WO2023021715A1 - 糖誘導体および糖－核酸コンジュゲート体 - Google Patents

Abstract

本発明の糖－核酸コンジュゲート体は糖部分および核酸部分を含む。ここで、糖部分は、以下の式（ＩＩ）：で表される構造を含む。本発明のコンジュゲート体は、例えば、当該コンジュゲート体を構成する、ｍｉＲ３０２などの核酸改変体を癌細胞に効果的にデリバリーすることができる。これにより、抗腫瘍効果を向上させることが可能となる。

Description

糖誘導体および糖－核酸コンジュゲート体

　本発明は、糖誘導体および糖－核酸コンジュゲート体に関する。

　疾病の原因となる遺伝子の発現を制御し、その治療や予防を実現しようとする核酸医薬に近年大きな注目が集まっている。核酸医薬はその作用機序や有効成分となる核酸の構造の違いから様々なタイプに分類されている。その多くが、標的とする遺伝子の発現を配列特異的に制御可能であるという特徴を有する。そのため、これを利用して有効な治療法が見出されていない多くの難治性疾患に対する新たな治療法につながることが期待される。

　核酸医薬の臨床試験は、現在国内外合わせて１４０件以上が進められているが、まだ解決すべき課題も多く残されている。特に「デリバリー技術の整備」は喫緊の課題である。核酸医薬のデリバリー技術は、ナノパーティクルやリポソームなどに核酸医薬を搭載する方法と、核酸医薬そのものにある種のリガンドをコンジュゲートする方法とに大別される。特に後者では、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）をコンジュゲートしたアンチセンス核酸やｓｉＲＮＡが、肝臓へのデリバリーにおいて顕著な成果を上げている（非特許文献１および２）。ＧａｌＮＡｃコンジュゲートは肝臓をターゲットとした際に極めて有効であるが、他の臓器をターゲットにする際には、ポストＧａｌＮＡｃとなるリガンドの探索が必要不可欠である。

　また、マイクロＲＮＡの１つであるｍｉＲ３０２の核酸改変体は、癌治療用の核酸医薬として有用である。これは、高分子ポリマーであるユニットＰＩＣとの組み合わせで抗腫瘍効果を発揮するものである（特許文献１）。しかし、より安全でありかつ製造工程の煩雑さからの解放のために、このような高分子ポリマーを用いない新たな核酸医薬のデリバリー技術の開発が所望されている

国際公開第２０２０／２１８４９４号

Wang，Y.ら、Expert Opin．Drug Metab．Toxicol.，2019，15，6，475-485 Maguregui，A.ら、ChemBioChem，2020，21，13，1808-1815

　本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、核酸医薬のデリバリーに有用となり得る糖－核酸コンジュゲート体と、それを構成する糖誘導体とを提供することにある。

　本発明は、以下の式（Ｉ）：

（式（Ｉ）中、
　Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はそれぞれ独立して、
　　水素原子、または
　　核酸合成の水酸基の保護基、
であり、
　Ｒ^４は、
　　水素原子、または
　　－ＯＲ^７［式中、Ｒ^７は水素原子または核酸合成の水酸基の保護基である］
であり、
　Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、
　　水素原子、
　　核酸合成の水酸基の保護基、
　　分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基であって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよい、アルキル基、
　　α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基であって、
　　　　ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなる、リン酸基、
　　核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、あるいは
　－Ｐ（Ｒ^８）Ｒ^９［式中、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］
であり、
　ただし、Ｒ^５およびＲ^６が同一である場合を除き、そして
　ｎは１から５の整数である）
　で表される、糖誘導体である。

　１つの実施形態では、上記式（Ｉ）におけるｎが４である。

　１つの実施形態では、上記式（Ｉ）におけるＲ^４が水素原子である。

　本発明はまた、糖部分および核酸部分を含む糖－核酸コンジュゲート体であって、
　該糖部分が以下の式（ＩＩ）：

（式（ＩＩ）中、
　Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基であり、
　Ｒ^４は、
　　水素原子、または
　　－ＯＲ^７［式中、Ｒ^７は水素原子または核酸合成の水酸基の保護基である］
であり、
　ｎは１から５の整数であり、
　ｍは１から１０の整数であり、
　Ｘ^＋は、薬学的に許容し得るカチオンであり、そして
　＊は結合手である）
で表される構造を含む、糖－核酸コンジュゲート体である。

　１つの実施形態では、上記式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３がともに水素原子である。

　１つの実施形態では、上記式（ＩＩ）におけるｎが４である。

　１つの実施形態では、上記式（ＩＩ）におけるＲ^４が水素原子である。

　１つの実施形態では、上記核酸部分はｍｉＲＮＡまたはその改変体の塩基配列から構成されている。

　さらなる実施形態では、上記ｍｉＲＮＡはヒトｍｉＲ３０２ａ（配列番号１）またはその改変体である。

　さらなる実施形態では、上記ｍｉＲＮＡは、配列番号２または配列番号３の塩基配列から０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の塩基が置換、欠失または挿入された配列を含む。

　本発明はまた、上記糖－核酸コンジュゲート体を含有する、医薬組成物である。

　１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は抗腫瘍剤として使用される。

　本発明はまた、ｃＲＧＤ部分および核酸部分を含む、ｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体であって、
　該ｃＲＧＤ部分が以下の式（ＩＩＩ）：

（式（ＩＩＩ）中、
　ｑは１から１０の整数であり、
　Ｘ^＋は、薬学的に許容し得るカチオンであり、そして
　＊は結合手である）
で表される構造を含む、ｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体である。

　１つの実施形態では、上記核酸部分はｍｉＲＮＡまたはその改変体の塩基配列から構成されている。

　本発明によれば、例えば癌細胞へのデリバリーを促進し、抗腫瘍効果を高める核酸医薬として有用なコンジュゲート体を提供することができる。また、本発明のコンジュゲート体は生体に対して高い安全性を有する。さらに、本発明のコンジュゲート体は、当該分野において煩雑な製造工程や高分子ポリマーなどの特殊な物質を用いることなく効率良く製造することができる。

実施例５で合成したｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析の結果を示すグラフである。 フコースアミダイトとＯＵＭ３０２とのコンジュゲート体およびｃＲＧＤとＯＵＭ３０２とのコンジュゲート体について、投与した担癌マウスにおける腫瘍増大の経日変化を示すグラフである。

　（用語の定義）
　本明細書において使用される用語は、特に言及する場合を除いて当該分野で通常用いられる意味で用いられる。

　まず、本明細書中で用いられる代表的な用語を定義する。

　本明細書において、用語「炭素数１からｎのアルキル基」は、炭素数１～ｎの任意の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基をいう。例えば、炭素数ｎが９である場合、炭素数１からｎのアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基などが挙げられる。また、例えば、「分岐していてもよい炭素数１から９のアルキル基」という場合は、炭素数１～９の直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。用語「分岐していてもよい炭素数１から３のアルキル基」という場合は、炭素数１～３の任意の直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。さらに、用語「炭素数１から６の直鎖アルキル基」は、炭素数１～６の任意の直鎖アルキル基をいう。

　本明細書において、用語「炭素数１からｎのアルコキシ基」は、炭素数１～ｎの任意の直鎖、分岐鎖または環状のアルコキシ基をいう。例えば、炭素数ｎが４である場合、炭素数１～ｎのアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などなどが挙げられる。また、例えば、「分岐していてもよい炭素数１から３のアルコキシ基」という場合は、炭素数１～３の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基をいう。また、用語「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」は、炭素数１～６の任意の直鎖アルキル基を有するアルコキシ基を包含する。一方、用語「炭素数１から６のアルコキシ基」という場合は、炭素数１～６の任意の直鎖、分岐鎖または環状のアルコキシ基をいう。

　用語「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」という場合は、上記「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」、ならびに「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」を構成する１つまたはそれ以上の水素原子が、同一または異なっていてもよい他の「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」で置換されたアルコキシ基をいう。このような「炭素数１から６の直鎖アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、ｎ－プロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基（例えば２－メトキシエトキシ基）、エトキシエトキシ基（例えば２－エトキシエトキシ基）、およびｎ－プロポキシエトキシ基が挙げられる。

　本明細書において、用語「炭素数１から６のシアノアルコキシ基」は、炭素数１～６の任意の直鎖、分岐鎖または環状のアルコキシ基における少なくとも１つの水素原子がシアノ基で置換された基をいう。

　本明細書において、用語「炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基」は、炭素数１～６の任意の直鎖アルキル基を有するアルキルチオ基を包含する。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基などが挙げられる。一方、用語「炭素数１から６のアルキルチオ基」という場合は、炭素数１～６の任意の直鎖、分岐鎖または環状のアルキルチオ基をいう。

　本明細書において、用語「炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基」は、炭素数１～６の任意の直鎖アルキル基を１つまたは２つ有するアミノ基を包含する。例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。一方、用語「炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基」は、炭素数１～６の任意のアルキル基を２つ有するアミノ基を包含する。

　本明細書において、用語「分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基」は、炭素数１～７の任意の直鎖アルキル基、炭素数３～７の任意の分岐鎖アルキル基、および炭素数３～７の任意の環状アルキル基を包含する。単に、「低級アルキル基」という場合もある。例えば、炭素数１～７の任意の直鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、およびｎ－ヘプチル基が挙げられ、炭素数３～７の任意の分岐鎖アルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基などが挙げられ、そして炭素数３～７の任意の環状アルキル基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。

　本明細書において、用語「分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基」は、炭素数２～７の任意の直鎖アルケニル基、炭素数３～７の任意の分岐鎖アルケニル基、および炭素数３～７の任意の環状アルケニル基を包含する。単に、「低級アルケニル基」という場合もある。例えば、炭素数２～７の任意の直鎖アルケニル基としては、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－ヘキセニル基などが挙げられ、炭素数３～７の任意の分岐鎖アルケニル基としては、イソプロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－メチル－２－ブテニル基などが挙げられ、そして炭素数３～７の任意の環状アルケニル基としては、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。

　本明細書において、用語「炭素数ｎ_１～ｎ_２のアリール基」は、炭素数ｎ_１～ｎ_２の（ここで、ｎ_１およびｎ_２は整数であり、ｎ_１＜ｎ_２である）の任意のアリール基を包含する。例えば「炭素数６から２０のアリール基」には、フェニル基、ナフチル基などが包含される。

　本明細書において、用語「炭素数ｎ_１～ｎ_２のヘテロアリール基」は、１個以上のヘテロ原子を含む炭素数ｎ_１～ｎ_２の（ここで、ｎ_１およびｎ_２は整数であり、ｎ_１＜ｎ_２である）の任意のヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリール基を構成するヘテロ原子の例としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子などが挙げられる。例えば、「炭素数４から２０のヘテロアリール基」は、このようなヘテロ原子を１つまたはそれ以上含む炭素数４～２０のヘテロアリール基を包含する。

　本明細書において、用語「ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１０のアリール基」は、炭化水素のみで構成された、炭素数６～１０の任意のアリール基と、当該アリール基の環構造を構成する少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子、ならびにこれらの組合せ）で置換された、炭素数３～１２の任意のヘテロアリール基とを包含する。当該炭素数６～１０のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、アズレニル基などが挙げられ、そして当該炭素数３～１２の任意のヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピロリル基、キノリル基、インドリル基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基などが挙げられる。

　本明細書において、用語「ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基」の例としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、３－フェニルプロピル基、２－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、２－フェニルブチル基、ピリジルメチル基、インドリルメチル基、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、２－ピリジルエチル基、１－ピリジルエチル基、３－チエニルプロピル基などが挙げられる。

　本明細書において、用語「アシル基」の例としては、脂肪族アシル基および芳香族アシル基が挙げられる。具体的には、脂肪族アシル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、３－メチルノナノイル基、８－メチルノナノイル基、３－エチルオクタノイル基、３，７－ジメチルオクタノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、１－メチルペンタデカノイル基、１４－メチルペンタデカノイル基、１３，１３－ジメチルテトラデカノイル基、ヘプタデカノイル基、１５－メチルヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、１－メチルヘプタデカノイル基、ノナデカノイル基、アイコサノイル基およびヘナイコサノイル基のようなアルキルカルボニル基；スクシノイル基、グルタロイル基、アジポイル基のようなカルボキシ化アルキルカルボニル基；クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基のようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基のような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基；（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノイル基のような不飽和アルキルカルボニル基が挙げられる。また、芳香族アシル基の例としては、ベンゾイル基、α－ナフトイル基、β－ナフトイル基のようなアリールカルボニル基；２－ブロモベンゾイル基、４－クロロベンゾイル基のようなハロゲノアリールカルボニル基；２，４，６－トリメチルベンゾイル基、４－トルオイル基のような低級アルキル化アリールカルボニル基；４－アニソイル基のような低級アルコキシ化アリールカルボニル基；２－カルボキシベンゾイル基、３－カルボキシベンゾイル基、４－カルボキシベンゾイル基のようなカルボキシ化アリールカルボニル基；４－ニトロベンゾイル基、２－ニトロベンゾイル基のようなニトロ化アリールカルボニル基；２－（メトキシカルボニル）ベンゾイル基のような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基；４－フェニルベンゾイル基のようなアリール化アリールカルボニル基などが挙げられる。好適には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基である。

　本明細書において、用語「シリル基」の例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ－ｔ－ブチルシリル基、トリイソプロピルシリル基のようなトリ低級アルキルシリル基；ジフェニルメチルシリル基、ブチルジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基、フェニルジイソプロピルシリル基のような１～２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基などが挙げられる。好適には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基であり、さらに好適にはトリメチルシリル基である。

　本明細書において、用語「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられる。好適には、フッ素原子または塩素原子である。

　本明細書において、用語「核酸合成のアミノ基の保護基」、「核酸合成の水酸基の保護基」、「核酸合成の保護基で保護された水酸基」、「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」、「核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基」の「保護基」とは、核酸合成の際に安定してアミノ基、水酸基、リン酸基またはメルカプト基を保護し得るものであれば、特に制限されない。具体的には、酸性または中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解、および光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいう。このような保護基としては、例えば、低級アルキル基、低級アルケニル基、アシル基、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基、シリル基、低級アルコキシメチル基、低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、ハロゲノ低級アルコキシメチル基、低級アルコキシ化エチル基、ハロゲン化エチル基、１～３個のアリール基で置換されたメチル基、「低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはシアノ基でアリール環が置換された１～３個のアリール基で置換されたメチル基」、低級アルコキシカルボニル基、「ハロゲン原子、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されたアリール基」、「ハロゲン原子またはトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」、アルケニルオキシカルボニル基、「低級アルコキシまたはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」などが挙げられる。

　より具体的には、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロチオピラニル基としては、テトラヒドロピラン－２－イル基、３－ブロモテトラヒドロピラン－２－イル基、４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル基、テトラヒドロチオピラン－４－イル基、４－メトキシテトラヒドロチオピラン－４－イル基などが挙げられる。テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基としては、テトラヒドロフラン－２－イル基、テトラヒドロチオフラン－２－イル基が挙げられる。低級アルコキシメチル基としては、メトキシメチル基、１，１－ジメチル－１－メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ｔ－ブトキシメチル基などが挙げられる。低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基としては、２－メトキシエトキシメチル基などが挙げられる。ハロゲノ低級アルコキシメチル基としては、２，２，２－トリクロロエトキシメチル基、ビス（２－クロロエトキシ）メチル基などが挙げられる。低級アルコキシ化エチル基としては、１－エトキシエチル基、１－（イソプロポキシ）エチル基などが挙げられる。ハロゲン化エチル基としては、２，２，２－トリクロロエチル基などが挙げられる。１～３個のアリール基で置換されたメチル基としては、ベンジル基、α－ナフチルメチル基、β－ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、α－ナフチルジフェニルメチル基、９－アンスリルメチル基などが挙げられる。「低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはシアノ基でアリール環が置換された１～３個のアリール基で置換されたメチル基」としては、４－メチルベンジル基、２，４，６－トリメチルベンジル基、３，４，５－トリメチルベンジル基、４－メトキシベンジル基、４－メトキシフェニルジフェニルメチル基、４，４’－ジメトキシトリフェニルメチル基、２－ニトロベンジル基、４－ニトロベンジル基、４－クロロベンジル基、４－ブロモベンジル基、４－シアノベンジル基などが挙げられる。低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基などが挙げられる。「ハロゲン原子、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されたアリール基」としては、４－クロロフェニル基、２－フロロフェニル基、４－メトキシフェニル基、４－ニトロフェニル基、２，４－ジニトロフェニル基などが挙げられる。「ハロゲン原子またはトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」としては、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基などが挙げられる。アルケニルオキシカルボニル基としては、ビニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基などが挙げられる。「低級アルコキシまたはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」としては、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、２－ニトロベンジルオキシカルボニル基、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。

　１つの実施形態では、「核酸合成の水酸基の保護基」としては、例えば脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１～３個のアリール基で置換されたメチル基、「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１～３個のアリール基で置換されたメチル基」、およびシリル基が挙げられる。あるいは、１つの実施形態では、「核酸合成の水酸基の保護基」としては、例えばアセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル（ＴＯＭ）基、［（２－ニトロベンジル）オキシ］メチル（ＮＢＯＭ）基、ビス（アセトキシエトキシ）メチルエーテル（ＡＣＥ）基、テトラヒドロ－４－メトキシ－２Ｈ－ピラン－２－イル（Ｍｔｈｐ）基、１－（２－シアノエトキシ）エチル（ＣＥＥ）基、２－シアノエトキシメチル（ＣＥＭ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジチオメチル（ＤＴＭ）基、２－（４－トリルスルホニル）エトキシメチル（ＴＥＭ）基、および４－（Ｎ－ジクロロアセチル－Ｎ－メチルアミノ）ベンジルオキシメチル（４－ＭＡＢＯＭ）基が挙げられる。

　１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基としては、例えば脂肪族アシル基、芳香族アシル基、「１～３個のアリール基で置換されたメチル基」、「ハロゲン原子、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されたアリール基」、低級アルキル基、および低級アルケニル基が挙げられる。あるいは、１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基としては、例えばベンゾイル基、ベンジル基、２－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、および２－プロペニル基が挙げられる。

　１つの実施形態では、「核酸合成のアミノ基の保護基」としては、例えばアシル基、好適には、ベンゾイル基が挙げられる。

　１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」の「保護基」としては、例えば低級アルキル基、シアノ基で置換された低級アルキル基、アラルキル基、「ニトロ基またはハロゲン原子でアリール環が置換されたアラルキル基」、および「低級アルキル基、ハロゲン原子、またはニトロ基で置換されたアリール基」が挙げられる。あるいは、１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」の「保護基」としては、例えば２－シアノエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ベンジル基、２－クロロフェニル基、および４－クロロフェニル基が挙げられる。

　１つの実施形態では、「核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基」の「保護基」としては、例えば脂肪族アシル基および芳香族アシル基、好適には、ベンゾイル基が挙げられる。

　本明細書において、用語「その塩」とは、特定の化合物に対する塩をいう。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩などの金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。

　本明細書において、用語「薬学的に許容し得るカチオン」とは、本発明のコンジュゲート体を例えば薬学的用途に使用する際に当該用途の目的を全体的にまたは部分的に阻害するおそれのないカチオンを意味し、例えば、水素イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、アニモニウムイオンなどを包含する。

　本明細書において、用語「薬学的に許容し得るアニオン」とは、本発明のコンジュゲート体を例えば薬学的用途に使用する際に当該用途の目的を全体的にまたは部分的に阻害するおそれのないアニオンを意味し、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、炭酸イオン、リン酸イオンなどを包含する。

　本明細書において、用語「核酸」は、リボ核酸（ＲＮＡ）とデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の総称であり、塩基、糖およびリン酸からなるヌクレオチドがホスホジエステル結合で連なった生体高分子をいう。糖の部分がリボースであるものがＲＮＡ、リボースの２’位の水酸基が水素基に置換された２－デオキシリボースであるものがＤＮＡである。糖の５’位が隣の糖の３’位とホスホジエステル結合し、この結合が繰り返されて鎖状を形成している。

　「ヌクレオシド」は、プリンまたはピリミジン塩基と糖とが結合した「ヌクレオシド」、ならびにプリンおよびピリミジン以外の芳香族複素環および芳香族炭化水素環でプリンまたはピリミジン塩基との代用が可能なものと糖が結合した「ヌクレオシド」を含む。天然型のヌクレオシドを「天然ヌクレオシド」ともいう。修飾された非天然型のヌクレオシドを「修飾ヌクレオシド」ともいい、特に糖部分が修飾されたヌクレオチドを「糖修飾ヌクレオシド」という。「ヌクレオチド」とは、ヌクレオシドの糖にリン酸基が結合した化合物を意味する。「ヌクレオシド」「ヌクレオチド」には、それぞれＤＮＡのものおよびＲＮＡのものが挙げられる。

　本明細書において、用語「オリゴヌクレオチド」とは、同一または異なる「ヌクレオシド」がリン酸ジエステル結合または他の結合で、例えば５個～７０個、好ましくは１０個～４０個、より好ましくは１２個～３０個結合した「ヌクレオチド」のポリマーであり、天然型のものと非天然型のものを含む。非天然型の「オリゴヌクレオチド」としては、好適には、糖部分が修飾された糖誘導体；リン酸ジエステル部分がチオエート化されたチオエート誘導体；末端のリン酸部分がエステル化されたエステル体；プリン塩基上のアミノ基がアミド化されたアミド体が挙げられ、さらに好適には、糖部分が修飾された糖誘導体が挙げられる。「オリゴヌクレオチド」は、天然ヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドからなるものであってもよく、あるいは天然ヌクレオシドと修飾ヌクレオシドとの混合であってもよい。

　オリゴヌクレオチドにおける糖と糖の間の結合（ヌクレオシド間結合）は、天然の核酸が有する結合であるホスホジエステル（Ｄ－オリゴ）でもよく、人工的に修飾がなされた結合（例えば、ホスホロチオエート（Ｓ－オリゴ）、メチルホスホネート（Ｍ－オリゴ）、ボラノホスホネート等）であってもよい。当該分野で公知の結合であれば、いずれも利用可能である。Ｓ－オリゴ（ホスホロチオエート）は、ヌクレオシド間のホスホジエステル結合のリン酸基部の酸素原子が硫黄原子で置換されたＰＳ骨格を有する。この修飾は公知の方法にしたがって、オリゴヌクレオチドに取り込まれる。この修飾をオリゴヌクレオチド中に１もしくは複数もつアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）をＳ－オリゴ型（ホスホロチオエート型）ともいう。オリゴヌクレオチド中、全て同じ結合でもよいし、異なる結合を含んでいてもよい。好ましくは、本発明におけるオリゴヌクレオチドは、Ｄ－オリゴおよび／またはＳ－オリゴを含む。

　当該分野で公知のヌクレオチドの修飾もまた利用可能である。ヌクレオチドの修飾としては、糖修飾、核酸塩基修飾が知られている。このような核酸修飾は、当該分野で公知の方法に基づいて行うことができる。

　核酸塩基修飾としては、例えば、５－メチルシトシン、５－ヒドロキシメチルシトシン、５－プロピニルシトシン等が挙げられる。

　糖修飾としては、例えば、糖の２’部位の置換および糖の４’位と２’位との間の架橋構造が挙げられる。糖の２’部位の置換としては、例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ_３（２’－ＯＭｅ）、２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３（２’－ＭＯＥ）等が挙げられる。糖の４’位と２’位との間の架橋構造については後述する。

　核酸の「改変」とは、塩基の置換、欠失または挿入、あるいは塩基以外の化学構造の変更（例えば、上述したような修飾）などの核酸の任意の変更を指す。本明細書では、このような改変を少なくとも１つ含む物質を「改変体」と呼ぶ。

（糖誘導体）
　本発明の糖誘導体は、以下の式（Ｉ）で表される：

式（Ｉ）中、
　Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はそれぞれ独立して、
　　水素原子、または
　　核酸合成の水酸基の保護基、
であり、
　Ｒ^４は、
　　水素原子、または
　　－ＯＲ^７［式中、Ｒ^７は水素原子または核酸合成の水酸基の保護基である］
であり、
　Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、
　　水素原子、
　　核酸合成の水酸基の保護基、
　　分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基であって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよい、アルキル基、
　　α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基であって、
　　　　ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなる、リン酸基、
　　核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、あるいは
　－Ｐ（Ｒ^８）Ｒ^９［式中、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］
であり、
　ただし、Ｒ^５およびＲ^６が同一である場合を除き、そして
　ｎは１から５の整数（例えば、１、２、３、４または５の整数）である。

　ここで、１つの実施形態では、本発明の糖誘導体は、上記式（Ｉ）中、Ｒ^４が水素原子である構造、すなわち、以下の式（Ｉ－１）：

（式（Ｉ－１）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は上記で定義した基と同様であり、ｎは１から５の整数である）で表される構造を有するフコース誘導体である。

　あるいは、１つの実施形態では、本発明の糖誘導体は、上記式（Ｉ）中、Ｒ^４が－ＯＲ^７である構造、すなわち、以下の式（Ｉ－２）：

（式（Ｉ－２）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記で定義した基と同様であり、ｎは１から５の整数である）で表される構造を有するグルコース誘導体である。

　あるいは、１つの実施形態では、本発明の糖誘導体は、上記式（Ｉ）中、Ｒ^４が－ＯＲ^７である構造、すなわち、以下の式（Ｉ－３）：

（式（Ｉ－３）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記で定義した基と同様であり、ｎは１から５の整数である）で表される構造を有するマンノース誘導体である。

　あるいは、１つの実施形態では、本発明の糖誘導体は、上記式（Ｉ）中、Ｒ^５が－Ｐ（Ｒ^８）Ｒ^９［式中、Ｒ^８およびＲ^９は、上記で定義した基と同様である］であり、Ｒ^６が核酸合成の水酸基の保護基である。本発明の糖誘導体は、上記式（Ｉ）のＲ^５が－Ｐ（Ｒ^８）Ｒ^９を有することにより、核酸を構成する糖部分の５’位の水酸基とホスホロアミダイト化が可能である。その結果、本発明の糖誘導体は、核酸と一緒になって後述するようなコンジュゲート体を形成することができる。

　本発明の式（Ｉ）の糖誘導体（例えば、式（Ｉ－１）のフコース誘導体および式（Ｉ－２）のグルコース誘導体）は、例えば、Carbohydrate Research 2019,471,85-94、およびBulletin of the Korean Chemical Society 2011,32,2286-2300などの公知文献に記載されている公知物質を用いて、複数の反応工程を経て合成することができる。

（コンジュゲート体）
　本発明のコンジュゲート体は、糖－核酸コンジュゲート体およびｃＲＧＤ（環状ＲＧＤ）－核酸コンジュゲート体を包含する。

（糖－核酸コンジュゲート体）
　本発明の糖－核酸コンジュゲート体は、糖部分および核酸部分を含む。

（１）糖部分
　糖－核酸コンジュゲート体を構成する糖部分は、以下の式（ＩＩ）で表される構造を含む：

式（ＩＩ）中、
　Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基であり、
　Ｒ^４は、
　　水素原子、または
　　－ＯＲ^７［式中、Ｒ^７は水素原子または核酸合成の水酸基の保護基である］
であり、
　ｎは１から５の整数（例えば、１、２、３、４または５の整数）であり、
　ｍは１から１０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の整数）であり、
　Ｘ^＋は、薬学的に許容し得るカチオンであり、そして
　＊は結合手である。

　ここで、１つの実施形態では、本発明の糖－核酸コンジュゲート体は、上記式（ＩＩ）中、Ｒ^４が水素原子である構造、すなわち、以下の式（ＩＩ－１）：

（式（ＩＩ－１）中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義した基と同様であり、ｎは１から５の整数であり、ｍは１から１０の整数である）で表される構造を含む。

　あるいは、１つの実施形態では、本発明の糖－核酸コンジュゲート体は、上記式（ＩＩ）中、Ｒ^４が－ＯＲ^７である構造、すなわち、以下の式（ＩＩ－２）：

（式（ＩＩ－２）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^７は上記で定義した基と同様であり、ｎは１から５の整数であり、ｍは１から１０の整数である）で表される構造を含む。

　あるいは、１つの実施形態では、本発明の糖－核酸コンジュゲート体は、上記式（ＩＩ）中、Ｒ^４が－ＯＲ^７である構造、すなわち、以下の式（ＩＩ－３）：

（式（ＩＩ－３）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^７は上記で定義した基と同様であり、ｎは１から５の整数であり、ｍは１から１０の整数である）で表される構造を含む。

　糖部分に含まれる式（ＩＩ）で表される構造中、ｍは１０を超えないことが好ましい。ｍが１０を超える構造は、製造工程を煩雑にするおそれがあり、所望の糖－核酸コンジュゲート体を効率良く製造することが困難となることがあるからである。

（２）核酸部分
（２－１：オリゴヌクレオチド）
　糖－核酸コンジュゲート体を構成する核酸部分は、例えばオリゴヌクレオチドであり、好ましくは生体内の標的の臓器にデリバリーされて、所望の機能を発揮することが期待されるオリゴヌクレオチドである。所望の機能を発揮することが期待されるオリゴヌクレオチドとしては、例えば、標的遺伝子の発現を抑制するもの、および標的遺伝子の発現を調節するものが挙げられる。

　このようなオリゴヌクレオチドには、核酸医薬を構成するオリゴヌクレオチドが包含される。オリゴヌクレオチドは１本鎖または２本鎖のいずれであってもよく、具体的な例としては、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）が挙げられる。ＡＳＯは、標的配列に結合可能な配列とともに２本鎖オリゴヌクレオチドを形成していてもよい。

　オリゴヌクレオチドは、標的遺伝子中の標的配列に結合可能な配列からなる例えば５～７０塩基のオリゴヌクレオチドである。オリゴヌクレオチドの長さは、好ましくは５塩基以上、６塩基以上、７塩基以上、８塩基以上、９塩基以上、１０塩基以上、１１塩基以上、１２塩基以上、１３塩基以上、１４塩基以上または１５塩基以上であり、かつ７０塩基以下、５０塩基以下、４０塩基以下、３０塩基以下、２５塩基以下または２０塩基以下である。

　核酸部分を構成するオリゴヌクレオチドが二本鎖オリゴヌクレオチドである場合、第２の鎖は、標的遺伝子中の標的配列に結合可能な配列からなる第１の鎖であるオリゴヌクレオチドに結合可能な配列からなるオリゴヌクレオチドである。この第２の鎖は、例えば、８～６０塩基であり、好ましくは８塩基以上、９塩基以上、１０塩基以上、１１塩基以上、１２塩基以上、１３塩基以上、１４塩基以上または１５塩基以上であり、かつ６０塩基以下、５０塩基以下、４０塩基以下、３０塩基以下、２５塩基以下または２０塩基以下である。第２の鎖の長さは、第１の鎖の長さと同じであってもよいし、第１の鎖と結合する限りにおいて、第１の鎖よりも１または数個の塩基に相当する分が短い、あるいは第１の鎖と結合する部位の片側または両側に１または数個の塩基が付加することにより、第２の鎖は第１の鎖よりも長くてもよい。なお、本明細書において、「１または数個の塩基」とは、例えば１～１０個、好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個、さらにより好ましくは１個または２個の塩基を意味する。第２の鎖の好ましい長さは第１の鎖の長さに依存する。例えば、第１の鎖の長さに対して５０％以上の長さ、６０％以上の長さ、７０％以上の長さ、５０～１００％の長さ、６０～１００％の長さ、７０～１００％の長さである。

　オリゴヌクレオチドが標的配列に「結合する」とは、異なる複数の１本鎖のオリゴヌクレオチドまたは核酸が、核酸塩基の相補性により２本鎖以上の鎖の核酸を形成し得ることをいう。好ましくは２本鎖の核酸を形成し得ることをいう。結合の熱安定性の指標である２本鎖以上の鎖の核酸の融解温度（Ｔ_ｍ）は特に限定されない。

　２本鎖核酸の融解温度（Ｔ_ｍ）は、例えば、下記のように決定され得る：
　緩衝液（８．１ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４、２．６８ｍＭのＫＣｌ、１．４７ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、およびｐＨ７．２）中で、オリゴヌクレオチドと標的ＲＮＡとを等モル混合し、９５℃にて５分間加熱後、室温まで徐冷してアニーリングさせ、２本鎖核酸を形成させる。２本鎖核酸の温度を２０℃から９５℃まで０．５℃／分の昇温速度で加温する際の２６０ｎｍにおける吸光度（Ａ）の温度（Ｔ）による変化を測定し、この測定結果よりｄＡ／ｄＴ　ｖｓ　Ｔのグラフを作成し、このグラフにおいてｄＡ／ｄＴの値が最も大きくなる温度、つまりＡのＴによる変化が最も大きくなる温度を、２本鎖核酸のＴ_ｍとする。

　本発明において、２本鎖核酸の融解温度（Ｔ_ｍ）は、例えば４０℃以上であり、好ましくは５０℃以上である。

　本明細書において「相補的」とは、異なる２つの１本鎖のオリゴヌクレオチドまたは核酸が２本鎖核酸を形成することができる対合関係にあることをいう。好ましくは、２本鎖を形成する領域の塩基配列が完全に相補性を有するが、当該２本鎖核酸を形成し得、所望の機能（例えば、発現抑制または調節）を発揮し得る限り、１個または数個のミスマッチを有し得る。１個または数個のミスマッチとは、オリゴヌクレオチドの長さに依存し得るが、１個～４個、好ましくは１個～３個、さらに好ましくは１個または２個のミスマッチを意味する。核酸部分を構成するオリゴヌクレオチドは、好ましくは、２本鎖を形成する領域の塩基配列に対して８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上または９９％以上の相補性を有するか、あるいは完全に（１００％）相補性を有するものであってもよい。

　オリゴヌクレオチドはまた、天然ＤＮＡを含有するオリゴヌクレオチド（非修飾オリゴヌクレオチド）および化学的に修飾されたＤＮＡを含有するオリゴヌクレオチドのいずれをも包含する。このような修飾は、オリゴヌクレオチドの活性を変更することができ、例えば、標的核酸に対する親和性を高めるか、または核酸分解酵素（ヌクレアーゼ）に対する耐性を高めることができる。本発明においては、標的に対するオリゴヌクレオチドの親和性を高めることにより、より短いオリゴヌクレオチドの使用を可能にする。

　オリゴヌクレオチドはまた、糖修飾ヌクレオシドを任意の位置に少なくとも１つ含むものであってもよい。この糖修飾ヌクレオシドは、その糖環の２’位と４’位との間に、例えば、以下に説明するような架橋部分を有する。

　１つの実施形態では、核酸部分を構成するオリゴヌクレオチドは、糖修飾ヌクレオシドとして、以下の式（ＩＶ）で表されるヌクレオシド構造を少なくとも１つ含む：

（式（ＩＶ）中、
　＊は結合手であり、
　ＢＡＳＥは、α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいプリン－９－イル基、またはα群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよい２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基を表し、
　該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなり、

　Ａは、以下：

で表される二価の基であり、
　Ｒ^２５は、水素原子、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数２から７のアルケニル基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール基、該α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよくそしてヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基、または核酸合成のアミノ基の保護基を表し、
　Ｒ^２６およびＲ^２７は、それぞれ独立して、水素原子；ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール基で置換されていてもよく、かつ分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基；またはヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３から１２のアリール部分を有するアラルキル基；であるか、あるいは
　Ｒ^２６およびＲ^２７は一緒になって、－（ＣＨ_２）_ｓ－［式中、ｓは２から５の整数である］を表し、
　Ｒ^２８およびＲ^２９は、それぞれ独立して、水素原子；水酸基；分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基；分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルコキシ基；アミノ基；および核酸合成の保護基で保護されたアミノ基；からなる群から選択される基であるか、あるいは、Ｒ^２８およびＲ^２９は一緒になって、＝Ｃ（Ｒ^３７）Ｒ^３８［式中、Ｒ^３７およびＲ^３８は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基、炭素数１から６の直鎖または分岐鎖アルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６の直鎖または分岐鎖アルキルアミノ基を表す］であり、
　Ｒ^３０およびＲ^３１は、それぞれ独立して、水素原子、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルコキシ基、または炭素数１から６の直鎖または分岐鎖アルキルチオ基であり、
　Ｒ^３２は、水素原子、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルコキシ基、または炭素数１から６の直鎖または分岐鎖アルキルチオ基を表し、
　Ｒ^３３は、水素原子、水酸基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルコキシ基、アミノ基、あるいは核酸合成の保護基で保護されたアミノ基であり、
　Ｒ^３４は、水素原子、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、アミノ基の保護基、または

（式中、＊は結合手であり、ｔは２から５の整数である）
であるか、あるいは－（Ｃ＝（ＮＨＲ^３９）^＋）－ＮＲ^４０Ｒ^４１［式中、Ｒ^３９、Ｒ^４０およびＲ^４１は、それぞれ独立して、水素原子、分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基、アミノ基の保護基、または

（式中、＊は結合手であり、ｔは２から５の整数である）
である］であり、
　Ｒ^３５およびＲ^３６は、それぞれ独立して、水素原子；水酸基；分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基；分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルコキシ基；アミノ基；および核酸合成の保護基で保護されたアミノ基；からなる群から選択される基であるか、あるいは
　Ｒ^３５およびＲ^３６は一緒になって、－（ＣＨ_２）_ｓ－［式中、ｓは２から５の整数である］を表し、
　ｍ_１は、０から２の整数であり、
　ｎ_１は、０から１の整数であり、
　ｐは０から１の整数であり、
　Ｘ^１は、酸素原子、硫黄原子、またはアミノ基であり、
　Ｘ^２は酸素原子または硫黄原子である）。

　上記式（ＩＶ）において、「ＢＡＳＥ」は、例えばプリン塩基（すなわち、プリン－９－イル基）またはピリミジン塩基（すなわち、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基）である。これらの塩基は、水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、およびハロゲン原子からなるα群より選択される任意の置換基を１以上有していてもよい。

　上記「ＢＡＳＥ」の具体例としては、アデニニル基、グアニニル基、シトシニル基、ウラシニル基、およびチミニル基、ならびに６－アミノプリン－９－イル基、２，６－ジアミノプリン－９－イル基、２－アミノ－６－クロロプリン－９－イル基、２－アミノ－６－フルオロプリン－９－イル基、２－アミノ－６－ブロモプリン－９－イル基、２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基、６－アミノ－２－メトキシプリン－９－イル基、６－アミノ－２－クロロプリン－９－イル基、６－アミノ－２－フルオロプリン－９－イル基、２，６－ジメトキシプリン－９－イル基、２，６－ジクロロプリン－９－イル基、６－メルカプトプリン－９－イル基、２－オキソ－４－アミノ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、４－アミノ－２－オキソ－５－フルオロ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、４－アミノ－２－オキソ－５－クロロ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－メトキシ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－メルカプト－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ヒドロキシ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチル－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、および４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基が挙げられる。

　あるいは、「ＢＡＳＥ」は、核酸医薬への導入において有利であるという観点から、以下の構造式：

でそれぞれ表される基、ならびに２－オキソ－４－ヒドロキシ－５－メチル－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、２－オキソ－４－アミノ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、６－アミノプリン－９－イル基、２－アミノ－６－ヒドロキシプリン－９－イル基、４－アミノ－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基、および２－オキソ－４－ヒドロキシ－１，２－ジヒドロピリミジン－１－イル基であることが好ましい。「ＢＡＳＥ」はまた、オリゴヌクレオチドの合成の際には、上記基を構成する水酸基およびアミノ基が保護基により保護されているものであることが好ましい。

　核酸部分を構成するオリゴヌクレオチドは、上述したような糖修飾ヌクレオシドおよび天然ヌクレオシドを用いて、常法によって合成することができ、例えば、市販の核酸自動合成装置（例えば、Applied Biosystems社製、株式会社ジーンデザイン製など）によって容易に合成することができる。合成法はホスホロアミダイトを用いた固相合成法、ハイドロジェンホスホネートを用いた固相合成法等がある。例えば、Tetrahedron Letters，1981, vol. 22. pp.1859－1862、国際公開第２０１１／０５２４３６号、国際公開第２０１４／０４６２１２号、国際公開第２０１５／１２５７８３号等に開示されている。

　本発明の糖－核酸コンジュゲート体において、核酸部分がオリゴヌクレオチドで構成される場合、上記糖部分の式（ＩＩ）の構造中の結合手はオリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端の少なくともいずれか一方と結合され得る。本発明の糖－核酸コンジュゲート体を構成する核酸部分のオリゴヌクレオチドが二本鎖オリゴヌクレオチドである場合、好ましくは、第２の鎖に上記糖部分の式（ＩＩ）の構造中の結合手が結合している。より好ましくは、第２の鎖の３’末端および／または５’末端に上記糖部分の式（ＩＩ）の構造中の結合手が結合している。

　本発明の糖－核酸コンジュゲート体において、糖部分が結合していないオリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端はさらに修飾されていてもよい。オリゴヌクレオチドの追跡を可能にするため、オリゴヌクレオチドの薬物動態または薬力学を改善するため、および／またはオリゴヌクレオチドの安定性または結合親和性を向上させるために、当該分野で公知の修飾を利用することができる。このような修飾に用いることができる基としては、例えば、水酸基の保護基、レポーター分子、コレステロール、リン脂質、色素、蛍光分子等が挙げられる。また、本発明の糖－核酸コンジュゲート体において、上記糖部分の式（ＩＩ）の構造中の結合手が結合していないオリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端はリン酸エステル部分を含んでいてもよい。本明細書において「リン酸エステル部分」とは、リン酸エステルならびに修飾リン酸エステルが含まれる、末端リン酸基を意味する。リン酸エステル部分は、いずれの末端に位置してもよいが、５’末端ヌクレオシドであることが好ましい。例えば、式：－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨで示される基またはその修飾基（例えば、ＯおよびＯＨの１またはそれ以上が、Ｈ、Ｏ、ＯＲ’、Ｓ、Ｎ（Ｒ’）（ここでＲ’は、Ｈ、アミノ保護基または置換もしくは非置換のアルキルである）またはアルキルで置換されていてもよい。５’または３’末端は、それぞれ独立して置換または非置換の１～３のリン酸エステル部分を含んでいてもよい。

（２－２：ｍｉＲ３０２核酸改変体）
　１つの局面においては、本発明の糖－核酸コンジュゲート体を構成する核酸部分として、ｍｉＲ３０２核酸改変体を用いることができる。ｍｉＲ３０２核酸改変体については、例えば、特許文献１に記載のものを用いることができる。特に、ＯＵＭ３０２と称するｍｉＲ３０２核酸改変体が好ましい。

　「ｍｉＲ３０２」とは、マイクロＲＮＡの一種であり、ｍｉＲ－３０２／３６７クラスターを形成すると言われるため、このクラスターに属する任意のマイクロＲＮＡがこの範疇に入る。少なくともｍｉＲ－３６７、ｍｉＲ－３０２ｄ、ｍｉＲ－３０２ａ、ｍｉＲ－３０２ｃおよびｍｉＲ－３０２ｂの５つのメンバーが含まれる（例えば、Gao Z, Zhu X, Dou Y. The miR-302/367 cluster: a comprehensive update on its evolution and functions. Open Biol.2015;5(12):150138. doi:10.1098/rsob.150138を参照。https://www.addgene.org/98748/もまた参照）。ヒトｍｉＲ３０２は、ｍｉＲ３０２のうち、ヒトに由来する任意のマイクロＲＮＡを指す。

　天然のヒトｍｉＲ３０２ａは以下の塩基配列を有するマイクロＲＮＡである：
5'－CCACCACUUAAACGUGGAUGUACUUGCUUUGAAACUAAAGAAGUAAGUGCUUCCAUGUUUUGGUGAUGG－3'（配列番号１）

　天然のヒトｍｉＲ３０２ａ分子は以下に示すステム－ループ構造を形成すると考えられる：

　本明細書において、このステム－ループ構造の上半分に対応すると考えられる核酸をパッセンジャー鎖（ｐ）、このステム－ループ構造の下半分に対応すると考えられる核酸をガイド鎖（ｇ）と呼ぶことがある。

　１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、配列番号１の連続した５個～６９個の任意の塩基（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５または６９個の塩基）からなる塩基配列から０個～１０個（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）の配列変更（例えば、置換、欠失および／または挿入）を含む塩基配列を含んでもよいし、当該塩基配列からなるものであってもよい。塩基配列には、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）およびチミン（Ｔ）以外の塩基（例えば、メチル化シトシンなどの任意のこれらの塩基のアルキル化体（例えば、メチル化体））が含まれていてもよい。

　１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、
UAAGUGCUUCCAUGUUUUGGUGA（ｇ１）(配列番号２)または
ACUUAAACGUGGAUGUACUUGCU（ｐ１）（配列番号３)
の塩基配列から０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の置換、欠失および／または挿入を含む塩基配列を含み得る。配列番号２および配列番号３の配列は両方とも、配列番号１の連続した２３の塩基配列である。配列番号２はガイド配列であり、配列番号３はパッセンジャー配列である。

　１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、
UAAGUGCUUCCAUGUUUUGGUGA（ｇ１）（配列番号２）の８番目および１８番目の塩基の少なくとも一方、または
ACUUAAACGUGGAUGUACUUGCU（ｐ１）（配列番号３）の４番目および１４番目の塩基の少なくとも一方
に対応する位置において塩基の変更（置換、欠失または挿入）を含む塩基配列を含み得る。配列番号２の８番目および１８番目の塩基は変更しても、その機能への影響が小さいと予測される。配列番号３の４番目および１４番目の塩基は変更しても、その機能への影響が小さいと予測される。

　１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、
UAAGUGCUUCCAUGUUUUGGUGA（ｇ1）(配列番号２)の８番目および１８番目以外の塩基において０、１、２、３、４または５個の置換、欠失または挿入を含む塩基配列、または
ACUUAAACGUGGAUGUACUUGCU（ｐ１）（配列番号３)の４番目および１４番目以外の塩基において０、１、２、３、４または５個の置換、欠失または挿入を含む塩基配列
を含み得る。

　１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、
UAAGUGCTUCCAUGUTUTGGUTGA（ｇ９）（配列番号４）の８番目および１８番目の塩基において変更がないか、あるいは少なくとも一方の変更（置換、欠失または挿入）を含む塩基配列、または
ACCAAAACAUGGAAGCACUUACT（ｐ１０）（配列番号５）の４番目および１４番目の塩基において変更がないか、あるいは少なくとも一方の変更（置換、欠失または挿入）を含む塩基配列
を含み得る。配列番号４は、配列番号１の連続した２３の塩基配列（４４～６６番目の塩基：配列番号２の配列）から３個の塩基の置換および１個の塩基の挿入を有する配列であり、ガイド配列である。配列番号５は、配列番号１の連続した２３の塩基配列（６～２８番目の塩基：配列番号３の配列）から７個の塩基の置換を有する配列である。配列番号４の８番目および１８番目の塩基を変更しても、その機能への影響が小さいと予測される。配列番号５の４番目および１４番目の塩基を変更しても、その機能への影響が小さいと予測される。なお、ｇ９とｐ１０との組み合わせを「ＯＵＭ３０２」と称する。

　１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、２つの分子の複合体（例えば、ガイド鎖分子とパッセンジャー分子との複合体）として存在してもよいし、分離した複数種類の分子として存在してもよいし、ガイド鎖分子またはパッセンジャー分子の一方単独として存在してもよいし、１分子中にガイド鎖部分およびパッセンジャー部分の両方が含まれる分子として存在してもよい。この分子において、必要に応じて、例えば、Ｄｉｃｅｒ等の作用により生体内で分解され得る配列を有していてもよい。そのような配列は、当業者は適宜設計することができ、例えば、UUGAAACUAAAGAAG（配列番号６）のような配列や構造が挙げられるが、それに限定されず、このような配列、ガイド鎖部分およびパッセンジャー部分を含む分子（例えば、分解配列は、ガイド鎖部分とパッセンジャー部分との間に位置付けられる）として核酸を設計することができる。

　ｍｉＲ３０２核酸改変体においてはパッセンジャー鎖部分がコンジュゲートされ得る。好ましくは、コンジュゲートされたパッセンジャー鎖部分とガイド鎖部分とが併用される。

　１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、核酸の改変を受けたものであってもよい。このような核酸の改変としては、例えば、（１）糖環の２’位と４’位との間の架橋化、（２）ＰＳ骨格化、（３）リボースの２’のヒドロキシル基のアルコキシ基への置換（２’－ＯＭｅ化）、（４）リボースの２’のヒドロキシル基のハロゲン原子（例えばＦ）への置換、（５）リボースからデオキシリボースへの置換、（６）末端５’のリン酸化および（７）リボースの２’位の炭素に結合した２つの基の間の結合関係（環の裏または表）が逆転した立体異性体糖への置換が挙げられる。この改変は、複数の改変の組み合わせであってもよい。これらの改変により、核酸はエキソヌクレアーゼ耐性および／またはエンドヌクレアーゼ耐性が付与され得、また、ＲＮＡに対する結合親和性が高められ得る。１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、上記（１）、（３）～（７）のいずれかの改変を０～１０（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）含み、かつ上記（２）の改変を１～５０の間の任意の数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５または５０）含み、上述の塩基配列のいずれかを含む分子であり得る。

　１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、改変を含むＯＵＭ３０２であり、
U^^MAA^^MGU^^MGC^T^MU^MCC^^MAU^MGU^^MTU^^MTG^^MGU^^MT^LG^^LA（配列番号７）または
^LA^^LC^C^A^A^A^A^C^A^U^G^G^A^A^G^C^A^C^U^U^A^^LC^^LT（配列番号８）
（式中、U ＝ウラシル、A＝アデニン、G＝グアニン、T＝チミン、C＝シトシンであり、さらに^MA＝２’－ＯＭｅ　ＲＮＡ－Ａ；^MG＝２’－ＯＭｅ　ＲＮＡ－Ｇ；^MC＝２’－ＯＭｅ　ＲＮＡ－Ｃ；^MT＝２’－ＯＭｅ　ＲＮＡ－Ｔ；^LG＝ＬＮＡ－Ｇ；^LA＝ＬＮＡ－Ａ；^＝ＰＳ連結改変である）
の構造を含んでもよい。また、核酸の改変は上記に限定されない。例えば、糖修飾に関して、２’，４’－ＢＮＡ／ＬＮＡ（２’，４’－架橋核酸／ロックド核酸）の代わりにＡｍＮＡ（アミド架橋核酸）を用いてもよい。

　１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、上記改変とは異なる機能性部分（例えば、核酸改変体の検出、組織標的化、安定性向上および／または他の分子との結合を促進する部分）を含み得る。機能性部分としては、例えば、蛍光色素、発光色素、ＰＥＧ、コレステロール、脂質、ビオチン、リンカー部分（ＮＨＳ、アジドまたはアルキンを含む部分など）が挙げられるが、これらに限定されない。

　当業者は、本明細書に記載される核酸改変体を、任意の公知の手法（例えば、Current protocols in nucleic acid chemistry（https://currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/journal/19349289）などを参照）を使用して合成することができる。

　１つの実施形態では、ｍｉＲ３０２核酸改変体は、癌などの疾患の治療に使用され得る。ｍｉＲ３０２核酸改変体の使用によって治療され得る癌としては、膵臓癌（例えば、早期膵臓癌）、肝臓癌、胆嚢癌、胆道癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、腎癌、乳癌、肺癌、脳腫瘍および皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。

（ｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体）
　本発明のｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体は、ｃＲＧＤ部分および核酸部分を含む。

（１）ｃＲＧＤ部分
　ｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体を構成するｃＲＧＤ部分は、以下の式（ＩＩＩ）で表される構造を含む：

　式（ＩＩＩ）中、ｑは１から１０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０）であり、Ｘ^＋は、薬学的に許容し得るカチオンであり、そして＊は結合手である。

　式（ＩＩＩ）の構造を含むｃＲＧＤ部分は、例えば、環状のＲＧＤペプチド（ｃＲＧＤ）のＳＨ基にてマレイミド－ＰＥＧ２－ＮＨＳを連結させて得られたものである。

（２）核酸部分
　ｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体を構成する核酸部分は、上記糖－核酸コンジュゲート体を構成する核酸部分と同様である。

（コンジュゲート体の合成方法）
　本発明のコンジュゲート体（すなわち、糖－核酸コンジュゲート体およびｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体）は、例えば、予め核酸部分（例えば、オリゴヌクレオチド）の固相上の自動合成の際に、その材料としてオリゴヌクレオチドを構成可能な核酸分子と、糖部分またはｃＲＤＧを構成する化合物とを添加することによって、糖類部分またはｃＲＤＧ部分を核酸部分とコンジュゲートすることができる。

　核酸部分の末端にアミノ基を有する場合、当該核酸部分は、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）を有する化合物と作用してコンジュゲート体を得ることができる。例えば、核酸部分とｃＲＧＤ部分とのコンジュゲート化では、核酸部分を構成する核酸の５’末端をリン酸化し、アミノ末端を付与するように改変し得る。これを、例えばｃＲＧＤとマレイミド－ＰＥＧ２－ＮＨＳとを連結したものを、核酸部分のアミノ末端と反応させることにより、コンジュゲート体を得ることができる。

（医薬組成物）
　本発明の医薬組成物は、上記コンジュゲート体を含有する。

　本発明の医薬組成物の投与方法および剤形は、特に限定されず、当該分野で公知の投与方法および剤形が利用可能である。

　本発明の医薬組成物は、局所的あるいは全身的な治療、または治療すべき領域に応じて様々な方法により投与することができる。投与方法としては、例えば、局所的（例えば、点眼、膣内、直腸内、鼻腔内および経皮を含む）、経口的、または非経口的であってもよい。非経口的投与としては、静脈内注射もしくは点滴、皮下、腹腔内もしくは筋肉内注入、吸引もしくは吸入による気道を介した肺投与等が挙げられる。

　本発明の医薬組成物等を局所投与する場合、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴下剤、坐剤、噴霧剤、液剤、散剤等の剤形が採用され得る。

　経口投与用組成物の例としては、散剤、顆粒剤、水もしくは非水性媒体に溶解させた懸濁液または溶液、カプセル、粉末剤、錠剤等が挙げられる。非経口投与用組成物としては、バッファー、希釈剤およびその他の適当な添加剤を含む無菌水溶液等が挙げられる。

　本発明の医薬組成物は、上記コンジュゲート体における「核酸部分」の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合して得ることができる。注射剤の場合には適切な担体と共に滅菌処理を行なって製剤化することができる。

　投与対象の個体（生体）としては、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくは、ヒト、サル、イヌ、ネコなどの愛玩動物、ウシ、ブタなどの家畜動物であり、さらに好ましくはヒトである。投与有効量は、投与される個体に依存するが、個体の種類、性別、年齢、体重、症状等、ならびに投与の方法、経路、頻度などに応じて任意に定めることができる。

　１つの実施形態では、医薬組成物は抗腫瘍剤である。膵臓癌（例えば、早期膵臓癌）、肝臓癌、胆嚢癌、胆道癌、胃癌、大腸癌、膀胱癌、腎癌、乳癌、肺癌、脳腫瘍および皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。

　以下、実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。

　以下の実施例で用いる動物の取り扱いは、国立大学法人大阪大学の動物実験ガイドラインにしたがって実施した。試薬類については具体的には実施例中に記載した製品を使用したが、Sigma-Aldrich社、富士フイルム和光純薬株式会社、ナカライテスク株式会社等より市販されている同等品も代用可能である。

（実施例１：フコースアミダイト（フコース誘導体）の合成）

（１－１：化合物Ｆ３の合成）

　窒素気流下、文献（Carbohydrate Research 2019,471,85-94）に記載の化合物Ｆ２（７．５０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７５．０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン酢酸塩（３．０８ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を加えて３５℃で１４時間撹拌した。次いで、反応液をジエチルエーテルで希釈し、飽和重曹水と飽和食塩水とで洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→２：３（容量比））で精製し、標題の化合物Ｆ３（３．７８ｇ、６２％）を白色泡状固体として得た。化合物Ｆ３の物性データを表１に示す。

（１－２：化合物Ｆ４の合成）

　窒素気流下、上記で得られた化合物Ｆ３（４９０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、氷浴中でトリクロロアセトニトリル（１．２ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）とジアザビシクロウンデセン（３０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（容量比））で精製し、標題の化合物Ｆ４（６２０ｍｇ、９７％）を薄黄色泡状固体として得た。本化合物については、精製することなく次の反応にそのまま使用した。

（１－３：化合物Ｆ５の合成）

　アルゴン気流下、上記で得られた化合物Ｆ４（３．２８ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブス４Å（１．５ｇ）にジクロロメタン（２５．０ｍＬ）を加えた。次いで、文献（Journal of Medicinal Chemistry 1991,34,2692-2701）に記載の化合物Ｌ１（１．３２ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液を加え、－４０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．３ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後、飽和重曹水（２０．０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタンで抽出した。その後、有機相を飽和重曹水と飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１回目：酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（容量比）、２回目：クロロホルム）で精製し、標題の化合物Ｆ５（２．６１ｇ，７４％）を無色油状物質として得た。化合物Ｆ５の物性データを表２に示す。

（１－４：化合物Ｆ６の合成）

　上記で得られた化合物Ｆ５（４６０ｍｇ，６８９μｍｏｌ）の酢酸エチル（７．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（１６１ｍｇ）を加え、水素気流化で３０分激しく撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧留去することにより標題の化合物Ｆ６（３８８ｍｇ、９７％）を白色泡状固体として得た。化合物Ｆ６の物性データを表３に示す。

（１－５：化合物Ｆ７の合成）

　窒素気流下、上記で得られた化合物Ｆ６（３８９ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３．０ｍＬ）とアセトニトリル（３．０ｍＬ）を加え溶解させた。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（２０３ｍｇ，６７４μｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。その後、文献（Nucleic Acids Research 2014,42,8796-8807）に記載の化合物Ｐ１（２８０ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を加え、さらに室温で１７時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、飽和重曹水と飽和食塩水とで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％トリエチルアミン含有のクロロホルム：酢酸エチル＝１：１（容量比））と再沈殿（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標題の化合物Ｆ７（４６８ｍｇ、７１％）を白色泡状固体として得た。化合物Ｆ７の物性データを表４に示す。

（１－６：化合物Ｆ８の合成）

　アルゴン気流下、上記で得られた化合物Ｆ７（４５０ｍｇ，４６０μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ，１．４４ｍｍｏｌ）と２－シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジト（１８５μＬ，８２９μｍｏｌ）とを０℃で加え、１．５時間撹拌した。次いで、反応液をジクロロメタンで希釈し、水と飽和食塩水とで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン含有の酢酸エチル：ヘキサン＝２：３（容量比））にて精製し、標題の化合物Ｆ８（４５３ｍｇ、８４％；フコースアミダイト）を白色泡状固体として得た。化合物Ｆ８の物性データを表５に示す。

（実施例２：グルコースアミダイト（グルコース誘導体）の合成）

（２－１：化合物Ｇ５の合成）

　窒素気流下、文献（Bulletin of the Korean Chemical Society 2011,32,2286-2300）に記載の化合物Ｇ４（１．１６ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３０．０ｍＬ）を加えた。次いで、文献（Journal of Medicinal Chemistry 1991,34,2692-2701）に記載の化合物Ｌ１（４２０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液を加え、－４０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（６００μＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。６．５時間後、飽和重曹水（１０．０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタンで抽出した。その後、有機相を飽和重曹水と飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１回目：酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、２回目：クロロホルム：メタノール＝５０：１（容量比））で精製し、標題の化合物Ｇ５（４３７ｍｇ，３５％）を無色油状物質として得た。化合物Ｇ５の物性データを表６に示す。

（２－２：化合物Ｇ６の合成）

　上記で得られた化合物Ｇ５（７３４ｍｇ，９３２μｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２２８ｍｇ）を加え、水素気流化で２時間激しく撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で留去することにより標題の化合物Ｇ６（５８２ｍｇ、９０％）を白色泡状固体として得た。化合物Ｇ６の物性データを表７に示す。

（２－３：化合物Ｇ７の合成）

　窒素気流下、上記で得られた化合物Ｇ６（５８２ｍｇ，８３５μｍｏｌ）にジクロロメタン（２．０ｍＬ）とアセトニトリル（４．０ｍＬ）を加え溶解させた。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（２５２ｍｇ，８３７μｍｏｌ）とを加え、室温で１時間撹拌した。その後、文献（Nucleic Acids Research 2014,42,8796-8807）に記載の化合物Ｐ１（３５０ｍｇ，８３４μｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を加え、さらに室温で５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、飽和重曹水と飽和食塩水とで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン含有のクロロホルム：酢酸エチル＝１：１（容量比））と再沈殿（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標題の化合物Ｇ７（６４８ｍｇ、７０％）を白色泡状固体として得た。化合物Ｇ７の物性データを表８に示す。

（２－４：化合物Ｇ８の合成）

　アルゴン気流下、上記で得られた化合物Ｇ７（２９７ｍｇ，２７０μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ，８６４μｍｏｌ）と２－シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジト（１１０μＬ，４９３μｍｏｌ）とを０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応液をジクロロメタンで希釈し、水と飽和食塩水とで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン含有の酢酸エチル：ヘキサン＝２：３（容量比））にて精製し、標題の化合物Ｇ８（２９４ｍｇ、８４％；グルコースアミダイト）を白色泡状固体として得た。化合物Ｇ８の物性データを表９に示す。

（実施例３：マンノースアミダイト（マンノース誘導体）の合成）

（３－１：化合物Ｍ５の合成）

　アルゴン気流下、文献（Bulletin of the Korean Chemical Society 2011, 32, 2286-2300）に記載の方法を用いて化合物Ｍ１から化合物Ｍ４を合成し、この化合物Ｍ４（２．５３　ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブス４Å（１．２５ｇ）にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加えた。次いで、文献（Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34, 2692-2701）に記載の化合物Ｌ１（１．０５ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を加え、－４０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（８５０μＬ，６．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、飽和重曹水（３０．０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタンで抽出した。その後、有機相を飽和重曹水と飽和食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、標題の化合物Ｍ５（１．８９ｇ，７１％）を無色油状物質として得た。化合物Ｍ５の物性データを表１０に示す。

（３－２：化合物Ｍ６の合成）

　上記で得られた化合物Ｍ５（７４７ｍｇ，９４９μｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（１７４ｍｇ）を加え、水素気流化で１時間激しく撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）で精製し、標題の化合物Ｍ６（４７８ｍｇ、７２％）を白色泡状固体として得た。化合物Ｍ６の物性データを表１１に示す。

（３－３：化合物Ｍ７の合成）

　窒素気流下、上記で得られた化合物Ｍ６（３４９ｍｇ，５００μｍｏｌ）にジクロロメタン（１．０ｍＬ）とアセトニトリル（１．０ｍＬ）とを加え溶解させた。続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５０μＬ，５．００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１５９ｍｇ，５２８μｍｏｌ）とを加え、室温で１時間撹拌した。次に、文献(Nucleic Acids Research 2014, 42, 8796-8807)に記載の化合物Ｐ１（２７８ｍｇ，６６１μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を加え、さらに室温で２．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（３．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。飽和重曹水と飽和食塩水とで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。続いて、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン含有のクロロホルム：酢酸エチル＝１：１）と再沈殿（酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標題の化合物Ｍ７（４６８ｍｇ、８５％）を白色泡状固体として得た。化合物Ｍ７の物性データを表１２に示す。

（３－４：化合物Ｍ８の合成）

　アルゴン気流下、上記で得られた化合物Ｍ７（３５５ｍｇ，３２３μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ，１．０３ｍｍｏｌ）と２－シアノエチルジイソプロピルクロロホスホロアミジト（１３０μＬ，５８３μｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。続いて、反応液に飽和重曹水（２．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン含有の酢酸エチル：ヘキサン＝１：４～２：３）にて精製し、標題の化合物Ｍ８（３２３ｍｇ、７７％）を白色泡状固体として得た。化合物Ｍ８の物性データを表１３に示す。

（実施例４：コンジュゲートしたオリゴヌクレオチド（糖－核酸コンジュゲート体）の合成および精製）
　実施例１で得られた化合物Ｆ８（フコースアミダイト）、実施例２で得られた化合物Ｇ８（グルコースアミダイト）および実施例３で得られた化合物Ｍ８（マンノースアミダイト）をそれぞれ０．１Ｍの無水アセトニトリル溶液として調製し、合成機(GeneDesign社製nS-8 Oligonucleotides Synthesizer）を用い、トリチルオン条件にてオリゴヌクレオチドの合成を行った。活性化剤には５－（ベンジルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（０．２５Ｍアセトニトリル溶液）を用い、縮合時間は化合物Ｆ８、Ｇ８およびＭ８について８分間（９６秒間×５）へと延長した。キャッピング時間（キャッピング試薬：無水酢酸）は２０秒間とし、デブロッキング時間（デブロッキング試薬：３ｗ／ｖ％トリクロロ酢酸のジクロロメタン溶液）は２０秒間（１０秒間×２）に設定した。その他、通常のホスホロアミダイト法に従って合成を行った。合成完了後、２８％アンモニア水溶液を用い、室温下で４時間処理してカラム担体からの切り出しを行い、引き続き５５℃で終夜静置することにより塩基部の脱保護を行った。次いで、簡易逆相カラム(Waters Sep-Pak（登録商標）Plus C18 Environmental Cartridges）により精製し、この際にトリフルオロ酢酸を用いてトリチル基を除去し、さらに逆相ＨＰＬＣにて精製して、目的のオリゴヌクレオチドを得た。

　マトリックス（１０ｍｇ／ｍＬ　３－ヒドロキシピコリン酸水溶液：１ｍｇ／ｍＬクエン酸二アンモニウム水溶液＝１：１，１μＬ）を乾燥させた箇所に、オリゴヌクレオチド水溶液（約５０μＭ，１μＬ）を載せて再度乾燥させ、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳによってオリゴヌクレオチドの組成を確認した。分子量の測定はネガティブモードで行い、オリゴチミジル酸（１３，１７，２１，２３ｍｅｒ）を外部標準として用いた。また、オリゴヌクレオチドの定量を、吸光度測定器を用いる２６０ｎｍの紫外部吸収を測定することにより行った。

　合成したオリゴヌクレオチドは以下の通りである。ＯＮ１からＯＮ６は、mMALAT１アンチセンス核酸（配列番号９（ＯＮ１からＯＮ６））にフコースアミダイト（実施例１の化合物Ｆ８）、グルコースアミダイト（実施例２の化合物Ｇ８）またはマンノースアミダイト（実施例３の化合物Ｍ８）をコンジュゲートした実施例である。ＯＮ１は１個のフコースアミダイト、ＯＮ２は３個のフコースアミダイト、ＯＮ３は１個のグルコースアミダイト、ＯＮ４は３個のグルコースアミダイト、ＯＮ５は１個のマンノースアミダイト、そしてＯＮ６は３個のマンノースアミダイトとコンジュゲートしたものであった。Ｆｕｃ３－３０２ａ－ｐａｓｓ－１０は、ＯＵＭ３０２のパッセンジャー鎖（ｐ１０：配列番号８）にフコースアミダイト（実施例１）をコンジュゲートした実施例である。

（実施例５：ｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体の合成および精製）
　ｃＲＧＤ付きコンジュゲート体の調製もまた、株式会社ジーンデザインに委託して行った。固相核酸合成の際に、パッセンジャー鎖（３０２ａ－ｐａｓｓ－１０：実施例４のＦｕｃ３－３０２ａ－ｐａｓｓ－１０より３分子のフコースアミダイトを除いたもの：配列番号８）とＭＭＴ－へキシルアミノホスホロアミダイトとをカップリングさせることによりアミノリンカーを伸長し、その後マレイミド－ＰＥＧ２－ＮＨＳと縮合させ、ｃＲＧＤペプチドと連結させることによりコンジュゲート体を得た。得られたコンジュゲート体について以下のＨＰＬＣ条件：
　（ＨＰＬＣ条件）
　使用カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ　ｃ１８　２．５μｍ　４．６＊７５ｍｍ
　カラム温度：６０℃
　溶媒Ａ：１００ｍＭ　ＭＨＦＩＰ，８ｍＭ　ＴＥＡ
　溶媒Ｂ：メタノール
　溶媒Ｂグラジエント：５～３０％，２０分
　流速：１ｍＬ／分
でＨＰＬＣ分析を行った。ＨＰＬＣ分析の結果を図１に示す。また、得られたコンジュケート体についてのマトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＭＳ）の結果は、計算値８９２０．３１に対して実測値８９１８．０３であった。

（実施例６：動物投与用のコンジュゲート体）
　動物に対し、実施例４で調製したフコースアミダイトをコンジュゲートしたＯＵＭ３０２パッセンジャー鎖（Ｆｕｃ３－３０２ａ－ｐａｓｓ－１０）、または実施例４で調製したｃＲＧＤをコンジュゲートしたＯＵＭ３０２パッセンジャー鎖を、ＯＵＭ３０２のガイド鎖（ｇ９）と共に投与した（それぞれを「フコースアミダイトをコンジュゲートしたＯＵＭ３０２」「ｃＲＧＤをコンジュゲートしたＯＵＭ３０２」ともいう）。

　ＯＵＭ３０２のガイド鎖として、U^^MAA^^MGU^^MGC^^MTU^^MCC^^MAU^^MGU^^MTU^^MTG^M^GU^^MT^LG^^LA（式中、^MA＝２’－ＯＭｅ　ＲＮＡ－Ａ；^MG＝２’－ＯＭｅ　ＲＮＡ－Ｇ；^MC＝２’－ＯＭｅ　ＲＮＡ－Ｃ；^MT＝２’－ＯＭｅ　ＲＮＡ－Ｔ；^LG＝ＬＮＡ－Ｇ；^LA＝ＬＮＡ－Ａ；^＝ＰＳ連結改変である）を用いた（配列番号７）。ガイド鎖を、株式会社ジーンデザインに委託して合成した。

（実施例７：動物投与によるコンジュゲート体の腫瘍抑制の評価）
　担癌マウス（１×１０^６個のMIA PaCa－2（ヒト膵癌細胞株）を５週齢のＮＯＤ－ＳＣＩＤマウス（日本エスエルシー株式会社より入手）の背部皮下に移植して作製した）に核酸（６２．５ｎｍｏｌ／ｋｇ）（フコースアミダイトをコンジュゲートしたＯＵＭ３０２、ｃＲＧＤをコンジュゲートしたＯＵＭ３０２または非コンジュゲートＯＵＭ３０２）を単回尾静脈注射し、０日目、５日目、７日目および１３日目に腫瘍体積を計算式（短径^２×長径）/２により計測した。また、生理食塩水投与群をコントロールとした。腫瘍体積の結果は、０日目に測定した腫瘍体積に対する相対値として表した。結果を図２に示す。

　図２に示すように、フコースアミダイトとＯＵＭ３０２とのコンジュゲート体（図２中、「フコースコンジュゲート」という）を投与したマウス、およびｃＲＧＤとＯＵＭ３０２とのコンジュケート体（図２中、「ｃＲＧＤコンジュゲート」という）を投与したマウスでは、非コンジュゲートＯＵＭ３０２（図２中、「非コンジュゲート」という）の投与に比べて、腫瘍の形成が抑制されていた。なお、例えば特許文献１においてＯＵＭ３０２は高分子ポリマーであるユニットＰＩＣと併用して投与されたが、これらのコンジュゲート体はそのような高分子ポリマーを用いることなく優れた抗腫瘍効果を示していた。

（実施例８：動物投与の際のコンジュゲート体の安全性の評価）
　６週齢のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ、雄）の尾静脈に、核酸（２０ｍｇ／ｋｇ）（フコースアミダイトをコンジュゲートしたＯＵＭ３０２、ｃＲＧＤをコンジュゲートしたＯＵＭ３０２または非コンジュゲートＯＵＭ３０２）を投与した。コントロールとして生理食塩水を投与した。９６時間後に採血を行い、血清中のアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性をそれぞれ、ＬタイプワコーＡＳＴ・Ｊ２（富士フイルム和光純薬株式会社製）、ＬタイプワコーＡＬＴ・Ｊ２（富士フイルム和光純薬株式会社製）およびＬタイプワコーＬＤ・Ｊ（富士フイルム和光純薬株式会社製）の各キットを用い、７１８０形日立自動分析装置（株式会社日立ハイテク製）により測定した。

　結果を表１５に示す。表１５中のサンプル１および２は、フコースアミダイトとＯＵＭ３０２とのコンジュゲート体の結果であり、サンプル３および４は生理食塩水を投与したコントロールの結果であり、サンプル５および６はｃＲＧＤとＯＵＭ３０２とのコンジュゲート体の結果であり、サンプル７および８は非コンジュゲートＯＵＭ３０２の結果である。なお、これらのうち４検体は測定不可であったため、評価を行わなかった。

　表１５に示すように、フコースアミダイトとＯＵＭ３０２とのコンジュゲート体（サンプル１）およびｃＲＧＤとＯＵＭ３０２とのコンジュゲート体（サンプル５）はいずれも、投与したマウスに対し顕著な毒性を示しておらず安全に使用できることがわかる。

　本発明は、例えば、医薬品の開発および製造において有用である。

Claims (14)

1. 　以下の式（Ｉ）：
   

   

   （式（Ｉ）中、
   　Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はそれぞれ独立して、
   　　水素原子、または
   　　核酸合成の水酸基の保護基、
   であり、
   　Ｒ^４は、
   　　水素原子、または
   　　－ＯＲ^７［式中、Ｒ^７は水素原子または核酸合成の水酸基の保護基である］
   であり、
   　Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、
   　　水素原子、
   　　核酸合成の水酸基の保護基、
   　　分岐または環を形成していてもよい炭素数１から７のアルキル基であって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなる群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよい、アルキル基、
   　　α群から選択される任意の置換基を１以上有していてもよいリン酸基であって、
   　　　　ここで、該α群は、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１から６の直鎖アルキル基、炭素数１から６の直鎖アルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１から６の直鎖アルキルチオ基、アミノ基、炭素数１から６の直鎖アルキルアミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、およびハロゲン原子からなる、リン酸基、
   　　核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、あるいは
   　－Ｐ（Ｒ^８）Ｒ^９［式中、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のシアノアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す］
   であり、
   　ただし、Ｒ^５およびＲ^６が同一である場合を除き、そして
   　ｎは１から５の整数である）
   　で表される、糖誘導体。
2. 　前記式（Ｉ）におけるｎが４である、請求項１に記載の糖誘導体。
3. 　前記式（Ｉ）におけるＲ^４が水素原子である、請求項１または２に記載の糖誘導体。
4. 　糖部分および核酸部分を含む糖－核酸コンジュゲート体であって、
   　該糖部分が以下の式（ＩＩ）：
   

   

   （式（ＩＩ）中、
   　Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素原子、または核酸合成の水酸基の保護基であり、
   　Ｒ^４は、
   　　水素原子、または
   　　－ＯＲ^７［式中、Ｒ^７は水素原子または核酸合成の水酸基の保護基である］
   であり、
   　ｎは１から５の整数であり、
   　ｍは１から１０の整数であり、
   　Ｘ^＋は、薬学的に許容し得るカチオンであり、そして
   　＊は結合手である）
   で表される構造を含む、糖－核酸コンジュゲート体。
5. 　前記式（ＩＩ）におけるＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３がともに水素原子である、請求項４に記載の糖－核酸コンジュゲート体。
6. 　前記式（ＩＩ）におけるｎが４である、請求項４または５に記載の糖－核酸コンジュゲート体。
7. 　前記式（ＩＩ）におけるＲ^４が水素原子である、請求項４から６のいずれかに記載の糖－核酸コンジュゲート体。
8. 　前記核酸部分がｍｉＲＮＡまたはその改変体の塩基配列から構成されている、請求項４から７のいずれかに記載の糖－核酸コンジュゲート体。
9. 　前記ｍｉＲＮＡがヒトｍｉＲ３０２ａ（配列番号１）またはその改変体である、請求項８に記載の糖－核酸コンジュゲート体。
10. 　前記ｍｉＲＮＡが、配列番号２または配列番号３の塩基配列から０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の塩基が置換、欠失または挿入された配列を含む、請求項８または９に記載の糖－核酸コンジュゲート体。
11. 　請求項４から１０のいずれかに記載の糖－核酸コンジュゲート体を含有する、医薬組成物。
12. 　抗腫瘍剤として使用される、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 　ｃＲＧＤ部分および核酸部分を含む、ｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体であって、
    　該ｃＲＧＤ部分が以下の式（ＩＩＩ）：
    

    

    （式（ＩＩＩ）中、
    　ｑは１から１０の整数であり、
    　Ｘ^＋は、薬学的に許容し得るカチオンであり、そして
    　＊は結合手である）
    で表される構造を含む、ｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体。
14. 　前記核酸部分がｍｉＲＮＡまたはその改変体の塩基配列から構成されている、請求項１３に記載のｃＲＧＤ－核酸コンジュゲート体。

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