝固反応の分析方法 - Google Patents

血液凝固反応の分析方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2023063125A1
WO2023063125A1 PCT/JP2022/036831 JP2022036831W WO2023063125A1 WO 2023063125 A1 WO2023063125 A1 WO 2023063125A1 JP 2022036831 W JP2022036831 W JP 2022036831W WO 2023063125 A1 WO2023063125 A1 WO 2023063125A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reaction
cell
measurement
coagulation
sample
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/036831
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
俊樹 川辺
康介 小笠原
由美 飯島
Original Assignee
積水メディカル株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 積水メディカル株式会社 filed Critical 積水メディカル株式会社
Priority to CN202280069079.6A priority Critical patent/CN118103714A/zh
Publication of WO2023063125A1 publication Critical patent/WO2023063125A1/ja

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/02—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations
    • G01N35/04—Details of the conveyor system

Definitions

  • the present invention relates to a method for analyzing blood coagulation reactions.
  • a blood coagulation test is a test for diagnosing the blood coagulability of a subject by examining the coagulation reaction of the subject's blood sample.
  • a blood coagulation test generally, after adding a predetermined reagent to a blood sample, the coagulation reaction is measured over time, and the blood coagulation time is measured based on the obtained time-series data of the coagulation reaction. Blood clotting time is used as an index for detecting abnormal blood coagulability.
  • automatic analyzers for measuring blood coagulation time have been widely used.
  • the sample and reagent are placed in a cell, and the coagulation reaction within the cell is measured over time using an optical method. Since the coagulation reaction is measured at the measurement port of the device, cells are supplied to and removed from the measurement port for each measurement.
  • a typical automatic analyzer is provided with a plurality of measurement ports for measuring the coagulation reactions in the cells, so that the coagulation reactions in a plurality of cells can be measured in parallel. After the sample is dispensed into the cell supplied to the measurement port, the coagulation reaction within the cell is measured during the period from the addition of the reagent to the cell to the removal of the cell from the measurement port.
  • the measurement time is set in advance and is the same between cells (specimens).
  • Patent Literatures 1 and 2 disclose a drive mechanism for rotating and stopping a table having a plurality of measuring module for measuring the coagulation time of the cell in the reciprocating direction, and the measuring module is set to the attachment/detachment position of the cell, the sample separation position, and the like.
  • a blood coagulation analyzer is described that can be moved to and stopped at dosing and reagent dispensing positions.
  • Patent document 3 discloses a blood coagulation analysis apparatus having a fixed table provided with a plurality of photometric ports for measuring the clotting time of cuvettes (cells) and a cell transfer arm for supplying cells containing specimens to the photometric ports on the table. A device is described.
  • the present invention relates to improving analysis efficiency by appropriately adjusting the measurement time of individual blood specimens in the analysis of blood coagulation reactions by an automatic analyzer.
  • a method for analyzing a blood coagulation reaction measuring a coagulation reaction of a sample liquid containing a blood sample to be tested by a blood coagulation analyzer; Determining whether the coagulation reaction of the sample liquid has ended; terminating the measurement of the coagulation reaction of the sample liquid when it is determined that the coagulation reaction has ended;
  • the blood coagulation analyzer comprises a unidirectionally rotating reaction table, The reaction table has a measurement port to which a cell can be attached, measuring the coagulation reaction of the sample liquid in the cell supplied to the measurement port; accumulating time-series data of the measured coagulation reaction, Determining whether the coagulation reaction has ended from the accumulated time-series data of the coagulation reaction, When it is determined that the coagulation reaction has ended, the measurement of the coagulation reaction of the sample liquid is finished, and the cell containing the sample liquid is removed from the measurement port; Method.
  • measuring the coagulation reaction of the sample liquid containing the blood sample to be tested supplying a cell to a measurement port of the reaction table; dispensing a test blood sample into the cell and heating it dispensing a reagent into a cell containing the test blood sample to prepare a sample solution; measuring the coagulation reaction of the sample liquid; including Supplying a cell to the measurement port, dispensing the test blood sample to the cell, and dispensing a reagent to the cell containing the test blood sample are performed by the measurement port having a predetermined number for each.
  • the reaction table rotates one or more times, during which The method according to any one of [6] to [9], wherein heating of the blood sample to be tested is continued.
  • the efficiency of analysis of blood coagulation reactions by an automatic analyzer can be improved without complicating the configuration and operation of the device.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a system for blood coagulation analysis used in the method of the present invention
  • FIG. A A diagram for explaining the configuration of the analysis module 100.
  • FIG. B A diagram for explaining the configuration of the measurement port 2.
  • FIG. 10 is a diagram for explaining the circulation operation of the reaction table 1; A process from the supply of the cell to the measurement port 2 to the removal of the cell after the end of the measurement.
  • A In the case of measurement with a single reagent system
  • B In the case of measurement with a two-reagent system.
  • FIG. A A diagram for explaining the configuration of the analysis module 100.
  • FIG. B A diagram for explaining the configuration of the measurement port 2.
  • FIG. 10 is a diagram for explaining the circulation operation of the reaction table 1; A process from the supply of the cell to the measurement port 2 to the removal of the cell after the end of the measurement.
  • A In the case of measurement with a single rea
  • the number of turns of the reaction table 1, the analysis step at that time, the position or section where the analysis step is performed, the cycle when the analysis step is performed, and the analysis from the start of the analysis A table describing the time until the analysis process is started and the time required for the analysis process (specimen heating, sample liquid heating, and reaction measurement).
  • a blood coagulation reaction is generally represented by a coagulation reaction curve that indicates a change in the amount of coagulation reaction over time.
  • Blood sample, blood clotting reaction, and blood clotting time may be simply referred to herein as sample, clotting reaction, and clotting time, respectively.
  • Patent Documents 1 and 2 show the possibility of changing the measurement time for each sample (for example, FIG. 5 of Patent Document 1), but a specific method for individually controlling the measurement time for each sample. and control mechanisms are not disclosed.
  • the coagulation reaction of the sample liquid is measured in parallel with the measurement of the coagulation reaction of the sample liquid by the blood coagulation analyzer. It is determined whether or not it has ended. If it is determined that the coagulation reaction has ended, the measurement of the coagulation reaction of the sample liquid is ended. If not, the measurement is basically continued until the coagulation reaction ends. Therefore, in the method of the present invention, the measurement time of the coagulation reaction can vary for each sample liquid. The method of the present invention can optimize the measurement time of the coagulation reaction for each sample liquid, thereby shortening the overall measurement time, so to speak, improving analysis efficiency.
  • blood coagulation analyzers generally perform complex operations such as supplying cells to measurement ports, dispensing specimens and reagents into cells, moving measurement ports, and removing cells from measurement ports.
  • the complication of the operation of the device makes it easier for the measured values to fluctuate and cause noise, which in turn leads to a decrease in measurement accuracy.
  • the table on which the measurement port is placed rotates in the reciprocating direction to move the measurement port to a predetermined position.
  • Such reciprocating motion allows the cell to be immediately moved to the desired position with a minimum travel distance, but the reciprocating motion of the table causes the cell to shake and the sample solution in the cell to shake. This would introduce noise into the clotting response curve (measured data), which would have a significant adverse effect on the measured value (clotting time). It is desirable to prevent blurring and noise in the measured values by simplifying the operation of the device.
  • the method for analyzing blood coagulation reactions of the present invention is as follows: measuring a coagulation reaction of a sample liquid containing a blood sample to be tested by a blood coagulation analyzer; Determining whether the coagulation reaction of the sample liquid has ended; terminating the measurement of the coagulation reaction of the sample liquid when it is determined that the coagulation reaction has ended; including.
  • the blood coagulation analyzer used in the method of the present invention comprises a reaction table equipped with a plurality of measurement ports to which cells can be attached at regular intervals. Each of the measurement ports can be provided with a cell for containing a sample liquid. During analysis, the coagulation reaction of the sample liquid in the cell supplied to the measurement port is measured. The coagulation reaction is preferably measured optically, but is not particularly limited as long as it is a known method.
  • the reaction table rotates unidirectionally to move each measurement port to the cell attachment/detachment position and the sample and reagent dispensing position. Such an arrangement simplifies the construction and operation of the device and reduces the measurement blur and noise associated with the operation of the device.
  • the measured data of the coagulation reaction of the sample liquid are sequentially sent to the data processing unit and accumulated as time-series data of the coagulation reaction.
  • the data processing unit determines whether or not the coagulation reaction of the sample liquid has ended from the accumulated time-series data of the coagulation reaction. When it is determined that the coagulation reaction has ended, the measurement of the coagulation reaction of the sample liquid ends. The cell containing the sample liquid that has completed the coagulation reaction is removed from the measurement port and discarded.
  • FIG. 1 shows a conceptual diagram of one embodiment of a system for blood coagulation analysis used in the method of the present invention.
  • the system shown in FIG. 1 comprises a measuring unit, a control unit, an operating unit and an output unit for performing blood coagulation analysis.
  • Blood coagulation analysis by the system can be performed by a program for performing the method of the invention.
  • the control unit controls the operation of the entire system.
  • a control unit may be constituted by, for example, one or more computers.
  • the control unit includes a CPU, memory, storage, communication interface (I/F), etc., and processes commands from the operation unit, controls the operation of the measurement unit, saves and outputs measurement data and analysis results received from the measurement unit. It controls the output of measurement data and analysis results by the unit.
  • the control unit may be connected to other devices such as external media and host computers. Control of the system by the control unit may be implemented by a program.
  • the operation unit acquires input from the operator and transmits the obtained input information to the control unit.
  • the operation unit includes a user interface (UI) such as a keyboard and touch panel.
  • UI user interface
  • the output unit outputs measurement data and analysis results of the measurement unit under the control of the control unit.
  • the measurement unit mainly consists of an analysis module 100, which will be described later, and acquires measurement data of the coagulation reaction of the sample liquid containing the test specimen.
  • n test samples are analyzed in parallel by n reaction parts (for example, measurement ports 2 to be described later).
  • the acquired measurement data is analyzed in the data processing unit to determine whether or not the coagulation reaction has ended.
  • the data processing unit can also perform arithmetic processing such as coagulation time calculation.
  • Data measurement and analysis are controlled by the measurement controller. Alternatively, data measurement and analysis can be controlled by the control unit via the measurement control.
  • the measurement control section and data processing section of the measurement unit are incorporated in the measurement unit.
  • the measurement control and data processing are integrated in the control unit.
  • the measurement control section and the data processing section constitute separate units.
  • the measurement control and data processing are integrated and incorporated into the measurement unit or control unit.
  • the analysis results in the data processing unit are sent to the output unit under the control of the control unit.
  • Output from the output unit may take any form, such as display on a screen, transmission to a host computer, or printing.
  • the output information from the output unit can include clotting response curve data, clotting time, and the like.
  • FIG. 2A shows the configuration of an analysis module 100, which is one embodiment of the blood coagulation analyzer used in the method of the present invention.
  • the horizontal direction of the figure is the X axis
  • the vertical direction is the Y axis
  • the direction perpendicular to these is the Z axis.
  • the analysis module 100 includes a reaction table 1 , a measurement port 2 , a cell transfer section 3 , a specimen dispensing section 4 , a first reagent dispensing section 5 and a second reagent dispensing section 6 . Furthermore, the analysis module 100 shown in FIG. 2A includes sample racks (7 and 7a), a diluent rack 8, a first reagent placement section 9 and a second reagent placement section 10, a cell storage section 11, a sample placement section 20, a sample A rack Y-axis movement lane 20a, a sample rack X-axis movement lane 20b, a diluent rack installation section 30, and a diluent rack movement lane 30a are illustrated.
  • the analysis module 100 drives the reaction table 1, the cell transfer section 3, the specimen dispensing section 4, the reagent dispensing sections 5 and 6, etc., and moves the specimen rack and diluent rack.
  • a driving mechanism such as a motor, a pump, an actuator, etc. is provided for this purpose.
  • the analysis module 100 may also include a control unit 12 for controlling the operation of the drive mechanism, the measurement by the measurement port 2, or the analysis of the measurement data.
  • the analysis module 100 can also include a data processing unit 13 for analyzing the measured coagulation reaction data, determining whether the coagulation reaction of the sample liquid has ended, and calculating the coagulation time of the test specimen.
  • the control unit 12 and the data processing unit 13 may be installed separately from the analysis module 100 .
  • the reaction table 1 shown in FIG. 2A is a disk-shaped table, it may be configured with another structure capable of revolving motion, such as a revolving belt conveyor. Therefore, the orbit of the reaction table 1 is preferably circular (perfectly circular, elliptical), more preferablyperfectly circular, but may be of any other shape.
  • the reaction table 1 has multiple measurement ports 2 .
  • the measurement ports 2 of FIG. 2A are arranged along the circumference of the reaction table 1 . Therefore, the measurement port 2 revolves along the revolving orbit of the reaction table 1 .
  • the terms “measurement port 2 orbiting” and “cell orbiting” mean that the measurement port 2 on the reaction table 1 or the cell mounted thereon moves along with the reaction table 1 orbiting.
  • the plurality of measurement ports 2 be installed on the reaction table 1 at regular intervals.
  • the reaction table 1 is rotated unidirectionally by a driving mechanism (not shown).
  • the reaction table 1 intermittently circulates.
  • the number of measurement ports 2 installed in the reaction table 1 can be appropriately adjusted depending on the size of the reaction table 1, the period of intermittent rotation, the time required for one rotation, and the like.
  • each measurement port 2 comprises a cell mounting portion 2a.
  • Cells are supplied from the cell storage portion 11 to the cell mounting portion 2a by the cell transfer portion 3 .
  • the cell transfer section 3 also functions to take out the cell for which measurement has been completed from the cell mounting section 2a.
  • a heating function is preferably provided around the cell mounting portion 2a in the measurement port 2 to heat the test specimen or sample liquid dispensed into the cell.
  • the measurement port 2 has a detection section for measuring the coagulation reaction of the sample liquid in the cell.
  • the detection unit is preferably a mechanism for optically measuring the coagulation reaction of the sample liquid. In the embodiment shown in FIG.
  • the detection unit includes a light source 2b that irradiates the sample liquid in the cell with light, and measures the scattered light generated by scattering the light incident on the sample liquid to the side of 90 degrees. and a photometry unit 2c for performing the measurement.
  • the photometry unit 2c may measure the transmitted light from the sample liquid or the absorbance of the sample liquid.
  • the light source 2b comprises an LED and the photometric part 2c comprises a photodiode.
  • the detection unit sequentially acquires the photometric amount from the sample liquid as measurement data at preset time intervals.
  • a cell transfer section 3 serves to supply the cell from the cell storage section 11 to the cell mounting section 2a of the measurement port 2 or to take out the cell from the cell mounting section 2a.
  • the specimen dispensing unit 4 serves to dispense the specimen in the specimen rack 7a and the diluent in the diluent rack 8 to the cells in the cell mounting part 2a.
  • the first reagent dispensing unit 5 and the second reagent dispensing unit 6 respectively supply the first reagent in the first reagent installing unit 9 and the second reagent in the second reagent installing unit 10 to the cells of the cell mounting unit 2a.
  • the cell transfer section 3 In the analysis module 100 shown in FIG. 2A, both the supply and removal of cells to and from the measurement port 2 are performed by the cell transfer section 3 .
  • a cell supply section 3a and a cell removal section 3b are responsible for supplying and removing cells from the measurement port 2, respectively.
  • the specimen pipetting unit 4, the first reagent pipetting unit 5, and the second reagent pipetting unit 6 are rotating arms that rotate around the positions indicated by the black circles.
  • a circular dashed line indicates a movable path (trajectory) of the arm.
  • the tip of each rotating arm is equipped with a dispensing probe.
  • the cells supplied to the measurement port 2 are preferably disposable cells.
  • the cells in the cell storage section 11 are aligned in an alignment supply section (not shown) and then supplied to the cell transfer section 3 .
  • the cell transfer section 3 supplies cells to the cell mounting section 2a. After the measurement, the cells are taken out from the cell loading section 2a by the cell transferring section 3 and discarded to the cell discarding section (not shown).
  • the cell transfer section 3 includes a cell detection sensor (not shown) for detecting the presence or absence of cells in the cell mounting section 2a.
  • the specimen rack 7 stores specimen containers (blood collection tubes, sample cups, etc.) containing specimens to be tested.
  • the sample rack 7 is placed in the sample placement section 20 .
  • the sample rack 7 can accommodate a maximum of five sample containers at the same time. assigned.
  • Ten sample racks 7 can be placed in the sample setting section 20 .
  • the sample rack 7 moves in the direction of the arrow from the sample setting section 20, and is transferred to the sample rack Y-axis movement lane 20a through the sample rack X-axis movement lane 20b.
  • the test sample placed on the sample rack 7a moved to the sample rack Y-axis movement lane 20a is aspirated into the sample pipetting unit 4 at a predetermined position (Ps).
  • the sample rack 7a When the sample has been aspirated from all the sample containers of the sample rack 7a, the sample rack 7a is returned to the original position of the sample installation section 20 through the reverse route. Next, another sample rack 7 set in the sample setting section 20 is transferred to the sample rack Y-axis movement lane 20a.
  • the diluent rack 8 contains a container containing the sample diluent used for diluting the test sample.
  • the diluent rack 8 contains containers containing normal plasma used for cross-mixing tests.
  • the sample rack 8 can accommodate a maximum of five containers at the same time, and container storage positions 1 to 5 are assigned in order from the beginning to the end (from top to bottom in the drawing) in the Y-axis direction.
  • the diluent rack 8 is placed in the diluent rack mounting portion 30 and is movable on the diluent rack mounting portion 30 in the Y-axis direction (arrow direction).
  • each sample diluent-filled container stored in the rack 8 moves to a predetermined position, and the sample diluent in the container is aspirated into the sample dispensing section 4 .
  • Reagents used for preparing the sample liquid are stored in the first reagent placement section 9 and the second reagent placement section 10 .
  • the first reagent setting part 9 and the second reagent setting part 10 can each accommodate ten containers containing the first reagent and ten containers containing the second reagent (gray portion).
  • Position numbers from 1 to 10 are given from the beginning to the end (from top to bottom in the figure) in the Y-axis direction to distinguish the installation positions of the reagent containers.
  • the first reagent installation part 9 and the second reagent installation part 10 are movable in the Y-axis direction (arrow direction), and their movable ranges are indicated by dotted lines.
  • the first reagent and the second reagent are selectively used according to inspection items. For example, for prothrombin time (PT) measurement, only the first reagent is used, and for activated partial thromboplastin time (APTT) measurement, the first and second reagents are used.
  • the first reagent and the second reagent used for analysis of the same sample are arranged side by side in their respective reagent setting portions. In this case, when only the first reagent is used for the analysis, the position of the adjacent second reagent placement section 10 is empty.
  • a first reagent and a second reagent used for analysis are transported to a predetermined position (Pr) by the movement of the first reagent installation section 9 and the second reagent installation section 10, respectively, and then placed in the first reagent dispensing section 5 and the second reagent installation section 10. It is sucked into the two-reagent dispensing section 6 .
  • FIG. 2A 40 measurement ports 2 are arranged at regular intervals on the circumference of a disk-shaped reaction table 1 .
  • a cell transfer unit 3 Arranged around the reaction table 1 are a cell transfer unit 3 , a specimen pipetting unit 4 , a first reagent pipetting unit 5 and a second reagent pipetting unit 6 , each of which is a specific one for the reaction table 1 . access in place.
  • the access positions to the reaction table 1 of the cell transfer section 3, the sample pipetting section 4, the first reagent pipetting section 5, and the second reagent pipetting section 6 are designated as position A, position B, position C, and position D, respectively. call.
  • Position A, position B, position C and position D are set in this order along the rotation direction of the reaction table 1 . That is, there are position A, position B, position C, and position D in order from the upstream in the winding direction. That is, the supply and removal of cells to and from the measurement port 2 on the reaction table 1 by the cell transfer unit 3 are performed when the measurement port 2 reaches the position A.
  • the reaction table 1 rotates from there and the measurement port 2 supplied with the cell reaches the position B
  • the test sample is dispensed into the cell by the sample dispensing section 4 .
  • the first reagent dispensing section 5 dispenses the first reagent into the cell.
  • the second reagent dispensing section 6 dispenses the second reagent into the cell if necessary. Once the necessary reagents have been dispensed into the cell, the clotting reaction measurement is started.
  • the test specimen is heated for a long time, after the test specimen is dispensed into the cell at position B, the first reagent is dispensed into the cell at position D, and then coagulation reaction measurement is started. good too.
  • the cell into which the test specimen is dispensed at position B can be passed through positions C and D without dispensing the reagent.
  • the reaction table 1 is rotated once, twice, or three times or more, during which time the test sample is Warming is continued.
  • the cell reaches position C or position D for the second, third, or fourth time or later, the first reagent and, if necessary, the second reagent are dispensed into the cell, and then the clotting reaction is measured. be started.
  • the reaction table 1 rotates toward the measurement end determination point (position E, which will be described later).
  • position E which will be described later.
  • the position E is located downstream of the position D in the rotation direction of the reaction table 1 , while it is upstream of the position A in the rotation direction of the reaction table 1 .
  • the position A is shifted from the position E by one cycle of the reaction table 1 in the rotation direction. That is, when the position A is the most upstream in the rotation direction of the reaction table 1, the position E is arranged the most downstream (see FIG. 3).
  • both the supply and removal of cells to measurement port 2 occur at position A.
  • the supply and removal of cells to the measurement port 2 are performed at different locations on the reaction table 1.
  • FIG. For example, cells may be supplied at position A, and cells may be taken out at position E after measurement is completed.
  • the rotation speed (or the time required for one rotation) of the reaction table 1 is such that, during one rotation, the cell is attached to and detached from the measurement port 2, the test specimen and reagent are dispensed into the cell, and the test specimen and sample liquid are heated. , and time for measuring the coagulation reaction of the sample liquid. That is, while the reaction table 1 rotates once, a new cell is supplied to the measurement port 2 after taking out the cell after the measurement as necessary, and the test sample and the reagent are dispensed into the cell for a predetermined amount. It is heated for a period of time, and the coagulation reaction is measured for a predetermined period of time.
  • the sample heating time is 40 to 60 seconds
  • the sample liquid heating time after reagent addition is 160 to 180 seconds
  • the coagulation reaction measurement time is 120 to 140 seconds. Therefore, 320 to 380 seconds, which is the sum of these, is the time required for analysis of one sample. Assuming that the interval of the intermittent rotation operation of the reaction table 1 is ⁇ (seconds) and the number of measurement ports 2 on the reaction table 1 is ⁇ , the time for one rotation of the reaction table 1 is [ ⁇ ] (seconds). be. Further, if the reaction table 1 is disc-shaped, the movement angle of the reaction table 1 in one intermittent rotation (one cycle) is [360°/ ⁇ ].
  • Appropriate ranges of ⁇ and ⁇ can be determined in consideration of the time required for one round of the reaction table 1 and the time required for one cycle to perform a given analysis.
  • the disk-shaped reaction table 1 with 40 measurement ports 2 shown in FIG. 2A intermittently rotates clockwise every 9 seconds by 9° (360°/40) per cycle. .
  • the reaction table 1 rotates once in 40 cycles (360 seconds), and each measurement port 2 returns to its original position in the 41st cycle.
  • FIG. 3A represents Reaction Table 1 at the start of the analysis (first cycle), when P01 is at position A.
  • FIG. 3A When the analysis is started, the reaction table 1 rotates clockwise by a rotation angle of 9°, and makes one turn by moving 40 times (40 cycles).
  • the reaction table 1 in FIG. 2A rotates clockwise during analysis due to the arrangement of the peripheral analysis processing units, but may rotate counterclockwise during analysis depending on the arrangement of the peripheral analysis processing units. can.
  • FIG. 3B represents Reaction Table 1 for the second cycle, when P01 is at position B.
  • FIG. 3C represents reaction table 1 at cycle 7, when P01 is at position C.
  • FIG. As an example, the case of measuring the APTT of the test sample P01 with the analysis module 100 of FIG. 2A will be described.
  • P01 is supplied with a new cell. If there is already a cell in P01, an operation to extract that cell is performed first.
  • positions BD the test sample, first reagent, and second reagent are dispensed to P01.
  • a measurement port 2 different from the measurement port 2 used in the previous analysis may be used for the next analysis.
  • the measurement port 2 next to the measurement port 2 used in the previous analysis can be used for the next analysis.
  • FIG. 3 as an example, if P01 was used in the previous analysis, then P40 would be used in the next analysis and P40 could be placed in position A at the start of the first cycle of analysis.
  • FIGS. 4A and 4B A series of steps from the supply of the cell to the measurement port 2 on the reaction table 1 to the removal of the cell after the measurement is completed are shown in FIGS. 4A and 4B.
  • the first stage shows the state of the cell at the measurement port 2
  • the second stage shows the process number
  • the third stage shows the position of the cell
  • the fourth stage shows the analysis process.
  • the coagulation reaction of the sample liquid is measured (FIG. 4A).
  • the coagulation reaction of the sample liquid is measured after the second reagent is dispensed into the cell at position D (FIG. 4B).
  • the coagulation reaction data measured by the photometry unit 2c is sequentially sent to the data processing unit 13 and accumulated as time-series data.
  • the data processing unit 13 determines whether or not the coagulation reaction of the sample liquid has ended from the accumulated time-series data of the coagulation reaction of the sample liquid. If the coagulation reaction has finished when the cell reaches position E, the measurement is finished and the cell is removed from the measurement port 2 at the next position A.
  • the data processing unit 13 creates a coagulation reaction curve from the accumulated time-series data of the coagulation reaction. If necessary, the coagulation reaction curve may be differentiated to create velocity data or acceleration data of the coagulation reaction. These clotting reaction curves, their velocity data and acceleration data can be used to determine the end of the clotting reaction.
  • the coagulation reaction end point Re decreases to 0 or a constant value after the coagulation reaction curve R reaches a plateau and the first derivative curve of R (rate data of the coagulation reaction) reaches a peak (maximum rate). It can be determined according to any criteria such as the point in time (see Japanese Patent Application No. 2020-068877), the earliest point at which the ratio of the integrated value of R in a minute time period is less than the threshold (International Publication No. 2021/132552). .
  • the detection of Re in the data processing unit 13 is performed in parallel with the measurement of the coagulation reaction data (in real time, so to speak).
  • i represents the measurement point number
  • Zs can be appropriately set depending on the analysis item, but is greater than 1 and 1.100 or less, for example, in the case of APTT measurement, preferably 1.050 or less, more preferably Zs is 1.010 to 1.001.
  • Z(i) is calculated after i reaches a predetermined calculation start point and after R(i) reaches a predetermined value or more. is preferred. In this procedure, while measuring the coagulation reaction, R(i) is obtained, Z(i) is calculated, and Re is detected.
  • a signal indicating the end of the reaction is sent from the data processing section 13 to the control section 12 .
  • the reaction table 1 makes one turn and P01 reaches position E
  • the control unit 12 receives a reaction end signal, the control unit 12 ends the measurement of the coagulation reaction of the sample liquid of P01.
  • the cell at P01 is then removed from measurement port 2 at position A on the next cycle. If Re is not detected when P01 reaches position E for the first time after the reaction table 1 makes one turn, the measurement of the coagulation reaction of the sample liquid of P01 is continued.
  • the cell of P01 enters the second round on the reaction table 1 while the measurement is continued without the cell of P01 being taken out from the measurement port 2 .
  • the reaction table 1 makes two turns and P01 reaches position E for the second time
  • the controller 12 receives a reaction end signal, the measurement of the coagulation reaction of the sample liquid of P01 ends, and P01 reaches position E for the second time.
  • the cell is removed from measurement port 2 at position A on the next cycle. If Re is not detected even after two rounds of the reaction table 1, the cell of P01 can continue to be measured in the third round on the reaction table 1.
  • FIG. By the same procedure, the cell can be kept on the reaction table 1 and circulated until the end of the reaction is detected, and the measurement of the coagulation reaction can be continued.
  • the cell containing the sample liquid attached to the measurement port 2 can be measured until its clotting reaction is completed.
  • an upper threshold value for the measurement time of the cell containing the sample liquid may be set in advance. If the control unit 12 has not received a signal indicating the end of the reaction when the cell P01 circulates several times on the reaction table 1 and the measured time reaches the upper threshold value, the control unit 12 causes the cell P01 to It can be taken out from the measurement port 2 and sent to the data processing unit 13 as a result that there is no reaction completion signal.
  • the upper threshold value of the measurement time can be set appropriately according to the coagulation time measurement method (for example, PT measurement, APTT measurement, cross-mixing test).
  • a plurality of measurement ports 2 arranged on the circumference of the reaction table 1 sequentially reach positions A to E as the reaction table 1 rotates, and if cells are supplied there, the analysis step of the method of the present invention progresses. Therefore, the analysis module 100 can sequentially and continuously analyze the coagulation reaction of a plurality of sample liquids. Analysis by the analysis module 100 can be performed at one or more measurement ports 2 , but analysis need not be performed at all of the plurality of measurement ports 2 .
  • FIG. 5 shows the flow of coagulation reaction analysis according to the method of the present invention using the analysis module 100 shown in FIG. 2A. Detailed procedures of the flow of FIG. 5 are shown below.
  • S101 Supply cells to measurement port 2 at position A (first cycle).
  • S102 Dispense sample into cell at position B (2nd cycle).
  • S103 Heat the specimen until the 6th cycle.
  • S104 Dispense the first reagent into the cell at position C (7th cycle).
  • S105 If there is a second reagent, go to S106; if not, go to S108.
  • S106 Until the 25th cycle, heat the sample solution in which the first reagent is added to the specimen.
  • S107 Dispense the second reagent into the cell at position D (26th cycle).
  • S108 ⁇ For 1 reagent system (previous step is S105)> Reaction measurement (photometry) is started after the first reagent is dispensed into the cell in S104.
  • ⁇ For 2-reagent system (previous step is S107)> Reaction measurement (photometry) is started after the first reagent is dispensed into the cell in S107.
  • S109 Continuously monitor whether or not the coagulation reaction has ended based on the acquired measurement data, and if the reaction has ended, proceed to S110. If the cell has reached position E while the reaction has not been completed, the process moves to S201.
  • S110 If the reaction has ended, calculate the coagulation time and output the calculation result.
  • Sample Sample at position 1 of sample rack 7a
  • Analysis items 2 items, PT and APTT (hereafter referred to as AP)
  • AP APTT
  • Reagents PT reagent (1 reagent system) for P01
  • APTT reagent 2 reagent system
  • Measurement time Analysis process until the time when the reaction table 1 makes one revolution for both PT and AP) (first cycle)
  • PT At position A, the cell transfer section 3 supplies a new cell to the cell loading section 2a of P01 of the measurement port 2.
  • (Second cycle) PT At position B, 50 ⁇ L of the sample aspirated from the sample container stored in the sample rack 7 is dispensed into the cell of P01. The dispensed sample is heated on measurement port 2 .
  • AP At position A, the cell transfer unit 3 supplies a new cell to the cell loading unit 2a of P02 of the measurement port 2;
  • AP At position B, 50 ⁇ L of the sample aspirated from the sample container stored in the sample rack 7 is dispensed into the cell of P02. The dispensed sample is heated on measurement port 2 .
  • PT At position C, the first reagent dispensing unit 5 aspirates a predetermined amount of the PT reagent from the first reagent container installed in the first reagent installation unit 9, and dispenses 100 ⁇ L of the PT reagent into the cell of P01, and the sample liquid is added. Prepare. Acquisition of measurement data (reaction measurement) is started immediately after dispensing the reagent.
  • AP At position C, the first reagent dispensing unit 5 dispenses 50 ⁇ L of the APTT reagent aspirated from the first reagent container installed in the first reagent installation unit 9 by a predetermined amount into the cell of P02.
  • the dispensed reagent is heated on the measurement port 2 together with the dispensed sample.
  • (Mth cycle (7 ⁇ M ⁇ 40)) PT Analyze the progress of the coagulation reaction of the PT in real time based on the acquired time-series measurement data, calculate the coagulation time when Re (the end point of the coagulation reaction) is detected, and output the calculated coagulation time as the PT value.
  • (Nth cycle (27 ⁇ N ⁇ 40)) AP The APTT coagulation reaction progress is analyzed in real time based on the acquired time-series measurement data, the coagulation time is calculated when Re is detected, and the calculated coagulation time is output as the APTT value.
  • the first reagent dispensing unit 5 dispenses 50 ⁇ L of the APTT reagent sucked from the first reagent container installed in the first reagent installation unit 9 by a predetermined amount into the cell of P01.
  • the dispensed reagent is heated on the measurement port 2 together with the dispensed sample.
  • the second reagent dispensing unit 6 aspirates a predetermined amount of the calcium chloride solution from the second reagent container installed in the second reagent installation unit 10, and dispenses 50 ⁇ L of the calcium chloride solution into the cells of the reaction unit P01 to obtain a sample liquid. to prepare.
  • reaction measurement is started immediately after dispensing the reagent. (from the 27th to the 79th cycle) Continue reaction measurement.
  • the reaction table 1 rotates intermittently while acquiring measurement data from the cell of P01.
  • the APTT coagulation reaction progress is analyzed in real time based on the acquired time-series measurement data, the coagulation time is calculated when Re is detected, and the calculated coagulation time is output as the APTT value.
  • 80th cycle Since it was determined that the coagulation reaction had ended when the position E was reached (Re detection), the reaction measurement at P01 was terminated and the acquired measurement data was saved. (81st cycle) The cell of P01 that has reached position A is taken out and discarded.
  • Cross-mixing test (delayed response)
  • the cross-mixing test has an immediate reaction and a delayed reaction depending on the difference in the heating time of the sample for measurement.
  • the time for heating the sample for measurement in the delayed reaction of the cross-mixing test is 2 hours.
  • This operational example describes a rapid method of cross-mixing test delayed reaction in which the heating time is shortened to about 13 minutes.
  • Sample Sample in position 3 of sample rack 7a
  • Analysis item APTT (rapid method for delayed reaction in cross-mixing test)
  • Sample heating time 45 seconds for immediate response, the same as for normal APTT measurement (see Figure 7), and 765 seconds for delayed response (see Figure 8).
  • Measurement time Analysis process until the time when the reaction table 1 rotates three times) (first cycle)
  • S At position A, the cell transfer section 3 supplies a new cell to the cell loading section 2a of P01 of the measurement port 2.
  • the dispensed sample and normal plasma are heated on the measurement port 2 .
  • the dispensed normal plasma is warmed on measurement port 2 . (from the 5th to the 86th cycle)
  • SML Common Continue to warm samples in cells P01, P02 and P03.
  • (106th cycle) S At position D in the third round of the reaction table 1, the second reagent dispensing unit 6 sucks a predetermined amount of calcium chloride solution from the second reagent container installed in the second reagent installation unit 10, P01 50 ⁇ L is dispensed into the cell to prepare a sample solution. Acquisition of measurement data (reaction measurement) is started immediately after reagent dispensing.
  • (108th cycle) L At position D as in the 106th cycle, 50 ⁇ L of calcium chloride solution is dispensed into the cell of P03 to prepare a sample solution. Reaction measurement is started immediately after reagent dispensing. (Nth cycle: the number of cycles in which the second reagent (calcium chloride solution) was dispensed ⁇ N ⁇ the number of cycles to take out cells)
  • Nth cycle the number of cycles in which the second reagent (calcium chloride solution) was dispensed ⁇ N ⁇ the number of cycles to take out cells
  • Common to SML: P01, P02, and P03 analyze the progress of the coagulation reaction in real time based on the acquired time-series measurement data, calculate the coagulation time (APTT) when Re is detected, and output the calculation result.
  • APTT coagulation time
  • FIG. 6 to 8 show the number of revolutions of the reaction table 1 in the analysis steps of Operation Examples 1 to 4, the analysis step at that time, the position or section where the analysis step is performed, and the analysis.
  • a table showing the cycle in which the process is performed, the time from the start of analysis to the start of the analysis process, and the time required for the analysis process (specimen heating, sample liquid heating, and reaction measurement) is shown.
  • FIG. 6 is for PT measurement
  • FIG. 7 is for APTT measurement
  • FIG. 8 is for delayed response in cross-mixing test.
  • the upper table shows the case where the measurement ends when the reaction table 1 makes one turn (operation example 1)
  • the lower table shows the case where the measurement ends when the reaction table 1 makes two turns.
  • FIG. 6 shows the case where the measurement ends when the reaction table 1 makes two turns.
  • the upper table shows the case where the measurement ends when the reaction table 1 makes one turn (operation example 1)
  • the middle table shows the case where the measurement ends when the reaction table 1 makes two turns (operation example 2).
  • the table below shows the case where the measurement is completed when the reaction table 1 makes three revolutions.
  • the delayed reaction of the cross-mixing test takes time to warm the sample (mixture of test sample and normal sample), so the number of cycles of the reaction table 1 increases.
  • the upper table shows the case where the measurement is completed when the reaction table 1 makes three turns (operation example 3), and the lower table shows the case where the measurement ends when the reaction table 1 makes four turns (operation example 4).
  • the number attached to the position indicates how many times the measuring port 2 reaches that position. For example, E2 means that the measuring port 2 reaches the position E for the second time.
  • a measurement time of 297 seconds for PT measurement and 126 seconds for APTT measurement should be ensured while the reaction table 1 rotates once.
  • the measurement time of 657 seconds for PT measurement and 486 seconds for APTT measurement can be secured while the reaction table 1 rotates twice. Therefore, in the case of PT and APTT measurements, the coagulation reaction of most specimens including normal specimens completes during one turn of the reaction table 1 and does not enter the second turn on the reaction table 1 . Even for an abnormal specimen with a prolonged coagulation time, in most cases, it is sufficient to measure the coagulation reaction until the reaction table 1 makes two revolutions.
  • the time for one revolution of the reaction table 1 minus the heating time for the specimen or sample solution is 120 to 140 seconds. was found to be the maximum measurement time required to measure the clotting reaction.
  • the method of the present invention it is possible to complete the measurement in a relatively short period of time for a sample with a normal coagulation reaction or a sample with a mildly prolonged coagulation time, while the measurement can be completed in a relatively short time.
  • a long measurement time can be ensured for a sample that has an abnormal reaction and whose coagulation time is greatly prolonged. Therefore, in the method of the present invention, even when continuously analyzing a group of specimens that may include not only normal specimens but also abnormal specimens with prolonged clotting times, the specimen measurement time may be Since it is not necessary to set a long time according to a certain abnormal sample, the throughput of analysis does not decrease.
  • the method of the present invention is carried out, it will be possible to carry out a cross-mixing test (rapid method of immediate reaction and delayed reaction) in parallel with normal coagulation time measurement (PT, APTT, etc.). Therefore, various types of blood coagulation reaction analysis can be collectively performed without incurring a significant decrease in throughput.
  • a cross-mixing test rapid method of immediate reaction and delayed reaction
  • normal coagulation time measurement PT, APTT, etc.
  • various types of blood coagulation reaction analysis can be collectively performed without incurring a significant decrease in throughput.
  • the analysis module 100 shown in FIG. 2A when continuous APTT measurements are performed on a large number of samples according to the method of the present invention, the analysis progresses as in Operation Example 1 (reaction table 1 only goes around once). and 400 cases per hour can be processed. If three delayed response measurements in the cross-mixing test as in Operation Example 3 are included here, the processing capacity per hour temporarily decreases to 394 during the three measurements, but the three measurements
  • the reaction table 1 for measuring the cell containing the sample liquid rotates only in one direction, so when the table rotates in a reciprocating manner (for example, Patent Documents 1 and 2), cells that may occur Since there is no shaking of the sample liquid in the cell or shaking of the sample liquid in the cell, it is possible to prevent blurring and noise in the measured values caused by the shaking and permeation of the liquid.
  • the reaction table 1 rotates only unidirectionally as described above, and the supply and removal of cells to and from the reaction table 1 are performed at one point, In addition, dispensing of specimens and reagents to the cells on the reaction table 1 is performed at predetermined positions on the reaction table 1 under operation control by the rotating arm. Whether or not to end the measurement of the cell on the reaction table 1 and remove it may be determined at the timing when the cell on the reaction table completes one turn and moves to a predetermined position.
  • the operation control of the analysis module 100 is simpler than that of devices that supply cells and dispense reagents to arbitrary positions on the reaction table 1 (for example, the devices described in Patent Documents 1 to 3).
  • the devices described in Patent Documents 1 to 3 it is necessary to recognize the position of a measurement port for attachment/detachment of a cell, or dispensing of a sample or reagent, and to control the movement of a reaction table, a dispensing probe, or the like.
  • PT parallel coagulation time measurements
  • APTT APTT
  • Timing of operations such as dispensing probes must be controlled.
  • the control unit 12 of the analysis module 100 does not need to hold or control the position and timing information of the measurement port 2 to which the cell should be attached/detached or the sample or reagent should be dispensed. do not have. This leads to system control load reduction for the blood coagulation analysis used in the method of the present invention.
  • clotting response curves of a normal specimen and two abnormal specimens with prolonged clotting times were obtained.
  • the cell was irradiated with light with a wavelength of 660 nm using an LED as a light source, and the scattered light amount of 90-degree side scattered light was measured at intervals of 0.1 seconds.
  • the coagulation reaction end point Re the earliest time point at which the integration ratio Z(i) at time point i is less than the threshold value Zs (1.010) was detected according to the method described in International Publication No. 2021/132552.
  • FIG. 9 shows the coagulation reaction curve and APTT of each specimen.
  • the horizontal axis indicates time
  • the vertical axis indicates measurement data (scattered light amount)
  • the coagulation reaction curve is corrected so that the data at the start of the reaction (when the second reagent is dispensed) is 0.
  • a square mark on the coagulation reaction curve represents the point at which the cell containing the specimen reaches position E on the reaction table 1, and a circle mark represents APTT.
  • the dotted line represents the time (tRe) at the clotting reaction end point Re.
  • FIG. 9A is a coagulation reaction curve of a normal specimen, Re was detected while the reaction table 1 made one turn, and measurement was completed. APTT was 32.2 seconds.
  • FIG. 9B is the coagulation reaction curve of the abnormal specimen 1.
  • FIG. The APTT was extended to 94.5 seconds, but Re was detected while the reaction table 1 made one turn, and the measurement was terminated.
  • FIG. 9C is the coagulation reaction curve of the abnormal sample 2.
  • FIG. Re was not detected until the reaction table 1 made one round, and the measurement was completed in the second round.
  • APTT was extended by 108.8 seconds.
  • reaction table 2 measurement port 3 cell transfer unit 4 specimen pipetting unit 5 first reagent pipetting unit 6 second reagent pipetting unit 100 analysis module

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

血液凝固反応の分析方法であって、該方法は、血液凝固分析装置により、被検血液検体を含む試料液の凝固反応を計測すること、該試料液の凝固反応が終了したか否かを判定すること、該凝固反応が終了したと判定された場合、該試料液の凝固反応の計測を終了すること、を含む。該血液凝固分析装置は、一方向性に周回する反応テーブルを備え、該反応テーブルは、セルを装着可能な測定ポートを備える。測定ポートに供給されたセル内の試料液の凝固反応が計測され、計測した凝固反応の時系列データが蓄積される。蓄積された該凝固反応の時系列データから、該凝固反応が終了したか否かが判定され、反応が終了したと判定された場合、該試料液の凝固反応の計測を終了し、該試料液を収容するセルを該測定ポートから取り出す。

Description

血液凝固反応の分析方法
　本発明は、血液凝固反応の分析方法に関する。
　血液凝固検査は、被検者の血液検体の凝固反応を調べることにより該被検者の血液凝固能を診断するための検査である。血液凝固検査では、一般に、血液検体に所定の試薬を添加した後、その凝固反応を経時的に計測し、得られた凝固反応の時系列データに基づいて血液凝固時間が測定される。血液凝固時間は、血液凝固能の異常を検出するための指標として使用されている。近年では、血液凝固時間の測定のための自動分析装置が汎用されている。
　自動分析装置で血液凝固時間を測定する場合、セルに検体と試薬を入れ、そのセル内の凝固反応を光学的手法などにより経時的に計測する。凝固反応の計測は装置の測定ポートで行われるため、計測ごとに測定ポートにセルが供給及び取り出される。一般的な自動分析装置は、セル内の凝固反応を計測するための測定ポートを複数個備えることで、複数のセルでの凝固反応を並列的に計測することができる。測定ポートに供給されたセルに検体が分注された後、該セルに試薬が添加されてから該セルが測定ポートから取り出されるまでの間に、該セル内の凝固反応が計測される。通常の自動分析装置では、計測時間は予め設定されており、かつセル（検体）間で同じである。
　特許文献１、２には、セルの凝固時間を測定するための測定部モジュールを複数個備えたテーブルを往復方向に回転、停止させる駆動機構を備え、測定部モジュールをセルの着脱位置、検体分注位置及び試薬分注位置に移動し停止させることができる血液凝固分析装置が記載されている。特許文献３には、キュベット（セル）の凝固時間を測定するための測光ポートを複数個備えた固定テーブルと、テーブル上の測光ポートに検体を含むセルを供給するセル移送アームを備える血液凝固分析装置が記載されている。
　従来の血液凝固検査では、凝固反応が終了するのに充分な時間まで凝固反応を計測し、取得したデータに基づいて凝固時間を算出するのが一般的である。しかしながら、血液凝固反応に異常がある異常検体は、凝固反応の開始や進行の遅れを示すことが多く、結果、凝固反応の終了までに時間がかかりがちである。そのため、従来一般的な自動分析装置で多数の血液検体の凝固反応を計測する場合、凝固反応途中での計測終了を防止するためには、凝固時間が延長する異常検体の存在を考慮して計測時間を長く設定する必要があった。一方で、計測される検体のほとんどは正常検体であるため、計測時間を長く設定するほど、全体的な分析効率は低下する。
特開平６－１０９７４２号公報 特開平６－１０９７４３号公報 特開２０００－３２１２８６号公報
　本発明は、自動分析装置による血液凝固反応の分析において、個々の血液検体の計測時間を適切に調整して、分析効率を向上させることに関する。
　本発明は、以下を提供する。
〔１〕血液凝固反応の分析方法であって、
　血液凝固分析装置により、被検血液検体を含む試料液の凝固反応を計測すること、
　該試料液の凝固反応が終了したか否かを判定すること、
　該凝固反応が終了したと判定された場合、該試料液の凝固反応の計測を終了すること、
を含み、
　該血液凝固分析装置は、一方向性に周回する反応テーブルを備え、
　該反応テーブルは、セルを装着可能な測定ポートを備え、
　該測定ポートに供給されたセル内の該試料液の凝固反応が計測され、
　計測した該凝固反応の時系列データが蓄積され、
　蓄積された該凝固反応の時系列データから、該凝固反応が終了したか否かが判定され、
　該凝固反応が終了したと判定された場合、該試料液の凝固反応の計測を終了し、該試料液を収容するセルを該測定ポートから取り出す、
方法。
〔２〕前記反応テーブルが円盤状である、〔１〕記載の方法。
〔３〕前記反応テーブルが間欠的に周回動作し、かつ１周回する時間が３２０～３８０秒である、〔１〕又は〔２〕記載の方法。
〔４〕前記間欠的周回動作のインターバルがα秒、前記反応テーブル上の測定ポートの数がβ個であり、ここでα＝８～２０、β＝１６～４７であり、ただし[α×β]＝３２０～３８０秒であり、
　１回の前記間欠的周回動作における前記反応テーブルの移動角度が[３６０°÷β]である、〔３〕記載の方法。
〔５〕前記被検血液検体を含む試料液の凝固反応の計測が、
　前記反応テーブルの測定ポートにセルを供給すること、
　該セルに被検血液検体を分注し、加温すること
　該被検血液検体を収容するセルに試薬を分注し、試料液を調製すること、
　該試料液の凝固反応を計測すること、
を含み、
　該測定ポートへのセルの供給、該セルへの該被検血液検体の分注、及び該被検血液検体を収容するセルへの試薬の分注は、該測定ポートがそれぞれのための所定の位置に到達したときに行われ、
かつ
　該試料液の凝固反応の計測の終了は、該測定ポートがそのための所定の位置に到達したときに行われる、
〔１〕～〔４〕のいずれか１項記載の方法。
〔６〕前記反応テーブルの測定ポートが所定の位置Ａに到達したときに、前記セルが該測定ポートに供給され、該測定ポートが所定の位置Ｂに到達したときに、該セルに被検血液検体が分注され、該測定ポートが所定の位置Ｃ又は位置Ｄに到達したときに、該セルに試薬が分注され、その後、該測定ポートが該所定の位置Ａ又は所定の位置Ｅに到達したときに、該セルが該測定ポートから取り出される、〔５〕記載の方法。
〔７〕前記位置Ａが、前記位置Ｅから前記反応テーブルの間欠的周回動作の１回分だけ周回方向にずれた位置にある、〔６〕記載の方法。
〔８〕前記測定ポートに供給されたセルが前記反応テーブル上で前記位置Ｅに到達したときに、該セル内の試料液の凝固反応が終了したと判定されていれば、該試料液の凝固反応の計測を終了し、次いで、該位置Ｅにおいて、又は該セルが前記位置Ａに到達したときに、該セルを該測定ポートから取り出す、〔６〕又は〔７〕記載の方法。
〔９〕前記測定ポートに供給されたセルが前記反応テーブル上で前記位置Ｅに到達したときに、該セル内の試料液の凝固反応が終了したと判定されていない場合、該セルを該測定ポートから取り出すことなく反応テーブル上で周回させ、該セル内の試料液の凝固反応の計測を継続する、〔６〕～〔８〕のいずれか１項記載の方法。
〔１０〕前記位置Ｂで前記測定ポートに供給されたセルに被検血液検体を分注した後、該測定ポートが初めて前記位置Ｃ又は位置Ｄに到達したときに、該セルに試薬が分注される、〔６〕～〔９〕のいずれか１項記載の方法。
〔１１〕前記位置Ｂでセルに被検血液検体を分注した後、前記位置Ｃ又は位置Ｄで該セルに試薬を分注する前に、前記反応テーブルが１周以上周回し、その間に該被検血液検体の加温が継続される、〔６〕～〔９〕のいずれか１項記載の方法。
　本発明によれば、自動分析装置による血液凝固反応の分析の効率を、装置の構成や動作を複雑化することなく、向上させることができる。
本発明の方法で用いる血液凝固分析のためのシステムの概念図。 Ａ：分析モジュール１００の構成を説明するための図。Ｂ：測定ポート２の構成を説明するための図。 反応テーブル１の周回動作を説明するための図。 測定ポート２へのセルの供給から、計測終了後のセルの取り出しまでの工程。Ａ：一試薬系での測定の場合、Ｂ：二試薬系での測定の場合。 分析モジュール１００を用いた本発明の方法による凝固反応分析のフロー。 本発明の方法における、反応テーブル１の周回が何周目であるか、ならびに、そのときの分析工程、分析工程が実施される位置又は区間、該分析工程が実施されるサイクル、分析開始から該分析工程が開始されるまでの時間、及び該分析工程（検体加温、試料液加温及び反応計測）に要する時間を記載した表。上表：反応テーブル１が１周したときに計測終了した場合、下表：反応テーブル１が２周したときに計測終了した場合。一試薬系での測定の場合。 図６と同じ。二試薬系での測定の場合。上表：反応テーブル１が１周したときに計測終了した場合、中表：反応テーブル１が２周したときに計測終了した場合、下表：反応テーブル１が３周したときに計測終了した場合。 図６と同じ。クロスミキシング試験の遅延反応の場合。上表：反応テーブル１が３周したときに計測終了した場合、下表：反応テーブル１が４周したときに計測終了した場合。 本発明の方法で測定した検体の凝固反応曲線とＡＰＴＴ。Ａ：正常検体、Ｂ及びＣ：異常検体。Ａ及びＢでは反応テーブル１が１周したときに計測終了した。Ｃでは反応テーブル１が２周したときに計測終了した。
　血液凝固反応の分析では、血液検体に所定の試薬を添加して試料液を調製し、その血液凝固反応を計測する。血液凝固反応は、一般的に、凝固反応量の経時的変化を示す凝固反応曲線で表される。本明細書において、血液検体、血液凝固反応、及び血液凝固時間を、それぞれ単に検体、凝固反応、及び凝固時間と称する場合がある。
　従来の血液凝固分析装置は、通常、多数の試料液の凝固反応を並列的に計測する。凝固反応の計測時間は予め定められており、基本的には試料液間で一定である。そのため、血液凝固分析装置による分析では、検査する検体群の中に凝固時間が延長した異常検体が存在する可能性があることを考慮して、計測時間は長めに設定しておく必要がある。前述の特許文献１、２には、検体ごとに測定時間を変更できる可能性が示されているが（例えば特許文献１の図５）、測定時間を検体ごとに個別制御するための具体的手法や制御機構は開示されていない。
　これに対し、本発明の血液凝固反応の分析方法（以下、本発明の方法ともいう）では、血液凝固分析装置での試料液の凝固反応の計測と並行して、該試料液の凝固反応が終了したか否かの判定を行う。凝固反応が終了したと判定された場合、該試料液の凝固反応の計測を終了し、そうでない場合は、基本的には凝固反応が終了するまで計測を続ける。したがって、本発明の方法では、凝固反応の計測時間は試料液ごとに変動し得る。本発明の方法は、凝固反応の計測時間を試料液ごとに最適化することができ、それによって、全体的な計測時間の短縮化、いわば分析効率の向上を可能にする。
　一方、血液凝固分析装置は、一般に、測定ポートへのセルの供給、セルへの検体や試薬の分注、測定ポートの移動、測定ポートからのセルの取り出しなどの複雑な動作を行う。しかし、該装置の動作の複雑化は、計測値のぶれやノイズを生じやすくし、ひいては計測精度の低下につながる。例えば、特許文献１、２に記載される装置の場合、測定ポートを載せたテーブルが往復方向に回転することで測定ポートを所定の位置に移動させる。このような往復動作は、セルを最小限の移動距離で目的の位置に直ちに移動させることを可能にするが、テーブルの往復動作に伴ってセルが揺れたりセル内の試料液が振盪されたりすることによって凝固反応曲線（計測データ）にノイズが混入するために、測定値（凝固時間）に著しい悪影響を及ぼすであろう。装置の動作を単純化することで、計測値のぶれやノイズを防止することが望まれる。
　本発明の血液凝固反応の分析方法は、以下：
　血液凝固分析装置により、被検血液検体を含む試料液の凝固反応を計測すること、
　該試料液の凝固反応が終了したか否かを判定すること、
　該凝固反応が終了したと判定された場合、該試料液の凝固反応の計測を終了すること、
を含む。
　本発明の方法で用いる該血液凝固分析装置は、セルを装着可能な複数の測定ポートを等間隔で備えた、反応テーブルを備える。該測定ポートの１つ１つに、試料液を入れるためのセルを供給することができる。分析の際には、該測定ポートに供給されたセル内の試料液の凝固反応が計測される。該凝固反応は、光学的に計測されることが好ましいが、公知の方法であればよく、特に限定されない。本発明の方法で用いる該血液凝固分析装置では、該反応テーブルが一方向性に周回することで、各測定ポートがセルの着脱位置、ならびに検体及び試薬の分注位置に移動する。このような仕組みは、該装置の構成と動作を簡略化し、該装置の動作に伴う計測値のぶれやノイズを軽減する。
　計測された試料液の凝固反応のデータは、逐次、データ処理部に送られ、凝固反応の時系列データとして蓄積される。データ処理部では、蓄積された該凝固反応の時系列データから、該試料液の凝固反応が終了したか否かを判定する。凝固反応が終了したと判定された場合、該試料液の凝固反応の計測は終了する。凝固反応が終了した試料液を収容するセルは、測定ポートから取り出され、廃棄される。
　以下、図面を参照して、本発明に係る血液凝固反応の分析方法の実施形態を説明する。ただし、本発明の実施形態は、以下の説明に限定されるものではない。また、各々の実施形態は、他の実施形態、又は従来技術とを組み合わせることができる。
　図１に、本発明の方法で用いる血液凝固分析のためのシステムの一実施形態の概念図を示す。図１に示すシステムは、血液凝固分析を行うための測定ユニット、制御ユニット、操作ユニット及び出力ユニットを備える。本システムによる血液凝固分析は、本発明の方法を行うためのプログラムによって実施され得る。
　制御ユニットは、システム全体の動作を制御する。制御ユニットは、例えば１台以上のコンピュータによって構成され得る。制御ユニットは、ＣＰＵ、メモリ、ストレージ、通信インターフェース（Ｉ／Ｆ）などを備え、操作ユニットからのコマンドの処理、測定ユニットの動作の制御、測定ユニットから受けた計測データや分析結果の保存、出力ユニットによる測定データや分析結果の出力の制御、などを行う。さらに制御ユニットは、外部メディア、ホストコンピュータなどの他の機器と接続されてもよい。制御ユニットによるシステムの制御は、プログラムによって実施され得る。
　操作ユニットは、操作者からの入力を取得し、得られた入力情報を制御ユニットへと伝達する。例えば、操作ユニットは、キーボード、タッチパネル等のユーザーインターフェース（ＵＩ）を備える。出力ユニットは、制御ユニットの制御下で、測定ユニットの計測データや分析結果を出力する。
　測定ユニットは、主に後述する分析モジュール１００から構成され、被検検体を含む試料液の凝固反応の計測データを取得する。測定ユニットではｎ個の反応部（例えば後述する測定ポート２）でｎ個の被検検体が並列的に分析される。取得した計測データは、データ処理部において分析され、凝固反応が終了したか否かが判定される。データ処理部はまた、凝固時間算出などの演算処理を行うことができる。データの計測と分析は、測定制御部で制御される。あるいは、データの計測と分析は、測定制御部を介して、制御ユニットで制御され得る。
　図１に示す実施形態では、測定ユニットの測定制御部及びデータ処理部は測定ユニットに組み込まれている。別の実施形態では、測定制御部及びデータ処理部は制御ユニットに組み込まれている。さらに別の実施形態では、測定制御部及びデータ処理部は別個のユニットを構成する。さらに別の実施形態では、測定制御部及びデータ処理部は一体化しており、測定ユニット又は制御ユニットに組み込まれている。
　データ処理部での分析結果は、制御ユニットの制御下で、出力ユニットに送られる。出力ユニットからの出力は、画面への表示、ホストコンピュータへの送信、印刷など、任意の形態をとり得る。出力ユニットからの出力情報は、凝固反応曲線のデータ、凝固時間などを含むことができる。
　図２Ａに、本発明の方法で用いる血液凝固分析装置の一実施形態である、分析モジュール１００の構成を示す。なお、以下の図２Ａの説明においては、図の左右方向をＸ軸、上下方向をＹ軸、これらと垂直な方向をＺ軸として説明する。
　分析モジュール１００は、反応テーブル１、測定ポート２、セル移送部３、検体分注部４、第１試薬分注部５、及び第２試薬分注部６を備える。さらに、図２Ａに示す分析モジュール１００には、検体ラック（７及び７ａ）、希釈液ラック８、第１試薬設置部９及び第２試薬設置部１０、セル収納部１１、検体設置部２０、検体ラックＹ軸移動レーン２０ａ、検体ラックＸ軸移動レーン２０ｂ、希釈液ラック設置部３０、希釈液ラック移動レーン３０ａが図示されている。
　また、図２Ａに図示しないが、分析モジュール１００は、反応テーブル１、セル移送部３、検体分注部４、試薬分注部５～６などを駆動したり、検体ラック及び希釈液ラックを移動させるために、モータ、ポンプ、アクチュエータ等の駆動機構を備える。
　また分析モジュール１００は、駆動機構の動作や測定ポート２による計測、又は計測データの分析を制御するための制御部１２を備え得る。また分析モジュール１００は、計測した凝固反応データを分析し、試料液の凝固反応が終了したか否かを判定したり、被検検体の凝固時間を算出するためのデータ処理部１３を備え得る。あるいは、制御部１２及びデータ処理部１３は、分析モジュール１００とは別途に設置されてもよい。
　図２Ａに示す反応テーブル１は円盤状のテーブルであるが、周回動作が可能な他の構造、例えば周回するベルトコンベアで構成されていてもよい。したがって、反応テーブル１の周回軌道は、円形（正円形、楕円形）であることが好ましく、正円形がより好ましいが、それら以外の形状であってもよい。反応テーブル１は、複数の測定ポート２を備える。好ましくは、図２Ａの測定ポート２は、反応テーブル１の円周に沿って配置されている。したがって、該測定ポート２は、反応テーブル１の周回軌道に沿って周回する。なお、本明細書において、「測定ポート２の周回」、「セルの周回」とは、反応テーブル１上の測定ポート２又はそこに装着されたセルが、反応テーブル１の周回動作と共に、反応テーブル１の周回軌道に沿って周回することをいう。
　反応テーブル１の動作制御を簡略化するため、複数の測定ポート２は、反応テーブル１上に等間隔に設置されていることが好ましい。反応テーブル１は、駆動機構（非表示）によって一方向性に周回する。セル移送部３、検体分注部４、試薬分注部５～６の測定ポート２へのアクセス及び動作を考慮すると、反応テーブル１は間欠的に周回動作することが好ましい。反応テーブル１に設置される測定ポート２の数は、反応テーブル１の大きさや間欠的周回動作の周期、１周回に要する時間などに依存して適宜調整され得る。
　図２Ｂに示すとおり、各々の測定ポート２は、セル装着部２ａを備える。セル装着部２ａには、セル移送部３によって、セル収納部１１からセルが供給される。また、セル移送部３は計測が終了したセルをセル装着部２ａから取り出すためにも働く。測定ポート２におけるセル装着部２ａの周りには、セルに分注された被検検体や試料液を加温する加温機能が備えられていることが好ましい。
　測定ポート２は、セル内の試料液の凝固反応を計測するための検出部を備える。該検出部は、好ましくは、光学的に試料液の凝固反応を計測するための機構である。図２Ｂに示す実施形態において、該検出部は、セル内の試料液に対して光を照射する光源２ｂと、試料液に入射した光が９０度側方に散乱されて生じた散乱光を測光するための測光部２ｃとを備える。あるいは、測光部２ｃでは、試料液からの透過光、又は試料液の吸光度が計測されてもよい。好ましい実施形態において、光源２ｂはＬＥＤを備え、測光部２ｃはフォトダイオードを備える。
　該検出部は、予め設定した時間間隔で試料液からの測光量を計測データとして順次取得する。データ取得の時間間隔は、好ましくはＫ／１０秒（Ｋ＝１～５の整数）、より好ましくは０．１秒である。
　反応テーブル１の周りには、セル移送部３、検体分注部４、第１試薬分注部５、第２試薬分注部６が配置されている。セル移送部３は、測定ポート２のセル装着部２ａにセル収納部１１からセルを供給したり、又はセル装着部２ａからセルを取り出すために働く。検体分注部４は、セル装着部２ａのセルに対して、検体ラック７ａの被検検体、及び希釈液ラック８の希釈液を分注するために働く。第１試薬分注部５及び第２試薬分注部６は、それぞれ、セル装着部２ａのセルに対して、第１試薬設置部９の第１試薬、及び第２試薬設置部１０の第２試薬を分注するために働く。
　図２Ａに示す分析モジュール１００では、測定ポート２へのセルの供給と取り出しはいずれもセル移送部３によって行われる。別の実施形態では、１つのセル移送部３の代わりに、セル供給部３ａとセル取り出し部３ｂがそれぞれ測定ポート２へのセルの供給と取り出しを担う。
　図２Ａにおいて、検体分注部４、第１試薬分注部５、第２試薬分注部６は、黒丸印で示した位置を中心に回転する回転アームであり、黒丸印の周囲に示した円形の破線は、アームの移動可能経路（軌跡）を示す。各々の回転アームの先端は分注プローブを備える。
　測定ポート２に供給されるセルは、好ましくはディスポーザブルのセルである。好ましくは、セル収納部１１のセルは、整列供給部（非表示）で整列されてから、セル移送部３に供給される。セル移送部３は、セル装着部２ａにセルを供給する。計測後のセルは、セル移送部３によってセル装着部２ａから取り出され、セル廃棄部（非表示）に廃棄される。好ましくは、セル移送部３は、セル装着部２ａにおけるセルの有無を検出するためのセル検知センサー（非表示）を備える。
　検体ラック７には、被検検体を入れた検体容器（採血管、サンプルカップ等）が収納される。検体ラック７は、検体設置部２０に配置される。図２Ａでは、検体ラック７は、最大５本の検体容器を同時に収納でき、Ｙ軸方向の先頭から終端（図中上側から下側）に向かって検体容器の収納箇所がポジション１から５まで順に割り当てられている。そして、１０個の検体ラック７を検体設置部２０に配置することができる。検体ラック７は、検体設置部２０から矢印方向に移動し、検体ラックＸ軸移動レーン２０ｂを通って検体ラックＹ軸移動レーン２０ａへと移送される。検体ラックＹ軸移動レーン２０ａに移動した検体ラック７ａに配置された被検検体は、所定の位置（Ｐｓ）にて検体分注部４に吸引される。検体ラック７ａの全ての検体容器から検体の吸引が行われると、検体ラック７ａは、逆の経路を通って元の検体設置部２０の位置に戻される。次いで、検体設置部２０にセットされた他の検体ラック７が、検体ラックＹ軸移動レーン２０ａへと移送される。
　希釈液ラック８には、被検検体の希釈に用いる検体希釈液を入れた容器が収納される。例えば、希釈液ラック８には、クロスミキシング試験に用いる正常血漿を入れた容器が収納される。検体ラック８は、最大５本の容器を同時に収納でき、Ｙ軸方向の先頭から終端（図中上側から下側）に向かって容器の収納箇所がポジション１から５まで順に割り当てられている。図２Ａでは、希釈液ラック８は、希釈液ラック設置部３０に配置され、希釈液ラック設置部３０上をＹ軸方向（矢印方向）に移動可能である。希釈液ラック８の移動とともに、該ラック８に収納された各検体希釈液入り容器は所定の位置まで移動し、該容器内の検体希釈液が検体分注部４に吸引される。
　試料液の調製に用いられる試薬は、第１試薬設置部９と第２試薬設置部１０に収納される。図２Ａでは、第１試薬設置部９と第２試薬設置部１０は、第１試薬を入れた容器及び第２試薬を入れた容器をそれぞれ１０本ずつ収納できる（グレー部分）。試薬容器の設置位置を区別するため、Ｙ軸方向の先頭から終端（図中上側から下側）に向かって位置番号が１から１０まで付与されている。第１試薬設置部９と第２試薬設置部１０は、Ｙ軸方向（矢印方向）に移動可能であり、これらの移動可能な範囲は点線で示されている。
　第１試薬と第２試薬は、検査項目に応じて使い分けられる。例えばプロトロンビン時間（ＰＴ）の測定の場合は、第１試薬のみが使用され、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の測定の場合は、第１試薬と第２試薬が使用される。好ましくは、同じ検体の分析に使用される第１試薬と第２試薬は、横並びになるように、それぞれの試薬設置部に配置されている。この場合、分析に第１試薬のみ用いるときには、隣接する第２試薬設置部１０の位置は空である。分析に使用される第１試薬と第２試薬は、それぞれ第１試薬設置部９と第２試薬設置部１０の移動によって所定の位置（Ｐｒ）に運ばれ、第１試薬分注部５及び第２試薬分注部６に吸引される。
　次いで、図２Ａ及び図３を参照して、反応テーブル１の動作について説明する。
　図２Ａでは、円盤状の反応テーブル１の円周上に等間隔に４０個の測定ポート２が配置されている。反応テーブル１の周りには、セル移送部３、検体分注部４、第１試薬分注部５及び第２試薬分注部６が配置され、これらはそれぞれ反応テーブル１に対して特定の一ヶ所でアクセスする。セル移送部３、検体分注部４、第１試薬分注部５、及び第２試薬分注部６の反応テーブル１へのアクセス位置を、それぞれ位置Ａ、位置Ｂ、位置Ｃ及び位置Ｄと呼ぶ。位置Ａ、位置Ｂ、位置Ｃ及び位置Ｄは、反応テーブル１の周回方向に沿って、この順序で設定される。すなわち、周回方向の上流から順に、位置Ａ、位置Ｂ、位置Ｃ、位置Ｄがある。
　すなわち、セル移送部３による、反応テーブル１上の測定ポート２へのセルの供給及び取り出しは、該測定ポート２が位置Ａに到達したときに行われる。そこから反応テーブル１が回転し、セルを供給された測定ポート２が位置Ｂに到達すると、検体分注部４により該セルに被検検体が分注される。反応テーブル１がさらに回転し、該測定ポート２が位置Ｃに到達すると、第１試薬分注部５により該セルに第１試薬が分注される。反応テーブル１がさらに回転し、該測定ポート２が位置Ｄに到達すると、必要な場合、第２試薬分注部６により該セルに第２試薬が分注される。必要な試薬がセルに分注されると、凝固反応計測が開始される。被検検体の加温時間を長くする場合、位置Ｂでセルに被検検体が分注された後、位置Ｄにて該セルに第１試薬が分注され、次いで凝固反応計測が開始されてもよい。あるいは、被検検体の加温時間をさらに長くする場合、位置Ｂで被検検体を分注されたセルを、試薬を分注せずに位置Ｃ、Ｄを通過させることができる。この場合、該セルに被検検体を分注した後、該セルに試薬を分注する前に、反応テーブル１は１周、２周、又は３周以上周回し、その間に該被検検体の加温が継続される。該セルが２度目、３度目、又は４度目以降に位置Ｃ又は位置Ｄに到達したときに、該セルに第１試薬、及び必要に応じて第２試薬が分注され、次いで凝固反応計測が開始される。反応テーブル１は回転しながら、計測終了判定点（後述する位置Ｅ）に向かう。位置Ｅで計測を終了した場合、該測定ポート２のセルは、位置Ａに戻ったときに、セル移送部３によって該測定ポート２から取り出される。位置Ｅは、反応テーブル１の周回方向において位置Ｄの下流に位置し、一方、位置Ａに対しては反応テーブル１の周回方向の上流にある。好ましくは、位置Ｅから反応テーブル１の１サイクル分だけ周回方向にずれた位置が、位置Ａである。すなわち、位置Ａを反応テーブル１の周回方向の最上流とした場合、位置Ｅは最下流に配置される（図３を参照）。
　一実施形態においては、測定ポート２へのセルの供給と取り出しはいずれも位置Ａで行われる。別の実施形態においては、測定ポート２へのセルの供給と取り出しは反応テーブル１上の別の位置で行われる。例えば、位置Ａでセルの供給を行い、位置Ｅで計測終了後にセルの取り出しを行ってもよい。
　反応テーブル１の周回速度（又は１周回に要する時間）は、１周回中に、測定ポート２に対するセルの着脱、セルへの被検検体及び試薬の分注、被検検体及び試料液の加温、ならびに試料液の凝固反応計測のための時間を確保できるように調整される。すなわち、反応テーブル１が１周する間に、測定ポート２に、必要に応じて計測後のセルを取り出した後、新たなセルが供給され、被検検体と試薬がセルに分注されて所定時間加温され、凝固反応が所定時間計測される。
　好ましい実施形態において、検体加温時間は４０～６０秒であり、試薬添加後の試料液の加温時間は１６０～１８０秒であり、凝固反応の計測時間は１２０～１４０秒である。したがって、これらを合計した３２０～３８０秒が、１検体の分析に必要な時間である。反応テーブル１の間欠的周回動作のインターバルをα（秒）、反応テーブル１上の測定ポート２の数をβとすると、反応テーブル１が１周する時間は、[α×β]（秒）である。また反応テーブル１が円盤状であれば、１回の間欠的周回動作（１サイクル）での反応テーブル１の移動角度は、[３６０°÷β]である。所定の分析を行うために反応テーブル１の１周回に必要な時間、及び１サイクルに必要な時間を考慮して、適切なαとβの範囲を決定することができる。
　好ましい実施形態において、α＝８～２０、β＝１６～４７であり、ただし反応テーブル１が１周回する時間[α×β]は３２０～３８０秒である。
　より好ましい実施形態において、α＝８、β＝４０～４７である。別のより好ましい実施形態において、α＝９、β＝３６～４２である。別のより好ましい実施形態において、α＝１０、β＝３２～３８である。別のより好ましい実施形態において、α＝１２、β＝２７～３１である。別のより好ましい実施形態において、α＝１５、β＝２２～２５である。別のより好ましい実施形態において、α＝１８、β＝１８～２１である。別のより好ましい実施形態において、α＝２０、β＝１６～１９である。
　例えば、図２Ａに示す４０個の測定ポート２を備える円盤状の反応テーブル１の場合、時計回りの方向にサイクル毎に９°（３６０°÷４０）ずつ、９秒毎に間欠的に回転する。反応テーブル１は、４０サイクル（３６０秒）で１周し、各測定ポート２は４１サイクル目に元の位置に戻る。
　反応テーブル１上の４０個の測定ポート２には、図３に示すように、それぞれＰ０１からＰ４０までの位置記号を割り当てることができる。図３を参照して、Ｐ０１の被検検体を分析する場合を例に、反応テーブル１の周回動作を説明する。図３Ａは、分析開始時（１サイクル目）の反応テーブル１を表し、このときＰ０１は位置Ａにある。分析が開始されると、反応テーブル１は時計回りに回転角度９°ずつ回転し、４０回の移動（４０サイクル）で１周する。図２Ａの反応テーブル１は、周辺の分析処理部との配置の都合上、分析中は時計回りに回転するが、周辺の分析処理部の配置によっては分析中に反時計回りに回転することができる。ただし、分析中の反応テーブル１は一方向性に周回するので、図２Ａの反応テーブル１が分析中に反時計回りに回ることはない。図３Ｂは、２サイクル目の反応テーブル１を表し、このときＰ０１は位置Ｂにある。図３Ｃは、７サイクル目の反応テーブル１を表し、このときＰ０１は位置Ｃにある。
　一例として、図２Ａの分析モジュール１００でＰ０１の被検検体のＡＰＴＴを測定する場合を説明する。位置Ａでは、Ｐ０１に新たなセルが供給される。Ｐ０１に既にセルがあった場合は、そのセルを取り出す操作を先に行う。位置Ｂ～Ｄでは、Ｐ０１に被検検体、第１試薬、及び第２試薬が分注される。位置Ｄでの第２試薬の分注後から凝固反応の計測が開始される。反応テーブル１が１周したとき、Ｐ０１は位置Ｅにあり、このときＰ０１の検体の凝固反応が終了していれば、凝固反応の計測が終了する。反応テーブル１が１周してＰ０１が位置Ｅに到達したときに、Ｐ０１の検体の凝固反応が終了していなければ、凝固反応の計測が続けられたまま、Ｐ０１は再び位置Ａに移動し、次の周回に入る。
　セル装着部２ａへのセルの供給と取り出しが繰り返されることにより、セルやセル装着部２ａに由来する摩耗物が反応テーブル１（特に装着部２ａの周り）に堆積する可能性がある。そのような場合、摩耗物がセル中に混入したり、セル装着部２ａとセル外測面の間に入り込んだりすることによって測光データに悪影響を与えるリスクが想定される。このようなリスクは、セル装着部２ａの使用回数が多ければ多いほど高くなると考えられる。このリスクを低減するための対策の例として、各測定ポート２の使用回数が均等化されるように反応テーブル１の動作を制御する方法が考えられる。例えば、前回の分析において使用された測定ポート２とは異なる測定ポート２を次の分析に使用するようにすればよい。具体的には、前回の分析において使用された測定ポート２の隣の測定ポート２を次の分析に使用することができる。図３を例にとれば、前回の分析にＰ０１を使用したのであれば、次の分析にはＰ４０を使用し、分析の１サイクル目の開始時にＰ４０を位置Ａに配置すればよい。
　反応テーブル１上の測定ポート２へのセルの供給から、計測終了後のセルの取り出しまでの一連の工程を図４Ａ及びＢに示す。図４Ａ及びＢとも、一段目は測定ポート２におけるセルの状態、２段目は工程番号、３段目はセルの位置、４段目は分析工程を示す。一試薬系での測定（例えばＰＴ測定）の場合は、位置Ｃでセルに第１試薬が分注された後、試料液の凝固反応が計測される（図４Ａ）。二試薬系での測定（例えばＡＰＴＴ測定）の場合は、位置Ｄでセルに第２試薬が分注された後、試料液の凝固反応が計測される（図４Ｂ）。測光部２ｃで計測された凝固反応のデータは、逐次、データ処理部１３に送られ、時系列データとして蓄積される。データ処理部１３は、蓄積された試料液の凝固反応の時系列データから、該試料液の凝固反応が終了したか否かの判定を行う。セルが位置Ｅに到達したときに凝固反応が終了していれば、計測は終了し、次の位置Ａでセルが測定ポート２から取り出される。
　好ましい実施形態において、データ処理部１３では、蓄積した凝固反応の時系列データから凝固反応曲線が作成される。必要に応じて、凝固反応曲線を微分し、凝固反応の速度データ又は加速度データを作成してもよい。これらの凝固反応曲線、その速度データ及び加速度データは、凝固反応の終了の判定に使用することができる。
　凝固反応の終了の判定には、任意の方法を用いることができる。例えば、凝固反応終了点Ｒｅは、凝固反応曲線Ｒがプラトーに達した時点、Ｒの１次微分曲線（凝固反応の速度データ）がピーク（最大速度）に達した後０又は一定値まで減少した時点（特願２０２０－０６８８７７参照）、微小時間帯でのＲの積算値の比が閾値未満となる最も早い点（国際公開番号第２０２１／１３２５５２号）などの任意の基準に従って決定することができる。データ処理部１３でのＲｅの検出は、凝固反応データの計測と並行して（いわばリアルタイムで）行われる。
　本発明の方法の一実施形態として、国際公開番号第２０２１／１３２５５２号に記載の方法に基づくＲｅの検出手順の例について詳述する。凝固反応曲線Ｒ（ｉ）（ｉは計測点番号）において、微小時間帯でのＲ（ｉ）の積算値の比は、積算比Ｚ（ｉ）と規定され、下記式にて算出される：
　Ｚ（ｉ）＝｛Ｒ（ｉ＋１）＋Ｒ（ｉ＋２）＋．．．＋Ｒ（ｉ＋ｍ）｝／｛Ｒ（ｉ－ｍ）＋Ｒ（ｉ－ｍ＋１）＋．．．＋Ｒ（ｉ－１）｝
　上式において、ｉは計測点番号を表し、ｍは、凝固反応の計測条件や分析項目等によって適宜設定することができ、例えばｍ＝１０～３０である。Ｚ（ｉ）が閾値Ｚｓ未満となる最も早い計測点又は時点でのＲ（ｉ）を、凝固反応終了点Ｒｅとして検出する。Ｚｓは、分析項目に応じて適宜設定され得るが、１より大きく、かつ１．１００以下であり、例えばＡＰＴＴ測定の場合、好ましくは１．０５０以下であり、より好ましくは、Ｚｓは１．０１０から１．００１の範囲である。初期反応異常などによるＲｅの誤検出を防ぐためには、Ｚ（ｉ）の算出は、ｉが所定の算出開始点に達した以降であってＲ（ｉ）が所定値以上となってから行われることが好ましい。本手順においては、凝固反応を計測しながら、並行してＲ（ｉ）を取得及びＺ（ｉ）を算出し、Ｒｅを検出する。
　Ｒｅが検出され、試料液の凝固反応が終了したと判定された場合、反応終了の信号がデータ処理部１３から制御部１２に送られる。反応テーブル１が１周してＰ０１が位置Ｅに到達したときに、制御部１２が反応終了の信号を受け取っていれば、制御部１２は、Ｐ０１の試料液の凝固反応の計測を終了させる。その場合、Ｐ０１のセルは、次のサイクルで位置Ａにおいて、測定ポート２から取り出される。
　反応テーブル１が１周してＰ０１が初めて位置Ｅに到達したときに、Ｒｅが検出されていなかった場合、Ｐ０１の試料液の凝固反応の計測は継続される。Ｐ０１のセルは測定ポート２から取り出されることなく、計測が続けられたままＰ０１のセルは反応テーブル１上で２周目に入る。
　反応テーブル１が２周してＰ０１が２度目に位置Ｅに到達したときに、制御部１２が反応終了の信号を受け取っていれば、Ｐ０１の試料液の凝固反応の計測は終了し、Ｐ０１のセルは、次のサイクルで位置Ａにおいて測定ポート２から取り出される。反応テーブル１が２周してもＲｅが検出されなかった場合、Ｐ０１のセルは反応テーブル１上で３周目に入って計測され続けることができる。同様の手順で、セルを反応終了が検出されるまで反応テーブル１上に留めて周回させ、凝固反応の計測を継続することができる。
　このように、測定ポート２に装着された試料液を収容するセルは、その凝固反応が終了するまで計測され得る。
　異常検体の中には、凝固反応による計測データの変化量が小さいために、Ｒｅを検出できないものが存在することがある。そのような異常検体が存在することを踏まえて、試料液を収容するセルの計測時間の上限閾値を予め設定しておいてもよい。Ｐ０１のセルが反応テーブル１上で何周かしてその計測時間が上限閾値に達したときに、制御部１２が反応終了の信号を受けていなかった場合、制御部１２は、Ｐ０１のセルを測定ポート２から取り出させるとともに、反応終了の信号なしという結果をデータ処理部１３に送ることができる。計測時間の上限閾値は、凝固時間の測定法（例えばＰＴ測定、ＡＰＴＴ測定、クロスミキシング試験）にあわせて適切な時間を設定することができる。
　反応テーブル１の円周上に配置された複数の測定ポート２は、反応テーブル１の周回とともに順次位置Ａ～Ｅに到達し、そこにセルが供給されていれば、本発明の方法の分析工程が進行する。したがって、分析モジュール１００は、複数の試料液の凝固反応の分析を、順次かつ連続的に実施することができる。分析モジュール１００による分析は、１つ以上の測定ポート２で行うことができるが、該複数の測定ポート２の全てで分析を行う必要はない。
　一実施形態として、図２Ａに示す分析モジュール１００を用いた本発明の方法による凝固反応分析のフローを図５に示す。図５のフローの詳細な手順を下記に示す。
　Ｓ１０１：位置Ａで測定ポート２にセルを供給（１サイクル目）。
　Ｓ１０２：位置Ｂでセルに検体を分注（２サイクル目）。
　Ｓ１０３：６サイクル目まで検体を加温。
　Ｓ１０４：位置Ｃで第１試薬をセルに分注（７サイクル目）。
　Ｓ１０５：第２試薬があればＳ１０６に、なければＳ１０８に進む。
　Ｓ１０６：２５サイクル目までの間、検体に第１試薬が添加された試料液
　　　　　　を加温。
　Ｓ１０７：位置Ｄで第２試薬をセルに分注（２６サイクル目）。
　Ｓ１０８：＜１試薬系（前ステップはＳ１０５）の場合＞
　　　　　　Ｓ１０４での第１試薬のセル分注後から反応計測（測光）を
　　　　　　開始。
　　　　　　＜２試薬系（前ステップはＳ１０７）の場合＞
　　　　　　Ｓ１０７での第１試薬のセル分注後から反応計測（測光）を
　　　　　　開始。
　Ｓ１０９：取得した計測データを基に凝固反応が終了したか否かを継続的
　　　　　　に監視し、反応終了の場合はＳ１１０へ移る。
　　　　　　反応未終了のままセルが位置Ｅに来た場合はＳ２０１へ移る。
　Ｓ１１０：反応終了の場合、凝固時間を算出し、算出結果を出力する。
　　　　　　反応未終了の場合は、計測データの分析結果に応じた
　　　　　　内容（＊）を出力する。
　　　　　　＊：例）「反応なし」又は「反応途中」のフラグ、
　　　　　　　　　　「凝固時間が＞Ｘ秒」など
　Ｓ１１１：位置Ｅ（４０×Ｎサイクル目、Ｎ≧１）で計測終了
　Ｓ１１２：位置Ａ（４０×Ｎ＋１サイクル目、Ｎ≧１）で測定ポート２
　　　　　　からセル取出、測定を終了。
　Ｓ２０１：計測を継続し、セルは次の周回に入る
　　　　　　（４０×Ｎ＋１サイクル目）
　Ｓ２０２：取得した計測データを基に凝固反応が終了したか否かを継続的
　　　　　　に監視し、反応終了の場合はＳ１１０へ移る。
　　　　　　反応未終了のままセルが位置Ｅに到達した場合はＳ２０３へ
　　　　　　移る。
　Ｓ２０３：セルが次の周回に入るか否かを設定条件を基に判断し、
　　　　　　計測終了の場合はＳ１１０へ移る。
　　　　　　計測続行の場合はＳ２０１へ移る。
　本発明の方法による凝固反応分析における、図２Ａに示す分析モジュール１００の動作例を以下に示す。
＜動作例１＞ＰＴ及びＡＰＴＴ測定
分析条件）
検体　　：検体ラック７ａのポジション１の検体
分析項目：ＰＴとＡＰＴＴ（以下、ＡＰ）の２項目（ＰＴの測定値は凝固時間とする。）
試薬　　：Ｐ０１にＰＴ試薬（１試薬系）、Ｐ０２にＡＰＴＴ試薬（２試薬系）
計測時間：ＰＴ、ＡＰとも反応テーブル１が１周する時間まで
分析工程）
（第１サイクル）
ＰＴ：位置Ａにおいてセル移送部３が測定ポート２のＰ０１のセル装着部２ａに新しいセルを供給する。
（第２サイクル）
ＰＴ：位置ＢにおいてＰ０１のセルに、検体ラック７に収納されている検体容器から吸引した検体５０μＬを分注する。分注された検体は測定ポート２上で加温される。
ＡＰ：位置Ａにおいてセル移送部３が測定ポート２のＰ０２のセル装着部２ａに新しいセルを供給する。
（第３サイクル）
ＡＰ：位置ＢにおいてＰ０２のセルに、検体ラック７に収納されている検体容器から吸引した検体５０μＬを分注する。分注された検体は測定ポート２上で加温される。
（第７サイクル）
ＰＴ：位置Ｃにおいて第１試薬分注部５が、第１試薬設置部９に設置された第１試薬容器から所定量だけ吸引したＰＴ試薬を、Ｐ０１のセルに１００μＬ分注し、試料液を調製する。試薬の分注直後に計測データの取得（反応計測）を開始する。
（第８サイクル）
ＡＰ：位置Ｃにおいて第１試薬分注部５が、第１試薬設置部９に設置された第１試薬容器から所定量だけ吸引したＡＰＴＴ試薬を、Ｐ０２のセルに５０μＬ分注する。分注された試薬は分注済みの検体とともに測定ポート２上で加温される。
（第２７サイクル）
ＡＰ：位置Ｄにおいて第２試薬分注部６が、第２試薬設置部１０に設置された第２試薬容器から所定量だけ吸引した塩化カルシウム液を、Ｐ０２のセルに５０μＬ分注し、試料液を調製する。試薬の分注直後に計測データの取得（反応計測）を開始する。
（第Ｍサイクル（７＜Ｍ＜４０））
ＰＴ：取得した時系列計測データを基にＰＴの凝固反応進行状況をリアルタイムに分析し、Ｒｅ（凝固反応終了点）を検出したときに凝固時間を算出し、算出した凝固時間をＰＴ値として出力する。
（第Ｎサイクル（２７＜Ｎ＜４０））
ＡＰ：取得した時系列計測データを基にＡＰＴＴの凝固反応進行状況をリアルタイムに分析し、Ｒｅを検出したときに凝固時間を算出し、算出した凝固時間をＡＰＴＴ値として出力する。
（第４０サイクル）
ＰＴ：位置Ｅに到達したときに、凝固反応が終了したと判定されていたため（Ｒｅ検出）、Ｐ０１の反応計測を終了し、取得した計測データを保存する。
（第４１サイクル）
ＰＴ：位置Ａに到達したＰ０１のセルを取り出して廃棄する。
ＡＰ：位置Ｅに到達したときに、凝固反応が終了したと判定されていたため（Ｒｅ検出）、Ｐ０２の反応計測を終了、取得した計測データを保存する。
（第４２サイクル）
ＡＰ：位置Ａに到達したＰ０２のセルを取り出して廃棄する。
＜動作例２＞ＡＰＴＴ測定（凝固時間延長検体）
分析条件）
検体　　：検体ラック７ａのポジション２の検体
分析項目：ＡＰＴＴの１項目
試薬　　：動作例１と同じ
計測時間：反応テーブル１が２周する時間まで
分析工程）
（第１サイクル）
　位置Ａにおいてセル移送部３が測定ポート２のＰ０１のセル装着部２ａに新しいセルを供給する。
（第２サイクル）
　位置ＢにおいてＰ０１のセルに、検体ラック７に収納されている検体容器から吸引した検体５０μＬを分注する。分注された検体は反応部で加温される。
（第７サイクル）
　位置Ｃにおいて第１試薬分注部５が、第１試薬設置部９に設置された第１試薬容器から所定量だけ吸引したＡＰＴＴ試薬を、Ｐ０１のセルに５０μＬ分注する。分注された試薬は分注済みの検体とともに測定ポート２上で加温される。
（第２６サイクル）
　位置Ｄにおいて第２試薬分注部６が、第２試薬設置部１０に設置された第２試薬容器から所定量だけ吸引した塩化カルシウム液を、反応部Ｐ０１のセルに５０μＬ分注し、試料液を調製する。試薬の分注直後に計測データの取得（反応計測）を開始する。
（第２７から第７９サイクルまで）
　反応計測を継続。Ｐ０１のセルから計測データを取得しながら反応テーブル１が間欠的に周回動作する。
　取得した時系列計測データを基にＡＰＴＴの凝固反応進行状況をリアルタイムに分析し、Ｒｅを検出したときに凝固時間を算出し、算出した凝固時間をＡＰＴＴ値として出力する。
（第４０サイクル）
　位置Ｅに到達したときに、凝固反応が終了したと判定されていなかったため（Ｒｅ未検出）、反応計測を継続。
（第８０サイクル）
　位置Ｅに到達したときに、凝固反応が終了したと判定されていたため（Ｒｅ検出）、Ｐ０１の反応計測を終了、取得した計測データを保存する。
（第８１サイクル）
　位置Ａに到達したＰ０１のセルを取り出して廃棄する。
＜動作例３＞クロスミキシング試験（遅延反応）
　クロスミキシング試験は、測定用試料の加温時間の違いで即時反応と遅延反応がある。通常、クロスミキシング試験の遅延反応での測定用試料の加温時間は２時間である。本動作例は、加温時間を約１３分に短縮したクロスミキシング試験遅延反応の迅速法について説明する。
分析条件）
検体　　：検体ラック７ａのポジション３の検体
分析項目：ＡＰＴＴ（クロスミキシング試験の遅延反応の迅速法）
試薬　　：希釈液ラックのポジション２に正常血漿容器を収納する以外は動作例１と同じ試料　　：検体と正常血漿の混合比が１：０（試料Ｓ）、１：１（試料Ｍ）、０：１（試料Ｌ）の３条件（各ｎ＝１）。
試料の加温時間：即時反応は通常のＡＰＴＴ測定と同じ４５秒（図７参照）、遅延反応は７６５秒（図８参照）。
計測時間：反応テーブル１が３周する時間まで
分析工程）
（第１サイクル）
Ｓ：位置Ａにおいてセル移送部３が測定ポート２のＰ０１のセル装着部２ａに新しいセルを供給する。
（第２サイクル）
Ｓ：位置ＢにおいてＰ０１のセルに、検体ラック７のポジション３の容器から吸引した検体５０μＬを分注する。分注された検体を測定ポート２上で加温する。
Ｍ：位置Ａにおいてセル移送部３が測定ポート２のＰ０２のセル装着部２ａに新しいセルを供給する。
（第３サイクル）
Ｍ：検体分注部４を用いて、先ず希釈液ラック８のポジション２に収納されている容器から正常血漿を吸引し、次に検体ラック７のポジション３の容器から検体を吸引する。位置Ｂにおいて、分注部４のプローブ内の正常血漿２５μＬと検体２５μＬを合わせた５０μＬをＰ０２のセルに分注する。分注された検体と正常血漿（混合試料）を測定ポート２上で加温する。
Ｌ：位置Ａにおいてセル移送部３が測定ポート２のＰ０３のセル装着部２ａに新しいセルを供給する。
（第４サイクル）
Ｌ：位置ＢにおいてＰ０３のセルに、希釈液ラック８のポジション２の容器から吸引した正常血漿５０μＬを分注する。分注された正常血漿を測定ポート２上で加温する。
（第５から第８６サイクルまで）
ＳＭＬ共通：Ｐ０１、Ｐ０２及びＰ０３の各セル中の試料の加温を続ける。
（第８７サイクル）
Ｓ：反応テーブル１の第３周目の位置Ｃにおいて、第１試薬分注部５が、第１試薬設置部９に設置された第１試薬容器から所定量だけ吸引したＡＰＴＴ試薬を、Ｐ０１のセルに５０μＬ分注する。当該試薬分注後、Ｐ０１のセル中の試料（分注された試薬と加温処理済み検体）の加温を続ける。
（第８８サイクル）
Ｍ：第８７サイクルと同様に位置ＣにおいてＰ０２のセルにＡＰＴＴ試薬を５０μＬ分注する。当該試薬分注後、Ｐ０２のセル中の試料（分注された試薬と加温処理済み混合試料）の加温を続ける。
（第８９サイクル）
Ｌ：第８７サイクルと同様に位置ＣにおいてＰ０３のセルにＡＰＴＴ試薬を５０μＬ分注する。当該試薬分注後、Ｐ０３のセル中の試料（分注された試薬と加温処理済み正常血漿）の加温を続ける。
（第１０６サイクル）
Ｓ：反応テーブル１の第３周目の位置Ｄにおいて、第２試薬分注部６が、第２試薬設置部１０に設置された第２試薬容器から所定量だけ吸引した塩化カルシウム液を、Ｐ０１のセルに５０μＬ分注し、試料液を調製する。試薬分注直後に計測データの取得（反応計測）を開始する。
（第１０７サイクル）
Ｍ：第１０６サイクルと同様に位置Ｄにおいて、Ｐ０２のセルに塩化カルシウム液を５０μＬ分注し、試料液を調製する。試薬分注直後から反応計測を開始する。
（第１０８サイクル）
Ｌ：第１０６サイクルと同様に位置Ｄにおいて、Ｐ０３のセルに塩化カルシウム液を５０μＬ分注し、試料液を調製する。試薬分注直後から反応計測を開始する。
（第Ｎサイクル：第２試薬（塩化カルシウム液）を分注したサイクル数＜Ｎ＜セル取り出しサイクル数）
ＳＭＬ共通：Ｐ０１、Ｐ０２及びＰ０３とも取得した時系列計測データを基に凝固反応進行状況をリアルタイムに分析し、Ｒｅを検出したときに凝固時間（ＡＰＴＴ）を算出するとともに算出結果を出力する。
（第１２０サイクル）
Ｓ：Ｐ０１は、反応テーブル１の第３周目の位置Ｅに到達したときに既に凝固反応が終了したと判定されていたため（Ｒｅ検出）、反応計測を終了し、取得した計測データを保存する。
（第１２１サイクル）
Ｓ：反応テーブル１の第４周目の位置Ａに到達したＰ０１のセルを取り出して廃棄する。Ｍ：Ｐ０２は、反応テーブル１の第３周目の位置Ｅに到達したときに既に凝固反応が終了したと判定されていたため（Ｒｅ検出）、反応計測を終了し、取得した計測データを保存する。
（第１２２サイクル）
Ｍ：反応テーブル１の第４周目の位置Ａに到達したＰ０２のセルを取り出して廃棄する。Ｌ：Ｐ０３は、反応テーブル第３周目の位置Ｅに到達したときに既に凝固反応が終了したと判定されていたため（Ｒｅ検出）、反応計測を終了し、取得した計測データを保存する。
（第１２３サイクル）
Ｌ：反応テーブル１の第４周目の位置Ａに到達したＰ０３のセルを取り出して廃棄する。
＜動作例４＞クロスミキシング試験（凝固時間延長検体）
分析条件）
検体　　：検体ラック７ａのポジション３の検体
分析項目：ＡＰＴＴ（クロスミキシング試験の遅延反応の迅速法）
試薬　　：希釈液ラックのポジション２に正常血漿容器を収納する以外は動作例１と同じ試料　　：動作例３と同じ
試料の加温時間：動作例３と同じ
計測時間：反応テーブル１が４周する時間まで（ただし試料ＭとＬは反応テーブル１が３周したときに計測終了）
分析工程）
（第１から第１１９サイクルまで）
　動作例３と同じ
（第Ｎサイクル：第２試薬（塩化カルシウム液）を分注したサイクル数＜Ｎ＜セル取り出しサイクル数）
ＳＭＬ共通：Ｐ０１、Ｐ０２、Ｐ０３とも取得した時系列計測データを基に凝固反応進行状況をリアルタイムに分析し、Ｒｅを検出したときに凝固時間（ＡＰＴＴ）を算出するとともに算出結果を出力する。
（第１２０サイクル）
Ｓ：Ｐ０１は、反応テーブル１の第３周目の位置Ｅに到達したときに凝固反応が終了したと判定されていなかったため（Ｒｅ未検出）、反応計測を継続する。
（第１２１サイクル）
Ｍ：Ｐ０２は、反応テーブル１の第３周目の位置Ｅに到達したときに既に凝固反応が終了したと判定されていたため（Ｒｅ検出）、反応計測を終了し、取得した計測データを保存する。
（第１２２サイクル）
Ｍ：反応テーブル１の第４周目の位置Ａに到達したＰ０２のセルを取り出して廃棄する。Ｌ：Ｐ０３は、反応テーブル１の第３周目の位置Ｅに到達したときに既に凝固反応が終了したと判定されていたため（Ｒｅ検出）、反応計測を終了し、取得した計測データを保存する。
（第１２３サイクル）
Ｌ：反応テーブル１の第４周目の位置Ａに到達したＰ０３のセルを取り出して廃棄する。
（第１６０サイクル）
Ｓ：Ｐ０１が、反応テーブル１の第４周目の位置Ｅに到達したときに既に凝固反応が終了したと判定されていたため（Ｒｅ検出）、反応計測を終了し、取得した計測データを保存する。
（第１６１サイクル）
Ｓ：反応テーブル１の第５周目の位置Ａに到達したＰ０１のセルを取り出して廃棄する。
　図６～８には、動作例１～４の分析工程における、反応テーブル１の周回が何周目であるか、ならびに、そのときの分析工程、分析工程が実施される位置又は区間、該分析工程が実施されるサイクル、分析開始から該分析工程が開始されるまでの時間、及び該分析工程（検体加温、試料液加温及び反応計測）に要する時間を記載した表を示す。図６はＰＴ測定の場合、図７はＡＰＴＴ測定の場合、図８はクロスミキシング試験の遅延反応の場合である。図６では、上の表は、反応テーブル１が１周したときに計測終了した場合（動作例１）、下の表は、反応テーブル１が２周したときに計測終了した場合である。図７では、上の表は、反応テーブル１が１周したときに計測終了した場合（動作例１）、中央の表は、反応テーブル１が２周したときに計測終了した場合（動作例２）、下の表は、反応テーブル１が３周したときに計測終了した場合である。図８では、クロスミキシング試験の遅延反応は試料（被検検体と正常検体との混合液）の加温に時間がかかるため、反応テーブル１の周回数は多くなる。上の表は、反応テーブル１が３周したときに計測終了した場合（動作例３）、下の表は、反応テーブル１が４周したときに計測終了した場合（動作例４）である。表中、位置につく数字は、測定ポート２がその位置に何回目に到達したかを表し、例えばＥ２とは、該測定ポート２が２回目に位置Ｅに到達した状態を意味する。
　図６～７に示すとおり、図２Ａに示す分析モジュール１００の場合、反応テーブル１が１周する間に、ＰＴ測定であれば２９７秒、ＡＰＴＴ測定であれば１２６秒の計測時間を確保することができ、また反応テーブル１が２周する間に、ＰＴ測定であれば６５７秒、ＡＰＴＴ測定であれば４８６秒の計測時間を確保することができる。したがって、ＰＴ及びＡＰＴＴ測定の場合、正常検体を含むほとんどの検体は、反応テーブル１が１周する間に凝固反応が終了し、反応テーブル１上で２周目に入ることはない。凝固時間が延長した異常検体でも、ほとんどの場合、反応テーブル１が２周するまでの凝固反応を測定すれば十分である。このことから、凝固時間が著しく延長した検体を除く、正常検体を含むほとんどの検体では、反応テーブル１が１周する時間から検体や試料液の加温時間を差し引いた時間である１２０～１４０秒が、凝固反応の計測に必要な最大計測時間であることが見出された。
　したがって、本発明の方法によれば、凝固反応が正常な検体や、軽度な凝固時間の延長がある検体に対しては、比較的短い時間で計測を終了させることができ、一方、重度な凝固反応異常を有し、凝固時間が大きく延長している検体に対しては、長時間の計測時間を確保することができる。したがって、本発明の方法では、正常検体だけでなく凝固時間が延長する異常検体を含む可能性がある検体群を連続して分析する場合であっても、検体の計測時間を、存在する可能性がある異常検体にあわせた長い時間に設定する必要がないため、分析の処理能力が低下しない。
　さらに、本発明の方法を実施すれば、通常の凝固時間測定（ＰＴ、ＡＰＴＴなど）と並行して、クロスミキシング試験（即時反応及び遅延反応の迅速法）を実施することが可能になる。そのため、処理能力の大幅な低下を招くことなく、様々な種類の血液凝固反応分析をまとめて行うことができる。例えば、図２Ａに示す分析モジュール１００で、本発明の方法に従って多数検体の連続的なＡＰＴＴ測定を実施する場合、動作例１のとおり（反応テーブル１は１周のみ）の進行度で分析が進むと、時間当たり４００件を処理することができる。ここに、動作例３のようなクロスミキシング試験の遅延反応の測定を３件含めると、当該３件の測定中は、時間当たりの処理能力が一時的に３９４件に低下するが、当該３件の測定を終えれば、処理能力は４００件に復帰する。
　また本発明の方法による分析では、試料液を収容するセルを計測する反応テーブル１が一方向性にしか周回しないため、テーブルが往復性に回る場合（例えば特許文献１、２）に生じ得るセルの揺れや、セル内の試料液の振盪が起こらないので、それらの揺れや液の浸透に起因する計測値のぶれやノイズを防止することができる。
　本発明の方法に図２Ａに示した分析モジュール１００を用いる場合、反応テーブル１は上記のとおり一方向性にしか周回せず、反応テーブル１へのセルの供給と取り外しは一ヶ所で行われ、かつ、反応テーブル１上のセルへの検体と試薬の分注は回転アームによって動作制御されて反応テーブル１上の所定の位置に対して行われる。また、反応テーブル１上のセルの計測終了と取り外しを行うか否かは、常に、反応テーブル上のセルが１周して所定の位置に移動したタイミングで決定すればよい。そのため、分析モジュール１００の動作制御は、セルの供給や試薬の分注を反応テーブル１上の任意の位置に行うような装置（例えば特許文献１～３記載の装置）と比べて簡易である。例えば、特許文献１～３記載の装置では、セルの着脱、又は検体や試薬の分注を行う測定ポートの位置を認識して反応テーブルや分注プローブなどの移動を制御する必要があり、また、反応テーブル上で異なる手法での凝固時間測定（ＰＴ、ＡＰＴＴなど）を並行して進める場合、セルの着脱、又は検体や試薬の分注のタイミングが測定ポート間で重複しないよう、反応テーブルや分注プローブなどの動作のタイミングを制御しなければならない。これに対し、本発明の方法では、分析モジュール１００の制御部１２は、セルを着脱すべき、又は検体や試薬を分注すべき測定ポート２の位置やタイミングの情報を保持又は制御する必要はない。このことは、本発明の方法で用いる血液凝固分析のためのシステム制御の負荷軽減につながる。
　本発明の方法を用いて、正常検体、及び凝固時間が延長する２つの異常検体（異常検体１及び２）の凝固反応曲線を取得した。
・凝固反応の計測では、セルにＬＥＤを光源とする波長６６０ｎｍの光を照射し、０．１秒間隔で９０度側方散乱光の散乱光量を測光した。
・凝固反応終了点Ｒｅとして、国際公開番号第２０２１／１３２５５２号に記載の方法に従って、時点ｉでの積算比Ｚ（ｉ）が閾値Ｚｓ（１．０１０）未満となる最も早い時点を検出した。積算比Ｚ（ｉ）は、微小時間帯での凝固反応（散乱光量）Ｒ（ｉ）の積算値の比であり、以下のとおり算出した：
　積算比Ｚ（ｉ）＝Ｒｂ（ｉ）／Ｒａ（ｉ）
　　Ｒａ（ｉ）＝Ｒ（ｉ－２０）からＲ（ｉ－１）までの和
　　Ｒｂ（ｉ）＝Ｒ（ｉ＋１）からＲ（ｉ＋２０）までの和
　　Ｒ（ｉ）＝時点ｉでの計測データ（散乱光量）
・凝固反応ＲがＲｅの５０％以上に到達した最も早い時点をＡＰＴＴとして決定した。
・反応テーブル１の１周目における反応計測時間（セルが位置Ｄから位置Ｅに到達するまでの時間）は１２６秒であった。セルが反応テーブル１上で２周した場合、反応計測時間は４８６秒であった。
　図９に各検体の凝固反応曲線とＡＰＴＴを示す。図中の横軸は時間、縦軸は計測データ（散乱光量）を示し、凝固反応曲線は、反応開始時（第２試薬分注時）のデータが０となるよう補正されている。凝固反応曲線上の四角印は、検体を収容するセルが反応テーブル１上で位置Ｅに到達した点を表し、丸印はＡＰＴＴを表す。点線は、凝固反応終了点Ｒｅでの時間（ｔＲｅ）を表す。
　図９Ａは、正常検体の凝固反応曲線であり、反応テーブル１が１周する間にＲｅが検出され、計測終了した。ＡＰＴＴは３２．２秒であった。図９Ｂは、異常検体１の凝固反応曲線である。ＡＰＴＴは９４．５秒に延長していたが、反応テーブル１が１周する間にＲｅが検出され、計測終了した。図９Ｃは、異常検体２の凝固反応曲線である。反応テーブル１が１周するまでＲｅが検出されず、２周目で計測終了した。ＡＰＴＴは１０８．８秒で延長あった。
　　　１　　反応テーブル
　　　２　　測定ポート
　　　３　　セル移送部
　　　４　　検体分注部
　　　５　　第１試薬分注部
　　　６　　第２試薬分注部
　１００　　分析モジュール 

Claims (11)

  1. 　血液凝固反応の分析方法であって、
    　血液凝固分析装置により、被検血液検体を含む試料液の凝固反応を計測すること、
    　該試料液の凝固反応が終了したか否かを判定すること、
    　該凝固反応が終了したと判定された場合、該試料液の凝固反応の計測を終了すること、
    を含み、
    　該血液凝固分析装置は、一方向性に周回する反応テーブルを備え、
    　該反応テーブルは、セルを装着可能な測定ポートを備え、
    　該測定ポートに供給されたセル内の該試料液の凝固反応が計測され、
    　計測した該凝固反応の時系列データが蓄積され、
    　蓄積された該凝固反応の時系列データから、該凝固反応が終了したか否かが判定され、
    　該凝固反応が終了したと判定された場合、該試料液の凝固反応の計測を終了し、該試料液を収容するセルを該測定ポートから取り出す、
    方法。
  2. 　前記反応テーブルが円盤状である、請求項１記載の方法。
  3. 　前記反応テーブルが間欠的に周回動作し、かつ１周回する時間が３２０～３８０秒である、請求項１記載の方法。
  4. 　前記間欠的周回動作のインターバルがα秒、前記反応テーブル上の測定ポートの数がβ個であり、ここでα＝８～２０、β＝１６～４７であり、ただし[α×β]＝３２０～３８０秒であり、
    　１回の前記間欠的周回動作における前記反応テーブルの移動角度が[３６０°÷β]である、請求項３記載の方法。
  5. 　前記被検血液検体を含む試料液の凝固反応の計測が、
    　前記反応テーブルの測定ポートにセルを供給すること、
    　該セルに被検血液検体を分注し、加温すること、
    　該被検血液検体を収容するセルに試薬を分注し、試料液を調製すること、
    　該試料液の凝固反応を計測すること、
    を含み、
    　該測定ポートへのセルの供給、該セルへの該被検血液検体の分注、及び該被検血液検体を収容するセルへの試薬の分注は、該測定ポートがそれぞれのための所定の位置に到達したときに行われ、
    かつ
    　該試料液の凝固反応の計測の終了は、該測定ポートがそのための所定の位置に到達したときに行われる、
    請求項１～４のいずれか１項記載の方法。
  6. 　前記反応テーブルの測定ポートが所定の位置Ａに到達したときに、前記セルが該測定ポートに供給され、該測定ポートが所定の位置Ｂに到達したときに、該セルに被検血液検体が分注され、該測定ポートが所定の位置Ｃ又は位置Ｄに到達したときに、該セルに試薬が分注され、その後、該測定ポートが該所定の位置Ａ又は所定の位置Ｅに到達したときに、該セルが該測定ポートから取り出される、請求項５記載の方法。
  7. 　前記位置Ａが、前記位置Ｅから前記反応テーブルの間欠的周回動作の１回分だけ周回方向にずれた位置にある、請求項６記載の方法。
  8. 　前記測定ポートに供給されたセルが前記反応テーブル上で前記位置Ｅに到達したときに、該セル内の試料液の凝固反応が終了したと判定されていれば、該試料液の凝固反応の計測を終了し、次いで、該位置Ｅにおいて、又は該セルが前記位置Ａに到達したときに、該セルを該測定ポートから取り出す、請求項６記載の方法。
  9. 　前記測定ポートに供給されたセルが前記反応テーブル上で前記位置Ｅに到達したときに、該セル内の試料液の凝固反応が終了したと判定されていない場合、該セルを該測定ポートから取り出すことなく反応テーブル上で周回させ、該セル内の試料液の凝固反応の計測を継続する、請求項６記載の方法。
  10. 　前記位置Ｂで前記測定ポートに供給されたセルに被検血液検体を分注した後、該測定ポートが初めて前記位置Ｃ又は位置Ｄに到達したときに、該セルに試薬が分注される、請求項６記載の方法。
  11. 　前記位置Ｂでセルに被検血液検体を分注した後、前記位置Ｃ又は位置Ｄで該セルに試薬を分注する前に、前記反応テーブルが１周以上周回し、その間に該被検血液検体の加温が継続される、請求項６記載の方法。
      
PCT/JP2022/036831 2021-10-15 2022-09-30 血液凝固反応の分析方法 WO2023063125A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280069079.6A CN118103714A (zh) 2021-10-15 2022-09-30 凝血反应的分析方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021169648 2021-10-15
JP2021-169648 2021-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023063125A1 true WO2023063125A1 (ja) 2023-04-20

Family

ID=85988558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/036831 WO2023063125A1 (ja) 2021-10-15 2022-09-30 血液凝固反応の分析方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN118103714A (ja)
WO (1) WO2023063125A1 (ja)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06109742A (ja) 1992-09-30 1994-04-22 Shimadzu Corp 血液凝固分析装置
JPH06109743A (ja) 1992-09-30 1994-04-22 Shimadzu Corp 血液凝固分析装置
JPH08101199A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 Shimadzu Corp 血液凝固分析装置
JP2000321286A (ja) 1999-05-10 2000-11-24 Shimadzu Corp 血液凝固分析装置
WO2015098473A1 (ja) * 2013-12-25 2015-07-02 株式会社日立ハイテクノロジーズ 自動分析装置及び分析方法
WO2020075803A1 (ja) * 2018-10-10 2020-04-16 株式会社Ｌｓｉメディエンス 分析装置
JP2020068877A (ja) 2018-10-29 2020-05-07 億▲キン▼醫學科技企業有限公司 医療用エアークッションベッドのスマート制御システム
WO2021132552A1 (ja) 2019-12-26 2021-07-01 積水メディカル株式会社 血液凝固時間測定方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06109742A (ja) 1992-09-30 1994-04-22 Shimadzu Corp 血液凝固分析装置
JPH06109743A (ja) 1992-09-30 1994-04-22 Shimadzu Corp 血液凝固分析装置
JPH08101199A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 Shimadzu Corp 血液凝固分析装置
JP2000321286A (ja) 1999-05-10 2000-11-24 Shimadzu Corp 血液凝固分析装置
WO2015098473A1 (ja) * 2013-12-25 2015-07-02 株式会社日立ハイテクノロジーズ 自動分析装置及び分析方法
WO2020075803A1 (ja) * 2018-10-10 2020-04-16 株式会社Ｌｓｉメディエンス 分析装置
JP2020068877A (ja) 2018-10-29 2020-05-07 億▲キン▼醫學科技企業有限公司 医療用エアークッションベッドのスマート制御システム
WO2021132552A1 (ja) 2019-12-26 2021-07-01 積水メディカル株式会社 血液凝固時間測定方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN118103714A (zh) 2024-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7193564B2 (ja) 自動分析装置及び自動分析方法
US11209448B2 (en) Automatic analyzer
US7341691B2 (en) Automatic analyzing apparatus
US5846491A (en) Device for automatic chemical analysis
JP3889877B2 (ja) 自動分析装置およびその支援システム
EP3086123B1 (en) Automatic analysis device
US4634576A (en) Automatic analyzing apparatus
JP3063584B2 (ja) 自動分析装置
JP3901587B2 (ja) 自動分析装置および自動分析装置におけるデータ管理方法
US20190041386A1 (en) Automated analysis device
JP6689597B2 (ja) 血液凝固分析装置
JPH06109742A (ja) 血液凝固分析装置
JP6698665B2 (ja) 自動分析装置
JP5236612B2 (ja) 自動分析装置
JP5063623B2 (ja) 分析装置、及び円盤ディスクの回転制御方法
WO2007139212A1 (ja) 自動分析装置
JP2004271265A (ja) 自動分析装置
JP3990943B2 (ja) 自動分析システム
JP2011013127A (ja) 自動分析装置及び自動分析装置の制御方法
WO2023063125A1 (ja) 血液凝固反応の分析方法
JPS6188158A (ja) 自動分析装置
JP7142155B2 (ja) 自動分析装置
JP4408404B2 (ja) 自動分析装置
JPH06109743A (ja) 血液凝固分析装置
JPS61262639A (ja) 自動分析装置

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22880821

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023554402

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022880821

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022880821

Country of ref document: EP

Effective date: 20240515