CN115361951B - 用于改善毛发的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于改善(提高)毛发的量或质的化合物以及包含该化合物的组合物。具体而言，根据本发明，提供包含吡格列酮的、用于提高毛发的量或质的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于改善毛发的组合物。
背景技术
已经开发了通过抑制男性荷尔蒙的增发剂。但是，该治疗在治疗的期间具有增发效果，但在治疗结束则增发效果消失。这暗示了：通过抑制男性荷尔蒙而带来的增发效果是应对疗法，不是通过组织再生的根本治疗。
公开了：对于皮肤，即使缺乏PPARγ也没有表达型；在进行了PPARγ拮抗剂处理的皮肤中没有观察到进入生长期的毛发(非专利文献1)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Festa E.et al.,Cell,146:761-771,2011
发明内容
发明所要解决的问题
本发明提供用于改善毛发的组合物。
本发明人发现，吡格列酮能够用于提高毛发的量或质。本发明基于这些见解。
根据本发明，提供以下的发明。
(1)一种用于提高毛发的量或质的组合物，其包含吡格列酮。
(2)如上述(1)所述的组合物，其为经口给药用组合物。
(3)如上述(1)所述的组合物，其为对皮肤的局部给药用组合物。
(11)一种用于促进伴随M2巨噬细胞的增加和PPARγ的表达增加的皮肤的组织修复、由此提高毛发的量或质的组合物，其包含吡格列酮。
(12)一种用于增加毛发的粗度的组合物，其包含吡格列酮。
(13)一种用于使毛发的角质层的取向整齐或改善的组合物，其包含吡格列酮。
(14)如上述(11)～(13)中任一项所述的组合物，其为经口给药用组合物。
(15)如上述(11)～(13)中任一项所述的组合物，其为对皮肤的局部给药用组合物。
(16)作为药品的上述组合物。
(20)一种用于促进伴随M2巨噬细胞的增加和PPARγ的表达增加的皮肤的组织修复、由此提高毛发的量或质的组合物，其包含吡格列酮。
(21)一种用于增加生长期毛发的组合物，其包含吡格列酮。
(22)一种用于增加毛发的粗度的组合物，其包含吡格列酮。
(23)一种用于改善毛发的角质层的质(例如，使毛发的角质层的取向整齐或改善)的组合物，其包含吡格列酮。
(24)一种在对象中提高毛发的量或质(优选毛发的粗度或毛发的角质层的质)的方法，其包括：对该对象给药吡格列酮。
(25)如上述(24)所述的方法，其中，上述给药为对该对象的皮肤的局部给药。
(26)如上述(24)所述的方法，其中，上述给药为对该对象的经口给药。
(27)如上述(24)～(26)中任一项所述的方法，其中，还包括：在吡格列酮给药之后检查对象的毛发的量或质。
(28)如上述(24)～(27)中任一项所述的方法，其中，还包括：在吡格列酮给药之后检查有无皮肤或头皮中的伴随M2巨噬细胞的增加和PPARγ的表达增加的皮肤的组织修复的促进。
(29)一种组合物，其用于在上述(24)～(28)中任一项所述的方法中使用。
(30)吡格列酮在制造用于在上述(24)～(28)中任一项所述的方法中使用的组合物中的应用。
(31)作为药品或用于药品的上述组合物。
(32)作为化妆品或用于化妆的上述组合物。
附图说明
图1为表示由利用吡格列酮进行了处置的头皮生长的毛发的粗度的变化的图。上图示出仅处置头皮的半侧的情况下的处置侧和非处置侧的毛发的粗度的差异。在图中，“#1”表示处置1个月后，“#6”表示处置6个月后。下图示出相对于未治疗侧的粗度的变化率与相对于治疗侧的粗度的变化率的比例的比较。
图2示出利用吡格列酮进行了处置的部分的头皮和未进行处置的部分的头皮的毛发的角质层的电子显微镜照片。
图3示出基于利用吡格列酮进行了处置的部分的头皮和未进行处置的部分的头皮的毛发的角质层的发质评价的结果。
图4示出吡格列酮处置对特定基因的表达的效果。
图5示出吡格列酮处置对人头皮中的特定基因的表达的效果。
图6示出与实施例中的白发的减少有关的数据。
图7A为实施例中的头部的评价区域的分成9块的方法的示意图。
图7B示出吡格列酮处置之前的毛发稀疏的进展程度和吡格列酮治疗后的毛发稀疏的进展程度。
具体实施方式
在本说明书中，“对象”可以为哺乳动物，例如包含：狗、猫、兔子、仓鼠、豚鼠、大鼠和松鼠等宠物；牛、猪、马、绵羊和山羊等家畜；猴子、黑猩猩、猩猩、大猩猩、倭黑猩猩和人等灵长类。对象可以为糖尿病或非糖尿病，优选可以为非糖尿病患者。
在本说明书中，“处置”以包含治疗性处置和预防性处置的含义来使用。在本说明书中，治疗可以以包含抑制疾病或状态的恶化、延缓疾病或状态的恶化、改善疾病或状态、或者治愈疾病或状态的含义来使用。在本说明书中，预防可以以包含抑制疾病或状态的发病、或者延迟疾病或状态的发病的含义来使用。
在本说明书中使用的“药品”是指期待治疗性效果和预防性效果等临床效果而使用的产品。作为药品，例如可以列举药品组合物和移植材料。在本说明书中使用的“皮肤科组合物”是指适合于局部应用于皮肤的组合物。作为皮肤科组合物，可以列举适合于局部应用于皮肤的药品和化妆品组合物。作为化妆品组合物，例如可以列举：保湿剂、护发素、防老化剂、美白剂、防晒剂、止汗剂、剃须用组合物、剃须后用组合物、粉底、唇膏、口红、整发剂、肥皂、洗发剂、清洗剂和润滑剂等局部应用于肌肤的个人护理组合物。作为个人护理产品，除了可以列举个人护理组合物以外，还可以列举不采取组合物形态的结构物(例如，内衣、尿布、面巾纸、擦拭布、口罩、眼罩等)。
吡格列酮为噻唑烷类的经口降血糖药。吡格列酮具有以下的化学式(I)。
根据本发明，吡格列酮能够提高毛发(例如头发)的量或质。更具体而言，吡格列酮增加了毛发的量(例如，生长期毛发的量)，使毛发的角质层整齐，减少白发的根数或比例和/或改善(提高)毛发的粗度(和毛发的光亮和硬度、毛发的弹性、光泽)。因此，根据本发明，提供包含吡格列酮的、用于提高毛发的质(例如，毛发的粗度、毛发的光亮和硬度、毛发的弹性、光泽)的组合物。关于毛发的粗度，可以增加例如具有直径40μm以上、直径50μm以上、直径60μm以上、优选直径70μm以上、更优选直径80μm以上、进一步优选直径90μm以上的毛发的根数或比例，在该用途中可以使用本发明的组合物。这不同于增加直径为40μm的毛发的抗雄激素药(例如非那雄胺等)。与治疗前相比，毛发的粗度能够增加5％以上、6％以上、7％以上、8％以上、9％以上或10％以上，在该用途中可以使用本发明的组合物。在某一方式中，根据本发明，提供包含吡格列酮的、用于使毛发的角质层整齐(使角质层的取向整齐或改善)的组合物。在某一方式中，根据本发明，提供包含吡格列酮的、用于减少白发的根数或比例的组合物。在某一方式中，根据本发明，提供包含吡格列酮的、用于增加毛发的粗度(以及毛发的光亮和硬度)的组合物。
根据本发明，对象可以为具有白发的对象。根据本发明，对象还可以为具有毛发稀疏症的对象。毛发稀疏症的对象例如可以为具有脱发症(例如男性型脱发症(AGA))的对象。另外，根据本发明，对象可以为具有具备混乱(剥离、粗糙)的角质层的毛发的对象。另外，根据本发明，对象可以为具有具备70μm以下、60μm以下、50μm以下或40μm以下的粗度(直径)的毛发的对象。根据本发明，对象可以为经历了抗雄激素药治疗的对象(例如具有AGA的对象)。根据本发明，对象可以为通过抗雄激素药治疗也不具有停止或改善毛发稀疏进展的经历的对象(例如，具有AGA的对象)。
根据本发明，吡格列酮可以对对象经口给药。因此，根据本发明，包含吡格列酮的组合物可以为经口给药用组合物。经口给药用组合物例如可以为散剂、颗粒剂、口服片、胶囊剂或丸剂。吡格列酮可以为其药学上可接受的盐、例如吡格列酮盐酸盐。
根据本发明，可以将吡格列酮在对象中局部给药于皮肤。因此，根据本发明，包含吡格列酮的组合物可以为皮肤科组合物或对皮肤的局部给药用药品组合物。对皮肤的局部给药用药品组合物例如可以为适合于经皮给药、皮内给药或皮下给药等给药形态的剂型。皮肤科组合物可以为适合于经皮给药的剂型。皮肤科组合物或对皮肤的局部给药用药品组合物例如可以通过电穿孔等渗透技术提高经皮性地向皮肤的渗透。例如，为了提高渗透性，可以在用单手握住卷有湿纱布的地线的同时，使用META-TDS电穿孔机(CTP-802，GrandAespio Inc.，KOREA)以3V/6mA的输出{实测值}使有效成分渗透到皮肤中。在该方式中，药品组合物可以包含悬浮的吡格列酮。在某一方式中，药品组合物可以包含溶解的吡格列酮。在某一方式中，药品组合物可以为包含吡格列酮的悬浮液。在某一方式中，药品组合物可以为包含吡格列酮的乳液、乳膏或油。
本发明的组合物可以为个人护理组合物和药品组合物等组合物。
作为药品组合物，例如可以列举局部给药用药品组合物，可以用于本发明。局部给药用药品组合物可以为用于粘膜应用或体表应用的药品组合物，例如可以列举：滴眼剂、眼软膏剂、舌下片、舌下含片、含片、含漱剂、喷雾剂、气雾剂和吸入剂；液剂、灌注剂、甘油剂、酒精剂、水剂和涂布剂等溶液制剂；乳剂、悬浮剂、擦剂、洗剂、喷雾剂和脂质体剂等分散制剂；软膏剂、硬膏剂、贴剂、粘合带剂、糊剂、巴布剂、膏剂、油剂和棒剂等半固体制剂；和浸膏剂(软浸膏剂、干燥浸膏剂)和酊剂等浸出制剂。
根据本发明，药品组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。作为药学上可接受的赋形剂，可以列举：溶剂、基剂、稀释剂、增量剂、填充剂和补形剂；助溶剂、增溶剂、缓冲剂、等渗剂、乳化剂、助悬剂、分散剂、增稠剂、胶凝剂、固化剂、吸收剂、粘合剂、弹性剂、增塑剂、缓释剂和喷射剂；抗氧化剂、保存剂、保湿剂、遮光剂、防静电剂、芳香剂、着香剂、着色剂和缓和剂。
作为个人护理组合物，例如可以列举护肤品、止汗剂、除臭剂、美容品、化妆品和护发产品。作为个人护理组合物，可以列举：保湿剂、护发素、防老化剂、美白剂、防晒剂、止汗剂、剃须用组合物、剃须后用组合物、粉底、唇膏、口红、整发剂、洗发剂、清洗剂和润滑剂。个人护理组合物能够用于个人护理产品。作为个人护理产品，可以列举内衣、尿布、面巾纸、擦拭布、口罩、眼罩等。组合物除了包含有效成分以外，还可以包含赋形剂。组合物例如可以制成适合于静脉给药、经皮给药、经口给药、经肠给药和腹腔内给药等给药形态的剂型。关于皮肤炎的预防和/或治疗，可以通过经皮给药来给药本发明的组合物，例如可以为凝胶、乳液、乳膏、液体、糊剂、洗剂、脂质体膏等形态(例如为皮肤科组合物)。在某一方式中，组合物可以为软膏。在经皮给药的情况下，作为赋形剂，可以使用皮肤科学上可接受的赋形剂，可以使用适合于该赋形剂的剂型。在经粘膜给药的情况下，作为赋形剂，可以使用在粘膜应用上可接受的赋形剂，可以使用适合于该赋形剂的剂型。
根据本发明，提供一种用于在有此需要的对象中改善发质的方法，其包括对该对象给药吡格列酮。根据本发明，给药可以为局部给药。根据本发明，对需要改善发质的头皮进行给药。
根据本发明，提供用于改善发质的吡格列酮。根据本发明，提供吡格列酮在制造用于改善发质的药品、化妆品或个人护理产品中的应用。
在本发明的某一方式中，可以与用于头皮或皮肤的改质的其它药品、化妆品或组合物组合使用。作为其它药品、化妆品或组合物，例如可以为以下组合物：
(i)一种药品组合物，其为包含来自脂肪干细胞的分泌物作为有效成分的、用于对头皮组织或皮肤组织诱发组织再生的注射用药品组合物，其中，上述分泌物通过将脂肪干细胞在无血清培养基中在低氧条件下培养而得到{在此，优选对头皮或皮肤每一处皮下给药或皮内给药以蛋白质量换算计为0.3～0.5μg或0.35～0.45μg的上述分泌物}；
(ii)一种药品组合物，其为包含来自脂肪干细胞的分泌物作为有效成分的、用于治疗体表创伤的注射用药品组合物，其中，上述分泌物通过将脂肪干细胞在无血清培养基中在低氧条件下培养而得到{在此，优选对头皮或创伤部位的周边体表组织每一处皮下给药或皮内给药以蛋白质量换算计为0.3～0.5μg或0.35～0.45μg的上述分泌物}；
(iii)一种药品组合物，其为包含来自脂肪干细胞的分泌物作为有效成分的、用于对毛发进行改质的注射用药品组合物，其中，上述分泌物通过将脂肪干细胞在无血清培养基中在低氧条件下培养而得到{在此，优选对头皮或皮肤每一处皮下给药或皮内给药以蛋白质量换算计为0.3～0.5μg或0.35～0.45μg的上述分泌物}；或
(iv)一种药品组合物，其为(a)用于对头皮或皮肤进行改质的局部给药用药品组合物、(b)用于治疗创伤的局部给药用药品组合物或(c)用于促进增发的局部给药用药品组合物或用于对毛发进行改质的局部给药用药品组合物，其中，包含治疗上有效量的饱和脂肪酸或其药学上可接受的盐{在此，药品组合物可以包含饱和脂肪酸和其它添加剂，饱和脂肪酸可以为选自由棕榈酸、硬脂酸和肉豆蔻酸组成的组中的一种以上脂肪酸}。
它们的详细内容例如公开在通过参照将其整体并入本说明书中的US2020/0101114A和US2020/0246409A中。在本发明中，例如可以对利用上述(i)～(iv)中的任意一种以上进行了处置的对象给药吡格列酮。
实施例
实施例1：毛发的粗度的变化
作为吡格列酮，使用吡格列酮片15mg“NP”。将一片吡格列酮利用研钵粉碎并悬浮在3mL的注射用水PL“フソー”来使用。以3名女性患者(69岁、48岁、65岁的患者)为对象。将患者的两侧的外眼角向头侧延长，在将两耳与头顶连接的线交叉的两点用墨汁纹身，以标记为中心在相同条件下进行拍摄。将吡格列酮的悬浮液涂抹在头皮的整个半侧上。为了提高渗透性，使用META-TDS，电穿孔机(CTP-802，Grand Aespio Inc.,KOREA)以3V/6mA的输出(实测值)使吡格列酮渗透到皮肤中。将该处置以每两周一次的频率进行12次(即6个月)。检查部位为距头部的正中线左右均为平均51mm。从治疗开始起第6个月(12次治疗后)，使用dermo prime，dpharris(CHOWIS，KOREA)，将各检查部位2块以数字图像的形式输入计算机中，从毛发粗的图像中挑选各图像3个(1个检查图像2张毛发6根)，自动测量粗度。以其检查值(毛发的粗度：mm)的平均值进行图表化。具体而言，将治疗前设为100，以比例示出治疗后的粗度。在半侧治疗的患者组中比较治疗前后和左右差。如图1所示，关于毛发，当左右比较时，确认到随着处置次数增至治疗后1个月(经过#1)和治疗后6个月(经过#6)，在吡格列酮处置侧(PG处置侧)，与阴性对照相比毛发变粗。另外，在图1下段示出相对于未治疗侧的变化率的治疗侧的变化率。如图1下段所示，确认到PG处置侧的变化率与阴性对照的变化率相比，变化的比例高。
但是，根据图1的上段所示的结果，确认到通过阴性对照(注射用水PL的给药)，毛发的粗度也随着治疗经过而增大的情形。考虑到在患者中在治疗开始前数个月没有观察到毛发粗度的变化，可以认为这是由治疗效果从PG给药侧(治疗侧)向未治疗侧的传播而引起的。
因此，作为阴性对照，向头部的单侧一半注入生理盐水(剩下的一半设定为未处置)。观察到由6个月期间每月向头部的单侧注入生理盐水而引起的毛发的变化(1.4mm以上的毛发根数)，但治疗前与治疗第6个月的变化率为-0.84％～+1.24％，平均为1.03％。另外，在注入了生理盐水的治疗侧和未治疗侧(什么都不注入)，治疗第6个月的变化为-0.99％～+1.25％，平均为1.06％(n＝4)。观察到由6个月期间每月向头部的单侧注入生理盐水而引起的毛发的变化(1.4mm以上的毛发的长度的总和)，治疗前与治疗第6个月的变化为-0.79％～+1.33％，平均为1.05％。另外，在注入了生理盐水的治疗侧和未治疗侧，治疗第6个月的变化为-0.95％～+1.28％，平均为1.07％(n＝4)。像这样，在给药生理盐水作为阴性对照的组中，在剃发后第3天没有观察到1.4mm以上的毛发的显著增加。在剃发后第3天，伸长小于1.4mm的毛发的粗度平均为75.39μm。对于1.4mm以上的毛发，显示出粗度平均为97.42μm以上的倾向。直径为80μm的毛发在视觉上可以认定为足够粗。
像这样，在给药生理盐水代替PG的组中，毛发的粗度没有观察到改善效果。
由这些结果表明，吡格列酮对头皮的改质与毛发(特别是生长期毛发)的伸长速度的改善和具有硬度和弹性的毛发的增加有关。另外，在头皮的半侧处置中，在非处置侧观察到毛发的粗度的改善效果，暗示了这是由头皮的改质效果从处置侧传播而引起的。
实施例2：发质的变化
在本实施例中，调查了对于头发的角质层在处置前后是否观察到改善。
采集实施例3的PG给药组(每月给药2次)的毛发，考虑到患者的毛发的伸长速度(15mm/月)，采集相当于治疗前2个月～3个月期间(2.5个月附近)的部位和从治疗开始起4个月～5个月(4.5个月附近)的部位，分别密闭保存在ジップロック(注册商标)中。然后，利用树脂将检查部位的毛发粘接固定在固定板上。将它们密封保存，在检查日进行碳固定，在同一天按照常规方法利用扫描电子显微镜观察头发的角质层的状态。作为阴性对象，使用同一患者的未进行处置的(半侧治疗的未治疗)部分的毛发。然后，对毛发的新伸长的部分(根部侧)与已有的部分(前端侧)进行比较。将代表性例子示于图2。
其结果，对于进行了治疗的毛发，在前端侧观察到角质层粗糙，与此相对，在作为新伸长的部分的根部侧观察到角质层整齐的样子，发质的差异明显改善。与此相对，在阴性对象的未进行处置的部分的毛发中，虽然根部的评分更高，但是在前端侧也观察到角质层的粗糙，在未进行处置的部分没有观察到其质的改善效果。
对更多的患者(3名：女性：48岁、65岁、69岁)实施同样的评价(PG15mg，每月给药2次，共12次，给药6个月)。关于评价，在从最后的给药起20天后，基于电子显微镜图像根据下述评分来进行。评价由6名医生进行。求出评分的平均值。
发质评价的评分表
5分：角质层是整齐的，没有发现粗糙。
4分：与平均相比，角质层是整齐的，但观察到稍微粗糙。
3分：角质层的整齐度是平均的。
2分：与平均相比，角质层是粗糙的，观察到稍微剥离。
1分：角质层整体上是粗糙的，整体上观察到剥离。
结果如表1和图3所示。
[表1]
表1：治疗部位与未治疗部位的发质的变化
| 根部 | 前端 | |
| 治疗侧 | 3.7 | 2.6 |
| 未治疗侧 | 3.3 | 2.6 |
| 改善程度 | 1.12 | 1.0 |
如上所述，在PG治疗组中，在给药后观察到发质的变化。由此可知，吡格列酮对毛发的质带来改善效果。
实施例3：皮下给药后的组织中的基因表达的变化
接着，确认组织中的基因表达的变化。作为对象，使用12周龄的Wistar大鼠(雄性)。关于2.5μg/处给药组，在背部从头部到尾部设定3个区域，进而将各区域在脊骨的左右分成2个区域，由此在背部设定共计6个区域。在这些给药组中，在该6个各区域的中央附近的各2处给药PG。具体而言，对于2.5μg/处给药组(n＝3)，给药每1处为2.5μg(20μL)的PG。另外，关于0.1μg/处给药组和0.02μg/处给药组，从头部到尾部设定2个区域，进而将各区域在脊骨的左右分成2个区域，由此在背部设定共计4个区域。在这些给药组中，对该4个各区域的中央附近的各2处给药PG。具体而言，对于0.1μg/处给药组(n＝3)，给药每1处为0.1μg(20μL)的PG，对于0.02μg/处给药组(n＝2)，给药0.02μg(20μL)的PG。需要说明的是，将上述2处之间的距离设定为1cm。在8周后将注入部中央上方剃毛，然后利用3mm穿孔器进行组织采集。
利用液氮将所采集的组织片冷冻并在-80℃下保存。从所保存的组织片中纯化和提取总RNA的操作通过如下方式进行：将25mg的组织片与5个不锈钢珠(直径3mm)一起封入样品管中，使用RNeasy小提试剂盒(QIAGEN GmbH，Hilden，Germany)和TissueLyser II(QIAGEN GmbH，Hilden，Germany)将组织片均质化，然后按照试剂盒附带的规程利用旋转柱进行。利用定量PCR的基因表达分析中，委托Integrated DNA Technologies，Inc(Skokie，IL，USA)来进行基因特异性引物和探针的设计和合成，利用PrimeTime基因表达预混液(Integrated DNA Technologies，Inc，Skokie，IL，USA)和Rotor-Gene Q PCR装置(QIAGENGmbH，Hilden，Germany)对对象基因的表达量进行分析。对于各个样本，每1个基因实施2次或3次PCR分析。
在利用定量PCR(qPCR)的基因表达分析中使用的7种大鼠基因的信息和针对核基因的合成的探针和引物组的碱基序列如下所述。
1.)核糖体蛋白侧柄亚单位P0(RplP0),褐家鼠：mRNA,1,093bp,NM_022402.2,GI：310616731
探针：6-FAM/CCT GTC TTC/ZEN/CCT GGG CAT CAC G/3IABkFQ(序列号1)
引物-1：CAA TCC CTG ACG CAC CG(序列号2)
引物-2：TGT CTG CTC CCA CAA TGA AG(序列号3)
2.)CD34,褐家鼠：CD34分子(Cd34),mRNA 1,161bp NM_001107202.2 GI：169790781
探针：6-FAM/TCC CTG GAA/ZEN/GTA CCA GCC ACT ACT /3IABkFQ(序列号4)
引物-1：GGA GTA TTT CCA CCA GTT CCT AC(序列号5)
引物-2：GAT GGC TGG TGT GGT CTT ATT(序列号6)
3.)过氧化物酶体增殖物激活受体γ转录变异体1,(PPARG),褐家鼠：mRNA 1,805bp NM_013124.3 GI：223941861
探针：6-FAM/CCT GGG CGG/ZEN/TCT CCA CTG AGA ATA /3IABkFQ(序列号7)
引物-1：GAA TTA GAT GAC AGT GAC TTG GC(序列号8)
引物-2：AGC AGG TTG TCT TGG ATG TC(序列号9)
4.)CD163分子(Cd163),褐家鼠：mRNA 4,223bp NM_001107887.1 GI：157823808
探针：6-FAM/ACC CAA CGG/ZEN/CTT ACA GTT TCC TCA A/3IABkFQ/(序列号10)
引物-1：TCA TCC GTC TTC GAA TCC ATC(序列号11)
引物-2：TCT CAT TGC CTT CCT CTT GTG(序列号12)
5.)CD68分子(Cd68),褐家鼠：mRNA 1,224bp NM_001031638.1 GI：72255506
探针：6-FAM/CTC TGA TGT/ZEN/CGG TCC TGT TTG AAT CCA /3IABkFQ/(序列号13)
引物-1：TGA GAA TGT CCA CTG TGC TG(序列号14)
引物-2：CAT TCC CTT ACG GAC AGC TTA C(序列号15)
计算作为管家基因(Housekeeping Genes)的核糖体蛋白侧柄亚单位P0(RplP0)和目标基因的mRNA的表达量(从各基因的qPCR反应得到的Ct的平均值，各样本2次检查的3体平均)之差(ΔCt)，进而计算分析的实验样本与对照(无PG给药)的ΔCt之差(ΔΔCt)。由该ΔΔCt的值转换成目标基因的相对基因表达比(倍率)，将该倍率表示在图表上。
结果如图4所示。如图4所示，在吡格列酮给药组中观察到CD34和PPARγ的表达的增加。另外，如图4所示，在吡格列酮给药组的组织中，同时也观察到CD68和CD163的增加。认为这表明在吡格列酮给药组的组织中M2巨噬细胞的活性高于M1巨噬细胞的活性，即暗示在吡格列酮给药组中促进了组织修复(参照Festa et al.，Cell，146：761-771，2011；本文献通过引用而将其整体并入本说明书中)。另外暗示，CD34和PPARγ的表达提高在皮肤中诱导了脂肪干细胞和幼稚脂肪细胞(脂肪前体细胞)。在Festa et al.,2011公开了在脂肪前体细胞中诱导PPARγ的表达，并记载了在生长期开始时增加脂肪前体细胞。在Festa et al.,2011还公开了缺乏成熟脂肪细胞的Azip小鼠具有脂肪前体细胞，以与野生型小鼠同样地再生毛囊。像这样，暗示了CD34和PPARγ的表达使生长期在毛发周期中开始。
在人对象中也进行了确认。按照实施例2那样制作吡格列酮的悬浮液，将悬浮液全部量涂抹在人对象(42岁男性)的头部上。PG处置以每两个月一次的频率在整个头皮上进行三次。在治疗前和进行3次治疗并在其2个月后(从初次治疗起6个月后)利用3mm穿孔器进行检查部附近的组织采集。将组织采集分成两半，一半利用10％福尔马林固定，冷藏保存。将剩余的一半浸入RNA稳定溶液(RNAlater，Thermo Fisher Scientific，Lithuania)中，利用液氮冷冻并在-80℃下保存。然后，按照与大鼠基因表达分析相同的步骤进行基因表达分析。
计算出作为管家基因的核糖体蛋白侧柄亚单位P0(RplP0)和目标基因的mRNA的表达量(对各个基因从3次qPCR反应得到的Ct的平均值)之差(ΔCt)，进而计算出成为被检者的治疗前后的分析对象的样本和对照(未治疗2人)的ΔCt之差(ΔΔCt)。由该ΔΔCt的值求出目标基因的相对表达比(治疗前后的基因表达变动)，并在图表上表示。
用于定量PCR的探针和引物如下所述。
1)人类核糖体蛋白侧柄亚单位P0(RPLP0),转录变异体1,mRNA,1,105bp
登录号：NM_001002.4 GI：1519314286
探针：56-FAM/CCC TGT CTT/ZEN/CCC TGG GCA TCA C/3IABkFQ/(序列号16)
引物-1：TGT CTG CTC CCA CAA TGA AAC(序列号17)
引物-2：TCG TCT TTA AAC CCT GCG TG(序列号18)
2)人类CD68分子(CD68),转录变异体2,mRNA 1,790bp
登录号：NM_001040059.1 GI：91199549
探针：56-FAM/AGG TCC TGC/ZEN/ATG AAT CCA AAG CTG A/3IABkFQ/(序列号19)
引物-1：CCA TGT AGC TCA GGT AGA CAA C(序列号20)
引物-2：CCA CCT GCT TCT CTC ATT CC(序列号21)
3)人类CD163分子(CD163),转录变异体1,mRNA 4,190bp
登录号：NM_004244.5GI：344179109
探针：56-FAM/ATC CAT CTG/ZEN/AGC AGG TCA CTC CAG/3IABkFQ/(序列号22)
引物-1：CCA GAA CAC ATA TTC CCT CCA C(序列号23)
引物-2：GCA TAG TAA CTG TAC TCA CCA ACA(序列号24)
4)人类CD34分子(CD34),转录变异体1,mRNA 2,621bp
登录号：NM_001025109.1 GI：68342037
探针：56-FAM/CCT TGC AAC/ZEN/ATC TCC CAC TAA ACC CT/3IABkFQ(序列号25)
引物-1：TGC CTG AAC ATT TGA TTT CTG C(序列号26)
引物-2：GAC CTT TCA ACC ACT AGC ACT(序列号27)
结果如图5所示。在吡格列酮给药后的患者组织中，与大鼠同样地也观察到CD68和CD163的增加。认为这表明在吡格列酮治疗后的组织中M2巨噬细胞的活性高于M1巨噬细胞，即暗示在吡格列酮给药组中促进了组织修复。
实施例4：白发的变化
作为吡格列酮，使用吡格列酮片15mg“NP”。患者在上午10点左右每天一次服用一片包含15mg的吡格列酮的片剂。将4名患者(男性2人：54岁、56岁，女性2名：52岁、53岁的患者)作为对象。将患者的两侧的外眼角向头侧延长，在将两耳与头顶连接的线交叉的两点进行纹身，以标记为中心在相同条件下进行拍摄。
53岁男性患者在开始时在特定部位没有白发，在连接两耳的线上的侧头部进行纹身，以标记为中心在相同条件下进行拍摄。
持续6个月口服吡格列酮，每2个月进行同样的检查。
关于毛发显微像(trichogram)，以标记为中心进行拍摄(Canon Power ShotA520，Tokyo，Japan)，对于以包含在拍摄范围内的纹身为中心的直径11mm的圆(面积95mm2)内的毛发，在2个方向拍摄照片，通过目视进行计量，得到其2块的平均。
其结果，在上述剃发部，在治疗前有白发的3名患者中，在吡格列酮服用6个月时，3人的白发全部减少。具体而言，在上述剃发部观察到平均减少12.7根/95mm2的白发的情形(n＝3)。与将服用开始前设为100时相比，减少了23.2％(n＝3)的白发根数。
在本实施例中，观察到吡格列酮对发质的改善效果。由基因表达数据暗示吡格列酮诱导了组织修复，并暗示了改善发质的效果为由吡格列酮带来的组织修复的结果。
实施例5：不同部位的头皮改质效果
在本实施例中，将头皮分为9个区域，观察由治疗产生的效果。由此，即使在各个患者中混合存在良好的部分(毛发多的部分)和差的部分(毛发少的部分)的情况下，也能够分开评价对良好的部分的影响和对差的部分的影响，能够期待能实现精度高的评价。
以4名比1年前的状态恶化的男性型脱发症(AGA)的男性患者(42岁～63岁)为对象。其中，2名患者分别从4年前和7年前开始口服作为抗雄激素药的非那雄胺，在下述治疗开始后也继续口服。在本实施例中，对这些患者经口给药作为PPARγ激动剂的吡格列酮。具体而言，将包含15mg的吡格列酮的吡格列酮片(日本ジェネリック株式会社；JG，120mg/片)在研钵中粉碎，然后在所得到的粉末40mg(内吡格列酮含量为5mg)中混合乳糖(260mg)而形成一包。在上午将该一包与饮用水一起每天一次口服给药于患者。对本实施例的治疗开始前10～12个月的患者的从正上方的照片和治疗开始日的照片以及治疗开始起第2个月的照片进行评价。由负责毛发稀疏门诊的5位专科医生进行评价。
根据以下基准设定9个区域。具体而言，将从头顶部侧拍摄的头部图像视为椭圆，将长轴3等分，将短轴3等分而划分为9个区域。在图7A中示出示意图以便知晓如何划分出头部的9个分区。由5位专科医生根据以下评分评价增发效果。稀疏程度根据在从头顶观察头部时头皮与正常的头皮相比看起来有多大程度稀疏而求出。
增发效果的评分
5分：几乎正常
4分：稀疏程度为20％以下
3分：稀疏程度为40％以下
2分：稀疏程度为60％以下
1分：稀疏程度为80％以下
结果如图7B所示。在图7B示出了划分为9个区域的各个分区的评分的平均分。直至治疗开始，在任何患者中均观察到毛发稀疏的症状恶化的情况。与此相对，能够理解当开始口服吡格列酮时，即使在2个月这样的短时间内也至少能够停止毛发稀疏的进展(参照图7B)。特别是在恶化程度高的部位观察到改善倾向。像这样，在本实施例中，显示出在治疗开始时期处于恶化倾向的患者的状态具有改善倾向。由此表明PPARγ激动剂在毛发稀疏的治疗方面是有效的。特别是认为PPARγ激动剂使幼稚脂肪细胞(脂肪前体细胞)增加，使头皮进入生长期时，在AGA中通过该方案对毛发稀疏也起到了效果。
序列表
<110> 株式会社樱桃博士
<120> 用于改善毛发的组合物
<130> PF30-9004WO
<150> JP 2020-202460
<151> 2020-12-07
<160> 27
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠RplP0的探针
<400> 1
cctgtcttcc ctgggcatca cg 22
<210> 2
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠RplP0的引物-1
<400> 2
caatccctga cgcaccg 17
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠RplP0的引物-2
<400> 3
tgtctgctcc cacaatgaag 20
<210> 4
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠Cd34的探针
<400> 4
tccctggaag taccagccac tact 24
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠Cd34的引物-1
<400> 5
ggagtatttc caccagttcc tac 23
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠Cd34的引物-2
<400> 6
gatggctggt gtggtcttat t 21
<210> 7
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠PPARG的探针
<400> 7
cctgggcggt ctccactgag aata 24
<210> 8
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠PPARG的引物-1
<400> 8
gaattagatg acagtgactt ggc 23
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠PPARG的引物-2
<400> 9
agcaggttgt cttggatgtc 20
<210> 10
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠CD163的探针
<400> 10
acccaacggc ttacagtttc ctcaa 25
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 针对大鼠CD163的引物-1
<400> 11
tcatccgtct tcgaatccat c 21
<210> 12
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠CD163的引物-2
<400> 12
tctcattgcc ttcctcttgt g 21
<210> 13
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对大鼠CD68的探针
<400> 13
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 14
tgagaatgtc cactgtgctg 20
<210> 15
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 15
cattccctta cggacagctt ac 22
<210> 16
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对人RPLP0的探针
<400> 16
ccctgtcttc cctgggcatc ac 22
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对人RPLP0的引物-1
<400> 17
tgtctgctcc cacaatgaaa c 21
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 18
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<400> 19
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<220>
<223> 针对人CD68的引物-1
<400> 20
ccatgtagct caggtagaca ac 22
<210> 21
<211> 20
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<213> 人工序列
<220>
<223> 针对人CD68的引物-2
<400> 21
ccacctgctt ctctcattcc 20
<210> 22
<211> 24
<212> DNA
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<220>
<223> 针对人CD163的探针
<400> 22
atccatctga gcaggtcact ccag 24
<210> 23
<211> 22
<212> DNA
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<220>
<223> 针对人CD163的引物-1
<400> 23
ccagaacaca tattccctcc ac 22
<210> 24
<211> 24
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<213> 人工序列
<220>
<223> 针对人CD163的引物-2
<400> 24
gcatagtaac tgtactcacc aaca 24
<210> 25
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对人CD34的探针
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ccttgcaaca tctcccacta aaccct 26
<210> 26
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<212> DNA
<213> 人工序列
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tgcctgaaca tttgatttct gc 22
<210> 27
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 针对人CD34的引物-2
<400> 27
gacctttcaa ccactagcac t 21
Claims (5)
1.吡格列酮在制备用于提高毛发的质的组合物中的应用，提高毛发的质是指使毛发的角质层整齐，减少白发的根数或比例和/或提高毛发的粗度。
2.吡格列酮在制备用于增加毛发的粗度的组合物中的应用。
3.吡格列酮在制备用于使毛发的角质层的取向整齐或改善的组合物中的应用。
4.如权利要求1～3中任一项所述的应用，所述组合物为经口给药用组合物。
5.如权利要求1～3中任一项所述的应用，所述组合物为对皮肤的局部给药用组合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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