WO2023037933A1 - ハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法 - Google Patents
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Classifications
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- C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to a method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane.
- Bicyclo[1.1.1]pentane (BCP) compounds have attracted attention as biologically active compounds.
- the BCP motif has biofunctionality equivalent to para-substituted phenyl groups, alkynyl groups, tert-butyl groups, etc., but also has high three-dimensionality and high biosafety, so it is expected to be applied to drug delivery. ing.
- the halide of BCP (halogenoBCP) is a useful compound as a building block, and among them, 1,3-diiodoBCP is actually being introduced in the synthesis of drug candidate compounds.
- Non-Patent Document 1 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane and methyllithium are reacted in a diethyl ether solvent to obtain [1.1.1]propellane. , the reaction of this [1.1.1]propellane with iodine to obtain 1,3-diiodoBCP.
- halogenoBCPs useful as building blocks involves the synthesis of the intermediate [1.1.1]propellane using a diethyl ether solvent as described above to convert 1,1-dibromo-2,2-bis( It is known to react chloromethyl)cyclopropane with methyllithium.
- diethyl ether being a special flammable substance.
- [1.1.1]propellane was obtained using 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane as a starting material, which was then halogenated.
- the halogeno BCP is obtained by the method, the yield of the obtained halogeno BCP is low, and it was surmised that there is some restriction on the improvement of the yield.
- An object of the present invention is to provide a new method for producing halogeno BCP that is suitable for industrial production and that can effectively increase the yield.
- [1] [1.1.1]propellane is obtained by reacting 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane with an organometallic reagent in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms. step (a); The resulting [1.1.1]propellane and halogen are reacted in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms while blocking light having a wavelength of 400 nm or less to give halogenobicyclo[1.1
- [2] The method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to [1], wherein the organometallic reagent contains at least one of alkyllithium and aryllithium.
- [3] The method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to [2], wherein the alkyllithium has 2 to 10 carbon atoms.
- [4] The method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to [2] or [3], wherein the aryllithium is phenyllithium.
- [5] The method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to any one of [2] to [4], wherein the alkyllithium is butyllithium.
- [6] The method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to any one of [1] to [5], wherein the reaction temperature in step (a) is 0° C. or lower.
- the halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to any one of [1] to [6] wherein the acyclic ether solvent has 5 to 10 carbon atoms.
- the numerical range represented using “ ⁇ ” means a range including the numerical values described before and after " ⁇ " as lower and upper limits.
- the method for producing halogenoBCP of the present invention is suitable for industrial production, and can effectively increase the yield of halogenoBCP obtained.
- 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl) is prepared in a solvent containing an acyclic ether having 5 or more carbon atoms.
- the non-cyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms used in the production method of the present invention preferably has 5 to 10 carbon atoms, more preferably 5 to 8, even more preferably 5 to 7, and further preferably 5 or 6. preferable.
- an organometallic reagent such as methyllithium is dissolved.
- diethyl ether has been widely used to However, diethyl ether is a special flammable substance, and there are certain restrictions on its use in industrial production.
- an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms is used instead of diethyl ether. Even when such a solvent is used, a sufficiently high reaction efficiency can be achieved as in the case of using diethyl ether. If a cyclic ether, an aromatic compound, or the like is used as the solvent, the resulting [1.1.1]propellane yield will be poor. That is, it is considered that the solvent effect of the acyclic ether having 5 or more carbon atoms effectively acts on the progress of the target reaction in the balance between the target reaction and the side reaction. More preferably, the acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms is at least one of cyclopentyl methyl ether and methyl tert-butyl ether.
- the solvent used in step (a) may contain a solvent other than an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms (that is, a mixed solvent may be used).
- Solvents other than acyclic ether solvents having 5 or more carbon atoms are not particularly limited, and can be used as appropriate within a range that does not impair the effects of the present invention.
- Preferable examples of solvents other than acyclic ether solvents having 5 or more carbon atoms include aliphatic hydrocarbon solvents (eg, hexane, cyclohexane, pentane, heptane, etc.).
- the mass ratio of these is [acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms ]/[solvent other than non-cyclic ether having 5 or more carbon atoms] is preferably 1/10 or more, more preferably 1/5 or more, still more preferably 1/2 or more, further preferably 1/1 or more. That is, the proportion of the non-cyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms in the solvent is preferably 50% by mass or more, more preferably 60% by mass or more, and more preferably 65% by mass or more.
- the organometallic reagent used in the present invention is not particularly limited as long as it reacts with 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane to produce [1.1.1]propellane.
- alkyllithium, aryllithium and the like can be widely used.
- the alkyl group of alkyllithium may be linear or branched, and is preferably linear.
- Alkyllithium preferably has 2 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms, still more preferably 3 to 6 carbon atoms, and still more preferably 3 to 5 carbon atoms.
- the alkyllithium is preferably butyllithium, particularly preferably n-butyllithium.
- bromomethane which is designated as an ozone-depleting substance, is produced as a by-product.
- the number of carbon atoms in the alkyllithium is preferably 2 or more.
- the aryl group of aryllithium preferably has 6 to 30 carbon atoms, more preferably 6 to 20 carbon atoms, still more preferably 6 to 15 carbon atoms, still more preferably 6 to 12 carbon atoms, and even more preferably 6 to 10 carbon atoms.
- At least one of phenyllithium, toluyllithium, methoxyphenyllithium, chlorophenyllithium, and naphthyllithium is preferable as the aryllithium, and phenyllithium is particularly preferable. It is also preferable to use the above alkyllithium as the organometallic reagent together with bromobenzene. In this case, phenyllithium is produced in the reaction system. By adopting such a form, there is an advantage that the phenyllithium can be used for the reaction without lowering its activity.
- Step (a) may be a batch reaction or a flow reaction.
- a batch reaction for example, a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms and 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane are placed in a vessel, preferably an inert gas.
- the temperature can be controlled, for example, from -100 to 20° C. under an atmosphere (nitrogen gas, rare gas, etc.). From the viewpoint of improving the yield, the temperature is preferably 10° C. or less, more preferably 0° C. or less, still more preferably ⁇ 10° C. or less, still more preferably ⁇ 20° C.
- This reaction time is not particularly limited as long as the intended reaction can be sufficiently carried out. For example, it can be 30 seconds or longer, preferably 1 minute or longer, preferably 5 minutes or longer, and preferably 10 minutes or longer.
- the reaction time is usually 3 hours or less, may be 2 hours or less, may be 1 hour or less, and is preferably 30 minutes or less.
- the reaction time is preferably 30 seconds or more and 3 hours or less, preferably 1 minute or more and 2 hours or less, and also preferably 5 minutes or more and 1 hour or less. , 10 minutes or more and 30 minutes or less.
- the temperature may be raised or lowered during the reaction within the above temperature range.
- the temperature is further raised to -10 to 0 ° C. and held for a certain period of time.
- the above reaction conditions can be appropriately set while confirming the yield of BCP to be obtained.
- a solution of 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane and a solution of an organometallic reagent are caused to flow through different flow paths to separate both solutions. It can be made into the form which merges, and is made to react, circulating downstream.
- the liquid temperature can be controlled to -100 to 20°C, for example, in the same manner as described above.
- the reaction time can be controlled by the circulation time of the combined liquid.
- the reaction time can be, for example, 5 minutes or longer as described above.
- Chem. Commun. 2021, Vol. 57, p. 2871-2874.
- reaction conditions of step (a) the preferred reaction temperature, reaction time, etc. described in the above batch reaction can be applied regardless of the reaction format such as batch reaction or flow reaction.
- the reaction molar ratio between 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane and the organometallic reagent is [1 ,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane]/[organometallic reagent] is preferably 1/1.5 to 1/3, more preferably 1/1.9 to 1/2.3 , 1/2 to 1/2.2 are more preferred.
- concentrations of the 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane solution and the organometallic reagent solution are appropriately set according to the purpose.
- the concentration of the 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane solution can be 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight.
- the concentration of the organometallic reagent solution can be 0.1 to 40% by mass, preferably 10 to 30% by mass.
- [1.1.1]propellane may be distilled after the reaction, but [1.1.1]propellane is used as it is as a reaction raw material in the next step (b) without being distilled. can also From the viewpoint of work efficiency, step (a) preferably does not include a step of distilling [1.1.1]propellane.
- step (b) the [1.1.1]propellane and halogen obtained in step (a) were blocked from light with a wavelength of 400 nm or less in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms. to obtain halogenoBCP.
- HalogenoBCP is preferably dihalogenoBCP, more preferably 1,3-dihalogenoBCP.
- Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, with iodine being preferred. That is, the halogenoBCP is more preferably diiodoBCP, more preferably 1,3-diiodoBCP.
- the acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms used in step (b) is the same as the acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms described in step (a), and the preferred forms are also the same. Further, when the solvent used in step (b) contains a solvent other than an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms, the form of the mixed solvent is also the same as described in step (a), and the preferred form is the same.
- the solvent composition used in step (a) and the solvent composition used in step (b) may be the same or different.
- the step (b) may be a batch type reaction or a flow type reaction.
- a batch-type reaction for example, a solution of [1.1.1]propellane obtained in step (a) dissolved in a solvent is added dropwise with a solution of halogen dissolved therein, and mixed. , BCP can be obtained.
- This reaction can be carried out by controlling the temperature at, for example, -100°C to 20°C.
- the reaction temperature is preferably 10° C. or lower, more preferably 5° C. or lower.
- the reaction temperature is preferably ⁇ 50° C. or higher, preferably ⁇ 30° C. or higher, preferably ⁇ 20° C. or higher, and preferably ⁇ 10° C. or higher.
- reaction temperature is indicated as a preferable range by specifying upper and lower limits, -500 to 10°C is preferable, -30 to 5°C is more preferable, -20 to 5°C is more preferable, and -10 to 5°C is preferable. More preferred.
- the reaction time is preferably 0.001 to 600 minutes, more preferably 0.01 to 300 minutes, even more preferably 0.1 to 60 minutes.
- the [1.1.1]propellane solution obtained in step (a) and the halogen-containing solution are respectively circulated through different flow paths, and the two solutions are merged and sent downstream. It can be in the form of reacting while circulating.
- reaction temperature, reaction time, etc. the form described in the above batch-type reaction can be applied.
- As a form of flow reaction for example, Chem. Commun. , 2021, Vol. 57, p. 2871-2874.
- the reaction molar ratio between [1.1.1]propellane and halogen is [[1.1.1]propellane]/[halogen ] is preferably 1/0.5 to 1/5, more preferably 1/0.9 to 1/2, even more preferably 1/1 to 1/1.5.
- concentrations of the propellerane solution and the halogen solution are appropriately set according to the purpose.
- concentration of the [1.1.1]propellane solution can be 0.01 to 50% by mass, preferably 0.1 to 10% by mass.
- concentration of the halogen solution can be 0.1 to 80% by mass, preferably 10 to 30% by mass.
- the reaction in step (b) is performed in a state where light with a wavelength of 400 nm or less is blocked. Thereby, the yield of halogenoBCP obtained can be greatly increased.
- the reason for this is not clear, but it is thought that one of the reasons is that halogenoBCP is weak against light of a specific wavelength, and by blocking light with a wavelength of 400 nm or less, decomposition of the generated halogenoBCP was effectively reduced. be done.
- the method of shielding light is not particularly limited, and examples include a method of using a yellow LED as a light source for illumination, a method of using a light source of illumination with a cut filter, and a method of using a reactor with a reflective material.
- light with a wavelength of 400 nm or less is blocked, light with a wavelength longer than 400 nm need not be blocked. Moreover, after blocking light with a wavelength of 400 nm or less, part or all of light with a wavelength longer than 400 nm may be blocked. Moreover, it is preferable that light with a wavelength of 400 nm or less is completely blocked.
- Yield in step (b) ([1.1.1] Yield in the reaction of halogenating propellane to obtain halogenoBCP, that is, [molar amount of halogenoBCP produced]/[starting material [1.1 .1] molar amount of propellane]) is preferably 65% or more, more preferably 70% or more, more preferably 80% or more, more preferably 85% or more, further preferably 90% or more, and 92% or more. is also preferred. Such high yields can be achieved by blocking light with wavelengths below 400 nm.
- the halogenoBCP produced in step (b) can also be separated and purified.
- a general technique can be appropriately applied. For example, column chromatography, recrystallization, reprecipitation, sublimation, etc. can be applied alone or in combination.
- 1,3-DiiodoBCP was obtained according to the following scheme.
- CPME cyclopentyl methyl ether
- 10 g of 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane were placed in a 500 mL three-necked flask and cooled to ⁇ 78° C. under a nitrogen atmosphere. 42 mL of
- [1.1.1]propellane was thus obtained in the solvent (CPME/n-hexane). A portion of the obtained [1.1.1]propellane solution was sampled, treated with water, and separated. The yield of [1.1.1]propellane was calculated from 1 H-NMR analysis of the organic phase. At that time, biphenyl was used as an internal standard. [1.1.1] It was confirmed from the following data that propellane was obtained.
- Step (b)> A yellow fluorescent lamp was used as the illumination light source to create an environment in which light with a wavelength of 400 nm or less was completely blocked.
- a solution obtained by dissolving 9.0 g of iodine in 50 mL of CPME was added dropwise over 5 minutes to the [1.1.1]propellane solution (0°C) obtained in the above step (a), followed by stirring at 0°C. After that, 30 mL of a 14% by mass sodium thiosulfate aqueous solution was added dropwise over 3 minutes, the liquids were separated, and the obtained organic phase was concentrated.
- step (a) The table below shows the yield in each step of step (a) and step (b).
- Example 2 the CPME used in step (a) and the reaction temperature of -78 ° C. in step (a) are described in the "step (a) solvent species” and “step (a) temperature” in the table below.
- 1,3-diiodoBCP was obtained in the same manner as in Example 1, except that the solvent of the iodine solution used in step (b) was the same as the “step (a) solvent species” in the table below. .
- the yield in each step of step (a) and step (b) is shown in the table below.
- MTBE is methyl tert-butyl ether
- Bu 2 O is dibutyl ether.
- Example 1 the CPME used in step (a) and the reaction temperature of -78 ° C. in step (a) are described in the "step (a) solvent species” and “step (a) temperature” in the table below.
- the solvent of the iodine solution used in step (b) was the same as the “step (a) solvent species” in the table below, and the reaction was performed without blocking light with a wavelength of 400 nm or less in step (b).
- 1,3-diiodo BCP was obtained in the same manner as in Example 1, except that (a white fluorescent lamp was used as the illumination light source). The yield in each step of step (a) and step (b) is shown in the table below for each comparative example.
- step (b) when step (b) is performed while blocking light with a wavelength of 400 nm or less, the yield in step (b) is increased by 10% or more compared to the case where light with a wavelength of 400 nm or less is not blocked. It was found that The effect of the present invention (improved yield in step (b) by light shielding) can be obtained even if the solvent species in step (b) does not contain an acyclic ether solvent (MTBE or CPME) having 5 or 6 carbon atoms. (comparison between Example 9 and Comparative Example 8). However, it was also found that the yield in step (b) was lower when compared with the use of C5 or C6 acyclic ether solvents (compare Examples 3 and 8 with Example 9). In addition, regarding step (a), it can be seen that the lower the reaction temperature, the higher the yield tends to be.
- MTBE or CPME acyclic ether solvent
- 1,3-DiiodoBCP was obtained according to the following scheme.
- ⁇ Step (a)> A 200 mL flask was charged with 40 mL of MTBE and 10.8 g of bromobenzene and cooled to 0° C. under a nitrogen atmosphere. 43 mL of a solution of n-butyllithium dissolved in n-hexane at a concentration of 1.6 M was added thereto and stirred for 1 hour. The resulting solution was placed in a 500 mL three-necked flask containing 60 mL of MTBE and 10 g of 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane and cooled to ⁇ 40° C. under a nitrogen atmosphere for 40 minutes.
- Step (b)> A yellow fluorescent lamp was used as the illumination light source to create an environment in which light with a wavelength of 400 nm or less was completely blocked.
- a solution obtained by dissolving 9.0 g of iodine in 50 mL of MTBE was added dropwise over 5 minutes to the [1.1.1]propellane solution (0°C) obtained in the above step (a), followed by stirring at 0°C. After that, 30 mL of a 14% by mass sodium thiosulfate aqueous solution was added dropwise over 3 minutes, the liquids were separated, and the obtained organic phase was concentrated.
- step (a) The table below shows the yield in each step of step (a) and step (b).
- Example 10 and Comparative Example 10 bromobenzene and n-butyllithium coexist in step (a) to produce phenyllithium in the reaction system. It can be seen that even in this reaction system, the yield can be remarkably increased by performing step (b) while shielding light of 400 nm or less, as defined in the present invention.
- Example 11 In Example 3, after [1.1.1]propellane was obtained in the solvent in step (a), the [1.1.1]propellane solution was treated with water and the organic 1,3-DiiodoBCP was obtained in the same manner as in Example 3, except that the phase was used as the [1.1.1]propellane solution (0° C.) in step (b). The yield in each step of step (a) and step (b) is shown in the table below.
- Example 11 and Comparative Example 11 the [1.1.1] propellane obtained in step (a) was purified and used in step (b). It can be seen that even in this reaction system, the yield can be effectively increased by performing step (b) while shielding light of 400 nm or less, as defined in the present invention.
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Abstract
Description
1,3-ジヨードBCPの合成方法がいくつか提案されている。例えば非特許文献1には、ジエチルエーテル溶媒中で、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンとメチルリチウムとを反応させて[1.1.1]プロペランを得て、この[1.1.1]プロペランとヨウ素とを反応させて1,3-ジヨードBCPを得ることが記載されている。
また、本発明者らが検討を進めたところ、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンを出発物質として[1.1.1]プロペランを得て、これをハロゲン化してハロゲノBCPを得ると、得られるハロゲノBCPの収率は低く、収率の向上に何らかの制約が生じていることが推察された。
炭素数5以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて[1.1.1]プロペランを得る工程(a)と、
得られた[1.1.1]プロペランとハロゲンとを、炭素数5以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で、波長400nm以下の光を遮断した状態で反応させてハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンを得る工程(b)と
を含む、ハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
〔2〕
上記有機金属試薬がアルキルリチウム及びアリールリチウムの少なくとも1種を含む、〔1〕に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
〔3〕
上記アルキルリチウムの炭素数が2~10である、〔2〕に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
〔4〕
上記アリールリチウムがフェニルリチウムである、〔2〕又は〔3〕に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
〔5〕
上記アルキルリチウムがブチルリチウムである、〔2〕~〔4〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
〔6〕
上記工程(a)の反応温度を0℃以下とする、〔1〕~〔5〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
〔7〕
上記工程(a)及び(b)において、上記非環状エーテル溶媒の炭素数が5~10である、〔1〕~〔6〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
〔8〕
上記工程(a)及び(b)において、上記非環状エーテル溶媒の炭素数が5又は6である、〔7〕に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
〔9〕
上記ハロゲンがヨウ素である、〔1〕~〔8〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
〔10〕
上記ハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンがジヨードビシクロ[1.1.1]ペンタンである、〔1〕~〔9〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
〔11〕
上記[1.1.1]プロペランを蒸留する工程を有しない、〔1〕~〔10〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
得られた[1.1.1]プロペランとハロゲンとを、炭素数5以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で、波長400nm以下の光を遮断した状態で反応させてハロゲノBCPを得る工程(b)とを含む。
<炭素数5以上の非環状エーテル溶媒>
本発明の製造方法に用いる炭素数5以上の非環状エーテル溶媒は、その炭素数が5~10であることが好ましく、5~8がより好ましく、5~7がさらに好ましく、5又は6がさらに好ましい。
従来、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて[1.1.1]プロペランを得る工程では、メチルリチウムなどの有機金属試薬を溶解するためにジエチルエーテルが多用されてきた。しかし、ジエチルエーテルが特殊引火物であり、工業的生産における使用においては一定の制約が生じる。本発明ではジエチルエーテルに代えて炭素数5以上の非環状エーテル溶媒を用いる。このような溶媒を用いた場合でもジエチルエーテルを用いた場合と同様に、十分に高い反応効率を達成できる。なお、溶媒として環状エーテル、芳香族化合物などを用いると、得られる[1.1.1]プロペランの収率は劣る結果となる。すなわち、目的の反応と副反応とのバランスにおいて、炭素数5以上の非環状エーテルの溶媒効果が目的の反応の進行に効果的に作用しているものと考えられる。
炭素数5以上の非環状エーテル溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル及びメチルtert-ブチルエーテルの少なくとも1種であることがより好ましい。
本発明に用いる有機金属試薬は、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンと反応して[1.1.1]プロペランを生じるものであれば特に制限されない。例えば、アルキルリチウム、アリールリチウム等を広く用いることができる。
アルキルリチウムのアルキル基は直鎖でも分岐を有していてもよく、直鎖であることが好ましい。アルキルリチウムは炭素数が2~10が好ましく、3~8がより好ましく、3~6がさらに好ましく、3~5がさらに好ましい。アルキルリチウムはブチルリチウムが好ましく、n-ブチルリチウムが特に好ましい。なお、メチルリチウムを用いると、オゾン層破壊物質として指定されるブロモメタンが副生する。この観点からも、アルキルリチウムの炭素数は2以上であることが好ましい。
アリールリチウムのアリール基は、その炭素数が6~30が好ましく、6~20がより好ましく、6~15がさらに好ましく、6~12がさらに好ましく、6~10がさらに好ましい。アリールリチウムはフェニルリチウム、トルイルリチウム、メトキシフェニルリチウム、クロロフェニルリチウム、及びナフチルリチウムの少なくとも1種が好ましく、なかでもフェニルリチウムが好ましい。
また、有機金属試薬として上記アルキルリチウムを用いて、これをブロモベンゼンとともに用いることも好ましい。この場合、反応系内においてフェニルリチウムが生成する。このような形態とすることにより、フェニルリチウムの活性を落とすことなく反応に使用できるという利点がある。
工程(a)はバッチ式反応でもよく、フロー式反応でもよい。
バッチ式反応の場合、例えば、容器中に炭素数5以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒と1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンとを入れ、好ましくは不活性ガス(窒素ガス、希ガスなど)雰囲気下で、例えば-100~20℃の温度に制御することができる。収率向上の観点では、温度を好ましくは10℃以下、より好ましくは0℃以下、さらに好ましくは-10℃以下、さらに好ましくは-20℃以下、さらに好ましくは-30℃以下、さらに好ましくは-40℃以下、さらに好ましくは-45℃以下とすることが好ましい。上記温度を、上下限値を特定して好ましい範囲として示すと、-100~10℃が好ましく、-100~0℃がより好ましく、-100~-10℃がさらに好ましく、-100~-20℃がさらに好ましく、-100~-30℃がさらに好ましく、-100~-40℃がさらに好ましく、-100~-45℃がさらに好ましい。この溶液と有機金属試薬を溶解してなる溶液とを上記温度下で混合し、反応させる。この反応時間は、目的の反応を十分に行わせることができれば特に制限されない。例えば30秒以上とすることができ、1分以上とすることが好ましく、5分以上とすることも好ましく、10分以上とすることも好ましい。この反応時間は通常は3時間以下であり、2時間以下としてもよく、1時間以下としてもよく、30分以下とすることも好ましい。上記反応時間を、上下限値を特定して好ましい範囲として示すと、30秒以上3時間以下が好ましく、1分以上2時間以下とすることも好ましく、5分以上1時間以下とすることも好ましく、10分以上30分以下とすることも好ましい。この反応の間に、上記の温度範囲内において、温度を上昇又は下降させてもよい。また、原料の残留をより確実に抑える観点から、例えば、当初の温度制御を-100~-30℃として十分に反応させた後、さらに-10~0℃まで昇温して一定時間保持することもできる。上記の反応条件は、得られるBCPの収率を確認しながら、適宜に設定することができる。
フロー式反応の場合には、例えば、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンの溶液と、有機金属試薬の溶液とをそれぞれ異なる流路に流通させて、両溶液を合流し、下流へと流通させながら反応させる形態とすることができる。液温は上記と同様に、例えば-100~20℃の温度に制御することができる。また、反応時間は合流液の流通時間によって制御することができる。反応時間を、例えば上記と同様に5分以上とすることができる。このようなフロー式反応の形態として、例えば、Chem.Commun.,2021年、第57巻、p.2871-2874を参照することができる。
工程(a)では、反応後、[1.1.1]プロペランを蒸留してもよいが、[1.1.1]プロペランを蒸留せずにそのまま次の工程(b)の反応原料として用いることもできる。作業効率の観点では、工程(a)は[1.1.1]プロペランを蒸留する工程を有しないことが好ましい。
工程(b)では、工程(a)で得られた[1.1.1]プロペランとハロゲンとを、炭素数5以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で、波長400nm以下の光を遮断した状態で反応させてハロゲノBCPを得る。ハロゲノBCPはジハロゲノBCPが好ましく、1,3-ジハロゲノBCPがより好ましい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられ、ヨウ素が好ましい。すなわち、ハロゲノBCPはより好ましくはジヨードBCPであり、さらに好ましくは1,3-ジヨードBCPである。
工程(b)で用いる炭素数5以上の非環状エーテル溶媒は、工程(a)で説明した炭素数5以上の非環状エーテル溶媒と同じであり、好ましい形態も同じである。また、工程(b)で用いる溶媒が、炭素数5以上の非環状エーテル溶媒以外の溶媒を含む場合において、かかる混合溶媒の形態も、工程(a)で説明したものと同じであり、好ましい形態も同じである。なお、工程(a)で用いる溶媒組成と工程(b)で用いる溶媒組成とは、同じでもよく、異なっていてもよい。
バッチ式反応の場合、例えば、工程(a)で得られた[1.1.1]プロペランを溶媒中に溶解してなる溶液中にハロゲンを溶解してなる溶液を滴下して混合することにより、BCPのハロゲン化物を得ることができる。この反応は、例えば、-100℃~20℃に温度制御して行うことができる。この反応温度は、好ましくは10℃以下、より好ましくは5℃以下とする。また、この反応温度は-50℃以上とすることが好ましく、-30℃以上とすることも好ましく、-20℃以上とすることも好ましく、-10℃以上とすることも好ましい。上記反応温度を、上下限値を特定して好ましい範囲として示すと、-500~10℃が好ましく、-30~5℃がより好ましく、-20~5℃がさらに好ましく、-10~5℃がさらに好ましい。また、反応時間(滴下時間を含む)は、0.001~600分間とすることが好ましく、0.01~300分間がより好ましく、0.1~60分間がさらに好ましい。
また、フロー式反応では、工程(a)で得られた[1.1.1]プロペランの溶液と、ハロゲンを含む溶液とをそれぞれ異なる流路に流通させて、両溶液を合流し、下流へと流通させながら反応させる形態とすることができる。反応温度、反応時間等は、上記のバッチ式反応で説明した形態を適用することができる。フロー式反応の形態として、例えば、Chem.Commun.,2021年、第57巻、p.2871-2874を参照することができる。
遮光の方法は特に制限されず、照明用光源を黄色LEDとしたり、カットフイルタを施した照明用光源を使用したり、反射材を施した反応器を使用したりする方法が挙げられる。なお、波長400nm以下の光が遮断されていれば、波長が400nmよりも長波の光は遮光されている必要はない。また、波長400nm以下の光が遮断された上で、波長が400nmよりも長波の光の一部又はすべてが遮光されていてもよい。また、波長400nm以下の光は完全に遮断されていることが好ましい。
下記スキームに従って1,3-ジヨードBCPを得た。
500mLの3つ口フラスコにシクロペンチルメチルエーテル(CPME)を100mL、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンを10g入れ、窒素雰囲気下で-78℃に冷やした。そこにn-ブチルリチウムを1.6Mの濃度でn-ヘキサンに溶解した溶液を42mL加え、-78℃で10分攪拌して反応させた。その後0℃に昇温し、更に30分撹拌した。こうして溶媒(CPME/n-ヘキサン)中に[1.1.1]プロペランを得た。得られた[1.1.1]プロペラン溶液の一部をサンプリングして水で処理し、分液した。有機相の1H-NMR解析から[1.1.1]プロペランの収率を算出した。その際、内部標準にビフェニルを使用した。[1.1.1]プロペランが得られていることは以下のデータから確認された。
1H-NMR(400MHz、溶媒:DMSO-d6、内部基準物質:テトラメチルシラン(TMS))による化学シフトσ(ppm)=2.04(6H,s)
照明用光源を黄色蛍光灯にすることにより波長400nm以下の光を完全に遮断した環境とした。ヨウ素9.0gをCPME50mLに溶解した溶液を、上記工程(a)で得られた[1.1.1]プロペラン溶液(0℃)中に5分間かけて滴下し、0℃で撹拌した。その後14質量%チオ硫酸ナトリウム水溶液30mLを3分間かけて滴下し、分液し、得られた有機相を濃縮した。得られた濃縮有機相をフラスコに移し、80体積%メタノール(MeOH)水溶液を10mL加え、5℃で撹拌し、次いで濾過して1,3-ジヨードBCPの粗体を得た。得られた粗体をフラスコに移し、MeOHを7mL加え、5℃で撹拌し、次いで濾過し、1,3-ジヨードBCPを得た。1,3-ジヨードBCPが得られていることは以下のデータから確認された。
1H-NMR(400MHz、溶媒:DMSO-d6、内部基準物質:テトラメチルシラン(TMS))による化学シフトσ(ppm)=2.71(6H,s)
実施例1において、工程(a)で用いたCPMEと、工程(a)における反応温度-78℃とを、下表の「工程(a)溶媒種」と「工程(a)温度」に記載の通りとし、工程(b)で用いたヨウ素溶液の溶媒を下表の「工程(a)溶媒種」と同じとしたこと以外は、実施例1と同様にして1,3-ジヨードBCPを得た。各実施例について、工程(a)及び工程(b)の各工程における収率を下表に示す。下表中、MTBEはメチルtert-ブチルエーテルであり、Bu2Oはジブチルエーテルである。
実施例1において、工程(a)で用いたCPMEと、工程(a)における反応温度-78℃とを、下表の「工程(a)溶媒種」と「工程(a)温度」に記載の通りとし、工程(b)で用いたヨウ素溶液の溶媒を下表の「工程(a)溶媒種」と同じとし、かつ、工程(b)において波長400nm以下の光を遮断せずに反応させた(照明用光源として白色蛍光灯を用いた)こと以外は、実施例1と同様にして1,3-ジヨードBCPを得た。各比較例について、工程(a)及び工程(b)の各工程における収率を下表に示す。
なお、工程(b)において溶媒種として炭素数が5又は6の非環状エーテル溶媒(MTBE又はCPME)を含まなくても、本発明の効果(光遮光による工程(b)の収率向上)を享受できる(実施例9と比較例8との対比)。しかし、炭素数が5又は6の非環状エーテル溶媒を用いた場合と比較すると、工程(b)における収率が低いこともわかった(実施例3及び8と実施例9との対比)。
また、工程(a)についてみると、反応温度が低い方が、収率が高まる傾向にあることがわかる。
下記スキームに従って1,3-ジヨードBCPを得た。
200mLのフラスコにMTBEを40mL、ブロモベンゼンを10.8g入れ、窒素雰囲気下で0℃に冷やした。そこにn-ブチルリチウムを1.6Mの濃度でn-ヘキサンに溶解した溶液を43mL加え、1時間撹拌した。得られた溶液を、MTBEを60mL、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンを10g入れて窒素雰囲気下で-40℃に冷やした500mLの3つ口フラスコに40分間かけて滴下し、次いで-40℃で10分攪拌して反応させた。その後0℃に昇温し、更に30分撹拌した。こうして溶媒(MTBE/n-ヘキサン)中に[1.1.1]プロペランを得た。実施例1と同様にして収率を算出した。
照明用光源を黄色蛍光灯にすることにより波長400nm以下の光を完全に遮断した環境とした。ヨウ素9.0gをMTBE50mLに溶解した溶液を、上記工程(a)で得られた[1.1.1]プロペラン溶液(0℃)中に5分間かけて滴下し、0℃で撹拌した。その後14質量%チオ硫酸ナトリウム水溶液30mLを3分間かけて滴下し、分液し、得られた有機相を濃縮した。得られた濃縮有機相をフラスコに移し、80体積%MeOH水溶液を10mL加え、5℃で撹拌し、次いで濾過して1,3-ジヨードBCPの粗体を得た。得られた粗体をフラスコに移し、MeOHを7mL加え、5℃で撹拌し、次いで濾過し、1,3-ジヨードBCPを得た。1,3-ジヨードBCPが得られていることは実施例1と同様にして1H-NMRにより確認した。
実施例10において、工程(b)の反応を波長400nm以下の光を遮断せずに行った(照明用光源として白色蛍光灯を用いた)こと以外は、実施例10と同様にして1,3-ジヨードBCPを得た。工程(a)及び工程(b)の各工程における収率を下表に示す。
実施例3において、工程(a)で溶媒中に[1.1.1]プロペランを得た後、[1.1.1]プロペラン溶液を水で処理し、分液することにより得られた有機相を、工程(b)の[1.1.1]プロペラン溶液(0℃)として用いたこと以外は、実施例3と同様にして1,3-ジヨードBCPを得た。工程(a)及び工程(b)の各工程における収率を下表に示す。
実施例11において、工程(b)の反応を波長400nm以下の光を遮断せずに行った(照明用光源として白色蛍光灯を用いた)こと以外は、実施例11と同様にして1,3-ジヨードBCPを得た。工程(a)及び工程(b)の各工程における収率を下表に示す。
Claims (11)
- 炭素数5以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中、1,1-ジブロモ-2,2-ビス(クロロメチル)シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて[1.1.1]プロペランを得る工程(a)と、
得られた[1.1.1]プロペランとハロゲンとを、炭素数5以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で、波長400nm以下の光を遮断した状態で反応させてハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンを得る工程(b)と
を含む、ハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。 - 前記有機金属試薬がアルキルリチウム及びアリールリチウムの少なくとも1種を含む、請求項1に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
- 前記アルキルリチウムの炭素数が2~10である、請求項2に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
- 前記アリールリチウムがフェニルリチウムである、請求項2又は3に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
- 前記アルキルリチウムがブチルリチウムである、請求項2~4のいずれか1項に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
- 前記工程(a)の反応温度を0℃以下とする、請求項1~5のいずれか1項に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
- 前記工程(a)及び(b)において、前記非環状エーテル溶媒の炭素数が5~10である、請求項1~6のいずれか1項に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
- 前記工程(a)及び(b)において、前記非環状エーテル溶媒の炭素数が5又は6である、請求項7に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
- 前記ハロゲンがヨウ素である、請求項1~8のいずれか1項に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
- 前記ハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンがジヨードビシクロ[1.1.1]ペンタンである、請求項1~9のいずれか1項に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
- 前記[1.1.1]プロペランを蒸留する工程を有しない、請求項1~10のいずれか1項に記載のハロゲノビシクロ[1.1.1]ペンタンの製造方法。
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