WO2022239269A1 - 磁性粒子及びその製造方法 - Google Patents

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    • H01F1/03—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of inorganic materials characterised by their coercivity
    • H01F1/12—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of inorganic materials characterised by their coercivity of soft-magnetic materials
    • H01F1/33—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of inorganic materials characterised by their coercivity of soft-magnetic materials mixtures of metallic and non-metallic particles; metallic particles having oxide skin

Definitions

  • the present invention relates to magnetic particles and a method for producing the same.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 As the magnetic particles, in addition to particles such as magnetite, there are also used composite particles in which a coating layer is formed by adsorbing magnetic fine particles on the surface of a polymer particle serving as a core (Patent Document 1, etc.). In this case, it has been proposed to further coat the surface of the magnetic particles with a polymer in order to prevent the separation and elution of the magnetic fine particles from the core.
  • porous bodies such as porous cellulose particles are known to be useful as various packing materials for chromatography. Introduction and the like are being studied (Patent Document 2, etc.).
  • an object of the present invention is to provide magnetic particles in which the magnetic coating layer is difficult to separate from the magnetic particles and which has strong magnetism.
  • the inventors of the present invention found that when a porous body having pores of a specific size is used as a core particle and a magnetic coating layer is formed on the surface of the core particle, the magnetic coating layer is difficult to peel off and the magnetism can be strengthened. completed.
  • the present invention is as follows. [1] A magnetic particle having a core particle and a magnetic coating layer formed on the surface of the core particle, A magnetic particle, wherein the core particle is a porous body having an exclusion limit molecular weight of 500 or more. [2] The magnetic particle according to [1], wherein the magnetic coating layer contains iron oxide. [3] The magnetic particle according to [1] or [2], wherein the core particle has a particle size of 0.1 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less. [4] The magnetic particle according to any one of [1] to [3], wherein the porous material is selected from polysaccharides or derivatives thereof, acrylamide polymers, and vinyl polymers.
  • a method for producing magnetic particles comprising adding an alkali to an aqueous solution containing core particles and a water-soluble iron salt, The production method, wherein the core particle is a porous body having an exclusion limit molecular weight of 500 or more.
  • the production method according to [6], wherein the core particles have a particle size of 0.1 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less.
  • the porous material is selected from polysaccharides or derivatives thereof, acrylamide polymers, and vinyl polymers.
  • the production method according to [8], wherein the polysaccharide is cellulose.
  • the present invention provides magnetic particles having sufficiently strong magnetism.
  • the surface area of the porous material, which is the core particle has a large number of pores, so that the magnetic coating layer is tightly fitted to the core particle. Therefore, the magnetic coating layer is hard to peel off without further coating on the magnetic coating layer, and the magnetism is strong.
  • the magnetic particle of the present invention has a core particle and a magnetic coating layer formed on the surface of the core particle, and the core particle is a porous body having an exclusion limit molecular weight of 500 or more.
  • the porous material is not particularly limited, and polysaccharides or derivatives thereof, styrene-based polymers, acrylate-based polymers, methacrylate-based polymers, allyl-based polymers, vinyl-based polymers, acrylamide-based polymers, silica, etc. However, from the viewpoint of cost, polysaccharides or derivatives thereof are more preferable.
  • Polysaccharides are not particularly limited, but examples include cellulose, guar gum, starch, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl guar gum, hydroxyethyl starch, methyl cellulose, methyl guar gum, methyl starch, ethyl cellulose, ethyl guar gum, ethyl starch, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl.
  • cellulose is more preferred.
  • hydrogen atoms of hydroxyl groups of polysaccharides such as cellulose mentioned above are lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group and propyl group; hydroxy lower alkyl groups such as hydroxymethyl group, hydroxyethyl group and hydroxypropyl group; group; those substituted with one or more selected from functional groups such as lower acyl groups such as acetyl group and lactic acid group are included.
  • Specific compounds include cellulose acetate, cellulose lactate, and the like.
  • a porous body in the present invention usually refers to a body having a large number of continuous pores or closed pores.
  • the exclusion limit molecular weight of a porous material generally correlates with the size of the pore size.
  • the magnetic coating layer that covers the irregularities on the surface is firmly formed. Due to the interlocking and large surface area, the magnetic overlayer imparts sufficient magnetism.
  • the exclusion limit molecular weight of the porous body in the present invention is 500 or more, preferably 1,000 or more, more preferably 5,000 or more, still more preferably 100,000 or more.
  • the upper limit is not particularly limited, it is preferably 500,000 or less, more preferably 350,000 or less.
  • the exclusion limit molecular weight can be determined from the relationship between the molecular weight and the elution volume or column volume of the standard substance.
  • Methods for measuring the exclusion limit molecular weight include, for example, Biochemical Experimental Method 11 "Gel Filtration Method” 2nd Edition (Gakkai Shuppan Center) and Amersham Biosciences (currently GE Healthcare Bioscience Co., Ltd.) material "Gel Filtration Principles and Methods ” can be referred to.
  • the exclusion limit molecular weight in this specification be the value measured by the following method.
  • a column with an inner diameter of 11 mm is filled with a porous material to a height of about 20 cm, and pure water is passed through the column to equilibrate and stabilize the gel bed of the porous material.
  • the packed column after stabilization is set in an HPLC system (CLASS-VP) manufactured by Shimadzu Corporation, and pure water is flowed for equilibration.
  • a differential refractometer (RI) is used as a detector.
  • 10 ⁇ L of the molecular weight standard solution shown in Table 1 is injected, each elution time is measured, and the Kav value is calculated.
  • the molecular weight standard used is obtained by dissolving the molecular weight standard reagent shown in Table 1 in pure water at a predetermined concentration.
  • the Kav value is calculated by the following formula (1).
  • K av (V e - V o )/(V t - V o ) (1)
  • V o is the elution volume of Dextran 2000
  • V t is the column bed volume (column cross-sectional area ⁇ gel height)
  • V e is the elution volume of the molecular weight standard.
  • the shape of the magnetic particles of the present invention is not particularly limited, and may be spherical, substantially spherical, cubic, cylindrical, polygonal, or irregular, but preferably spherical or substantially spherical.
  • the particle size of the magnetic particles is preferably 0.1 ⁇ m or more, more preferably 10 ⁇ m or more, still more preferably 20 ⁇ m or more, and particularly preferably 40 ⁇ m or more.
  • the upper limit of the particle size is preferably 1000 ⁇ m or less, preferably 500 ⁇ m or less, more preferably 350 ⁇ m or less, and particularly preferably 200 ⁇ m or less.
  • the thickness of the magnetic coating layer is not particularly limited as long as the magnetic coating layer imparts magnetism to the particles, and the difference between the core particle diameter and the magnetic particle diameter may be very small. By setting the size of the magnetic particles within such a range, the magnetic particles can be efficiently collected from the liquid by magnetic force (magnetic separation). In particular, when the particle size of the magnetic particles is less than 0.1 ⁇ m, it takes a long time to recover the magnetic particles, which is not preferable as the size of the magnetic particles to be subjected to magnetic separation.
  • the particle size of the core particles is preferably 0.1 ⁇ m or more, more preferably 10 ⁇ m or more, still more preferably 20 ⁇ m or more, and particularly preferably 40 ⁇ m or more.
  • the upper limit of the particle size is preferably 1000 ⁇ m or less, more preferably 500 ⁇ m or less, even more preferably 350 ⁇ m or less, and particularly preferably 200 ⁇ m or less.
  • the particle size of the core particles is a value measured in a wet state.
  • the particle diameter of the magnetic particles or core particles can be calculated from the particle diameter (arithmetic diameter) measured using the electrical resistance method.
  • the electrical resistance method is a method that utilizes changes in electrical resistance between two electrodes that occur when particles pass through a sensitive region. Since the electrical resistance is proportional to the volume of the particles, the particle diameter can be measured by measuring the change in electrical resistance and converting it into the particle diameter. Also, the average particle size can be obtained by averaging all the data of the "arithmetic diameter" values obtained by the electrical resistance method described above.
  • a precision particle size distribution measuring device product name “Multisizer 3” manufactured by Beckman Coulter, Inc. can be used.
  • the particle diameter can be measured using a caliper or the like in an image of the particles photographed with an optical microscope, and the original particle diameter can be obtained from the photographing magnification. Then, the average particle size can be calculated by the following formula from the value of each particle size determined from the optical micrograph.
  • Number average particle size (M N ) ⁇ (nd)/ ⁇ (n)
  • Volume average particle diameter (M V ) ⁇ (nd 4 )/ ⁇ (nd 3 ) (In the formula, nd represents the value of each particle diameter obtained from the optical micrograph, and n represents the number of particles measured.)
  • the particle size was measured using an electrical measuring method.
  • the magnetic coating layer in the present invention includes materials that can be easily magnetized by magnetic induction, and such materials are not particularly limited. Nickel, nickel oxide, various ferrites, cobalt, cobalt iron oxide, chromium, barium ferrite, carbon steel, tungsten steel, KS steel, rare earth cobalt magnets, hematite, and the like. Of these, iron oxide is more preferred, and triiron tetraoxide is even more preferred.
  • the magnetic coating layer is formed on the surface of the core particles, and the form of coating may be physical adsorption or chemical bonding to the core particles.
  • the magnetic coating layer since the core particles in the present invention are porous, the magnetic coating layer usually covers the surface irregularities of the core particles so as to enter the pores of the core particles. As a result, the magnetic coating layer is tightly fitted to the core particles and is difficult to peel off, and the particles are imparted with strong magnetism.
  • the magnetic coating layer in the magnetic particle of the present invention may cover the entire surface of the core particle, or may cover a portion of the surface of the core particle.
  • the amount of the magnetic coating layer in the particles of the present invention is not particularly specified, the volume magnetic susceptibility is preferably 0.1 emu/cm 3 or more, more preferably 0.3 emu/cm 3 or more, and further preferably 0.3 emu/cm 3 or more from the viewpoint of ensuring magnetism.
  • the amount of coating exhibits magnetism of 0.5 emu/cm 3 or more.
  • the magnetic particles of the present invention can be produced by any method.
  • the magnetic particles of the present invention can be produced by a magnetic particle method including the step of adding an alkali to an aqueous solution containing core particles and a water-soluble iron salt.
  • the water-soluble iron salt includes iron chloride, iron sulfate, iron nitrate, and the like.
  • the pH of the aqueous solution before addition of alkali is preferably 6 or less.
  • the temperature of the aqueous solution is not particularly limited, it is preferably 60 to 90°C. The temperature may be adjusted before or after adding the alkali.
  • an aqueous sodium hydroxide solution can be used, and it is preferable to adjust the pH of the aqueous solution to 12 or more by adding the alkali.
  • the description of the core particles and the porous body in this method is as described above. Through this process, iron oxide is precipitated on the core particles and a magnetic coating layer is formed on the surfaces of the core particles. After that, the particles may be washed with purified water or the like.
  • the magnetic particles of the present invention may be further provided with any other coating layer on the magnetic coating layer, or may be optionally modified with functional groups, ligands, and the like.
  • Example 1 100 mL of Milli-Q water is placed in a 500 mL flask, and porous cellulose A (trade name: Cellufine, manufactured by JNC Co., Ltd.) having an average particle size of 100 ⁇ m in a wet state and an exclusion limit molecular weight of 300,000 is used as core particles. 5.0 g of was put in. Next, 5.0 mL of a mixed aqueous solution of ferric chloride/hexahydrate (2.0 mol/L) and ferrous chloride/tetrahydrate (1.0 mol/L) was added, and a mechanical stirrer (LABORATORYHIGHT POWER MIXER , manufactured by ASONE).
  • a mechanical stirrer LABORATORYHIGHT POWER MIXER
  • “Milli-Q water” refers to purified water with a conductivity of 18 M ⁇ cm, which is purified by an ultrapure water production apparatus “IQ7003” manufactured by Merck.
  • the resulting coarse dispersion of magnetic particles A was sieved through a wire mesh of 50 ⁇ m mesh, and excess magnetic particles not adsorbed to porous cellulose A were washed away with a sufficient amount of Milli-Q water until the washing liquid became visually transparent. When the temperature became low, the particles remaining on the wire mesh were collected as magnetic particles A.
  • the recovered Magnetic Particles A were stored in Milli-Q water to prevent drying, and a Magnetic Particle A Dispersion was prepared.
  • the resulting magnetic particle A dispersion is transferred to a sample tube (trade name: thick tube, manufactured by Sherwood Scientific) attached to a magnetic balance (trade name: AUTO, manufactured by Sherwood Scientific) so that the particles have a height of 5.0 mm.
  • a neodymium magnet (Niroku Seisakusho Co., Ltd., NE038) was used to remove excess water while packing. After that, when the volume magnetic susceptibility was measured with the same magnetic balance, the magnetic particle A using the porous cellulose A as the core showed 0.89 emu/cm 3 . It was confirmed from accumulation on a neodymium magnet and quantification with a magnetic balance that the magnetic particles A were magnetized.
  • porous cellulose B (trade name Cellufine, manufactured by JNC Co., Ltd.) having an average particle size of 70 ⁇ m in a wet state and an exclusion limit molecular weight of 900 was used as the core particles.
  • Magnetic Particles B were prepared and washed in the same manner as in Example 1 to obtain a Magnetic Particle B Dispersion.
  • the volume magnetic susceptibility of the magnetic particles B was measured in the same manner as in Example 1, it was 0.57 emu/cm 3 . It was confirmed from the accumulation in the neodymium magnet and the quantification with the magnetic balance that the magnetic particles B were magnetized.
  • porous cellulose C (trade name: Cellufine, manufactured by JNC Co., Ltd.) having an average particle size of 230 ⁇ m in a wet state and an exclusion limit molecular weight of 300,000 is used as the core particles.
  • Magnetic Particles C were prepared and washed in the same manner as in Example 1, except that the magnetic particles C were obtained.
  • the volume magnetic susceptibility of the magnetic particles C was measured in the same manner as in Example 1, it was 0.61 emu/cm 3 . It was confirmed from accumulation on a neodymium magnet and quantification with a magnetic balance that the magnetic particles C were magnetized.
  • Example 4 As core particles, instead of porous cellulose A, porous acrylamide (trade name: Sephacryl S-200HR, Global Life Science Technologies Japan Co., Ltd.) having an average particle size of 50 ⁇ m in a wet state and an exclusion limit molecular weight of 250,000 company), and the sieve with a wire mesh of 50 ⁇ m mesh was changed to suction filtration using filter paper (trade name: quantitative filter paper No. 5A, manufactured by Advantec Toyo Co., Ltd.). Magnetic Particles D were prepared and washed to obtain Magnetic Particle D Dispersion. When the volume magnetic susceptibility of the magnetic particles D was measured in the same manner as in Example 1, it was 1.58 emu/cm 3 . It was confirmed from accumulation on a neodymium magnet and quantification with a magnetic balance that the magnetic particles D were magnetized.
  • porous acrylamide trade name: Sephacryl S-200HR, Global Life Science Technologies Japan Co., Ltd.
  • filter paper trade name: quantitative filter paper No. 5A
  • Example 5 Instead of porous acrylamide D, a porous vinyl polymer having an average particle size of 45 ⁇ m in a wet state and an exclusion limit molecular weight of 500,000 (trade name: Toyopearl HW-65F, manufactured by Tosoh Corporation) was used as the core particles.
  • Magnetic Particles E were prepared and washed in the same manner as in Example 4, except for using When the volume magnetic susceptibility of the magnetic particles E was measured in the same manner as in Example 1, it was 0.70 emu/cm 3 . It was confirmed from accumulation on a neodymium magnet and quantification with a magnetic balance that the magnetic particles E were magnetized.
  • porous cellulose F (trade name Cellufine, manufactured by JNC Co., Ltd.) having an average particle size of 80 ⁇ m in a wet state and an exclusion limit molecular weight of 300 was used.
  • Magnetic Particles F were prepared and washed in the same manner as in Example 1 to obtain Magnetic Particle E Dispersion. However, when the magnetic particle F dispersion was observed again after 72 hours had passed since the dispersion was obtained, the supernatant was browned. It was presumed that this was because the magnetic coating layer on the surface was peeled off and its fragments were eluted into the supernatant.

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Abstract

磁性粒子から磁性被覆層が剥離しにくく、また磁性が強い磁性粒子を提供する。　コア粒子と前記コア粒子の表面に形成された磁性被覆層とを有する磁性粒子であって、前記コア粒子が排除限界分子量５００以上の多孔質体である、磁性粒子。好ましい態様において、前記磁性被覆層は酸化鉄を含む。別の好ましい態様において、磁性粒子の粒径は０．１μｍ以上１０００μｍ以下である。別の好ましい態様において、前記多孔質体は、セルロース等の多糖類又はその誘導体である。

Description

磁性粒子及びその製造方法
　本発明は、磁性粒子及びその製造方法に関する。
　生体試料等の分離・精製や、検体中の標的物質の検出を目的として、ナノサイズ～マイクロサイズの磁性粒子を担体として用いることが知られている。対象を磁性粒子表面のリガンド等に補足した後に磁石で容易に回収することができるため、診断・抽出の自動化などに応用されている（非特許文献１および２）。
　磁性粒子としては、マグネタイト等の粒子が用いられる他に、母核となるポリマー粒子の表面に磁性体微粒子を吸着させて被覆層を形成させた複合粒子も用いられる（特許文献１等）。この場合、磁性体微粒子の母核からの剥離・溶出を防ぐために、磁性粒子の表面をポリマーでさらに被覆することが提案されている。
　ところで、多孔性セルロース粒子などの多孔質体は、種々のクロマトグラフィー用充填剤としてその有用性が知られており、粒径や機械的強度等を制御して製造する方法や、様々なリガンドの導入等が研究されている（特許文献２等）。
特開２００６－２７５６００号公報 特開２００９－２４２７７０号公報
川口春馬、「磁性体含有高分子粒子の作製」、月刊バイオインダストリー、シーエムシー出版、２００４年８月 小幡公道、「磁性微粒子を用いた核酸自動抽出装置」、ＢＭＥ、１２（２）、１９９８年、ｐ．１５～２４
　一般に、磁性粒子の使用場面において磁気分離による回収をより容易にする観点から、磁気応答性を高める、すなわち磁性を強くすることの要請がある。しかしながら、特許文献１のようにポリマー粒子を母核としてその表面に磁性体微粒子の被覆層が存する複合粒子では、ポリマー粒子から磁性体微粒子が剥離して溶出する場合があり、磁力による回収に十分な磁性が付与されなかったり耐久性に乏しかったりすることが問題となる。
　かかる状況に鑑みて、本発明は磁性粒子から磁性被覆層が剥離しにくく、また磁性が強い磁性粒子を提供することを課題とする。
　本発明者らは、特定の大きさの孔を有する多孔質体をコア粒子とし、その表面に磁性被覆層を形成させると、磁性被覆層が剥離しにくくまた磁性を強くできることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］コア粒子と前記コア粒子の表面に形成された磁性被覆層とを有する磁性粒子であって、
　前記コア粒子が排除限界分子量５００以上の多孔質体である、磁性粒子。
［２］前記磁性被覆層が酸化鉄を含む、［１］に記載の磁性粒子。
［３］前記コア粒子の粒径が０．１μｍ以上１０００μｍ以下である、［１］又は［２］に記載の磁性粒子。
［４］前記多孔質体が多糖類又はその誘導体、アクリルアミド系重合体、及びビニル系重合体から選択される、［１］～［３］の何れかに記載の磁性粒子。
［５］前記多糖類がセルロースである、［４］に記載の磁性粒子。
［６］コア粒子と水溶性鉄塩とを含有する水溶液にアルカリを添加する工程を含む、磁性粒子の製造方法であって、
　前記コア粒子が排除限界分子量５００以上の多孔質体である、製造方法。
［７］前記コア粒子の粒径が、０．１μｍ以上１０００μｍ以下である、［６］に記載の製造方法。
［８］前記多孔質体が多糖類又はその誘導体、アクリルアミド系重合体、及びビニル系重合体から選択される、［６］又は［７］に記載の製造方法。
［９］前記多糖類がセルロースである、［８］に記載の製造方法。
　本発明により、十分に強い磁性を有する磁性粒子が提供される。本発明の磁性粒子においては、コア粒子である多孔質体の表面は多数の孔が存するため表面積が大きく、磁性被覆層がコア粒子に強固に嵌合することになる。そのため、磁性被覆層の上にさらにコーティングをせずとも磁性被覆層が剥離しにくく、また磁性が強いものとなる。
　以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
　本発明の磁性粒子は、コア粒子と前記コア粒子の表面に形成された磁性被覆層とを有し、前記コア粒子は排除限界分子量５００以上の多孔質体である。
　前記多孔質体としては、特に限定されず、多糖類又はその誘導体、スチレン系重合体、アクリレート系重合体、メタクリレート系重合体、アリル系重合体、ビニル系重合体、アクリルアミド系重合体、シリカ等が挙げられるが、価格の面から多糖類又はその誘導体がより好ましい。
　多糖類は特に制限はないが、例えば、セルロース、グアーガム、スターチ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルグアーガム、ヒドロキシエチルスターチ、メチルセルロース、メチルグアーガム、メチルスターチ、エチルセルロース、エチルグアーガム、エチルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルグアーガム、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルグアーガム、ヒドロキシエチルメチルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルグアーガム、ヒドロキシプロピルメチルスターチ等が挙げられ、これらの中では、セルロースがより好ましい。
　多糖類誘導体としては、前述したセルロース等の多糖類の水酸基の水素原子が、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等のヒドロキシ低級アルキル基；アセチル基、乳酸基等の低級アシル基等の官能基から選択される一種又は二種以上で置き換えられたものが包含される。具体的な化合物としては酢酸セルロース、乳酸セルロース等が挙げられる。
　本発明における多孔質体は、通常は連続孔または独立孔を多数有するものを指す。
　多孔質体の排除限界分子量は、一般に孔径の大きさと相関し、本発明においては一定以上の孔径を有する多孔質体をコア粒子とすることで、その表面の凹凸を覆う磁性被覆層が強固に嵌合し、また大きな表面積のために磁性被覆層が十分な磁性を付与することとなる。
　本発明における多孔質体の排除限界分子量は５００以上であり、好ましくは１，０００以上、より好ましくは５，０００以上、さらに好ましくは１００，０００以上である。また、その上限は特に限定されないが、好ましくは５００，０００以下、より好ましくは３５０，０００以下である。
　排除限界分子量は、分子量と標準物質の溶出体積またはカラム体積の関係から求めることができる。排除限界分子量の測定方法は、例えば、生物化学実験法１１「ゲル濾過法」第２版（学会出版センター）や、Ａｍａｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（現ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社）の資料「Ｇｅｌ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」の記載を参照することができる。
　本明細書における排除限界分子量は、以下の方法で測定した値とする。
　内径１１ｍｍのカラムに多孔質体をおよそ２０ｃｍの高さに充填し、純水を通液して平衡化し多孔質体のゲルベッドを安定化させる。安定化後の充填カラムを、株式会社島津製作所製のＨＰＬＣシステム（ＣＬＡＳＳ－ＶＰ）にセットして純水を流し平衡化する。なお、検出器として示差屈折計（ＲＩ）を使用する。２５℃で流速０．４ｍＬ／分で、表１に示す分子量標準液１０μＬを注入してそれぞれの溶出時間を測定し、Ｋａｖ値を計算する。分子量標準は、表１に示す分子量標準試薬を所定の濃度で純水に溶解したものを用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　Ｋａｖ値は、下記の式（１）により算出する。
　Ｋａｖ＝ （Ｖｅ－ Ｖｏ）／（Ｖｔ－ Ｖｏ）・・・（１）
　ここで、ＶｏはＤｅｘｔｒａｎ２０００の溶出体積、Ｖｔはカラムベッドの体積（カラム断面積×ゲル高さ）、Ｖｅは分子量標準の溶出体積である。
　分子量標準の分子量値の対数をＸ軸、Ｋａｖ値をＹ軸にプロットして、高分子量側で直線領域を示すデータポイントについて、最小二乗法で一次式の当てはめを行い、下記の一次式（２）を得る。
　Ｋａｖ＝ ａ・Ｌｏｇ ＭＷ ＋ ｂ・・・（２）
　Ｘ軸と上記一次式（２）の直線が交わる点が排除限界分子量を指す。すなわち、排除限界分子量は式（２）においてＫａｖ＝０の時のＬｏｇ ＭＷ値であるため、下記式（３）から算出される。
　排除限界分子量の対数値 ＝ｂ／－ａ・・・（３）
　本発明の磁性粒子の形状は、球状、略球状、立方体、円柱、多角柱、不定形のものなど特に限定されないが、球状又は略球状であることが好ましい。
　また、磁性粒子の粒径は、０．１μｍ以上が好ましく、１０μｍ以上がより好ましく、２０μｍ以上がさらに好ましく、４０μｍ以上が特に好ましい。また、粒径の上限は、１０００μｍ以下が好ましく、５００μｍ以下が好ましく、３５０μｍ以下がさらに好ましく、２００μｍ以下が特に好ましい。なお、磁性被覆層により粒子に磁性が付与される限りにおいて磁性被覆層の厚さは特に限定されず、コア粒子の粒径と磁性粒子の粒径との差がごく小さくても構わない。
　磁性粒子の大きさをこのような範囲とすることにより、磁力による磁性粒子の液体中からの回収（磁気分離）を効率的に行うことができる。特に、磁性粒子の粒径が０．１μｍ未満の場合は、回収に長時間を要するため、磁気分離に供する磁性粒子の大きさとして好ましくない。
　また、本発明においてコア粒子の粒径は、０．１μｍ以上が好ましく、１０μｍ以上がより好ましく、２０μｍ以上がさらに好ましく、４０μｍ以上が特に好ましい。また、粒径の上限は、１０００μｍ以下が好ましく、５００μｍ以下がより好ましく、３５０μｍ以下がさらに好ましく、２００μｍ以下が特に好ましい。
　なお、上記コア粒子の粒径は、湿潤状態で測定された値である。
　磁性粒子又はコア粒子の粒子径は、電気抵抗法を用いて測定された粒子径（算術径）から算出することができる。電気抵抗法は、粒子が感応領域を通過する際に生じる２電極間の電気抵抗の変化を利用する方法である。電気抵抗は粒子の体積に比例することから、電気抵抗の変化を測定し、これを粒子径に換算することによって、粒子径を測定することができる。また、平均粒子径は、前述の電気抵抗法による「算術径」値の全データを平均して求めることができる。測定装置としては、ベックマンコールター株式会社の精密粒度分布測定装置（製品名「Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ３」）などを用いることができる。
　あるいは、粒子を光学顕微鏡で撮影した画像において、ノギスなどを用いて粒子径を計測して、撮影倍率から元の粒子径を求めることもできる。そして、光学顕微鏡写真から求めたそれぞれの粒子径の値から、下記の式によって平均粒子径を算出することができる。
　個数平均粒子径（ＭＮ） ＝ Σ（ｎｄ）／Σ（ｎ）
　体積平均粒子径（ＭＶ） ＝ Σ（ｎｄ４）／Σ（ｎｄ３）
（式中、ｎｄは光学顕微鏡写真から求めたそれぞれの粒子径の値を表し、ｎは、測定した粒子の個数を表す。）
　なお、本発明において、粒子径は電気測定法を用いて測定した。
　本発明における磁性被覆層は、磁気誘導により容易に磁化されうる材料を含み、かかる材料としては特に限定されないが、例えば、酸化鉄（四酸化三鉄、三酸化二鉄等）、鉄、マンガン、ニッケル、酸化ニッケル、各種フェライト、コバルト、コバルト鉄酸化物、クロム、バリウムフェライト、炭素鋼、タングステン鋼、ＫＳ鋼、希土類コバルト磁石、ヘマタイト等が挙げられる。これらのうち酸化鉄を含むことがより好ましく、四酸化三鉄を含むことがさらに好ましい。
　磁性被覆層は、コア粒子の表面に形成されており、被覆の態様はコア粒子に対する物理吸着でも化学結合のいずれでも構わない。
　前述のとおり本発明におけるコア粒子は多孔質体であるため、通常、磁性被覆層はコア粒子の孔に入り込むようにコア粒子の表面の凹凸を覆う形態である。それにより磁性被覆層はコア粒子に強固に嵌合し剥がれにくくなり、また粒子に強い磁性が付与される。
　本発明の磁性粒子における磁性被覆層は、コア粒子の表面全体を覆っていてもよく、コア粒子の表面の一部を覆っていてもよい。
　本発明の粒子における磁性被覆層による被覆量は特に規定されないが、磁性の確保の観点から、体積磁化率として好ましくは０．１ｅｍｕ／ｃｍ３以上、より好ましくは０．３ｅｍｕ／ｃｍ３以上、さらに好ましくは０．５ｅｍｕ／ｃｍ３以上の磁性を示す被覆量である。
　本発明の磁性粒子は、任意の方法で製造することができる。
　例えば、コア粒子表面に、前述の磁気誘導により容易に磁化されうる材料を析出させることにより磁性被覆層を形成させる方法によって製造する方法が挙げられる。
　以下に、磁性被覆層が酸化鉄を含む場合の製造方法について例示するが、本発明の磁性粒子の製造方法はこれに限定されない。
　本発明の磁性粒子は、コア粒子と水溶性鉄塩とを含有する水溶液にアルカリを添加する工程を含む、磁性粒子の方法により製造することができる。
　本方法において、水溶性鉄塩としては、塩化鉄、硫酸鉄、硝酸鉄等が挙げられる。
　前記水溶液のアルカリ添加前のｐＨは、通常６以下であることが好ましい。
　また、前記水溶液の温度は特に限定されないが６０～９０℃とすることが好ましい。なお、かかる温度に調整することは、アルカリを添加する前でも後でもよい。
　アルカリは、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いることができ、アルカリの添加により水溶液のｐＨを１２以上とすることが好ましい。
　本方法におけるコア粒子や多孔質体についての説明は前述のとおりである。
　かかる工程により、コア粒子上で酸化鉄が析出し、コア粒子表面に磁性被覆層が形成される。
　その後、精製水等によって粒子を洗浄してもよい。
　本発明の磁性粒子は、磁性被覆層の上にさらに任意の他の被覆層を設けたり、官能基やリガンド等の任意の修飾を施してもよい。
　以下、具体的な実験例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の態様にのみ限定されない。
＜実施例１＞
　５００ｍＬのフラスコにＭｉｌｌｉ－Ｑ水を１００ｍＬ、コア粒子として湿潤状態で平均粒径が１００μｍであり、排除限界分子量が３００，０００である多孔性セルロースＡ（商品名：セルファイン、ＪＮＣ株式会社製）を５．０ｇ入れた。次に、塩化第二鉄・六水和物（２．０ｍｏｌ／Ｌ）及び塩化第一鉄・四水和物（１．０ｍｏｌ／Ｌ）混合水溶液を５．０ｍＬ入れ、メカニカルスターラー（ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹＨＩＧＨＴ ＰＯＷＥＲ ＭＩＸＥＲ、ＡＳＯＮＥ社製）で攪拌した。この混合溶液を７０℃に昇温した後、水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を４０．０ｍＬ滴下し、１時間程度反応させた後撹拌を停止し、磁性粒子Ａの粗分散液を得た。
　なお、「Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水」は、メルク社製超純水製造装置「ＩＱ７００３」によって精製された、導電率１８ＭΩｃｍの精製水を指す。
　得られた磁性粒子Ａの粗分散液を５０μｍメッシュの金網にて篩い、多孔質セルロースＡに吸着していない余分な磁性粒子を十分なＭｉｌｌｉ－Ｑ水にて洗い流し、洗浄液が目視にて透明になった時点で、金網上に残った粒子を磁性粒子Ａとして回収した。回収した磁性粒子Ａは、乾燥を防ぐためにＭｉｌｌｉ－Ｑ水に保存し、磁性粒子Ａ分散液とした。
　得られた磁性粒子Ａ分散液から、磁気天秤（商品名：ＡＵＴＯ、ＳｈｅｒｗｏｏｄＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）付属のサンプル管（商品名：太め管、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）に、粒子の高さが５．０ｍｍになるように、ネオジム磁石（株式会社二六製作所、ＮＥ０３８）を用いて余分な水を抜きながら詰め込んだ。その後、同磁気天秤にて体積磁化率を測定したところ、多孔質セルロースＡをコアに使用した磁性粒子Ａは、０．８９ｅｍｕ／ｃｍ３を示した。ネオジム磁石への集積、磁気天秤での定量化から、磁性粒子Ａが磁化されていることを確認した。
＜実施例２＞
　コア粒子として、多孔性セルロースＡの代わりに、湿潤状態で平均粒径が７０μｍであり、排除限界分子量が９００である多孔性セルロースＢ（商品名セルファイン、ＪＮＣ株式会社製）を使用した以外は、実施例１と同様の方法にて磁性粒子Ｂを作製・洗浄し、磁性粒子Ｂ分散液を得た。
　実施例１と同様の方法にて磁性粒子Ｂの体積磁化率を測定したところ、０．５７ｅｍｕ／ｃｍ３を示した。ネオジム磁石への集積、磁気天秤での定量化から、磁性粒子Bが磁化されていることを確認した。
＜実施例３＞
　コア粒子として、多孔性セルロースＡの代わりに、湿潤状態で平均粒径が２３０μｍであり、排除限界分子量が３００，０００である多孔性セルロースＣ（商品名：セルファイン、ＪＮＣ株式会社製）を使用した以外は、実施例１と同様の方法にて磁性粒子Ｃを作製・洗浄し、磁性粒子Ｃ分散液を得た。
　実施例１と同様の方法にて磁性粒子Ｃの体積磁化率を測定したところ、０．６１ｅｍｕ／ｃｍ３を示した。ネオジム磁石への集積、磁気天秤での定量化から、磁性粒子Ｃが磁化されていることを確認した。
＜実施例４＞
　コア粒子として、多孔性セルロースＡの代わりに、湿潤状態で平均粒径が５０μｍであり、排除限界分子量が２５０，０００である多孔性アクリルアミド（商品名：セファクリル　Ｓ－２００ＨＲ、グローバルライフサイエンステクノロジーズジャパン株式会社製）を使用し、５０μｍメッシュの金網による篩いをろ紙（商品名：定量濾紙Ｎｏ．５Ａ、アドバンテック東洋株式会社製）を用いた吸引ろ過に変えた以外は、実施例１と同様の方法にて磁性粒子Ｄを作製・洗浄し、磁性粒子Ｄ分散液を得た。
　実施例１と同様の方法にて磁性粒子Ｄの体積磁化率を測定したところ、１．５８ｅｍｕ／ｃｍ３を示した。ネオジム磁石への集積、磁気天秤での定量化から、磁性粒子Ｄが磁化されていることを確認した。
＜実施例５＞
　コア粒子として、多孔性アクリルアミドＤの代わりに、湿潤状態で平均粒径が４５μｍであり、排除限界分子量が５００，０００である多孔性ビニルポリマー（商品名：トヨパール　ＨＷ－６５Ｆ、東ソー株式会社製）を使用した以外は、実施例４と同様の方法にて磁性粒子Ｅを作製・洗浄し、磁性粒子Ｅ分散液を得た。
　実施例１と同様の方法にて磁性粒子Ｅの体積磁化率を測定したところ、０．７０ｅｍｕ／ｃｍ３を示した。ネオジム磁石への集積、磁気天秤での定量化から、磁性粒子Ｅが磁化されていることを確認した。
＜比較例１＞
　コア粒子として多孔性セルロースＡの代わりに、湿潤状態で平均粒径が８０μｍであり、排除限界分子量が３００である多孔性セルロースＦ（商品名セルファイン、ＪＮＣ株式会社製）を使用した以外は、実施例１と同様の方法にて磁性粒子Ｆを作製・洗浄し、磁性粒子Ｅ分散液を得た。しかし、分散液取得７２時間経過後に再び磁性粒子Ｆ分散液を観察したところ、上澄み液が褐変していた。これは、表面の磁性被覆層が剥離しその断片が上澄み液に溶出したためと予想された。
　実施例１と同様の方法にて、磁性粒子Ｆの体積磁化率測定を試みたところ、ネオジウム磁石を近づけても、磁性粒子Ｆはほとんど反応を示さず、余分な水を抜けないため、磁気天秤付属のサンプル管に粒子を詰め込めなかった。この結果から、磁性粒子Ｆは、ネオジム磁石で集積可能な一般的な磁性粒子として扱えるほど磁化されていないと判断した。
＜比較例２＞
　コア粒子として多孔性セルロースＡの代わりに、湿潤状態で平均粒径が８０μｍであり、排除限界分子量が２２０未満であるポリエチレンＧ（商品名白色ポリエチレン粒子、Ｃｏｓｐｈｅｒｉｃ　ＬＬＣ製）を使用した以外は、実施例１と同様の方法にて磁性粒子Ｇを作製・洗浄し、磁性粒子Ｆ分散液を得た。しかし、分散液を観察したところ、磁性粒子Ｇは一部灰色を示すものの、大部分はポリエチレンＧとほぼ同等の白色を示し、これは、表面の磁性被覆層自体が十分に形成されていないと予想された。
　実施例１と同様の方法にて、磁性粒子Ｇの体積磁化率測定を試みたところ、ネオジウム磁石を近づけても、磁性粒子Ｇはほとんど反応を示さず、余分な水を抜けないため、磁気天秤付属のサンプル管に粒子を詰め込めなかった。この結果から、磁性粒子Ｇは、ネオジム磁石で集積可能な一般的な磁性粒子として扱えるほど磁化されていないと判断した。

Claims (9)

  1. 　コア粒子と前記コア粒子の表面に形成された磁性被覆層とを有する磁性粒子であって、　前記コア粒子が排除限界分子量５００以上の多孔質体である、磁性粒子。
  2. 　前記磁性被覆層が酸化鉄を含む、請求項１に記載の磁性粒子。
  3. 　前記磁性粒子の粒径が０．１μｍ以上１０００μｍ以下である、請求項１又は２に記載の磁性粒子。
  4. 　前記多孔質体が多糖類又はその誘導体、アクリルアミド系重合体、及びビニル系重合体から選択される、請求項１～３の何れか一項に記載の磁性粒子。
  5. 　前記多糖類がセルロースである、請求項４に記載の磁性粒子。
  6. 　コア粒子と水溶性鉄塩とを含有する水溶液にアルカリを添加する工程を含む、磁性粒子の製造方法であって、
    　前記コア粒子が排除限界分子量５００以上の多孔質体である、製造方法。
  7. 　前記コア粒子の粒径が、０．１μｍ以上１０００μｍ以下である、請求項６に記載の製造方法。
  8. 　前記多孔質体が多糖類又はその誘導体、アクリルアミド系重合体、及びビニル系重合体から選択される、請求項６又は７に記載の製造方法。
  9. 　前記多糖類がセルロースである、請求項８に記載の製造方法。
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