WO2023054500A1 - 医療用コーティング剤及び医療機器 - Google Patents

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WO2023054500A1
WO2023054500A1 PCT/JP2022/036237 JP2022036237W WO2023054500A1 WO 2023054500 A1 WO2023054500 A1 WO 2023054500A1 JP 2022036237 W JP2022036237 W JP 2022036237W WO 2023054500 A1 WO2023054500 A1 WO 2023054500A1
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water
mass
meth
coating agent
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PCT/JP2022/036237
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賢 田中
将太 谷口
賢一 中村
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東亞合成株式会社
国立大学法人九州大学
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    • A61L33/06Use of macromolecular materials

Definitions

  • Patent Document 1 discloses the use of a polymer having structural units derived from 2-methoxyethyl acrylate as a biocompatible medical material.
  • Platelets and fibrinogen are considered to be the main components in blood involved in thrombus formation. Therefore, the present inventors considered that it is important to prevent these components from recognizing a medical device inserted into the body as a foreign body. That is, if the property of suppressing the adsorption of platelets and fibrinogen (hereinafter also referred to as "anti-adsorption”) can be sufficiently imparted to the surface of the base material, excellent antithrombotic properties can be imparted to medical devices, and biocompatibility can be improved. It can be said.
  • the present disclosure has been made in view of such circumstances, and its purpose is to provide a medical coating agent that has high platelet and fibrinogen anti-adsorption properties and excellent anti-thrombotic properties.
  • [1] contains a polymer containing a structural unit (A) derived from an ethylenically unsaturated monomer having a urethane bond, the polymer contains water, the differential scanning calorimeter (DSC ) in the DSC curve obtained by heating at a rate of 5 ° C./min, the water content state of the polymer when the endothermic peak top due to melting of ice appears at 0 ° C. is called a saturated water content state.
  • Condition (i): The amount of intermediate water contained in the saturated water-containing polymer is 2.0% by mass or more relative to the total amount of the saturated water-containing polymer.
  • the polymer satisfies the following condition (ii): Condition (ii): The amount of water of hydration contained in the saturated water-containing polymer is 6.0% by mass or more with respect to the total amount of the saturated water-containing polymer.
  • the polymer satisfies the following conditions (iii): Condition (iii): The ratio of the amount of intermediate water to the amount of antifreeze water contained in the polymer in a saturated water content state is 0.50 or more.
  • [4] contains a polymer containing a structural unit (A) derived from an ethylenically unsaturated monomer having a urethane bond, the polymer contains water, the differential scanning calorimeter (DSC ) in the DSC curve obtained by heating at a rate of 5 ° C./min, the water content state of the polymer when the endothermic peak top due to melting of ice appears at 0 ° C. is called a saturated water content state.
  • Condition (ii): The amount of water of hydration contained in the saturated water-containing polymer is 6.0% by mass or more with respect to the total amount of the saturated water-containing polymer.
  • a medical coating agent that satisfies
  • [5] contains a polymer containing a structural unit (A) derived from an ethylenically unsaturated monomer having a urethane bond, the polymer contains water, the differential scanning calorimeter (DSC ) in the DSC curve obtained by heating at a rate of 5 ° C./min, the water content state of the polymer when the endothermic peak top due to melting of ice appears at 0 ° C. is called a saturated water content state.
  • a medical coating agent that satisfies
  • the polymer contained in the medical coating agent of the present disclosure has high antiadsorption of platelets and fibrinogen, and excellent antithrombogenicity. Therefore, by coating the base material of a medical device with the medical coating agent of the present disclosure, it is possible to provide a medical device with excellent antithrombotic properties.
  • FIG. 1 is a diagram showing an example of a DSC curve in a saturated water content state of a polymer containing intermediate water upon hydration.
  • (meth)acryl means acryl and/or methacryl
  • (meth)acrylate means acrylate and/or methacrylate
  • the first medical coating agent in the present disclosure is a polymer (hereinafter referred to as "polymer (P )”).
  • the polymer (P) is obtained by adding water to the polymer (P) and using a differential scanning calorimeter (DSC) to raise the temperature at a rate of 5 ° C./min.
  • DSC differential scanning calorimeter
  • the second medical coating agent in the present disclosure contains a polymer (P) containing a structural unit (A) derived from an ethylenically unsaturated monomer having a urethane bond.
  • the polymer (P) is obtained by soaking water in the polymer (P) and using a DSC to raise the temperature at a rate of 5° C./min.
  • the following condition (ii) is satisfied when the water content state of the polymer (P) when appears at 0° C. is defined as the “saturated water content state”.
  • a third medical coating agent in the present disclosure contains a polymer (P) containing a structural unit (A) derived from an ethylenically unsaturated monomer having a urethane bond.
  • the polymer (P) is obtained by soaking water in the polymer (P) and using a DSC to raise the temperature at a rate of 5° C./min.
  • the water content state of the polymer (P) when appears at 0° C. is defined as the “saturated water content state”.
  • condition (iii) The ratio of the amount of intermediate water to the amount of antifreeze water contained in the saturated water-containing polymer (P) is 0.50 or more.
  • the water interacting with the polymer (P) is, depending on the strength of the interaction with the polymer, "free water", It can take the form of “non-freezing water” and “intermediate water”.
  • “free water” refers to water that has a weak interaction with the polymer and has a freezing point of 0°C
  • non-freezing water refers to water that has a strong interaction with the polymer and has no detectable freezing point.
  • "Intermediate water” refers to water that interacts with the polymer intermediately between free water and antifreeze water (ie, interacts relatively slowly with the polymer) and has a freezing point below 0°C. Acquiring biocompatibility of the polymer is believed to be related to the fact that the hydrated polymer contains a large amount of intermediate water (see, for example, paragraphs 0003 and 0004 of JP-A-2016-35000). .
  • cells recognize foreign substances, activating biological defense functions and causing rejection. Therefore, when a medical device comes into contact with a biological component or tissue during treatment or surgery, if the body recognizes the medical device as a foreign object, the body's defense function may act and interfere with treatment. be. For example, when a medical device comes into contact with blood, a thrombus is formed, which may hinder the function of the medical device or affect the living body. On the other hand, a polymer having intermediate water on its surface is unlikely to be recognized as a foreign substance by the living body, and is thought to exhibit excellent antithrombotic properties.
  • Platelets and fibrinogen are known components in blood that are involved in thrombus formation. Platelets are blood cells that are activated by foreign substances and aggregate on foreign substances to form thrombi (platelet thrombi), contributing to primary hemostasis in the process of hemostasis.
  • Fibrinogen, coagulation factor I is a protein that is converted to fibrin at the final stage of blood coagulation to form a coagulation clot and contributes to secondary hemostasis in the process of hemostasis. That is, platelets and fibrinogen are both major components that form thrombi, and it is considered important for biocompatibility (more specifically, antithrombotic properties) that these components are less likely to be adsorbed onto the polymer. .
  • the polymer (P) contained in the first to third medical coating agents of the present disclosure tends to retain intermediate water during hydration, and platelets and fibrinogen are adsorbed to the polymer (P). sufficiently suppressed. It is believed that this allows the development of excellent antithrombotic properties.
  • the polymer (P) contains a structural unit derived from an ethylenically unsaturated monomer having a urethane bond (hereinafter also referred to as "monomer (M)").
  • the polymer (P) is preferably a (meth)acrylic polymer in that the reaction rate of the monomers can be easily increased and that it is easy to manufacture industrially.
  • the ratio of the structural units derived from the (meth)acrylic monomer preferably exceeds 50% by mass. , 60 mass % or more is more preferable, 70 mass % or more is still more preferable, 80 mass % or more is still more preferable, and 90 mass % or more is still more preferable.
  • the monomer (M) is preferably a compound capable of introducing a structure having a urethane bond into the side chain of the polymer, and is preferably a (meth)acrylic monomer having a urethane bond.
  • the monomer (M) is a (meth)acrylic monomer, it is preferable in that the reaction rate of the monomer can be easily increased.
  • the monomer (M) one type may be used alone, or two or more types may be used.
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 is an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms or a group represented by "-(R 5 O) m -R 6 -" ( provided that R 5 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, R 6 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, m is an integer of 1 to 3)
  • R 3 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. 3, any hydrogen atom of the alkylene group may be substituted with an alkoxy
  • R 3 in the general formula (I) is such that any hydrogen atom of the alkylene group is substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. is more preferred, and substitution with an alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms is even more preferred.
  • R 4 in general formula (I) is more preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, still more preferably an alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms.
  • (methoxycarbonyl) aminoalkyl (meth) acrylates include (methoxycarbonyl) aminomethyl (meth) acrylate, 2-((methoxycarbonyl) amino) ethyl (meth) acrylate, 3-((methoxycarbonyl) amino ) propyl (meth)acrylate and the like.
  • 2-((methoxycarbonyl)amino)ethyl acrylate is preferably used in that the glass transition temperature (Tg2) of the polymer (P) in a saturated water-containing state can be sufficiently lowered.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (I) include 2-(((2-methoxyethoxy)carbonyl)amino)ethyl (meth)acrylate, 2-(((2-ethoxyethoxy)carbonyl)amino ) ethyl (meth)acrylate, 2-(((2-propoxyethoxy)carbonyl)amino)ethyl (meth)acrylate, 2-((((1,3-dimethoxypropan-2-yl)oxy)carbonyl)amino) Ethyl (meth)acrylate, 2-((((1,3-diethoxypropan-2-yl)oxy)carbonyl)amino)ethyl (meth)acrylate, 2-((((1-methoxy-3-ethoxypropane -2-yl)oxy)carbonyl)amino)ethyl (meth)acrylate, 6-oxo-2,5,10-trioxa-7-azadodecane-12
  • the polymer (P) is at least one compound selected from the group consisting of (methoxycarbonyl)aminoalkyl (meth)acrylates and compounds represented by the general formula (I).
  • Structural units derived from a compound hereinafter also referred to as "monomer (m-1)" are contained in an amount of 10% by mass or more of all structural units derived from monomers constituting the polymer (P).
  • the polymer (P) may have only one type of structural unit derived from the monomer (m-1), or may have two or more types.
  • the polymer (P) may be composed only of structural units derived from the monomer (m-1), but for the purpose of adjusting the glass transition temperature of the polymer, etc., the effect of the present disclosure is obtained. It may further have a structural unit derived from a monomer other than the monomer (m ⁇ 1) (hereinafter also referred to as “other monomer”) within a range that does not impair it.
  • Examples of other monomers include monomers that do not have a urethane bond and are copolymerizable with the monomer (m-1).
  • Examples of such monomers include unsaturated carboxylic acids, unsaturated acid anhydrides, (meth)acrylic acid alkyl esters, aliphatic cyclic esters of (meth)acrylic acid, and aromatic (meth)acrylic acid.
  • Esters (meth)acrylic acid alkoxyalkyl esters, (meth)acrylic acid hydroxyalkyl esters, polyalkylene glycol mono(meth)acrylates, vinyl compounds having a heterocyclic structure, amino group-containing vinyl compounds, amide group-containing vinyl compounds, nitriles Examples include group-containing vinyl compounds, aromatic vinyl compounds, maleimide compounds, and the like.
  • unsaturated carboxylic acids such as (meth)acrylic acid, itaconic acid, crotonic acid, maleic acid, fumaric acid, citraconic acid, cinnamic acid, monohydroxyethyl succinate (meth)acrylate, ⁇ -carboxy -caprolactone mono(meth)acrylate, ⁇ -carboxyethyl(meth)acrylate, 4-carboxystyrene and the like.
  • unsaturated acid anhydrides include maleic anhydride, itaconic anhydride, and citraconic anhydride.
  • Examples of (meth)acrylic acid alkyl esters include methyl (meth)acrylate, ethyl (meth)acrylate, isopropyl (meth)acrylate, n-propyl (meth)acrylate, n-butyl (meth)acrylate, ( meth)isobutyl acrylate, tert-butyl (meth)acrylate, hexyl (meth)acrylate and 2-ethylhexyl (meth)acrylate.
  • aliphatic cyclic esters of (meth)acrylic acid include cyclohexyl (meth)acrylate, methylcyclohexyl (meth)acrylate, tert-butylcyclohexyl (meth)acrylate, cyclododecyl (meth)acrylate, Examples include isobornyl (meth)acrylate, adamantyl (meth)acrylate, dicyclopentenyl (meth)acrylate and dicyclopentanyl (meth)acrylate.
  • aromatic esters of (meth)acrylic acid include phenyl (meth)acrylate, benzyl (meth)acrylate, phenoxymethyl (meth)acrylate, 2-phenoxyethyl (meth)acrylate and (meth)acrylate. and 3-phenoxypropyl acrylate.
  • (meth)acrylate alkoxyalkyl esters include 2-methoxyethyl (meth)acrylate, 2-ethoxyethyl (meth)acrylate, n-propoxyethyl (meth)acrylate, and n-(meth)acrylate.
  • (meth)acrylic acid hydroxyalkyl esters include 2-hydroxyethyl (meth)acrylate, 2-hydroxypropyl (meth)acrylate, 3-hydroxypropyl (meth)acrylate, and 2-hydroxypropyl (meth)acrylate. -hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl (meth)acrylate, and 4-hydroxybutyl (meth)acrylate.
  • Polyalkylene glycol mono(meth)acrylates include polyethylene glycol mono(meth)acrylate, polypropylene glycol mono(meth)acrylate and polyethylene glycol-polypropylene glycol mono(meth)acrylate.
  • Vinyl compounds having a heterocyclic structure include glycidyl (meth)acrylate, (3,4-epoxycyclohexyl)methyl (meth)acrylate, and tetrahydrofurfuryl (meth)acrylate.
  • amino group-containing vinyl compounds include dimethylaminomethyl (meth)acrylate, diethylaminomethyl (meth)acrylate, 2-dimethylaminoethyl (meth)acrylate, 2-diethylaminoethyl (meth)acrylate, (meth)acryl 2-(di-n-propylamino)ethyl acid, 2-dimethylaminopropyl (meth)acrylate, 2-diethylaminopropyl (meth)acrylate, 2-(di-n-propylamino)propyl (meth)acrylate , 3-dimethylaminopropyl (meth)acrylate, 3-diethylaminopropyl (meth)acrylate, 3-(di-n-propylamino)propyl (meth)acrylate and the like.
  • Amide group-containing vinyl compounds include (meth)acrylamide, N,N-dimethyl(meth)acrylamide, N,N-dimethylaminopropyl(meth)acrylamide, N-methylol(meth)acrylamide, and the like.
  • nitrile group-containing vinyl compounds include cyanomethyl (meth)acrylate, 1-cyanoethyl (meth)acrylate, 2-cyanoethyl (meth)acrylate, 1-cyanopropyl (meth)acrylate, and 2-(meth)acrylate.
  • aromatic vinyl compounds include styrene, ⁇ -methylstyrene, ⁇ -methylstyrene, vinylxylene, methylstyrene, ethylstyrene, butylstyrene, methoxystyrene, hydroxystyrene, isopropenylphenol, vinylbenzoic acid and vinylnaphthalene. be done.
  • Maleimide compounds include maleimide and N-substituted maleimide compounds.
  • N-substituted maleimide compounds include N-methylmaleimide, N-ethylmaleimide, Nn-propylmaleimide, N-isopropylmaleimide, Nn-butylmaleimide, N-isobutylmaleimide, N-tert-butylmaleimide and the like.
  • N-alkyl-substituted maleimides N-cycloalkyl-substituted maleimides such as N-cyclopentylmaleimide and N-cyclohexylmaleimide; N-aralkyl-substituted maleimides such as N-benzylmaleimide; N-phenylmaleimide, N-(4-hydroxyphenyl)maleimide , N-(4-acetylphenyl)maleimide and N-(4-methoxyphenyl)maleimide.
  • monomers that have a urethane bond and can be copolymerized with the monomer (m-1) can also be used.
  • examples of such monomers include 2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl(meth)acrylate and 2-((isopropoxycarbonyl)amino)ethylacrylate.
  • other monomers include (meth)acrylic acid alkyl esters, (meth)acrylic acid aliphatic cyclic esters, (meth) It is preferably at least one selected from the group consisting of aromatic esters of acrylic acid, alkoxyalkyl (meth)acrylates, amino group-containing vinyl compounds, and amide group-containing vinyl compounds, and alkyl (meth)acrylates. At least one selected from the group consisting of esters and (meth)acrylic acid alkoxyalkyl esters is more preferred.
  • Other monomers are, among others, from the group consisting of (meth)acrylic acid alkyl esters having an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms and (meth)acrylic acid alkoxyalkyl esters having an alkoxyalkyl group having 3 to 12 carbon atoms. At least one selected is preferable, and an alkoxyalkyl (meth)acrylate having an alkoxyalkyl group having 3 to 12 carbon atoms is more preferable, and an alkoxyalkyl (meth)acrylate having an alkoxyalkyl group having 3 to 4 carbon atoms. Esters are more preferred, and 2-methoxyethyl (meth)acrylate is particularly preferred.
  • the polymer (P) is selected from the group consisting of an alkyl (meth)acrylate having an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms and an alkoxyalkyl (meth)acrylate having an alkoxyalkyl group of 3 to 12 carbon atoms.
  • the proportion of structural units derived from the monomer (N) is the polymer (P ) is preferably 5% by mass or more, more preferably 10% by mass or more, and even more preferably 20% by mass or more, relative to all structural units derived from the monomers constituting ).
  • the unit constituting the polymer (P) 90% by mass or less is preferable, 80% by mass or less is more preferable, 70% by mass or less is still more preferable, 50% by mass or less is even more preferable, and 40% by mass or less is even more preferable, based on the total structural units derived from the polymer. preferable.
  • the polymer (P) preferably contains 10% by mass or more of the structural unit (A) relative to the total structural units of the polymer (P).
  • the ratio of the structural unit (A) in the polymer (P) is within the above range, the effect of suppressing the adsorption of platelets and fibrinogen can be sufficiently imparted to the substrate coated with the first medical coating agent.
  • the proportion of the structural unit (A) in the polymer (P) is more preferably 20% by mass or more, more preferably 30% by mass or more, relative to the total structural units of the polymer (P). , more preferably 50% by mass or more, and even more preferably 60% by mass or more.
  • the polymer (P) is a copolymer of the monomer (M) and another monomer having no urethane bond
  • the polymer (P) is a random copolymer or a block copolymer. and graft copolymers.
  • the polymer (P) is preferably a random copolymer from the viewpoint of uniformly introducing a structure having a urethane bond into the entire polymer to enhance the effect of improving the antithrombotic property.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the polymer (P) is preferably in the range of 2,000 to 2,000,000. When the Mw is 2,000 or more, it is possible to sufficiently secure the mechanical strength of the coating layer formed using the medical coating agent. Moreover, when Mw is 2,000,000 or less, it is possible to prevent the viscosity of the medical coating agent from becoming too high, and to ensure coatability and handleability.
  • the Mw of the polymer (P) is more preferably 5,000 or more, still more preferably 10,000 or more, still more preferably 30,000 or more, still more preferably 50,000 or more.
  • the upper limit of Mw of the polymer (P) is more preferably 1,500,000 or less, still more preferably 1,000,000 or less.
  • Mw of a polymer is a standard polystyrene conversion value obtained using a gel permeation chromatography (GPC).
  • the polymerization method for producing the polymer (P) is not particularly limited.
  • the polymer (P) can be obtained by polymerizing monomers by employing known radical polymerization methods such as solution polymerization, suspension polymerization, emulsion polymerization and bulk polymerization.
  • a polymerization initiator eg, an azo compound
  • a polymer can be obtained.
  • isolating and/or purifying the polymer obtained by the polymerization reaction known methods can be employed for these treatments.
  • the water interacting with the polymer (P) can be classified into free water, antifreeze water and intermediate water.
  • the presence of intermediate water in the polymer (P) in the water-containing state, and the amount of hydration water, the amount of intermediate water, the amount of non-freezing water, and the amount of free water contained in the polymer (P) in the water-containing state are determined by the polymer (P) in the water-containing state. It can be calculated by performing differential scanning calorimetry on a sample.
  • Fig. 1 shows an example of a DSC curve in a saturated water content state of a polymer containing intermediate water during hydration.
  • Water that melts at around 0°C in the heating process is defined as "free water", and unlike free water, the crystallization temperature is lower than that of free water, and crystals are formed at a temperature lower than 0°C in the heating process.
  • intermediate water we define “intermediate water” as water that melts at a low temperature.
  • FIG. 1 shows the temperature of a polymer sufficiently saturated with water using a differential scanning calorimeter (DSC), and the The DSC curve when temperature is raised is shown.
  • DSC differential scanning calorimeter
  • the low-temperature crystallization peak during the cooling process is due to the formation of low-temperature crystals in intermediate water that is close to free water, and the low-temperature crystallization peak during the heating process is due to intermediate water that could not be frozen during the cooling process. Both are classified as intermediate water.
  • the relationship between the amount of hydration water, the amount of free water, the amount of antifreeze water, and the amount of intermediate water (unit: g) contained in the hydrated polymer is represented by the following formula (1).
  • Hydration water volume Free water volume + Non-freezing water volume + Intermediate water volume (1)
  • the amount of free water and the amount of intermediate water contained in the hydrated polymer can be calculated from the amount of transfer of latent heat (that is, the amount of enthalpy change) caused by phase transition.
  • the amount of hydrated water of the polymer can be calculated by subtracting the mass of the polymer before hydration (that is, the polymer in a dry state) from the total amount of the hydrated polymer.
  • the antifreeze water can be calculated by subtracting the amount of free water and the amount of intermediate water from the amount of hydration water according to the above formula (1).
  • the details of the method for measuring and calculating the amount of hydrated water, free water, antifreeze water and intermediate water in the hydrated polymer follow the methods described in Examples below.
  • the endothermic peak top due to the melting of ice appeared at 0°C.
  • the water content state of the polymer at that time is referred to as the “saturated water content state”. This is because the endothermic peak top due to the melting of ice appears at 0°C in a polymer that forms intermediate water when hydrated, in a state containing a sufficient amount of water, that is, in a state of saturated water content ( See P3 in FIG. 1).
  • the polymer (P) contained in the first medical coating agent is a polymer that satisfies the above condition (i). That is, the amount of intermediate water contained in the saturated water-containing polymer (P) is 2.0% by mass or more with respect to the total amount of the saturated water-containing polymer (P). When the intermediate water content is 2.0% by mass or more, when a coating layer is formed on the substrate surface using the first medical coating agent, the substrate surface exhibits high anti-adsorption to platelets and fibrinogen. can be given. From this point of view, the amount of intermediate water contained in the polymer (P) in a saturated water content state is preferably 2.5% by mass or more with respect to the total amount of the polymer (P) in a saturated water content state. It is more preferably 0.5% by mass or more, still more preferably 4.5% by mass or more, even more preferably 7.5% by mass or more, and still more preferably 10% by mass or more.
  • the polymer (P) contained in the first medical coating agent sufficiently suppresses adsorption of platelets and fibrinogen to the polymer (P), and provides excellent antithrombotic properties to the substrate surface.
  • at least one of the following conditions (ii) and (iii) is preferably satisfied, and both conditions (ii) and (iii) are more preferably satisfied.
  • the amount of hydration water contained in the polymer (P) in the saturated water content state (hereinafter also referred to as "saturated water content”) is represented by the total amount of free water, antifreeze water and intermediate water. .
  • saturated water content is 6.0% by mass or more with respect to the total amount of the polymer (P) in the saturated water content state, a sufficient amount of intermediate water exists on the surface of the polymer (P), and it is effective against platelets and fibrinogen. It is suitable in that it can impart high anti-adsorption properties to the substrate surface.
  • the saturated water content of the polymer (P) is more preferably 7.0% by mass or more, more preferably 10.0% by mass, relative to the total amount of the polymer (P) in a saturated water content state. more preferably 15.0% by mass or more, and still more preferably 20.0% by mass or more.
  • the polymer (P) will compare the intermediate water to the antifreeze water.
  • the ratio of the amount of intermediate water to the amount of antifreeze water is more preferably 0.60 or more, still more preferably 0.80 or more, and still more preferably 0.80 or more, with respect to hydration water retained by the polymer (P) in a saturated water content state. is 0.90 or more, more preferably 1.00 or more.
  • the preferred numerical ranges for the intermediate water content, the saturated water content, and the ratio of the intermediate water content to the non-freezing water content in the polymer (P) in the saturated water content state can be set by appropriately combining the respective preferred numerical ranges described above.
  • the hydration water characteristic of the polymer (P) in a saturated water content state is such that the intermediate water content is 2.5% by mass or more with respect to the total amount of the polymer (P) in a saturated water content state, and the saturated water content is is 7.0% by mass or more with respect to the total amount of the polymer (P) in a saturated water content state
  • the ratio of the intermediate water content to the antifreeze water content is preferably 0.60 or more
  • the intermediate water content is in a saturated water content state is 3.5% by mass or more with respect to the total amount of the polymer (P)
  • the saturated water content is 10.0% by mass or more with respect to the total amount of the polymer (P) in a saturated water-containing state, and antifreeze More preferably, the ratio of
  • the first medical coating agent may further contain components different from the polymer (P) (hereinafter also referred to as “other components”) depending on the purpose of use.
  • the first medical coating agent is liquid
  • one aspect of the medical coating agent is a polymer composition in which the polymer (P) is optionally dissolved or dispersed in a solvent.
  • a solvent capable of dissolving the polymer (P) is preferably used as the solvent.
  • the solvent contained in the first medical coating agent is preferably an organic solvent. Specific examples include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethers such as ethylene glycol monomethyl ether, propylene glycol monomethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ether acetate and ethyl acetate; amide solvents such as N,N-dimethylformamide (DMF) and N,N-dimethylacetamide; hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, toluene and xylene; is mentioned.
  • a solvent you may use individually by 1 type and may use it in combination of 2 or more type.
  • ingredients that may be incorporated into the first medical coating agent include solvents, as well as various agents such as antibacterial agents, anti-inflammatory agents, and antioxidants. 1 type or multiple types can be used for other components. The content of other components can be appropriately selected according to each component within a range that does not impair the effects of the present disclosure.
  • the content of the polymer (P) is based on 100 parts by mass of the total amount of solids contained in the medical coating agent (that is, components other than the solvent in the medical coating agent). , preferably 50 parts by mass or more, more preferably 70 parts by mass or more, still more preferably 80 parts by mass or more, even more preferably 90 parts by mass or more, and even more preferably 95 parts by mass or more.
  • the solid content concentration in the medical coating agent (here, the volume of the solvent used to prepare the medical coating agent, The mass ratio of the components) is not particularly limited, but is preferably 0.001 to 30 (w/v)%.
  • the solid content concentration is preferably 0.01 to 25 (w/v)%, still more preferably 0.05 to 20 (w/v)%.
  • the second medical coating agent of the present disclosure will be described.
  • the description of the first medical coating agent is used for the same configuration as that of the first medical coating agent, and the description thereof is omitted.
  • the polymer (P) contained in the second medical coating agent satisfies the above condition (ii). That is, the polymer (P) contained in the second medical coating agent has a hydration water content of 6.0% by mass relative to the total amount of the saturated water-containing polymer. That's it.
  • the type and amount of the monomer constituting the polymer (P) contained in the second medical coating agent, the molecular weight characteristics of the polymer (P), the preferable range of the condition (ii), the second medical coating agent For details such as other components that may be contained in the coating agent, the description of the first medical coating agent can be used.
  • the polymer (P) contained in the second medical coating agent sufficiently suppresses adsorption of platelets and fibrinogen to the polymer (P), and from the viewpoint of imparting excellent antithrombotic properties to the substrate surface. , in addition to condition (ii), it is preferable that the above condition (iii) is satisfied.
  • condition (iii) the description of the first medical coating agent can be used.
  • the third medical coating agent of the present disclosure will be described.
  • the description of the first medical coating agent is used for the same configuration as that of the first medical coating agent, and the description thereof is omitted.
  • the polymer (P) contained in the third medical coating agent satisfies the above condition (iii). That is, the polymer (P) contained in the third medical coating agent has a ratio of the intermediate water content to the antifreeze water content of the saturated water-containing polymer (P) of 0.50 or more.
  • the type and amount of the monomer constituting the polymer (P) contained in the third medical coating agent, the molecular weight characteristics of the polymer (P), the preferable range of the condition (iii), the third medical coating agent For details such as other components that may be contained in the coating agent, the description of the first medical coating agent can be used.
  • the medical device of the present disclosure is obtained by coating a base material with any one of the first to third medical coating agents of the present disclosure described above. A part or all of the surface of the medical device of the present disclosure is coated with the polymer (P) contained in the first to third medical coating agents of the present disclosure. Therefore, the anti-adsorption property of platelets and fibrinogen is high, and the anti-thrombotic property is excellent.
  • the base material of the medical device to which the first to third medical coating agents of the present disclosure are applied is not particularly limited.
  • materials that constitute the base material include various materials such as resins, rubbers, metals, glass, and ceramics.
  • resins for example, polycarbonate, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, polyethylene, polypropylene, polymethylpentene, polyurethane, poly(meth)acrylate, polystyrene, polyacetal, polysulfone, polyethersulfone, fluorine resin (polyfluoride vinylidene, polyethylene tetrafluoride, etc.), acrylonitrile-butadiene-styrene (ABS) resin, polyamide, ethylene-vinyl acetate resin and the like.
  • rubber include silicone rubber and urethane rubber.
  • metals include various metal materials such as stainless steel, titanium, and aluminum.
  • the material that constitutes the base material of the medical device may be a mixture of two or more materials
  • the method of coating the substrate surface with the first to third medical coating agents of the present disclosure is not particularly limited.
  • the medical coating agent when the medical coating agent is in a solution state, at least a part of the substrate surface becomes a polymer (P ) can be obtained.
  • the coating method can be appropriately set according to the shape of the base material, purpose of use, etc.
  • coating methods include bar coaters, applicators, doctor blades, dip coaters, roll coaters, spin coaters, flow coaters, knife coaters, comma coaters, reverse coaters, die coaters, lip coaters, gravure coaters, micro gravure coaters, Various coating methods such as inkjet can be used.
  • the coating amount of the medical coating agent can be appropriately selected according to the application, material, etc. of the medical device so that the thickness of the coating layer formed by the medical coating agent is within the desired range.
  • the medical device whose substrate surface is coated with the first to third medical coating agents of the present disclosure is not particularly limited, and can be applied to various medical devices. Specifically, stents, catheters, blood bags, blood transfusion instruments, surgical instruments, dental instruments, blood circulation devices, blood purification devices, plasma separation devices, artificial blood vessels, artificial organs (e.g., artificial heart-lung, artificial kidney, etc.) ) can be exemplified.
  • the purpose and application are not particularly limited.
  • the first to third medical coating agents of the present disclosure may be used as antibacterial/antifouling coating agents.
  • the substrate of medical devices used in direct contact with blood As a material for coating the first to third medical coating agents of the present disclosure can be preferably applied.
  • AOI was added dropwise from the dropping funnel while maintaining the internal temperature at 10°C or lower.
  • the temperature was raised to room temperature (25° C.) and stirring was continued overnight.
  • 10 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added dropwise to the flask to terminate the reaction.
  • 200 mL of the internal liquid was transferred to a separatory funnel to separate the organic layer and the aqueous layer.
  • 30 mL of ethyl acetate manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., special grade
  • ⁇ Quantification of hydration water Quantification of water of hydration contained in the polymer was performed using a differential scanning calorimeter (DSC). (Differential scanning calorimetry) Each of the obtained polymers was immersed in a large excess of pure water (10 g of pure water per 30 mg of polymer) and allowed to stand at room temperature (25° C.) for 3 days to retain water. The hydrated polymer was sandwiched between tweezers and taken out from the pure water. After removing the water adhering to each hydrated polymer using a medicine wrapping paper, 0.003 to 0.005 g of each hydrated polymer was added. Each was weighed in an aluminum pan. The weighed value at this time was defined as "X (unit: g)".
  • Each weighed polymer was cooled from 40°C to -100°C at a temperature raising/lowering rate of 5°C/min using a differential scanning calorimeter (measurement equipment: DSC214Polyma manufactured by NETZSCH, measurement atmosphere: air atmosphere). , -100°C for 5 minutes, and then heated to 40°C.
  • the water contained in each hydrous polymer was classified into intermediate water, free water and non-freezing water according to the following method according to the observed exothermic transition during the low-temperature crystal formation of water, and was quantified.
  • each ratio of the amount of intermediate water (unit: g) and the amount of non-freezing water (unit: g) to the weighed value (X (unit: g)) was calculated.
  • a polymer that was immersed in a large excess of pure water (10 g of pure water for 30 mg of polymer) and allowed to stand at room temperature (25 ° C.) for 3 days was used, and the temperature was increased at a rate of 5 ° C./min.
  • a syringe needle was inserted through the three-way cock, and argon was blown into the solution at 100 mL/min for 30 minutes to deoxygenate it. After that, the three-way cock was closed to seal the test tube.
  • the test tube was inserted into a heat block set at 60°C to initiate polymerization. The temperature of the heat block was appropriately adjusted so that the internal temperature was 60°C. After 3 hours, the test tube was cooled in an ice bath to stop the polymerization. Using a mixed solvent of hexane and acetone at a mass ratio of 3:7 as a solvent for reprecipitation purification, reprecipitation purification of the reaction solution was performed twice.
  • the recovered polymer was purified by reprecipitation to obtain a polymer A.
  • the weight average molecular weight was 71,300.
  • the saturated water content of the saturated water-containing polymer A was 12.0% by mass, the intermediate water content was 4.1% by mass, and the antifreeze water content was 7.9% by mass.
  • the weight average molecular weight was 100,800.
  • the saturated water content of the saturated water-containing polymer B was 31.5% by mass, the intermediate water content was 12.5% by mass, and the antifreeze water content was 11.9% by mass.
  • ⁇ Fibrinogen adsorption amount test (MicroBCA assay)> 0.2 (w / v) % each polymer solution (Example 1: acetone solution, Comparative Examples 1 and 2: ethyl acetate solution, Examples 2 to 9 and Comparative Example 3: methanol solution) was prepared, was used as a medical coating agent. 15 ⁇ L of each medical coating agent is dropped into each well of a 96-well plate (manufactured by Corning, general assay plate polypropylene 96-well perfect plate flat bottom non-sterile), left to dry for 3 days, and a coating substrate 1 for evaluation is obtained. Obtained.
  • PET polyethylene terephthalate
  • the spin coating conditions were 500 rpm, 5 s ⁇ 1,500 rpm, 10 s ⁇ 1,500 to 4,000 rpm (slope), 5 s ⁇ 4,000 rpm, 10 s ⁇ 4,000 to 0 rpm (slope), 5 s.
  • a coating substrate 2 for evaluation was obtained for each medical coating agent.
  • the resulting coated base material 2 for evaluation was cut into an 8 mm square, and 200 ⁇ L of plasma solution adjusted to a platelet seeding density of 4 ⁇ 10 7 /cm 2 was placed on each of the cut coated base materials 2 for evaluation. After culturing at 37° C. for 1 hour, the coating substrate 2 for evaluation was washed twice with PBS( ⁇ ).
  • the evaluation coating substrate 2 was immersed in a 1% glutaraldehyde PBS(-) solution and allowed to stand overnight at 4°C.
  • the coating substrate 2 for evaluation was taken out, washed first with PBS(-), then washed with an aqueous solution obtained by mixing PBS(-) and water at a volume ratio of 1:1, and finally with pure water in this order. washed.
  • the coating substrate for evaluation 2 was immersed in the target cleaning liquid for 10 minutes.
  • Table 1 shows the properties of the polymers used in Examples 1-9 and Comparative Examples 1-3, the evaluation results of the medical coating agents, and the evaluation results of Comparative Example 4.
  • the medical coating agent of Comparative Example 3 using the polymer L having the MEA unit and not having the structural unit (A) has a higher fibrinogen adsorption amount (FIB adsorption) than the medical coating agents of Examples 1 to 9. amount) and platelet adsorption number were both high, and it was confirmed that the antithrombotic property was inferior.
  • FIB adsorption fibrinogen adsorption amount

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Abstract

ウレタン結合を有するエチレン性不飽和単量体に由来する構造単位(A)を含む重合体を含有する医療用コーティング剤とする。医療用コーティング剤に含有される重合体は、当該重合体に水を含ませ、示差走査熱量計を用いて速度5℃/分の条件にて昇温して得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるときの重合体の含水状態を飽和含水状態とした場合に条件(i)を満たす。条件(i):飽和含水状態での中間水量が、飽和含水状態の重合体の全量に対し2.0質量%以上である。

Description

医療用コーティング剤及び医療機器
[関連出願の相互参照]
 本出願は、2021年9月30日に出願された日本特許出願番号2021-161735号に基づく優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
 本開示は、医療用コーティング剤及び医療機器に関し、より詳しくは、生体成分や生体組織に接触されて使用される医療機器に生体適合性を付与する技術に関する。
 医療機器の材料としては、合成高分子やセラミックス、ガラス、金属等といった種々の材料が用いられている。一方、生体成分や生体組織に医療機器が接触すると、生体がその医療機器を異物と認識することによって医療機器の機能が阻害されたり、生体に影響が及んだりすることが考えられる。例えば、医療機器が血液に接触されて使用される用途では、医療機器が異物と認識されることによって生体防御機能が活性化され、血栓が形成されることが考えられる。そこで従来、生体適合性の合成高分子を用いて、医療機器に生体適合性を付与することが注目されている(例えば、特許文献1参照)。
 特許文献1には、2-メトキシエチルアクリレートに由来する構造単位を有する重合体を生体適合性医療材料として用いることが開示されている。
特開平04-152952号公報
 血栓の形成に関与する血液中の主たる成分は血小板及びフィブリノーゲンと考えられている。そこで本発明者らは、これらの成分が、体内に挿入された医療機器を異物として認識しないようにすることが重要であると考えた。すなわち、血小板及びフィブリノーゲンの吸着を抑制する性質(以下、「抗吸着性」ともいう)を基材表面に十分に付与できれば、医療機器に優れた抗血栓性を付与でき、生体適合性を改善できるといえる。
 本開示は、このような事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、血小板及びフィブリノーゲンの抗吸着性が高く、抗血栓性に優れた医療用コーティング剤を提供することにある。
 本開示によれば以下の手段が提供される。
 〔1〕 ウレタン結合を有するエチレン性不飽和単量体に由来する構造単位(A)を含む重合体を含有し、前記重合体は、当該重合体に水を含ませ、示差走査熱量計(DSC)を用いて速度5℃/分の条件にて昇温することにより得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるときの前記重合体の含水状態を飽和含水状態とした場合に、下記の条件(i):
 条件(i):飽和含水状態の前記重合体に含まれる中間水量が、飽和含水状態の前記重合体の全量に対して2.0質量%以上である、
を満たす、医療用コーティング剤。
〔2〕 前記重合体は、下記の条件(ii):
 条件(ii):飽和含水状態の前記重合体に含まれる水和水量が、飽和含水状態の前記重合体の全量に対して6.0質量%以上である、
を更に満たす、上記〔1〕又は〔2〕の医療用コーティング剤。
〔3〕 前記重合体は、下記の条件(iii):
 条件(iii):飽和含水状態の前記重合体に含まれる、不凍水量に対する中間水量の比率が0.50以上である、
を更に満たす、上記〔1〕又は〔2〕の医療用コーティング剤。
〔4〕 ウレタン結合を有するエチレン性不飽和単量体に由来する構造単位(A)を含む重合体を含有し、前記重合体は、当該重合体に水を含ませ、示差走査熱量計(DSC)を用いて速度5℃/分の条件にて昇温することにより得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるときの前記重合体の含水状態を飽和含水状態とした場合に、下記の条件(ii):
 条件(ii):飽和含水状態の前記重合体に含まれる水和水量が、飽和含水状態の前記重合体の全量に対して6.0質量%以上である、
を満たす、医療用コーティング剤。
〔5〕 ウレタン結合を有するエチレン性不飽和単量体に由来する構造単位(A)を含む重合体を含有し、前記重合体は、当該重合体に水を含ませ、示差走査熱量計(DSC)を用いて速度5℃/分の条件にて昇温することにより得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるときの前記重合体の含水状態を飽和含水状態とした場合に、下記の条件(iii):
 条件(iii):飽和含水状態の前記重合体に含まれる、不凍水量に対する中間水量の比率が0.50以上である、
を満たす、医療用コーティング剤。
 〔6〕 前記重合体は、前記構造単位(A)を、前記重合体が有する全構造単位に対して10質量%以上含む、上記〔1〕~〔5〕のいずれかの医療用コーティング剤。
 〔7〕 前記重合体は、(メタ)アクリル系重合体である、上記〔1〕~〔6〕のいずれかの医療用コーティング剤。
 〔8〕 上記〔1〕~〔7〕のいずれかの医療用コーティング剤が基材にコーティングされた医療機器。
 本開示の医療用コーティング剤に含まれる重合体は、血小板及びフィブリノーゲンの抗吸着性が高く、抗血栓性に優れている。したがって、本開示の医療用コーティング剤を医療機器の基材にコーティングすることにより、抗血栓性に優れた医療機器を提供することができる。
図1は、水和時に中間水を含む重合体の飽和含水状態におけるDSC曲線の一例を示す図である。
 以下、本開示について詳しく説明する。なお、本明細書において、「(メタ)アクリル」とは、アクリル及び/又はメタクリルを意味し、「(メタ)アクリレート」とは、アクリレート及び/又はメタクリレートを意味する。
≪医療用コーティング剤≫
 本開示における第1の医療用コーティング剤は、ウレタン結合(-NH-COO-)を有するエチレン性不飽和単量体に由来する構造単位(A)を含む重合体(以下、「重合体(P)」ともいう)を含有する。重合体(P)は、重合体(P)に水を含ませ、示差走査熱量計(DSC)を用いて速度5℃/分の条件にて昇温することにより得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるときの重合体(P)の含水状態を「飽和含水状態」と定義した場合に、下記の条件(i)を満たす。
 条件(i):飽和含水状態の重合体(P)に含まれる中間水量が、飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して2.0質量%以上である。
 本開示における第2の医療用コーティング剤は、ウレタン結合を有するエチレン性不飽和単量体に由来する構造単位(A)を含む重合体(P)を含有する。重合体(P)は、重合体(P)に水を含ませ、DSCを用いて速度5℃/分の条件にて昇温することにより得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるときの重合体(P)の含水状態を「飽和含水状態」と定義した場合に、下記の条件(ii)を満たす。
 条件(ii):飽和含水状態の重合体(P)に含まれる水和水量が、飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して6.0質量%以上である。
 本開示における第3の医療用コーティング剤は、ウレタン結合を有するエチレン性不飽和単量体に由来する構造単位(A)を含む重合体(P)を含有する。重合体(P)は、重合体(P)に水を含ませ、DSCを用いて速度5℃/分の条件にて昇温することにより得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるときの重合体(P)の含水状態を「飽和含水状態」と定義した場合に、下記の条件(iii)を満たす。
 条件(iii):飽和含水状態の重合体(P)に含まれる不凍水量に対する中間水量の比率が0.50以上である。
 重合体(P)に水を含ませたときに、重合体(P)と相互作用している水(すなわち水和水)は、ポリマーとの相互作用の強弱に応じて、「自由水」、「不凍水」及び「中間水」の3種類の形態をとり得る。これらのうち、「自由水」は、ポリマーとの相互作用が弱く凝固点が0℃である水をいい、「不凍水」は、ポリマーとの相互作用が強く凝固点が検出されない水をいう。「中間水」は、ポリマーとの相互作用が自由水と不凍水との中間であって(すなわち、ポリマーと比較的緩やかに相互作用し)、凝固点が0℃未満である水をいう。ポリマーが生体適合性を獲得することは、水和されたポリマーが中間水を多く含むことに関連していると考えられている(例えば、特開2016-35000号公報の段落0003及び0004参照)。
 より詳細には、生体内では、細胞が異物を認識することによって生体防御機能が活性化され、拒絶反応が起きる。そのため、治療や手術等によって医療機器が生体成分あるいは生体組織と接触した場合に、生体がその医療機器を異物と認識してしまうと、生体防御機能が作用し、治療等の妨げになるおそれがある。例えば、医療機器が血液に接触した場合、血栓が形成されてしまい、医療機器の機能が阻害されたり生体に影響を及ぼしたりすることが考えられる。一方、表面に中間水を有するポリマーは、生体から異物と認識されにくく、優れた抗血栓性を発揮することができると考えられる。
 ここで、血栓の形成に関与する血液中の成分としては、血小板やフィブリノーゲンが知られている。血小板は、異物によって活性化を受け、異物上に凝集することによって血栓(血小板血栓)を形成する血球細胞であり、止血の過程において一次止血に寄与する。凝固第I因子であるフィブリノーゲンは、血液凝固の最終段階でフィブリンに転換され凝固血栓を形成するタンパク質であり、止血の過程において二次止血に寄与する。すなわち、血小板及びフィブリノーゲンはいずれも血栓形成を行う主要な成分であり、これらの成分がポリマー上に吸着しにくいことが生体適合性(より具体的には抗血栓性)に重要であると考えられる。
 この点、本開示の第1~第3の医療用コーティング剤に含まれる重合体(P)は、水和時に中間水を保持しやすく、血小板及びフィブリノーゲンが重合体(P)に吸着することを十分に抑制できる。これにより、優れた抗血栓性を発現できるものと考えられる。
 以下、本開示の第1~第3の医療用コーティング剤に含まれる各成分について説明する。
≪第1の医療用コーティング剤≫
<重合体(P)>
 重合体(P)は、ウレタン結合を有するエチレン性不飽和単量体(以下、「単量体(M)」ともいう)に由来する構造単位を含む。
 重合体(P)は、単量体の反応率を容易に上げることができる点や、工業的に製造しやすい点で、(メタ)アクリル系重合体であることが好ましい。具体的には、重合体(P)を構成する単量体に由来する全構造単位のうち、(メタ)アクリル系単量体に由来する構造単位の割合は、50質量%を超えることが好ましく、60質量%以上がより好ましく、70質量%以上が更に好ましく、80質量%以上がより更に好ましく、90質量%以上が一層好ましい。
 単量体(M)は、好ましくは、ウレタン結合を有する構造を重合体の側鎖に導入可能な化合物であり、中でも、ウレタン結合を有する(メタ)アクリル系単量体であることが好ましい。単量体(M)が(メタ)アクリル系単量体である場合、単量体の反応率を容易に上げることができる点で好適である。単量体(M)としては、1種を単独で使用してもよく、2種以上を使用してもよい。
 単量体(M)としては、重合体(P)と水とを接触させたときに重合体(P)が保持する水和水量を多くできる点、及び飽和含水状態の重合体(P)のガラス転移温度を十分に低くできる点において、(メトキシカルボニル)アミノアルキル(メタ)アクリレート及び下記一般式(I):
 CH=CR-COO-R-NH-COO-R-R  …(I)
(一般式(I)中、Rは水素原子又はメチル基であり、Rは炭素数1~5のアルキレン基又は「-(RO)-R-」で表される基(ただし、Rは炭素数1~3のアルキレン基であり、Rは炭素数1~3のアルキレン基であり、mは1~3の整数である)であり、Rは炭素数1~3のアルキレン基であり、当該アルキレン基が有する任意の水素原子が炭素数1~10のアルコキシ基で置換されていてもよく、Rは炭素数1~10のアルコキシ基である)
で表される化合物を好ましく使用できる。
 さらに、血小板及びフィブリノーゲンの抗吸着性を十分に高める観点から、一般式(I)中のRは、アルキレン基が有する任意の水素原子が炭素数1~4のアルコキシ基で置換されていることがより好ましく、炭素数1~2のアルコキシ基で置換されていることが更に好ましい。同様の観点から、一般式(I)中のRは、炭素数1~4のアルコキシ基がより好ましく、炭素数1~2のアルコキシ基が更に好ましい。
 (メトキシカルボニル)アミノアルキル(メタ)アクリレートの具体例としては、(メトキシカルボニル)アミノメチル(メタ)アクリレート、2-((メトキシカルボニル)アミノ)エチル(メタ)アクリレート、3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロピル(メタ)アクリレート等が挙げられる。飽和含水状態の重合体(P)のガラス転移温度(Tg2)を十分に低くできる点で、これらのうち、2-((メトキシカルボニル)アミノ)エチルアクリレートを好ましく使用できる。
 上記一般式(I)で表される化合物の具体例としては、2-(((2-メトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)エチル(メタ)アクリレート、2-(((2-エトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)エチル(メタ)アクリレート、2-(((2-プロポキシエトキシ)カルボニル)アミノ)エチル(メタ)アクリレート、2-((((1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチル(メタ)アクリレート、2-((((1,3-ジエトキシプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチル(メタ)アクリレート、2-((((1-メトキシ-3-エトキシプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチル(メタ)アクリレート、6-オキソ-2,5,10-トリオキサ-7-アザドデカン-12-イル(メタ)アクリレート、7-オキソ-3,6,11-トリオキサ-8-アザトリデカン-13-イル(メタ)アクリレート等が挙げられる。
 ウレタン結合を有する側鎖構造を重合体に十分量導入しつつ、水との接触時に重合体(P)が保持する水和水量を多くする観点や、飽和含水状態の重合体(P)のガラス転移温度を十分に低くする観点から、重合体(P)は、(メトキシカルボニル)アミノアルキル(メタ)アクリレート及び上記一般式(I)で表される化合物よりなる群から選択される少なくとも1種の化合物(以下、「単量体(m-1)」ともいう)に由来する構造単位を、重合体(P)を構成する単量体に由来する全構造単位のうち、10質量%以上含むことが好ましく、20質量%以上含むことがより好ましく、30質量%以上含むことが更に好ましく、50質量%以上含むことがより更に好ましく、60質量%以上含むことが特に好ましい。なお、重合体(P)は、単量体(m-1)に由来する構造単位を1種のみ有していてもよく、2種以上有していてもよい。
 重合体(P)は、単量体(m-1)に由来する構造単位のみから構成されていてもよいが、重合体のガラス転移温度を調整すること等を目的として、本開示の効果を損なわない範囲において、単量体(m-1)以外の単量体(以下、「その他の単量体」ともいう)に由来する構造単位を更に有していてもよい。
 その他の単量体としては、ウレタン結合を有さず、かつ単量体(m-1)と共重合可能な単量体が挙げられる。このような単量体としては、例えば、不飽和カルボン酸、不飽和酸無水物、(メタ)アクリル酸アルキルエステル、(メタ)アクリル酸の脂肪族環式エステル、(メタ)アクリル酸の芳香族エステル、(メタ)アクリル酸アルコキシアルキルエステル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル、ポリアルキレングリコールモノ(メタ)アクリレート、複素環構造を有するビニル化合物、アミノ基含有ビニル化合物、アミド基含有ビニル化合物、ニトリル基含有ビニル化合物、芳香族ビニル化合物、マレイミド化合物等が挙げられる。
 これらの具体例としては、不飽和カルボン酸として、(メタ)アクリル酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、桂皮酸、コハク酸モノヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、ω-カルボキシ-カプロラクトンモノ(メタ)アクリレート、β-カルボキシエチル(メタ)アクリレート、4-カルボキシスチレン等が挙げられる。不飽和酸無水物としては、無水マレイン酸、無水イタコン酸、無水シトラコン酸等が挙げられる。
 (メタ)アクリル酸アルキルエステルとしては、(メタ)アクリル酸メチル、(メタ)アクリル酸エチル、(メタ)アクリル酸イソプロピル、(メタ)アクリル酸n-プロピル、(メタ)アクリル酸n-ブチル、(メタ)アクリル酸イソブチル、(メタ)アクリル酸tert-ブチル、(メタ)アクリル酸ヘキシル及び(メタ)アクリル酸2-エチルヘキシル等が挙げられる。
 (メタ)アクリル酸の脂肪族環式エステルの具体例としては、(メタ)アクリル酸シクロヘキシル、(メタ)アクリル酸メチルシクロヘキシル、(メタ)アクリル酸tert-ブチルシクロヘキシル、(メタ)アクリル酸シクロドデシル、(メタ)アクリル酸イソボルニル、(メタ)アクリル酸アダマンチル、(メタ)アクリル酸ジシクロペンテニル及び(メタ)アクリル酸ジシクロペンタニル等が挙げられる。(メタ)アクリル酸の芳香族エステルの具体例としては、(メタ)アクリル酸フェニル、(メタ)アクリル酸ベンジル、(メタ)アクリル酸フェノキシメチル、(メタ)アクリル酸2-フェノキシエチル及び(メタ)アクリル酸3-フェノキシプロピル等が挙げられる。
 (メタ)アクリル酸アルコキシアルキルエステルの具体例としては、(メタ)アクリル酸2-メトキシエチル、(メタ)アクリル酸2-エトキシエチル、(メタ)アクリル酸n-プロポキシエチル、(メタ)アクリル酸n-ブトキシエチル、(メタ)アクリル酸3-メトキシプロピル、(メタ)アクリル酸3-エトキシプロピル、(メタ)アクリル酸n-プロポキシプロピル、(メタ)アクリル酸n-ブトキシプロピル、(メタ)アクリル酸メトキシブチル、(メタ)アクリル酸エトキシブチル、(メタ)アクリル酸n-プロポキシブチル及び(メタ)アクリル酸n-ブトキシブチル等が挙げられる。
 (メタ)アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルの具体例としては、(メタ)アクリル酸2-ヒドロキシエチル、(メタ)アクリル酸2-ヒドロキシプロピル、(メタ)アクリル酸3-ヒドロキシプロピル、(メタ)アクリル酸2-ヒドロキシブチル、(メタ)アクリル酸3-ヒドロキシブチル、及び(メタ)アクリル酸4-ヒドロキシブチル等が挙げられる。ポリアルキレングリコールモノ(メタ)アクリレートとしては、ポリエチレングリコールモノ(メタ)アクリレート、ポリプロピレングリコールモノ(メタ)アクリレート及びポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールモノ(メタ)アクリレート等が挙げられる。
 複素環構造を有するビニル化合物としては、(メタ)アクリル酸グリシジル、(メタ)アクリル酸(3,4-エポキシシクロヘキシル)メチル、(メタ)アクリル酸テトラヒドロフルフリル等が挙げられる。
 アミノ基含有ビニル化合物としては、(メタ)アクリル酸ジメチルアミノメチル、(メタ)アクリル酸ジエチルアミノメチル、(メタ)アクリル酸2-ジメチルアミノエチル、(メタ)アクリル酸2-ジエチルアミノエチル、(メタ)アクリル酸2-(ジ-n-プロピルアミノ)エチル、(メタ)アクリル酸2-ジメチルアミノプロピル、(メタ)アクリル酸2-ジエチルアミノプロピル、(メタ)アクリル酸2-(ジ-n-プロピルアミノ)プロピル、(メタ)アクリル酸3-ジメチルアミノプロピル、(メタ)アクリル酸3-ジエチルアミノプロピル、(メタ)アクリル酸3-(ジ-n-プロピルアミノ)プロピル等が挙げられる。
 アミド基含有ビニル化合物としては、(メタ)アクリルアミド、N,N-ジメチル(メタ)アクリルアミド、N,N-ジメチルアミノプロピル(メタ)アクリルアミド、N-メチロール(メタ)アクリルアミド等が挙げられる。
 ニトリル基含有ビニル化合物としては、(メタ)アクリル酸シアノメチル、(メタ)アクリル酸1-シアノエチル、(メタ)アクリル酸2-シアノエチル、(メタ)アクリル酸1-シアノプロピル、(メタ)アクリル酸2-シアノプロピル、(メタ)アクリル酸3-シアノプロピル、(メタ)アクリル酸4-シアノブチル、(メタ)アクリル酸6-シアノヘキシル、(メタ)アクリル酸2-エチル-6-シアノヘキシル、(メタ)アクリル酸8-シアノオクチル、(メタ)アクリロニトリル、α-エチルアクリロニトリル、α-イソプロピルアクリロニトリル、α-クロロアクリロニトリル、α-フルオロアクリロニトリル等が挙げられる。
 芳香族ビニル化合物としては、スチレン、α-メチルスチレン、β-メチルスチレン、ビニルキシレン、メチルスチレン、エチルスチレン、ブチルスチレン、メトキシスチレン、ヒドロキシスチレン、イソプロペニルフェノール、ビニル安息香酸、ビニルナフタレン等が挙げられる。
 マレイミド化合物としては、マレイミド及びN-置換マレイミド化合物が挙げられる。N-置換マレイミド化合物としては、N-メチルマレイミド、N-エチルマレイミド、N-n-プロピルマレイミド、N-イソプロピルマレイミド、N-n-ブチルマレイミド、N-イソブチルマレイミド、N-tert-ブチルマレイミド等のN-アルキル置換マレイミド;N-シクロペンチルマレイミド及びN-シクロヘキシルマレイミド等のN-シクロアルキル置換マレイミド;N-ベンジルマレイミド等のN-アラルキル置換マレイミド;N-フェニルマレイミド、N-(4-ヒドロキシフェニル)マレイミド、N-(4-アセチルフェニル)マレイミド、N-(4-メトキシフェニル)マレイミド等のN-アリール置換マレイミドが挙げられる。
 その他の単量体としては上記のほか、ウレタン結合を有し、かつ単量体(m-1)と共重合可能な単量体を使用することもできる。このような単量体としては、例えば、2-((エトキシカルボニル)アミノ)エチル(メタ)アクリレート、2-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)エチルアクリレートが挙げられる。なお、その他の単量体としては、1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
 その他の単量体は、非水溶性かつ生体適合性が高い重合体を得る観点から、上記のうち、(メタ)アクリル酸アルキルエステル、(メタ)アクリル酸の脂肪族環式エステル、(メタ)アクリル酸の芳香族エステル、(メタ)アクリル酸アルコキシアルキルエステル、アミノ基含有ビニル化合物、及びアミド基含有ビニル化合物よりなる群から選択される少なくとも1種であることが好ましく、(メタ)アクリル酸アルキルエステル及び(メタ)アクリル酸アルコキシアルキルエステルよりなる群から選択される少なくとも1種がより好ましい。
 その他の単量体は、中でも、炭素数1~12のアルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステル及び炭素数3~12のアルコキシアルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルコキシアルキルエステルよりなる群から選択される少なくとも1種が好ましく、炭素数3~12のアルコキシアルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルコキシアルキルエステルがより好ましく、炭素数3~4のアルコキシアルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルコキシアルキルエステルが更に好ましく、(メタ)アクリル酸2-メトキシエチルが特に好ましい。これらの化合物の1種又は2種以上を用いて重合体(P)を得ることにより、血小板及びフィブリノーゲンの吸着を抑制する効果の高いコーティング剤を得ることができる。
 重合体(P)が、炭素数1~12のアルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルキルエステル及び炭素数3~12のアルコキシアルキル基を有する(メタ)アクリル酸アルコキシアルキルエステルよりなる群から選択される少なくとも1種の単量体(以下、「単量体(N)」ともいう)に由来する構造単位を有する場合、単量体(N)に由来する構造単位の割合は、重合体(P)を構成する単量体に由来する全構造単位に対して、5質量%以上が好ましく、10質量%以上がより好ましく、20質量%以上が更に好ましい。単量体(N)に由来する構造単位の割合の上限値については、構造単位(A)の導入量が少ないことに起因する性能低下を抑制する観点から、重合体(P)を構成する単量体に由来する全構造単位に対して、90質量%以下が好ましく、80質量%以下がより好ましく、70質量%以下が更に好ましく、50質量%以下がより更に好ましく、40質量%以下が一層好ましい。
 重合体(P)は、構造単位(A)を、重合体(P)が有する全構造単位に対して10質量%以上含むことが好ましい。重合体(P)における構造単位(A)の割合が上記範囲であると、第1の医療用コーティング剤を塗布した基材に対し、血小板及びフィブリノーゲンの吸着を抑制する効果を十分に付与でき、抗血栓性に優れた医療機器を得ることができる点で好適である。このような観点から、重合体(P)における構造単位(A)の割合は、重合体(P)が有する全構造単位に対して、20質量%以上がより好ましく、30質量%以上が更に好ましく、50質量%以上がより更に好ましく、60質量%以上が一層好ましい。
 重合体(P)が、単量体(M)と、ウレタン結合を有しないその他の単量体との共重合体である場合、重合体(P)は、ランダム共重合体、ブロック共重合体及びグラフト共重合体等のいずれであってもよい。ウレタン結合を有する構造を重合体全体に均一に導入して抗血栓性の改善効果を高める観点からすると、重合体(P)はランダム共重合体であることが好ましい。
 重合体(P)の重量平均分子量(Mw)は、2,000~2,000,000の範囲にあることが好ましい。Mwが2,000以上であると、医療用コーティング剤を用いて形成されたコーティング層の力学的強度を十分に確保することができる。また、Mwが2,000,000以下であると、医療用コーティング剤の粘度が高くなり過ぎることを抑制でき、塗工性及び取扱い性を確保できる。重合体(P)のMwは、より好ましくは5,000以上であり、更に好ましくは10,000以上であり、より更に好ましくは30,000以上であり、一層好ましくは50,000以上である。重合体(P)のMwの上限については、より好ましくは1,500,000以下であり、更に好ましくは1,000,000以下である。なお、本明細書において、重合体のMwは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)を用いて得られた標準ポリスチレン換算値である。
 重合体(P)を製造するための重合方法は特段制限されるものではない。重合体(P)は、例えば溶液重合法、懸濁重合法、乳化重合法、塊状重合等の公知のラジカル重合方法を採用して、単量体を重合することにより得ることができる。溶液重合法による場合、例えば、有機溶剤及び単量体を反応器に仕込み、重合開始剤(例えば、アゾ化合物)を添加して、40~250℃に加熱して重合することにより、目的とする重合体を得ることができる。重合反応により得られた重合体につき単離及び/又は精製の処理を行う場合、それらの処理としては公知の方法を採用することができる。
 含水状態の重合体(P)において、重合体(P)と相互作用している水(水和水)は、自由水、不凍水及び中間水に分類することができる。含水状態の重合体(P)における中間水の存在や、含水状態の重合体(P)に含まれる水和水量、中間水量、不凍水量及び自由水量は、含水状態の重合体(P)を試料として示差走査熱量測定を行うことにより算出することができる。
 図1に、水和時に中間水を含む重合体の飽和含水状態におけるDSC曲線の一例を示す。なお、昇温過程において0℃付近で融解する水を「自由水」と定義し、結晶化温度が自由水とは異なり、自由水よりも低温で結晶形成し、かつ昇温過程において0℃よりも低温で融解する水を「中間水」と定義する。図1は、水を十分に含ませた重合体につき、示差走査熱量計(DSC)を用いて、-100℃から40℃までの温度範囲を昇降温速度5℃/分の条件にて降温及び昇温したときのDSC曲線を表す。
 40℃から-100℃の降温過程では、まず自由水の過冷却による結晶化ピークが観察され、更に低温において、中間水による低温結晶化ピーク(図1中のP1の発熱ピーク)が観察される。続く-100℃から40℃の昇温過程では、中間水(より具体的には、降温過程で凍結できなかった中間水)による低温結晶化ピーク(図1中のP2の発熱ピーク)が観察される。なお、降温過程での低温結晶化ピークは、自由水に近い中間水の低温結晶形成によるものであり、昇温過程での低温結晶化ピークは、降温過程で凍結できなかった中間水によるものであり、共に中間水に分類される。
 さらに、自由水及び中間水が結晶化した氷の融解により、ピークトップが0℃に現れる吸熱ピークが観察される(図1中のP3参照)。P3の吸熱ピークのうち0℃よりも低温側は、中間水が結晶化した氷の融解による融解ピークであり、0℃よりも高温側は、自由水が結晶化した氷の融解による融解ピークである。
 含水した重合体に含まれる水和水量、自由水量、不凍水量及び中間水量(単位:g)の関係は、下記の数式(1)により表される。
 水和水量=自由水量+不凍水量+中間水量  …(1)
また、含水した重合体に含まれる自由水量及び中間水量は、相転移に起因する潜熱の移動量(すなわち、エンタルピー変化量)から算出することができる。重合体の水和水量は、含水した重合体の全量から、含水前の重合体(すなわち、乾燥状態の重合体)の質量を差し引くことにより算出することができる。不凍水は、上記数式(1)に従い、水和水量から自由水量及び中間水量を差し引くことにより算出することができる。含水した重合体における水和水量、自由水量、不凍水量及び中間水量の測定及び算出方法の詳細は、後述する実施例に記載の方法に従う。
 なお、本明細書では、水を含んだ状態の重合体を速度5℃/分の条件にて昇温することにより得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れたときの重合体の含水状態を「飽和含水状態」としている。これは、水和時に中間水を形成する重合体は、水を十分に含んだ状態、すなわち飽和含水状態では、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れることを考慮したものである(図1中のP3参照)。ただし、本明細書において「氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるとき」とは、重合体が十分に水を含んでおり、飽和含水状態であるとみなすことができる限り、吸熱のピークトップが0℃付近に現れる多少の誤差(例えば0℃±0.2℃)は許容される。
 第1の医療用コーティング剤に含まれる重合体(P)は、上述した条件(i)を満たす重合体である。すなわち、飽和含水状態の重合体(P)に含まれる中間水量は、飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して2.0質量%以上である。中間水量が2.0質量%以上であることにより、第1の医療用コーティング剤を用いて基材表面にコーティング層を形成した場合に、基材表面に対し血小板及びフィブリノーゲンに対する高い抗吸着性を付与することができる。このような観点から、飽和含水状態の重合体(P)に含まれる中間水量は、飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して、2.5質量%以上であることが好ましく、3.5質量%以上であることがより好ましく、4.5質量%以上であることが更に好ましく、7.5質量%以上であることがより更に好ましく、10質量%以上が一層好ましい。
 第1の医療用コーティング剤に含まれる重合体(P)は、血小板及びフィブリノーゲンが重合体(P)に吸着することを十分に抑制し、優れた抗血栓性を基材表面に付与する観点から、条件(i)に加えて更に、下記の条件(ii)及び条件(iii)の少なくともいずれかを満たすことが好ましく、条件(ii)及び条件(iii)を共に満たすことがより好ましい。
 条件(ii):飽和含水状態の重合体(P)に含まれる水和水量が、飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して6.0質量%以上である。
 条件(iii):飽和含水状態の重合体(P)に含まれる、不凍水量に対する中間水量の比率が0.50以上である。
 条件(ii)について、飽和含水状態の重合体(P)に含まれる水和水量(以下、「飽和含水量」ともいう)は、自由水、不凍水及び中間水の合計量により表される。飽和含水量が、飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して更に6.0質量%以上であると、重合体(P)の表面に中間水が十分量存在し、血小板及びフィブリノーゲンに対する高い抗吸着性を基材表面に付与できる点で好適である。こうした観点から、重合体(P)の飽和含水量は、飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して、より好ましくは7.0質量%以上であり、更に好ましくは10.0質量%以上であり、より更に好ましくは15.0質量%以上であり、一層好ましくは20.0質量%以上である。
 条件(iii)について、飽和含水状態の重合体(P)に含まれる、不凍水量に対する中間水量の比率が更に上記範囲にあると、重合体(P)が不凍水に対し中間水を比較的多く含むことによって、第1の医療用コーティング剤を用いて表面処理した基材に対し、血小板及びフィブリノーゲンの抗吸着性を十分に付与できる点で好適である。飽和含水状態の重合体(P)が保持する水和水につき、不凍水量に対する中間水量の比率は、より好ましくは0.60以上であり、更に好ましくは0.80以上であり、より更に好ましくは0.90以上であり、一層好ましくは1.00以上である。
 飽和含水状態の重合体(P)における中間水量、飽和含水量、及び不凍水量に対する中間水量の比率の好ましい数値範囲は、上述したそれぞれの好ましい数値範囲を適宜組み合わせることにより設定することができる。具体的には、飽和含水状態の重合体(P)における水和水特性は、中間水量が飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して2.5質量%以上であり、飽和含水量が飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して7.0質量%以上であり、かつ不凍水量に対する中間水量の比率が0.60以上であることが好ましく、中間水量が飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して3.5質量%以上であり、飽和含水量が飽和含水状態の重合体(P)の全量に対して10.0質量%以上であり、かつ不凍水量に対する中間水量の比率が0.80以上であることがより好ましい。
<その他の成分>
 第1の医療用コーティング剤には、使用する目的等に応じて、重合体(P)とは異なる成分(以下、「その他の成分」ともいう)が更に含有されていてもよい。第1の医療用コーティング剤が液体である場合、当該医療用コーティング剤の一態様は、重合体(P)が、必要に応じて溶剤に溶解又は分散された重合体組成物である。
 第1の医療用コーティング剤が溶剤を含む場合、当該溶剤としては、重合体(P)を溶解可能な溶媒が好ましく用いられる。第1の医療用コーティング剤に含有される溶剤は有機溶媒であることが好ましい。その具体例としては、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール及びイソプロパノール等のアルコール類;アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン類;エチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;エチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、酢酸エチル等のエステル類;N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン及びキシレン等の炭化水素類;ジメチルスルホキシド等が挙げられる。なお、溶剤としては、1種を単独で使用してもよく、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
 第1の医療用コーティング剤に配合されてもよいその他の成分としては、溶剤のほか、例えば抗菌剤、抗炎症剤、酸化防止剤等の各種薬剤等が挙げられる。その他の成分は、1種又は複数種を使用することができる。その他の成分の含有量は、本開示の効果を損なわない範囲において、各成分に応じて適宜選択することができる。
 第1の医療用コーティング剤において、重合体(P)の含有量は、医療用コーティング剤に含まれる固形分(すなわち、医療用コーティング剤中の溶剤以外の成分)の合計量100質量部に対して、50質量部以上が好ましく、70質量部以上がより好ましく、80質量部以上が更に好ましく、90質量部以上がより更に好ましく、95質量部以上が一層好ましい。重合体(P)の含有量を上記範囲とすることにより、優れた抗血栓性を示し、安定した生体適合性を基材に付与できる点で好適である。
 第1の医療用コーティング剤が溶液状態である場合、医療用コーティング剤における固形分濃度(ここでは、医療用コーティング剤の調製に用いた溶剤の体積量に対する、医療用コーティング剤中の溶剤以外の成分の質量の割合)は、特に限定されないが、好ましくは0.001~30(w/v)%である。固形分濃度を0.001(w/v)%以上とすることにより、十分な厚み及び力学的強度を有するコーティング層を基材上に形成することができる。固形分濃度が30(w/v)%以下であると、良好な塗工性を確保でき、また均一な厚みのコーティング層を形成しやすい。重合体組成物における固形分濃度は、より好ましくは0.01~25(w/v)%、更に好ましくは0.05~20(w/v)%である。
≪第2の医療用コーティング剤≫
 次に、本開示の第2の医療用コーティング剤について説明する。なお、以下の説明では、第1の医療用コーティング剤と同様の構成については第1の医療用コーティング剤の説明を援用し、その説明を省略する。第2の医療用コーティング剤に含有される重合体(P)は、上記の条件(ii)を満たす。すなわち、第2の医療用コーティング剤に含有される重合体(P)は、飽和含水状態の重合体に含まれる水和水量が、飽和含水状態の重合体の全量に対して6.0質量%以上である。
 なお、第2の医療用コーティング剤に含まれる重合体(P)を構成するモノマーの種類及び配合量や、重合体(P)の分子量特性、条件(ii)の好ましい範囲、第2の医療用コーティング剤に含まれていてもよいその他の成分等の詳細については、第1の医療用コーティング剤の説明を援用することができる。
 第2の医療用コーティング剤に含まれる重合体(P)は、血小板及びフィブリノーゲンが重合体(P)に吸着することを十分に抑制し、優れた抗血栓性を基材表面に付与する観点から、条件(ii)に加えて更に、上記の条件(iii)を満たすことが好ましい。条件(iii)の詳細については、第1の医療用コーティング剤の説明を援用することができる。
≪第3の医療用コーティング剤≫
 次に、本開示の第3の医療用コーティング剤について説明する。なお、以下の説明では、第1の医療用コーティング剤と同様の構成については第1の医療用コーティング剤の説明を援用し、その説明を省略する。第3の医療用コーティング剤に含有される重合体(P)は、上記の条件(iii)を満たす。すなわち、第3の医療用コーティング剤に含有される重合体(P)は、飽和含水状態の重合体(P)に含まれる、不凍水量に対する中間水量の比率が0.50以上である。
 なお、第3の医療用コーティング剤に含まれる重合体(P)を構成するモノマーの種類及び配合量や、重合体(P)の分子量特性、条件(iii)の好ましい範囲、第3の医療用コーティング剤に含まれていてもよいその他の成分等の詳細については、第1の医療用コーティング剤の説明を援用することができる。
≪医療機器≫
 本開示の医療機器は、上述した本開示の第1~第3の医療用コーティング剤のいずれかが基材にコーティングされてなるものである。本開示の医療機器は、その表面の一部又は全部が、本開示の第1~第3の医療用コーティング剤に含まれる重合体(P)によって被覆されている。このため、血小板及びフィブリノーゲンの抗吸着性が高く、抗血栓性に優れている。
 本開示の第1~第3の医療用コーティング剤を塗工する医療機器の基材は特に限定されない。当該基材を構成する材料としては、例えば樹脂やゴム、金属、ガラス、セラミック等の各種材料が挙げられる。これらのうち、樹脂としては、例えばポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリウレタン、ポリ(メタ)アクリレート、ポリスチレン、ポリアセタール、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、フッ素系樹脂(ポリフッ化ビニリデン、四フッ化ポリエチレン等)、アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン(ABS)樹脂、ポリアミド、エチレン-酢酸ビニル系樹脂等の各種樹脂材料が挙げられる。ゴムとしては、シリコーンゴム、ウレタンゴム等が挙げられる。金属としては、ステンレス、チタン、アルミニウム等の各種金属材料が挙げられる。医療機器の基材を構成する材料は、2種以上の材料の混合物であってもよい。
 本開示の第1~第3の医療用コーティング剤により基材表面をコーティングする方法は特に限定されない。例えば、医療用コーティング剤が溶液状態である場合、医療用コーティング剤を基材表面に塗工し、加熱等の手段により溶剤を除去することにより、基材表面の少なくとも一部が重合体(P)により被覆された医療機器を得ることができる。
 塗工方法は、基材の形状や使用目的等に応じて適宜設定することができる。塗工方法としては、例えば、バーコーター、アプリケーター、ドクターブレード、ディップコーター、ロールコーター、スピンコーター、フローコーター、ナイフコーター、コンマコーター、リバースコーター、ダイコーター、リップコーター、グラビアコーター、マイクログラビアコーター、インジェット等の各種塗工方法が挙げられる。医療用コーティング剤の塗工量としては、医療用コーティング剤により形成されるコーティング層の厚みが所望の範囲内になるように、医療機器の用途や材料等に応じて適宜選択することができる。
 本開示の第1~第3の医療用コーティング剤により基材表面がコーティングされる医療機器は特に限定されず、種々の医療機器に適用できる。具体的には、ステント、カテーテル、血液バッグ、輸血用器具、手術用器具、歯科用器具、血液循環装置、血液浄化装置、血漿分離装置、人工血管、人工臓器(例えば、人工心肺、人工腎臓等)といった各種医療機器を例示することができる。また、本開示の第1~第3の医療用コーティング剤を医療機器に適用するにあたり、その目的や用途も特に限定されない。例えば、本開示の第1~第3の医療用コーティング剤を抗菌・防汚コーティング剤として使用してもよい。本開示の第1~第3の医療用コーティング剤によれば、優れた抗血栓性を基材表面に付与できることを考慮すると、中でも、血液と直接接触するように使用される医療機器の基材をコーティングする材料として本開示の第1~第3の医療用コーティング剤を好ましく適用できる。
 以下、実施例に基づいて本開示を具体的に説明する。なお、本開示は、これらの実施例により限定されるものではない。以下において「部」及び「%」は、特に断らない限り「質量部」及び「質量%」をそれぞれ意味する。
1.エチレン性不飽和単量体の合成
〔合成例1:2-((メトキシカルボニル)アミノ)エチルアクリレートの合成〕
 300mLの3口フラスコに撹拌子を加え、溶剤としてテトラヒドロフラン(富士フイルム和光純薬社製)を50mL、触媒としてジブチルスズジラウレート(富士フイルム和光純薬社製)を0.09g、原料アルコールとしてメタノール(富士フイルム和光純薬社製)を2.64g加え、温度計、50mL滴下漏斗及び三方コックを取り付けた。その後、滴下漏斗に、2-アクリロイルオキシエチルイソシアナート(昭和電工社製、商品名:カレンズAOI、以下「AOI」ともいう)を10.58g加えた。
 次いで、三方コックを経由して、10分間窒素を100mL/分でフローした。窒素フローの後、三方コックに窒素封入のゴム風船を取り付け、フラスコを氷浴にて5℃以下まで冷却した。続けて、内温が10℃以下を保つようにしながら、滴下漏斗からAOIを滴下した。滴下が終了した段階で、室温(25℃)まで昇温して一晩撹拌を継続した。
 その後、10mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をフラスコに滴下し、反応を終了させた。内液200mLを分液漏斗に移し、有機層と水層を分けた。水層に酢酸エチル(富士フイルム和光純薬社製、特級)を30mL加えて振盪し、水層の抽出を行い、続けてこの振盪及び水層の抽出の操作を2回行った。回収した有機層に飽和食塩水を30mL加えて振盪し、洗浄を行い、続けてこの振盪及び有機層の洗浄の操作を2回行った。洗浄後の有機層に無水硫酸ナトリウム(富士フイルム和光純薬社製)を30mg加えて1時間撹拌し、脱水させた。ひだ付き濾紙を用いて濾過を行い、硫酸ナトリウムを除去し、パラメトキシフェノールを理論収量の250ppmになるように加えた。
 続いて、ロータリーエバポレーターを用いて、40℃の湯浴に浸した状態で溶剤を除去した。溶剤を除去した後、真空ポンプを用いて、減圧状態のまま1時間静置し、残存溶剤を再度除去した。回収したサンプルを、ヘキサン/酢酸エチルを1:1の体積比率で混合した溶剤を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を実施し、2-((メトキシカルボニル)アミノ)エチルアクリレート(以下、「MOCNA」ともいう)を得た。
〔合成例2:2-((エトキシカルボニル)アミノ)エチルアクリレートの合成〕
 原料アルコールとしてエタノール(富士フイルム和光純薬社製)を3.46g加えた以外は、合成例1と同様の操作を行い、2-((エトキシカルボニル)アミノ)エチルアクリレート(以下、「EOCNA」ともいう)を得た。
〔合成例3:2-(((2-メトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)エチルアクリレートの合成〕
 原料アルコールとして2-メトキシエタノール(富士フイルム和光純薬社製)を6.28g加えた以外は、合成例1と同様の操作を行い、2-(((2-メトキシエトキシ)カルボニル)アミノ)エチルアクリレート(以下、「MEOCNA」ともいう)を得た。
〔合成例4:2-((((1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチルアクリレートの合成〕
 原料アルコールとして1,3-ジメトキシ-2-プロパノール(Combi-Blоcks社製)を9.91g加えた以外は、合成例1と同様の操作を行い、2-((((1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチルアクリレート(以下、「DМPOCNA」ともいう)を得た。
〔合成例5:2-((((1,3-ジエトキシプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチルアクリレートの合成〕
 原料アルコールとして1,3-ジエトキシ-2-プロパノール(東京化成工業社製)を9.91g加えた以外は、合成例1と同様の操作を行い、2-((((1,3-ジエトキシプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチルアクリレート(以下、「DEPOCNA」ともいう)を得た。
〔合成例6:2-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)エチルアクリレートの合成〕
 原料アルコールとして2-プロパノール(富士フイルム和光純薬社製)を4.96g加えた以外は、合成例1と同様の操作を行い、2-((イソプロポキシカルボニル)アミノ)エチルアクリレート(以下、「IPOCNA」ともいう)を得た。
〔合成例7:6-オキソ-2,5,10-トリオキサ-7-アザドデカン-12-イルメタクリレート〕
 AOIに代えて、2-(2-メタクリロイルオキシエチルオキシ)エチルイソシアナート(昭和電工社製、商品名:カレンズMOI-EG、以下「MOI-EG」ともいう)を14.94g、原料アルコールとして2-メトキシエタノール(富士フイルム和光純薬社製)を6.28g加えた以外は、合成例1と同様の操作を行い、6-オキソ-2,5,10-トリオキサ-7-アザドデカン-12-イルメタクリレート(以下、「MEOCNMA-EG」ともいう)を得た。
2.重合体の製造及び分析
 以下の製造例1~9及び比較製造例1~3に従い各重合体を製造した。また、得られた各重合体につき、重量平均分子量(Mw)を測定するとともに、飽和含水状態の重合体に含まれる水和水の定量を行い、中間水量、不凍水量及び飽和含水量をそれぞれ算出した。測定・算出方法の詳細は以下のとおりである。
<重合体の重量平均分子量(Mw)の測定>
 重合体の重量平均分子量(Mw)は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)分析にて以下の測定条件により測定した。
(GPC分析の測定条件)
・装置:東ソー社製、型番HLC-8320GPC
・検出器:RI検出器
・カラム:東ソー製TSKgel SuperMultiporeHZ-M×3本
・カラムの温度:40℃
・溶離液:テトラヒドロフラン(内部標準として硫黄を0.03%含むもの)、
・流量:350μL/分
・検量線:標準ポリスチレン
<水和水の定量>
 重合体に含まれる水和水の定量は、示差走査熱量計(DSC)を用いて行った。
(示差走査熱量測定)
 得られた重合体を大過剰の純水(重合体30mgに対し10gの純水)中にそれぞれ浸漬し、室温(25℃)で3日間静置して含水させた。含水した重合体をピンセットで挟んで純水中から取り出し、薬包紙を用いて、含水した各重合体に付着している水分を取り除いた後、含水後の各重合体0.003~0.005gをアルミパンにそれぞれ秤量した。このときの秤量値を「X(単位:g)」とした。秤量した各重合体を、示差走査熱量計(測定機器:NETZSCH社製DSC214Polyma、測定雰囲気:空気雰囲気下)を用いて、昇降温速度5℃/分にて、40℃から-100℃まで冷却し、-100℃で5分間保持した後、40℃まで昇温した。観測された水の低温結晶形成時の発熱推移により、含水状態の各重合体に含まれる水を、以下の方法に従い中間水、自由水及び不凍水に分類し、定量を行った。
(水和水の分類)
 示差走査熱量測定の降温(冷却)過程において、発熱ピーク温度が-35℃以下で観測された水、及び昇温(加熱)過程において発熱ピークが観測された水を共に「中間水」とした。また、降温過程において、発熱ピーク温度が-35℃を超える温度で観測された水を「自由水」とした。示差走査熱量測定の温度範囲の下限値である-100℃でも低温結晶形成しない水を「不凍水」とした。
(定量)
 示差走査熱量測定後のアルミパンに穴を開け、110℃、1Paの条件で4日間真空乾燥させた。乾燥前後の質量変化量を、各重合体に含まれていた水和水量(これを「重合体の水和水量」という(単位:g))とした。上記で分類した水和水(中間水、自由水及び不凍水)の定量は下記数式(2)~(4)に従った。
(中間水量:g)=(中間水のエンタルピー総変化量:J)÷(水の融解潜熱:334J/g)  …(2)
(自由水量:g)=(自由水のエンタルピー総変化量:J)÷(水の融解潜熱:334J/g)  …(3)
(不凍水量:g)=(重合体の水和水量:g)-(中間水量:g)-(自由水量:g)  …(4)
 なお、中間水のエンタルピー総変化量は、降温過程において発熱ピーク温度が-35℃以下で観測されたピークのピーク面積と、昇温過程において観測された発熱ピークのピーク面積との合計量に基づき算出される。
 最後に、下記数式(5)及び(6)に従い、秤量値(X(単位:g))に対する中間水量(単位:g)及び不凍水量(単位:g)の各比率を算出した。また、大過剰の純水(重合体30mgに対し10gの純水)中に浸漬し、室温(25℃)で3日間静置して含水させた重合体を用い、昇温速度5℃/分の条件によるDSC測定によって得られたDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れたときの重合体の含水状態を「飽和含水状態」とし、飽和含水状態における重合体の水和水量を「飽和含水量」と定義して、下記数式(7)により、秤量値(X(単位:g))に対する飽和含水量の比率(単位:質量%)を算出した。
(中間水量:質量%)=(中間水量:g)÷X×100  …(5)
(不凍水量:質量%)=(不凍水量:g)÷X×100  …(6)
(飽和含水量:質量%)=(重合体の水和水量:g)÷X×100  
                              …(7)
〔製造例1:重合体Aの製造〕
 2口試験管に、単量体としてMOCNAを3g、ラジカル開始剤として2、2’-アゾビス(2、4-ジメチルバレロニトリル)(富士フイルム和光純薬社製、以下、「V-65開始剤」ともいう)を0.272g、溶剤としてアセトニトリルを12g加えた。その後、試験管に撹拌子を入れ、側管に温度計、主管に三方コックを取り付けた。三方コックからシリンジ針を差し込み、アルゴンを100mL/minで30分間溶液に吹き込み、脱酸素した。その後、三方コックを閉止し、試験管を密閉した。60℃に設定したヒートブロックに試験管を挿入し、重合を開始した。内温が60℃になるように適宜ヒートブロックの温度を調整した。3時間経過後、試験管を氷浴で冷却して、重合を停止させた。再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを3:7の質量比で混合した溶媒を用いて、反応液の再沈殿精製を2回実施した。その後、純水を溶媒として用いて、回収した重合体の再沈殿精製を実施し、重合体Aを得た。重合体AのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は71,300であった。飽和含水状態の重合体Aにおける飽和含水量は12.0質量%、中間水量は4.1質量%、不凍水量は7.9質量%であった。
〔製造例2:重合体Bの製造〕
 単量体としてMEOCNAを3g、ラジカル開始剤として2、2’-アゾビス(2-メチルブチロニトリル)(富士フイルム和光純薬社製、以下、「V-59開始剤」ともいう)を0.358g、溶剤として酢酸エチルを27g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを4:6の質量比で混合した溶媒を用いた以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Bを得た。重合体BのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は100,800であった。飽和含水状態の重合体Bにおける飽和含水量は31.5質量%、中間水量は12.5質量%、不凍水量は11.9質量%であった。
〔製造例3:重合体Cの製造〕
 単量体としてMEOCNAを7.5g、ラジカル開始剤としてV-65開始剤を0.003g、溶剤として酢酸エチルを11.2g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを5:5の質量比で混合した溶媒を用い、5時間後の停止とした以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Cを得た。重合体CのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は710,300であった。飽和含水状態の重合体Cにおける飽和含水量は30.0質量%、中間水量は11.3質量%、不凍水量は10.9質量%であった。
〔製造例4:重合体Dの製造〕
 単量体としてMEOCNAを1.8g、2-メトキシエチルアクリレート(以下、「MEA」ともいう)を1.2g、ラジカル開始剤としてV-65開始剤を0.174g、溶剤として酢酸エチルを12g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを5:5の質量比で混合した溶媒を用いた以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Dを得た。重合体DのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は132,300であった。飽和含水状態の重合体Dにおける飽和含水量は22.4質量%、中間水量は13.0質量%、不凍水量は9.1質量%であった。
〔製造例5:重合体Eの製造〕
 単量体としてMEOCNAを0.9g、MEAを2.1g、ラジカル開始剤としてV-65開始剤を0.174g、溶剤として酢酸エチルを12g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを5:5の質量比で混合した溶媒を用いた以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Eを得た。重合体EのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は114,000であった。飽和含水状態の重合体Eにおける飽和含水量は14.5質量%、中間水量は7.4質量%、不凍水量は7.0質量%であった。
〔製造例6:重合体Fの製造〕
 単量体としてMEOCNAを1.8g、ブチルアクリレート(以下、「BA」ともいう)を1.2g、ラジカル開始剤としてV-65開始剤を0.174g、溶剤として酢酸エチルを12g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを6:4の質量比で混合した溶媒を用いた以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Fを得た。重合体FのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は125,200であった。飽和含水状態の重合体Fにおける飽和含水量は7.7質量%、中間水量は3.6質量%、不凍水量は4.0質量%であった。
〔製造例7:重合体Gの製造〕
 単量体としてDMPOCNAを3g、ラジカル開始剤としてV-65開始剤を0.114g、溶剤として酢酸エチルを12g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを6:4の質量比で混合した溶媒を用いた以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Gを得た。重合体GのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は96,300であった。飽和含水状態の重合体Gにおける飽和含水量は23.4質量%、中間水量は14.5質量%、不凍水量は8.4質量%であった。
〔製造例8:重合体Hの製造〕
 単量体としてDEPOCNAを3g、ラジカル開始剤としてV-65開始剤を0.104g、溶剤として酢酸エチルを12g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを8:2の質量比で混合した溶媒を用いた以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Hを得た。重合体HのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は104,800であった。飽和含水状態の重合体Hにおける飽和含水量は6.6質量%、中間水量は2.6質量%、不凍水量は4.0質量%であった。
〔製造例9:重合体Iの製造〕
 単量体としてMEOCNMA-EGを4.5g、ラジカル開始剤としてV-65開始剤を0.029g、溶剤として酢酸エチルを10.5g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを9:1の質量比で混合した溶媒を用いた以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Iを得た。重合体IのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は135,100であった。飽和含水状態の重合体Iにおける飽和含水量は31.9質量%、中間水量は11.5質量%、不凍水量は13.1質量%であった。
〔比較製造例1:重合体Jの製造〕
 単量体としてEOCNAを3g、ラジカル開始剤としてV-59開始剤を0.332g、溶剤として酢酸エチルを27g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを6:4の質量比で混合した溶媒を用いた以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Jを得た。重合体JのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は100,400であった。飽和含水状態の重合体Jにおける飽和含水量は5.7質量%、中間水量は1.1質量%、不凍水量は4.6質量%であった。
〔比較製造例2:重合体Kの製造〕
 単量体としてIPOCNAを3g、ラジカル開始剤として2,2’-アゾビス(2-メチルブチロニトリル)(富士フイルム和光純薬社製)を0.358g、溶剤として酢酸エチルを27g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを7:3の質量比で混合した溶媒を用いた以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Kを得た。重合体KのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は93,200であった。飽和含水状態の重合体Kにおける飽和含水量は4.5質量%、中間水量は0.9質量%、不凍水量は3.5質量%であった。
〔比較製造例3:重合体Lの製造〕
 単量体としてMEAを3g、ラジカル開始剤としてV-59開始剤を0.555g、溶剤として酢酸エチルを27g、再沈殿精製用溶剤としてヘキサンとアセトンを6:4の質量比で混合した溶媒を用いた以外は製造例1と同様の操作を行い、重合体Lを得た。重合体LのGPC測定を行った結果、重量平均分子量は84,000であった。飽和含水状態の重合体Lにおける飽和含水量は8.4質量%、中間水量は3.4質量%、不凍水量は3.7質量%であった。
3.医療用コーティング剤の製造及び評価
〔実施例1~9及び比較例1~3〕
 製造例1~9及び比較製造例1~3で製造した各重合体を用いて、医療用コーティング剤として重合体溶液を製造し、フィブリノーゲン吸着量試験(MicroBCAアッセイ)及び血小板吸着試験を行った。各評価方法の詳細は以下のとおりである。
<フィブリノーゲン吸着量試験(MicroBCAアッセイ)>
 0.2(w/v)%の各重合体溶液(実施例1:アセトン溶液、比較例1,2:酢酸エチル溶液、実施例2~9及び比較例3:メタノール溶液)を調製し、これを医療用コーティング剤とした。各医療用コーティング剤15μLを、96ウェルプレート(コーニング社製、ジェネラルアッセイプレートポリプロピレン製96ウェルパーフェクトプレート平底 非滅菌)の各ウェルに滴下し、3日間静置乾燥させ、評価用コーティング基材1を得た。その後、フィブリノーゲンを1mg/mLになるようにPBS(-)(富士フイルム和光純薬社製)に溶解させた溶液を50μLずつ各ウェルに加えた。その後、37℃で10分間培養させた。培養後、内液を除去し、PBS(-)を各ウェル200μL入れて洗浄し、これを7回繰り返した。乾燥させた後、各ウェルに抽出液(5%SDS水溶液と0.1N水酸化ナトリウム水溶液を1:1の体積比率で混合した溶液)を50μL加えた。その後、37℃で2時間培養させた。
 培養後の各ウェルに、PBS(-)を50μL加え、更にMicro BCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific社製)の説明書に従い作製したWorking Reagentを100μL加えた。その後、60℃で1時間加熱した。加熱後、プレートリーダー(富士フイルム和光純薬社製、Vmax KINETIC MICROPLATE READER)を用いて、540nmの吸光度を測定した。得られた抽出液のフィブリノーゲン濃度を基に、評価用コーティング基材1上の単位面積当たりのフィブリノーゲン吸着量(μg/cm)(以下、「FIB吸着量」ともいう)を算出した。この値が小さいほど、抗血栓性に優れていると判断できる。なお、濃度算出のための標線は、Micro BCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific社製)付属のウシ血清アルブミンを用い、説明書に従って作成した。
<血小板吸着試験>
 0.2(w/v)%の各重合体溶液(実施例1:アセトン溶液、比較例1,2:酢酸エチル溶液、実施例2~9及び比較例3:メタノール溶液)を調製し、これを医療用コーティング剤とした。続いて、ポリエチレンテレフタレート(PET)シート(サイズ:5センチメートル四方、厚さ:125μm、三菱ケミカル社製、商品名「DIAFOILT-100E」)をアセトンで十分に洗浄した後、各医療用コーティング剤を650μL用いてPETシート上にスピンコートにより塗工した。スピンコート条件は、500rpm,5s→1,500rpm,10s→1,500 to 4,000rpm(slope),5s→4,000rpm,10s→4,000 to 0rpm(slope),5sとした。その後、室温(25℃)で3日間乾燥することで、評価用コーティング基材2を医療用コーティング剤毎に得た。
 得られた評価用コーティング基材2を8mm四方に切り出し、切り出した評価用コーティング基材2上に、血小板播種密度を4×10個/平方センチメートルに調整した血漿液を200μLずつ載せた。37℃で1時間培養した後、評価用コーティング基材2をPBS(-)で2回洗浄した。その後、1%グルタルアルデヒドのPBS(-)溶液に評価用コーティング基材2を浸漬させ、4℃で一晩静置した。評価用コーティング基材2を取り出し、まず、PBS(-)で洗浄し、次いで、PBS(-)と水を1:1の体積比率で混合した水溶液で洗浄し、最後に、純水の順で洗浄を行った。なお、各洗浄の前には、対象の洗浄液に評価用コーティング基材2を10分間浸漬させた。
 洗浄後の評価用コーティング基材2を室温(25℃)で3日間風乾させたのち、走査型電子顕微鏡(日本電子社製、JSM-7900F、真空度30Pa、加速電圧15kV)を用いて、評価用コーティング基材2の表面に吸着した血小板数を計測した。計測は、各基材について、5視野(倍率1,500倍、4.8×10-5平方センチメートル)で行った。1視野あたりに観測された血小板数を計測し、計測した5視野の平均値を血小板吸着数(個/視野)とした。この値が小さいほど、抗血栓性に優れていると判断できる。
〔比較例4〕
 フィブリノーゲン吸着量試験及び血小板吸着試験において、96ウェルプレート又はPETシートに対し医療用コーティング剤によるコーティング処理を行わなかった以外は実施例1~9及び比較例1~3と同様にして各試験を行った。
 実施例1~9及び比較例1~3で用いた重合体の特性及び医療用コーティング剤の評価結果、並びに、比較例4の評価結果を表1に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
4.評価結果
 表1の結果から明らかなように、実施例1~9の医療用コーティング剤は、フィブリノーゲン吸着量(FIB吸着量)及び血小板吸着数が少なく、抗血栓性に優れていた。これは、実施例1~9の医療用コーティング剤に含まれる重合体A~Iは、ポリマー表面に中間水を多く有することにより生体成分から異物と認識されにくく、優れた抗血栓性を発現できたことに起因するものと考えられる。
 これに対し、重合体Jを含む比較例1の医療用コーティング剤及び重合体Kを含む比較例2の医療用コーティング剤は、フィブリノーゲン吸着量(FIB吸着量)及び血小板吸着数が共に多く、抗血栓性が十分でないことが確認された。これは、比較例1,2の医療用コーティング剤に含まれる重合体J,Kは、ポリマー表面に存在する中間水量が少なく、生体成分から異物と認識されやすいことに起因するものと考えられる。
 また、構造単位(A)を有さずMEA単位を有する重合体Lを用いた比較例3の医療用コーティング剤は、実施例1~9の医療用コーティング剤よりも、フィブリノーゲン吸着量(FIB吸着量)及び血小板吸着数が共に多く、抗血栓性に劣ることが確認された。
 本発明は、上記の実施の形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、様々な変形例や均等範囲内の変形をも包含する。したがって、上記教示に照らして様々な組み合わせや形態、更には、それらに一要素のみ、それ以上、あるいはそれ以下を含む他の組み合わせや形態をも、本発明の範疇や思想範囲に入るものと理解されるべきである。

Claims (8)

  1.  ウレタン結合を有するエチレン性不飽和単量体に由来する構造単位(A)を含む重合体を含有し、
     前記重合体は、当該重合体に水を含ませ、示差走査熱量計(DSC)を用いて速度5℃/分の条件にて昇温することにより得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるときの前記重合体の含水状態を飽和含水状態とした場合に、下記の条件(i):
     条件(i):飽和含水状態の前記重合体に含まれる中間水量が、飽和含水状態の前記重合体の全量に対して2.0質量%以上である、
    を満たす、医療用コーティング剤。
  2.  前記重合体は、下記の条件(ii):
     条件(ii):飽和含水状態の前記重合体に含まれる水和水量が、飽和含水状態の前記重合体の全量に対して6.0質量%以上である、
    を更に満たす、請求項1に記載の医療用コーティング剤。
  3.  前記重合体は、下記の条件(iii):
     条件(iii):飽和含水状態の前記重合体に含まれる、不凍水量に対する中間水量の比率が0.50以上である、
    を更に満たす、請求項1又は2に記載の医療用コーティング剤。
  4.  ウレタン結合を有するエチレン性不飽和単量体に由来する構造単位(A)を有する重合体を含有し、
     前記重合体は、当該重合体に水を含ませ、示差走査熱量計(DSC)を用いて速度5℃/分の条件にて昇温することにより得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるときの前記重合体の含水状態を飽和含水状態とした場合に、下記の条件(ii):
     条件(ii):飽和含水状態の前記重合体に含まれる水和水量が、飽和含水状態の前記重合体の全量に対して6.0質量%以上である、
    を満たす、医療用コーティング剤。
  5.  ウレタン結合を有するエチレン性不飽和単量体に由来する構造単位(A)を有する重合体を含有し、
     前記重合体は、当該重合体に水を含ませ、示差走査熱量計(DSC)を用いて速度5℃/分の条件にて昇温することにより得られるDSC曲線において、氷の融解による吸熱のピークトップが0℃に現れるときの前記重合体の含水状態を飽和含水状態とした場合に、下記の条件(iii):
     条件(iii):飽和含水状態の前記重合体に含まれる、不凍水量に対する中間水量の比率が0.50以上である、
    を満たす、医療用コーティング剤。
  6.  前記重合体は、前記構造単位(A)を、前記重合体が有する全構造単位に対して10質量%以上含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の医療用コーティング剤。
  7.  前記重合体は、(メタ)アクリル系重合体である、請求項1~6のいずれか一項に記載の医療用コーティング剤。
  8.  請求項1~7のいずれか一項に記載の医療用コーティング剤が基材にコーティングされた医療機器。
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