WO2022124818A1 - 재건 시간을 단축할 수 있는 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법 - Google Patents

재건 시간을 단축할 수 있는 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2022124818A1
WO2022124818A1 PCT/KR2021/018630 KR2021018630W WO2022124818A1 WO 2022124818 A1 WO2022124818 A1 WO 2022124818A1 KR 2021018630 W KR2021018630 W KR 2021018630W WO 2022124818 A1 WO2022124818 A1 WO 2022124818A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
freeze
drying
less
nanoparticles
polymer
Prior art date
Application number
PCT/KR2021/018630
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김동식
김봉오
이재영
조중웅
Original Assignee
주식회사 삼양홀딩스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 삼양홀딩스 filed Critical 주식회사 삼양홀딩스
Priority to CN202180081953.3A priority Critical patent/CN116670232B/zh
Publication of WO2022124818A1 publication Critical patent/WO2022124818A1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L101/00—Compositions of unspecified macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing polymeric micellar nanoparticles, and more specifically, by preparing drug-containing nanoparticles under specific conditions using an amphiphilic block copolymer having a specific level of low molecular weight, physiological saline, etc.
  • the present invention relates to a method for preparing polymeric micellar nanoparticles capable of providing a formulation that is rapidly reconstructed in an aqueous medium, has excellent stability and uniformity, and has a reduced content of related substances.
  • a bioactive agent For a bioactive agent to achieve the desired therapeutic effect, an appropriate amount of the administered drug must be delivered into the body's target cells.
  • a submicronic particulate drug delivery system using a biodegradable polymer is being studied, and representatively, a nanoparticle system and a polymeric micelle system using a biodegradable polymer, It has been reported as a technology to reduce side effects and improve efficacy by changing the body distribution of intravenously administered drugs. It is reported that this drug delivery system can control the release of a drug to a target organ, tissue or cell, has excellent biocompatibility, and improves the solubilization ability of a poorly soluble drug and the bioavailability of the drug.
  • the polymer mainly used for the production of polymer nanoparticles or polymer micelles is a double block amphiphilic block copolymer (mPEG-PLA) composed of a hydrophilic block such as monomethoxypolyethylene glycol (mPEG) and a hydrophobic block such as polylactic acid (PLA).
  • mPEG-PLA double block amphiphilic block copolymer
  • mPEG-PLA double block amphiphilic block copolymer
  • mPEG-PLA double block amphiphilic block copolymer
  • mPEG-PLA double block amphiphilic block copolymer
  • mPEG-PLA double block amphiphilic block copolymer
  • mPEG-PLA double block amphiphilic block copolymer
  • PLA polylactic acid
  • docetaxel-containing formulations are unstable in aqueous solution, so the drug-polymer cake produced after freeze-drying is reconstructed in physiological saline at the time of use.
  • the drug-polymer cake dissolves well in water. Reconstruction time of the drug is prolonged as the drug does not dissolve or unravel, which causes inconvenience during dispensing in actual clinical situations, and of course, the reproducibility of the drug effect is lowered because the cake injected into the reconstruction does not melt or unravel.
  • the molecular weight of the polymer is reduced to reduce the reconstruction time, precipitation occurs during the manufacturing process, or the stability of nanoparticles containing the polymer is reduced to precipitate during storage or transportation, or achieve sufficient bioavailability when administered to a patient There is a risk that the quality of the product will be significantly lowered, such as difficult to do.
  • An object of the present invention is to provide a method for preparing polymeric micellar nanoparticles capable of providing a formulation that is rapidly reconstructed in an aqueous medium such as physiological saline, has excellent stability and uniformity, and has a reduced content of related substances will be.
  • One aspect of the present invention (1) mixing the active ingredient, an amphiphilic block copolymer having a number average molecular weight of 3,700 or less and a C 1 to C 5 alcohol; (2) removing C 1 to C 5 alcohol from the resultant of step (1); (3) adding the resultant of step (2) to an aqueous medium, and forming micelles at 20° C. or less; and (4) freeze-drying the resultant of step (3).
  • a uniform drug-containing freeze-dried formulation with a shortened reconstruction time can be prepared, and when it is used in actual clinical practice, a uniform drug-containing polymer micelle solution can be quickly obtained, so that it can be easily prepared for use.
  • the uniform drug-containing polymer micelle solution prepared in this way can achieve reproducible and reduced side effects when administered to a patient.
  • the method for preparing the polymer micelle nanoparticles of the present invention comprises the steps of: (1) mixing an active ingredient, an amphiphilic block copolymer having a number average molecular weight of 3,700 or less, and a C 1 to C 5 alcohol; (2) removing C 1 to C 5 alcohol from the resultant of step (1); (3) adding the resultant of step (2) to an aqueous medium, and forming micelles at 20° C. or less; and (4) freeze-drying the resultant of step (3).
  • the “nanoparticles” may have a size (eg, particle size) of sub-microns, ie, less than 1 micrometer (eg, 10-900 nm, or 10-500 nm).
  • amphiphilic block copolymer is capable of forming micelles in an aqueous solution, and may be used in the same sense as 'micelle polymer'.
  • the amphiphilic block copolymer may be a type A-B double block copolymer or a B-A-B type triple block copolymer composed of a hydrophilic block (A) and a hydrophobic block (B).
  • the content of the hydrophilic block of the amphiphilic block copolymer may be 20 to 95% by weight, more specifically 40 to 95% by weight, based on 100% by weight of the total copolymer.
  • the content of the hydrophobic block of the amphiphilic block copolymer may be 5 to 80% by weight, more specifically 5 to 60% by weight, based on 100% by weight of the total copolymer.
  • the hydrophilic block is a polymer having biocompatibility, specifically polyethylene glycol or a derivative thereof, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylamide, and a combination thereof. As may include one selected from the group consisting of polyethylene glycol, monomethoxypolyethylene glycol, and combinations thereof.
  • the hydrophobic block is a biodegradable polymer, and may be a polymer of an alpha ( ⁇ )-hydroxy acid-derived monomer, specifically polylactide, polyglycolide, poly(lactic-glycolide), polymandelic acid, Polycaprolactone, polydioxan-2-one, polyamino acids, polyorthoesters, polyanhydrides, polycarbonates, and may include those selected from the group consisting of combinations thereof, more specifically polylactide, It may include one selected from the group consisting of polyglycolide, poly(lactic-glycolide), and combinations thereof.
  • alpha ( ⁇ )-hydroxy acid-derived monomer specifically polylactide, polyglycolide, poly(lactic-glycolide), polymandelic acid, Polycaprolactone, polydioxan-2-one, polyamino acids, polyorthoesters, polyanhydrides, polycarbonates, and may include those selected from the group consisting of combinations thereof, more specifically polylactide, It
  • the number average molecular weight (unit: g/mol) of the amphiphilic block copolymer is 3,700 or less.
  • the number average molecular weight of the amphiphilic block copolymer exceeds 3,700, the reconstruction time of the polymer micelle nanoparticles prepared using the same increases, and the content of related substances increases as the micellization temperature increases.
  • the number average molecular weight of the amphiphilic block copolymer may be 3,700 or less, 3,600 or less, 3,550 or less, 3,500 or less, 3,450 or less, or 3,400 or less.
  • the lower limit of the number average molecular weight of the amphiphilic block copolymer is not particularly limited, and may be, for example, 1,500 or more, 2,000 or more, 2,500 or more, 3,000 or more, or 3,300 or more, but is not limited thereto. If it exceeds the number average molecular weight range, the reconstruction time may increase, and if it is less than the molecular weight range, the ability to encapsulate the drug may decrease and precipitation may be accelerated.
  • the C 1 to C 5 alcohol may be methanol, ethanol, isopropanol, or a mixture thereof.
  • the alcohol may be in the form of an aqueous solution dissolved in water, or a mixture with an organic solvent such as acetone, tetrahydrofuran, acetic acid, acetonitrile, dioxane, and combinations thereof.
  • the mixing of the active ingredient, the amphiphilic block copolymer and the alcohol in step (1) may be performed at a temperature of 40 ° C. to 70 ° C. for 1 hour to 6 hours.
  • the removal of the C 1 to C 5 alcohol in step (2) may be performed at a temperature of 30° C. to less than 50° C. for a time of 2 hours or less.
  • the removal of the alcohol may be performed at a temperature of 30°C to 45°C, or 32°C to 42°C, for a time of 30 minutes to 100 minutes, 40 minutes to 80 minutes, or 50 minutes to 70 minutes. . If the alcohol removal temperature is too high, there is a fear that related substances increase, and if it is too low, it may be difficult to sufficiently remove the alcohol.
  • the C 1 to C 5 alcohol content in the resulting mixture (ie, the mixture before micelleation) from which the alcohol is removed may be 2.5 w/v% or less (ie, 0 to 2.5 w/v%), More specifically, it may be 2.0 w/v% or less, 1.5 w/v% or less, or 1.0 w/v% or less. If too much alcohol remains in the mixture before micelle formation, a phenomenon in which drugs or polymers are precipitated may occur.
  • the aqueous medium used in step (3) may be selected from the group consisting of, for example, ordinary water, distilled water, distilled water for injection, physiological saline, 5% glucose, buffer, and combinations thereof.
  • the present invention is not limited thereto.
  • step (3) The formation of micelles in step (3) is performed at a temperature of 20° C. or less.
  • the micellar formation temperature is higher than 20° C., the drug is rapidly precipitated upon reconstruction of the prepared polymeric micellar nanoparticles, thereby significantly reducing the stability of the formulation.
  • the micellar formation temperature is 20 °C or less, 19 °C or less, 18 °C or less, 17 °C or less, 16 °C or less, 15 °C or less, 14 °C or less, 13 °C or less, 12 °C or less, 11 °C or less, or It may be 10° C. or less.
  • the lower limit of the micelle formation temperature is not particularly limited, and may be, for example, 1°C or more, 2°C or more, 3°C or more, 4°C or more, or 5°C or more, but is not limited thereto.
  • the formation of micelles in step (3) may be performed for 2 hours or more, 2.5 hours or more, 3 hours or more, or 3.5 hours or more.
  • the upper limit of the micelle formation time is not particularly limited, and may be, for example, 8 hours or less, 7.5 hours or less, 7 hours or less, 6.5 hours or less, 5 hours or less, or 4 hours or less, but is not limited thereto. If the micellar formation time exceeds the above range, there is a possibility that drugs and polymers are decomposed in the aqueous phase, and if the time is less than the above range, the micelles may not be sufficiently formed because the temperature is limited.
  • the forming of the micelles may include filtering the formed micelles.
  • the filtration may be performed at 0 °C to 25 °C, 0 °C to 20 °C, or 0 °C to 15 °C using a 0.1 to 0.8 ⁇ m, 0.1 to 0.6 ⁇ m, or 0.2 to 0.5 ⁇ m filter. .
  • the filtration may be repeated several times additionally according to each step or successively under different temperature conditions using different filters if necessary.
  • the formed micelles may be maintained at 0° C. to 15° C. before subsequent freeze-drying, and may be freeze-dried within 3 hours. More specifically, the formed micelles may be maintained at 0° C. to 12° C., or 0° C. to 10° C. until freeze-drying, and within 10 minutes to 3 hours, within 30 minutes to 3 hours, or within 1 hour to 3 hours. It can be applied to the freeze-drying step.
  • the formed micelles can be directly subjected to a freeze-drying step without storage.
  • the above “maintenance” may be used in the same meaning as storage.
  • the freeze-drying in step (4) may be performed in the presence of a freeze-drying auxiliary (also referred to as a freeze-drying agent).
  • a freeze-drying auxiliary also referred to as a freeze-drying agent
  • the freeze-drying aid may be selected from the group consisting of sugars, sugar alcohols, and mixtures thereof.
  • the sugar may be at least one selected from the group consisting of lactose, maltose, sucrose and trehalose
  • the sugar alcohol may be at least one selected from the group consisting of mannitol, sorbitol, maltitol, xylitol and lactitol, preferably may be mannitol.
  • the freeze-drying adjuvant is added to allow the freeze-dried composition to retain its cake form.
  • the freeze-drying adjuvant after freeze-drying of the polymer nanoparticle composition, serves to help the polymer nanoparticle composition to be uniformly dissolved within a short time in the process of reconstitution.
  • the content of the freeze-drying adjuvant may be 1 to 20 parts by weight, 2 to 18 parts by weight, 3 to 15 parts by weight, or 5 to 10 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient.
  • secondary drying for removing residual moisture in the freeze-dried product may be additionally performed.
  • the secondary drying may be performed following freeze-drying in a freeze-drying apparatus in which freeze-drying in step (4) is performed, or alternatively, freeze-drying in step (4) is After performing, the freeze-dried product may be transferred to a separate device and performed.
  • the secondary drying may be performed at a temperature of 31° C. or less. If the secondary drying temperature is excessively higher than the above level, the polymer melts and becomes sticky in the prepared cake, thereby prolonging the rebuilding time of the polymer micelle nanoparticles.
  • the lower limit of the secondary drying temperature there is no particular limitation on the lower limit of the secondary drying temperature, and for example, it may be carried out at a temperature of 10 °C or higher, 15 °C or higher, 18 °C or higher, or 21 °C or higher, but is not limited thereto.
  • the moisture content of the polymer micelle nanoparticles may be 5,000 ppm or less, 4,000 ppm or less, 3,000 ppm or less, 2,000 ppm or less, or 1,000 ppm or less, and the lower limit is 300 ppm or more, 400 ppm or more, or 500 ppm or more. It may be performed as much as possible.
  • the active ingredient may be a poorly water-soluble drug.
  • the poorly water-soluble drug may be selected from drugs having a solubility in water (25° C. of 100 mg/mL or less).
  • drugs having a solubility in water 25° C. of 100 mg/mL or less.
  • the poorly water-soluble drug may be selected from anticancer drugs, specifically, may be a taxane anticancer drug.
  • the taxane anticancer agent is, for example, paclitaxel (paclitaxel), docetaxel (docetaxel), 7-epipaclitaxel (7-epipaclitaxel), t- acetyl paclitaxel (tacetylpaclitaxel), 10-desacetyl paclitaxel (10-desacetylpaclitaxel), 10- Desacetyl-7-epipaclitaxel (10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-xylosylpaclitaxel (7-xylosylpaclitaxel), 10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel (10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), It may be at least one selected from the group consisting of 7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel, 7-
  • the nanoparticles prepared according to the present invention may have a rebuild time in an aqueous solution within 5 minutes, within 4 minutes, or within 3 minutes.
  • the reconstruction time may be measured by a commonly known method, for example, by stirring the nanoparticles as a freeze-dried product in an aqueous solution at 400 to 600 rpm at room temperature to measure the time until a transparent solution is obtained.
  • the nanoparticles prepared according to the present invention may have a drug precipitation time of 4 hours or more, 6 hours or more, 8 hours or more, or 10 hours or more after making the preparation solution.
  • the precipitation time can be measured by a commonly known method, for example, the time until the solution becomes turbid or a precipitate is observed when the nanoparticles are dissolved in an aqueous solution to make a transparent solution and then left at room temperature. have.
  • Example 1 Preparation of polymer micelles containing docetaxel 1
  • mannitol As a freeze-drying agent, 8.5 g of mannitol was completely dissolved in physiological saline and refrigerated, and then mixed with the resulting polymer micelles. Thereafter, the resultant was filtered using a filter having a pore size of 0.22 ⁇ m, and then lyophilized to prepare a polymer micelle composition containing docetaxel in powder form.
  • the docetaxel content per vial was 80 mg
  • the mPEG-PDLLA content was 1529 mg
  • the mannitol content was 400 mg.
  • Example 2 The freeze-dried product prepared in the same manner as in Example 1 was subjected to secondary drying under the conditions shown in Table 2 below to prepare a polymer micelle composition containing docetaxel in powder form.
  • Test Example 1 Reconstruction time and precipitation time comparison experiment
  • Test Example 2 Comparative experiment on the content of related substances
  • a sample solution was prepared by mixing 1 mL of a filtrate obtained by filtering the docetaxel-containing polymeric micelles of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 3 with a 0.45 ⁇ m membrane filter paper with 4 mL of a HPLC mobile phase solution.
  • the prepared sample solution was analyzed by HPLC under the following conditions to compare the content of related substances, and the content (%) of the related substances is shown in Table 4 below.
  • UV absorbance spectrometer (measurement wavelength 232nm)
  • the drug-containing nanoparticles of Examples prepared according to the present invention are rapidly rebuilt in an aqueous medium such as physiological saline, compared to the nanoparticles of Comparative Example, and at the same time have excellent stability and uniformity, , a formulation with a reduced content of related substances was provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 특정 수준의 저분자량을 갖는 양친성 블록 공중합체를 사용하여 특정 조건하에서 약물-함유 나노입자를 제조함으로써, 생리식염수 등의 수성 매질 내에서 빠르게 재건되고, 안정성 및 균일성이 우수하며, 유연물질의 함량이 감소된 제제를 제공할 수 있는 고분자 미셀 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

재건 시간을 단축할 수 있는 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법
본 발명은 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 특정 수준의 저분자량을 갖는 양친성 블록 공중합체를 사용하여 특정 조건하에서 약물-함유 나노입자를 제조함으로써, 생리식염수 등의 수성 매질 내에서 빠르게 재건되고, 안정성 및 균일성이 우수하며, 유연물질의 함량이 감소된 제제를 제공할 수 있는 고분자 미셀 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
생물활성제가 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해서는, 투여된 약물의 적절한 양이 신체의 표적 세포 내로 전달되어야만 한다. 이를 위하여, 생분해성 고분자를 이용한 초미립자 약물 전달 시스템(submicronic particulate drug delivery system)이 연구되고 있으며, 대표적으로, 생분해성 고분자를 이용한 나노입자 시스템(nanoparticle system) 및 고분자 미셀 시스템(polymeric micelle system)이, 정맥 투여된 약물의 체내 분포를 변경하여 부작용을 경감시키고 효능을 향상시키는 기술로 보고되고 있다. 이러한 약물 전달 시스템은 목표로 하는 기관, 조직 또는 세포에 약물의 방출을 조절할 수 있으며, 생체 적합성이 우수하고, 난용성 약물의 가용화 능력 및 약물의 생체내 이용률(bioavailability)을 향상시킨다고 보고되고 있다.
현재 고분자 나노입자나 고분자 미셀 제조에 주로 사용되는 고분자는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG) 등의 친수성 블록 및 폴리락트산(PLA) 등의 소수성 블록으로 구성된 이중 블록 양친성 블록공중합체(mPEG-PLA)로, 이 고분자는 수용액 중에서 가수분해되는 성질이 있기 때문에 최종 제품 형태가 동결건조 분말 또는 케익(cake)으로 제공되고 있으며, 이에 따라, 상기 고분자를 약물 담체로 이용하기 위해서는, 동결건조하여 고체 상태로 보관하다가 사용 직전에 증류수에 다시 녹여 사용해야 한다. 그런데, 이러한 고분자들은 분자량이 커지게 되면 재건 시간이 오래 걸리는 단점이 있다.
예를 들어, 도세탁셀 함유 제형은 수용액 상태에서 약물이 불안정하기 때문에, 동결건조 후 생성된 약물-고분자 케익을 사용 시점에 생리식염수에서 재건하여 사용하는데, 이 과정에서 약물-고분자 케익이 물에 잘 녹거나 풀리지 않으면서 약물의 재건 시간이 길어지고, 이에 따라 실제 임상상황에서 조제시의 불편함을 초래함은, 물론 재건에 투입한 케익이 다 녹거나 풀리지 않아 약효의 재현성이 떨어지게 된다.
또한, 재건 시간을 줄이기 위해 고분자의 분자량을 감소시키면, 제조 공정 중에 석출이 발생하거나, 상기 고분자를 포함하는 나노입자의 안정성이 감소하여 보관 또는 운송 중에 석출되거나, 환자에게 투여시 충분한 생체이용률을 달성하기 어려운 등 제품의 품질이 현저하게 낮아질 우려가 있다.
따라서, 나노입자의 안정성에는 영향을 미치지 않으면서 재건 시간은 축소시킬 수 있는 저분자량 고분자를 포함하는 나노입자 약물을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은, 생리식염수 등의 수성 매질 내에서 빠르게 재건되고, 안정성 및 균일성이 우수하며, 유연물질의 함량이 감소된 제제를 제공할 수 있는 고분자 미셀 나노입자를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은, (1) 유효 성분, 수평균 분자량 3,700 이하의 양친성 블록 공중합체 및 C1 내지 C5 알코올을 혼합하는 단계; (2) 상기 (1)단계의 결과물로부터 C1 내지 C5 알코올을 제거하는 단계; (3) 상기 (2)단계의 결과물을 수성 매질에 투입하고, 20℃ 이하에서 미셀을 형성하는 단계; 및 (4) 상기 (3)단계의 결과물을 동결건조하는 단계;를 포함하는, 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 재건시간이 단축된 균일한 약물-함유 동결건조 제형을 제조할 수 있고, 실제 임상에서 이를 사용하면 균일한 약물-함유 고분자 미셀 용액을 빠르게 얻을 수 있어 용이한 사용시 조제가 가능하며, 이렇게 제조된 균일한 약물-함유 고분자 미셀 용액은 환자에 투여시 재현성 있고 부작용은 줄어든 결과를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법은, (1) 유효 성분, 수평균 분자량 3,700 이하의 양친성 블록 공중합체 및 C1 내지 C5 알코올을 혼합하는 단계; (2) 상기 (1)단계의 결과물로부터 C1 내지 C5 알코올을 제거하는 단계; (3) 상기 (2)단계의 결과물을 수성 매질에 투입하고, 20℃ 이하에서 미셀을 형성하는 단계; 및 (4) 상기 (3)단계의 결과물을 동결건조하는 단계;를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 “나노입자”는 서브-미크론, 즉, 1 마이크로 미터 미만(예컨대, 10 내지 900 nm, 또는 10 내지 500 nm)의 크기(예컨대, 입경)을 가질 수 있다.
상기 “양친성 블록 공중합체”는 수용액상에서 미셀을 형성할 수 있는 것으로, '미셀 고분자(micelle polymer)'와 동일한 의미로 사용될 수 있다. 상기 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형의 이중 블록 공중합체 또는 B-A-B형의 삼중 블록 공중합체일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록의 함량은, 공중합체 총 100 중량%를 기준으로, 20 내지 95 중량%일 수 있고, 보다 구체적으로는 40 내지 95 중량%일 수 있다. 또한, 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록의 함량은, 공중합체 총 100 중량%를 기준으로, 5 내지 80 중량%일수 있고, 보다 구체적으로는 5 내지 60 중량%일 수 있다
상기 친수성 블록은 생체 적합성을 가지는 고분자로서, 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 폴리에틸렌 글리콜, 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다.
상기 소수성 블록은 생분해성을 가지는 고분자로서 알파(α)-히드록시산 유래 단량체의 고분자일 수 있으며, 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량(단위: g/mol)은 3,700 이하이다. 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량이 3,700을 초과하면, 이를 사용하여 제조된 고분자 미셀 나노입자의 재건 시간이 길어지고, 미셀화 온도가 높아짐에 따라 유연물질 함량이 증가한다.
일 구체예에서, 상기 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량은 3,700 이하, 3,600 이하, 3,550 이하, 3,500 이하, 3,450 이하 또는 3,400 이하일 수 있다. 상기 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량 하한에는 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 1,500 이상, 2,000 이상, 2,500 이상, 3,000 이상 또는 3,300 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 수평균 분자량 범위를 초과하는 경우 재건 시간이 증가할 수 있고, 분자량 범위 미만인 경우 약물을 포합하는 능력이 떨어져 석출이 빨라질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 C1 내지 C5 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물 일 수 있다. 상기 알코올은 물에 용해된 수용액 형태일 수 있고, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴, 다이옥산 및 이들의 조합과 같은 유기 용매와의 혼합물일 수도 있다.
일 구체예에서, 상기 (1)단계에서의 유효 성분, 양친성 블록 공중합체 및 알코올의 혼합은 40℃내지 70℃의 온도에서 1시간 내지 6시간 동안 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 (2)단계에서의 C1 내지 C5 알코올의 제거는 30℃ 내지 50℃ 미만의 온도에서 2시간 이하의 시간 동안 수행될 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 알코올의 제거는 30℃ 내지 45℃, 또는 32℃ 내지 42℃의 온도에서, 30분 내지 100분, 40분 내지 80분, 또는 50분 내지 70분의 시간 동안 수행될 수 있다. 알코올의 제거 온도가 너무 높으면 유연 물질이 증가할 우려가 있고, 너무 낮으면 알코올을 충분히 제거하기 어려울 수 있다.
일 구체예에서, 상기 알코올이 제거된 결과 혼합물(즉, 미셀화 전의 혼합물) 내의 C1 내지 C5 알코올 함량은 2.5 w/v% 이하(즉, 0 내지 2.5 w/v%)일 수 있고, 보다 구체적으로는 2.0 w/v% 이하, 1.5 w/v% 이하, 또는 1.0 w/v% 이하일 수 있다. 미셀화 전의 혼합물 내에 알코올이 지나치게 많이 잔류하면, 약물이나 고분자가 석출되는 현상이 발생할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 (3) 단계에서 사용되는 수성 매질은, 예를 들어, 통상의 물, 증류수, 주사용 증류수, 생리 식염수, 5% 포도당, 완충액 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 (3) 단계에서 미셀의 형성은 20℃ 이하의 온도에서 수행된다. 미셀 형성 온도가 20℃보다 높으면 제조된 고분자 미셀 나노입자의 재건시 약물이 빠르게 석출되어 제형의 안정성이 현저하게 감소한다.
일 구체예에서, 상기 미셀 형성 온도는 20℃ 이하, 19℃ 이하, 18℃ 이하, 17℃ 이하, 16℃ 이하, 15℃ 이하, 14℃ 이하, 13℃ 이하, 12℃ 이하, 11℃ 이하 또는 10℃ 이하일 수 있다. 상기 미셀 형성 온도의 하한에는 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 1℃ 이상, 2℃ 이상, 3℃ 이상, 4℃ 이상 또는 5℃ 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 일 구체예에서, 상기 (3) 단계에서 미셀의 형성은 2시간 이상, 2.5시간 이상, 3시간 이상 또는 3.5시간 이상 수행될 수 있다. 상기 미셀 형성 시간의 상한에는 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 8시간 이하, 7.5시간 이하, 7시간 이하, 6.5시간 이하, 5시간 이하 또는 4시간 이하일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 미셀 형성 시간이 상기 범위의 시간을 초과하면 약물 및 고분자가 수상에서 분해될 가능성이 있고, 상기 범위 시간 미만으로 수행하는 경우 온도가 제한된 조건이므로 미셀이 충분히 형성되지 않을 수 있다.
일 구체예에서, 상기 미셀을 형성시키는 단계는, 형성된 미셀을 여과하는 과정을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 여과는 0.1 내지 0.8㎛, 0.1 내지 0.6㎛, 또는 0.2 내지 0.5㎛ 필터를 이용하여 0℃ 내지 25℃, 0℃ 내지 20℃, 또는 0℃ 내지 15℃에서 수행될 수 있다. 상기 여과시, 필요에 따라 서로 다른 필터를 사용하여 다른 온도 조건으로 연달아 또는 각 단계에 따라 추가적으로 수 회 반복될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 형성된 미셀(혹은 형성후 여과된 미셀)은 이후의 동결건조 전까지 0℃ 내지 15℃에서 유지될 수 있으며, 3시간 이내에 동결건조될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 형성된 미셀은 동결건조 전까지 0℃ 내지 12℃, 또는 0℃ 내지 10℃에서 유지될 수 있으며, 10분 내지 3시간 이내, 30분 내지 3시간 이내, 또는 1시간 내지 3시간 이내에 동결건조 단계에 적용될 수 있다.
다른 구체예에서, 형성된 미셀은 보관 과정 없이 곧바로 동결건조 단계에 적용될 수 있다. 상기 “유지”는 보관하는 것과 동일한 의미로 사용될 수 있다.
바람직한 일 구체예에서, 상기 (4) 단계에서의 동결건조는 동결건조 보조제(동결건조화제라고도 한다)의 존재 하에 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 동결건조 보조제는 당, 당알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 당은 락토스, 말토스, 슈크로스 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 상기 당알코올은 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨 및 락티톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 만니톨일 수 있다.
상기 동결건조 보조제는 동결건조된 조성물이 케이크 형태를 유지할 수 있도록 하기 위해 첨가된다. 또한, 상기 동결건조 보조제는, 고분자 나노입자 조성물의 동결건조 후, 재건(reconstitution)하는 과정에서 빠른 시간 내에 균일하게 녹는 것을 도와주는 작용을 하게 된다. 일 구체예에서, 동결건조 보조제의 함량은, 유효성분 1중량부를 기준으로 1 내지 20 중량부, 2 내지 18 중량부, 3 내지 15 중량부, 또는 5 내지 10 중량부일 수 있다.
바람직한 일 구체예에서는, 상기 (4) 단계의 동결 건조 이후에, 동결 건조물 내의 잔류 수분 제거를 위한 2차 건조가 추가로 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 2차 건조는, 상기 (4) 단계에서의 동결 건조가 수행된 동결 건조 장치 내에서 동결 건조에 이어서 수행될 수도 있고, 다르게는, 상기 (4) 단계에서의 동결 건조가 수행된 이후, 동결 건조물을 별도의 장치로 옮겨 수행될 수도 있다.
바람직한 일 구체예에서, 상기 2차 건조는 31℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 2차 건조 온도가 상기 수준보다 지나치게 높으면 제조된 케이크에서 고분자가 녹으며 끈적해져 고분자 미셀 나노입자의 재건 시간이 길어질 수 있다. 2차 건조 온도의 하한에는 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 10℃ 이상, 15℃ 이상, 18℃ 이상 또는 21℃ 이상의 온도에서 수행될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 2차 건조는 고분자 미셀 나노입자의 수분율이 5,000 ppm 이하, 4,000 ppm 이하, 3,000 ppm 이하, 2,000 ppm 이하, 또는 1,000 ppm 이하일 수 있고, 하한이 300 ppm 이상, 400 ppm 이상, 또는 500 ppm 이상이 되도록 수행되는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 유효 성분은 수난용성 약물일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 수난용성 약물은 물에 대한 용해도(25℃가 100 mg/mL 이하인 약물 중에서 선택될 수 있다. 또한 항암제(antineoplastic agents), 항진균제(antifungal agents), 면역억제제(immunosuppressants), 마취제(analgesics), 소염진통제(anti-inflammatory agents), 항바이러스제(antiviral agents), 진정제(anxiolytic sedatives), 조영제(contrasting agents), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 진단약(diagnostic agents), 진단조영제(diagnostic imaging agents), 이뇨제(diuretics), 프로스타글란딘(prostaglandins), 방사선제(radiopharmaceuticals), 스테로이드(steroid)를 포함하는 성호르몬제(sex hormones) 및 이들의 조합 중에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 수난용성 약물은 항암제 중에서 선택될 수 있으며, 구체적으로는, 탁산 항암제일 수 있다. 상기 탁산 항암제는, 예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(tacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 및 카바지탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로는 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따라 제조된 나노 입자는 수성 용액에서의 재건 시간이 5분 이내, 4분 이내, 또는 3분 이내일 수 있다. 상기 재건 시간은 통상적으로 알려진 방법으로 측정될 수 있고, 예를 들어 동결건조물인 나노 입자를 수성 용액에 상온에서 400 내지 600 rpm으로 교반하여 투명한 용액이 될 때까지의 시간을 측정할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따라 제조된 나노 입자는 조제액으로 만든 후 약물의 석출 시간이 4 시간 이상, 6 시간 이상, 8 시간 이상 또는 10 시간 이상일 수 있다. 상기 석출 시간은 통상적으로 알려진 방법으로 측정될 수 있고, 예를 들어 나노 입자를 수성 용액에 용해시켜 투명한 용액으로 만든 후 상온에 방치하였을 때 용액이 탁해지거나 침전물이 관찰되기까지의 시간을 측정할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 자세하게 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의하여 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1, 및 비교예 1 및 2: 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀의 제조 1
둥근바닥 플라스크에 모노메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리-D,L-락트산) 공중합체(mPEG-PDLLA) 32g을 에탄올(EtOH) 10g에 가한 후 60℃에서 완전히 녹아 투명한 점도 있는 용액이 될 때까지 교반하였다. 고분자 용액을 교반하는 동안, 팔콘 튜브(Falcon tube)에 도세탁셀 1.7g을 정량하고, 여기에 에탄올(EtOH) 12g을 가한 후 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 롤러 믹서(roller mixer)로 교반하였다. 이후, 고분자 용액이 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 도세탁셀 용액을 가한 후 장착된 회전식 감압증류기를 이용하여 35℃에서 1시간 동안 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 이후, 하기 미셀화 조건으로 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 반응시켜 고분자 미셀을 형성하였다.
동결건조화제로서 만니톨 8.5g을 생리식염수에 완전히 녹여 냉장 보관한 후, 상기 생성된 고분자 미셀에 섞어주었다. 이후, 결과물을 공극 크기가 0.22μm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀 조성물을 제조하였다. 제조된 미셀 조성물에서 1 vial 당 도세탁셀 함량은 80mg, mPEG-PDLLA 함량은 1529mg, 그리고 만니톨 함량은 400 mg이었다.
[표 1]
Figure PCTKR2021018630-appb-I000001
실시예 2 및 3과 비교예 3: 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀의 제조 2
상기 실시예 1과 동일하게 제조된 동결 건조물을 하기 표 2의 조건으로 2차 건조하여, 분말형의 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2021018630-appb-I000002
실시예 4: 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀의 제조 3
상기 실시예 1과 동일하게 제조하되, 1 vial 당 만니톨 투입량을 2배(800 mg)으로 하여, 분말형의 도세탁셀을 함유하는 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
시험예 1: 재건 시간 및 석출 시간 비교 실험
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 각각 2g을 생리식염주사액 38mL을 가하고, IKA VIBRAX 교반기를 이용하여 500±50 rpm의 교반속도로 교반하면서, 동결건조케익이 완전히 용해되는 시간(재건 시간)을 측정하였다. 그 결과를 하기의 표 3에 나타내었다.
또한, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 각각 2g을 생리식염주사액 38mL을 가하고, IKA VIBRAX 교반기를 이용하여 녹인 후 방치하고, 30분 간격으로 도세탁셀의 석출여부를 관찰하였다. 그 결과를 하기의 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2021018630-appb-I000003
시험예 2: 유연물질 함량 비교 실험
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀의 조제액을 0.45 μm 막여과지로 여과한 여과액 1mL를 HPLC 이동상 용액 4mL와 혼합하여 검액을 제조하였다. 제조된 검액을 하기 조건으로 HPLC 분석하여 유연물질 함량을 비교하였으며, 유연물질의 함량(%)를 하기 표 4에 나타내었다.
HPLC 조건:
- 칼럼: 입경 5μm, 공경 100Å의 실리카겔 입자에 C18을 입힌 길이 250mm, 내경 4.6mm의 스테인레스 칼럼
- 이동상: 아세토니트릴/메탄올/물 혼합액 (26/32/42, v/v/v)
- 유속: 1.5밀리리터/분
- 검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 232nm)
[표 4]
Figure PCTKR2021018630-appb-I000004
상기 시험 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따라 제조된 실시예의 약물-함유 나노입자는, 비교예 나노입자에 비하여, 생리식염수 등의 수성 매질 내에서 빠르게 재건되고, 동시에 안정성 및 균일성이 우수하며, 유연물질의 함량도 감소된 제제를 제공하였다.

Claims (7)

  1. (1) 유효 성분, 수평균 분자량 3,700 이하의 양친성 블록 공중합체 및 C1 내지 C5 알코올을 혼합하는 단계;
    (2) 상기 (1)단계의 결과물로부터 C1 내지 C5 알코올을 제거하는 단계;
    (3) 상기 (2)단계의 결과물을 수성 매질에 투입하고, 20℃ 이하에서 미셀을 형성하는 단계; 및
    (4) 상기 (3)단계의 결과물을 동결건조하는 단계;를 포함하는,
    고분자 미셀 나노입자의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (4) 단계에서의 동결건조가 동결건조 보조제의 존재하에 수행되는, 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 동결건조 보조제가 당, 당알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (4) 단계의 동결 건조 이후에, 동결 건조물 내의 잔류 수분 제거를 위한 2차 건조가 추가로 수행되는, 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 2차 건조가 31℃ 이하의 온도에서 수행되는, 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양친성 블록 공중합체가, 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 친수성 블록(A); 및 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 소수성 블록(B)를 포함하는 것인, 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효 성분이 수난용성 약물인, 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법.
PCT/KR2021/018630 2020-12-10 2021-12-09 재건 시간을 단축할 수 있는 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법 WO2022124818A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202180081953.3A CN116670232B (zh) 2020-12-10 2021-12-09 可缩短重构时间的聚合物胶束纳米颗粒的制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2020-0172166 2020-12-10
KR1020200172166A KR102688394B1 (ko) 2020-12-10 2020-12-10 재건 시간을 단축할 수 있는 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022124818A1 true WO2022124818A1 (ko) 2022-06-16

Family

ID=81974469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2021/018630 WO2022124818A1 (ko) 2020-12-10 2021-12-09 재건 시간을 단축할 수 있는 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR102688394B1 (ko)
CN (1) CN116670232B (ko)
WO (1) WO2022124818A1 (ko)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1416902A (zh) * 2002-12-02 2003-05-14 天津大学 组合聚合物药物胶束及其制备方法
KR20050023437A (ko) * 2002-07-19 2005-03-09 오메로스 코포레이션 생체분해성 삼블럭 공중합체, 이의 합성 방법, 및이로부터 제조된 하이드로겔 및 생체물질
KR20090101758A (ko) * 2008-03-24 2009-09-29 동우신테크 주식회사 고분자 마이셀 약물 조성물 및 이의 제조방법
KR20100076862A (ko) * 2008-12-26 2010-07-06 주식회사 삼양사 난용성 약물을 함유한 고분자 미셀 조성물의 제조방법
JP2011514897A (ja) * 2008-03-04 2011-05-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 高濃度のミセル水溶液を調製する方法
KR20110090591A (ko) * 2010-02-04 2011-08-10 충남대학교산학협력단 약물 봉입 생체 친화성 고분자 마이셀 및 이의 제조방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150290130A1 (en) * 2008-12-26 2015-10-15 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Preparation method of polymeric micelles composition containing a poorly water-soluble drug
AU2009331027B2 (en) * 2008-12-26 2012-12-13 Samyang Holdings Corporation Preparation method of polymeric micellar nanoparticles composition containing a poorly water-soluble drug
JP2015231960A (ja) * 2014-06-09 2015-12-24 株式会社島津製作所 粒子作製方法
KR101801566B1 (ko) * 2014-12-30 2017-11-28 주식회사 삼양바이오팜 고분자 나노입자 동결건조물 및 그 제조방법
KR101748191B1 (ko) * 2015-07-28 2017-06-19 주식회사 삼양바이오팜 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법
CN108366964B (zh) * 2015-12-18 2022-04-08 三养控股公司 制备含阴离子药物的聚合物胶束的方法
CN110087637A (zh) * 2016-12-14 2019-08-02 株式会社三养生物制药 胶束稳定性提升的两亲性嵌段共聚物组合物及包含其的药学组合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050023437A (ko) * 2002-07-19 2005-03-09 오메로스 코포레이션 생체분해성 삼블럭 공중합체, 이의 합성 방법, 및이로부터 제조된 하이드로겔 및 생체물질
CN1416902A (zh) * 2002-12-02 2003-05-14 天津大学 组合聚合物药物胶束及其制备方法
JP2011514897A (ja) * 2008-03-04 2011-05-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 高濃度のミセル水溶液を調製する方法
KR20090101758A (ko) * 2008-03-24 2009-09-29 동우신테크 주식회사 고분자 마이셀 약물 조성물 및 이의 제조방법
KR20100076862A (ko) * 2008-12-26 2010-07-06 주식회사 삼양사 난용성 약물을 함유한 고분자 미셀 조성물의 제조방법
KR20110090591A (ko) * 2010-02-04 2011-08-10 충남대학교산학협력단 약물 봉입 생체 친화성 고분자 마이셀 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR102688394B1 (ko) 2024-07-25
CN116670232B (zh) 2024-10-18
CN116670232A (zh) 2023-08-29
KR20220082975A (ko) 2022-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. Electrospun medicated shellac nanofibers for colon-targeted drug delivery
JP5981514B2 (ja) タキサン含有両親媒性ブロック共重合体ミセル組成物及びその製造方法
EP2819659B1 (de) Verfahren zur herstellung wirkstoffbeladener nanopartikel
JP5543492B2 (ja) 水難溶性薬物を含有する高分子ミセル組成物の製造方法
EP3846783B1 (en) Nanoparticles comprising tacrolimus
US9795562B2 (en) Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug
US11179466B2 (en) Amphiphilic block copolymer composition having enhanced micelle stability, and pharmaceutical composition comprising same
WO2009084801A1 (en) Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same
CN114126592A (zh) 含有利凡斯的明的长效制剂及其制备方法
KR102235011B1 (ko) 약물 함유 plga 미립구 및 그의 제조방법
EP3295932A2 (en) Stable odf composition containing hardly soluble therapeutic agent
WO2022124818A1 (ko) 재건 시간을 단축할 수 있는 고분자 미셀 나노입자의 제조 방법
WO2021137610A1 (ko) 저분자량의 양친성 블록 공중합체를 포함하는 나노입자의 제조 방법
WO2018052185A1 (ko) 사이클로스포린의 안구필름 제형
EP3895691A1 (en) Ulipristal acetate otf
CN116617193B (zh) 一种吡仑帕奈口溶膜剂
Mirgane et al. Formulation Development and Evaluation of Nanofibers Containing Antifungal Drug using Electrospining Technique for the Treatment of Oral Candidacies
RU2828228C2 (ru) Наночастицы, содержащие такролимус
Reddy et al. Formulation and Evaluation of Nitrofurantoin Microspheres Loaded in Hard Gelatin Capsule
KR20220152122A (ko) 소수성 약물을 함유한 mPEG-PCL 블록 공중합체 나노입자 및 이의 제조 방법
Keßler et al. Melt electrowriting of amorphous solid dispersions: influence of drug and plasticizer on rheology and printing performance
Li et al. The studies of PLGA nanoparticles loading atorvastatin calcium for oral

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21903864

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202180081953.3

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202347044991

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21903864

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1