WO2023037933A1 - ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法 - Google Patents

ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2023037933A1
WO2023037933A1 PCT/JP2022/032636 JP2022032636W WO2023037933A1 WO 2023037933 A1 WO2023037933 A1 WO 2023037933A1 JP 2022032636 W JP2022032636 W JP 2022032636W WO 2023037933 A1 WO2023037933 A1 WO 2023037933A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
halogenobicyclo
pentane
carbon atoms
reaction
producing
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/032636
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
和宏 綱
孝一 岩▲崎▼
健二 和田
Original Assignee
富士フイルム株式会社
富士フイルム和光純薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 富士フイルム株式会社, 富士フイルム和光純薬株式会社 filed Critical 富士フイルム株式会社
Priority to JP2023546894A priority Critical patent/JPWO2023037933A1/ja
Priority to CN202280057039.XA priority patent/CN117836261A/zh
Publication of WO2023037933A1 publication Critical patent/WO2023037933A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
    • C07C1/28—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms by ring closure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane.
  • Bicyclo[1.1.1]pentane (BCP) compounds have attracted attention as biologically active compounds.
  • the BCP motif has biofunctionality equivalent to para-substituted phenyl groups, alkynyl groups, tert-butyl groups, etc., but also has high three-dimensionality and high biosafety, so it is expected to be applied to drug delivery. ing.
  • the halide of BCP (halogenoBCP) is a useful compound as a building block, and among them, 1,3-diiodoBCP is actually being introduced in the synthesis of drug candidate compounds.
  • Non-Patent Document 1 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane and methyllithium are reacted in a diethyl ether solvent to obtain [1.1.1]propellane. , the reaction of this [1.1.1]propellane with iodine to obtain 1,3-diiodoBCP.
  • halogenoBCPs useful as building blocks involves the synthesis of the intermediate [1.1.1]propellane using a diethyl ether solvent as described above to convert 1,1-dibromo-2,2-bis( It is known to react chloromethyl)cyclopropane with methyllithium.
  • diethyl ether being a special flammable substance.
  • [1.1.1]propellane was obtained using 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane as a starting material, which was then halogenated.
  • the halogeno BCP is obtained by the method, the yield of the obtained halogeno BCP is low, and it was surmised that there is some restriction on the improvement of the yield.
  • An object of the present invention is to provide a new method for producing halogeno BCP that is suitable for industrial production and that can effectively increase the yield.
  • [1] [1.1.1]propellane is obtained by reacting 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane with an organometallic reagent in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms. step (a); The resulting [1.1.1]propellane and halogen are reacted in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms while blocking light having a wavelength of 400 nm or less to give halogenobicyclo[1.1
  • [2] The method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to [1], wherein the organometallic reagent contains at least one of alkyllithium and aryllithium.
  • [3] The method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to [2], wherein the alkyllithium has 2 to 10 carbon atoms.
  • [4] The method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to [2] or [3], wherein the aryllithium is phenyllithium.
  • [5] The method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to any one of [2] to [4], wherein the alkyllithium is butyllithium.
  • [6] The method for producing halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to any one of [1] to [5], wherein the reaction temperature in step (a) is 0° C. or lower.
  • the halogenobicyclo[1.1.1]pentane according to any one of [1] to [6] wherein the acyclic ether solvent has 5 to 10 carbon atoms.
  • the numerical range represented using “ ⁇ ” means a range including the numerical values described before and after " ⁇ " as lower and upper limits.
  • the method for producing halogenoBCP of the present invention is suitable for industrial production, and can effectively increase the yield of halogenoBCP obtained.
  • 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl) is prepared in a solvent containing an acyclic ether having 5 or more carbon atoms.
  • the non-cyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms used in the production method of the present invention preferably has 5 to 10 carbon atoms, more preferably 5 to 8, even more preferably 5 to 7, and further preferably 5 or 6. preferable.
  • an organometallic reagent such as methyllithium is dissolved.
  • diethyl ether has been widely used to However, diethyl ether is a special flammable substance, and there are certain restrictions on its use in industrial production.
  • an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms is used instead of diethyl ether. Even when such a solvent is used, a sufficiently high reaction efficiency can be achieved as in the case of using diethyl ether. If a cyclic ether, an aromatic compound, or the like is used as the solvent, the resulting [1.1.1]propellane yield will be poor. That is, it is considered that the solvent effect of the acyclic ether having 5 or more carbon atoms effectively acts on the progress of the target reaction in the balance between the target reaction and the side reaction. More preferably, the acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms is at least one of cyclopentyl methyl ether and methyl tert-butyl ether.
  • the solvent used in step (a) may contain a solvent other than an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms (that is, a mixed solvent may be used).
  • Solvents other than acyclic ether solvents having 5 or more carbon atoms are not particularly limited, and can be used as appropriate within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • Preferable examples of solvents other than acyclic ether solvents having 5 or more carbon atoms include aliphatic hydrocarbon solvents (eg, hexane, cyclohexane, pentane, heptane, etc.).
  • the mass ratio of these is [acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms ]/[solvent other than non-cyclic ether having 5 or more carbon atoms] is preferably 1/10 or more, more preferably 1/5 or more, still more preferably 1/2 or more, further preferably 1/1 or more. That is, the proportion of the non-cyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms in the solvent is preferably 50% by mass or more, more preferably 60% by mass or more, and more preferably 65% by mass or more.
  • the organometallic reagent used in the present invention is not particularly limited as long as it reacts with 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane to produce [1.1.1]propellane.
  • alkyllithium, aryllithium and the like can be widely used.
  • the alkyl group of alkyllithium may be linear or branched, and is preferably linear.
  • Alkyllithium preferably has 2 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms, still more preferably 3 to 6 carbon atoms, and still more preferably 3 to 5 carbon atoms.
  • the alkyllithium is preferably butyllithium, particularly preferably n-butyllithium.
  • bromomethane which is designated as an ozone-depleting substance, is produced as a by-product.
  • the number of carbon atoms in the alkyllithium is preferably 2 or more.
  • the aryl group of aryllithium preferably has 6 to 30 carbon atoms, more preferably 6 to 20 carbon atoms, still more preferably 6 to 15 carbon atoms, still more preferably 6 to 12 carbon atoms, and even more preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • At least one of phenyllithium, toluyllithium, methoxyphenyllithium, chlorophenyllithium, and naphthyllithium is preferable as the aryllithium, and phenyllithium is particularly preferable. It is also preferable to use the above alkyllithium as the organometallic reagent together with bromobenzene. In this case, phenyllithium is produced in the reaction system. By adopting such a form, there is an advantage that the phenyllithium can be used for the reaction without lowering its activity.
  • Step (a) may be a batch reaction or a flow reaction.
  • a batch reaction for example, a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms and 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane are placed in a vessel, preferably an inert gas.
  • the temperature can be controlled, for example, from -100 to 20° C. under an atmosphere (nitrogen gas, rare gas, etc.). From the viewpoint of improving the yield, the temperature is preferably 10° C. or less, more preferably 0° C. or less, still more preferably ⁇ 10° C. or less, still more preferably ⁇ 20° C.
  • This reaction time is not particularly limited as long as the intended reaction can be sufficiently carried out. For example, it can be 30 seconds or longer, preferably 1 minute or longer, preferably 5 minutes or longer, and preferably 10 minutes or longer.
  • the reaction time is usually 3 hours or less, may be 2 hours or less, may be 1 hour or less, and is preferably 30 minutes or less.
  • the reaction time is preferably 30 seconds or more and 3 hours or less, preferably 1 minute or more and 2 hours or less, and also preferably 5 minutes or more and 1 hour or less. , 10 minutes or more and 30 minutes or less.
  • the temperature may be raised or lowered during the reaction within the above temperature range.
  • the temperature is further raised to -10 to 0 ° C. and held for a certain period of time.
  • the above reaction conditions can be appropriately set while confirming the yield of BCP to be obtained.
  • a solution of 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane and a solution of an organometallic reagent are caused to flow through different flow paths to separate both solutions. It can be made into the form which merges, and is made to react, circulating downstream.
  • the liquid temperature can be controlled to -100 to 20°C, for example, in the same manner as described above.
  • the reaction time can be controlled by the circulation time of the combined liquid.
  • the reaction time can be, for example, 5 minutes or longer as described above.
  • Chem. Commun. 2021, Vol. 57, p. 2871-2874.
  • reaction conditions of step (a) the preferred reaction temperature, reaction time, etc. described in the above batch reaction can be applied regardless of the reaction format such as batch reaction or flow reaction.
  • the reaction molar ratio between 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane and the organometallic reagent is [1 ,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane]/[organometallic reagent] is preferably 1/1.5 to 1/3, more preferably 1/1.9 to 1/2.3 , 1/2 to 1/2.2 are more preferred.
  • concentrations of the 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane solution and the organometallic reagent solution are appropriately set according to the purpose.
  • the concentration of the 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane solution can be 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight.
  • the concentration of the organometallic reagent solution can be 0.1 to 40% by mass, preferably 10 to 30% by mass.
  • [1.1.1]propellane may be distilled after the reaction, but [1.1.1]propellane is used as it is as a reaction raw material in the next step (b) without being distilled. can also From the viewpoint of work efficiency, step (a) preferably does not include a step of distilling [1.1.1]propellane.
  • step (b) the [1.1.1]propellane and halogen obtained in step (a) were blocked from light with a wavelength of 400 nm or less in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms. to obtain halogenoBCP.
  • HalogenoBCP is preferably dihalogenoBCP, more preferably 1,3-dihalogenoBCP.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, with iodine being preferred. That is, the halogenoBCP is more preferably diiodoBCP, more preferably 1,3-diiodoBCP.
  • the acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms used in step (b) is the same as the acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms described in step (a), and the preferred forms are also the same. Further, when the solvent used in step (b) contains a solvent other than an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms, the form of the mixed solvent is also the same as described in step (a), and the preferred form is the same.
  • the solvent composition used in step (a) and the solvent composition used in step (b) may be the same or different.
  • the step (b) may be a batch type reaction or a flow type reaction.
  • a batch-type reaction for example, a solution of [1.1.1]propellane obtained in step (a) dissolved in a solvent is added dropwise with a solution of halogen dissolved therein, and mixed. , BCP can be obtained.
  • This reaction can be carried out by controlling the temperature at, for example, -100°C to 20°C.
  • the reaction temperature is preferably 10° C. or lower, more preferably 5° C. or lower.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 50° C. or higher, preferably ⁇ 30° C. or higher, preferably ⁇ 20° C. or higher, and preferably ⁇ 10° C. or higher.
  • reaction temperature is indicated as a preferable range by specifying upper and lower limits, -500 to 10°C is preferable, -30 to 5°C is more preferable, -20 to 5°C is more preferable, and -10 to 5°C is preferable. More preferred.
  • the reaction time is preferably 0.001 to 600 minutes, more preferably 0.01 to 300 minutes, even more preferably 0.1 to 60 minutes.
  • the [1.1.1]propellane solution obtained in step (a) and the halogen-containing solution are respectively circulated through different flow paths, and the two solutions are merged and sent downstream. It can be in the form of reacting while circulating.
  • reaction temperature, reaction time, etc. the form described in the above batch-type reaction can be applied.
  • As a form of flow reaction for example, Chem. Commun. , 2021, Vol. 57, p. 2871-2874.
  • the reaction molar ratio between [1.1.1]propellane and halogen is [[1.1.1]propellane]/[halogen ] is preferably 1/0.5 to 1/5, more preferably 1/0.9 to 1/2, even more preferably 1/1 to 1/1.5.
  • concentrations of the propellerane solution and the halogen solution are appropriately set according to the purpose.
  • concentration of the [1.1.1]propellane solution can be 0.01 to 50% by mass, preferably 0.1 to 10% by mass.
  • concentration of the halogen solution can be 0.1 to 80% by mass, preferably 10 to 30% by mass.
  • the reaction in step (b) is performed in a state where light with a wavelength of 400 nm or less is blocked. Thereby, the yield of halogenoBCP obtained can be greatly increased.
  • the reason for this is not clear, but it is thought that one of the reasons is that halogenoBCP is weak against light of a specific wavelength, and by blocking light with a wavelength of 400 nm or less, decomposition of the generated halogenoBCP was effectively reduced. be done.
  • the method of shielding light is not particularly limited, and examples include a method of using a yellow LED as a light source for illumination, a method of using a light source of illumination with a cut filter, and a method of using a reactor with a reflective material.
  • light with a wavelength of 400 nm or less is blocked, light with a wavelength longer than 400 nm need not be blocked. Moreover, after blocking light with a wavelength of 400 nm or less, part or all of light with a wavelength longer than 400 nm may be blocked. Moreover, it is preferable that light with a wavelength of 400 nm or less is completely blocked.
  • Yield in step (b) ([1.1.1] Yield in the reaction of halogenating propellane to obtain halogenoBCP, that is, [molar amount of halogenoBCP produced]/[starting material [1.1 .1] molar amount of propellane]) is preferably 65% or more, more preferably 70% or more, more preferably 80% or more, more preferably 85% or more, further preferably 90% or more, and 92% or more. is also preferred. Such high yields can be achieved by blocking light with wavelengths below 400 nm.
  • the halogenoBCP produced in step (b) can also be separated and purified.
  • a general technique can be appropriately applied. For example, column chromatography, recrystallization, reprecipitation, sublimation, etc. can be applied alone or in combination.
  • 1,3-DiiodoBCP was obtained according to the following scheme.
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • 10 g of 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane were placed in a 500 mL three-necked flask and cooled to ⁇ 78° C. under a nitrogen atmosphere. 42 mL of
  • [1.1.1]propellane was thus obtained in the solvent (CPME/n-hexane). A portion of the obtained [1.1.1]propellane solution was sampled, treated with water, and separated. The yield of [1.1.1]propellane was calculated from 1 H-NMR analysis of the organic phase. At that time, biphenyl was used as an internal standard. [1.1.1] It was confirmed from the following data that propellane was obtained.
  • Step (b)> A yellow fluorescent lamp was used as the illumination light source to create an environment in which light with a wavelength of 400 nm or less was completely blocked.
  • a solution obtained by dissolving 9.0 g of iodine in 50 mL of CPME was added dropwise over 5 minutes to the [1.1.1]propellane solution (0°C) obtained in the above step (a), followed by stirring at 0°C. After that, 30 mL of a 14% by mass sodium thiosulfate aqueous solution was added dropwise over 3 minutes, the liquids were separated, and the obtained organic phase was concentrated.
  • step (a) The table below shows the yield in each step of step (a) and step (b).
  • Example 2 the CPME used in step (a) and the reaction temperature of -78 ° C. in step (a) are described in the "step (a) solvent species” and “step (a) temperature” in the table below.
  • 1,3-diiodoBCP was obtained in the same manner as in Example 1, except that the solvent of the iodine solution used in step (b) was the same as the “step (a) solvent species” in the table below. .
  • the yield in each step of step (a) and step (b) is shown in the table below.
  • MTBE is methyl tert-butyl ether
  • Bu 2 O is dibutyl ether.
  • Example 1 the CPME used in step (a) and the reaction temperature of -78 ° C. in step (a) are described in the "step (a) solvent species” and “step (a) temperature” in the table below.
  • the solvent of the iodine solution used in step (b) was the same as the “step (a) solvent species” in the table below, and the reaction was performed without blocking light with a wavelength of 400 nm or less in step (b).
  • 1,3-diiodo BCP was obtained in the same manner as in Example 1, except that (a white fluorescent lamp was used as the illumination light source). The yield in each step of step (a) and step (b) is shown in the table below for each comparative example.
  • step (b) when step (b) is performed while blocking light with a wavelength of 400 nm or less, the yield in step (b) is increased by 10% or more compared to the case where light with a wavelength of 400 nm or less is not blocked. It was found that The effect of the present invention (improved yield in step (b) by light shielding) can be obtained even if the solvent species in step (b) does not contain an acyclic ether solvent (MTBE or CPME) having 5 or 6 carbon atoms. (comparison between Example 9 and Comparative Example 8). However, it was also found that the yield in step (b) was lower when compared with the use of C5 or C6 acyclic ether solvents (compare Examples 3 and 8 with Example 9). In addition, regarding step (a), it can be seen that the lower the reaction temperature, the higher the yield tends to be.
  • MTBE or CPME acyclic ether solvent
  • 1,3-DiiodoBCP was obtained according to the following scheme.
  • ⁇ Step (a)> A 200 mL flask was charged with 40 mL of MTBE and 10.8 g of bromobenzene and cooled to 0° C. under a nitrogen atmosphere. 43 mL of a solution of n-butyllithium dissolved in n-hexane at a concentration of 1.6 M was added thereto and stirred for 1 hour. The resulting solution was placed in a 500 mL three-necked flask containing 60 mL of MTBE and 10 g of 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane and cooled to ⁇ 40° C. under a nitrogen atmosphere for 40 minutes.
  • Step (b)> A yellow fluorescent lamp was used as the illumination light source to create an environment in which light with a wavelength of 400 nm or less was completely blocked.
  • a solution obtained by dissolving 9.0 g of iodine in 50 mL of MTBE was added dropwise over 5 minutes to the [1.1.1]propellane solution (0°C) obtained in the above step (a), followed by stirring at 0°C. After that, 30 mL of a 14% by mass sodium thiosulfate aqueous solution was added dropwise over 3 minutes, the liquids were separated, and the obtained organic phase was concentrated.
  • step (a) The table below shows the yield in each step of step (a) and step (b).
  • Example 10 and Comparative Example 10 bromobenzene and n-butyllithium coexist in step (a) to produce phenyllithium in the reaction system. It can be seen that even in this reaction system, the yield can be remarkably increased by performing step (b) while shielding light of 400 nm or less, as defined in the present invention.
  • Example 11 In Example 3, after [1.1.1]propellane was obtained in the solvent in step (a), the [1.1.1]propellane solution was treated with water and the organic 1,3-DiiodoBCP was obtained in the same manner as in Example 3, except that the phase was used as the [1.1.1]propellane solution (0° C.) in step (b). The yield in each step of step (a) and step (b) is shown in the table below.
  • Example 11 and Comparative Example 11 the [1.1.1] propellane obtained in step (a) was purified and used in step (b). It can be seen that even in this reaction system, the yield can be effectively increased by performing step (b) while shielding light of 400 nm or less, as defined in the present invention.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

炭素数５以上の非環状エーテルを含む溶媒中、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて［１．１．１］プロペランを得る工程（ａ）と、　得られた［１．１．１］プロペランとハロゲンとを、波長４００ｎｍ以下の光を遮断した状態で反応させてハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンを得る工程（ｂ）と を含む、ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。

Description

ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法
　本発明は、ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法に関する。
　ビシクロ［１．１．１］ペンタン（ＢＣＰ）化合物は、生物学的に活性な化合物として注目されている。ＢＣＰモチーフは、パラ置換フェニル基、アルキニル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などと等価な生体機能性を有しながら、三次元性が高く、生体安全性も高いために、ドラッグデリバリーへの応用が期待されている。また、ＢＣＰのハロゲン化物（ハロゲノＢＣＰ）はビルディングブロックとして有用な化合物であり、なかでも１，３－ジヨードＢＣＰは医薬品候補化合物の合成において実際に導入が進んでいる。
　１，３－ジヨードＢＣＰの合成方法がいくつか提案されている。例えば非特許文献１には、ジエチルエーテル溶媒中で、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとメチルリチウムとを反応させて［１．１．１］プロペランを得て、この［１．１．１］プロペランとヨウ素とを反応させて１，３－ジヨードＢＣＰを得ることが記載されている。
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０２１年、第５７巻、ｐ．２８７１－２８７４
　ビルディングブロックとして有用なハロゲノＢＣＰの合成は、中間体である［１．１．１］プロペランの合成において、上記のようにジエチルエーテル溶媒を用いて、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとメチルリチウムとを反応させることが知られている。しかし、ジエチルエーテルが特殊引火物であることなど、工業的生産への適用には制約が生じる。
　また、本発明者らが検討を進めたところ、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンを出発物質として［１．１．１］プロペランを得て、これをハロゲン化してハロゲノＢＣＰを得ると、得られるハロゲノＢＣＰの収率は低く、収率の向上に何らかの制約が生じていることが推察された。
　本発明は、工業的生産に適し、また、収率を効果的に高めることができる、ハロゲノＢＣＰの新たな製造方法を提供することを課題とする。
　本発明の課題は下記の手段により解決された。
〔１〕
　炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて［１．１．１］プロペランを得る工程（ａ）と、
　得られた［１．１．１］プロペランとハロゲンとを、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で、波長４００ｎｍ以下の光を遮断した状態で反応させてハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンを得る工程（ｂ）と
を含む、ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔２〕
　上記有機金属試薬がアルキルリチウム及びアリールリチウムの少なくとも１種を含む、〔１〕に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔３〕
　上記アルキルリチウムの炭素数が２～１０である、〔２〕に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔４〕
　上記アリールリチウムがフェニルリチウムである、〔２〕又は〔３〕に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔５〕
　上記アルキルリチウムがブチルリチウムである、〔２〕～〔４〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔６〕
　上記工程（ａ）の反応温度を０℃以下とする、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔７〕
　上記工程（ａ）及び（ｂ）において、上記非環状エーテル溶媒の炭素数が５～１０である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔８〕
　上記工程（ａ）及び（ｂ）において、上記非環状エーテル溶媒の炭素数が５又は６である、〔７〕に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔９〕
　上記ハロゲンがヨウ素である、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔１０〕
　上記ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンがジヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンである、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔１１〕
　上記［１．１．１］プロペランを蒸留する工程を有しない、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
　本発明ないし明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
　本発明のハロゲノＢＣＰの製造方法は、工業的生産に適し、また、得られるハロゲノＢＣＰの収率を効果的に高めることができる。
　本発明のハロゲノＢＣＰの製造方法（以下、本発明の製造方法とも称す。）は、炭素数５以上の非環状エーテルを含む溶媒中、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて［１．１．１］プロペランを得る工程（ａ）と、
　得られた［１．１．１］プロペランとハロゲンとを、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で、波長４００ｎｍ以下の光を遮断した状態で反応させてハロゲノＢＣＰを得る工程（ｂ）とを含む。
［工程（ａ）］
＜炭素数５以上の非環状エーテル溶媒＞
　本発明の製造方法に用いる炭素数５以上の非環状エーテル溶媒は、その炭素数が５～１０であることが好ましく、５～８がより好ましく、５～７がさらに好ましく、５又は６がさらに好ましい。
　従来、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて［１．１．１］プロペランを得る工程では、メチルリチウムなどの有機金属試薬を溶解するためにジエチルエーテルが多用されてきた。しかし、ジエチルエーテルが特殊引火物であり、工業的生産における使用においては一定の制約が生じる。本発明ではジエチルエーテルに代えて炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を用いる。このような溶媒を用いた場合でもジエチルエーテルを用いた場合と同様に、十分に高い反応効率を達成できる。なお、溶媒として環状エーテル、芳香族化合物などを用いると、得られる［１．１．１］プロペランの収率は劣る結果となる。すなわち、目的の反応と副反応とのバランスにおいて、炭素数５以上の非環状エーテルの溶媒効果が目的の反応の進行に効果的に作用しているものと考えられる。
　炭素数５以上の非環状エーテル溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの少なくとも１種であることがより好ましい。
　工程（ａ）で用いる溶媒は、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒以外の溶媒を含んでもよい（すなわち混合溶媒でもよい）。炭素数５以上の非環状エーテル溶媒以外の溶媒は特に制限されず、本発明の効果を損なわない範囲で適宜に用いることができる。炭素数５以上の非環状エーテル溶媒以外の溶媒の好ましい例としては、脂肪族炭化水素溶媒（例えばヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタンなどが挙げられる）が挙げられる。工程（ａ）で用いる溶媒が炭素数５以上の非環状エーテル溶媒とそれ以外の溶媒とを含む混合溶媒の場合、これらの量比は、質量比で、［炭素数５以上の非環状エーテル溶媒］／［炭素数５以上の非環状エーテル以外の溶媒］が１／１０以上が好ましく、１／５以上がより好ましく、１／２以上がさらに好ましく、１／１以上がさらに好ましい。すなわち、溶媒中に占める炭素数５以上の非環状エーテル溶媒の割合は、５０質量％以上が好ましく、６０質量％以上であることも好ましく、６５質量％以上であることも好ましい。
＜有機金属試薬＞
　本発明に用いる有機金属試薬は、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと反応して［１．１．１］プロペランを生じるものであれば特に制限されない。例えば、アルキルリチウム、アリールリチウム等を広く用いることができる。
　アルキルリチウムのアルキル基は直鎖でも分岐を有していてもよく、直鎖であることが好ましい。アルキルリチウムは炭素数が２～１０が好ましく、３～８がより好ましく、３～６がさらに好ましく、３～５がさらに好ましい。アルキルリチウムはブチルリチウムが好ましく、ｎ－ブチルリチウムが特に好ましい。なお、メチルリチウムを用いると、オゾン層破壊物質として指定されるブロモメタンが副生する。この観点からも、アルキルリチウムの炭素数は２以上であることが好ましい。
　アリールリチウムのアリール基は、その炭素数が６～３０が好ましく、６～２０がより好ましく、６～１５がさらに好ましく、６～１２がさらに好ましく、６～１０がさらに好ましい。アリールリチウムはフェニルリチウム、トルイルリチウム、メトキシフェニルリチウム、クロロフェニルリチウム、及びナフチルリチウムの少なくとも１種が好ましく、なかでもフェニルリチウムが好ましい。
　また、有機金属試薬として上記アルキルリチウムを用いて、これをブロモベンゼンとともに用いることも好ましい。この場合、反応系内においてフェニルリチウムが生成する。このような形態とすることにより、フェニルリチウムの活性を落とすことなく反応に使用できるという利点がある。
＜工程（ａ）の反応条件＞
　工程（ａ）はバッチ式反応でもよく、フロー式反応でもよい。
　バッチ式反応の場合、例えば、容器中に炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒と１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンとを入れ、好ましくは不活性ガス（窒素ガス、希ガスなど）雰囲気下で、例えば－１００～２０℃の温度に制御することができる。収率向上の観点では、温度を好ましくは１０℃以下、より好ましくは０℃以下、さらに好ましくは－１０℃以下、さらに好ましくは－２０℃以下、さらに好ましくは－３０℃以下、さらに好ましくは－４０℃以下、さらに好ましくは－４５℃以下とすることが好ましい。上記温度を、上下限値を特定して好ましい範囲として示すと、－１００～１０℃が好ましく、－１００～０℃がより好ましく、－１００～－１０℃がさらに好ましく、－１００～－２０℃がさらに好ましく、－１００～－３０℃がさらに好ましく、－１００～－４０℃がさらに好ましく、－１００～－４５℃がさらに好ましい。この溶液と有機金属試薬を溶解してなる溶液とを上記温度下で混合し、反応させる。この反応時間は、目的の反応を十分に行わせることができれば特に制限されない。例えば３０秒以上とすることができ、１分以上とすることが好ましく、５分以上とすることも好ましく、１０分以上とすることも好ましい。この反応時間は通常は３時間以下であり、２時間以下としてもよく、１時間以下としてもよく、３０分以下とすることも好ましい。上記反応時間を、上下限値を特定して好ましい範囲として示すと、３０秒以上３時間以下が好ましく、１分以上２時間以下とすることも好ましく、５分以上１時間以下とすることも好ましく、１０分以上３０分以下とすることも好ましい。この反応の間に、上記の温度範囲内において、温度を上昇又は下降させてもよい。また、原料の残留をより確実に抑える観点から、例えば、当初の温度制御を－１００～－３０℃として十分に反応させた後、さらに－１０～０℃まで昇温して一定時間保持することもできる。上記の反応条件は、得られるＢＣＰの収率を確認しながら、適宜に設定することができる。
　フロー式反応の場合には、例えば、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンの溶液と、有機金属試薬の溶液とをそれぞれ異なる流路に流通させて、両溶液を合流し、下流へと流通させながら反応させる形態とすることができる。液温は上記と同様に、例えば－１００～２０℃の温度に制御することができる。また、反応時間は合流液の流通時間によって制御することができる。反応時間を、例えば上記と同様に５分以上とすることができる。このようなフロー式反応の形態として、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０２１年、第５７巻、ｐ．２８７１－２８７４を参照することができる。
　工程（ａ）の反応条件は、バッチ式反応、フロー式反応等の反応形式にかかわらず、上記のバッチ式反応で説明した好ましい反応温度、反応時間等を適用することができる。
　上記の反応において、バッチ式反応及びフロー式反応等の反応形式にかかわらず、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬との反応モル比は、［１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン］／［有機金属試薬］が１／１．５～１／３が好ましく、１／１．９～１／２．３がより好ましく、１／２～１／２．２がさらに好ましい。また、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンの溶液及び有機金属試薬の溶液の各濃度は目的に応じて適宜に設定される。例えば、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンの溶液の濃度は０．１～３０質量％とすることができ、１～２０質量％とすることも好ましい。また、有機金属試薬の溶液の濃度は、０．１～４０質量％とすることができ、１０～３０質量％とすることも好ましい。
　工程（ａ）では、反応後、［１．１．１］プロペランを蒸留してもよいが、［１．１．１］プロペランを蒸留せずにそのまま次の工程（ｂ）の反応原料として用いることもできる。作業効率の観点では、工程（ａ）は［１．１．１］プロペランを蒸留する工程を有しないことが好ましい。
［工程（ｂ）］
　工程（ｂ）では、工程（ａ）で得られた［１．１．１］プロペランとハロゲンとを、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で、波長４００ｎｍ以下の光を遮断した状態で反応させてハロゲノＢＣＰを得る。ハロゲノＢＣＰはジハロゲノＢＣＰが好ましく、１，３－ジハロゲノＢＣＰがより好ましい。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられ、ヨウ素が好ましい。すなわち、ハロゲノＢＣＰはより好ましくはジヨードＢＣＰであり、さらに好ましくは１，３－ジヨードＢＣＰである。
　工程（ｂ）で用いる炭素数５以上の非環状エーテル溶媒は、工程（ａ）で説明した炭素数５以上の非環状エーテル溶媒と同じであり、好ましい形態も同じである。また、工程（ｂ）で用いる溶媒が、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒以外の溶媒を含む場合において、かかる混合溶媒の形態も、工程（ａ）で説明したものと同じであり、好ましい形態も同じである。なお、工程（ａ）で用いる溶媒組成と工程（ｂ）で用いる溶媒組成とは、同じでもよく、異なっていてもよい。
　工程（ｂ）はバッチ式反応でもよく、フロー式反応でもよい。
　バッチ式反応の場合、例えば、工程（ａ）で得られた［１．１．１］プロペランを溶媒中に溶解してなる溶液中にハロゲンを溶解してなる溶液を滴下して混合することにより、ＢＣＰのハロゲン化物を得ることができる。この反応は、例えば、－１００℃～２０℃に温度制御して行うことができる。この反応温度は、好ましくは１０℃以下、より好ましくは５℃以下とする。また、この反応温度は－５０℃以上とすることが好ましく、－３０℃以上とすることも好ましく、－２０℃以上とすることも好ましく、－１０℃以上とすることも好ましい。上記反応温度を、上下限値を特定して好ましい範囲として示すと、－５００～１０℃が好ましく、－３０～５℃がより好ましく、－２０～５℃がさらに好ましく、－１０～５℃がさらに好ましい。また、反応時間（滴下時間を含む）は、０．００１～６００分間とすることが好ましく、０．０１～３００分間がより好ましく、０．１～６０分間がさらに好ましい。
　また、フロー式反応では、工程（ａ）で得られた［１．１．１］プロペランの溶液と、ハロゲンを含む溶液とをそれぞれ異なる流路に流通させて、両溶液を合流し、下流へと流通させながら反応させる形態とすることができる。反応温度、反応時間等は、上記のバッチ式反応で説明した形態を適用することができる。フロー式反応の形態として、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０２１年、第５７巻、ｐ．２８７１－２８７４を参照することができる。
　上記の反応において、バッチ式反応及びフロー式反応等の反応形式にかかわらず、［１．１．１］プロペランとハロゲンとの反応モル比は、［［１．１．１］プロペラン］／［ハロゲン］が１／０．５～１／５が好ましく、１／０．９～１／２がより好ましく、１／１～１／１．５がさらに好ましい。
　［１．１．１］プロペランの溶液及びハロゲンの溶液の各濃度は目的に応じて適宜に設定される。例えば、［１．１．１］プロペランの溶液の濃度は０．０１～５０質量％とすることができ、０．１～１０質量％とすることも好ましい。また、ハロゲンの溶液の濃度は、０．１～８０質量％とすることができ、１０～３０質量％とすることも好ましい。
　工程（ｂ）の反応は、波長４００ｎｍ以下の光を遮断した状態で行う。これにより、得られるハロゲノＢＣＰの収率を大きく高めることができる。この理由は定かではないが、ハロゲノＢＣＰが特定波長の光に弱く、波長４００ｎｍ以下の光を遮断することにより、生成したハロゲノＢＣＰの分解などを効果的に低減できたことなどが一因と考えられる。
　遮光の方法は特に制限されず、照明用光源を黄色ＬＥＤとしたり、カットフイルタを施した照明用光源を使用したり、反射材を施した反応器を使用したりする方法が挙げられる。なお、波長４００ｎｍ以下の光が遮断されていれば、波長が４００ｎｍよりも長波の光は遮光されている必要はない。また、波長４００ｎｍ以下の光が遮断された上で、波長が４００ｎｍよりも長波の光の一部又はすべてが遮光されていてもよい。また、波長４００ｎｍ以下の光は完全に遮断されていることが好ましい。
　工程（ｂ）における収率（［１．１．１］プロペランをハロゲン化してハロゲノＢＣＰを得る反応における収率、すなわち、［生成したハロゲノＢＣＰのモル量］／［出発原料である［１．１．１］プロペランのモル量］）は、６５％以上が好ましく、７０％以上がより好ましく、８０％以上がより好ましく、８５％以上がより好ましく、９０％以上がさらに好ましく、９２％以上であることも好ましい。このような高収率を、波長４００ｎｍ以下の光を遮断することにより達成することができる。
　工程（ｂ）で生成したハロゲノＢＣＰは、分離し、精製することもできる。この分離ないし精製方法としては、一般的な手法を適宜に適用することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿、昇華などを単独で、または組合せて適用することができる。
　本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
［実施例１］
　下記スキームに従って１，３－ジヨードＢＣＰを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
＜工程（ａ）＞
　５００ｍＬの３つ口フラスコにシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を１００ｍＬ、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンを１０ｇ入れ、窒素雰囲気下で－７８℃に冷やした。そこにｎ－ブチルリチウムを１．６Ｍの濃度でｎ－ヘキサンに溶解した溶液を４２ｍＬ加え、－７８℃で１０分攪拌して反応させた。その後０℃に昇温し、更に３０分撹拌した。こうして溶媒（ＣＰＭＥ／ｎ－ヘキサン）中に［１．１．１］プロペランを得た。得られた［１．１．１］プロペラン溶液の一部をサンプリングして水で処理し、分液した。有機相の１Ｈ－ＮＭＲ解析から［１．１．１］プロペランの収率を算出した。その際、内部標準にビフェニルを使用した。［１．１．１］プロペランが得られていることは以下のデータから確認された。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６、内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ））による化学シフトσ（ｐｐｍ）＝２．０４（６Ｈ，ｓ）
＜工程（ｂ）＞
　照明用光源を黄色蛍光灯にすることにより波長４００ｎｍ以下の光を完全に遮断した環境とした。ヨウ素９．０ｇをＣＰＭＥ５０ｍＬに溶解した溶液を、上記工程（ａ）で得られた［１．１．１］プロペラン溶液（０℃）中に５分間かけて滴下し、０℃で撹拌した。その後１４質量％チオ硫酸ナトリウム水溶液３０ｍＬを３分間かけて滴下し、分液し、得られた有機相を濃縮した。得られた濃縮有機相をフラスコに移し、８０体積％メタノール（ＭｅＯＨ）水溶液を１０ｍＬ加え、５℃で撹拌し、次いで濾過して１，３－ジヨードＢＣＰの粗体を得た。得られた粗体をフラスコに移し、ＭｅＯＨを７ｍＬ加え、５℃で撹拌し、次いで濾過し、１，３－ジヨードＢＣＰを得た。１，３－ジヨードＢＣＰが得られていることは以下のデータから確認された。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６、内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ））による化学シフトσ（ｐｐｍ）＝２．７１（６Ｈ，ｓ）
　工程（ａ）及び工程（ｂ）の各工程における収率を下表に示す。
［実施例２～９］
　実施例１において、工程（ａ）で用いたＣＰＭＥと、工程（ａ）における反応温度－７８℃とを、下表の「工程（ａ）溶媒種」と「工程（ａ）温度」に記載の通りとし、工程（ｂ）で用いたヨウ素溶液の溶媒を下表の「工程（ａ）溶媒種」と同じとしたこと以外は、実施例１と同様にして１，３－ジヨードＢＣＰを得た。各実施例について、工程（ａ）及び工程（ｂ）の各工程における収率を下表に示す。下表中、ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、Ｂｕ２Ｏはジブチルエーテルである。
［比較例１～９］
　実施例１において、工程（ａ）で用いたＣＰＭＥと、工程（ａ）における反応温度－７８℃とを、下表の「工程（ａ）溶媒種」と「工程（ａ）温度」に記載の通りとし、工程（ｂ）で用いたヨウ素溶液の溶媒を下表の「工程（ａ）溶媒種」と同じとし、かつ、工程（ｂ）において波長４００ｎｍ以下の光を遮断せずに反応させた（照明用光源として白色蛍光灯を用いた）こと以外は、実施例１と同様にして１，３－ジヨードＢＣＰを得た。各比較例について、工程（ａ）及び工程（ｂ）の各工程における収率を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　上記表に示されるように、工程（ｂ）を波長４００ｎｍ以下の光を遮断して行った場合には、遮断しなかった場合に比べて、工程（ｂ）における収率が１０％以上も高められることがわかった。
　なお、工程（ｂ）において溶媒種として炭素数が５又は６の非環状エーテル溶媒（ＭＴＢＥ又はＣＰＭＥ）を含まなくても、本発明の効果（光遮光による工程（ｂ）の収率向上）を享受できる（実施例９と比較例８との対比）。しかし、炭素数が５又は６の非環状エーテル溶媒を用いた場合と比較すると、工程（ｂ）における収率が低いこともわかった（実施例３及び８と実施例９との対比）。
　また、工程（ａ）についてみると、反応温度が低い方が、収率が高まる傾向にあることがわかる。
［実施例１０］
　下記スキームに従って１，３－ジヨードＢＣＰを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
＜工程（ａ）＞
　２００ｍＬのフラスコにＭＴＢＥを４０ｍＬ、ブロモベンゼンを１０.８ｇ入れ、窒素雰囲気下で０℃に冷やした。そこにｎ－ブチルリチウムを１．６Ｍの濃度でｎ－ヘキサンに溶解した溶液を４３ｍＬ加え、１時間撹拌した。得られた溶液を、ＭＴＢＥを６０ｍＬ、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンを１０ｇ入れて窒素雰囲気下で－４０℃に冷やした５００ｍＬの３つ口フラスコに４０分間かけて滴下し、次いで－４０℃で１０分攪拌して反応させた。その後０℃に昇温し、更に３０分撹拌した。こうして溶媒（ＭＴＢＥ／ｎ－ヘキサン）中に［１．１．１］プロペランを得た。実施例１と同様にして収率を算出した。
＜工程（ｂ）＞
　照明用光源を黄色蛍光灯にすることにより波長４００ｎｍ以下の光を完全に遮断した環境とした。ヨウ素９．０ｇをＭＴＢＥ５０ｍＬに溶解した溶液を、上記工程（ａ）で得られた［１．１．１］プロペラン溶液（０℃）中に５分間かけて滴下し、０℃で撹拌した。その後１４質量％チオ硫酸ナトリウム水溶液３０ｍＬを３分間かけて滴下し、分液し、得られた有機相を濃縮した。得られた濃縮有機相をフラスコに移し、８０体積％ＭｅＯＨ水溶液を１０ｍＬ加え、５℃で撹拌し、次いで濾過して１，３－ジヨードＢＣＰの粗体を得た。得られた粗体をフラスコに移し、ＭｅＯＨを７ｍＬ加え、５℃で撹拌し、次いで濾過し、１，３－ジヨードＢＣＰを得た。１，３－ジヨードＢＣＰが得られていることは実施例１と同様にして１Ｈ－ＮＭＲにより確認した。
　工程（ａ）及び工程（ｂ）の各工程における収率を下表に示す。
［比較例１０］
　実施例１０において、工程（ｂ）の反応を波長４００ｎｍ以下の光を遮断せずに行った（照明用光源として白色蛍光灯を用いた）こと以外は、実施例１０と同様にして１，３－ジヨードＢＣＰを得た。工程（ａ）及び工程（ｂ）の各工程における収率を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例１０及び比較例１０は、工程（ａ）においてブロモベンゼンとｎ－ブチルリチウムを共存させて、反応系中でフェニルリチウムを作り出している。この反応系でも、本発明で規定するように、工程（ｂ）を４００ｎｍ以下の光を遮断して行うことによって、収率が格段に高められることがわかる。
［実施例１１］
　実施例３において、工程（ａ）で溶媒中に［１．１．１］プロペランを得た後、［１．１．１］プロペラン溶液を水で処理し、分液することにより得られた有機相を、工程（ｂ）の［１．１．１］プロペラン溶液（０℃）として用いたこと以外は、実施例３と同様にして１，３－ジヨードＢＣＰを得た。工程（ａ）及び工程（ｂ）の各工程における収率を下表に示す。
［比較例１１］
　実施例１１において、工程（ｂ）の反応を波長４００ｎｍ以下の光を遮断せずに行った（照明用光源として白色蛍光灯を用いた）こと以外は、実施例１１と同様にして１，３－ジヨードＢＣＰを得た。工程（ａ）及び工程（ｂ）の各工程における収率を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例１１及び比較例１１は、工程（ａ）において得られる［１．１．１］プロペランを精製して工程（ｂ）に用いている。この反応系でも、本発明で規定するように、工程（ｂ）を４００ｎｍ以下の光を遮断して行うことによって、収率が効果的に高められることがわかる。
　本発明をその実施態様とともに説明したが、我々は特に指定しない限り我々の発明を説明のどの細部においても限定しようとするものではなく、添付の請求の範囲に示した発明の精神と範囲に反することなく幅広く解釈されるべきであると考える。
　本願は、２０２１年９月１３日に日本国で特許出願された特願２０２１－１４８８４０に基づく優先権を主張するものであり、これはここに参照してその内容を本明細書の記載の一部として取り込む。

 

Claims (11)

  1. 　炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて［１．１．１］プロペランを得る工程（ａ）と、
    　得られた［１．１．１］プロペランとハロゲンとを、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で、波長４００ｎｍ以下の光を遮断した状態で反応させてハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンを得る工程（ｂ）と
    を含む、ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  2. 　前記有機金属試薬がアルキルリチウム及びアリールリチウムの少なくとも１種を含む、請求項１に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  3. 　前記アルキルリチウムの炭素数が２～１０である、請求項２に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  4. 　前記アリールリチウムがフェニルリチウムである、請求項２又は３に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  5. 　前記アルキルリチウムがブチルリチウムである、請求項２～４のいずれか１項に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  6. 　前記工程（ａ）の反応温度を０℃以下とする、請求項１～５のいずれか１項に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  7. 　前記工程（ａ）及び（ｂ）において、前記非環状エーテル溶媒の炭素数が５～１０である、請求項１～６のいずれか１項に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  8. 　前記工程（ａ）及び（ｂ）において、前記非環状エーテル溶媒の炭素数が５又は６である、請求項７に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  9. 　前記ハロゲンがヨウ素である、請求項１～８のいずれか１項に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  10. 　前記ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンがジヨードビシクロ［１．１．１］ペンタンである、請求項１～９のいずれか１項に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  11. 　前記［１．１．１］プロペランを蒸留する工程を有しない、請求項１～１０のいずれか１項に記載のハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
PCT/JP2022/032636 2021-09-13 2022-08-30 ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法 WO2023037933A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023546894A JPWO2023037933A1 (ja) 2021-09-13 2022-08-30
CN202280057039.XA CN117836261A (zh) 2021-09-13 2022-08-30 卤代双环[1.1.1]戊烷的制造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021148840 2021-09-13
JP2021-148840 2021-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023037933A1 true WO2023037933A1 (ja) 2023-03-16

Family

ID=85506685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/032636 WO2023037933A1 (ja) 2021-09-13 2022-08-30 ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2023037933A1 (ja)
CN (1) CN117836261A (ja)
WO (1) WO2023037933A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020252661A1 (zh) * 2019-06-18 2020-12-24 吉林凯莱英医药化学有限公司 螺浆烷类化合物连续合成的方法
JP2021148840A (ja) 2020-03-16 2021-09-27 三菱重工業株式会社 シミュレータ制御装置、シミュレーションシステム、シミュレータ制御方法及びプログラム

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020252661A1 (zh) * 2019-06-18 2020-12-24 吉林凯莱英医药化学有限公司 螺浆烷类化合物连续合成的方法
JP2021148840A (ja) 2020-03-16 2021-09-27 三菱重工業株式会社 シミュレータ制御装置、シミュレーションシステム、シミュレータ制御方法及びプログラム

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. COMMUN., vol. 57, 2021, pages 2871 - 2874
SEMNANI ABOLFAZL, BEHZAD SHAREGHI, HAMID REZA POURETEDAL: "Spectrophotometric Study of the Complexation of Iodine and Bromine with Tetrabutylammonium Halides and Cryptand 222 in Dichloromethane Solution", IRANIAN JOURNAL OF CHEMISTRY AND CHEMICAL ENGINEERING, CULTURAL DIVISION OF JIHAD DANESHGAHI, TEHRAN, IR, vol. 23, no. 1, 1 April 2004 (2004-04-01), IR , pages 1 - 6, XP093045036, ISSN: 1021-9986, DOI: 10.30492/IJCCE.2004.7784 *
TAKEDA MITSUMI; MAEJIMA SAKI; YAMAGUCHI EIJI; ITOH AKICHIKA: "Direct lactonization from 1,3-dienes and malonate esters mediated by a combination of iodine and visible light", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 60, no. 48, 16 October 2019 (2019-10-16), Amsterdam , NL , XP085906359, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/j.tetlet.2019.151284 *
WIBERG KENNETH B., WADDELL SHENNAN T., LAIDIG KEITH: "[1.1.1]Propellane: Reaction with free radicals", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 27, no. 14, 1 January 1986 (1986-01-01), Amsterdam , NL , pages 1553 - 1556, XP093045029, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/S0040-4039(00)84310-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN117836261A (zh) 2024-04-05
JPWO2023037933A1 (ja) 2023-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100642098B1 (ko) 아릴 설퍼펜타플루오라이드의 합성 방법
KR20160059327A (ko) 트리스(트리알킬실릴)포스핀의 제조방법
WO2023037933A1 (ja) ハロゲノビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法
Shmakov et al. New approach to the generation of aryldifluoroboranes–prospective acid catalysts of organic reactions
US4342708A (en) Hydrocarbon-soluble diorganomagnesium compounds, hydrocarbon solutions containing the same and processes for preparation thereof
JP3631070B2 (ja) 光学活性含弗素ビナフトール誘導体
EP2522648B1 (en) Process for producing difluorocyclopropane compound
JP4734571B2 (ja) 新規オルトジホウ素化アレーン化合物及びその製造方法
JP2010235453A (ja) 白金錯体の製造方法
JP5463750B2 (ja) アザボラシクロペンテン化合物の製造方法
JP4271454B2 (ja) 嵩高い炭化水素基の結合した第３級ホスフィンの製造方法
US4906705A (en) Method of lithiating a tertiary chloro alkyl compound and the product provided by said method
JP2019527686A (ja) ハロゲンコーティングメタセシス触媒及びその方法
JP2003335712A (ja) 含フッ素有機基を有するオレフィン化合物の精製方法
US7772443B2 (en) Iodine-containing fluoropolyether and process for producing the same
JP4317007B2 (ja) オルガノアルミニウム触媒
JP2004010486A (ja) フッ化アリール基含有化合物の製造方法
KR101645891B1 (ko) 트리(아릴)메틸 테트라키스(불소화아릴)보레이트 화합물의 제조 방법
JP2004238368A (ja) アザディールス・アルダー反応方法
JP2000327685A (ja) シリル化されたアニリン誘導体の製造方法
Kojima et al. Preparation and reactions of water stable hypervalent 10‐Sn‐5 allyl ate complexes
JP2021066737A (ja) カップリング化合物の製造方法
JP2023135694A (ja) ジビニル置換芳香族化合物の製造方法
JP2004284967A (ja) オルガノシリルクロライドの製造法
KR20210040593A (ko) 유기금속 촉매 조성물 및 이를 이용한 부텐 올리고머의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22867255

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023546894

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280057039.X

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022867255

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022867255

Country of ref document: EP

Effective date: 20240415