WO2022124212A1 - 毛髪改善のための組成物 - Google Patents

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WO2022124212A1
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hair
pioglitazone
composition
administration
treatment
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PCT/JP2021/044394
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大太朗 福岡
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株式会社Dr.Cherry
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    • A61K2800/92—Oral administration

Definitions

  • the present invention relates to a composition for improving hair.
  • a hair thickener by suppressing male hormones has been developed.
  • this treatment has a hair-growth effect during the treatment period, the hair-growth effect disappears when the treatment is completed. This suggests that the hair-growth effect of suppressing androgens is symptomatic and not radical treatment through tissue regeneration.
  • Non-Patent Document 1 It has been shown that there is no phenotype even if PPAR ⁇ is absent from the skin, and that hair that has transitioned to the growth phase was not observed in the skin treated with PPAR ⁇ antagonist.
  • the present invention provides a composition for improving hair.
  • the present inventors have found that pioglitazone can be used to improve the quantity or quality of hair.
  • the present invention is based on these findings.
  • a composition containing pioglitazone for use in improving the quantity or quality of hair (2)
  • the composition according to (1) above which is a composition for oral administration.
  • the composition according to (1) above which is a composition for topical administration to the skin.
  • a composition containing pioglitazone which is used to promote skin tissue repair accompanied by an increase in M2 macrophages and an increase in PPAR ⁇ expression, thereby improving the quantity or quality of hair.
  • the above composition which is a pharmaceutical.
  • a composition comprising pioglitazone for promoting skin tissue remodeling with increased M2 macrophages and increased expression of PPAR ⁇ , thereby improving the quantity or quality of hair.
  • a composition for use in increasing anagen hair which comprises pioglitazone.
  • a composition for use in increasing hair thickness which comprises pioglitazone.
  • a composition containing pioglitazone for use in improving the quality of hair cuticles eg, aligning or improving the orientation of hair cuticles).
  • a method for improving the quantity or quality of hair preferably the thickness of hair or the quality of hair cuticle) in a subject.
  • a method comprising administering pioglitazone to the subject.
  • FIG. 1 is a diagram showing changes in the thickness of hair growing from a scalp treated with pioglitazone.
  • the upper panel shows the difference in hair thickness between the treated and untreated sides when only the half side of the scalp is treated.
  • “# 1" indicates 1 month after the treatment
  • "# 6" indicates 6 months after the treatment.
  • the lower panel shows a comparison of the rate of change to the untreated side thickness and the rate of change to the treated side thickness.
  • FIG. 2 shows an electron micrograph of a cuticle of hair in a pioglitazone-treated portion and an untreated portion of the scalp.
  • FIG. 3 shows the results of hair quality evaluation based on the cuticle of the scalp in the portion treated with pioglitazone and the scalp in the untreated portion.
  • FIG. 1 is a diagram showing changes in the thickness of hair growing from a scalp treated with pioglitazone.
  • FIG. 4 shows the effect of pioglitazone treatment on the expression of specific genes.
  • FIG. 5 shows the effect of pioglitazone treatment on the expression of specific genes in the human scalp.
  • FIG. 6 shows data on the reduction of white hair in the examples.
  • FIG. 7A is a schematic diagram of a method of dividing the evaluation region of the head into 9 in the embodiment.
  • FIG. 7B shows the degree of progression of thinning hair up to pioglitazone treatment and the degree of progression of thinning hair after pioglitazone treatment.
  • a "subject" can be a mammal, eg, pets such as dogs, cats, rabbits, hamsters, guinea pigs, rats and squirrels; livestock such as cows, pigs, horses, sheep, and goats; Includes primates such as monkeys, chimpanzees, orangutans, gorillas, bonobos, and humans.
  • the subject can be diabetic or non-diabetic, preferably a non-diabetic patient.
  • treatment is used to include therapeutic and prophylactic treatment.
  • treatment may be used to include suppression of aggravation of a disease or condition, delay of aggravation of a disease or condition, amelioration of a disease or condition, or cure of a disease or condition.
  • prophylaxis can be used to include suppressing the onset of a disease or condition, or delaying the onset of a disease or condition.
  • the term "pharmaceutical” means a product used with the expectation of clinical effects such as therapeutic and prophylactic effects.
  • Examples of the medicine include a pharmaceutical composition and a transplant material.
  • Dermatological composition means a composition suitable for topical application to the skin. Dermatological compositions include pharmaceuticals suitable for topical application to the skin and cosmetic compositions. Cosmetic compositions include, for example, moisturizers, conditioners, anti-aging agents, whitening agents, sunscreens, antiperspirants, shaving compositions, post-shaving compositions, foundations, lipsticks, lipsticks, hair styling products, soaps. , Shampoos, cleansing agents, and personal care compositions applied topically to the skin such as lubricants.
  • Examples of personal care products include structures that do not take the form of a composition (for example, underwear, diapers, tissues, wipes, masks, patches, etc.) in addition to personal care compositions.
  • Pioglitazone is a thiazolidine-based oral hypoglycemic drug.
  • Pioglitazone has the following chemical formula (I).
  • pioglitazone can improve the quantity or quality of hair (eg, hair). More specifically, pioglycazone increases the amount of hair (eg, the amount of growing hair), trims the cuticles of the hair, reduces the number or proportion of white hair, and / or the thickness of the hair (and / or Improves (improves) the gloss and stiffness of hair, and the elasticity and luster of hair. Therefore, according to the present invention, there is provided a composition containing pioglitazone for use in improving the quality of hair (for example, hair thickness, hair gloss and stiffness, hair elasticity and luster).
  • the thickness of the hair may increase, for example, the number or proportion of hair having a diameter of 40 ⁇ m or more, a diameter of 50 ⁇ m or more, a diameter of 60 ⁇ m or more, preferably a diameter of 70 ⁇ m or more, more preferably 80 ⁇ m or more, still more preferably 90 ⁇ m or more.
  • the composition of the present invention can be used in this application. This is different from antiandrogens (eg finasteride, etc.) that increase hair with a diameter of 40 ⁇ m. Hair thickness can be increased by 5% or more, 6% or more, 7% or more, 8% or more, 9% or more, or 10% or more as compared with before treatment, and the composition of the present invention is used for this purpose. Can be.
  • the present invention provides a composition comprising pioglitazone for use in trimming hair cuticles (aligning or ameliorating cuticle orientation). In certain embodiments, the present invention provides a composition comprising pioglitazone for use in reducing the number or proportion of canities. In certain embodiments, the present invention provides a composition comprising pioglitazone for use in increasing hair thickness (as well as hair gloss and stiffness).
  • the subject can be a subject having gray hair.
  • the subject can also be a subject with thinning hair disease.
  • a subject with alopecia can be, for example, a subject with alopecia (eg, androgenetic alopecia (AGA).
  • the subject also has a disordered (peeled, rough) cuticle.
  • It can be an object with hair.
  • the object can also be an object with hair having a thickness (diameter) of 70 ⁇ m or less, 60 ⁇ m or less, 50 ⁇ m or less, or 40 ⁇ m or less.
  • the subject may be a subject who has experienced anti-androgen drug treatment (eg, a subject having AGA).
  • the subject has experienced that the progression of thinning hair was stopped or improved by the anti-androgen drug treatment. It can be an object that does not have (eg, an object that has AGA).
  • the composition containing pioglitazone can be a composition for oral administration.
  • the composition for oral administration may be, for example, a powder, a granule, an internal tablet, a capsule, or a pill.
  • Pioglitazone can be a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as pioglitazone hydrochloride.
  • the composition containing pioglitazone can be a dermatological composition or a pharmaceutical composition for topical administration to the skin.
  • the pharmaceutical composition for topical administration to the skin may be a dosage form suitable for administration forms such as transdermal administration, intradermal administration, or subcutaneous administration.
  • the dermatological composition may be in a dosage form suitable for transdermal administration.
  • the dermatological composition or the pharmaceutical composition for topical administration to the skin may be percutaneously enhanced for penetration into the skin by, for example, an infiltration technique such as electroporation.
  • the pharmaceutical composition may comprise suspended pioglitazone.
  • the pharmaceutical composition may comprise dissolved pioglitazone.
  • the pharmaceutical composition can be a suspension comprising pioglitazone.
  • the pharmaceutical composition can be a milky lotion, cream, or oil containing pioglitazone.
  • composition of the present invention may be a composition such as a personal care composition and a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition examples include pharmaceutical compositions for topical administration, which can be used in the present invention.
  • the pharmaceutical composition for topical administration may be a pharmaceutical composition for mucosal application or body surface application, for example, eye drops, eye ointments, sublingual tablets, buccal tablets, troches, solutes, sprays. , Aerosols, and inhalants; solution formulations such as liquids, irrigation agents, glycerin agents, liquor agents, liquid agents, and coating agents; dispersion of emulsions, suspending agents, liniment agents, lotions, spray agents, and liposome agents.
  • Formulations Semi-solid formulations such as ointments, plasters, patches, adhesive tapes, pasta, paps, creams, oils, and sticks; and extracts (soft extracts, dry extracts), and Examples include exudate preparations such as tinctures.
  • the pharmaceutical composition may contain a pharmaceutically acceptable excipient.
  • Pharmaceutically acceptable excipients include solvents, bases, diluents, bulking agents, fillers, and formalizers; solubilizers, solubilizers, buffers, isotonic agents, emulsifiers, suspensions. Turbidants, dispersants, thickeners, gelling agents, hardeners, absorbents, pressure-sensitive agents, elastic agents, plasticizers, sustained-release agents, and propellants; antioxidants, preservatives, moisturizers, shading agents. Agents, antistatic agents, fragrances, flavoring agents, colorants, and palliatives.
  • Examples of personal care compositions include skin care, antiperspirants, deodorants, cosmetologists, cosmetics, and hair care products.
  • Personal care compositions include moisturizers, conditioners, anti-aging agents, whitening agents, sunscreens, antiperspirants, shaving compositions, post-shaving compositions, foundations, lipsticks, lipsticks, hair styling products, shampoos, etc. Examples include cleaning agents and lubricants.
  • Personal care compositions can be used in personal care products. Examples of personal care products include underwear, diapers, wipes, wipes, masks, patches and the like. The composition may contain excipients in addition to the active ingredient.
  • the composition can be in a dosage form suitable for administration forms such as intravenous administration, transdermal administration, oral administration, enteral administration, and intraperitoneal administration.
  • the compositions of the invention may be administered by transdermal administration, in the form of, for example, gels, emulsions, creams, liquids, pastes, lotions, liposome creams and the like (eg, skin). It can be a scientific composition).
  • the composition can be an ointment.
  • transdermal administration as the excipient, a dermatologically acceptable excipient can be used, and a dosage form suitable for this can be used.
  • transmucosal administration as the excipient, an excipient acceptable for mucosal application can be used, and a dosage form suitable for this can be used.
  • a method for improving hair quality in a subject in need thereof which comprises administering pioglitazone to the subject.
  • the administration can be topical administration.
  • the administration is made to the scalp in which the hair quality needs to be improved.
  • pioglitazone for improving hair quality is provided.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, the use of pioglitazone in the manufacture of pharmaceuticals, cosmetics, or personal care products for use in improving hair quality is provided.
  • compositions for modifying the scalp or skin.
  • Other pharmaceuticals, cosmetics, or compositions include, for example, (I) An injectable pharmaceutical composition for use in inducing tissue regeneration in scalp tissue or skin tissue, which comprises a secretion from adipose stem cells as an active ingredient, wherein the secretion is serum-free of adipose stem cells.
  • Pharmaceutical composition obtained by culturing in a medium under low oxygen conditions ⁇ Here, 0.3 to 0.5 ⁇ g in terms of protein amount per scalp or skin, or 0.35 to 0.
  • An injectable pharmaceutical composition for use in treating wounds on the body surface which comprises a secretion from adipose stem cells as an active ingredient, wherein the secretion is low in the adipose stem cells in a serum-free medium.
  • composition obtained by culturing under oxygen conditions ⁇ Here, 0.3 to 0.5 ⁇ g in terms of protein amount per site of body surface tissue around the scalp or wound site, or 0.35 to 0.35 to It is preferred that 0.45 ⁇ g of the secretion be administered subcutaneously or intradermally ⁇ ;
  • An injectable pharmaceutical composition for use in modifying hair which comprises a secretion from adipose stem cells as an active ingredient, wherein the secretion is a fatty acid stem cells in a serum-free medium under low oxygen conditions.
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a saturated fatty acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof ⁇ here, the pharmaceutical composition may be composed of a saturated fatty acid and other additives, and the saturated fatty acid is a saturated fatty acid.
  • pioglitazone can be administered to a subject treated by any one or more of (i) to (iv) above.
  • Example 1 Change in hair thickness As pioglitazone, pioglitazone tablets 15 mg "NP" were used. One tablet of pioglitazone was crushed in a mortar and suspended in 3 mL of water for injection PL "Fuso" for use. Three female patients (patients aged 69, 48, and 65) were included. The external eye angles on both sides of the patient were extended to the cranial side, and tattoos were made with ink at two points intersecting the line connecting both ears and the crown, and the images were taken under the same conditions centering on the markings. A suspension of pioglitazone was applied to the entire half side of the scalp.
  • pioglitazone was infiltrated into the skin at an output (measured value) of 3 V / 6 mA using META-TDS, electroporation machine (CTP-802, Grand Aespio Inc., KOREA). This procedure was performed 12 times (ie, for 6 months) once every 2 weeks.
  • the inspection site was an average of 51 mm on both the left and right sides from the median line of the head.
  • Six months after the start of treatment (after 12 treatments), two images of each examination site were taken into a computer as digital images using dermo prime and dfarris (CHOWIS, KOREA), and three images (1) from thick hair to each other. Inspection images (2 hairs, 6 hairs) were selected and the thickness was automatically measured.
  • the average value of the inspection values was graphed. Specifically, the thickness after the treatment is shown as a ratio with the pre-treatment as 100.
  • the difference between before and after treatment was compared.
  • the hair has pioglitazone treatment side (PG treatment side) as the number of treatments increases, 1 month after treatment (progress # 1) and 6 months after treatment (progress # 6). ), It was confirmed that the hair became thicker than that of the negative control.
  • the lower part of FIG. 1 shows the rate of change on the treated side with respect to the rate of change on the untreated side. As shown in the lower part of FIG. 1, it was confirmed that the rate of change on the PG-treated side was higher than that on the negative control.
  • the thickness of the hair increased with the progress of the treatment even by the negative control (administration of water PL for injection). This is due to the transmission of the therapeutic effect from the PG-administered side (treated side) to the untreated side, considering that no change in hair thickness was observed in the patients for several months before the start of treatment. It was considered.
  • the thickness of the hair having an elongation of less than 1.4 mm was 75.39 ⁇ m on average. It has been shown that the average thickness of hair of 1.4 mm or more tends to be 97.42 ⁇ m or more. Hair with a diameter of 80 ⁇ m can be visually recognized as sufficiently thick.
  • Example 2 Changes in Hair Quality
  • the hair of the PG administration group (administered twice a month) of Example 3 was collected, and the hair growth rate (15 mm / month) of the patient was taken into consideration, and the period from 2 months to 3 months (around 2.5 months) before the treatment was taken. ) And the site 4 to 5 months (around 4.5 months) from the start of treatment were collected and stored in Ziplock (registered trademark) in a sealed manner. After that, the hair at the inspection site was adhered and fixed to the fixing plate with a resin. They were hermetically stored, carbon-fixed on the day of inspection, and the condition of the hair cuticle was observed by a scanning electron microscope on the same day by a conventional method. As a negative subject, untreated (half-sided untreated) hair of the same patient was used. Then, the newly stretched part (root side) of the hair and the existing part (tip side) were compared. A typical example is shown in FIG.
  • Example 3 Changes in gene expression in tissues after subcutaneous administration Next, changes in gene expression in tissues were confirmed.
  • a 12-week-old Wistar rat (male) was used as a subject.
  • For the 2.5 ⁇ g / site administration group three regions were set on the back from the head to the tail, and each region was further divided into two regions on the left and right sides of the spine, resulting in a total of 6 regions on the back. I set it.
  • tissue pieces were frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C.
  • 25 mg of tissue pieces were encapsulated in a sample tube together with 5 stainless beads (diameter 3 mm), and RNeasy Mini Kit (QIAGEN GmbH, Hilden, Germany) and After homogenizing the tissue pieces using TissueLyser II (QIAGEN GmbH, Hilden, Germany), the spin column was used according to the protocol attached to the kit.
  • Integrated DNA Technologies, Inc Skokie, IL, USA
  • PrimeTime Gene Expression Master Mix reagent Integrated Technology Index DNA.
  • the expression level of the target gene was analyzed using IL, USA) and a Rotor-Gene Q PCR device (QIAGEN GmbH, Hilden, Germany). Each sample was subjected to 2 or 3 PCR analyzes per gene.
  • Ribosomal protein lateral stalk subunit P0 (RplP0), Rattus norvegicus: mRNA, 1,093 bp, NM_022402.2, GI: 310616731
  • Primer-1 CAA TCC CTG ACG CAC CG (SEQ ID NO: 2)
  • Primer-2 TGT CTG CTC CCA CAA TGA AG (SEQ ID NO: 3)
  • CD34 Rattus norvegicus: CD34 molecule (Cd34), mRNA 1,161 bp NM_001107202.2 GI: 169790781
  • ⁇ Ct Difference between the expression level of mRNA of the target gene (Ribosomal protein latent protein subunit P0 (RplP0), which is Housekeeping Genes, the average value of Ct obtained from the qPCR reaction of each gene, and the average of 3 bodies in each sample 2 test) ⁇ Ct) was calculated, and the difference in ⁇ Ct ( ⁇ Ct) between the experimental sample for analysis and the control (without administration of PG) was calculated. The value of ⁇ Ct was converted into a relative gene expression ratio (magnification) of the target gene, and the magnification was shown on the graph.
  • Azip mice lacking mature adipocytes have adipose progenitor cells and regenerate hair follicles similar to wild-type mice.
  • CD34 and PPAR ⁇ suggests that the anagen phase has begun in the hair cycle.
  • RNA Stabilization Solution (RNAlater, Thermo Fisher Scientific, Lithuania), frozen in liquid nitrogen, and stored at -80 ° C. After that, gene expression analysis was performed in the same procedure as rat gene expression analysis.
  • Ribosomal protein lateral a housekeeping gene
  • the difference ( ⁇ Ct) between stalk subunit P0 (RplP0) and the expression level of mRNA of the target gene was calculated, and further, before and after treatment of the subject.
  • the difference in ⁇ Ct ( ⁇ Ct) between the sample to be analyzed and the control (two untreated subjects) was calculated.
  • the relative expression ratio of the target gene was obtained from this ⁇ Ct value and shown on the graph.
  • the probes and primers used for quantitative PCR were as follows. 1) Homo sapiens ribosomal protein lateral stalk subunit P0 (RPLP0), transcript variant 1, mRNA, 1,105 bp Accession: NM_001002.4 GI: 1519314286 Probe: 56-FAM / CCC TGT CTT / ZEN / CCC TGG GCA TCA C / 3IABkFQ / (SEQ ID NO: 16) Primer-1: TGT CTG CTC CCA CAA TGA AAC (SEQ ID NO: 17) Primer-2: TCG TCT TTA AAC CCT GCG TG (SEQ ID NO: 18) 2) Homo sapiens CD68 molecule (CD68), transcript variant 2, mRNA 1,790 bp Accession: NM_001040059.1 GI: 91199549 Probe: 56-FAM / AGG TCC TGC / ZEN / ATG AAT CCA AAG CTG A / 3IABkFQ / (
  • Example 4 Changes in white hair As pioglitazone, pioglitazone tablets 15 mg "NP" were used. The patient took one tablet containing 15 mg pioglitazone once daily around 10 am. Four patients (two males: 54 and 56 years old, two females: 52 and 53 years old) were included. The external eye angles on both sides of the patient were extended to the cranial side, and tattoos were made at two points intersecting the line connecting both ears and the crown, and the images were taken under the same conditions centering on the markings.
  • Oral pioglitazone was continued for 6 months, and the same test was performed every 2 months.
  • the tricogram was taken mainly for markings (Canon Power Shot A520, Tokyo, Japan), and the hair in a circle (area 95 mm 2 ) with a diameter of 11 mm centered on the tattoo included in the shooting range was photographed in two directions. Then, weighed visually and the average of the two sheets was obtained.
  • Example 5 Scalp modification effect by site
  • the scalp was divided into 9 regions and the effect of treatment was observed. By doing so, even if the good part (the part with a lot of hair) and the bad part (the part with a little hair) are mixed for each patient, the influence on the good part and the influence on the bad part are separated. It is possible to evaluate with high accuracy, and it can be expected that highly accurate evaluation can be realized.
  • the subjects were 4 male patients (42 to 63 years old) with androgenetic alopecia (AGA) who were worse than the condition one year ago. Of these, two patients had been taking finasteride, an antiandrogen, for 4 and 7 years, respectively, and continued to take it even after the start of the following treatment.
  • pioglitazone which is a PPAR ⁇ agonist, was orally administered to these patients.
  • a pioglitazone tablet containing 15 mg of pioglitazone (Nihon Generic Co., Ltd .; JG, 120 mg / tablet) is crushed in a mortar, and then lactose (260 mg) is mixed with 40 mg of the obtained powder (with a pioglitazone content of 5 mg). It was made into one packet. This one packet was orally administered to the patient once a day with drinking water in the morning. In this example, a photograph from directly above the patient 10 to 12 months before the start of treatment, a photograph of the start date of treatment, and a photograph 2 months after the start of treatment were evaluated. The evaluation was performed by 5 specialists in charge of the outpatient department for thinning hair.
  • FIG. 7A shows a schematic diagram so that it can be seen how the nine sections of the head are divided.
  • the hair growth effect was evaluated by 5 specialists according to the following scores. The degree of scuffing was determined based on how much the scalp looks slender compared to the normal scalp when the head is observed from the top of the head.
  • FIG. 7B shows the average score of each section divided into nine areas. Until the start of treatment, the symptoms of thinning hair seemed to worsen in all patients. On the other hand, it was understood that when the oral administration of pioglitazone was started, the progression of thinning hair could be stopped at least even in a short period of 2 months (see FIG. 7B). In particular, there was a tendency for improvement in the areas where the degree of deterioration was high. As described above, in this example, it is shown that the condition of the patient, which had tended to deteriorate at the start of treatment, tends to improve. From this, it was shown that the PPAR ⁇ agonist is effective in the treatment of thinning hair. In particular, the PPAR ⁇ agonist increased immature adipocytes (adipose progenitor cells) and shifted the scalp to the anagen phase, and it was considered that this mechanism also had an effect on thinning hair in AGA.

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Abstract

本発明は、毛髪の量または質の改善（向上）のための化合物および当該化合物を含む組成物を提供する。具体的には、本発明によれば、ピオグリタゾンを含む、毛髪の量または質の向上に用いるための組成物が提供される。

Description

毛髪改善のための組成物
　本発明は、毛髪改善のための組成物に関する。
　男性ホルモンを抑制することによる増毛剤が開発されている。しかし、この治療は、治療している期間は増毛効果があるが、治療を終了すると増毛効果が消失する。これは、男性ホルモンを抑制することによる増毛効果は、対処療法的であり、組織再生を介した根本治療ではないことを示唆する。
　皮膚に対してＰＰＡＲγを欠如させても表現型がないこと、ＰＰＡＲγアンタゴニスト処理された皮膚では、成長期に移行した毛髪が観察されなかったことが示されている（非特許文献１）。
Ｆｅｓｔａ　Ｅ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｅｌｌ，　１４６：　７６１－７７１，　２０１１
　本発明は、毛髪改善のための組成物を提供する。
　本発明者らは、ピオグリタゾンが、毛髪の量または質の向上に用い得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づくものである。
　本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）ピオグリタゾンを含む、毛髪の量または質の向上に用いるための組成物。
（２）経口投与用の組成物である、上記（１）に記載の組成物。
（３）皮膚への局所投与用の組成物である、上記（１）に記載の組成物。
（１１）ピオグリタゾンを含む、Ｍ２マクロファージの増加およびＰＰＡＲγの発現増加を伴う皮膚の組織修復を促進させ、これにより毛髪の量または質を向上させることに用いるための組成物。
（１２）ピオグリタゾンを含む、毛髪の太さを増加させることに用いるための組成物。
（１３）ピオグリタゾンを含む、毛髪のキューティクルの配向を整える、または改善することに用いるための組成物。
（１４）経口投与用の組成物である、上記（１１）～（１３）のいずれかに記載の組成物。
（１５）皮膚への局所投与用の組成物である、上記（１１）～（１３）のいずれかに記載の組成物。
（１６）医薬である、上記組成物。
（２０）ピオグリタゾンを含む、Ｍ２マクロファージの増加およびＰＰＡＲγの発現増加を伴う皮膚の組織修復を促進させ、これにより毛髪の量または質を向上させることに用いるための組成物。
（２１）ピオグリタゾンを含む、成長期毛を増加させることに用いるための組成物。
（２２）ピオグリタゾンを含む、毛髪の太さを増加させることに用いるための組成物。
（２３）ピオグリタゾンを含む、毛髪のキューティクルの質を改善する（例えば、毛髪のキューティクルの配向を整える、または改善する）ことに用いるための組成物。
（２４）対象において毛髪の量または質（好ましくは、毛髪の太さ、または毛髪のキューティクルの質）を向上させる方法であって、
　当該対象にピオグリタゾンを投与することを含む、方法。
（２５）前記投与が、当該対象の皮膚への局所投与である、上記（２４）に記載の方法。
（２６）前記投与が、当該対象への経口投与である、上記（２４）に記載の方法。
（２７）ピオグリタゾン投与後に、対象の毛髪の量または質を検査することをさらに含む、上記（２４）～（２６）のいずれかに記載の方法。
（２８）ピオグリタゾン投与後に、皮膚または頭皮におけるＭ２マクロファージの増加およびＰＰＡＲγの発現増加を伴う皮膚の組織修復の促進の有無を検査することをさらに含む、上記（２４）～（２７）のいずれかに記載の方法。
（２９）上記（２４）～（２８）のいずれかに記載の方法において用いるための、ピオグリタゾンを含む、組成物。
（３０）上記（２４）～（２８）のいずれかに記載の方法において用いるための組成物の製造における、ピオグリタゾンの使用。
（３１）医薬である、または医薬的使用のための上記組成物。
（３２）化粧品である、または化粧的使用のための上記組成物。
図１は、ピオグリタゾンで処置した頭皮から生える毛髪の太さの変化を示す図である。上のパネルは、頭皮のハーフサイドのみを処置した場合の、処置側と非処置側の毛髪の太さの相違を示す。グラフ中、「＃１」は処置１ヶ月後を表し、「＃６」は処置６ヶ月後を示す。下のパネルは未治療側の太さに対しての変化率と治療側の太さに対しての変化率の割合の比較を示す。 図２は、ピオグリタゾンで処置した部分の頭皮と処置していない部分の頭皮の毛髪のキューティクルの電子顕微鏡写真を示す。 図３は、ピオグリタゾンで処置した部分の頭皮と処置していない部分の頭皮の毛髪のキューティクルに基づく髪質評価の結果を示す。 図４は、特定の遺伝子の発現に対するピオグリタゾン処置の効果を示す。 図５は、ヒト頭皮における特定の遺伝子の発現に対するピオグリタゾン処置の効果を示す。 図６は、実施例における白髪の減少に関するデータを示す。 図７Ａは、実施例における頭部の評価領域の９分割の方法の模式図である。 図７Ｂは、ピオグリタゾン処置までの薄毛の進行の程度と、ピオグリタゾン処置後の薄毛の進行の程度を示す。
発明の具体的な説明
　本明細書では、「対象」とは、哺乳動物であり得、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ハムスター、モルモット、ラットおよびリス等のペット；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、およびヤギ等の家畜；サル、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、ボノボ、およびヒト等の霊長類を含む。対象は、糖尿病または非糖尿病であり得、好ましくは、非糖尿病患者であり得る。
　本明細書では、「処置」とは、治療的処置および予防的処置が含まれる意味で用いられる。本明細書では、治療とは、疾患もしくは状態の悪化の抑制、疾患もしくは状態の悪化の遅延、疾患もしくは状態の改善、または疾患もしくは状態の治癒を含む意味で用いられ得る。本明細書では、予防とは、疾患もしくは状態の発症の抑制、または疾患もしくは状態の発症の遅延を含む意味で用いられ得る。
　本明細書で用いられる「医薬」とは、治療的効果および予防的効果などの臨床的効果を期待して用いられる製品を意味する。医薬としては、例えば、医薬組成物、および移植材料が挙げられる。本明細書で用いられる「皮膚科学的組成物」とは、皮膚に局所適用することに適した組成物を意味する。皮膚科学的組成物としては、皮膚に局所適用することに適した医薬、および、化粧品組成物が挙げられる。化粧品組成物としては、例えば、保湿剤、コンディショナー、老化防止剤、美白剤、日焼け止め剤、制汗剤、ひげそり用組成物、ひげそり後用組成物、ファンデーション、リップスティック、口紅、整髪料、石けん、シャンプー、洗浄剤、および潤滑剤などの肌に局所適用されるパーソナルケア組成物があげられる。パーソナルケア製品としては、パーソナルケア組成物に加えて、組成物形態を取らない構造物（例えば、下着、おむつ、ティッシュ、拭き取り布、マスク、パッチ等）が挙げられる。
　ピオグリタゾンは、チアゾリジン系の経口血糖降下薬である。ピオグリタゾンは、以下の化学式（Ｉ）を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明によれば、ピオグリタゾンは、毛髪（例えば、頭髪）の量または質を向上させることができる。より具体的には、ピオグリタゾンは、毛髪の量（例えば、成長期毛の量）を増やし、毛髪のキューティクルを整え、白髪の本数もしくは割合を減少させ、および／または、毛髪の太さ（並びに、毛髪のつやおよびこし、毛髪の弾性や光沢）を改善した（向上させた）。したがって、本発明によれば、ピオグリタゾンを含む、毛髪の質（例えば、毛髪の太さ、毛髪のつやおよびこし、毛髪の弾性や光沢）を向上させることに用いるための組成物が提供される。毛髪の太さは、例えば、直径４０μｍ以上、直径５０μｍ以上、直径６０μｍ以上、好ましくは直径７０μｍ以上、より好ましくは直径８０μｍ以上、さらに好ましくは直径９０μｍ以上を有する毛髪の本数または割合が増加し得、この用途で本発明の組成物は用いられ得る。これは、直径４０μｍの毛髪を増やす抗アンドロゲン薬（例えば、フィナステリドなど）とは異なる。毛髪の太さは、治療前と比較して５％以上、６％以上、７％以上、８％以上、９％以上、または１０％以上増加し得、この用途で本発明の組成物は用いられ得る。ある態様では、本発明によれば、ピオグリタゾンを含む、毛髪のキューティクルを整えること（キューティクルの配向を整える、または改善する）に用いるための組成物が提供される。ある態様では、本発明によれば、ピオグリタゾンを含む、白髪の本数または割合を減少させることに用いるための組成物が提供される。ある態様では、本発明によれば、ピオグリタゾンを含む、毛髪の太さ（並びに、毛髪のつやおよびこし）を増加させることに用いるための組成物が提供される。
　本発明によれば、対象は、白髪を有する対象であり得る。本発明によればまた、対象は、薄毛症を有する対象であり得る。薄毛症の対象は、例えば、脱毛症（例えば、男性型脱毛症（ＡＧＡ）を有する対象であり得る。本発明によればまた、対象は、乱れた（剥がれた、荒れている）キューティクルを有する毛髪を有する対象であり得る。本発明によればまた、対象は、７０μｍ以下、６０μｍ以下、５０μｍ以下、または４０μｍ以下の太さ（直径）を有する毛髪を有する対象であり得る。本発明によれば、対象は、抗アンドロゲン薬治療を経験した対象（例えば、ＡＧＡを有する対象）であり得る。本発明によれば、対象は、抗アンドロゲン薬治療によっても薄毛の進行が停止または改善した経験を有しない対象（例えば、ＡＧＡを有する対象）であり得る。
　本発明によれば、ピオグリタゾンは、対象に経口投与し得る。したがって、本発明によれば、ピオグリタゾンを含む組成物は、経口投与用組成物であり得る。経口投与用組成物は、例えば、散剤、顆粒剤、内服錠、カプセル剤、または丸剤であり得る。ピオグリタゾンは、薬学的に許容可能なその塩、例えば、ピオグリタゾン塩酸塩であり得る。
　本発明によれば、ピオグリタゾンは、対象において皮膚に対して局所投与し得る。従って、本発明によれば、ピオグリタゾンを含む組成物は、皮膚科学的組成物、または皮膚に対する局所投与用の医薬組成物であり得る。皮膚に対する局所投与用の医薬組成物は、例えば、経皮投与、皮内投与、または皮下投与などの投与形態に適した剤形であり得る。皮膚科学的組成物は、経皮投与に適した剤形であり得る。皮膚科学的組成物、または皮膚に対する局所投与用の医薬組成物は、例えば、エレクトロポレーション等の浸透化技術によって経皮的に皮膚への浸透を高めてもよい。例えば、浸透性を高めるため、片手で濡れたガーゼを巻いたアースを握らせながら、ＭＥＴＡ－ＴＤＳ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ　ｍａｃｈｉｎｅ（ＣＴＰ－８０２，　Ｇｒａｎｄ　Ａｅｓｐｉｏ　Ｉｎｃ．，　ＫＯＲＥＡ）を用いて３Ｖ／６ｍＡの出力｛実測値｝で皮膚に有効成分を浸透させることができる。この態様において、医薬組成物は、懸濁されたピオグリタゾンを含み得る。ある態様では、医薬組成物は、溶解したピオグリタゾンを含み得る。ある態様では、医薬組成物は、ピオグリタゾンを含む懸濁液であり得る。ある態様では、医薬組成物は、ピオグリタゾンを含む、乳液、クリーム、またはオイルであり得る。
　本発明の組成物は、パーソナルケア組成物および医薬組成物などの組成物であり得る。
　医薬組成物としては、例えば、局所投与用の医薬組成物が挙げられ、本発明に用いることができる。局所投与用の医薬組成物は、粘膜適用または体表適用のための医薬組成物であり得、例えば、点眼剤、眼軟膏剤、舌下錠、バッカル錠、トローチ剤、含そう剤、スプレー剤、エアロゾル剤、および吸入剤；液剤、灌注剤、グリセリン剤、酒精剤、水剤、および塗布剤などの溶液製剤；乳剤、懸濁剤、リニメント剤、ローション、スプレー剤、およびリポソーム剤などの分散製剤；軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、粘着テープ剤、パスタ剤、パップ剤、クリーム剤、油剤、およびスティック剤などの半固形製剤；並びに、エキス剤（軟エキス剤、乾燥エキス剤）、およびチンキ剤などの浸出製剤が挙げられる。
　本発明によれば、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいてもよい。薬学的に許容可能な賦形剤としては、溶剤、基剤、希釈剤、増量剤、充填剤、および補形剤；溶解補助剤、可溶化剤、緩衝剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、増粘剤、ゲル化剤、硬化剤、吸収剤、粘着剤、弾性剤、可塑剤、徐放化剤、および噴射剤；抗酸化剤、保存剤、保湿剤、遮光剤、帯電防止剤、芳香剤、着香剤、着色剤、および緩和剤が挙げられる。
　パーソナルケア組成物としては、例えば、スキンケア、制汗剤、脱臭剤、美容品、化粧品、およびヘアケア製品が挙げられる。パーソナルケア組成物としては、保湿剤、コンディショナー、老化防止剤、美白剤、日焼け止め剤、制汗剤、ひげそり用組成物、ひげそり後用組成物、ファンデーション、リップスティック、口紅、整髪料、シャンプー、洗浄剤、および潤滑剤が挙げられる。パーソナルケア組成物は、パーソナルケア製品に用いられ得る。パーソナルケア製品としては、下着、おむつ、ティッシュ、拭き取り布、マスク、パッチ等が挙げられる。組成物は、有効成分に加えて賦形剤を含んでいてもよい。組成物は、例えば、静脈投与、経皮投与、経口投与、経腸投与、および腹腔内投与などの投与形態に適した剤形にすることができる。皮膚炎の予防および／または治療に関しては、経皮投与により本発明の組成物を投与してもよく、例えば、ゲル、エマルション、クリーム、液体、ペースト、ローション、リポソームクリーム等の形態（例えば、皮膚科学的組成物）であり得る。ある態様では、組成物は、軟膏であり得る。経皮投与の場合には、賦形剤としては、皮膚科学的に許容可能な賦形剤を用いることができ、これに適した剤形を用いることができる。経粘膜投与の場合には、賦形剤としては、粘膜適用上許容可能な賦形剤を用いることができ、これに適した剤形を用いることができる。
　本発明によれば、その必要のある対象において髪質を改善するための方法であって、当該対象にピオグリタゾンを投与することを含む、方法が提供される。本発明によれば、投与は局所投与であり得る。本発明によれば、投与は、髪質を改善する必要がある頭皮に対してなされる。
　本発明によれば、髪質を改善するためのピオグリタゾンが提供される。本発明によれば、髪質を改善することに用いるための医薬、化粧品、またはパーソナルケア製品の製造におけるピオグリタゾンの使用が提供される。
　本発明のある態様では、頭皮または皮膚の改質のための他の医薬、化粧品、または組成物と併用してもよい。他の医薬、化粧品、または組成物としては、例えば、
（ｉ）脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、頭皮組織または皮膚組織に組織再生を誘発させることに用いるための注射用医薬組成物であって、前記分泌物は、脂肪幹細胞を無血清培地中で低酸素条件下で培養して得られるものである、医薬組成物｛ここで、頭皮または皮膚１箇所当りにタンパク質量換算で０．３～０．５μｇ、または０．３５～０．４５μｇの前記分泌物が皮下投与または皮内投与されることが好ましい｝；
（ｉｉ）脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、体表の創傷を治療することに用いるための注射用医薬組成物であって、前記分泌物は、脂肪幹細胞を無血清培地中で低酸素条件下で培養して得られるものである、医薬組成物｛ここで、頭皮または創傷部位の周辺体表組織１箇所当りにタンパク質量換算で０．３～０．５μｇ、または０．３５～０．４５μｇの前記分泌物が皮下投与または皮内投与されることが好ましい｝；
（ｉｉｉ）脂肪幹細胞からの分泌物を有効成分として含む、毛髪を改質することに用いるための注射用医薬組成物であって、前記分泌物は、脂肪幹細胞を無血清培地中で低酸素条件下で培養して得られるものである、医薬組成物｛ここで、頭皮または皮膚１箇所当りにタンパク質量換算で０．３～０．５μｇ、または０．３５～０．４５μｇの前記分泌物が皮下投与または皮内投与されることが好ましい｝；または
（ｉｖ）(ａ)頭皮または皮膚を改質することに用いるための局所投与用医薬組成物、（ｂ)創傷を治療することに用いるための局所投与用医薬組成物、または、（ｃ）増毛を促進させることに用いるための局所投与用医薬組成物または毛髪を改質することに用いるための局所投与用医薬組成物であって、治療上有効量の飽和脂肪酸またはその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物｛ここで、医薬組成物は、飽和脂肪酸とその他の添加剤とからなるものであってもよく、飽和脂肪酸は、パルミチン酸、ステアリン酸、およびミリスチン酸からなる群から選択される１以上の脂肪酸であり得る｝
であり得る。これらの詳細は、例えば、参照することによりその全体が本明細書に組込まれるＵＳ２０２０／０１０１１１４Ａ、およびＵＳ２０２０／０２４６４０９Ａに開示される通りである。本発明では、例えば、上記（ｉ）～（ｉｖ）のいずれかの１以上により処置された対象に対してピオグリタゾンを投与することができる。
実施例１：毛髪の太さの変化
　ピオグリタゾンとしては、ピオグリタゾン錠１５ｍｇ「ＮＰ」を用いた。１錠のピオグリタゾンをすり鉢で粉砕し、３ｍＬの注射用水ＰＬ「フソー」に懸濁して用いた。女性患者３人（６９歳、４８歳、６５歳の患者）を対象とした。患者の両側の外眼角を頭側に延長し、両耳と頭頂を結ぶ線と交差する２点に墨汁で刺青をし、マーキングを中心に同一条件下で撮影した。頭皮のハーフサイド全体に対して、ピオグリタゾンの懸濁液を塗った。浸透性を高めるため、ＭＥＴＡ－ＴＤＳ，　ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ　ｍａｃｈｉｎｅ（ＣＴＰ－８０２，Ｇｒａｎｄ　Ａｅｓｐｉｏ　Ｉｎｃ．，　ＫＯＲＥＡ）を用いて３Ｖ／６ｍＡの出力（実測値）で皮膚にピオグリタゾンを浸透させた。この処置を２週間おきに１度の頻度で１２回（すなわち、６ヶ月間）行った。検査部位は、頭部の正中線から左右ともに５１mm平均であった。治療開始から６カ月目（１２回治療後）に、ｄｅｒｍｏ　ｐｒｉｍｅ，　ｄｐｈａｒｒｉｓ（ＣＨＯＷＩＳ，　ＫＯＲＥＡ）を用いて各検査部位２枚をデジタル画像としてコンピュータに取り込み、毛髪の太いものから各画像３本（１検査画像２枚毛６本）を選別し、太さを自動計測した。その検査値（毛の太さ：ｍｍ）の平均値をもってグラフ化した。具体的には治療前を１００として治療後の太さを割合で示した。ハーフサイド治療の患者群では治療前後と左右差を比較した。図１に示されるように、左右で比較すると、毛髪は、治療後１ヶ月（経過＃１）、治療後６ヶ月（経過＃６）と治療回数が増えて行くにつれてピオグリタゾン処置側（ＰＧ処置側）において、陰性対照と比較して毛髪が太くなることが確かめられた。また、図１下段には、未治療側の変化率に対する治療側の変化率を示す。図１下段に示されるように、ＰＧ処置側の変化率は陰性対照の変化率に比べて変化の割合が高いことが確かめられた。
　ところで、図１の上段に示される結果によれば、陰性対照（注射用水ＰＬの投与）によっても毛髪の太さが治療経過と共に増大する様子が確認された。これは、患者において、治療開始前数ヶ月にわたって毛髪の太さに変化が観察されなかったことを考慮すると、ＰＧ投与側（治療側）からの未治療側への治療効果の伝播によるものであると考えられた。
　そこで、陰性対照として頭部の片側半分に生理食塩水を注入した（残りの半分は未処置とした）。６ヶ月間毎月頭部の片側に生理食塩水注入による毛髪の変化（１．４ｍｍ以上の毛髪本数）を観察したが、治療前と治療６ヶ月目の変化率は－０．８４％～＋１．２４％、平均１．０３％であった。また生理食塩水注入した治療側と未治療側（何も注入しない）では治療６ヶ月目の変化は－０．９９％～＋１．２５％、平均１．０６％であった（ｎ＝４）。６ヶ月間毎月頭部の片側に生理食塩水注入による毛髪の変化（１．４ｍｍ以上の毛髪の長さの総和）を観察したが、治療前と治療６ヶ月目の変化は－０．７９％～＋１．３３％、平均１．０５％であった。また生理食塩水注入した治療側と未治療側では治療６ヶ月目の変化は－０．９５％～＋１．２８％、平均１．０７％であった（ｎ＝４）。このように、陰性対照として生理食塩水を投与した群では剃毛後３日目に１．４ｍｍ以上の毛髪の有意な増加は認められなかった。剃毛後３日目に伸びが１．４ｍｍ未満の毛髪の太さは、平均で７５．３９μｍであった。１．４ｍｍ以上の毛髪では太さが平均で９７．４２μｍ以上となる傾向が示されている。直径８０μｍの毛髪は、視覚的に十分に太いと認定できる。
　このように、ＰＧの代わりに生理食塩水を投与した群では、毛髪の太さに改善効果は認められなかった。
　これらの結果から、ピオグリタゾンによる頭皮の改質は、毛髪（特に成長期毛）の伸長速度の改善と、太くコシとハリのある毛髪の増加に繋がっていることが明らかとなった。また、頭皮のハーフサイド処置において、非処置側に毛髪の太さの改善効果が認められたが、これは、処置側から頭皮の改質効果が伝播したことによるものであることが示唆された。
実施例２：髪質の変化
　本実施例では、髪のキューティクルについて処置前後で改善がみられたかを調べた。
　実施例３のＰＧ投与群（月２回投与）の毛髪を採取し、患者の毛髪の伸長速度（１５ｍｍ／月）を考慮して、治療前２ヶ月から３カ月の間（２．５カ月付近）に相当する部位と、治療開始から４カ月から５カ月（４．５ヶ月付近）の部位を採取し、それぞれジップロック（登録商標）に密閉保存した。その後に検査部位の毛髪を固定板にレジンで接着固定させた。それらを密閉保存し、検査日に炭素固定し、同日に常法により走査電子顕微鏡により髪のキューティクルの状態を観察した。陰性対象として、同一患者の処置されなかった（ハーフサイド治療の未治療）部分の毛髪を用いた。そして、毛髪の新しく伸びた部分（根元側）と、既存の部分（先端側）とで比較した。代表的な例を図２に示す。
　その結果、治療した毛髪については、先端側ではキューティクルが荒れているのに対して、新しく伸びた部分である根元側ではキューティクルが整っている様子が観察され、髪質の差が明らかに改善していた。これに対して、陰性対象の処置されなかった部分の毛髪では、根元の方が評点は高いが先端側もキューティクルの荒れが観察され、処置されなかった部分ではその質の改善効果は認められなかった。
　より多くの患者（３名：女性：４８，６５，６９歳）に対して同様の評価を実施した（ＰＧ１５mg、月２回投与、計１２回、６月投与）。評価は、最後の投与から２０日後に、電子顕微鏡画像に基づいて下記の評点に基づいて行った。評価は、医師６名により行った。評点の平均値を求めた。
髪質評価の評点表
　５点：キューティクルが整っており、荒れが見当たらない。
　４点：平均よりもキューティクルが整っているが、多少の荒れが認められる。
　３点：キューティクルの整い方が平均的である。
　２点：平均よりもキューティクルが荒れており、多少の剥がれが認められる。
　１点：キューティクルが全体的に荒れており、全体的に剥がれが認められる。
　結果は、表１および図３に示される通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　上述の通り、ＰＧ治療群では、投与後に髪質の変化が認められた。このことから、ピオグリタゾンは、毛髪の質に対して改善効果をもたらすことが明らかとなった。
実施例３：皮下投与後の組織における遺伝子発現の変化
　次に、組織における遺伝子発現の変化を確認した。対象としては１２週齢ウイスターラット（雄）を用いた。２．５μｇ／箇所投与群に関しては、背部に頭部から尾部に対して３つの領域を設定し、さらに各領域を背骨の左右で２つの領域に分けることで、背部に計６個の領域を設定した。これらの投与群では、この６個の各領域の中央付近の２箇所ずつにＰＧを投与した。具体的には、２．５μｇ／箇所投与群（ｎ＝３）に関しては、１箇所あたり２．５μｇ（２０μＬ）のＰＧを投与した。また、０．１μｇ／箇所投与群および０．０２μｇ／箇所投与群に関しては、頭部から尾部に対して２つの領域を設定し、さらに各領域を背骨の左右で２つの領域に分けることで、背部に計４個の領域を設定した。これらの投与群では、この４個の各領域の中央付近の２箇所ずつにＰＧを投与した。具体的には、０．１μｇ／箇所投与群（ｎ＝３）に関しては、１箇所あたり０．１μｇ（２０μＬ）のＰＧを投与し、０．０２μｇ／箇所投与群（ｎ＝２）に関しては、０．０２μｇ（２０μＬ）のＰＧを投与した。なお、前記２箇所間の距離は１ｃｍとした。８週後に注入部中央上方を剃毛後３ｍｍパンチで組織採取した。
　採取した組織片を液体窒素で凍結し、－８０℃で保存した。保存された組織片からのｔｏｔａｌ　ＲＮＡの精製と抽出は、２５　ｍｇの組織片を５個のステンレスビーズ（直径３　ｍｍ）と共にサンプルチューブに封入し、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ　ＧｍｂＨ，　Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ　ＩＩ（ＱＩＡＧＥＮ　ＧｍｂＨ，　Ｈｉｌｄｅｎ，　Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて組織片をホモゲナイズした後に、キットに付属のプロトコル通りにスピンカラムを利用して行った。定量ＰＣＲによる遺伝子発現解析は、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　ＤＮＡ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，　Ｉｎｃ（Ｓｋｏｋｉｅ，　ＩＬ，　ＵＳＡ）に遺伝子特異的プライマーおよびプローブの設計と合成を委託し、ＰｒｉｍｅＴｉｍｅ　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ試薬（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　ＤＮＡ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，　Ｉｎｃ，　Ｓｋｏｋｉｅ，　ＩＬ，　ＵＳＡ）とＲｏｔｏｒ－Ｇｅｎｅ　Ｑ　ＰＣＲ装置（ＱＩＡＧＥＮ　ＧｍｂＨ，　Ｈｉｌｄｅｎ，　Ｇｅｒｍａｎｙ）を利用して、対象遺伝子の発現量を解析した。それぞれの検体に対して１遺伝子あたり２回または３回のＰＣＲ解析を実施した。
　定量PCR（qPCR）による遺伝子発現解析に用いられた７種類のラット遺伝子の情報と、核遺伝子に対する合成されたプローブおよびプライマーセットの塩基配列は以下のとおりである。
１.) Ribosomal protein lateral stalk subunit P0 (RplP0), Rattus norvegicus: mRNA, 1,093 bp, NM_022402.2, GI: 310616731
Probe: 6-FAM/CCT GTC TTC /ZEN/CCT GGG CAT CAC G/3IABkFQ（配列番号１）
Primer-1: CAA TCC CTG ACG CAC CG（配列番号２）
Primer-2: TGT CTG CTC CCA CAA TGA AG（配列番号３）
２.) CD34, Rattus norvegicus: CD34 molecule (Cd34), mRNA 1,161 bp NM_001107202.2 GI: 169790781
Probe: 6-FAM/TCC CTG GAA /ZEN/GTA CCA GCC ACT ACT /3IABkFQ （配列番号４）
Primer-1: GGA GTA TTT CCA CCA GTT CCT AC（配列番号５）
Primer-2: GAT GGC TGG TGT GGT CTT ATT（配列番号６）
３.) Peroxisome proliferator-activated receptor gamma transcript variant 1, (PPARG), Rattus norvegicus: mRNA 1,805 bp NM_013124.3 GI: 223941861
Probe: 6-FAM/CCT GGG CGG /ZEN/TCT CCA CTG AGA ATA /3IABkFQ（配列番号７）
Primer-1: GAA TTA GAT GAC AGT GAC TTG GC（配列番号８）
Primer-2: AGC AGG TTG TCT TGG ATG TC（配列番号９）
４.) CD163 molecule (Cd163), Rattus norvegicus: mRNA 4,223 bp NM_001107887.1 GI:157823808
Probe: 6-FAM/ACC CAA CGG /ZEN/CTT ACA GTT TCC TCA A/3IABkFQ/（配列番号１０）
Primer-1: TCA TCC GTC TTC GAA TCC ATC（配列番号１１）
Primer-2: TCT CAT TGC CTT CCT CTT GTG（配列番号１２）
５.) CD68 molecule (Cd68), Rattus norvegicus: mRNA 1,224 bp NM_001031638.1 GI: 72255506
Probe: 6-FAM/CTC TGA TGT /ZEN/CGG TCC TGT TTG AAT CCA /3IABkFQ/（配列番号１３）
Primer-1: TGA GAA TGT CCA CTG TGC TG（配列番号１４）
Primer-2: CAT TCC CTT ACG GAC AGC TTA C（配列番号１５）
　Ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｉｎｇ　ＧｅｎｅｓであるＲｉｂｏｓｏｍａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｔａｌｋ　ｓｕｂｕｎｉｔ　Ｐ０　（ＲｐｌＰ０）と目的遺伝子のｍＲＮＡの発現量（それぞれの遺伝子のｑＰＣＲ反応から得られたＣｔの平均値、各検体２回検査の３体平均）の差（ΔＣｔ）を算出し、さらに、解析の実験検体と対照（ＰＧの投与無し）におけるΔＣｔの差（ΔΔＣｔ）を算出した。このΔΔＣｔの値から目的遺伝子の相対的な遺伝子発現比（倍率）に変換し、その倍率をグラフ上に示した。
　結果は、図４に示される通りであった。図４に示されるように、ピオグリタゾン投与群では、ＣＤ３４、およびＰＰＡＲγの発現の増加が認められた。また、図４に示されるように、ピオグリタゾン投与群の組織では、同時にＣＤ６８、およびＣＤ１６３の増加も認められた。このことは、ピオグリタゾン投与群の組織では、Ｍ２マクロファージの活性がＭ１マクロファージよりも高いことを示すものであると考えられ、すなわち、ピオグリタゾン投与群では、組織修復が促進されていることを示唆するものである（Ｆｅｓｔａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｅｌｌ，　１４６：７６１－７７１，　２０１１参照；本文献は、引用することによりその全体が本明細書に組込まれる）。また、ＣＤ３４とＰＰＡＲγの発現向上は、皮膚において脂肪幹細胞および幼若脂肪細胞（脂肪前駆細胞）が誘導されたことを示唆する。Ｆｅｓｔａ　ｅｔ　ａｌ．，２０１１では、脂肪前駆細胞においてＰＰＡＲγの発現が誘導されることが開示され、成長期の開始時に脂肪前駆細胞を増加させることが記載されている。Ｆｅｓｔａ　ｅｔ　ａｌ．，２０１１ではまた、成熟脂肪細胞を欠いたＡｚｉｐマウスが脂肪前駆細胞を有しており、野生型マウスと同様に毛包を再生することも開示されている。このように、ＣＤ３４とＰＰＡＲγの発現は、毛周期において成長期が開始されたことを示唆するものである。
　ヒト対象においても確認をした。実施例２の通りピオグリタゾンの懸濁液を作製して懸濁液全量をヒト対象（４２歳男性）の頭部に塗った。ＰＧ処置は、頭皮全体に２カ月おきに１度の頻度で３回行った。治療前と３回の治療を行い、その２ヶ月後（初回治療から６ヶ月後）に３ｍｍパンチにて検査部付近の組織採取を行った。組織採取は半割にし、半分を１０％ホルマリンで固定し、冷蔵保存した。残りの半分をＲＮＡ　Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＲＮＡｌａｔｅｒ，　Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，　Ｌｉｔｈｕａｎｉａ）に浸し、液体窒素で凍結し、－８０℃で保存した。その後ラット遺伝子発現解析と同様の手順で遺伝子発現解析を行った。
　ハウスキーピング遺伝子であるＲｉｂｏｓｏｍａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｌａｔｅｒａｌ
　ｓｔａｌｋ　ｓｕｂｕｎｉｔ　Ｐ０　（ＲｐｌＰ０）と目的遺伝子のｍＲＮＡの発現量（それぞれの遺伝子について３回のｑＰＣＲ反応から得られたＣｔの平均値）の差（ΔＣｔ）を算出し、さらに、被検者の治療前後の解析の対象となる検体と対照（未治療２人）におけるΔＣｔの差（ΔΔＣｔ）を算出した。このΔΔＣｔの値から目的遺伝子の相対的な発現比（治療前後での遺伝子発現変動）を求めてグラフ上に示した。
　定量的ＰＣＲに用いたプローブとプライマーは以下の通りであった。
1)Homo sapiens ribosomal protein lateral stalk subunit P0 (RPLP0), transcript variant 1, mRNA, 1,105 bp
Accession: NM_001002.4 GI: 1519314286
Probe: 56-FAM/CCC TGT CTT /ZEN/CCC TGG GCA TCA C/3IABkFQ/（配列番号１６）
Primer-1: TGT CTG CTC CCA CAA TGA AAC（配列番号１７）
Primer-2: TCG TCT TTA AAC CCT GCG TG（配列番号１８）
2)Homo sapiens CD68 molecule (CD68), transcript variant 2, mRNA 1,790 bp Accession: NM_001040059.1 GI: 91199549
Probe: 56-FAM/AGG TCC TGC /ZEN/ATG AAT CCA AAG CTG A/3IABkFQ/（配列番号１９）
Primer-1: CCA TGT AGC TCA GGT AGA CAA C（配列番号２０）
Primer-2: CCA CCT GCT TCT CTC ATT CC（配列番号２１）
3)Homo sapiens CD163 molecule (CD163), transcript variant 1, mRNA 4,190 bp Accession: NM_004244.5 GI: 344179109
Probe: 56-FAM/ATC CAT CTG /ZEN/AGC AGG TCA CTC CAG/3IABkFQ/（配列番号２２）
Primer-1: CCA GAA CAC ATA TTC CCT CCA C（配列番号２３）
Primer-2: GCA TAG TAA CTG TAC TCA CCA ACA（配列番号２４）
4)Homo sapiens CD34 molecule (CD34), transcript variant 1, mRNA 2,621 bp Accession: NM_001025109.1 GI: 68342037
Probe: 56-FAM/CCT TGC AAC /ZEN/ATC TCC CAC TAA ACC CT/3IABkFQ（配列番号２５）
Primer-1: TGC CTG AAC ATT TGA TTT CTG C（配列番号２６）
Primer-2: GAC CTT TCA ACC ACT AGC ACT（配列番号２７）
　結果は図５に示される通りであった。ピオグリタゾン投与後の患者組織では、ラット同様にＣＤ６８、およびＣＤ１６３の増加も認められた。このことは、ピオグリタゾン治療後の組織では、Ｍ２マクロファージの活性がＭ１マクロファージよりも高いことを示すものであると考えられ、すなわち、ピオグリタゾン投与群では、組織修復が促進されていることを示唆するものである。
実施例４：白髪の変化
　ピオグリタゾンとしては、ピオグリタゾン錠１５ｍｇ「ＮＰ」を用いた。患者は１５ｍｇのピオグリタゾンを含む錠剤１錠を午前１０時前後に毎日１回服用した。患者４人（男性２人：５４歳、５６歳、女性２名：５２歳、５３歳の患者）を対象とした。患者の両側の外眼角を頭側に延長し、両耳と頭頂を結ぶ線と交差する２点に入れ墨をし、マーキングを中心に同一条件下で撮影した。
　５３歳男性患者は開始時に特定部位に白髪が無く、両耳を結ぶ線上の側頭部に入れ墨をし、マーキングを中心に同一条件下で撮影した。
　ピオグリタゾンの内服は６ヶ月続け、２ヶ月毎に同様の検査を行った。
　トリコグラムは、マーキングを中心に撮影（Canon Power Shot A520, Tokyo, Japan）し、撮影範囲に含まれる入れ墨を中心とした直径１１ｍｍの円（面積９５ｍｍ2）内の毛髪を、２方向で写真撮影し、目視で計量し、その２枚の平均を得た。
　その結果、上記剃毛部において、治療前に白髪のある３人の患者のうちピオグリタゾン服用６ヶ月で３人全ての白髪が減少した。具体的には、上記剃毛部において平均１２．７本／９５ｍｍ2の白髪が減少するようすが観察された（ｎ＝３）。服用開始前を１００とした時と比べて２３．２％（ｎ＝３）の白髪の本数が減少した。
　本実施例では、ピオグリタゾンによる毛髪の質の改善効果を認めた。ピオグリタゾンは、組織修復を誘導していることが遺伝子発現データから示唆され、毛髪の質の改善の効果は、ピオグリタゾンによる組織修復の結果であることが示唆された。
実施例５：部位別の頭皮改質効果
　本実施例では、頭皮を９つの領域に分けて治療による効果を観察した。このようにすることによって、それぞれの患者毎に良い部分（毛の多い部分）と悪い部分（毛の少ない部分）とが混在する場合であっても、良い部分に対する影響と悪い部分に対する影響を分けて評価することが可能であり、精度の高い評価を実現することができると期待できる。
　１年前の状態より悪化している男性型脱毛症（ＡＧＡ）の男性患者（４２歳から６３歳）４人を対象とした。このうち２人の患者は抗アンドロゲン薬であるフィナステリドをそれぞれ４年前および７年前から継続して内服中であり、下記治療開始後も内服を継続した。本実施例では、これらの患者に対して、ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンを経口投与した。具体的には、１５ｍｇのピオグリタゾンを含むピオグリタゾン錠（日本ジェネリック株式会社；ＪＧ、１２０ｍｇ／錠）を擂鉢で粉砕後、得られた粉末４０ｍｇ（内ピオグリタゾン含量は５ｍｇ）に乳糖（２６０ｍｇ）を混ぜ合わせ１包とした。この1包を午前中に1日1回飲料水と共に患者に内服投与した。本実施例における治療開始の１０～１２カ月前の患者の真上からの写真と治療開始日の写真、および、治療開始から２カ月目の写真を評価した。薄毛外来を担当する５人の専門医により評価を行った。
　９つの領域は、以下の基準に従って設定した。具体的には、頭頂部側から撮影した頭部画像を、楕円に見立て、長軸を３等分し、短軸を３等分して９つの領域に区分けた。図７Ａには、頭部の９つの区画をどのように分けたかが分かるように模式図を示す。以下評点にしたがって増毛効果を５名の専門医により評価した。すけ度合いは、頭頂から頭部を観察したときに頭皮が正常な頭皮と比較してどの程度すけて見えるかに基づいて求めた。
増毛効果の評点
　５点：ほぼ正常
　４点：透け度合いが２０％以下
　３点：透け度合いが４０％以下
　２点：透け度合いが６０％以下
　１点：透け度合いが８０％以下
　結果は、図７Ｂに示される通りであった。図７Ｂには、９つの領域に分けたそれぞれの区画の評点の平均点を示す。治療開始まで、いずれの患者においても薄毛の症状が悪化する様子が認められた。これに対して、ピオグリタゾンの内服を開始すると、２ヶ月という短い期間の中でも薄毛の進行を少なくとも停止できたことが理解できた（図７Ｂ参照）。特に悪化の度合いが高かった部位に改善傾向が見られた。このように、本実施例では、治療開始時期に悪化傾向であった患者の状態が改善傾向にあることがしめされている。このことから、ＰＰＡＲγアゴニストは、薄毛の治療において有効であることが示された。特にＰＰＡＲγアゴニストは、幼若脂肪細胞（脂肪前駆細胞）を増加させ、頭皮を成長期に移行させるところ、ＡＧＡにおいてもこの仕組みで薄毛に効果が奏されたと考えられた。

Claims (13)

  1. 　ピオグリタゾンを含む、毛髪の量または質の向上、成長期毛の増加に用いるための組成物。
  2. 　経口投与用の組成物である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　皮膚への局所投与用の組成物である、請求項１に記載の組成物。
  4. 　ピオグリタゾンを含む、幼若脂肪細胞を誘導することに用いるための、または、幼若脂肪細胞の誘導を伴う皮膚の組織生成を誘発させることに用いるための組成物。
  5. 　幼若脂肪細胞が、ＣＤ３４陽性ＰＰＡＲγ陽性の脂肪細胞を含む、請求項４に記載の組成物。
  6. 　対象において毛髪の量または質を向上させる方法であって、
    　当該対象にピオグリタゾンを投与することを含む、方法。
  7. 　前記投与が、当該対象の皮膚への局所投与である、請求項６に記載の方法。
  8. 　前記投与が、当該対象への経口投与である、請求項６に記載の方法。
  9. 　ピオグリタゾン投与後に、対象の毛髪の量または質を検査することをさらに含む、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 　ピオグリタゾン投与後に、皮膚または頭皮におけるＭ２マクロファージの増加およびＰＰＡＲγの発現増加を伴う皮膚の組織修復の促進の有無を検査することをさらに含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 　ピオグリタゾン投与後に皮膚または頭皮におけるＭ２マクロファージの増加およびＰＰＡＲγの発現増加を伴う皮膚の組織修復の促進を有する対象に、ピオグリタゾンを投与することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 　請求項６～１１のいずれか一項に記載の方法において用いるための、ピオグリタゾンを含む、組成物。
  13. 　請求項６～１１のいずれか一項に記載の方法において用いるための組成物の製造におけるピオグリタゾンの使用。

     
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