WO2022249952A1 - 抗ウイルス剤 - Google Patents
抗ウイルス剤 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022249952A1 WO2022249952A1 PCT/JP2022/020679 JP2022020679W WO2022249952A1 WO 2022249952 A1 WO2022249952 A1 WO 2022249952A1 JP 2022020679 W JP2022020679 W JP 2022020679W WO 2022249952 A1 WO2022249952 A1 WO 2022249952A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- licorice
- coronavirus
- present
- saponin
- antiviral agent
- Prior art date
Links
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 241000202807 Glycyrrhiza Species 0.000 claims abstract description 5
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 claims abstract description 4
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LPLVUJXQOOQHMX-ZKXOMTPPSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2R,3R,4S,5S,6S)-2-[[(3S,4aR,6aR,6bS,8aS,11R,12aR,14aR,14bS)-11-carboxy-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1H-picen-3-yl]oxy]-6-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@H](CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)C=C2[C@@H]3C[C@@](C)(CC[C@]3(C)CC[C@@]12C)C(O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O)C(O)=O)C(O)=O LPLVUJXQOOQHMX-ZKXOMTPPSA-N 0.000 claims description 12
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 7
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 10
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 9
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 9
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 9
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 8
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 240000008917 Glycyrrhiza uralensis Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- LTINPJMVDKPJJI-UHFFFAOYSA-N iodinated glycerol Chemical compound CC(I)C1OCC(CO)O1 LTINPJMVDKPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 101000773743 Homo sapiens Angiotensin-converting enzyme Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 2
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001351508 Glycyrrhiza acanthocarpa Species 0.000 description 1
- 241001279378 Glycyrrhiza aspera Species 0.000 description 1
- 241001592210 Glycyrrhiza astragalina Species 0.000 description 1
- 241000938074 Glycyrrhiza bucharica Species 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 241000674162 Glycyrrhiza foetida Species 0.000 description 1
- 241001278898 Glycyrrhiza inflata Species 0.000 description 1
- 241001279772 Glycyrrhiza pallidiflora Species 0.000 description 1
- 241001592207 Glycyrrhiza triphylla Species 0.000 description 1
- 235000000554 Glycyrrhiza uralensis Nutrition 0.000 description 1
- 241001164654 Glycyrrhiza yunnanensis Species 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 241000756137 Hemerocallis Species 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-IDZWEYSVSA-N Liquiritic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-IDZWEYSVSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 nose drops Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/484—Glycyrrhiza (licorice)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Definitions
- the present invention relates to anti-coronavirus agents containing licorice-derived saponins or licorice extracts.
- angiotensin converting enzyme type II which serves as a scaffold for the virus to enter the body via the spike protein present on its surface, has attracted attention.
- This angiotensin-converting enzyme type II exists in various sites in the body, and is particularly distributed in gastrointestinal mucosal epithelial cells including the oral cavity and pharynx (Non-Patent Document 1). Therefore, viruses taken in through the mouth easily bind to angiotensin convertase type II and enter cells. Therefore, as part of the search for antiviral drugs, drugs that inhibit the binding of this virus to the spike protein and angiotensin-converting enzyme type II have been searched. Under such circumstances, licorice-derived glycyrrhizic acid is already expected to be effective through virtual screening (Non-Patent Document 2).
- Non-Patent Document 3 In the case of a vaccine, it only protects against infection, but if an antiviral agent with an infection-protecting effect is also found to have a therapeutic effect, it goes without saying that its usefulness will be further enhanced.
- An object of the present invention is to provide an anti-coronavirus agent that effectively prevents infection by coronaviruses such as the novel coronavirus SARS-CoV-2.
- the present inventors conducted intensive research on the binding inhibitory activity of individual saponins derived from licorice, including glycyrrhizic acid, between the virus and human angiotensin converting enzyme type II.
- Glycyrrhizic acid was confirmed to have inhibitory activity, and licorice saponin H2, whose sapogenin is liquiritic acid, a stereoisomer of glycyrrhizic acid, inhibits the binding of the virus to human angiotensin-converting enzyme type II more strongly than glycyrrhizic acid.
- the present invention was completed based on this finding. That is, the present invention is as follows.
- Formula (1) An antiviral agent comprising at least one selected from the group consisting of a compound represented by, salts thereof, and solvates thereof, and having an infection-preventing action that inhibits the binding of viruses to angiotensin convertase type II. .
- the antiviral agent of [1] which is used for human application.
- An antiviral agent comprising a licorice extract containing 5 to 50% of the compound represented by Formula 1 and inhibiting binding of virus to angiotensin converting enzyme type II.
- the antiviral agent of [4] which is used for human application.
- the antiviral agent of the present invention is more safe for living organisms and can prevent infection by coronaviruses such as the new coronavirus SARS-CoV-2.
- licorice saponin H2 is a plant-derived saponin belonging to the genus Glycyrrhiza, and its IUPAC name is (2S,3S,4S,5R,6R)-6- ⁇ [(3S,4aR,6aR , 6bS, 8aS, 11R, 12aR, 14aR, 14bS)-11-carboxy-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-1,2,3,4,4a,5, 6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-icosahydropicen-3-yl]oxy ⁇ -5- ⁇ [(2R,3R,4S ,5S,6S)-6-Carboxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-yl]oxy ⁇ -3,4-dihydroxyoxane-2-carboxylic acid, which has the following structural formula is
- Glycyrrhiza is a leguminous perennial that grows naturally in the Mediterranean region, Asia Minor, southern Russia, central Asia, northern China, and North America.
- Glycyrrhiza acanthocarpa G. aspera, G. astragalina, G. bucharica, G. echinata ( Russian daylily), G. eglandulosa, G. foetida, G. foetidissima, G. glabra (Spanish licorice), G. gontscharovii, G.; iconica, G. inflate, G.
- korshinskyi G.; lepidota (Glycyrrhiza americana), G. pallidiflora, G. squamulosa, G. triphylla, G. uralensis (Glycyrrhiza uralensis), G. yunnanensis, G. inflata (Xinjiang licorice) can be used. These can be used singly or in combination of two or more.
- the licorice saponin H2 used in the present invention can be extracted, isolated and purified from licorice extract by a general method. That is, a purified product with a purity of 70% or more can be obtained by removing fat-soluble colored components from the licorice extract by synthetic resin column or organic solvent extraction, followed by fractionation and purification by high performance liquid chromatography.
- a licorice extract when a licorice extract is used, the root and/or stem of the plant can be appropriately processed before use.
- a commercially available licorice extract may be used, or a licorice extract produced by a method known in the art may also be used.
- the licorice saponin H2 content of the licorice extract used in the present invention is 5% or more, preferably 10% or more, more preferably 13% or more.
- the target virus of the agent of the present invention is not particularly limited, but includes, for example, common cold coronavirus known as coronavirus, SARS-CoV virus, SARS-CoV-2, and the like.
- Applications applied to the living body include, for example, pharmaceuticals and foods.
- the application target in this case is not particularly limited. Examples include various mammals such as humans, monkeys, mice, rats, dogs, cats, rabbits, pigs, horses, cows, sheep, goats and deer.
- the antiviral agent of the present invention By applying the antiviral agent of the present invention to the living body, it is possible to exhibit a viral infection-protective effect at the site where the active ingredient comes into contact.
- the form of the agent of the present invention is not particularly limited, and depending on the application of the agent of the present invention, it can take a form commonly used in each application.
- the angiotensin converting enzyme type II that attaches when infected with a virus is widely distributed in the oral cavity, gastrointestinal tract, alveoli and other mucous membranes. It is desirable to consider that For example, sprays (internal aerosols), eye drops, gels, eye ointments, nose drops, tablets (including orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, lozenges, jelly drops, etc.) Formulations suitable for oral ingestion such as are preferably mentioned, and troches capable of retaining the active ingredient in the oral cavity are particularly preferred. In the case of foods, too, it is desirable to take the form of candy or troche tablets, which allow long-term retention in the oral cavity.
- the dose of licorice saponin H2 of the present invention is 5-10 mg/day/human, preferably 10-15 mg/day/human.
- the dose of licorice extract is 50-100 mg/day/person, preferably 100-200 mg/day/person. Moreover, in this case, administration is carried out by dividing the above dose between 5 and 10 times a day.
- the administration period of the licorice saponin H2 or licorice extract of the present invention is any period as long as the desired effects are obtained. In particular, it is desirable to continue when there is a spread of virus infection.
- the outline of the virus inhibition measurement method for the test substance is as follows. Briefly, ACE2-His was bound on nickel-coated 96-well plates. Next, SARS-CoV-2 Spike-Fc (RBD) and glycyrrhizic acid or licorice saponin H2 as test substances were added and incubated on a plate, and SARS-CoV-2 Spike-Fc (RBD) was added to ACE2-His. combined.
- an HRP-labeled Anti-Fc antibody was added to the plate, a chemiluminescent substrate for HRP was added, and the amount of luminescence was measured to determine the interaction between ACE2-His and SARS-CoV-2 Spike-Fc (RBD) and The inhibitory effect of test substances was determined.
- the antiviral agent of the present invention is useful for protecting against coronavirus infections such as COVID-19.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本発明は、甘草由来のサポニン又は甘草エキスを含む、抗コロナウイルス剤に関する。
Description
本発明は、甘草由来のサポニン又は甘草エキスを含む、抗コロナウイルス剤に関する。
新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によるヒトへの感染により、世界的に甚大な被害が生じており、有効な感染防御方法や治療方法が求められている。とりわけ、感染防御方法としては、これまでにもワクチン開発が行われ、既に数社で実用化がなされてきている。しかしながら、ワクチンはウイルスの変異により、効果をなくす恐れもあり、別の有効な感染防御手段が求められている。そのため、抗ウイルス剤の新しい作用点として、ウイルスがその表面に存在するスパイク蛋白質を介して生体に侵入する足場としてのアンジオテンシン転換酵素ＩＩ型に注目がなされている。このアンジオテンシン転換酵素ＩＩ型は、体内の様々な部位に存在しているが、とりわけ口腔や咽頭を始めとする消化管粘膜上皮細胞に多く分布している（非特許文献１）。そのため、口から取り込まれたウイルスは容易にアンジオテンシン転換酵素ＩＩ型に結合し、細胞内に侵入する。そこで、抗ウイルス剤探索の一環として、このウイルスのスパイク蛋白質とアンジオテンシン転換酵素ＩＩ型への結合を阻害する薬剤の探索が行われるに至っている。こうした状況にあり、甘草由来のグリチルリチン酸は、既に仮想スクリーニング（非特許文献２）により、その有効性が見込まれている。ところが、新型コロナウイルスに対する有効性が、実際のスクリーニングにより実証されている事例はなく、かつ甘草由来のその他のサポニン類にまで言及されていることもない。さらに、グリチルリチン酸は、ＳＡＲＳに対する抗ウイルス剤として有用であることは、作用機序は不明であるが、既に報告されている（非特許文献３）。ワクチンの場合は感染防御だけであるが、感染防御作用を有する抗ウイルス剤に治療効果も認められるならば、その有用性はさらに高くなるのは言うまでもない。
Zu H et al., International Journal of Oral Science, 2020，12，2
S Mahdian et al., Journal of Diabetes & Metabolic Disorders, 2020，19，691
Cinati J et al., Lancet, 2003，361，2045
本発明の課題は、新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスによる感染を効果的に阻止する抗コロナウイルス剤を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するために、グリチルリチン酸を始めとする個々の甘草由来のサポニンによる該ウイルスとヒト型アンジオテンシン転換酵素ＩＩ型との結合阻害活性に関して鋭意研究を重ねた結果、グリチルリチン酸に阻害活性を確認し、さらにグリチルレチン酸の立体異性体であるリクイリチ酸をサポゲニンとするリコリスサポニンＨ２が、該ウイルスとヒト型アンジオテンシン転換酵素ＩＩ型との結合をグリチルリチン酸よりも強く阻害することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］甘草由来のサポニン又は甘草エキスを含む、抗コロナウイルス剤、
［２］コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である、［１］に記載の抗コロナウイルス剤、
［３］ヒトにおける使用のための、［１］又は［２］に記載の抗コロナウイルス剤、
［４］コロナウイルス感染症の予防のための、［１］～［３］のいずれかに記載の抗コロナウイルス剤、
［５］リコリスサポニンＨ２を５～１５ｍｇ／日／ヒト、甘草エキスを、５０～２００ｍｇ／日／ヒトの用量で投与するための、［４］に記載の抗コロナウイルス剤。
［２］コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である、［１］に記載の抗コロナウイルス剤、
［３］ヒトにおける使用のための、［１］又は［２］に記載の抗コロナウイルス剤、
［４］コロナウイルス感染症の予防のための、［１］～［３］のいずれかに記載の抗コロナウイルス剤、
［５］リコリスサポニンＨ２を５～１５ｍｇ／日／ヒト、甘草エキスを、５０～２００ｍｇ／日／ヒトの用量で投与するための、［４］に記載の抗コロナウイルス剤。
別の態様において、本発明は以下のとおりである。
［１］ 式（１）：
で示される化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１種を含み、ウイルスがアンジオテンシン転換酵素ＩＩ型に結合することを阻害する感染防御作用を有する、抗ウイルス剤。
［２］ヒトに適用するために用いられる、［１］に記載の抗ウイルス剤。
［３］医薬及び／又は食品である、［２］に記載の抗ウイルス剤。
［４］式１で示される化合物を５～５０％含有する甘草エキスを含み、ウイルスがアンジオテンシン転換酵素ＩＩ型に結合することを阻害する、抗ウイルス剤。
［５］ ヒトに適用するために用いられる、［４］に記載の抗ウイルス剤。
［１］ 式（１）：
で示される化合物、その塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１種を含み、ウイルスがアンジオテンシン転換酵素ＩＩ型に結合することを阻害する感染防御作用を有する、抗ウイルス剤。
［２］ヒトに適用するために用いられる、［１］に記載の抗ウイルス剤。
［３］医薬及び／又は食品である、［２］に記載の抗ウイルス剤。
［４］式１で示される化合物を５～５０％含有する甘草エキスを含み、ウイルスがアンジオテンシン転換酵素ＩＩ型に結合することを阻害する、抗ウイルス剤。
［５］ ヒトに適用するために用いられる、［４］に記載の抗ウイルス剤。
本発明の抗ウイルス剤は、生体に対する安全性がより高く、新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などコロナウイルスによる感染を防止することができる。
本発明において、リコリスサポニンＨ２とは、カンゾウ属（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）に属する植物由来のサポニンであり、ＩＵＰＡＣ名は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－｛［（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）－１１－カルボキシ－４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ－ヘプタメチル－１４－オキソ－１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ－イコサヒドロピセン－３－イル］オキシ｝－５－｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－カルボキシ－３，４，５－トリヒドロキシオキサン－２－イル］オキシ｝－３，４－ジヒドロキシオキサン－２－カルボン酸であり、構造式は、以下のとおりである。
カンゾウ属は、地中海地方、小アジア、ロシア南部、中央アジア、中国北部、北アメリカなどに自生するマメ科の多年草である。本発明においては、たとえば、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ａｃａｎｔｈｏｃａｒｐａ、Ｇ．ａｓｐｅｒａ、Ｇ．ａｓｔｒａｇａｌｉｎａ、Ｇ．ｂｕｃｈａｒｉｃａ、Ｇ．ｅｃｈｉｎａｔａ（ロシアカンゾウ）、Ｇ．ｅｇｌａｎｄｕｌｏｓａ、Ｇ．ｆｏｅｔｉｄａ、Ｇ．ｆｏｅｔｉｄｉｓｓｉｍａ、Ｇ．ｇｌａｂｒａ（スペインカンゾウ）、Ｇ．ｇｏｎｔｓｃｈａｒｏｖｉｉ、Ｇ．ｉｃｏｎｉｃａ、Ｇ．ｉｎｆｌａｔｅ、Ｇ．ｋｏｒｓｈｉｎｓｋｙｉ、Ｇ．ｌｅｐｉｄｏｔａ（アメリカカンゾウ）、Ｇ．ｐａｌｌｉｄｉｆｌｏｒａ、Ｇ．ｓｑｕａｍｕｌｏｓａ、Ｇ．ｔｒｉｐｈｙｌｌａ、Ｇ．ｕｒａｌｅｎｓｉｓ（ウラルカンゾウ）、Ｇ．ｙｕｎｎａｎｅｎｓｉｓ、Ｇ．ｉｎｆｌａｔａ（新疆カンゾウ）を用いることができる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
カンゾウ属は、地中海地方、小アジア、ロシア南部、中央アジア、中国北部、北アメリカなどに自生するマメ科の多年草である。本発明においては、たとえば、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ａｃａｎｔｈｏｃａｒｐａ、Ｇ．ａｓｐｅｒａ、Ｇ．ａｓｔｒａｇａｌｉｎａ、Ｇ．ｂｕｃｈａｒｉｃａ、Ｇ．ｅｃｈｉｎａｔａ（ロシアカンゾウ）、Ｇ．ｅｇｌａｎｄｕｌｏｓａ、Ｇ．ｆｏｅｔｉｄａ、Ｇ．ｆｏｅｔｉｄｉｓｓｉｍａ、Ｇ．ｇｌａｂｒａ（スペインカンゾウ）、Ｇ．ｇｏｎｔｓｃｈａｒｏｖｉｉ、Ｇ．ｉｃｏｎｉｃａ、Ｇ．ｉｎｆｌａｔｅ、Ｇ．ｋｏｒｓｈｉｎｓｋｙｉ、Ｇ．ｌｅｐｉｄｏｔａ（アメリカカンゾウ）、Ｇ．ｐａｌｌｉｄｉｆｌｏｒａ、Ｇ．ｓｑｕａｍｕｌｏｓａ、Ｇ．ｔｒｉｐｈｙｌｌａ、Ｇ．ｕｒａｌｅｎｓｉｓ（ウラルカンゾウ）、Ｇ．ｙｕｎｎａｎｅｎｓｉｓ、Ｇ．ｉｎｆｌａｔａ（新疆カンゾウ）を用いることができる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明で使用されるリコリスサポニンＨ２は、甘草エキスから一般的な方法にて抽出・単離精製したものを用いることができる。すなわち、甘草エキスから合成樹脂カラムあるいは有機溶媒抽出により脂溶性の着色成分を除去した後、高速液体クロマトグラフィーにて分取精製することで、純度７０％以上の精製品を得ることができる。一方、甘草エキスを用いる場合は、植物体の根及び／又は茎を適宜加工して使用することができる。本発明においては、甘草エキスについては市販品を使用してもよく、また当該分野で公知の方法で製造したものを使用することもできる。本発明で使用される甘草エキスのリコリスサポニンＨ２の含量は、５％以上、好ましくは、１０％以上、より好ましくは１３％以上である。
本発明の剤の対象ウイルスとしては、特に制限されないが、例えばコロナウイルスとして知られる風邪のコロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などが挙げられる。
生体に適用する用途としては、例えば医薬、食品などが挙げられる。この場合の適用対象は特に限定されず。例えば、ヒト、サル、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、シカなどの種々の哺乳類動物などが挙げられる。
本発明の抗ウイルス剤を生体に適用することによって、有効成分が接触する部位においてウイルス感染防御効果を発揮することができる。
本発明の剤の形態は、特に限定されず、本発明の剤の用途に応じて、各用途において通常使用される形態を取ることができる。
形態としては、用途が医薬である場合は、上記剤型の選択においては、ウイルスが感染する際に付着するアンジオテンシン転換酵素II型が口腔および消化管、肺胞を始めとする粘膜に広く分布していることを考慮することが望ましい。例えば、スプレー剤（内用エアゾール剤）、点眼剤、ゲル剤、眼軟膏剤、点鼻剤、錠剤（口腔内側崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤などを含む）などの経口摂取に適した製剤形態が挙げられ、特に口腔内に有効成分を保持させる事が可能なトローチ剤が好ましく挙げられる。食品の場合も、口腔内長時間滞留を可能とする、飴あるいはトローチ錠の形態が望ましい。
本発明のリコリスサポニンＨ２の投与量は、５～１０ｍｇ／日／ヒト、好ましくは、１０～１５ｍｇ／日／ヒトである。甘草エキスの投与量は、５０～１００ｍｇ／日／ヒト、好ましくは、１００～２００ｍｇ／日／ヒトである。また、この場合、投与は一日に５回ないし１０回までの間で、上記投与量を分割して実施することとなる。
本発明のリコリスサポニンＨ２あるいは甘草エキスの投与期間は、所望の効果が得られる限り、任意の期間である。特に、ウイルス感染の広がりがある時期は継続が望ましい。
被験物質のウイルス阻害測定方法の概要は、以下の通りである。すなわち、ＡＣＥ２－Ｈｉｓをニッケルコート９６ウェルプレート上に結合させた。次に，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ－Ｆｃ（ＲＢＤ）および被験物質としてのグリチルリチン酸やリコリスサポニンＨ２を加えてプレート上でインキュベートし、ＡＣＥ２－ＨｉｓにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ－Ｆｃ（ＲＢＤ）を結合させた。最後に、プレートにＨＲＰ標識Ａｎｔｉ－Ｆｃ抗体を加え，ＨＲＰの化学発光基質を追加して発光量を測定することにより，ＡＣＥ２－ＨｉｓとＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ－Ｆｃ（ＲＢＤ）の相互作用および被験物質による阻害効果を決定した。
その結果、図１に記載されている結果が得られた。グリチルリチン酸の場合、５０００ｎＭにおいて、阻害の傾向が認められたが、有意差がなかったのに対して、リコリスサポニンＨ２では、用量依存的に阻害活性が認められ、１０００ｎＭでは約４０％、５０００ｎＭでは約３５％（有意）の阻害がそれぞれ認められた。
これらの結果は、リコリスサポニンＨ２などの甘草由来のサポニン類がウイルス感染防御作用をもたらすことを示している。また、その中でもリコリスサポニンＨ２には強い活性を確認することが出来た。
本発明の抗ウイルス剤は、ＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルスの感染を防御するために有用である。
Claims (5)
- 甘草由来のサポニン又は甘草エキスを含む、抗コロナウイルス剤。
- コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２である、請求項１に記載の抗コロナウイルス剤。
- ヒトにおける使用のための、請求項１または２に記載の抗コロナウイルス剤。
- コロナウイルス感染症の予防のための、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗コロナウイルス剤。
- リコリスサポニンＨ２を５～１５ｍｇ／日／ヒト、甘草エキスを、５０～２００ｍｇ／日／ヒトの用量で投与するための、請求項４に記載の抗コロナウイルス剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2023523434A JPWO2022249952A1 (ja) | 2021-05-25 | 2022-05-18 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021-087620 | 2021-05-25 | ||
| JP2021087620 | 2021-05-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2022249952A1 true WO2022249952A1 (ja) | 2022-12-01 |
Family
ID=84229988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2022/020679 WO2022249952A1 (ja) | 2021-05-25 | 2022-05-18 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPWO2022249952A1 (ja) |
| WO (1) | WO2022249952A1 (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009203182A (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-10 | Pola Chem Ind Inc | ヒアルロニダーゼ阻害剤及びそれを含有する組成物 |
| JP2019066291A (ja) * | 2017-09-29 | 2019-04-25 | 丸善製薬株式会社 | カンゾウの植物種の同定方法 |
-
2022
- 2022-05-18 WO PCT/JP2022/020679 patent/WO2022249952A1/ja active Application Filing
- 2022-05-18 JP JP2023523434A patent/JPWO2022249952A1/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009203182A (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-10 | Pola Chem Ind Inc | ヒアルロニダーゼ阻害剤及びそれを含有する組成物 |
| JP2019066291A (ja) * | 2017-09-29 | 2019-04-25 | 丸善製薬株式会社 | カンゾウの植物種の同定方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GOMAA ADEL A., ABDEL-WADOOD YASMIN A.: "The potential of glycyrrhizin and licorice extract in combating COVID-19 and associated conditions", PHYTOMEDICINE PLUS, vol. 1, no. 3, 1 August 2021 (2021-08-01), pages 100043, XP093007353, ISSN: 2667-0313, DOI: 10.1016/j.phyplu.2021.100043 * |
| LIU AILIN, GUAN-HUA DU: "Drug discovery for COVID-19 treatment based on drug targets", ACTA PHARMACEUTICA SINICA, YAOXUE XUEBAO, CN, vol. 55, no. 6, 1 January 2020 (2020-01-01), CN , pages 1073 - 1080, XP093007357, ISSN: 0513-4870, DOI: 10.16438/j.0513-4870.2020-0319 * |
| NG SWEE LI, KHAW KOOI-YEONG, ONG YONG SZE, GOH HUI POH, KIFLI NUROLAINI, TEH SIEW PHOOI, MING LONG CHIAU, KOTRA VIJAY, GOH BEY HIN: "Licorice: A Potential Herb in Overcoming SARS-CoV-2 Infections", JOURNAL OF EVIDENCE-BASED COMPLEMENTARY & ALTERNATIVE MEDICINE, vol. 26, 1 January 2021 (2021-01-01), pages 2515690X2199666, XP093007354, ISSN: 2515-690X, DOI: 10.1177/2515690X21996662 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2022249952A1 (ja) | 2022-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dell’Agli et al. | Antiplasmodial activity of Punica granatum L. fruit rind | |
| Castro | Propolis: biological and pharmacological activities. Therapeutic uses of this bee-product | |
| KR100934955B1 (ko) | 약학적 조성물 및 그 이용 방법 | |
| KR101317318B1 (ko) | 신종인플루엔자, 조류인플루엔자, 일반 및 독감감기, ｓａｒｓ 바이러스 억제 효능을 갖는 오배자 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 | |
| KR101870979B1 (ko) | 상기도 장애 치료용 제제 | |
| CN113209164B (zh) | 黄芩、连翘、金银花主要成分及其组合物在抗冠状病毒中的应用 | |
| KR102041615B1 (ko) | 원산지가 다른 프로폴리스 추출물을 혼합 사용하는 프로폴리스의 사용방법 및 프로폴리스를 유효성분으로 하는 건강기능식품용 조성물 | |
| Iqbal et al. | Therapeutic modalities to combat leishmaniasis, a review | |
| JP6966998B2 (ja) | 口腔、咽喉及び気道の障害の治療のための配合物 | |
| DE202009017847U1 (de) | Zusammensetzung zur Prävention und Behandlung von Virusinfektionen | |
| EP1349553B1 (en) | Dihydro-triterpenes in the treatment of viral infections, cardiovascular disease, inflammation, hypersensitivity or pain | |
| US20230270712A1 (en) | Nobiletin compositions and methods for the treatment and prevention of covid-19 and related pathologies | |
| Emran et al. | Analgesic activity of Leea indica (Burm. f.) Merr | |
| WO2022249952A1 (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| KR101346066B1 (ko) | 백합나무 수피 추출물을 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
| TW201442719A (zh) | 魚針草萃取物及其純化物抗流感病毒之用途 | |
| Chaudhary et al. | Comparative immunomodulator activity of leaves and bark of albizia Lebbeck (linn.) Benth | |
| Kang et al. | The comparative study of immunomodulatory effect by Glycyrrhiza new varieties and official compendia | |
| Singh et al. | A review on anti-microbial activities of Triphala and its constituents | |
| Jayakumari et al. | Antiulcerogenic and free radical scavenging activity of flavonoid fraction of Psidium guajava Linn leaves | |
| US8206762B2 (en) | Use of Echinacea or preparations thereof in compositions for the treatment of anxiety | |
| US20150297661A1 (en) | Analgesic compositions and methods of use | |
| Meghashree et al. | Screening of phytochemical content and in vitro biological investigation of Canthium dicoccum (gaertn.) and Amischophacelus axillaris (l.) | |
| WO2023008594A1 (ko) | 용아초 추출물을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스(sars-cov-2) 감염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20100029600A1 (en) | Dihydro-triterpenes in the treatment of viral infections, cardiovascular disease, inflammation, hypersensitivity or pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22811224 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2023523434 Country of ref document: JP |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 22811224 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |